anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 25, juni 2012

Advertentie

Nederlands tijdschrift voor

anesthesiologie volume 25, juni 2012

3

• Ketamine … en 45 jaar later is daar trend A. Dahan, M. Bauer, M. Sigtermans, I. Noppers, M. Swartjes, M. Niesters, E. Olofsen , R. Mooren • Endogene pijnstilling en chronische pijn M. Niesters • De medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn: Nieuwe geneesmiddelen nieuwe kansen? M. Bauer • De invloed van centrale neuraxisblokkade op de farmacologie van anesthetica M.E. Sitsen, Dr. J. Vuyk • Hoe om te gaan met de grote variabiliteit in de farmacologische behandeling van chronische neuropathische pijn? C. Martini, E. Olofsen, A. Dahan • Opiaat-geïnduceerde respiratoire depressie: Een inschatting van de belangrijkste risicofactoren M. Boom, L. Aarts, A. Dahan Dr. C. Boer, hoofdredacteur Dr. M. Klimek, plaatsvervangend hoofdredacteur Prof. dr. A. Dahan, gasthoofdredacteur

Officiële uitgave van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

1

nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni ’12

|

Inhoud Nederlands tijdschrift voor

anesthesiologie Volume 25 Nummer 3 Juni 2012

Coverbeeld bewerking: Dimitry de Bruin

editorial

2

Pijn en Pijnstilling – een Leidse insteek A. Dahan

pijn en pijnbestrijding

3

Ketamine … en 45 jaar later is daar trend A. Dahan, M. Bauer, M. Sigtermans, I. Noppers, M. Swartjes, M. Niesters, E. Olofsen, R. Mooren


7

Endogene pijnstilling en chronische pijn M. Niesters


10

De medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn: Nieuwe geneesmiddelen - nieuwe kansen? M. Bauer


13

De invloed van centrale neuraxisblokkade op de farmacologie van anesthetica M.E. Sitsen, Dr. J. Vuyk


16

Hoe om te gaan met de grote variabiliteit in de farmacologische behandeling van chronische neuropathische pijn? C. Martini, E. Olofsen, A. Dahan


Opiaat-geïnduceerde respiratoire depressie: Een inschatting van de belangrijkste risicofactoren M. Boom , L. Aarts, A. Dahan

19

juni ’12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie

2

|

Colofon Het Nederlands Tijdschrift voor Anes thesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthe siologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichts artikelen, klinische en laboratorium studies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesi ologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen.

editorial Prof. dr. Albert Dahan Gasthoofdredacteur

Pijn en Pijnstilling een Leidse insteek

REDACTIE

Kernredacteuren: Dr. C. Boer, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. H. van Dongen, Dr. H.G.D. Hendriks, Dr. M. Klimek, Prof. Dr. J. Knape, Drs. M.D. Lancé, Prof. Dr. G. Scheffer. Ondersteunend redacteuren: Drs. M. van der Beek, Dr. P. Bruins, Dr. J.P. Hering, Prof. Dr. M.W. Hollmann, Dr. A. Koopman, Dr. F. Van Lier, Prof. Dr. S.A. Loer, Dr. A. Pijl, Dr. S. Schiere, Dr. M. Stevens, Dr. B. in het Veld, Dr. K. Vissers, Prof. dr. A. van Zundert Secretaresse: mw. W. van Engelshoven Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: Mw W. van Engelshoven e-mail: [email protected]

REDACTIE-ADRES

Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie, mw. W. van Engelshoven, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Afdeling Anesthesiologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht; [email protected] internet: www.anesthesiologie.nl

INZENDEN VAN KOPIJ

Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op www.anesthesiologie.nl of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever.

OPLAGE 2.500 exemplaren, 5x per jaar Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, tel. 030-2823385, fax 030-2823856, e-mail [email protected]

PRODUCTIE

Bladcoördinatie: Drs. Thomas Eldering (023-5259332) Ontwerp: Dimitry de Bruin Eindredactie: Monique de Mijttenaere

AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID

© De Stichting tot Beheer van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie 2009. Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie® is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming.

D

it is alweer de tweede keer dat de afdeling Anesthesiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum een uitgave verzorgt van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie. In de uitgave van december 2008 bespraken wij de farmacodynamiek van opiaten die wij in onze dagelijkse praktijk gebruiken. In deze uitgave gaan we hier op door, maar trekken het onderwerp breder naar pijn en de behandeling van pijn. Pijn, zowel acuut als chronisch, is een belangrijk onderzoeksthema binnen onze afdeling en reflecteert het belang van pijn als probleem binnen de samenleving. Chronische pijn heeft een prevalentie van 18% in Nederland (zie Bala et al. Epidemiology of chronic pain in the Netherlands. 2011). Chronische pijn is een invaliderende ziekte en heeft een groot effect op de patiënt en zijn of haar omgeving. Maar het heeft ook een groot economisch effect als we kijken naar de kosten binnen de gezondheidszorg die met pijn samenhangen en de kosten van het niet kunnen participeren aan de arbeidsmarkt. Ondanks deze economische effecten is de aandacht voor pijn onvoldoende en blijft het onderzoek naar pijn en pijnstilling een ondergeschoven kindje. En ook al wordt de noodzaak van bezuinigingen ons dagelijks voorgehouden, het zou de overheid sieren om geld hiervoor vrij te maken. Het is een kwestie van prioriteit. Pijn zou een

zeer hoge prioriteit moeten krijgen als het gaat om het subsidiëren van onderzoek. In deze uitgave bespreken we een aantal onderwerpen rond de behandeling van acute en chronische pijn. Martin Bauer bespreekt de farmacologische behandeling van neuropathische pijn met aandacht voor mogelijk vernieuwende therapieën. Chris Martini en Erik Olofsen bespreken de variabiliteit in de effectiviteit van de farmacologische behandeling van pijn met uitleg van het gebruik van zogenaamde mixture modellen. Deze modellen zijn in staat op objectieve gronden de patiëntenpopulaties onder te verdelen wat betreft de effectiviteit van de therapie. Elske Sitsen en Jaap Vuyk bespreken de invloed van neuraxiale blokkade en het effect van deafferentiatie op de farmacologie van anesthetica. Merel Boom bespreekt de risicofactoren van opiaat-geïnduceerde ademdepressie aan de hand van een systematische analyse van case reports van soms fatale ademdepressie. Tenslotte wordt een relatief nieuw en belangrijk onderwerp besproken door Marieke Niesters: Endogene pijnstilling en de defecten hierin als mogelijke oorzaak van de ontwikkeling en/of het persisteren van chronische pijn. Veel leesplezier, Albert Dahan


3

|


Afdeling Anesthesiologie Leids Universitair Medisch Centrum

Ketamine … en 45 jaar later is daar trend

A. Dahan, MD PhD, hoogleraar anesthesiologie M. Bauer, MD, anesthesioloog M. Sigtermans, MD PhD, assistent in opleiding I. Noppers, MD PhD, assistent in opleiding M. Swartjes, MSc, PhD-student M. Niesters, MD MSc, arts-onderzoeker E. Olofsen, MSc, wetenschappelijk medewerker R. Mooren, BSc, analist

© iStockphoto. Het ketamine molecuul.

V

erscheidene review artikelen over ketamine hebben de afgelopen jaren onze revue gepasseerd, ook in het NTvA [1]. Behalve dat ketamine in deze periode haar 50-jarig jubileum viert blijft ketamine een bron van onderzoek en leidt dit onderzoek tot soms verassende nieuwe inzichten [2]. Het LUMC participeert sinds 2003 in het TREND consortium; TREND (Trauma RElated Neuronal Dysfunction) is een onderzoeksconsortium waarin wordt samengewerkt tussen vijf academische ziekenhuizen, één technische universiteit en enkele bedrijven. Het doel van TREND is om door middel van onderzoek een beter inzicht te verwerven in het Complex Regionaal Pijn Syndroom type 1 (CRPS1). TREND werd over de periode 2003 t/m 2011 gefinancierd door een subsidie van

het Ministerie van Economische Zaken. De afdeling Anesthesiologie van het LUMC en het TREND team (de auteurs van dit artikel) hadden de bijzondere opdracht het effect van ketamine te bestuderen in de bestrijding van pijn, in het bijzonder CRPS1. Dit project heeft geleid tot een sterke nieuwe onderzoekslijn die ook na TREND nog standhoudt en waarin de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van S-ketamine (de S(+)-enantiomeer van het ketamine molecuul) wordt onderzocht in proefdieren, vrijwilligers en chronische pijnpatiënten. Het onderzoek na TREND richt zich bijvoorbeeld op de ontwikkeling van nieuwe toedieningsvormen zodat thuisbehandeling van de chronische pijnpatiënt mogelijk wordt en ketaminesedatie op de IC. Ook in de periode voor TREND werd in Leiden onderzoek naar ketamine

gedaan zoals de studie van Elise Sarton naar het effect van S-ketamine in de μ-opioid receptor knock-out muis [3]. Prof. Bovill, research hoogleraar van onze afdeling van 1985 tot 2007, was ook wel bekend met ketamine. Hij promoveerde in Belfast in 1972 op het proefschrift getiteld Pharmacological and clinical studies during ketamine anaesthesia. Een van zijn belangrijkste publicaties dateert van 1973: The taming of ketamine over het gebruik van benzodiazepines om de psychedelische bijwerkingen van ketamine te ‘temmen’ [4].

S-ketamine en chronische pijnbehandeling Al sinds circa 15 jaar is het bekend dat ketamine, een niet-selectieve NMDA receptor antagonist [1], een gunstig effect heeft op de behandeling van chronische pijn. Het bewijs hiervoor komt echter

4


|

© iStockphoto

van klinische rapportages of kleine studies die slecht waren uitgevoerd. Er was behoefte aan een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie (RCT). Eén van de eerste ketamine RCTs werd door ons uitgevoerd in CRPS1 patiënten [5]. S-ketamine, in een dosering van 20-30 mg/h, werd gedurende 100 uur toegediend aan CRPS1 patiënten tijdens een klinische opname van een week. Dertig patiënten ontvingen ketamine, dertig andere placebo (fysiologisch zout). De CRPS1 patiënten waren geselecteerd op een spontane pijnscore van > 5 (gemiddeld 7) op een schaal van 0 tot 10. Het effect van de S-ketamine behandeling was groot met een daling van de pijn tot een score onder de 3 tijdens de 100-h intraveneuze behandeling. Het gunstige effect nam na de behandeling af, maar een significante verbetering beleef gedurende drie maanden aantoonbaar. Een klein maar significant placebo effect was slechts aanwezig gedurende

de behandelperiode, terwijl na de behandeling de pijn binnen een week terugkwam tot op de het oude niveau. Behandeling van de placebogroep met S-ketamine in een niet-geblindeerde setting leverde een nog groter pijnstillend effect op in de 12 weken na de 100h toediening van ketamine. Het succes van deze RCT bracht ons ertoe een volgende RCT uit te voeren waarin de CRPS1 patiënten werden herbehandeld, 3- of 12-weken na de eerste behandeling. Deze studie was qua toedieningsvorm volledig geënt op de eerste studie en behelsde tweemaal een 100-urige toediening van iv S-ketamine 20-30 mg/h of een placebo (in deze studie was dat midazolam). De studie werd echter voortijdig gestaakt door het optreden van een sterke stijging van de leverenzymen tijdens de tweede toediening na drie weken in 3 van de 6 geïncludeerde patiënten [6]. De populatie patiënten die opnieuw werd behandeld na 12

weken vertoonde dit beeld niet. De oorzaak van de leverenzymstijgingen is waarschijnlijk het ontstaan van een allergische hepatitis. Staken van de ketamine toediening leidde tot een snelle (binnen 4-6 weken) normalisering van de leverenzymen. Ook andere bijwerkingen deden zich in beide studies voor zoals het optreden van hypertensie in een enkele patiënt, milde misselijkheid/ braken en milde hallucinaties. In een enkele patiënt deed zich een paniekaanval voor. Om het effect van een kortere toediening van S-ketamine te testen werd een volgende RCT uitgevoerd naar het effect van een relatief hogere dosering S-ketamine (iv 0.5 mg/kg toegediend over 30-min) of midazolam (5 mg) in patiënten met fibromyalgie [7]. Het effect van S-ketamine beperkte zich in deze studie echter tot de behandelperiode en de eerste 45 minuten na de behande-


5

|

ling. Dit resultaat wijst erop dat niet de ketamine dosis maar de behandelduur bepalend is voor het effect van ketamine in chronische pijnpatiënten. Een kritische beoordeling van de literatuur geeft aan dat een toedieningsduur van minimaal 10 uur noodzakelijk is om een analgetisch effect van minimaal 48 uur te sorteren [8].

S-ketamine en acute pijnbehandeling De langdurige werking van S-ketamine in chronische pijnpatiënten is opvallend als we uitgaan van de snelle effecten die gevonden worden in studies naar de behandeling van acute en experimentele pijn met S-ketamine [9, 10]. In deze studies is het effect van ketamine kinetisch (PK) gedreven, dat wil zeggen dat er alleen een effect aantoonbaar is als er een minimum aan S-ketamine concentratie in het plasma aanwezig is. In de chronische pijnpatiënten was er geen ketamine (of norketamine) in het plasma meer aantoonbaar in de weken van pijnstilling volgend op de behandeling. Dit wijst op een geheel verschillend werkingsmechanisme in de effecten van ketamine in acute en chronische pijn. We gaan ervan uit dat acute pijn wordt geremd door de inhibitie van presynaptische NMDA receptor in de dorsale hoorn van het ruggenmerg die de afgifte van Substance P remt als ook van spinale postsynaptische NMDA receptoren die de propagatie van pijnsignalen naar de thalamus onderbreken [11]. In chronische pijnpatiënten sluiten we niet uit dat dit slechts een eerste stap is die wordt gevolgd door een cascade aan effecten (sneeuwbaleffect) met als uiteindelijk resultaat de desensitisatie van de gesensitiseerde NMDA receptor in CRPS1 patiënten (en andere neuropathische pijnpatiënten) [5]. Het grote verschil in effect van ketamine in acute en chronische pijn werd door ons gekwantificeerd in PKPD studies in acute en chronische pijn. De potentie van ketamine in chronische pijn is een factor 35-40 groter dan in acute pijn (chronische pijn C50 10 ng/ml versus acute pijn 375 ng/ml) terwijl de onset/offset halfwaardetijd veel groter is (chronische pijn 11 dagen (!) versus acute pijn < 1 min) [12]. Het snelle effect in acute pijn komt overeen met het snelle anesthetisch effect dat optreedt na een hoge intraveneuze bolus dosis (> 1 mg/kg) en duidt op een snelle passage van Sketamine over de bloed-hersen barrière.

De lange onset/offset halfwaardetijd in chronische pijn is het best te begrijpen als we uitgaan van een sneeuwbaleffect uiteindelijk leidend tot NMDA receptor desensitisatie. In studies naar de effecten van S-ketamine in acute pijn werd als snel duidelijk dat in de uren na de toediening van de ketamine vrijwel alle deelnemers aan een periode van hyperalgesie (= verhoogde pijngevoeligheid) blootstaan [9, 10]. Ook in de literatuur komen aanwijzingen voor van hyperalgesie en allodynie na het staken van een langdurige behandeling met ketamine [13]. Dit zou kunnen wijzen op een rebound activatie van de NMDA receptor of een verschuiving in de balans tussen excitatoire en inhibitoire receptoren in de spinale synapsspleet. Door sommigen wordt ook een rol toebedeeld aan norketamine, de belangrijkste actieve metaboliet van ketamine, die na ketamine toediening langdurig in het plasma aantoonbaar is. Echter dierexperimentele studies laten een analgetisch en niet een excitatoir (anti-analgetisch) effect van norketamine zien.

De rol van norketamine in de mens: Excitatoir of analgetisch? Het effect van ketamine’s metaboliet norketamine is in de mens niet los van de effecten van ketamine te kwantificeren, omdat deze stof niet beschikbaar is voor toediening in de mens. Een manier om toch een indicatie van de bijdrage van norketamine te krijgen is door het metabolisatieproces te beïnvloeden. Dit kan bijvoorbeeld met rifampicine dat de omzetting van ketamine in norketamine en norketamine in hydroxynorketamine induceert (via inductie van CYP3A4 en 2B6, beide betrokken bij het metabolisme van ketamine). In gezonde vrijwilligers doet rifampicine, na een intraveuze toediening van S-ketamine, de plasma ketamine concentratie slechts in geringe mate dalen, terwijl de norketamine concentratie met meer dan 50% daalt [14]. Doordat met name de norketamine concentratie daalt is in een uitgebreid experiment, waarbij vrijwilligers voorbehandeld worden met rifampicine of placebo (fysiologisch zout), de contributie van norketamine aan ketamine’s analgetisch effect te schatten. Het resultaat van dit experiment was dat norketamine een negatieve (anti-analgetisch) bijdrage levert aan het analgetisch effect van

ketamine [15]. Dit is in overeenstemming met eerdere bevindingen van voorkomen van een periode van hyperalgesie na de ketamine infusie wanneer de norketamine plasma spiegels groter zijn dan die van ketamine (zie boven). Omdat het om een complex experiment gaat en we slechts een schatting (met een onzekere mate van onzekerheid) krijgen van norketamine’s effect, moeten deze resultaten voorzichtig geïnterpreteerd worden en kunnen we niet uitsluiten dat norketamine geen of toch een kleine positieve bijdrage heeft aan ketamine’s analgetisch effect. Waarom norketamine zich zo anders gedraagt in de mens dan in de rat (of muis) is vooralsnog onduidelijk.

Ketamine: De volgende 50 jaar Het onderzoek naar ketamine levert ons steeds weer nieuwe inzichten op. Mede hierdoor heeft ketamine zich ontwikkeld tot een middel met vele mogelijkheden. Oorspronkelijk op de markt gebracht als anestheticum wordt het tegenwoordig gebruikt in de behandeling van acute en perioperatieve pijn en –zij het in mindere mate– in de behandeling van chronische pijn. Ook als sedativum heeft ketamine een toekomst. Van belang hierbij zijn de recente dierexperimentele bevindingen dat ketamine de bovenste luchtwegen openhoudt tijdens sedatie, dit in tegenstelling tot andere sedativa als propofol en midazolam [16]. Tenslotte noemen we de antidepressieve werking van ketamine. Een éénmalige behandeling met ketamine leidt tot een snelle verbetering van tot dan therapieresistente depressieve patiënt [17]. Een belangrijk punt hebben we hier niet bediscussieerd, namelijk de psychotrope of psychedelische bijwerkingen van ketamine. Deze beperken het gebruik, alhoewel we al sinds 1973 weten dat toevoeging van een benzodiazepine (of een α2-agonist zoals clonidine) deze mogelijk angstwekkende bijwerkingen tot hanteerbare proporties doet afnemen. Met traxoprodil, een NR2B selectieve NMDA receptor antagonist, hebben we mogelijk de opvolger van ketamine met minder bijwerkingen. Dit blijkt tot nu slechts uit dierexperimenteel onderzoek [11]. Verder onderzoek in de patiënt met chronische pijn is nodig om te zien of de dierexperimentele bevindingen te extrapoleren zijn naar de mens.

6


|

r ef e re nties 1. Hollman M.W., et al. Het perioperatieve gebruik van Ketamine: Van K naar Beter. Ned Tijdschr Anesthesiol 2008; 20: 6-12. 2. Domino E.F. Taming the ketamine tiger. Anesthesiology 2010; 113: 67886. 3. Sarton E., et al. Involvement of μ-opioid receptor in ketamineinduced respiratory depression and antinociception. Anesth Analg 2001; 93: 1495-1500. 4. Coppel M., et al. The taming of ketamine. Anaesthesia 1973; 28: 293-6. 5. Sigtermans I.M., et al. Ketamine produces effective and long-term pain relief in patients with Complex Regional Pain Syndrome Type 1. Pain 2009; 145: 304-11.

6. Noppers I.M., et al. Drug-induced liver injury following a repeated course of ketamine treatment for chronic pain in CRPS type 1 patients: A report of 3 cases. Pain 2011; 142: 2173-8. 7. Noppers I., et al. Absence of long-term analgesic effect from S-ketamine on fibromyalgia pain: A randomized, prospective, double blind, active placebo-controlled trial. Eur J Pain 2011; 15: 942-9. 8. Noppers I., et al. Ketamine for treatment of chronic non-cancer pain (Review). Exp Opin Pharmacoth 2010; 11: 2417-29. 9. Sigtermans M., et al. S(+)-ketamine effect on experimental pain and cardiac output: A population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling study in healthy volunteers. Anesthesiology 2009; 111: 892-903.

10. Sigtermans M., et al. An observational study on the effect of S(+)ketamine on chronic pain versus experimental acute pain in Complex Regional Pain Syndrome type 1 patients. Eur J Pain 2010; 14: 302-7. 11. Swartjes M., et al. Non-selective and NR2B-selective NMDA receptor antagonists produce antinociception and long-term relief of allodynia in acute and neuropathic pain. Anesthesiology 2011, 115: 165-74. 12. Dahan A., et al. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ketamine-induced pain relief of chronic pain. Eur J Pain 2011; 15: 258-67. 13. Mitchell A.C. Generalized hyperalgesia and allodynia following abrupt cessation of subcutaneous ketamine infusion. Palliat Medicine 1999; 13: 427-8.

14. Noppers I., et al. Effect of rifampicin on S-ketamine and S-norketamine plasma concentrations in healthy volunteers after intravenous S-ketamine administration. Anesthesiology 2011; 114: 1435-45. 15. Olofsen E., et al. Estimation of the contribution of norketamine to ketamine-induced acute pain relief and neurocognitive impairment in healthy volunteers. 2012 Submitted for publication. 16. Eikermann M., et al. Ketamine activates breathing and abolishes the coupling between loss of consciousness and upper airway dilator muscle dysfunction. Anesthesiology 2012; 116: 35-46. 17. Zarate C.A., et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856-64.


|

7



Endogene pijnstilling en chronische pijn M. Niesters, MD MSc, arts-onderzoeker

Introductie Endogene pijnstilling is de lichaamseigen beïnvloeding (remming) van inkomende pijnprikkels op het niveau van de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Deze vorm van pijnstilling werd al in de tweede wereldoorlog beschreven door de traumatoloog Beecher. Hij zag dat maar liefst driekwart van de ernstig gewonde soldaten die hij behandelde geen tot weinig pijn ervoeren en geen behoefte hadden aan pijnstilling. Dit, terwijl deze soldaten pijnlijke verwondingen hadden zoals open fracturen of ernstige wonden aan buik, borst of hoofd waarbij normaal gesproken pijnstillende maatregelen noodzakelijk zijn. Let wel dat alleen soldaten die helder en alert waren werden meegenomen in zijn beschrijvingen. Beecher concludeerde dat ‘sterke’ emoties in staat zijn om pijnbeleving te blokkeren. Vergelijkbare observaties worden waargenomen bij atleten, die ondanks ernstige blessures in staat zijn op belangrijke wedstrijden topprestaties te leveren en tijdens deze prestatie weinig tot geen pijn ervaren [1, 2]. Tegenwoordig is algemeen geaccepteerd dat pijnbeleving een dynamisch proces is en beïnvloed kan worden door verzachtende of versterkende omstandigheden zoals emoties en stress. Deze dynamiek staat onder volledige controle van het centrale zenuwstelsel. Wanneer een pijnlijke

prikkel wordt ervaren, bijvoorbeeld aan de voet, zal deze pijnprikkel door de zenuwen in de voet en het been worden doorgegeven aan de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Hier vandaan lopen stimulerende (facilitatoire) zenuwbanen die de pijnprikkel transporteren naar de hersenen waar de pijnprikkel wordt geïnterpreteerd. Hersengebieden die een belangrijke rol spelen bij deze interpretatie zijn de thalamus, de amygdala en de cortex. Deze gebieden relateren de pijnprikkel aan eerdere ervaringen (herinneringen) van eenzelfde soort pijnprikkel en aan de emoties en aard van de situatie waarin de pijnprikkel is verkregen. Hierop ‘beslist’ het brein de noodzaak om de pijnprikkel te voelen. Pijn is erop gericht om te waarschuwen, zodat iemand geattendeerd wordt op schade aan het lichaam. Echter zodra een individu op de pijn gewezen is verdwijnt deze waarschuwingsfunctie en is de noodzaak tot het voelen van pijn verminderd. In dit geval zal de pijnprikkel (die nog wel aanwezig is door weefselschade) door de hersenen worden geremd. Hiertoe vindt activatie plaats in verschillende hersengebieden, zoals de insula en de cortex cingularis anterior, en hersenstamgebieden, zoals de rostrale ventromediale medulla en het periaquaductale grijs. Deze activatie stimuleert inhiberende zenuwbanen in het ruggenmerg die in staat zijn de inkomende pijnprikkel te remmen op het

Figuur 1. De belangrijkste gebieden in het brein en ruggenmerg betrokken bij endogene pijnstilling.

niveau van de dorsale hoorn, waardoor er minder pijn ervaren wordt (zie Figuur 1). Het pijnmodulerende circuit maakt gebruik van centrale opioiderge mechanismen (endorfines) en kan geblokkeerd worden met naloxone. Er zijn aanwijzingen dat de pijnstillende werking van vele pijnstillers, zoals opiaten en serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitors, tot stand komt door activatie van inhiberende pijnmodulerende zenuwbanen [2].

8


|

Figuur 2. Een representatie van een onderzoekssetting om CPM te evalueren. Op de onderarm is een warmte-probe geplaatst om hittepijn te induceren welke gescoord wordt met een elektronische visueel analoge schaal (eVAS) met de rechterarm. Deze hittepijn test wordt uitgevoerd met en zonder het been in een bak met koud water, waarbij de koude pijn van de waterbak de hitte pijnprikkel op de onderarm remt en deze prikkel als minder pijnlijk zal worden ervaren bij een intact endogeen pijnstillingssysteem.

Vormen van endogene pijnstilling Op dit moment zijn er een tweetal belangrijke vormen van endogene pijnstilling bekend dat gebruik maakt van het centrale pijnmodulatie circuit, namelijk stress-geïnduceerde pijnstilling en pijnstilling via het placebo effect. Imaging studies laten activatie zien in de hersengebieden betrokken bij centrale modulatie van pijn en beide vormen zijn opiaat-gevoelig en antagoneerbaar met naloxone [2, 3]. In de humane, experimentele setting is het mogelijk om de mate van endogene pijnstilling bij proefpersonen te onderzoeken. Hiervoor zijn een tweetal meetmethodes ontwikkeld die het centrale pijn modulerende circuit activeren (bevestigd met imaging studies): (1) Conditioned pain modulation (CPM) [4] Deze vorm van pijnmodulatie weerspiegelt de in diermodellen veel onderzochte variant van endogene pijnstilling DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Control). CPM wordt geactiveerd wanneer twee pijnlijke stimuli tegelijkertijd worden toegediend. Er vindt centrale inhibitie plaats van een pijnstimulus (bijvoorbeeld hittepijn op de arm) wanneer tegelijkertijd een ander deel van het

lichaam wordt gestimuleerd met een andere pijnstimulus (bijvoorbeeld koud water rond het onderbeen). De tweede pijnstimulus (van het onderbeen) remt de eerste pijnstimulus (van de arm) op ruggenmergsniveau door activatie van inhiberende zenuwbanen (zie Figuur 2 en 3A). (2) Offset analgesia (OA) [5] Offset analgesia is een recentere vorm voor de evaluatie van endogene pijnstilling en wordt gekenmerkt door een sterke vermindering en soms zelfs het verdwijnen van pijn tijdens een kleine verlaging van een pijnlijke hittestimulus (1°C). Belangrijk hierbij is dat het pijnstillende effect groter is dan verwacht mag worden van de grootte van de temperatuurverlaging van de hittestimulus (zie Figuur 3B). Dit mechanisme weerspiegelt als het ware de waarschuwingsfunctie van pijn. Op het moment dat een hittestimulus verlaagd wordt en hierbij ook de mate van pijn, is de noodzaak om de pijn te voelen verminderd. De maximale pijnprikkel is immers al geweest en hiervoor is een waarschuwingssignaal in de vorm van pijn afgegeven. Zodra de pijnprikkel afneemt en hierbij ook de noodzaak om pijn te ervaren worden de resterende pijnprikkels geremd via het centrale modulatie circuit.

Chronische pijn Chronische pijn is nog steeds een moeilijk behandelbaar en weinig begrepen ziektebeeld. Verschillende mechanismen zijn betrokken bij het ontstaan en in stand houden van chronische pijn, zoals centrale sensitisatie en inflammatie in het ruggenmerg, maar ook een disfunctioneel endogeen pijn modulatiesysteem is mogelijk betrokken bij dit proces [6]. Een verandering in de balans van facilitatoire en inhibitatoire zenuwbanen in de richting van een verhoogde facilitatie of een verminderde inhibitie van pijn, beïnvloedt de perceptie van pijn in een negatieve zin. Zo laat onderzoek naar het risico op de ontwikkeling van chronische postoperatieve pijn na thoracotomie zien dat de kans om postoperatief chronische pijn te ontwikkelen twee keer zo groot is wanneer voor de operatie een inefficiënte CPM aanwezig was (dus een inadequate endogene pijnstilling) [7]. Daarnaast is voor verschillende chronische pijnsyndromen, zoals prikkelbaar darm syndroom, temporomandibular disorder en fibromyalgie, aangetoond dat patiënten gediagnosticeerd met deze ziektebeelden een verminderde CPM hebben [8, 9]. Recent hebben wij kunnen aantonen dat dit ook geldt voor neuropathische pijnpatiënten met dunne-vezel neuropathie waarbij


9

|

Figuur 3. (A) Grafische presentatie van een normale “conditioned pain modulation” (CPM) respons. De temperatuur van de warmteprikkel (30 sec) is weergegeven met de doorgetrokken streep. De pijnrespons (electronische visueel analoge schaal; eVAS) van alleen de warmteprikkel op de onderarm is weergegeven in donkergrijs en de pijnrespons (eVAS) van de warmteprikkel op de onderarm in combinatie met de voet en het onderbeen in koud water is weergegeven in lichtgrijs. Er is duidelijk een remming zichtbaar op de pijnrespons van de warmteprikkel als het been wordt gestimuleerd met koude pijn.

wij zowel een verstoorde CPM als OA vonden [10, 11]. De behandeling voor chronische neuropathische pijn is niet eenvoudig. De huidige, meest effectieve behandeling bestaat uit anti-depressiva en antiepileptica. Ook is er in de onderzoekssetting veel succes geboekt met intraveneuze ketamine behandelingen [12]. Om de invloed van geneesmiddelen op de endogene pijnstilling te evalueren hebben wij een onderzoek uitgevoerd naar het effect van ketamine, morfine en placebo op de endogene pijnstilling in patiënten met dunne-vezel neuropathie. Voor behandeling kon geen CPM gedetecteerd worden in deze patiëntengroep, echter na behande-

(B) Grafische presentatie van de “offset analgesia” respons. Het temperatuurverloop van de warmteprikkel is weergegeven met de doorgetrokken streep. In donkergrijs is het verloop van een “normale offset analgesia” respons afgebeeld. De pijnsensatie van de warmteprikkel wordt geremd op het moment dat de temperatuur wordt verlaagd.

ling met alle drie de middelen was een significante CPM aantoonbaar. Dit geeft aan dat de pijnstillende werking van morfine en ketamine, in ieder geval gedeeltelijk, via het endogene pijnmodulatie circuit verloopt. Ook placebo activeerde de endogene pijnstillende zenuwbanen, wat betekent dat deze groep neuropathische pijnpatiënten nog wel een functionele CPM bezit en deze zelfstandig kan activeren door behandeling met een placebo. Dit grote placebo-effect op de CPM verklaart mogelijk ook de grote placebo-effecten waar veel industrieën mee kampen die onderzoek doen naar nieuwe geneesmiddelen voor neuropathische pijn, waarbij het nieuwe

geneesmiddel vaak even effectief is als de placebo.

Toekomst Endogene pijnstilling lijkt een veelbelovend onderzoeksterrein om een beter begrip te krijgen over de veranderingen die plaatsvinden in het centraal zenuwstelsel van chronische pijnpatiënten. Veel factoren beïnvloeden de pijnbeleving van patiënten wat de behandeling van patiënten en het onderzoek van nieuwe geneesmiddelen belemmert. Echter een beter begrip van de pathosfysiologische veranderingen bij chronische pijnpatiënten kan leiden tot gerichtere en adequatere therapieën.

re f e renties 1. Beecher H.K. Pain in men wounded in battle. Ann Surg 1946; 123: 96-105 2. Ossipov MH, Dussor GO, Porreca F. Central modulation of pain. J Clin Invest 2010; 120: 3779-87. 3. Levine J.D., Gordon N.C., Fields H.L. The mechanism of placebo analgesia. Lancet 1978; 23: 654-7. 4. Yarnitsky D. Conditioned pain modulation (the diffuse noxious inhibitory control-like effect): its relevance for acute and chronic pain states. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23: 611-5.

5. Grill J.D., Coghill R.C. Transient analgesia evoked by noxious stimulus offset. J Neurophysiol 2002; 87: 2205-8. 6. Baron R., Binder A., Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 807-19. 7. Yarnitsky D., Crispel Y., Eisenberg E., Granovsky Y., Ben-Nun A., Sprecher E., Best L., Granot M. Prediction of chronic post-operative pain: Pre-operative DNIC testing identifies patients at risk. Pain 2008; 138: 22-8.

8. King C.D., Wong F., Currie T., Mauderli A.P., Fillingim R.B., Riley J.L. Deficiency in endogenous modulation of prolonged heat pain in patients with irritable bowel syndrome and temporomandibular disorder. Pain 2009; 143: 172-8. 9. Lautenbacher S., Rollman G.B. Possible deficiencies of pain modulation in fibromyalgia. Clin J Pain 1997; 13: 189-96. 10. Niesters M., Hoitsma E., Sarton E., Aarts L., Dahan A. Offset analgesia in neuropathic pain patients and effect of treatment with morphine and ketamine. Anesthesiology 2011; 115: 1063-71.

11. Niesters M., Hoitsma E., Aarts L., Sarton E., Dahan A. The Effect of Placebo, Morphine and Ketamine on Conditioned Pain Modulation (CPM) and Pain Adaptation in Neuropathic Pain Patients. J Pain 2012; under review. 12. Sigtermans M.J., van Hilten J.J., Bauer M.C.R., Arbous M.S., Marinus J., Sarton E.Y., Dahan A. Ketamine produces effective and long-term pain relief in patients with Complex Regional Pain Syndrome Type 1. Pain 2009; 145: 304-11.

10


|

pijn en pijnbestrijding Afdeling Anesthesiologie Leids Universitair Medisch Centrum

De medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn Nieuwe geneesmiddelen nieuwe kansen? M. Bauer, Dr., anesthesioloog

Neuropathische pijn wordt door de International Association for the Study of Pain (IASP) gedefinieerd als pijn die wordt veroorzaakt door een primaire beschadiging of disfunctie van het zenuwstelsel. Deze beschadiging of disfunctie kan ontstaan door doorsnijding van een zenuw, compressie, tumorinfiltratie, metabole ontregeling, anoxische of toxische schade of een ontstekingsreactie. Neuropathische pijn kan, net als nociceptieve pijn, chronisch worden en heeft dan meestal geen biologische waarschuwingsfunctie meer. Als de oorzaak voor de pijnklachten in het centrale zenuwstelsel te vinden is, bijvoorbeeld door een laesie in het ruggenmerg of door een herseninfarct, praten wij over centrale neuropathische pijn. Neuropathische pijn heeft vaak een ingrijpend effect op het welbevinden en functioneren van de patiënt. Pijnscores zijn meestal hoog, patiënten hebben vaak last van slaapstoornissen omdat de pijn met name in rust en zonder afleiding opvlamt, dus ook ’s nachts. Dan zie je vaak dat de neuropathische pijnpatiënt in een vicieuze cirkel terecht komt van depressie en catastroferen, leidend tot permanente negatieve gedragsverandering.

De vragen die ik in dit korte overzichtsartikel wil beantwoorden zijn: 1) Welke medicamenteuze behandelingen zijn er beschikbaar voor de neuropathische pijnpatiënt? 2) Zijn er nieuwe behandelingsstrategieën en inzichten? Het meeste geneesmiddelenonderzoek richt zich op perifere neuropathische pijnsyndromen. Naast de symptomatische behandeling is het belangrijk dat zo mogelijk ook de onderliggende oorzaak wordt behandeld. Ondanks de ruime (en steeds groeiende) mogelijkheden van medicamenteuze behandeling is het effect beperkt. Slechts 40-60% van de patiënten bereikt enige vorm van pijnreductie. Dit heeft de verwachtingen van medicamenteuze behandeling negatief beïnvloed en de pijndokter weet dat compleet pijnvrij niet haalbaar is. Een pijnreductie van 30-50% wordt beschouwd als een significant resultaat. Er zijn vijf groepen geneesmiddelen die een aangetoond analgetisch effect hebben bij neuropathische pijn: antidepressiva, anti-epileptica, slow-release opioïden, topicale medicatie en overige. Er bestaat geen medicament dat werkzaam is voor alle neuropathi-

sche pijnsyndromen. En slechts een beperkt aantal middelen is officieel geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn.

Antidepressiva Onder de antidepressiva vallen de TCA’s (tricyclische antidepressiva) en SSNRI’s (selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors). SSRI’s (selective serotonine reuptake inhibitors) zijn niet effectief bij neuropathische pijn. De werking wordt toegeschreven aan de remming van de heropname van inhibitoire neurotransmitters (zoals noradrenaline en serotonine). TCA’s hebben plaats in de behandeling van de meeste neuropathische pijnsyndromen, maar effectiviteit is niet bewezen voor HIV-neuropathie, pijn bij ruggenmergschade en fantoompijn. SSNRI’s hebben een bewezen positief effect op pijnlijke polyneuropathie, diabetische neuropathie en neuropathische pijn na mastectomie.

Anti-epileptica De moderne anti-epileptica pregabaline en gabapentine zijn geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn, pregabaline ook voor centrale neuropathische


11

|

© iStockphoto

pijn. Van de oudere anti-epileptica is alleen carbamazepine geregistreerd voor de behandeling van trigeminusneuralgie, waarbij dit de eerste keus is.

Slow-release opioïden Ook opioïden zijn effectief bij de behandeling van neuropathische pijn. Morfine en oxycodon kunnen bijvoorbeeld worden toegepast bij ernstige pijn. Naast het effect op de opioïdreceptor, werkt tramadol ook als zwakke noradrenaline en serotonine heropname inhibitor. Een nieuw opioïd is tapentadol (PallexiaTM) dat naast een opioïde werking ook een sterke remming geeft van de heropname van noradrenaline op ruggenmergsniveau. Het bijzondere van dit potente analgeticum is dat de affiniteit voor de mu-opioïdreceptor slechts 1/50ste is van dat van morfine. Dit leidt mogelijk tot een afname in het typische opioïd-gerelateerde bijwerkingenpatroon. Tapentadol zal in 2013 in Nederland beschikbaar zijn.

Topical en lokale medicatie Bij postherpetische neuralgie en allodynie is lokaal lidocaïne effectief. Onderzoeksresultaten betreffende 0.025-0.075% capsaïcine crème laten geen grote effectiviteit zien, maar er werden lagere doseringen gebruikt dan gangbaar, waardoor in de praktijk de resultaten beter zijn. Recent is de capsaïcine 8% patch (QutenzaTM) geïntroduceerd. Capsaïcine activeert cutane nociceptoren met TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) expressie. Door vrijkomen van vasoactieve neuropeptiden worden de cutane nociceptoren minder gevoelig voor pijn. Met name bij neuropathische pijnsyndromen met een beperkte lokale uitbreiding, zoals bij de postherpetische neuralgie, is de capsaïcine patch een zinvolle therapeutische mogelijkheid. Voor responders hebben herhalings behandelingen na 2-3 maanden een gunstig effect. In tegenstelling tot de behandeling met 0.025-0.075% capsaicine crème wordt 8% capsaïcine in

een poliklinische setting toegediend. De behandeling kan pijnlijk zijn en de pijnklachten kunnen 48 uur aanhouden. Om pijn te voorkomen vindt een voorbehandeling met lidocaïne plaats. Opvallend is dat het effect van de lidocaïne een mogelijk voorspellend is voor het 8% capsaïcine effect.

Overige middelen Cannabinoïden hebben een plaats in de behandeling van pijn bij multipele sclerose. Orale NMDA-receptorantagonisten zoals memantine hebben geen tot minimaal effect. De potente intraveneuze NMDA-receptorantagonist ketamine is werkzaam na langdurige toediening (10-100 uur). Dit is echter alleen intramuraal mogelijk en relatief duur. Het is wachten op alternatieve systemische toedieningsroutes (bijvoorbeeld transmucosaal), waardoor thuisbehandeling mogelijk wordt. Dit neemt niet weg dat ketamine, door z’n zeer uitgebreide bijwerkingenprofiel, slechts een beperkte plaats zal krijgen in de

12


behandeling van chronische neuropathische pijn.

Botox, een nieuwe weg? Botulinetoxine A wordt in Nederland als standaardtherapie bij blefarospasme, hemifacialisspasme en cervicale dystonie toegepast en heeft ook een (nog steeds groeiende) plek verworven in de cosmetische geneeskunst. Botulinetoxine A blokkeert het vrijkomen van acetylcholine en verhindert zo de neuromusculaire prikkeloverdracht. Sinds enkele jaren is er toenemend bewijs dat botulinetoxine A ook bij neuropathische pijn effectief kan zijn. Bij patiënten met het complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) werd botulinetoxine A in het lumbale sympathische zenuwstelsel geïnjecteerd. Het pijnverminderende effect was in deze groep significant langer dan in patiënten die alleen met bupivacaine behandeld werden. Bij oppervlakkige neuropathische pijn werd botulinetoxine A intradermaal geïnjecteerd, ook met een significant effect ten opzichte van placebo. Mogelijk spelen anti-inflammatoire mechanismen een rol bij de antineuropathische eigenschappen van dit toxine. Gezien het lokale effect van botulinetoxine zijn systemische bijwerkingen in principe niet te verwachten. De Number Needed to Treat (NNT, het aantal patiënten dat

|

behandeld moet worden alvorens er een succesvolle pijnstilling optreedt) is voor botulinetoxine A relatief laag Maar er zijn nog te weinig studies om het effect bij neuropathische pijn definitief te beoordelen.

Tenslotte Neuropathische pijn is moeilijk te behandelen en slechts 1/3 van de patiënten is tevreden met de behandeling, 1/3 ervaart enige mate van verbetering terwijl de rest geen enkele baat van een medicamenteuze behandeling heeft. Traditioneel worden antiepeliptica, antidepressiva, slow-release opioïden en topicale middelen toegepast. Opvallend is dat de meeste effectieve therapie, zoals gedefinieerd door een lage NNT, gezien wordt na behandeling met ‘oude’ geneesmiddelen zoals amitriptyline en carbamazepine. Ook de klassieke opioïden en tramadol lijken werkzamer dan nieuwe en duurde geneesmiddelen. De hoogste NNT wordt gezien bij de nieuwere antineuropathica als duloxetine en pregabaline. Echter, we moeten oppassen om oude studies (met een cross-over design) met nieuwe (met een longitudinale opzet) te vergelijken. Ook weten we dat in veel studies een beperkt effect gezien wordt door het grote placebo analgetisch effect in de controle groep. En oudere studies zijn vaak kwalitatief

slecht door het kleine aantal patiënten en de korte behandelperioden. De IASP beschouwd moderne antiepileptica en antidepressiva als eerstelijns medicatie. Slow-release opioïden worden op basis van potentiële gevaren gezien als tweedelijns behandeling (alhoewel in specifieke situaties slow-release opioïden als eerstelijns medicatie wordt geadviseerd). Bij de behandeling moet een balans gezocht worden tussen de gewenste werking en ongewenste bijwerking. Bijna alle genoemde medicamenten kunnen bijwerkingen geven zoals duizeligheid, slaperigheid, anticholinerge effecten, libido- en potentiestoornissen, of gewichtstoename. Een individueel variabel opbouwschema, waar de patiënt zelf bepaald hoe snel hij de dosering verhoogt, geeft een betere compliantie en pijnreductie. Wees je ervan bewust dat de effectiviteit van de behandeling pas na 4 tot 6 weken te beoordelen is. Tenslotte is het raadzaam om de neuropathische pijn multimodaal aan te pakken met de toepassing van meer dan één medicament. Dit kan een gunstig effect hebben op het bijwerkingenpatroon en een synergistisch effect op de pijnstilling. Referenties (literatuurlijst) zijn bij de auteur op te vragen: [email protected]

13


|


De invloed van centrale neuraxis blokkade op de farmacologie van anesthetica


M.E. Sitsen, anesthesioloog J. Vuyk, Dr., anesthesioloog

inleiding Dagelijks wordt voor intra- en postoperatieve pijnstilling bij patiënten tijdens chirur-

gische procedures veelvuldig een epidurale analgesie gecombineerd met algehele anesthesie of sedatie. Ook wordt een spinale anesthesie in patiënten vaak gecombineerd met een vorm van sedatie.

Centrale neuraxisblokkade remt de geleiding van sensorische en motorische prikkels naar respectievelijk van de hersenen en heeft vanwege de sympaticusblokkade tevens belangrijke hemodynamische bijwerkingen. Deze beide factoren zijn mogelijk van invloed op de farmacokinetiek (de distributie, redistributie en klaring) en farmacodynamiek (de werking op de receptor) van anesthetica. Verschillende studies laten zien dat wanneer een centrale neuraxisblokkade gecombineerd wordt met intraveneuze sedatie of algehele anesthesie, de dosis van de anesthetica om een bepaald sedatieniveau te bewerkstelligen lager is dan in afwezigheid van een centrale neuraxisblokkade [1, 2]. Ook voor dampvormige anesthetica is een dosissparend effect aangetoond van de aanwezigheid van centrale neuraxisblokkade [3]. De hoogte van de centrale neuraxisblokkade lijkt gerelateerd aan de grootte van het hypnoticasparend effect, waarbij een hogere blokkade een groter sparend effect heeft op de sedatiedosis benodigd om een bepaald sedatieniveau te bewerkstelligen [4].

Tot op de dag van vandaag is nog onduidelijk wat het precieze mechanisme is van het hypnoticasparend effect van centrale neuraxisblokkade. Enerzijds zou de door centrale neuraxisblokkade geïnduceerde hemodynamische verandering van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van anesthetica (en in het verlengde daarvan de farmacodynamiek), anderzijds zou de deafferentiatie die optreedt na een centrale neuraxisblokkade de farmacodynamiek van hypnotica op directe wijze kunnen beïnvloeden.

De hemodynamische effecten van centrale neuraxisblokkade Subarachnoïdale blokkade na een spinale anesthesie gaat gepaard met een bloeddrukdaling. Deze bloeddrukdaling wordt klinisch vaak geïnterpreteerd als een indicatie voor een succesvol geplaatste spinale anesthesie. De hemodynamische bijwerkingen van centrale neuraxisblokkade zijn een direct gevolg van de blokkade van de sympathicus. De grootte van de bloeddrukdaling is direct gerelateerd aan de verspreiding van het lokaal anestheticum in de liquor en de daarmee

samenhangende uitgebreidheid van de sympaticusblokkade. Een blokkade van de sympaticusinnervatie veroorzaakt een verlaging van de systemische vaatweerstand en veneuze pooling van bloed [5]. De daling van de bloeddruk na centrale neuraxisblokkade wordt groter met het toenemen van de leeftijd. Verschillende oorzaken zijn hiervoor aan te wijzen. Ouderen hebben een toegenomen sympaticustonus waardoor het wegvallen hiervan een groter effect heeft op de bloeddruk. Dit effect wordt versterkt door het afnemen van de baroreceptorreflex met de leeftijd. Ouderen reageren hierdoor trager en met een lagere uiteindelijke toename van de hartfrequentie op een zelfde bloeddrukdaling in vergelijking met jongere patiënten. Ook neemt met de leeftijd de cardiale comorbiditeit toe. Door kleplijden, een doorgemaakt myocardinfarct of bestaande ritmestoornis kunnen ouderen minder goed met een verhoging van het hartminuutvolume het gemis aan sympaticustonus compenseren waardoor bij ouderen de hemodynamische veranderingen van centrale neuraxisblokkade sterker zijn. Een studie uit 1997,


14

|

uitgevoerd bij cardiaal belaste oudere mannen met spinale anesthesie, liet een bloeddrukdaling van 33% zien ten gevolge van de daling van de perifere vaatweerstand met pooling van bloed in de onderste extremiteiten, nieren en mesenteriale vaten. De daling in het hartminuutvolume was matig en een gevolg van de verminderde veneuze terugvloed en niet een gevolg van een verminderde cardiale functie [6]. In het algemeen is de verandering van hartminuutvolume een gevolg van een verandering in de balans tussen preload, afterload, contractiliteit en hartfrequentie [7]. De bloeddrukdaling veroorzaakt door spinale anesthesie is het beste te behandelen door een α- en β-adrenerge agonist zoals efedrine, toe te dienen [8]. De hemodynamische effecten van epidurale analgesie zijn net als bij spinale anesthesie afhankelijk van de hoogte ervan en het aantal geblokkeerde segmenten. De balans tussen sympaticus en parasympaticus, het bloedvolume en cardiale conditie bepalen met de grootte van de sympaticusblokkade het effect op de hemodynamiek in de individuele patiënt. Bij een hoge epidurale blokkade ter hoogte van de 1ste tot de 5de thoracale wervels worden de cardiale afferente en efferente vezels van het hart (nn. accelerantes) geblokkeerd met verlies van chronotrope en inotrope stimulatie van het myocard. Een direct gevolg hiervan is een daling van de hartfrequentie [9]. Voor patiënten met coronairlijden lijkt deze thoracale epidurale blokkade een gunstig effect te hebben. Bij deze patiëntengroep wordt een verbetering van de linkerventrikelfunctie waargenomen bij hoge epidurale blokkade [10]. Epidurale anesthesie vanaf het niveau van de 5de thoracale tot en met de 4de lumbale wervel resulteert, naast een sympathicusblokkade met als gevolg vasodilatatie in de benen en het bekken, ook in een blokkade van de afferente input naar de bijnier, hetgeen de catecholaminerelease dempt [9].

De cerebrale effecten van deafferentiatie Centrale neuraxisblokkade leidt tot afname van sensorische input, dit noemen we deafferentiatie. Deze effecten treden niet alleen op bij cen-

trale neuraxisblokkade maar ook bij een traumatische dwarslaesie.

Centrale neuraxisblokkade beïnvloedt de farmacokinetiek van anesthetica

Nog maar 30 jaar geleden meenden neurobiologen dat het menselijk brein nauwelijks in staat was te reageren op schade zoals geïnduceerd door farmaca of trauma. Sinds 10-20 jaar wordt echter steeds duidelijker dat de somatosensore banen in het centrale zenuwstelsel zich kunnen reorganiseren in reactie op een verwonding of verandering in perifere stimulatie. Traumatische deafferentatie leidt tot onmiddellijk gebrek van excitatoire input naar inhibitoire cellen. Uiteindelijk leidt dit tot een verminderde expressie van inhiberende systemen en een verminderde aanwezigheid van GABA-receptoren na deafferentatie. De hier beschreven plasticiteit van het brein werd initieel voornamelijk beschreven vanuit studies in een dierexperimentele setting. De klinische relevantie in het kader van een door farmaca bewerkstelligde blokkade is vooralsnog onduidelijk.

Als gevolg van de sympaticusblokkade door een spinale of epidurale anesthesie verandert de cardiac output, de leverdoorbloeding, de perifere weerstand en daarmee de weefseldoorbloeding. Deze hemodynamische veranderingen kunnen van invloed zijn op de distributie en klaring van intraveneuze anesthetica.

Transsectie van het myelum bij ratten gaat gepaard met een toegenomen corticale hoogvoltage-laagfrequente activiteit in het electro-encefalogram (EEG), hetgeen sterk lijkt op het EEG-patroon zoals waargenomen wordt bij het slow-wave stadium van natuurlijke slaap. Corticale gebieden zijn via netwerken met elkaar verbonden en werken synchroniserend. Als er een gebied, bijvoorbeeld het gedeafferentieerde deel, verandert in activiteit, verandert de rest van het netwerk mee. Dit effect wordt ook gezien bij ratten met een farmacologisch geïnduceerde dwarslaesie van het ruggenmerg [11]. Overduidelijk is dat de hersenen en in het bijzonder de cortex, waarvan voorheen gedacht werd dat het een betrekkelijk statisch systeem betrof, veel dynamischer acteert en snel kan reageren op een veranderende input zoals na een traumatische dwarslaesie of een chemisch geïnduceerd spinale of epidurale blokkade. Deze hersenplasticiteit kan mogelijk mede een verklaring bieden voor de veranderende respons op sedativa na centrale neuraxisblokkade.

Twee studies uit de jaren negentig laten kleine, niet significante, gemeten concentratieverschillen zien, in aanwezigheid van een centrale neuraxisblokkade, in gemeten concentraties van propofol in mensen en in gemeten concentraties van thiopental in ratten [12, 13]. Propofol heeft een hoge extractieratio en de klaring is daarmee gevoelig voor veranderingen in de leverdoorbloeding. Een daling van de leverdoorbloeding gaat gepaard met een verminderde klaring van propofol en daarmee met hogere propofolconcentraties in het bloed. Mogelijk heeft een veranderde flow als gevolg van een centrale neuraxisblokkade naar de extremiteiten een gevolg voor de farmacokinetiek van propofol. Tot slot is in een aantal studies bij patiënten met een dwarslaesie, onderzocht of de dosis anesthetica die nodig is voor intubatie, verminderd is en of het arousalniveau verlaagd is zoals gemeten met een BIS-monitor [14, 15]. De conclusie van deze studies is dat bij een langer bestaande dwarslaesie de inductiedosis verlaagd is. De auteurs van deze studie zoeken de oorzaak hiervoor in een veranderde farmacokinetiek. De verklaring hiervoor ligt mogelijk in het afgenomen vetvrije lichaamsgewicht (Lean Body Mass) en daarmee samengaande verlaagde bloedvolume en dus in een veranderde farmacokinetiek van het gebruikte middel.

Veranderde farmacodynamiek van hypnotica bij centrale neuraxisblokkade Een afname van afferente nociceptieve stimuli van het ruggenmerg, sensorische deafferentatie, lijkt één van de belangrijkste mechanismen te zijn die sedatieve effecten veroorzaakt bij centrale neuraxisblokkade.

15


|

Centrale neuraxisblokadde heeft sedatieve effecten afhankelijk van de hoogte van de geblokkeerde dermatomen [4, 16]. Voor adequate anesthesie is een significantie afname van de benodigde concentratie sevofluraan waargenomen in combinatie met een epidurale analgesie [3, 17]. Veel studies laten een sparend effect zien in de benodigde dosis van intraveneuze anesthetica in combinatie met een epidurale analgesie of spinale anesthesie [7-19].

Tot slot laat een studie met ratten zien dat er significant minder urethaan nodig is na een transsectie van het ruggenmerg bij ratten [20]. Helaas is bij geen van deze studies een intraveneuze concentratie gemeten van de gebruikte hypnotica. Veel van de hier genoemde studies zijn dosis-respons studies waarbij geen bloedconcentraties gemeten zijn en de farmacokinetiek en dynamiek van de anesthetica niet afzonderlijk bestudeerd kunnen worden. Hierdoor is op grond van deze studies geen conclusie te trekken of het hypnoticasparende

effect van centrale neuraxisblokkade een farmacokinetische of -dynamische oorzaak heeft of misschien op een combinatie van deze twee stoelt. Verder onderzoek hiernaar is hiervoor nodig.

Conclusie Centrale neuraxisblokkade heeft sedatieve effecten. Centrale neuraxisblokkade verlaagt de dosisbehoefte van hypnotica. Vooralsnog is onduidelijk of de effecten van centrale neuraxisblokkade de farmacokinetiek of -dynamiek van hypnotica verandert.

re f e renties 1. Pollock J.E., et al. Sedation during spinal anesthesia. Anesthesiology 2000; 93: 728-34. 2. Tverskoy M., et al. Effect of epidural bupivacaine block on midazolam hypnotic requirements. Reg Anesth. 1996; 21: 209-13. 3. Hodgson P.S., Liu S.S. Epidural lidocaine decreases sevoflurane requirement for adequate depth of anesthesia as measured by the Bispectral Index monitor. Anesthesiology 2001; 94: 799-803. 4. Gentili M., et al. Sedation depends on the level of sensory block induced by spinal anaesthesia. Br.J.Anaesth. 1998; 81: 970-1. 5. Butterworth J. Physiology of spinal anesthesia: what are the implications for management? Reg Anesth.Pain Med. 1998; 23: 370-3. 6. Rooke G.A., et al. Hemodynamic response and change in organ blood volume during spinal anesthesia in elderly men with cardiac disease. Anesth.Analg. 1997; 85: 99-105.

7. Mark J.B., et al. Cardiovascular effects of spinal anesthesia. Int. Anesthesiol.Clin. 1989; 27: 31-9. 8. Brooker R.F., et al. Treatment of hypotension after hyperbaric tetracaine spinal anesthesia. A randomized, double-blind, cross-over comparison of phenylephrine and epinephrine. Anesthesiology 1997; 86: 797-805. 9. Veering B.T. Cardiovascular and pulmonary effects of epidural anaesthesia. Minerva Anestesiol. 2003; 69: 433-7. 10. Kock M., et al. Thoracic epidural anesthesia improves global and regional left ventricular function during stress-induced myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Anesth.Analg. 1990; 71: 625-30. 11. Aguilar J., et al. Spinal cord injury immediately changes the state of the brain. J.Neurosci. 2010; 30: 7528-37.

12. Wessen A., et al. Clinical pharmacokinetics of propofol given as a constant-rate infusion and in combination with epidural blockade. J.Clin.Anesth. 1994; 6: 193-8. 13. Eappen S., Kissin I. Effect of subarachnoid bupivacaine block on anesthetic requirements for thiopental in rats. Anesthesiology 1998; 88: 1036-42. 14. Yoo K.Y., et al. Cardiovascular and arousal responses to laryngoscopy and tracheal intubation in patients with complete spinal cord injury. Br.J.Anaesth. 2009; 102: 69-75. 15. Yoo K.Y., et al. Thiopental dose requirements for induction of anaesthesia and subsequent endotracheal intubation in patients with complete spinal cord injuries. Acta Anaesthesiol.Scand. 2012 [Epub ahead of print]. 16. Doufas A.G., et al. Block-dependent sedation during epidural anaesthesia is associated with delayed brainstem conduction. Br.J.Anaesth. 2004; 93: 228-34.

17. Hodgson P.S., et al. Does epidural anesthesia have general anesthetic effects? A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesthesiology 1999; 91: 168792. 18. Casati L., et al. Isoflurane requirements during combined general/epidural anesthesia for major abdominal surgery. Anesth.Analg. 2002; 94: 1331-7. 19. Agarwal A., et al. The effect of epidural bupivacaine on induction and maintenance doses of propofol (evaluated by bispectral index) and maintenance doses of fentanyl and vecuronium. Anesth.Analg. 2004; 99: 1684-8. 20. Foffani G., et al. Spinal cord injury immediately decreases anesthetic requirements in rats. Spinal Cord. 2011; 49: 822-6.

16


|


Hoe om te gaan met de grote variabiliteit in de farmacologische behandeling van chronische neuropathische pijn? C. Martini, MD, arts-assistent in opleiding, PhD-student E. Olofsen, MSc, wetenschappelijk medewerker A. Dahan, MD PhD, hoogleraar anesthesiologie De behandeling van chronische neuropathische pijn kent een grote mate van variabiliteit in het effect van farmacologische interventies. Dit probleem wordt veroorzaakt door de grote heterogeniteit in de patiëntenpopulatie, de complexiteit van de ziektebeelden en soms ook het gebrek aan een eenduidige kennis van het gekozen farmacon in relatie tot de onderliggende oorzaken van het chronisch pijnsyndroom. Tot de factoren die de farmacologische behandeling kunnen compliceren behoren onder andere: leeftijd, sekse, etniciteit, de onderliggende mechanismen van het ziekteproces en de secundaire gevolgen van de chronische pijn die vaak onafhankelijk van het ziektebeeld ontstaan. Tot deze ‘gevolgen’ behoren bijvoorbeeld centrale sensitisatie, inactivatie van het endogene pijnmodulatiesysteem, activatie van een pijngeheugen en het optreden van plasticiteit op spinaal en supraspinaal niveau. In de literatuur wordt het effect van een farmacologische behandeling dikwijls dichotoom uitgedrukt: Er is geen effect van de medicatie (zogenaamde non-responders) of er is wel een effect van de medicatie (responders). Vaak wordt dit effect bepaald op een arbitrair moment, bijvoorbeeld op week 4 of 12 na het starten van de behandeling. Hoe groot het analgetisch effect moet zijn om iemand tot de respondergroep te rekenen is ook vaak onduidelijk. Sommige studies gaan uit van een effectgrootte van 30% afname van de pijn, anderen van minimaal 50% afname van de pijn.

Recent zijn een aantal publicaties van onze hand verschenen waarin wij het effect van een tweetal analgetica (intraveneuze ketamine en topicale capsaïcine 8%) beschrijven in chronische neuropathische pijnpatiënten [1, 2]. In tegenstelling tot eerdere beschrijvingen van het effect van medicatie op chronische pijn hebben we met behulp van een zogenaamd farmacodynamisch mixture model (gemengd model) de patiëntpopulatie objectief opgesplitst in een aantal subpopulaties met een eigen responspatroon. Alvorens een ‘mix’-model kan worden toegepast moet de data beschreven worden in termen van een farmacokinetisch (PK)-farmacodynamisch (PD) model. Omdat in de gekozen behandelingen het effect optreedt na een kortdurende blootstelling aan het farmacon is het niet mogelijk een klassiek PK gedreven PKPD te ontwikkelen. Bijvoorbeeld, de behandeling met intraveneuze ketamine (dosis 20-30 mg/h) duurde in onze studie ‘slechts’ 100-h terwijl het effect ruim 12 weken aanhield. Let wel de ketamineconcentratie in plasma is al na een aantal uren na het staken van de infusie niet meer aantoonbaar. In het brein en ruggenmerg zal de concentratie dan ook snel dalen tot sub-effectieve concentraties. Om dit probleem op te lossen hebben we verschillende PD modellen toegepast die het verloop van de pijnstilling beschrijven in termen van onset (de ontwikkeling van de analgesie) en offset (het verminderen van de pijnstilling) zonder de noodzaak

van de beschrijving of zelfs de aanwezigheid van PK data [1, 2]. De onset/ offset beschrijft niet de verplaatsing van het analgeticum naar een fictief effectcompartiment, zoals gebeurt in de klassieke PKPD modellen, maar is een beschrijving van het modulerend effect van de therapie op het ziekteproces. Om dit uit te leggen nemen we opnieuw ketamine als voorbeeld. De onset/offset, beschreven door parameter t½ (de halfwaardetijd van de exponentiële parameter die het tijdsbeloop van het effect van ketamine beschrijft) is circa 25 dagen. Dit geeft aan dat na beëindiging van de ketaminebehandeling het effect slecht zeer langzaam terug ebt naar de toestand die bestond voor behandeling en geeft ook aan dat ketamine het onderliggend ziektebeeld ingrijpend heeft veranderd (alhoewel in onze opzet nog niet permanent). Dit staat haaks op het hele snelle effect van (hogere doses) ketamine voor de behandeling van acute nociceptieve pijn en de anesthetische effecten van ketamine. Deze effecten ontstaan zeer snel met een onset/offset halfwaardetijd van minder dan één minuut. Dit betekent dat ketamine de bloed-hersen barrière snel passeert, het effect van ketamine nu wel sterk PK gedreven is en het staken van de infusie het effect snel doet afnemen. De verschillen in de effecten van ketamine in acute versus chronische pijn zijn een indicatie van een verschil in mechanisme van effect. Onderbreking van de afferente nociceptieve prikkels in het ruggenmerg (op


17

|

pre- en postsynaptische neuronen) en mogelijk zelfs belangrijker de modulatie van de pijnbeleving in het limbische systeem zijn verantwoordelijk voor het acute effect van ketamine. Blokkade van de postsynaptische excitatoire NMDA (N-methyl-D-aspartaat) receptor in de dorsale hoorn van het ruggenmerg en het aanzetten van een serie effecten die uiteindelijk leidt tot de langdurige desensitisatie van diezelfde NMDA receptor zijn hoogstwaarschijnlijk betrokken bij de chronische effecten van ketamine. Het mixture model werd door ons gebruikt om de verschillende subpopulaties binnen de door ons onderzochte pijnpopulaties statistisch (i.e. objectief ) onder te verdelen aan de hand van verschillen in onset/offset parameters. In onze eerste studie onderzochten we het effect van ketamine versus placebo in 60 patiënten met chronische pijn door het complex regionaal pijnsyndroom type 1. We bepaalden aan de hand van de variabiliteit in t½ de subgroepen [1]. Er werden 4 subpopulaties onderscheiden: (1) een groep zonder analgetisch effect, (2) een groep met pijnstilling dat zich beperkt tot de behandelperiode van 100 uur; (3) een groep met effect dat voortduurt na de behandeling maar langzaam terugkeert naar de baseline pijnscore en (4) een groep die volledig pijnvrij wordt en blijft na behandeling (zie Figuur 1). In onze tweede studie onderzochten we het effect van een 30-45 min durende applicatie van capsaïcine 8% in 91 patiënten met diabetische neuropathische pijn [2]. De totale populatierespons was relatief klein met gemiddeld 30% pijnstilling aan het einde van de studieperiode (week 12) en 30% van de patiënten die een pijnstilling hielden van > 50% aan het einde van de studie. Er werden opnieuw 4 subpopulaties onderscheiden, echter, met andere definities: (1) een groep waarbij de pijn toeneemt tijdens behandeling; (2) een groep zonder enige verandering in pijnscores; (3) een groep die een sterke afname van de pijn laat zien na de behandeling die na ca. 3-4 weken echter weer langzaam toeneemt (13% van de patiënten hield een afname van de pijn > 50%); en (4)

Figuur 1. Mixture modelanalyse van het effect van een 1 week durende ketamine behandeling (rode balk) op pijnscores van CRPS1 chronische pijnpatiënten. Er werden vier subgroepen onderscheiden. (Ref. 1: Eur J Pain 2011).

een groep die een sterke afname van de pijn laat zien na behandeling, die gedurende de 12 weken van de studie afgenomen blijft (70% van de patiënten hield een afname van de pijn > 50%). Zie ook Figuur 2. De definities van de subgroepen worden bepaald door het PD model, het statistisch proces en zijn mede afhankelijk van het (in te stellen) gewenste aantal subpopulaties. Belangrijk is dat de variabiliteit in effect binnen de subpopulaties sterk afneemt. Dit is van belang omdat het mede aangeeft dat een bepaalde therapie effectiever is binnen de ene specifieke populatie (subgroepen 3 en 4 in onze voorbeelden) dan binnen een andere populatie (subgroepen 1 en 2). Ook is het belangrijk omdat er aanwijzingen kunnen zijn dat herbehandeling is aangegeven is specifieke populaties (subgroep 3) maar niet in andere door enerzijds afwezigheid van effectiviteit (subgroepen 1 en 2) of juist persisterende effectiviteit (subgroep 4). Kijken we naar de resultaten van onze eerste twee studies dan zijn er duidelijke overeenkomsten in groepsgroottes. De kans op een effect (zoals gedefini-

eerd als behorende tot subgroepen 3 en 4) was ca. 60% na behandeling met ketamine en capsaïcine 8%. Dit effect is mogelijk deels veroorzaakt door een placebo-effect omdat de capsaïcine studie niet blind werd uitgevoerd en ook de blindering in de ketamine studie niet optimaal was door het optreden van ketamine specifieke bijwerkingen in de ketaminegroep die niet aanwezig waren in de placebogroep. De onderverdeling in subpopulaties is belangrijk voor het vaststellen van het effect van de behandeling, de behoefte aan herbehandeling of de noodzaak van rotatie naar een andere therapeutische mogelijkheid. Maar het toepassen van het mixture model blijft een post-hoc analyse. Een bruikbare toevoeging zou zijn om specifieke kenmerken te zoeken die van toepassing zijn op één specifieke subpopulatie. Een succesvolle link tussen bijvoorbeeld neurosensory testing en een positieve responsgroep maakt het mogelijk om de effectiviteit van een behandeling te voorspellen. Testen die toegepast kunnen worden zijn QST (quatitative sensory testing), SEP en LEP (brain-evoked potential met elek-

18


|

trische of laser stimuli). Daarnaast kunnen ook patiënt-gerelateerde factoren gekoppeld worden aan de subgroepen (leeftijd, sekse, eerder aantoonbaar effect van niet gerelateerde farmaca, genetische factoren, etiologie van de pijn, ernst van het ziekteproces, aanwezigheid van systeemziekte en inflammatie etc.). Uitgebreide prospectieve studies zijn noodzakelijk om een voorspelling van effect mogelijk te maken. In eerste instantie kijken wij naar de relatie tussen sensory testing (inclusief een uitgebreide QST batterij) en de effectiviteit van analgetica in de behandeling van neuropathische pijn. referenties 1. Dahan A., et al. Population pharmacokinetic– pharmacodynamic modeling of ketamineinduced pain relief of chronic pain. Eur J Pain 2011; 5: 258–67. 2. Martini M., et al. Pharmacodynamic analysis of the analgesic effect of capsaicin 8% patch (QutenzaTM) in diabetic neuropathic pain patients: Detection of distinct response groups. J Pain Res 2012, in press.

Figuur 2. Mixture modelanalyse van het effect van een éénmalige topicale behandeling met capsaïcine 8% in diabetische neuropathie patiënten. (Ref 2: J Pain Res 2012)


19

|


Opiaat-geïnduceerde respiratoire depressie: Een inschatting van de belangrijkste risicofactoren M. Boom, MD, arts-onderzoeker L. Aarts, MD PhD, hoogleraar anesthesiologie A. Dahan, MD PhD, hoogleraar anesthesiologie

In het vliegtuig naar de Verenigde Staten, onderweg naar een bijeenkomst over de ontwikkeling van een nieuw farmacon dat de ademhaling stimuleert zonder dat de pijnstilling in het geding komt, las één van ons een redactioneel artikel in het Amerikaanse dagblad USA Today, getiteld Four ways to reduce deaths from prescription drugs [1]. Aan de hand van de recente dood van popdiva Whitney Houston beschrijft het artikel een ware epidemie in de Verenigde Staten in het gebruik en misbruik van slaapmiddelen, pijnstillers en de combinatie van beide. Het gaat hierbij om ‘legaal’ voorgeschreven middelen voor indicaties als (chronische) pijn, angsten slaapstoornissen en depressie. Jaarlijks nemen meer dan 370.000 meestal relatief jonge patiënten, vaak niet intentioneel een overdosis (al dan niet in combinatie met alcohol), leidend, volgens het artikel, tot meer dan 70 doden per dag. Dat is tweemaal meer dan het totaal aantal doden in de Verenigde Staten dat optreedt door overdoses van illegale drugs zoals heroïne, cocaïne en fencyclidine (PCP) en bijna gelijk aan het aantal verkeersslachtoffers per dag (!). In een artikel in de New England Journal of Medicine getiteld A flood of opioids, a rising tide of deaths wordt dit gegeven volmondig beaamd [2]. De oorzaak wordt gezocht bij zowel de voorschrijver als de farmaceutische industrie (en niet bij de patiënt!). De auteur van het artikel concludeert dat de farmaceutische industrie voorschrijvers (van huisarts tot specialist) onder druk zetten om potente opiaten eerder en meer voor te schrijven bij chroni-

© iStockphoto

sche (niet-maligne pijn) [2]. Daarnaast, en mogelijk belangrijker, is het gegeven dat er de laatste jaren meer aandacht is voor chronische pijn, pijnsyndromen eerder worden gediagnosticeerd, en pijn eerder en agressiever wordt behandeld. Dit behandelen gaat in de

Verenigde Staten vaak gepaard met het voorschrijven van potente opiaten in verschillende administratievormen door artsen die vaak onvoldoende bekend zijn met de complexe ongewilde eigenschappen van de middelen die ze voorschrijven. Daarnaast ontstaan

20


|

problemen door gebrekkige registratie (met name de registratie van de combinatie van geneesmiddelen en comorbiditeit), onjuiste of onvoldoende instructies aan de patiënt en zijn/haar familie, misbruik door vrienden en familie, en, zoals al genoemd, gebrekkige educatie van de arts. De oplossingen worden dan ook gezocht in registratie, educatie, het sneller inschakelen van justitie in geval van artsen die te makkelijk en op verkeerde gronden opiaten voorschrijven (Dr. Feelgood; sommige staten in de Verenigde Staten hebben een groot aantal van dit soort artsen, deze staten woorden pill mills genoemd), en het inschakelen van de verzekeraar die moet voorkomen dat sommige patiënten opiaten (of andere verslavende medicatie) krijgen voorgeschreven van meer dan één arts (in de Verenigde Staten krijgen meer dan een half miljoen patiënten pijnstillers van zes of meer voorschrijvers!). In het kader van deze problematiek verplicht de FDA de fabrikanten van opiaten tegenwoordig tot het instellen van zogenaamde REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies; Zie ook Ref. 3). Het moge duidelijk zijn, de geschatte 26.000 doden per jaar die het gevolg zijn van pijnstillers en slaapmiddelen in de Verenigde Staten laten niemand onberoerd, toch zal het nog even duren voordat een eenduidige oplossing van deze epidemie gevonden wordt. Het moge verder duidelijk zijn dat in Nederland en de rest van Europa de grootte van dit probleem een veelvoud kleiner is. En … laten we hopen dat de problemen in de Verenigde Staten niet de voorbode zijn van wat wij over een aantal jaar zullen meemaken (cf. de Duitse dichter Heinrich Heine: Als de wereld vergaat, ga ik naar Nederland, want daar gebeurt alles 50 jaar later). Vooralsnog kunnen de getallen van de Verenigde Staten niet blind geëxtrapoleerd worden naar onze situatie gezien de grote verschillen in onze praktijkvoering en de kwaliteit van onze artsen. Let wel, extrapolatie zou betekenen dat 4 tot 5 relatief jonge patiënten per dag zouden sterven in ons land aan een overdosis van legaal voorgeschreven pijnstillers en slaapmiddelen.

De bovengenoemde cijfers zijn schattingen die gebaseerd zijn op forensische en justitiële data. Betrouwbare gegevens uit puur medische bronnen zijn er niet. Kijken we naar de perioperatieve fase dan schatten wij dat 1 op de 200 patiënten een opiaatgeïnduceerde ademdepressie ontwikkelt die behandeld moet worden met naloxon of reïntubatie. Deze data zijn gebaseerd op voornamelijk retrospectieve studies of publicaties waarbij opiaat-geïnduceerde ademdepressie niet het primaire eindpunt van het onderzoek was [4]. Data over de incidentie van opiaat-geïnduceerde ademdepressie in de chronische pijnpopulatie zijn nog moeilijker te bemachtigen. Niet alleen is er sprake van onderrapportage, ook zal een ademdepressie met fatale consequenties vaak geaccepteerd worden in het licht van de leeftijd van de patiënt of zijn of haar onderliggende aandoening. Dit is begrijpelijk maar neemt niet weg dat het belangrijk is inzicht te verkrijgen in de mogelijke risicofactoren welke een bepalende rol spelen bij opiaat-geïnduceerde fatale en niet fatale ademdepressie. Afgezien van niet-intentionele overdosering (door arts of patiënt), intentionele overdosering (bijvoorbeeld suïcide, moord) en misbruik van illegale middelen, is er weinig tot niets bekend over risicofactoren die bijdragen aan dit probleem. Gezien de afwezigheid van betrouwbare RCTs (randomized controlled trials) op dit gebied zijn wij een andere weg ingeslagen om toch nog enig inzicht in deze problematiek te krijgen [5]. We hebben een systematische review uitgevoerd van alle beschikbare klinische rapportages (case reports) in de literatuur sinds 1979 en hebben de belangrijkste risicofactoren verzameld [5]. We zijn ons bewust van het feit dat klinische rapportages vaak slechts patiënten beschrijven met fatale of bijna-fatale ademdepressies. Toch menen wij dat de patronen in de beschreven CRs belangrijk zijn en ons inzicht zullen verschaffen in de aanwezige risicofactoren.

De belangrijkste risicofactoren die wij vonden zijn:

1. Leeftijd Een leeftijd > 60 jaar is een belangrijke factor in het optreden van opiaatgeïnduceerde ademdepressie in patiënten met acute pijn. In patiënten met chronische pijn is dit > 40 jaar. Leeftijd als risicofactor is begrijpelijk omdat de gevoeligheid van opiaten toeneemt op hoge leeftijd.

2. Type opiaat Het opiaat dat het meest wordt beschreven is morfine gevolgd door fentanyl, sufentanil en methadon. Dit is echter een relatieve risicofactor omdat deze opiaten tot de meest voorgeschreven opiaten behoren in de behandeling van acute en chronische pijn. Alle opiaten die op dit moment beschikbaar zijn worden in één of meer klinische rapportages beschreven.

3. Comedicatie Het gebruik van sedativa of anesthetica tijdens de behandeling met opiaten is een belangrijke risicofactor voor het optreden van opiaat-geïnduceerde ademdepressie. De belangrijkste middelen zijn benzodiazepines, propofol, magnesium en droperidol. Dit zijn farmacodynamische interacties. Tot de farmacokinetische interacties behoren de interacties met die geneesmiddelen die het metabolisme van opiaten beïnvloeden, zoals antibiotica en antimycotica. Deze stoffen remmen het opiaatmetabolisme door inhibitie van het cytochroom P450 systeem. Met name het CYP3A4 systeem is hierin belangrijk omdat dit enzymsysteem verantwoordelijk is voor het metabolisme van fentanyl, hydrocodon, codeïne en buprenorfine. Het CYP2B6 systeem is verantwoordelijk voor het metabolisme van methadon. Een opvallende rapportage beschrijft het effect roken op het metabolisme van methadon. Roken induceert het CYP1A2 systeem wat een toename van het metabolisme van methadon veroorzaakt. Het plotselinge stoppen met roken in deze patiënt resulteerde in een acute afname van het metabolisme en een toename van de plasma methadon-concentratie met als gevolg ademdepressie.


21

|

© iStockphoto

4. Toediening van meerdere opiaten Toediening van een tweede opiaat (of meer) geldt ook als risicofactor. Vaak gaat het om een andere toedieningsweg (bijvoorbeeld neuraxiaal + intraveneus, intrathecaal + epiduraal) maar soms ook om de gelijke toedieningsweg (bv de combinatie van fentanyl en morfine toegediend via de intrathecale route).

5. Toedieningsweg Neuraxiale opiaten zijn een risicofactor voor ademdepressie met name in de patiëntenpopulatie > 60 jaar. Morfine veroorzaakt een relatief late ademdepressie, terwijl fentanyl en sufentanil vroege ademdepressie veroorzaken. In het geval van morfine komt dit door de langzame rostrale verspreiding van het opiaat naar de hersenstam; in het geval van de piperidines komt het door een snel transport van de opiaten naar de systemische circulatie.

6. Onderliggende ziekte De meest beschreven onderliggende aandoeningen bij opiaat-geïnduceerde ademdepressie zijn slaap gerelateerde ademhalingsproblemen (incl. OSAS), nierfunctiestoornissen, en longaandoeningen. De nieren zijn belangrijk voor de eliminatie van de actieve metaboliet van morfine, morfine-6-glucuronide.

Nierfalen leidt tot accumulatie van dit opiaat met sedatie en ORD als gevolg. Dierexperimenteel onderzoek en studies in kinderen laten zien dat frequente nachtelijke hypoxische episodes gepaard gaan met een toegenomen opiaat gevoeligheid. Of dit in volwassenen ook zo is is niet bekend. Wel is het duidelijk dat opiaten de arousal-respons tijdens een bovenste luchtweg obstructie vertragen en de tonus van de mondbodemmusculatuur verder verminderen.

7. Genetisch polymorfismen van het cytochroom P450 systeem Genetische variaties in het CYP450 systeem leiden ertoe dat sommige patiënten bepaalde opiaten niet of minder dan wel in sterkere mate metaboliseren. Deze laatste groep wordt ook wel Ultrarapid Metabolizers (UR) genoemd en ontstaat door de aanwezigheid van meerdere kopieën van het CYP gen. Dit is van belang in het metabolisme van codeïne en tramadol. Codeïne is een zogenaamde pro-drug die in de lever wordt omgezet tot het actieve morfine. UR maken meer morfine aan dan de gewone populatie. Met name in combinatie met sedatieve medicatie kan dit tot problemen leiden. Ook in geval van borstvoeding kan dit aanleiding zijn tot grote problemen in het kind van een

moeder die codeïne gebruikt en een UR is. Verder vielen in de analyse de volgende zaken op: (i) Er is een duidelijke toenemende tendens van opiaat-gerelateerde ademdepressie in patiënten die behandeld worden voor chronische pijn. Sinds het jaar 2000 is het aantal rapportages in deze categorie toegenomen met bijna 500% (in de periode 2000-2009) terwijl het aantal rapportages in patiënten met acute pijn dan juist afneemt met ca. 30%. Dit wijst op de eerder genoemde sterke toename van het gebruik van sterke opiaten in de chronische pijnpopulatie. (ii) Er is geen duidelijk sekse-effect aantoonbaar in opiaat-gerelateerde ademdepressie. (iii) De opiaatdosis is geen specifieke risicofactor en ademdepressie komt ook vaak voor in patiënten na relatief lage doseringen (gebaseerd op dosering per totaal lichaamsgewicht). (iv) Behoudens de neuraxiale opiaattoediening is er geen enkele andere toedieningswijze die tot meer of juist tot minder problemen leidt. (v) Een opiaat vrije periode (drug holiday) gaat gepaard met ademdepres-

22


|

sie als er geen dosisaanpassing plaats vindt. Dit is een duidelijk bewijs voor het optreden van tolerantie voor de ademdepressieve effecten van opiaten. (vi) Het wegvallen van pijn (of arousal) door een andere reden dan opiaatbehandeling (bijvoorbeeld een perifere zenuwblokkade) kan gepaard gaan met ademdepressie als het opiaat nog in het lichaam aanwezig is. Het zal duidelijk zijn na het voorafgaande dat opiaat-geïnduceerde ademdepressie vaak wordt veroorzaakt door meer dan één factor met een synergistisch negatief effect op de regeling van

onze ademhaling. Het is daarom wijs om opiaten naar effect te titreren, opiaatnaïeve patiënten goed te monitoren en te volgen, de patiënt en zijn familie goed te instrueren en af te zien van potentieel gevaarlijke combinaties met andere geneesmiddelen zoals slaapmedicatie. In de postoperatieve fase is het belangrijk om de patiënt ook op de afdeling te monitoren bijvoorbeeld door het meten van de ademfrequentie en of zuurstofsaturatie. Ook is het belangrijk de verpleging goed te instrueren en alleen dan pijnmedicatie toe te dienen indien de patiënt niet suf is en een ademfrequentie heeft > 10/min.

Het potentiële gevaar van opiaten neemt niet weg dat een adequate behandeling van de pijn van de patiënt een eerste vereiste is. Immers een goede pijnstilling met opiaten leidt tot een verminderde kans op de ontwikkeling van chronische pijn en wordt gezien als een van de rechten van de mens [6, 7]. USA Today vraagt om de ontwikkeling van krachtige pijnstillers die geen effect hebben op de ademhaling [1]. En alhoewel veel farmaceutische bedrijven hier serieus werk van maken blijven de opiaten met morfine voorop onze strategische partners in de behandeling van acute en chronische pijn en in de preventie van de ontwikkeling van chronische pijn.

li terat uur 1. Anonymous. Four ways to reduce deaths from prescription drugs. USA Today February 22, 2012, page 9A. 2. Okie S. A flood of opioids, a rising tide of deaths. N Eng J Med 2010; 363: 1981

3. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand Providers/ucm111350. htm. 4. Dahan A., et al. Incidence, reversal and prevention of opioid-induced respiratory depression. Anesthesiology 2010; 112: 226.

5. Dahan A., et al. Risk factors for opioid-induced respiratory depression deduced from thirty years of case reports. Anesthesiology, submitted. 6. Cousins M.J., et al. The declaration of Montreal: Access to pain management is a fundamental human right. Pain 2011; 152: 2673-4.

7. Drdla-Schutting R., et al. Erasure of a spinal memory trace of pain by a brief, high dose opioid administration. Science 2012; 335: 235-8.

anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 25, juni 2012

Recommend Documents