anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 24, februari 2012

Advertentie

Nederlands tijdschrift voor

anesthesiologie volume 24, februari 2012

1

• Het meten van cognitieve achteruitgang A.-M.C. Sauër, D. van Dijk • Diermodellen in onderzoek naar cognitie na hartchirurgie S. Dieleman, F. de Lange • Postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassenen T.H. Ottens, D. van Dijk • Hoe veilig is anesthesie bij jonge kinderen? J.C. de Graaff, C.J. Kalkman • Delirium na operatie en tijdens Intensive Care-opname A.E. Wolters, A.W. van der Kooi, A.J.C. Slooter • PCA morphine after total hip replacement S. Houtman, M.J.J.M. de Bock, A. Saritas, J.L.C. van Susante, E.T. Kamphuis

Dr. C. Boer, hoofdredacteur Dr. M. Klimek, plaatsvervangend hoofdredacteur

Officiële uitgave van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Zo vader, zo zoon • Effectieve pijnstilling voor volwassenen van elke leeftijd1 • Breed toepasbaar1, zoals bij lage rugpijn* • Geen specifieke cardiovasculaire & gastro-intestinale complicaties1 • Uitstekend te combineren met lage dosering NSAID 2-4 *voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn

Zeker Zaldiar

ZLD-ADV-20110104-01

Zie productinformatie elders in dit tijdschrift

OOK ALS BRUISTABLET

1

nederlands tijdschrift voor anesthesiologie februari ’12

|

Inhoud Nederlands tijdschrift voor

anesthesiologie Volume 24 Nummer 1 Februari 2012

editorial

Coverbeeld: Dimitry de Bruin

3

Bestendiging C. Boer

editorial

4

Postoperatieve cognitieve disfunctie D. van Dijk

thema: POCD

5

Het meten van cognitieve achteruitgang A.-M.C. Sauër, D. van Dijk

thema: POCD

9

Diermodellen in onderzoek naar cognitie na hartchirurgie S. Dieleman, F. de Lange

thema: POCD

15

Postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassenen T.H. Ottens, D. van Dijk

thema: POCD

21

Hoe veilig is anesthesie bij jonge kinderen? J.C. de Graaff, C.J. Kalkman

thema: POCD

24

Delirium na operatie en tijdens Intensive Care-opname A.E. Wolters, A.W. van der Kooi, A.J.C. Slooter

onderzoek

PCA morphine after total hip replacement S. Houtman, M.J.J.M. de Bock, A. Saritas, J.L.C. van Susante, E.T. Kamphuis

28

Bij perifere neuropathische pijn

maximaal maxima 1 uur aanbrengen 3 maanden ma pijnverlichting1-3

Zie voor de verkorte productinformatie elders in dit blad

februari ’12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie

3

|

Colofon Het Nederlands Tijdschrift voor Anes thesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthe siologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichts artikelen, klinische en laboratorium studies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesi ologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen. REDACTIE

Kernredacteuren: Dr. C. Boer, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. H. van Dongen, Dr. H.G.D. Hendriks, Dr. M. Klimek, Prof. Dr. J. Knape, Prof. Dr. M.A.E. Marcus, Prof. Dr. G. Scheffer. Ondersteunend redacteuren: Drs. M. van der Beek, Dr. P. Bruins, Drs. G.P.G. Filippini-de Moor, Dr. D. Gommers, Dr. J.P. Hering, Prof. Dr. M. Hollmann, Dr. W. Klei, Dr. A. Koopman, Drs. M. Lance, Prof. Dr. S.A. Loer, Dr. A. Pijl, Dr. S. Schiere, Dr. M. Stevens, Dr. B. in het Veld, Dr. K. Vissers, Prof. dr. A. van Zundert Secretaresse: mw. W. van Engelshoven Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: Mw W. van Engelshoven e-mail: [email protected]

REDACTIE-ADRES

Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie, mw. W. van Engelshoven, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Afdeling Anesthesiologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht; [email protected] internet: www.anesthesiologie.nl

INZENDEN VAN KOPIJ

Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op www.anesthesiologie.nl of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever.

OPLAGE 2.500 exemplaren, 5x per jaar Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, tel. 030-2823385, fax 030-2823856, e-mail [email protected]

PRODUCTIE

Bladcoördinatie: Drs. Thomas Eldering (023-5259332) Ontwerp: Dimitry de Bruin Eindredactie: Monique de Mijttenaere

AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID

© De Stichting tot Beheer van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie 2009. Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie® is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming.

editorial Christa Boer Hoofdredacteur

Bestendiging

G

eachte lezer,

Met deze editorial start er voor mij een nieuwe fase als hoofdredacteur van het NTvA, waarmee ik het stokje overneem van Markus Klimek. Markus Klimek heeft zich met enorm veel energie en enthousiasme ingezet om het NTvA te transformeren tot platform voor klinische en wetenschappelijke discussies. Hij zal in de komende tijd nog een belangrijke rol blijven spelen als plaatsvervangend hoofdredacteur, en ik ben blij dat ik voorlopig nog op zijn ondersteuning mag rekenen. Dit gezegd hebbende wil ik hem hartelijk danken voor zijn jarenlange inzet als hoofdredacteur van het NTvA! Met een nieuwe hoofdredacteur wordt er vaak een herziening van de visie op een tijdschrift aangekondigd. In dit geval wil ik graag de koers blijven volgen die Marco Marcus en Markus Klimek hebben ingezet, en kiezen voor bestendiging. Het raamwerk van het NTvA zal ook in de komende jaren worden gevormd door de jaarlijkse themanummers die worden verzorgd door de verschillende ziekenhuizen, de wetenschappelijke artikelen, opinie- en discussiestukken die worden ingestuurd door collegae en de abstracts van de NVA Wetenschapsdag. Daarnaast beogen we als redactie om het NTvA hand in hand te laten lopen met de ontwikkelingen die worden ingezet door de commissie wetenschap van de NVA. De grote stappen die we in de afgelopen jaren hebben gezet binnen het anesthesiologisch wetenschappelijk onderzoek in Nederland kunnen mijns inziens nog beter worden gereflecteerd door het NTvA. Het ligt dan ook binnen

mijn doelstellingen om het NTvA niet alleen te handhaven in de huidige vorm, maar het tijdschrift nog meer te laten groeien als wetenschappelijk discussieplatform. Een van de zaken die onherroepelijk verbonden is met het NTvA is het aantrekken van sponsoren die de publicatie van onze artikelen mogelijk maken. Samen met deze sponsoren wordt getracht om een nieuwe koers in te zetten ten aanzien van partnerschap, waarbij de focus komt te liggen op educatie en ondersteuning van wetenschappelijk onderzoek. Daarnaast zal de zichtbaarheid van de activiteiten van het NTvA worden vergroot door de prijsuitreiking van de Ritsema van Eck award voor het beste internationaal gepubliceerde artikel te verplaatsen naar de NVA dagen in mei. De deadline voor de award zal daarmee vervroegd worden naar 15 april 2012, en ik hoop dat u weer bereid bent om de beste artikelen uit uw onderzoeksgroep aan ons op te sturen en mee te dingen naar de award. De aankondiging voor indienen van artikelen voor de award vindt u verderop in het tijdschrift. Door de doelstellingen van het NTvA nog meer te laten aansluiten bij de aandachtsgebieden van de commissie wetenschap van de NVA hoop ik in de komende jaren gezamenlijk te kunnen bijdragen aan het verbeteren van de mogelijkheden voor het uitvoeren en publiceren van wetenschappelijk onderzoek in Nederland. Het enige dat het NTvA daarvoor nodig heeft is voldoende input van uw kant! Ik wens u veel leesplezier, Christa Boer

4


|

editorial

D. van Dijk Gasthoofdredacteur Anesthesioloog-intensivist Universitair Medisch Centrum Utrecht

Postoperatieve cognitieve disfunctie

B

este lezer,

Als onderzoeker ben ik de afgelopen 10 jaar regelmatig in de verleiding gekomen om te stoppen met het bestuderen van dit onderwerp. Ik heb zelfs getwijfeld of het probleem eigenlijk wel bestaat. Hoe prettig moet het zijn om je als onderzoeker met een uitkomstmaat als mortaliteit bezig te houden! Er is brede consensus dat mortaliteit een ongewenste uitkomst is en ook het definiëren ervan levert doorgaans niet al te grote problemen op.

Wij denken daar het onze van, en stellen de patiënten gerust. We kunnen er echter niet omheen dat sommige patiënten na een operatie cerebrale schade hebben, zonder dat de focale verschijnselen zijn opgetreden die passen bij een CVA. Ook zonder een CVA kunnen patiënten blijkbaar zodanig cerebraal beschadigd raken dat zij hun werk niet kunnen hervatten of zelfs in een verpleeghuis terechtkomen. Het risico hierop is gelukkig nihil bij jonge patiënten die een ingreep in dagbehandeling ondergaan, maar loopt in de procenten bij bejaarden die een grote operatie ondergaan. Te jong is echter ook weer niet goed. Sinds enige tijd verschijnen laboratoriumstudies die suggereren dat anesthetica schade kunnen veroorzaken aan zeer jonge hersencellen. Al met al is POCD misschien dus toch een probleem dat serieus genomen moet worden.

Onze patiënten echter nemen POCD buitengewoon serieus. Preoperatief zijn zij vaak bezorgd over wat de anesthesie voor hun brein zal betekenen. En hoe vaak heeft u niet van patiënten gehoord dat zij nog maanden “last van de narcose” hebben gehad?

In dit nummer van het NTvA treft u een aantal artikelen over POCD aan. In het eerste artikel gaat AnneMette Sauër in op de methodologische aspecten van wetenschappelijk onderzoek naar POCD. Dit artikel verklaart waarom het zo lastig is om

Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is een zachte uitkomstmaat. De gerapporteerde incidentie van POCD varieert tussen de 3% en de 80% en dit wordt veroorzaakt door een volmaakt gebrek aan consensus over de manier waarop POCD gemeten moet worden.

op betrouwbare wijze POCD vast te stellen. Stefan Dieleman en Fellery de Lange beschrijven hoe POCD ook proefdieren kan treffen en hoe dit gemeten kan worden. Thomas Ottens geeft een overzicht van POCD bij volwassenen, zowel na cardiale als niet-cardiale chirurgie. Dit overzichtsartikel gaat in op de etiologie van POCD en bevat voor anesthesiologen goed nieuws. Jazeker, er bestaat een risico op POCD, maar het komt niet door de narcose. Jurgen de Graaff vat het recente onderzoek samen naar cerebrale toxische effecten van anesthetica bij zeer jonge kinderen. In het laatste artikel tenslotte gaan Annemiek Wolters en Arjen Slooter in op postoperatief delirium en delirium op de intensive care. Een delirium is meestal zeer tijdelijk van aard en lijkt daarom wellicht minder relevant dan POCD. Als anesthesioloog weet u echter als geen ander dat een delirium voor zowel patiënten als zorgverleners een grote belasting kan betekenen. Ik wens u veel leesplezier, Diederik van Dijk


5

|

thema: POCD Universitair Medisch Centrum Utrecht

Het meten van cognitieve achteruitgang

contactinformatie Divisie Vitale Functies Universitair Medisch Centrum Utrecht Huispostnummer Q.04.2.313 Postbus 85500 3508 GA Utrecht Email [email protected]

A.-M.C. Sauër, AGIKO anesthesiologie D. van Dijk, anesthesioloog-intensivist

samenvatting Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is achteruitgang in

cognitief functioneren na een operatie, ten opzichte van het preoperatieve niveau. Om POCD vast te stellen wordt doorgaans gebruik gemaakt van neuropsychologische testen. Op dit moment worden er verschillende neuropsychologische testen en definities van cognitieve achteruitgang gebruikt, waardoor de uitkomsten van verschillende studies sterk wisselen en een onderlinge vergelijking onmogelijk is. Om natuurlijke schommelingen in prestaties op neuropsychologische testen te onderscheiden van echte POCD, is een controlegroep nodig van niet geopereerde personen. Indien dit wordt nagelaten kan de incidentie van POCD sterk worden overschat. Daarnaast kunnen leereffecten, ‘floor’ en ‘ceiling’ effecten en regressie naar het gemiddelde de betrouwbaarheid van cognitieonderzoek verminderen. Neuropsychologische testen om POCD vast te stellen worden traditioneel met pen en papier gemaakt. Er wordt gewerkt aan een internetvariant van deze testen.

summary Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a decline in cognitive performance relative to preoperative levels, which can be detected with neuropsychological tests. Currently, various neuropsychological tests and definitions of cognitive decline are in use, resulting in incomparable studies with inconsistent outcomes. To distinguish natural fluctuations in test performance from true POCD, comparison with a non-surgical control group is necessary. If a control group is not included in the study design, the incidence of POCD is often overestimated. Floor and ceiling effects, learning and regression to the mean may also affect the validity of POCD research. Conventional neuropsychological tests are in paper and pencil format. An internet based version is under construction. Keywords: postoperative cognitive decline

Inleiding Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is een slecht gedefinieerd begrip. In algemene bewoordingen komt het neer op achteruitgang in cognitief functioneren na het ondergaan van een operatie, ten opzichte van het preoperatieve niveau [1]. Het spectrum van vermogens dat gevat wordt onder cognitie omvat onder meer de domeinen leren, geheugen, perceptie, aandacht en abstract denken [2].

Er bestaat een grote variëteit aan neuropsychologische testen en de resultaten van deze testen kunnen op verschillende manieren geanalyseerd worden. De continue scores van de neuropsychologische testen worden meestal teruggebracht tot een dichotome uitkomstmaat (wel of geen achteruitgang). De definities van POCD vinden hun basis in de neuropsychologische literatuur, maar hebben niet in alle opzichten een goede statistische basis [1, 3].

Standaardisering Binnen de cardiochirurgie zijn aanbevelingen gedaan om de onderlinge vergelijkbaarheid van studies te vergroten [4]. Hierbij zijn drie neuropsychologische testen geselecteerd, waarbij rekening is gehouden met sensitiviteit, betrouwbaarheid, benodigde afnametijd, mate van leereffect en beschikbaarheid van parallelle versies. Met de drie testen kunnen de domeinen verbaal geheugen, motoriek, aandacht en concentratie getest worden. Aanvul-

6


lende testen zijn nodig wanneer er naar meer subtiele of specifieke achteruitgang gekeken wordt. Ook wordt aanbevolen de invloed van stemming (zoals depressie en angst) op de uitkomst van neuropsychologische testen te meten met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten. Over het moment van testafname en de ideale follow-up duur bestaat veel discussie. Bekend is dat veel patiënten in de eerste weken na chirurgie tekenen van POCD vertonen. Een vroege meting is echter ook gevoelig voor ruis. Patiënten zijn nog herstellende, hebben pijn of fysieke beperkingen en zijn mogelijk nog onder invloed van medicatie. We zien dan ook dat bij de meeste mensen er in de eerste maanden na operatie veel verbetering optreedt van de cognitieve prestaties. Na drie tot zes maanden heeft de situatie zich doorgaans gestabiliseerd en zijn mensen ook fysiek meestal niet meer belemmerd om de testen te ondergaan. Het herstel van cognitieve functies is echter sterk leeftijdsgebonden. Naarmate de leeftijd toeneemt, is het herstel vaak niet meer compleet en ervaart een deel van de patiënten een permanente achteruitgang in het dagelijks cognitief functioneren [5]. Een recent systematisch review [1] laat zien dat de aanbevolen testbatterij in minder dan de helft van de studies volledig afgenomen wordt. Ook wordt bij minder dan de helft van de studies angst en depressie in kaart gebracht en wordt er vaak geen rekening gehouden met leereffecten. Nog steeds worden er verschillende definities van POCD aangehouden. Omdat bovendien de patiënt karakteristieken (zoals leeftijd en opleiding) en perioperatieve factoren (zoals de grootte van het chirurgisch trauma en de gebruikte anesthesietechniek) tussen studies verschillen, is het vergelijken van verschillende studies nog steeds vrijwel onmogelijk.

Problemen bij herhaaldelijk meten Wanneer door herhaalde testafname de kennis van de structuur van de test toeneemt ontstaat het zogeheten leereffect. Verbetering in prestatie door oefening is bij bijna alle neuropsychologische testen aanwezig en kan ook bewust door proefpersonen gebruikt worden, bijvoorbeeld bij het trainen in IQ testen

|

voor sollicitatie procedures. Er zijn methoden om de invloed van leereffecten te verkleinen, bijvoorbeeld door de patiënt bewust de desbetreffende test te laten oefenen of door het gebruik van parallelle versies van een test. Toch kan het leereffect de resultaten van de studie vertroebelen. Daarnaast kan er bij herhaaldelijk testen sprake zijn van een ‘floor effect’ (de laagst mogelijke score kan niet verder achteruit gaan) en een ‘ceiling effect’ (de hoogst mogelijke score kan niet verder verbeterd worden) [12]. Tot slot bestaat er de statistieke tendens van extreme waarden om bij een volgende meting een regressie naar het gemiddelde te vertonen [13].

Controlegroep Een van de belangrijkste beperkingen bij onderzoek naar cognitieve achteruitgang is dat de studiepopulatie zelden met een adequate controlegroep wordt vergeleken [6]. Zonder controlegroep is het vrijwel onmogelijk om echte cognitieve achteruitgang te onderscheiden van normale schommelingen in testprestaties. Onderzoek laat zien dat bij het toepassen van verschillende definities van POCD op dezelfde dataset de incidentie in POCD varieert van 15 tot 66% [7]. Zelfs bij gezonde vrijwilligers kan achteruitgang in cognitie gemeten worden tussen twee meetmomenten. Dit komt door natuurlijke schommelingen in cognitieve prestaties binnen een proefpersoon [8]. Factoren als vermoeidheid, motivatie en tijd van de dag hebben invloed op de concentratie en testresultaten. Om echte cognitieve achteruitgang te herkennen zullen de natuurlijke schommelingen in testprestatie verdisconteerd moeten worden. Dit kan met de zogenaamde reliable change score [9], waarbij POCD wordt gedefinieerd als een achteruitgang die verder gaat dan de natuurlijke fluctuaties van de testprestaties die in een controlegroep worden gemeten.

Is een nulmeting altijd noodzakelijk? Om individuele cognitieve achteruitgang te detecteren is een nulmeting nodig die voorafgaand aan de operatie wordt afgenomen. Een belangrijk argument hiervoor is dat bij veel patiënten de cognitieve uitgangswaarden lager liggen dan in de normpopulatie. Vergelijking met de normgroep zou ongeacht het effect van de ingreep resulteren in

een bepaald percentage POCD. Met name bij cardiochirurgische patiënten is dit aangetoond [11]. De veronderstelling echter dat preoperatief afgenomen neuropsychologische testen een goede afspiegeling geven van iemands cognitief functioneren blijkt niet te kloppen [10]. De preoperatieve meting valt voor veel patiënten in een periode van angst en slechte concentratie en ook de omstandigheden waaronder een patiënt getest wordt (bijvoorbeeld op een verpleegafdeling) is in deze fase relatief vaak niet optimaal. Dit alles leidt mogelijk tot een onderschatting van de ware cognitieve competenties. Bij de follow up test spelen deze factoren doorgaans veel minder. Daarnaast bestaat het eerder genoemde leereffect, wat inhoudt dat patiënten steeds beter worden in het maken van een neuropsychologische test, naarmate ze meer ervaring opdoen. Een mogelijke oplossing is het achterwege laten van een baseline meting en de patiënten niet met zichzelf (intra subject design) te vergelijken, maar alleen de gemiddelde prestaties van (gerandomiseerde) onderzoeksgroepen met elkaar te vergelijken (between subject design). Dit elimineert de ruis die aanwezig is bij de eerste meting en de leereffecten. Nadeel is dat geen individuen meer kunnen worden aangewezen die POCD hebben en er dus ook geen incidentie van POCD kan worden berekend.

Analyse Neuropsychologische testen meten vaak meer dan één cognitief domein. De Trailmaking Test vergt bijvoorbeeld zowel aandacht, als werkgeheugen, als motorische capaciteiten. Hierdoor ontstaat een correlatie tussen de verschillende testen. Beperkingen in bepaalde domeinen zullen doorwerken in de uitkomsten van testen die beogen andere domeinen te evalueren. Ook kan het zijn dat een bepaalde interventie in sommige testen tot vooruitgang leidt, maar in andere testen juist tot achteruitgang. Dit soort effecten worden onzichtbaar wanneer de testresultaten direct worden teruggebracht tot één samenvattende variabele (bijvoorbeeld wel of geen cognitieve achteruitgang). Hierdoor zou men ten onrechte concluderen dat een interventie geen effect heeft. Een methode om dit te voorkomen is eerst de losse resultaten van de verschillende psychologische testen te analyseren alvorens


7

|

deze te combineren tot domeinen of een samengesteld eindpunt [14]. POCD studies zijn gevoelig voor loss to follow up. Soms simpelweg omdat patiën ten zijn overleden, maar vaker omdat patiënten niet meer gemotiveerd zijn om mee te doen. Dit kan komen door de reisafstand naar het testcentrum, doordat het maken van de testen tegen viel of omdat het maken van de testen erg confronterend was. Met name mensen die cognitieve achteruitgang hebben, blijken minder gemotiveerd te zijn om een vervolgtest te ondergaan. Dit kan uiteraard de resultaten van het onderzoek vertekenen. Het probleem is deels te ondervangen door imputatie van de missende waarden op basis van de wél aanwezige data van de uitvallers. Hierbij maakt een computermodel een zo goed mogelijke schatting van de missende waarden. Dit klinkt als gegoochel met uitkomsten, maar het leidt doorgaans tot een betrouwbaarder eindresultaat dan wanneer de patiënten die de testen niet afmaakten simpelweg uit de analyse worden gelaten.

Core battery Hoe ziet de minimaal vereiste neuropsychologische testbatterij, de core battery, eruit? Voor het testen van het domein van verbaal geheugen wordt gebruik gemaakt van de Rey Auditory Verbal Learning Test, waarbij de proefpersoon een aantal maal dezelfde 15 woorden te horen krijgt, waarna hem of haar gevraagd wordt deze te herhalen. Het aantal correct herhaalde woorden wordt geteld.

Voor het testen van de fijne motoriek wordt gebruik gemaakt van de Grooved Pegboard Test, waarbij de proefpersoon kleine pinnetjes zo dient te draaien dat ze in een bord met voorgevormde sleufjes passen. De tijd die nodig is om de test te voltooien is de belangrijkste uitkomstmaat. Voor het testen van aandacht en concentratie wordt de Trailmaking Test gebruikt. Hiebij moet de proefpersoon een reeks getallen (1 tot en met 13), die in een gestandaardiseerde configuratie op papier zijn gedrukt met een potlood in een doorlopende lijn met elkaar verbinden, zonder het potlood van het papier op te tillen. De benodigde tijd gecorrigeerd voor het aantal fouten bepaalt de eindscore. De testen zijn zo geselecteerd dat er geen geavanceerde apparatuur nodig is. Het is echter wel noodzakelijk dat de test door een bekwame persoon op een zo gestandaardiseerd mogelijke wijze wordt afgenomen. In de neuropsychologische diagnostische setting zal ook de wijze waarin de proefpersoon zich presenteert, met fouten omgaat en bepaalde strategieën toepast deel uitmaken van de beeldvorming over iemands prestatie. Bij wetenschappelijk onderzoek naar POCD, waarin groepen patiënten onderzocht worden, is dit minder van belang. Het brengt hoge kosten met zich mee en een aanzienlijke belasting voor de patiënt, om herhaaldelijk naar een studie centrum af te reizen om onder gekwalificeerde supervisie een serie testen te maken. Deze beperking maakt dat tot op heden veel studies in te kleine populaties

zijn uitgevoerd, en daardoor te weinig statistische kracht hebben.

Internet based testen In een tijd van immer groeiend internetgebruik, biedt dit medium mogelijkheden om de kosten en belasting van de testafname te beperken. Op dit moment ontwikkelen wij een internet based variant van de genoemde neuropsychologische testen, die de patiënt thuis vanaf zijn computer kan maken. De testomstandigheden zijn bij het testen via internet uiteraard minder goed onder controle. Daar staat tegenover dat het meten van cognitie zodanig wordt vereenvoudigd, dat studies in veel grotere aantallen patiënten kunnen worden uitgevoerd. Geïnteresseerden kunnen met deze internet based neuropsychologische test kennismaken via http://demo.testingonline.nl.

Conclusie Postoperatieve cognitieve disfunctie kan worden vastgesteld met behulp van neuropsychologische testen. Er bestaat veel variatie in het moment van testafname en in de testen die gebruikt worden, waardoor studies onderling nauwelijks te vergelijken zijn. Er zijn onbetrouwbare definities van POCD in gebruik, die de incidentie van het probleem veelal overschatten. Betrouwbaar wetenschappelijk onderzoek naar POCD vergt onder meer een studie populatie van voldoende omvang en het gebruik van een controlegroep, en gaat daardoor met aanzienlijke kosten gepaard.

re f e renties 1. Rudolph J.L., Schreiber K.A., Culley D.J., McGlinchey R.E., Crosby G., Levitsky S., Marcantonio E.R. Measurement of post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand 2010 July;54(6):663-77. 2. Deiner S., Silverstein J.H. Postoperative delirium and cognitive dysfunction. Br J Anaesth 2009 December;103 Suppl 1:i41-i46. 3. Stump D.A. Selection and clinical significance of neuropsychologic tests. Ann Thorac Surg 1995 May;59(5):1340-4. 4. Murkin J.M., Newman S.P., Stump D.A., Blumenthal J.A. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1995 May;59(5):1289-95.

5. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., Gaver V., Grocott H., Jones R.H., Mark D.B., Reves J.G., Blumenthal J.A. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2001 February 8;344(6):395-402. 6. Keizer A.M., Hijman R., Kalkman C.J., Kahn R.S., van DD. The incidence of cognitive decline after (not) undergoing coronary artery bypass grafting: the impact of a controlled definition. Acta Anaesthesiol Scand 2005 October;49(9):1232-5. 7. Mahanna E.P., Blumenthal J.A., White W.D., Croughwell N.D., Clancy C.P., Smith L.R., Newman M.F. Defining neuropsychological dysfunction after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1996 May;61(5):1342-7.

8. Selnes O.A., Pham L., Zeger S., McKhann G.M. Defining cognitive change after CABG: decline versus normal variability. Ann Thorac Surg 2006 August;82(2):388-90. 9. Jacobson N.S., Truax P. Clinical significance: a statistical approach to defining meaningful change in psychotherapy research. J Consult Clin Psychol 1991 February;59(1):12-9. 10. Keith J.R., Cohen D.J., Lecci L.B. Why serial assessments of cardiac surgery patients’ neurobehavioral performances are misleading. Ann Thorac Surg 2007 February;83(2):370-3. 11. Vogels R.L., Scheltens P., SchroederTanka J.M., Weinstein H.C. Cognitive impairment in heart failure: a systematic review of the literature. Eur J Heart Fail 2007 May;9(5):440-9.

12. Fries J., Rose M., Krishnan E. The PROMIS of Better Outcome Assessment: Responsiveness, Floor and Ceiling Effects, and Internet Administration. Journal of Rheumatology 2011 August;38(8):1759-64. 13. Bland J.M., Altman D.G. Regression towards the mean. BMJ 1994 June 4;308(6942):1499. 14. Barry S.J., Zeger S.L., Selnes O.A., Grega M.A., Borowicz L.M., Jr., McKhann G.M. Quantitative methods for tracking cognitive change 3 years after coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2005 April;79(4):1104-9.

Advertentie

FLOW-i – ANESTHESIA DELIVERY SYSTEM FLOW-i MAKING THE EXCEPTIONAL ROUTINE PERFORMANCE WHEN YOU NEED IT MOST

High-risk patients bring a wide variety of challenges to perioperative care. FLOW-i addresses the ventilatory challenge bringing high quality ventilatory support when needed. FLOW-i brings together high ventilation capabilities with modern anesthesia delivery features,system thus ® MAQUET FLOW-i is the SERVO-inspired enhancing the perioperative care of high risk and that integrates powerful ventilatory capabilities with common patient categories alike. advanced anesthesia delivery in a single ergonomic,

easy-to-use unit. With FLOW-i, anesthesiologists One of these features is the Volume Reflector help technology allowing ventilation partial re-breathing of exhaled assure uninterrupted while maintaining gases; anesthetic when usingparameters, low fresh gas flow settings, thanks optimal regardless of surgical to its reliability and in the presence of rapidly constraints or patient position. changing ventilatory conditions, clinicians will have

better control to ensure diminished risk for hypoxic mixtures for the patient. The system’s module-based design ensures that the unit can be upgraded and adapted as new functions become available, or as clinical needs change. Structural details and operability based the For 40 years, MAQUET has been aare leader in on setting ergonomic requirements of busy staff. ventilation standards through continuous develop-

ment the SERVO Todaycan ourbenefit ongoing With of FLOW-i, more platform. patients today from commitment to innovation led to a new standard excellent quality ventilationhas during anesthetic care, high— performance inenabling anesthesia FLOW-i. when you need it most. For examples innovation in The more productinformation may be pendingand regulatory approval of to be marketed in your country. Contact your local MAQUET representative for more information. anesthesia, please visit innovation.maquet.com The product may be pending regulatory approval to be marketed in your

country. Contact your local MAQUET representative for more information. www.innovation.maquet.com

Maquet Care AB MAQUETCritical Netherlands B.V. 171 54 Solna, Postbus 388 Sweden 1200 AJ+46 Hilversum Phone: 8 730 73 00 www.maquet.com

ELDERLY PATIENT

OBESE PATIENT

NEONATAL PATIENT

CRITICALLY ILL

THORACIC PATIENT


|

9

thema: POCD

Diermodellen in onderzoek naar cognitie na hartchirurgie

1 Divisie Vitale Functies, Universitair Medisch Centrum Utrecht 2 Afdelingen Cardio-anesthesiologie en Intensive Care, Medisch Centrum Leeuwarden contactinformatie Fellery de Lange Afdeling Cardio-anesthesiologie Medisch Centrum Leeuwarden Postbus 888 8901 BR Leeuwarden T +31 (0) 58 2861274 Email [email protected]

S. Dieleman, AGIKO anesthesiologie 1 F. de Lange, cardio-anesthesioloog/intensivist 2

samenvatting Postoperatieve neurocognitieve veranderingen zijn een veel voorkomende complicatie na hartchirurgie. Om de onderliggende mechanismen, alsmede mogelijke neuroprotectieve strategieën, in een experimentele setting te kunnen onderzoeken, is hiervoor in de afgelopen jaren een proefdiermodel in de rat ontwikkeld. In dit artikel wordt ingegaan op de ontwikkeling van dit model. Hierbij zal zowel de technische uitvoering van cardiopulmonale bypass in de rat, alsook het meten van cognitieve functie in ratten worden toegelicht. De belangrijkste resultaten zullen worden besproken. Tot slot wordt ook nog kort ingegaan op de toepassing van het cardiopulmonale bypass model voor uitkomsten anders dan neurocognitieve schade. summary Postoperative cognitive deficits are a frequent complication

of cardiac surgery. To investigate the underlying mechanisms, as well as potential neuroprotective strategies in an experimental setting, an animal model in the rat has recently been developed. In this article, the development of this model will be illustrated. The technical part of the model, as well as measurement of cognitive performance in rats will be highlighted. Also, the most important results of this model will be discussed. Finally, a brief overview of the application of the rat bypass model for outcomes other than neurocognitive function will be provided.

10

Inleiding Postoperatieve neurologische afwijkingen na hartchirurgie zijn veel voorkomende en meestal ernstige complicaties. Deze complicaties variëren van zeer subtiele neurocognitieve veranderingen tot een ernstig cerebraal infarct [1]. Waar bij een cerebraal infarct de oorzaak over het algemeen vrij duidelijk is – meestal het gevolg van grotere thrombo-embolische processen afkomstig uit de atherosclerotische aortawand of mogelijk de hart-longmachine –, is de etiologie van cognitieve stoornissen veel minder voor de hand liggend. Waarschijnlijk mede daardoor hebben de tot dusver onderzochte neuroprotectieve strategieën zeer beperkt tot geen effect laten zien. In dit artikel willen wij U in vogelvlucht iets vertellen over rattenmodellen binnen het onderzoek naar cognitieve schade na hartchirurgie.

Diermodellen voor neurologische effecten van cardiopulmonale bypass Er wordt aangenomen dat de oorzaken voor de neurologische of neurocognitieve achteruitgang na hartchirurgie voornamelijk liggen in (een combinatie van) cerebrale micro-embolisatie, hypoperfusie, inflammatie, hyperthermie, cerebraal oedeem, disfuntioneren van de bloedhersenbarrière, en mogelijk ook genetische predispositie [2, 3]. Om deze hypothesen te kunnen toetsen zijn er in de afgelopen 15 tot 20 jaar diverse diermodellen ontwikkeld waarin deze verschillende mogelijke mechanismen onderzocht konden worden. Bovendien kunnen deze modellen gebruikt worden voor het onderzoeken van strategieën of therapieën die mogelijk beschermend zijn tegen neurocognitieve achteruitgang (neuroprotectie). In een ‘ideaal’ proefdiermodel kunnen factoren los van elkaar veranderd /onderzocht worden, waarbij dan de andere factoren zoveel mogelijk constant worden gehouden. Sinds vele decennia


|

bestaan er modellen voor bijvoorbeeld cerebrale embolisatie, hypoperfusie van brein en ruggenmerg, en voor inflammatoire effecten op het centrale zenuwstelsel. Dit betreffen dus modellen waarin losstaande mechanismen onderzocht kunnen worden. Echter, modellen waarbij deze verschillende mechanismen worden gecombineerd, zoals dat bij een hartoperatie met cardiopulmonale bypass waarschijnlijk het geval is, zijn er weinig. Een bruikbaar diermodel voor subtiele neurologische en cognitieve schade na hartchirurgie moet aan een aantal voorwaarden voldoen. Allereerst moet zo’n model een zo goed mogelijk afspiegeling zijn van de te onderzoeken klinische situatie, waarin mogelijke high-risk factoren stap voor stap toegevoegd kunnen worden. Hierbij valt te denken aan factoren als embolisatie of excessieve inflammatie. Daarnaast moet er naar gestreefd worden om het model zoveel mogelijk reproduceerbaar te houden, zeker gezien de complexiteit ervan. Met de gekozen diersoort moet daarom veel ervaring zijn, en de testen die worden gebruikt om de ‘eindpunten’ te meten (leer- en geheugentesten in dit geval) moeten voldoende gevalideerd zijn. Verder is de mogelijkheid van lange termijn overleving een absolute voorwaarde voor het kunnen uitvoeren van cognitief functieonderzoek. Tot slot spelen de kosten ook een niet onbelangrijke rol: wanneer er met grote groepen proefdieren gewerkt moet worden - doordat het eindpunt schaars is of een grote spreiding heeft -, moeten de kosten per proefdier relatief laag zijn. Vanwege al deze genoemde redenen zullen diermodellen die gebruik maken van grote dieren, zoals schapen, honden, konijnen of varkens, niet gemakkelijk toepasbaar zijn. Daarbij komt dat het neurologische onderzoek en cognitieve testen bij deze dieren nog in de kinderschoenen staan.

Figuur 1. Schema van de cardiopulmonale bypass opstelling in de rat. Het totale priming volume is ongeveer 12 mL.

Binnen het vakgebied van de neurosciences is de rat het best gevalideerde en meest gebruikte proefdier. Bovendien is de rat kostentechnisch relatief voordelig: huisvesting kost niet veel en er zijn geen grote hoeveelheden voedsel nodig. Daarom is vooral deze soort geschikt voor onderzoek naar cognitieve achteruitgang na hartchirurgie.

Rattenmodellen Voor zover ons bekend is, stamt de eerste beschrijving van onderzoek waarin ratten blootgesteld zijn aan cardiopulmonale bypass uit 1967 [4]. Daarna zijn er nog enkele andere beschrijvingen van zulke modellen verschenen, maar in al deze studies was cognitie geen uitkomstmaat, meestal omdat de lange termijn survival zeer beperkt of zelfs onmogelijk was. De belangrijkste reden hiervoor is dat een sternotomie in een viervoeter een snelle recovery en een goede lange termijnsurvival aanzienlijk moeilijker maakt. Mackensen et al. beschreven in 2001 als eersten een rattenmodel waarin alle canules voor de cardiopulmonale bypass percutaan werden ingebracht (veneus via de v. jugularis, arterieel via de staart-arterie, welke bij de rat ‘enorm’ is), en sternotomie dus vermeden kon worden [5]. In deze experimenten werd gebruik gemaakt van een miniatuur cardiopulmonale bypass circuit, met daarin de kleinst beschikbare neonatale oxygenator. Vanwege het priming volume van deze

11


|

During learning

Hidden platform

After learning

ning (latentie tijd) per groep proefdieren. Deze leercurven zullen in dieren met een neurologische beschadiging anders verlopen dan in gezonde controledieren. Op deze manier kan het effect van verschillende interventies worden vergeleken.

Resultaten: het effect van cardiopulmonale bypass

Figuur 2. De Morris Water Maze: de tijd vanaf de te water lating tot het bereiken van het platform, evenals de afgelegde weg, kunnen gemeten worden. Een cognitief intacte rat zal bij herhaling direct naar het eiland toezwemmen. Bron: Elsevier Science (USA)

oxygenator moest het circuit vooraf gevuld worden met het bloedvolume van 2 tot 3 te exsanguineren ‘donorratten’. Omdat deze oxygenator naar het lichaamsoppervlak van de rat ongeveer twintig keer te groot was, is voor vervolgexperimenten een bypass circuit ontwikkeld speciaal voor gebruik met ratten. De oxygenator in dit systeem bestaat uit 2 Plexiglass platen die een diffusie membraan omsluiten. Dit membraan heeft een oppervlakte van 558 cm2 en zorgt voor voldoende oxygenatie en CO2 uitwisseling bij bloedflow waarden die overeen komen met de cardiac output van een jonge volwassen rat (ongeveer 180 ml/ kg/min). Deze oxygenator heeft een volume van slechts 4 ml, en het totale circuit een priming volume van amper 10 ml. Hiermee kon uiteindelijk het gebruik van donorbloed vermeden worden. In Figuur 1 is in een tekening het hele bypass circuit weergegeven.

Cognitie testen Na herstel van minimaal een dag na de cardiopulmonale bypass run worden de ratten blootgesteld aan een of meerdere cognitieve testbatterijen, waarvan de Morris Water Maze de meest gebruikte is. De Morris Water Maze is een rond waterbad van minstens 150 cm in doorsnede, met hoge wanden rondom (zie Figuur 2). In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, houden ratten absoluut niet van zwemmen en zullen ze het bad doorkruisen op zoek naar een uitweg. Op een excentrische plaats is onder het wateroppervlak een klein eilandje verborgen. De eerste keer zal de rat per toeval op het eiland stuiten. De

daarop volgende keren zal een cognitief ‘intacte’ rat steeds sneller de plaats van het eiland weten te vinden, waarbij hij gebruik maakt van verschillende aanwijzingen buiten het bad (visueel, auditief en reuk). Een zo constant mogelijke testomgeving is hierbij dus van groot belang. De tijd en de afgelegde afstand van de ‘tewaterlating’ tot het bereiken van het eilandje wordt met speciale software gemeten. De moeilijkheidsgraad kan op een later moment eventueel worden verhoogd door de rat op andere plaatsen in het bad te zetten, of de plaats van het eiland te veranderen. Naast de Morris Water Maze zijn er nog een aantal andere testen in gebruik, zoals bijvoorbeeld de Radial Arm Maze en de Can Test (zie Figuur 3). Het principe van al deze testen bestaat uit het creëren van een stressor ter motivatie (bijvoorbeeld zwemmen, hongering of dorsten), waarna er een beloning wordt aangeboden (respectievelijk een uitweg, water of voedsel). Deze beloning kan door actief leren steeds sneller bereikt worden. In het algemeen wordt in al dit soort testen, naast het leervermogen, het ruimtelijk geheugen (plaatsbepaling) onderzocht. Hiervoor is een intacte hippocampus een belangrijke voorwaarde. Omdat juist dit hersengebied erg gevoelig is en er snel histologische veranderingen blijken op te treden na “ noxen” , zijn de voornoemde testen erg geschikt voor dit type onderzoek. Het uiteindelijke resultaat van deze testen is een gemiddelde leercurve van de tijd tot het bereiken van de belo-

In één van de eerste onderzoeken met dit model werd in jonge, gezonde ratten, die werden blootgesteld aan 60 minuten cardiopulmonale bypass, een cognitieve verslechtering gevonden [5]. Dit resultaat kon echter later in hetzelfde model (in twee andere instituten) niet worden gerepliceerd [6, 7]. Ook blootstelling van chronisch diabetische ratten en zeer oude ratten, beide zeer gevoelig voor cognitieve schade, aan 90 minuten cardiopulmonale bypass leidde niet tot een aantoonbare verslechtering in vergelijking met identieke controlegroepen zonder cardiopulmonale bypass [8]. Bovendien waren er geen histologische verschillen aantoonbaar tussen dieren met of zonder cardiopulmonale bypass. Samengevat kunnen we daarom stellen dat blootstelling van een jonge, maar ook een diabetische of zelfs een zeer oude rat aan alleen cardiopulmonale bypass, niet tot aantoonbare cognitieve schade lijdt. Dit resultaat komt overigens overeen met de resultaten van klinische trials die het effect van on-pump met off-pump hartchirurgie op cognitieve uitkomsten hebben vergeleken [9].

Verdere ontwikkelingen van het model Omdat de eerste serie experimenten aantoonde dat cardiopulmonale bypass op zich geen aantoonbaar effect op de hersenfunctie van de rat had, was de logische volgende stap het toevoegen van aan een acuut cerebraal event naast de cardiopulmonale bypass, zoals dat bij een hartoperatie kan voorkomen. Er werd gekozen voor gecontroleerde cerebrale emboliesatie. Immers, cerebrale embolieën, in welke vorm dan ook, lijken een belangrijke oorzaak te zijn voor het ontstaan van postoperatieve neurologische en neurocognitieve stoornissen. Hiervoor werd een bestaand model van gecontroleerde cerebrale lucht

12


|

injectie aan het vernieuwde cardiopulmonale bypass model toegevoegd. Een dose-escalating studie liet zien dat beduidend kleinere volumes aan lucht worden getolereerd bij gebruik van cardiopulmonale bypass [10]. Dit suggereert een additief negatief effect van cardiopulmonale bypass in combinatie met lucht-embolieën: de neurologische schade veroorzaakt door (eenzelfde hoeveelheid) luchtembolieën is groter tijdens cardiopulmonale bypass dan zonder cardiopulmonale bypass. Daarnaast is, als één van de eerste neuroprotectie/interventie-studies binnen dit model, ook het effect van bloeddruk tijdens embolisatie aan cardiopulmonale bypass onderzocht. Hogere bloeddrukken leidden hierbij tot minder aantoonbare schade van luchtembolieën tijdens cardiopulmonale bypass dan lagere bloeddrukken onder dezelfde omstandigheden [11].

Andere toepassingen van het model Naast de hierboven beschreven toepassingen wordt het model, in aangepaste vorm, nu ook gebruikt om diep hypotherm circulatoir arrest (DHCA) te creëren en de effecten daarvan op de cognitie te evalueren [12]. Ook van hieruit kan dan gezocht worden interventies die tot betere cognitieve uitkomsten leiden. Zo is recent is gebleken dat de inflammatie die bij DHCA

ontstaat afneemt door toediening van moxiflocacin, echter zonder dat dit effect op de cognitieve uitkomsten heeft [13]. Een geheel andere toepassing van het cardiopulmonale bypass model (niet neurocognitief ) wordt momenteel gebruikt in het UMC Groningen, waar men kijkt naar mesenteriale vasomotore effecten van cardiopulmonale bypass. Ook in het VU Medisch Centrum wordt het model gebruikt: de groep van Boer et al. combineert het cardiopulmonale bypass model met intravitaal microscopie van de m. cremaster, om zo het effect op microcirculatie en endotheelfunctie te kunnen bestuderen.

Conclusie De ontwikkeling van een betaalbaar en reproduceerbaar proefdiermodel voor neurocognitieve schade na cardiopulmonale bypass was hard nodig. Met het beschreven model kunnen factoren die mogelijk een rol spelen in het ontstaan van deze complicaties na hartchirurgie nader bestudeerd worden. Naast het verkrijgen van meer kennis over de etiologie, is het in de toekomst mogelijk om in dit model potentiële neuroprotectieve strategieën te testen. Tevens wordt ondertussen de techniek voor cardiopulmonale bypass in ratten in toenemende mate toegepast in diverse andere onderzoeksgebieden.

Figuur 3. De Can-test. Een dorstig ratje zoekt water bovenop een “ gemarkeerd” blikje. Ook hier wordt de tijd gemeten totdat de reward bereikt wordt.

re f e renties 1. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary aretery bypass sugery. N Eng J Med 1996 ;335: 1857-63. 2. Stump D.A., Rogers A.T., Hammon J.W., Newman S.P. Cerebral emboli and cognitive outcome after cardiac surgery. J Cardiothoracic Vasc Anesth 1996; 10: 113-18. 3. Grocott H.P., Homi H.M., Puskas F. Cognitive dysfunction after cardiac surgery: revisiting etiology. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005: 9: 123-29. 4. Popovic P., Horecky J., Popovic V.P. Instrumental responses in rats after hypothermic cardiopulmonale bypass. Proc Soc Exp Biol Med 1967; 126: 225-28.

5. Mackensen G.B., Sato Y., Nellgard B., et al. Neurological injury during cardiopulmonale bypass in the rat. Anesthesiology 2001;95: 1485-91. 6. Dieleman J.M., de Lange F., Houston R.J. et al. Cardiopulmonale bypass and long-term neurocognitive dysfunction in the rat. Life Sci 2006: 79: 551-558. 7. Jungwirth B., Eckel B., Blobner M., Kellerman K., Kochs E.F., Mackensen G.B. The impact of cardiopulmonale bypass on systemic interleukin-6 release, cerebral nuclear factor-kappa-B expression, and neurocognitive outcome in rats. Anesth Analg 2010; 110: 312-320. 8. De Lange F., Dieleman J.M., Jungwirth B., Kalkman C.J. Effects of cardiopulmonale bypass on neurocognitive performance and cytokine release in old and diabetic rats.

Br J Anaesth. 2007;99:177-83. 9. Van Dijk D., Jansen E.W., Hijman R. et al. Cognitive outcome after offpump and on-pump coronary artery bypass graft surgery: a randomized trail. JAMA 2002; 287: 1405-12. 10. Jungwirth B., Kellerman K., Blobner M., Schmehl W., Kochs E.F., Mackensen G.B. Cerebral air emboli differentially alter outcome after cardiopulmonale bypass in rats compared with normal circulation. Anesthesiology 2007; 107: 768-75. 11. Qing M., Shim J.K., Grocott H.P., Sheng H., Mathew J.P., Mackensen G.B. The effect of blood pressure on cerebral outcome in a rat model of cerebral air embolism during cardiopulmonale bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 2011: 142(2):424-29.

12. Jungwirth B., Mackensen G.B., Blobner M. et al. Neurologic outcome after cardiopulmonale bypass with deep hypothermic circulatory arrest in rats: description of a new model. J Thorac Cardiovasc Surg 2006: 131: 805-12. 13. Kellermann K., Dertinger N., Blobner M., Kees F., Kochs E.F., Jungwirth B. Perioperative moxifloxacin treatment in rats subjected to deep hypothermic circulatory arrest: reduction in cerebral inflammation but without improvement in cognitive performance. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(3):796-802.

Advertentie

Be Aware of awareness!

Sevorane®: • Al meer dan 16 jaar het vertrouwde anestheticum • Wereldwijd meer dan 600 miljoen patiënten 1 • Cardioprotectief 2 • Veilig met Quickfill® • Stabiele anesthesie 1: Gebaseerd op internationale verkoopgegevens vanaf 1996 en 49,5 procedures per liter 2: Anesth Analg 2006;103:289 –96


|

15

thema: POCD

Postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassenen

contactinformatie Divisie Vitale Functies Universitair Medisch Centrum Utrecht Huispostnummer Q.04.2.313 Postbus 85500 3508 GA Utrecht Email [email protected]

T.H. Ottens, AGIKO anesthesiologie D. van Dijk, anesthesioloog-intensivist

samenvatting Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) kan zowel na cardiale als niet-cardiale chirurgie optreden. Het vergroot de zorgconsumptie en kan de kwaliteit van leven verminderen. Er bestaan geen goede klinische criteria om POCD vast te stellen. Binnen wetenschappelijk onderzoek wordt gebruik gemaakt van neuropsychologische testen om POCD te detecteren. Gerandomiseerde studies laten zien dat algehele anesthesie niet met meer POCD gepaard gaat dan neuraxiale anesthesie. Mogelijk komt POCD voor een deel voort uit chirurgische factoren, zoals de inflammatoire respons op een chirurgisch trauma. Belangrijke patiëntgebonden risicofactoren zijn gevorderde leeftijd, laag opleidingsniveau, pulmonale aandoeningen, hypertensie en diabetes mellitus. summary Postoperative cognitive dysfunction (POCD) may occur after cardiac and non-cardiac surgery, and is associated with increased healthcare consumption and reduced quality of life. There are no clinical criteria for the diagnosis of POCD. For research purposes, neuropsychological tests are used to detect POCD. Randomised studies show that the risk of POCD is similar after general anaesthesia and neuraxial anaesthesia. It is possible that the inflammatory response to (major-) surgery is partially responsible for the occurrence of POCD. Important patient-related risk factors include advanced age, low level of education, a history of pulmonary disease, hypertension and diabetes mellitus. Sleutelwoorden: cognitieve disfunctie, neuropsychologisch onderzoek

16


|

Introductie Vergeetachtigheid, interesseverlies en verminderde concentratie die ontstaan zijn na een operatieve ingreep, kunnen symptomen zijn van postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD). Deze subtiele achteruitgang van de geestelijke vermogens worden door patiënten en hun naasten vaak omschreven als niet meer helemaal ‘de oude’ te zijn na de operatie. Vaak worden de klachten door de patiënt toegeschreven aan de narcose. Postoperatieve cognitieve disfunctie leidt tot een verhoogde zorgconsumptie en is geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven [1]. POCD kan zowel na cardiale als niet-cardiale chirurgie optreden.

Epidemiologie en diagnose Er bestaan geen goede klinische criteria om POCD vast te stellen. De definities die worden gebruikt binnen wetenschappelijk onderzoek lopen bovendien sterk uiteen. Ook bestaat er geen vaste set neuropsychologische testen die iedereen gebruikt om POCD vast te stellen. Dit heeft de kennisvorming omtrent incidentie en prognose van POCD sterk gehinderd. Het is daarom moeilijk nauwkeurig aan te geven hoe vaak POCD precies voorkomt, en hoe lang de klachten gewoonlijk aanhouden. Veel studies hebben in het verleden door methodologische tekortkomingen de incidentie van POCD overschat [2]. Daarnaast ervaren patiënten met verslechterde prestaties op neuropsychologische testen soms zelf geen klachten. Ook andersom komt voor: patiënten die klagen over geheugenproblemen na de ingreep hebben hebben vaak geen verslechterde neuropsychologische testprestatie [3]. In de ISPOCD-studie, waarin 1.218 ouderen werden gevolgd die, in verschillende Europese en Amerikaanse ziekenhuizen, een grote, niet-cardiale ingreep hadden ondergaan, was de incidentie van POCD één week post operatief 26% en na drie maanden 10% [4]. In een gepoolde analyse van 6 studies was de incidentie van POCD twee maanden na cardiale chirurgie 23% [5].

Figuur 1. Micro-vetembolieën (pijlen) in een terminale arteriole van het brein van een patiënt, overleden op de dag waarop deze een cardiochirurgische ingreep met behulp van cardiopulmonale bypass onderging (alkaline fosfatase enzymhistochemie, 100 micrometer coupe). Uit Newman SP, Harrisson MJ. Coronary-artery bypass surgery and the brain: persisting concerns. Lancet Neurology 2002; 1: 119–25

Klinisch kunnen de cognitieve functies worden onderzocht met behulp van neuropsychologische testen. Om POCD aan te tonen worden gewoonlijk minstens vijf verschillende testen gebruikt, die elk een verschillend cognitief domein evalueren. Domeinen van cognitieve functie waarin postoperatief afwijkingen zijn gevonden zijn met name verbaal geheugen, aandacht en concentratie, visuospatiële oriëntatie en motorische vaardigheid [6]. De testprestatie van patiënten is van veel factoren afhankelijk, wat de interpretatie van de uitslagen bemoeilijkt. Zo speelt bijvoorbeeld het aantal taken, de stemming en motivatie van de patiënt, en de omgeving waar de testen worden afgenomen een rol.

Etiologie en pathogenese De oorzaak van POCD is multifactorieel. Er kunnen ruweg drie etiologische domeinen worden onderscheiden: de anesthesioloog, de chirurg en de patiënt [7]. De anesthesioloog De ervaring van de auteurs is dat patiënten met name de anesthesie als grote boosdoener beschouwen bij het onstaan van cognitieve schade. Hoewel de controverse rondom dit onderwerp nog lang niet is opgelost,

pleiten de bevindingen van klinische studies evenwel tegen de anesthesie als oorzaak van POCD. In 19 klinische trials waarin de incidentie van POCD werd onderzocht in patiënten die werden gerandomiseerd naar regionale (neuraxiale) technieken of algehele anesthesie werd in slechts één studie een klein verschil gevonden ten gunste van regionale anesthesie [8]. Dit doet vermoeden dat de perioperatieve blootstelling van het brein aan opiaten en hypnotica niet tot directe schade leidt. Het is ook voorstelbaar dat perioperatieve zuurstofsaturatiedalingen en bloeddrukdalingen verband zouden kunnen houden met het ontstaan van POCD. In grote en goed uitgevoerde studies zoals de ISPOCD studie werden hiervoor echter geen aanwijzingen gevonden. In de ISPOCD studie werden bij veel patiënten in de nacht na de operatie episodes geregistreerd van ernstige hypotensie en saturatiedaling, maar dit bleek geen verband te houden met het risico op POCD [4]. De chirurg Hoewel de patiënt meestal niet aan deze mogelijkheid denkt, is het denkbaar dat de chirurg een belangrijke bijdrage levert aan het ontstaan van


17

|

sche inflammatie op het ontstaan van cognitieve schade. De patiënt Niet alleen anesthesioloog en chirurg dragen bij aan het ontstaan van POCD. Voor patiëntgebonden risicofactoren bestaat zelfs het meeste wetenschappelijk bewijs. Sommige auteurs suggereren dat de stressvolle ziekenhuisopname en operatie slechts pre-existente kwetsbaarheden in het mentaal functioneren ontmaskeren, en dat de toevoeging postoperatief aan cognitieve disfunctie onjuist is [7].

Figuur 2. Vereenvoudigde weergave van de Cognitive Treshold Theory. Deze afbeelding stelt twee hypothetische patiënten voor. Bij beide patiënten treedt dezelfde schade aan het brein op (Laesie). Echter, de cognitieve reservecapaciteit van patiënt A blijft boven een zekere grootte (drempel), waarbij geen klinisch relevante achteruitgang van het functioneren optreedt, dankzij een bepaalde beschermende factor. Een voorbeeld van een beschermende factor is een hoger opleidingsniveau. Naar: Satz P. Brain reserve capacity on symptom onset after brain injury: A formulation and review of evidence for threshold theory. Neuropsychology 1993;7:273-295

POCD. Met name tijdens cardiochirurgische ingrepen kunnen door manipulatie van de aorta ascendens en door gebruik van de hartlongmachine micro-emboliën ontstaan, die vastlopen in de hersenen. Micro-emboliën kunnen zowel gasvormig als vast (atheroom, vet, kalk) zijn. Ook tijdens carotis chirurgie komen dergelijke emboliën voor. Maar ook perifere veneuze emboliën die bijvoorbeeld tijdens heupchirurgie veelvuldig optreden, kunnen het brein bereiken indien de patiënt een patent foramen ovale (PFO) heeft. Een PFO komt naar schatting bij een kwart van de volwassen bevolking voor. Micro-emboliën kunnen intraoperatief worden aangetoond met behulp van transcraniël Doppler onderzoek van de arteria cerebri media. Bij post mortem onderzoek na coronaire bypass chirurgie is ook door de patholoog micro-embolische schade in het brein gevonden (zie Figuur 1). Lange tijd werden microemboliën daarom beschouwd als zeer belangrijke factoren bij het ontstaan van POCD. Gerandomiseerde studies vonden hiervoor echter geen duidelijk bewijs. In een Nederlandse trial waarin patiënten werden gerandomiseerd naar coronaire bypasschirurgie (CABG) met behulp van de hartlong-

machine (on-pump) of zonder hartlongmachine (off-pump) werd geen significant verschil in de incidentie van POCD gevonden [9]. In 2009 vonden Liu et al. dat off pump CABG gepaard ging met een 200 voudige afname van het aantal micro-emboliënten opzichte van on pump CABG, maar dat er geen significant verschil was in de incidentie van POCD. Waarschijnlijk is het effect van de hartlongmachine op het ontstaan van POCD minder groot dan voorheen werd aangenomen. Een groot chirurgisch trauma veroorzaakt een aanzienlijke inflammatoire respons [5]. Dat systemische inflammatie en cognitieve achteruitgang verband kunnen houden, blijkt uit dierexperimenteel en klinisch onderzoek. Bovendien kan cognitieve achteruitgang ook worden waargenomen bij systemische inflammatie door niet chirurgische oorzaken, zoals bij de septische patiënt. Momenteel zijn zowel in Nederland als in Canada gerandomiseerde trials in uitvoering, waarin het effect van corticosteroiden op de incidentie van POCD na hartchirurgie wordt onderzocht. De uitkomsten van deze studies zullen mogelijk meer inzicht geven in het effect van systemi-

Met name gevorderde leeftijd en een laag opleidingsniveau blijken het risico op POCD te vergroten. Deze bevindingen ondersteunen de cognitieve reservetheorie (zie Figuur 2). Deze theorie heeft als uitgangspunt, dat ieder individu een bepaalde hoeveelheid cognitieve reserve bezit, deels afhankelijk van het opleidingsniveau. Met het toenemen van de leeftijd slinkt de cognitieve reserve langzaam, totdat een niveau wordt bereikt waarop klachten in het dagelijks functioneren ontstaan. Wanneer door een bepaald incident (bijvoorbeeld een grote chirurgische ingreep) een acute afname van de cognitieve reserve wordt veroorzaakt, zal deze in individuen met veel cognitieve reserve niet leiden tot klinische relevante symptomen, terwijl bij individuen met minder reserve (hoge leeftijd, dan wel laag opleidingsniveau) eerder een klinisch relevante cognitieve disfunctie zal optreden [10]. Andere risicofactoren voor het ontstaan van cognitieve disfunctie zijn postoperatieve infecties en respiratoire complicaties [4]. Na cardiale chirurgie komt POCD vaker voor bij patiënten met diabetes mellitus, hypertensie of pulmonale aandoeningen [11]. Over het algemeen lijkt POCD iets vaker voor te komen na cardiale chirurgie, ten opzichte van niet-cardiale chirurgie. Patiënten die kleine ingrepen in dagbehandeling ondergaan lijken nauwelijks last te hebben van POCD [12].

Natuurlijk beloop De prevalentie van POCD neemt snel af in de eerste maanden na de ingreep. Er zijn echter in de wetenschappelijke literatuur tegenstrijdige resultaten gepubliceerd ten aanzien van het

18


|

aantal patiënten waarbij POCD langer dan één jaar postoperatief persisteert. In een populatie van oudere patiënten is langetermijnonderzoek naar POCD moeilijk, omdat cognitieve achteruitgang een normale bijkomstigheid van veroudering is.

Conclusie Postoperatieve cognitieve disfunctie is een veel voorkomende complicatie van zowel cardiale als grote niet cardiale chirurgie. Met name patiëntgebonden factoren (leeftijd, opleidingsniveau, comorbiditeit) en chirurgische

factoren (inflammatie, infectieuze en respiratoire complicaties) lijken bij te dragen aan het ontstaan van POCD, terwijl algehele anesthesie bij volwassenen geen belangrijke bijdrage lijkt te leveren. Er zijn wel enige aanwijzingen dat anesthetica bij zeer jonge kinderen schadelijke gevolgen zouden kunnen hebben. Hieraan is elders in dit blad een artikel gewijd. Hoewel de correlatie tussen de ervaring van de patiënt en de uitkomst van neuropsychologisch onderzoek zwak is, vermindert het optreden van POCD de kwaliteit van leven en gaat het gepaard met

re f e renties 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., Gaver V., Grocott H., Jones R.H., et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med. 2001 Feb. 8;344(6):395–402. Van Dijk D., Spoor M., Hijman R., Nathoe H.M., Borst C., Jansen E.W.L., et al. Cognitive and cardiac outcomes 5 years after off-pump vs on-pump coronary artery bypass graft surgery. JAMA. 2007 Feb. 21;297(7):701–708. Selnes O.A., Mckhann G.M. Neurocognitive complications after coronary artery bypass surgery. Ann Neurol. 2005 May;57(5):615–621. Moller J.T., Cluitmans P., Rasmussen L.S., Houx P., Rasmussen H., Canet J., et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of PostOperative Cognitive Dysfunction. Lancet. 1998 Mar. 21;351(9106):857– 861. Kruis R.W.J., Vlasveld F.A.E., Van Dijk D. The (un)importance of cerebral microemboli. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2010 Jun. 1;14(2):111–118. Selnes O.A., Grega M.A., Bailey M.M., Pham L., Zeger S., Baumgartner W.A., et al. Neurocognitive outcomes 3 years after coronary artery bypass graft surgery: a con-

hogere kosten. Ondanks uitgebreid wetenschappelijk onderzoek blijven veel vragen omtrent de etiologie van POCD onbeantwoord. Dit is vooral te wijten aan het ontbreken van een goede definitie van POCD en de tijdsinvestering die nodig is voor gedegen neuropsychologisch onderzoek. Een heldere definitie van POCD en een eenvoudiger methode voor het meten van de cognitieve functies zou toekomstig onderzoek naar POCD doeltreffender maken.

Advertentie

7.

8.

9.

10.

11.

12.

trolled study. Ann Thorac Surg. 2007 Dec.;84(6):1885–1896. Crosby G., Culley D.J. Surgery and anesthesia: healing the body but harming the brain? Anesth Analg. 2011 May;112(5):999–1001. Wu C.L., Hsu W., Richman J.M., Raja S.N. Postoperative cognitive function as an outcome of regional anesthesia and analgesia. Reg Anesth Pain Med. 2004 Apr.;29(3):257–268. Van Dijk D., Jansen E.W.L., Hijman R., Nierich A.P., Diephuis J.C., Moons K.G.M., et al. Cognitive outcome after off-pump and on-pump coronary artery bypass graft surgery: a randomized trial. JAMA. 2002 Mar. 20;287(11):1405–1412. Satz P. Brain reserve capacity on symptom onset after brain injury: A formulation and review of evidence for threshold theory. Neuropsychology. 1993;7(3):273–295. Roach G.W., Kanchuger M., Mangano C.M., Newman M., Nussmeier N., Wolman R., et al. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation Investigators. N Engl J Med. 1996 Dec. 19;335(25):1857–1863. Rasmussen L.S. Postoperative cognitive dysfunction: incidence and prevention. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2006 Jun. 1;20(2):315–330.

Anesthesia and Perioperative Care

5th Int. Erasmus Master Class for the

Awake Patient 2012

Organized by the Dept. of Anesthesiology Erasmus Medical Center Rotterdam

30 March and 31 March 2012 Congress Center De Doelen, Rotterdam, The Netherlands

O nlin e tr i s o p a t io n en

r e g is

www.emcap.eu

Het Nederlands Tijdschrift voor

Anesthesiologie kondigt met gepaste trots aan

Met veel genoegen nodigen wij auteurs uit die werkzaam zijn bij een Nederlandse afdeling Anesthesiologie, tot het indienen van internationale publicaties die in 2011 tussen 1 januari en 31 december 2011 zijn verschenen. Deze worden beoordeeld door een onafhankelijk expertcomité bestaande uit de Kernredacteuren NTvA en het Stichtingsbestuur NTvA. De drie meest oorspronkelijke publicaties worden beloond met geldprijzen bestaande uit:

1e award € 3.000,2e award € 2.000,3e award € 1.000,-

De namen van de winnende auteurs worden gepubliceerd in het NTvA met een explicatie van de hoofdredacteur, waarbij de winnende Award-auteur zich met het indienen van een publicatie verplicht tot een beschrijving van de inbedding van de publicatie en het onderzoek in een brede context. De uitreiking van de NTvA – Prof. Dr. Ritsema van Eck Awards vindt plaats tijdens de NVA-dagen 2012 met een feestelijk tintje.

Dien daarom zo spoedig mogelijk uw publicatie in Dit initiatief wordt mede mogelijk gemaakt door Graag voor 16 april 2012 (artikelen met postdatum na 16.04.2012 kunnen niet in aanmerking komen voor de Awards) naar de redactie van het NTvA – [email protected] - onder vermelding NTvA – Prof. Dr. Ritsema van Eck Award 2012

Award voorwaarden zijn van toepassing; op te vragen bij de redactie van het NTvA via een e.mail: [email protected]

Advertentie Verkorte productinformatie Sevorane® (aug 2010) Naam en samenstelling: Sevorane®, vloeistof voor inhalatiedamp, bevat als actief bestanddeel sevofluraan. Daarnaast bevat Sevorane 300 ppm water. Indicaties: Inductie en onderhoud van algemene anesthesie voor klinische en poliklinische chirurgische ingrepen bij volwassenen en kinderen. Contraindicaties: overgevoeligheid voor sevofluraan of andere gehalogeneerde middelen, bekende of vermoede genetische aanleg voor maligne hyperthermie, icterus en/of onverklaarbare koorts bij een eerdere toepassing van sevofluraan of van een ander gehalogeneerd anestheticum. Waarschuwingen: Sevorane dient alleen te worden toegediend door personen die getraind zijn in de algemene anesthesie. Voor het openhouden van de luchtwegen, kunstmatige beademing, zuurstoftoediening en reanimatie dienen hulpmiddelen onmiddellijk beschikbaar te zijn. Alleen toedienen met behulp van een speciaal voor sevofluraan gecalibreerde verdamper zodat de diepte van de anesthesie gemakkelijk en snel kan worden veranderd. Hypotensie en ademdepressie nemen toe met de anesthesiediepte. Bij de inductiefase kan hoesten voorkomen. Tijdens gebruik van sevofluraan kan in geïsoleerde gevallen een AV-junctioneel ritme ontstaan, met name wanneer tevoren een vagolyticum gegeven is, zoals atropine. Tijdens de onderhoudsfase van de anesthesie geeft een verhoging van de sevofluraanconcentratie een dosisafhankelijke daling van de bloeddruk. Een excessieve bloeddrukverlaging kan gerelateerd zijn aan de diepte van anesthesie. Deze verlaging kan gecorrigeerd worden door de ingeademde sevofluraanconcentratie te verlagen. Het ontwaken dient zorgvuldig te worden vastgesteld voordat de patiënt de verkoeverkamer verlaat. Kleine stemmingsveranderingen kunnen aanhouden gedurende een aantal dagen na toediening. Patiënten moeten geadviseerd worden dat het uitvoeren van handelingen die oplettendheid vereisen, tijdelijk verminderd kunnen zijn. Een ontwakingsdelier komt ongeveer 2-3 keer zo vaak voor bij kinderen onder de 6 jaar, dan bij volwassenen. Agitatie bij het ontwaken is bij jonge kinderen vaker gerapporteerd bij anesthetica met een korte ontwakingsduur zoals sevofluraan in vergelijking met anesthetica met een langere ontwakingsduur. Met voorzichtigheid toepassen bij patiënten met kans op verhogingen van de intracraniële druk. Hierbij dient sevofluraan samen met handelingen, die de intracraniële druk verlagen, zoals hyperventilatie te worden toegepast. Sevofluraan dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met coronaire hartziekten, omdat sevofluraan een verwijdend effect heeft op het systemisch en coronair arterieel systeem, en bij patiënten met myasthenia gravis, omdat deze patiënten zeer gevoelig zijn voor geneesmiddelen die de ademhaling onderdrukken. Bij gevoelige patiënten kunnen inhalatie anesthetica een hypermetabole toestand van de skeletspieren veroorzaken welke leidt tot een hoge zuurstofbehoefte en tot het klinische syndroom maligne hyperthermie. Behandeling omvat het staken van sevofluraan, intraveneuze toediening van dantroleennatrium en ondersteunende therapie. Later kan nierfunctieverlies optreden; de urineproductie dient te worden gevolgd en zo mogelijk in stand gehouden. Het gebruik van inhalatie anesthtica is in zeldzame gevallen in verband gebracht met verhogingen van de serumkaliumspiegels die in de postoperatieve fase bij pediatrische patiënten hebben geleid tot hartaritmieën en de dood. Patiënten met een sluimerende of actieve neuromusculaire aandoening, met name de ziekte van Duchenne, zijn kwetsbaar. Tevens is het gebruik van succinylcholine hiermee in verband gebracht; bij deze patiënten trad een verhoging van het serumcreatinine-kinase op, en in enkele gevallen met myoglobinemie. Bij optreden van hyperkaliëmie en/of ritmestoornissen wordt aanbevolen deze snel en doeltreffend te behandelen. Bij verdenking op een neuromusculaire aandoening dient nadere evaluatie plaats te vinden. Sevofluraan dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met nierinsufficiëntie. Na anesthesie met gehalogeneerde anesthetica werden stoornissen van de leverfunctie, icterus en fatale levernecrose gemeld. Een cirrose of andere anomalie kan een reden zijn om een ander anestheticum te kiezen. Zeldzame gevallen van extreme warmte, rook en/of spontaan vuur in de anesthesiemachine zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van sevofluraan samen met uitgedroogd CO2absorbens. Een ongewoon vertraagde stijging of onverwachte afname van de ingeademde sevofluraan concentratie kan samenhangen met een excessieve verwarming van het CO2-absorbensreservoir. Bij vermoeden van uitgedroogd zijn van het CO2-absorbens, dient het te worden vervangen voor toediening van sevofluraan. CO2-absorbentia dienen routinematig te worden vervangen onafhankelijk van de staat van de kleurindicator. Bijwerkingen: Sevofluraan kan een dosisafhankelijke hart- en ademdepressie veroorzaken. Zeer vaak (≥1/10) komen voor: misselijkheid, braken, hoest, hypotensie. Vaak (>1/100-<1/10) komen voor: fluorosis, agitatie (komt zeer vaak voor bij kinderen), slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, bradycardie (komt zeer vaak voor bij ouderen), tachycardie, hypertensie, ademhalingsmoeilijkheden, larynchospasmen, speekselvloed, koude rillingen, koorts, hypothermie. Soms (>1/1.000<1/100) komen voor: verhoogd bloedglucose, abnormale leverfunctietests, toename van aantal witte bloedcellen. Zelden (>1/10.000-<1/1.000) komen voor: anafylactische reactie, anafylactoïde reactie, convulsie, dystonie, bronchospasmen, hepatitis, leverfalen, levernecrose, pruritus, huiduitslag, urticaria, maligne hyperthermie (deze bijwerkingen werden spontaan gemeld na registratie van Sevorane en werden vrijwillig gemeld uit een onbekende populatie. Het is daarom niet mogelijk de exacte incidentie of een causaal verband met Sevorane vast te stellen). Zie voor volledige productinformatie de goedgekeurde SmPC. Farmacotherapeutische groep: anestheticum. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: RVG 18395 Vergoeding en prijzen: Zie voor prijzen de Z index taxe. Sevorane is niet opgenomen in het GVS. Registratiehouder: Abbott B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp, Telefoon 0888-222 688

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE QUTENZAHUIDPLEISTER Samenstelling: Elke QUTENZA-huidpleister bevat 179 mg capsaïcine (640 μg/cm2, 8% g/g). Elke tube reinigingsgel (50 g) bevat 0,2 mg/g butylhydroxyanisol (E320). Therapeutische indicatie: QUTENZA is geïndiceerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn bij niet-diabetische volwassenen, als monotherapie of in combinatie met andere analgetica. Dosering en wijze van toepassing: QUTENZA dient door een beroepsbeoefenaar te worden toegediend. Het behandelgebied, dient vóór het aanbrengen van QUTENZA met een lokaal anaestheticum te worden voorbehandeld. Er mogen maximaal vier pleisters worden gebruikt. QUTENZA dient op intacte, niet-geïrriteerde, droge huid te worden aangebracht gedurende 30 minuten op de voeten en op andere plaatsen 60 minuten. Behandeling met QUTENZA kan elke 3 maanden worden herhaald, afhankelijk van de persistentie of terugkeer van de pijn. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Niet gebruiken: Indien de patiënt allergisch (overgevoelig) is voor capsaïcine, chilipepers of één van de andere bestanddelen. QUTENZA mag op geen enkel deel van het hoofd of het gezicht van patiënten worden gebruikt. QUTENZA niet op beschadigde huid gebruiken. QUTENZA of andere materialen die met behandelde gebieden in contact zijn geweest niet aanraken, omdat dit een branderig en prikkend gevoel kan veroorzaken. Ogen, mond of andere gevoelige gebieden niet aanraken. Snuiven of inademen dicht bij de QUTENZA-huidpleister kan hoesten en niezen veroorzaken. Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen kunnen optreden op de aanbrengplaats: Zeer vaak (≥ 1/10): pijn en erytheem; Vaak (≥ 1/100, < 1/10) pruritus, papels, vesikels, oedeem, zwelling en droogheid. De bijwerkingen waren van voorbijgaande aard en waren meestal licht tot matig van ernst. Verder kwamen Soms (≥ 1/1000 en < 1/100) voor dysgeusie, hypo-esthesie, branderig gevoel, herpes zoster, oogirritatie, eerstegraads atrioventriculair (AV-)blok, tachycardie, palpitaties, hypertensie, hoesten, keelirritatie, misselijkheid, pijn in extremiteit en spierspasmen. De reinigingsgel voor QUTENZA kan lokale huidreacties (bijv. contacteczeem) of irritatie van de ogen en slijmvliezen veroorzaken. Voorzorgsmaatregelen voor gebruik: Altijd nitrilhandschoenen dragen bij het hanteren van QUTENZA en het reinigen van behandelde gebieden. Wettelijke categorie: Uitsluitend receptgeneesmiddel. Aard en inhoud van de verpakking: Set van sachet met 1 QUTENZA-huidpleister en 1 tube reinigingsgel in een kartonnen doos. Datum laatste wijziging IB-tekst: 25 september 2009. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V., Postbus 108, 2350 AC Leiderdorp Tel.: (071) 5455 854, Fax: (071) 5455 850. Referenties: [1] SPC QUTENZA. Astellas Pharma BV. September 2009 [2] Backonja M et al., Lancet Neurol 2008; 7(12):1106-1112. Erratum in: Lancet Neurol 2009 Jan; 8(1):31 [3] Simpson DM et al., Controlled trial of high-concentration capsaicin patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology 2008; 70(24):2305-2313.

Verkorte productinformatie Bridion 100 mg/ml oplossing voor injectie

Zeker Zaldiar

255/QUT - IB 90x130mm.indd 1

Samenstelling: 1 ml Bridion 100mg/ml, oplossing voor injectie, bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan

100 mg sugammadex. Elke ml bevat 9,7 mg natrium. 14-10-2010 12:28:1 Indicatie: Opheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade. Bij kinderen

Referenties: 1. Registratietekst Zaldiar. 2. Emkey R et al. J Rheumatol. 2004; 31(1): 150-156. 3. Rosenthal et al. J Am Geriatr Soc. 2004 Mar;52(3): 374-380. 4. Silverfield et al. Clin Ther. 2002 Feb;24(2):282-297.

ZLD-ADV-20110104-01

Verkorte Productinformatie Zaldiar® / Zaldiar® Bruis 37,5 mg/325 mg Samenstelling: ZALDIAR filmomhulde tabletten en ZALDIAR BRUIS bruistabletten bevatten 37,5 mg tramadol en 325 mg paracetamol. Indicaties: ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS zijn bestemd voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn. Dosering: Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met twee (bruis)tabletten, maximale dosering per dag is acht (bruis)tabletten (overeenkomend met 300 mg tramadol en 2600 mg paracetamol). ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS worden niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 12 jaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor tramadol, paracetamol of voor één van de hulpstoffen. Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, centraal werkende analgetica, opioïden of psychotrope middelen. Gebruik van MAO-remmers, ernstige leverfunctiestoornissen, epilepsie die niet voldoende onder controle is door middel van behandeling. Speciale waarschuwingen: ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS worden niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min) of bij ernstige ademhalingsinsufficiënte. Niet gelijktijdig gebruiken met andere paracetamol of tramadol bevattende geneesmiddelen zonder een arts te raadplegen. Epilepsiepatiënten die met behandeling onder controle zijn of patiënten die ontvankelijk zijn voor aanvallen, mogen alleen met ZALDIAR of ZALDIAR BRUIS worden behandeld als dat absoluut noodzakelijk is. Gelijktijdig gebruik van opioïd-agonistenantagonisten (nalbufine, buprenorfine, pentazocine) wordt niet aangeraden. ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij opioïd-afhankelijke patiënten of bij patiënten met een craniaal trauma, met een aanleg voor convulsieve aandoeningen, galwegaandoeningen, in een toestand van shock, in een toestand van veranderd bewustzijn van onbekende oorzaak, met problemen van het ademhalingscentrum of de ademhalingsfunctie, of met een verhoogde intracraniale druk. Interacties: MAO-remmers, alcohol, carbamazepine en andere enzyminductoren, opioïd-agonisten-antagonisten, SSRI’s, triptanen, andere opioïdderivaten, benzodiazepinen, barbituraten, anxiolytica, hypnotica, sedatieve antidepressiva, sedatieve antihistaminica, neuroleptica, centraal werkende antihypertensieve middelen, thalidomide, baclofen, warfarines, andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen, bupropion. Meest voorkomende bijwerkingen: misselijkheid, duizeligheid en slaperigheid, hoofdpijn, beven, verwardheid, stemmingswisselingen, slaapstoornissen, braken, constipatie, droge mond, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, flatulentie, zweten, pruritus. Houdbaarheid: ZALDIAR 3 jaar / ZALDIAR BRUIS 2 jaar. Verpakking en prijs: ZALDIAR 30 of 60 tabletten per verpakking / ZALDIAR BRUIS 30 tabletten per verpakking. Prijs: zie Z-Index taxe. Registratienummer: ZALDIAR RVG 28113 / ZALDIAR BRUIS RVG 101592. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledig vergoed. Datering IB tekst: ZALDIAR Augustus 2010 en ZALDIAR BRUIS Maart 2010. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar: Grünenthal B.V., Kosterijland 70, 3981 AJ Bunnik. Tel: 030 – 60 463 70. E-mail: [email protected]. Website: www.grunenthal.nl

Ook als bruis beschikbaar

en adolescenten wordt het gebruik van sugammadex alleen aanbevolen bij standaardopheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Patiënten moeten kunstmatig worden beademd totdat de spontane ademhaling voldoende is hersteld. Andere geneesmiddelen, die tijdens en na de operatie zijn gebruikt, kunnen de ademhalingsfunctie onderdrukken. In geval dat hernieuwd optreden van een neuromusculaire blokkade wordt waargenomen, kunnen kunstmatige beademing en hernieuwde toediening van sugammadex noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2*). Om hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade te voorkomen, dienen de aanbevolen doses van sugammadex te worden gebruikt. Een verhoogd risico op bloedingen kan niet worden uitgesloten bij patiënten: met erfelijke vitamine K afhankelijke stollingsfactorgerelateerde deficiënties; met reeds bestaande coagulopathiën; die coumarinederivaten gebruiken en met een INR boven 3,5; die antistollingsmiddelen gebruiken en een dosis van 16 mg/kg sugammadex ontvangen. Sugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van blokkades geïnduceerd door niet‑steroïde neuromusculair blokkerende stoffen en door steroïde neuromusculair blokkerende stoffen, anders dan rocuronium of vecuronium. Indien de neuromusculaire blokkade wordt opgeheven onder voortzetting van de anesthesie, dienen aanvullende doses van het anestheticum en/of opioïd te worden gegeven op geleide van de klinische indicatie. Indien hernieuwde neuromusculaire blokkade is vereist vóór het verstrijken van de aanbevolen wachttijd van 24 uur, dient een niet‑steroïde neuromusculair blokkerende stof te worden gebruikt. Sugammadex is niet onderzocht bij patiënten, die rocuronium of vecuronium krijgen op de Intensive Care. Mogelijke interacties: In situaties waar mogelijke verdringingsinteracties verwacht kunnen worden, dienen patiënten (na parenterale toediening van een ander geneesmiddel binnen 6 uur na toediening van sugammadex) zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (voor maximaal ongeveer 15 minuten). In situaties waar mogelijke bindingsinteracties kunnen optreden wordt de arts geadviseerd om het geneesmiddel opnieuw toe te dienen of de toediening van een therapeutisch gelijkwaardig geneesmiddel en/of niet farmacologische interventies te overwegen (zie rubriek 4.5*). Nierfunctiestoornis: Het gebruik van sugammadex bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Leverfunctiestoornis: Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten met grote voorzichtigheid worden behandeld. Vertraagd herstel: Aandoeningen waarbij sprake is van een verlengde circulatietijd, zoals cardiovasculaire aandoeningen, gevorderde leeftijd of oedeemvorming kunnen gepaard gaan met langere hersteltijden. Geneesmiddelenovergevoeligheid: Artsen moeten voorbereid zijn op de mogelijkheid van overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen (waaronder anafylactische reacties) en de nodige voorzorgsmaatregelen treffen. Natriumbeperkt dieet: Indien er meer dan 2,4 ml oplossing moet worden toegediend, dient hier rekening mee te worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet. Verlenging van het QTc‑interval: De routinematige voorzorgsmaatregelen voor de behandeling van aritmie moeten in overweging worden genomen. Pediatrische populatie: De interacties en waarschuwingen voor volwassenen gelden ook voor kinderen. Interacties: Voor toremifeen kunnen verdringingsinteracties niet worden uitgesloten. Het gebruik van fusidinezuur in de preoperatieve fase kan het herstel van de T4 /T 1‑ratio tot 0,9 enigszins vertragen. Voor hormonale anticonceptiva kon een klinisch relevante bindingsinteractie niet worden uitgesloten. In het algemeen interfereert sugammadex niet met laboratoriumtests, met als mogelijke uitzondering de progesteronbepaling in serum. Doseringen van 4 mg/kg en 16 mg/kg sugammadex kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en protrombinetijd (PT) voor korte duur (< 30 minuten) licht verlengen. Bijwerkingen: De veiligheid van sugammadex is beoordeeld op basis van een geïntegreerde veiligheidsdatabase van ongeveer 1700 patiënten en 120 vrijwilligers. Zeer vaak: Dysgeusie (metalen of bittere smaak), werd vooral waargenomen na doses van 32 mg/kg sugammadex of hoger. Vaak: Complicaties bij anesthesie, indicatief voor herstel van neuromusculaire functie. Soms: Overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen zijn waargenomen bij een aantal patiënten en vrijwilligers in klinische onderzoeken; de postmarketingfrequentie waarin deze reacties optreden is niet bekend. Deze reacties, die varieerden van geïsoleerde gevallen van huidreacties tot ernstige systemische reacties (anafylaxe, anafylactische shock), zijn ook voorgekomen bij patiënten die niet eerder blootgesteld waren aan sugammadex. Symptomen die geassocieerd kunnen zijn met deze reacties zijn: bloedstuwing, urticaria, erythemateuze huiduitslag, (ernstige) hypotensie, tachycardie en zwelling van de tong en keelholte. Na behandeling met sugammadex zijn enkele gevallen van awareness gerapporteerd. Hernieuwd optreden van een blokkade: De incidentie van het hernieuwd optreden van een blokkade was 2% na gebruik van sugammadex en 0% in de placebogroep. Vrijwel al deze gevallen kwamen voor in dose‑finding onderzoeken met suboptimale doses (minder dan 2 mg/kg) (zie rubriek 4.4*). Longpatiënten: Net als bij alle patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties, dient de arts zich bewust te zijn van het mogelijke optreden van bronchospasmen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/08/466/001‑2 Afleverstatus: U.R. Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juli 2008. Datum van wijziging van de (verkorte) productinformatie: 3 november 2010 *Voor de volledige productinformatie verwijzen wij naar de huidig goedgekeurde SPC.


21

|

thema: POCD

Hoe veilig is anesthesie bij jonge kinderen? J.C. de Graaff C.J. Kalkman

De laatste decennia is kinderanesthesie in westerse landen bijzonder veilig geworden. Bij gezonde kinderen overlijdt slechts 1 op de 50.000 aan complicaties die direct te relateren zijn aan anesthesie. Echter, is anesthesie bij heel jonge kinderen echt wel zo veilig als wij denken? Er is de laatste 8 jaar veel belangstelling voor de mogelijke late gevolgen van blootstelling aan anesthesie op zeer jonge leeftijd, in het bijzonder de ontwikkeling van de hersenen en cognitieve en gedragsstoornissen op de langere termijn. De effecten van chirurgie en anesthesie op het cognitief functioneren zijn uitgebreid bestudeerd bij oudere patiënten (zie elders in dit nummer). Er is echter veel minder bekend over de effecten van anesthesie op de hersenontwikkeling bij neonaten en baby’s. Recente publicaties van dierexperimenteel en klinisch onderzoek over de mogelijk schadelijke effecten van anesthesie bij kinderen tot 3 jaar oud hebben in de Amerikaanse professionele media maar vooral ook in de publieke media voor veel opschudding gezorgd [1, 2]. Niettemin beperkt het wetenschappelijk bewijs van de neurotoxiciteit van anesthetica bij jonge kinderen zich voornamelijk tot dierexperimenteel onderzoek en retrospectief observationeel onderzoek bij mensen. De schadelijke effecten van blootstelling van halothaan en alcohol op de ontwikkeling van de hersenen van rattenpups in utero zijn reeds meer dan 30 jaar bekend [3]. Echter de dosis en duur van de blootstelling aan anesthetica bij deze experimenten was niet vergelijkbaar met de klinische situatie. Meer recent dierexperimenteel onderzoek toont ook neurotoxiciteit van anesthe-

sie aan bij knaagdieren en primaten na de geboorte in een dosering die vergelijkbaar is met de klinische praktijk [4]. Bij proefdieren zijn neurodegeneratieve stoornissen met permanente leer-, en gedragsstoornissen beschreven na blootstelling aan enkelvoudige of gecombineerde blootstelling van vrijwel alle anesthetica die wij in de dagelijkse praktijk gebruiken waaronder lachgas, halothaan, isofluraan, sevofluraan, propofol, ketamine en midazolam [5]. Uit het onderzoek dat tot nu toe is gepubliceerd blijkt dat blootstelling aan zowel NMDA antagonisten als GABA agonisten in de kwetsbare periode (gedurende synaptogenese in de hippocampus en neocortex) uitgebreide apoptose tot gevolg heeft in het brein dat op dat moment nog volop in ontwikkeling is. Het klinisch onderzoek dat de effecten van anesthesie op het brein in ontwikkeling onderzoekt is schaars en beperkt zich vooralsnog tot retrospectief observationeel epidemiologisch onderzoek. Het vinden van een adequaat cohort met adequate gegevens over chirurgie en vooral anesthesie (exposure) en follow up (outcome) blijkt een lastige opgave. Hieronder vatten wij het tot nu toe gepubliceerde werk samen. Wilder et al. heeft in een retrospectief cohort onderzoek uitgevoerd van 5.357 kinderen geboren tussen 1976 en 1982 in Olmsted County (Minnesota, USA) van wie er 593 algehele anesthesie voor het 4e levensjaar heeft gehad [6]. Kinderen die twee (n=100) of drie of meer (n= 44) operaties met anesthesie hadden ondergaan, hadden een significant verhoogde kans op latere leerproblemen (hazard ratio respectievelijk 1,6 en 2,6) in vergelijking met kinderen

Afdeling Kinderanesthesiologie Divisie Vitale Functies Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Utrecht contactinformatie Jurgen C. de Graaff Afdeling anesthesiologie Divisie Vitale Functies Universitair Medisch Centrum Utrecht Q 04.2.313 Postbus 85500 3508 GA Utrecht The Netherlands T +31 (0) 88 75 59677 F +31 (0) 30 25 418 28 Email [email protected] Website www.umcutrecht.nl/ Research-Anesthesiology

die niet geopereerd waren (n= 4.764). Tevens was er een verband tussen de cumulatieve duur van de anesthesie en het risico op ontwikkelen van leerproblemen op langere termijn [6]. In hetzelfde cohort heeft Sprung et al. laten zien dat de kans op leerproblemen bij kinderen die met een keizersnede onder algehele anesthesie worden geboren vergelijkbaar is met kinderen die met een keizersnede onder spinaal anesthesie of vaginaal worden geboren [7]. DiMaggio et al. heeft in een cohort van het Medicaid Program (gezondheidsverzekering voor de aller armsten) in de staat New York, retrospectief 383 kinderen geboren tussen 1999 en 2001 die voor hun derde jaar een liesbreukoperatie hebben gehad vergeleken met een steekproef van 5.050 kinderen zonder liesbreukoperatie [8]. Na correctie voor bekende confounders (geslacht, leeftijd, en geboorte gerelateerde complicaties zoals laag geboortegewicht) blijken kinderen die voor hun derde jaar een liesbreukoperatie hebben gehad een twee keer zo grote kans te hebben dan de controlegroep om nadien gediagnosticeerd te worden met ontwikkelings- en gedragsstoornissen (adjusted hazard ratio 2.3) zoals vertraagde ontwikkeling, mentale retardatie, autisme en taal en/of spraak problemen [8]. Deze bevindingen zijn door DiMaggio bevestigd in een tweede, uitgebreider geboorte cohort van 10.450 patiënten. Deze studie wijst uit dat operatie en anesthesie voor het derde levensjaar gerelateerd zijn aan ontwikkelings-, en gedragsstoornissen (HR: 1.6, 95% CI: 1,4-1,8) waarbij het risico toe neemt van 1.1 (95% CI : 0,8-1,4) voor 1 operatie naar 4.0 voor ≥3 operaties (95% CI: 3.5-4,5) [9].

22


|

De invloed van frequentie van anesthesie (multiple exposure) wordt nogmaals bevestigd in een case control study van Flick et al. [10]. In dit onderzoek worden 350 kinderen met anesthesie voor het 2e levensjaar vergeleken met 700 controle kinderen uit een geboorte cohort van 1976 -1982, Rochester Minnesota. Uit dit onderzoek komt naar voren dat kinderen die meerdere keren aan anesthesie zijn blootgesteld significant een hoger risico hadden op het ontwikkelen van leerproblemen (HR: 2.12, 95% CI 1,26-3,54) [10].

zoek, echter het is alleen mogelijk om te corrigeren voor confounding door bekende variabelen, terwijl onbekende confounders eveneens een heel grote invloed kunnen hebben. Zo komt uit het onderzoek van DiMaggio heel duidelijk naar voren dat een laag geboortegewicht, perinatale hypoxie, perinatale infectie en intracerebrale bloeding meer voor komen bij kinderen met een liesbreukoperatie [8]. Maar andere, veelal onbekende confounders (zoals genetische aanleg), kunnen eveneens grote invloed hebben.

Op zeer jonge leeftijd (neonatale periode) blijkt de aard van de operatie niet uit te maken. Van kinderen die geopereerd worden in verband met congenitale cardiovasculaire afwijkingen is al langer bekend dat zij een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van neurologische afwijkingen. Kinderen die in de neonatale periode geopereerd worden aan niet cardiale congenitale afwijkingen (zoals gastroschisis, anusatresie, pylorushypertrofie, n=45) scoren vergelijkbaar slecht (73% scoort onder gemiddeld) op cognitieve en taalvaardigheids testen als kinderen die geopereerd worden aan congenitale cardiale afwijkingen (n= 50) [11].

In een poging om confounding te reduceren onderzochten wij de relatie tussen de leeftijd waarop een eerste blootstelling aan anesthesie plaats had en latere gedragsstoornissen (Childrens Behavioral Checklist 4-18) in een pilot studie onder 243 kinderen die allemaal een urologische operatie hebben gehad [13]. Hierbij gingen we er van uit dat een eventuele genetisch oorzaak en de andere comorbiditeiten onafhankelijk van zijn van de leeftijd waarop het kind voor het eerst onder anesthesie werd geopereerd. In dit onderzoek was een (niet significante) trend te zien naar meer gedragsstoornissen wanneer het kind op jongere leeftijd geopereerd was. Echter, het patiëntenaantal was veel te klein om iets met enige zekerheid te kunnen zeggen over de relatie tussen anesthesie en gedragsstoornissen; daarvoor zouden 22.68 tot 60.20 kinderen geïncludeerd moeten worden [13].

Ander epidemiologisch onderzoek dat tot nu toe is gepubliceerd laat geen significant verband zien. Hansen et al. heeft de leerprestaties van kinderen op 15-jarige leeftijd (academic performance) in een geboorte cohort van 1986-1990 in Denemarken vergeleken in 2.689 kinderen die voor hun 1e jaar een liesbreukoperatie hebben gehad met 14.575 kinderen die geen liesbreukoperatie hebben gehad. Kinderen die een liesbreukoperatie hebben gehad scoorden slechter op een standaard schooltoets (soort Citotoets) dan de controlegroep. Echter na correctie voor bekende confounders (geslacht, geboortegewicht, opleidingsniveau en leeftijd ouders) kon dit verband niet meer worden aangetoond [12]. Het is vrijwel onmogelijk om causaliteit te bewijzen met behulp van observationeel epidemiologisch onderzoek. Confounding door comorbideit is een belangrijke factor die grote invloed kan hebben bij retrospectief epidemiologisch onderzoek. Het is mogelijk om voor potentiële confounders te corrigeren in epidemiologisch onder-

Onderzoek bij tweelingen is een andere mogelijkheid om de invloed van confounders zoals opleidingsniveau ouders, sociale en omgeving factoren en genetische factoren (vooral bij monozygote tweelingen) te verminderen. In een cohort van monozygote tweelingen vonden Bartels et al. dat de tweelingparen waarbij beide siblings blootgesteld waren aan anesthesie voor het 3e levensjaar (twin pair concordant for anesthesia) beide een lagere Cito score hadden en meer cognitieve problemen hadden dan de tweelingparen die voor hun derde jaar niet blootgesteld waren aan anesthesie [14]. Echter, wanneer slechts één kind van een tweelingpaar was blootgesteld aan anesthesie voor het 3e levensjaar (twin pair discordant for anesthesia) was er toch geen verschil tussen de kinderen die wel en niet waren geopereerd [14]. Middels dit on-

derzoeksmodel met monozygote tweelingen is het heel goed mogelijk om de invloed van omgevingsfactoren (zoals anesthesie) te onderzoeken terwijl gecontroleerd wordt voor andere factoren (zoals omgeving en genetische factoren) waarvan bekend is dat ze gerelateerd zijn aan outcome zoals intelligentie, opleidingsniveau en leerproblemen. Echter, in het onderzoek van Bartels was er geen informatie beschikbaar over de aard van operatie en type anesthesie. Het kan heel goed mogelijk zijn dat de blootstelling aan anesthesie in de discordante tweelingparen te kort was om een effect te kunnen hebben op later cognitief functioneren. In een poging het vraagstuk van de toxiciteit van anesthesiologie op te lossen worden er op dit moment meerdere onderzoeken uitgevoerd. De PANDA study (Pediatric Anesthesia Neurodeveopment Assessment) is een prospectief observationeel multicenter onderzoek geïnitieerd door Lena Sun en collega’s van Colombia University, New York, USA [15]. In dit onderzoek zal het neurocognitief functioneren van kinderen die voor hun derde jaar een liesbreukoperatie hebben gehad, vergeleken worden met broers of zussen. Daarnaast heeft Andrew Davidson vanuit het Royal Children’s Hospital, Victoria, Australia, samen met andere centra in Europa en de Verenigde Staten de gerandomizeerde GAS-study (General Anesthesia vs Spinal anesthesia) opgezet [16]. In deze GAS-study worden kinderen die voor een leeftijd van 60 weken post-conceptie (bij a-terme kinderen ongeveer tot een leeftijd van 5 maanden) een liesbreukoperatie ondergaan gerandomiseerd voor algehele of locoregionale (spinale) anesthesie. Vervolgens wordt op 2 en 5 jarige leeftijd de neurocognitieve ontwikkeling uitgebreid beoordeeld. Voor het 5e levensjaar is het niet mogelijk om betrouwbaar neurocognitief onderzoek te doen bij kinderen. Logischerwijs zullen we daarom minimaal tot 2017 moeten wachten voordat betrouwbare conclusies uit dit onderzoek getrokken kunnen worden. Bovendien zullen beide onderzoeken slechts informatie geven over de risico’s van een relatief korte blootstelling aan anesthetica (maximaal 1 uur met larynxmasker en caudaal anesthesie). Hoewel een eventueel negatief resultaat van de PANDA en GAS studies geruststellend zal zijn voor de ouders


23

|

en zorgverleners van kinderen die in het eerste levensjaar relatief korte eenvoudige chirurgische ingrepen moeten ondergaan, hebben we dan nog steeds geen informatie over de invloed van anesthesie bij hoog-risico ingrepen zoals langdurige (laparoscopische) operaties in verband met congenitale afwijkingen op zeer jonge leeftijd, veelal in de meest kwetsbare periode vlak na de geboorte. Een andere belangrijke factor in het huidig klinisch onderzoek is dat de effecten van ziekenhuisopname, anesthesie en chirurgie niet los van elkaar te beoordelen zijn. Idealiter zou men kinderen randomiseren voor wel en geen anesthesie zonder chirurgie, of voor chirurgie met en zonder anesthesie. Echter, beide onderzoeken zijn op ethische gronden uiteraard onmogelijk. Daarom zullen we ons over de kennis van de invloed van anesthesie sec moeten baseren op dierexperimenteel onderzoek. Totdat de resultaten van het gerandomizeerd klinische onderzoeken bekend is zullen we ons handelen moeten baseren op basis van epidemiologisch onderzoek. Het WKZ/UMC Utrecht werkt hierbij onder andere samen met de VU medisch centrum Amsterdam

om meer gedetailleerd informatie te krijgen over de chirurgie en anesthesie die de tweelingen uit de tweeling database hebben gehad. Bovendien participeert het WKZ/UMC Utrecht in de GAS study en is een prospectieve evaluatie van chirurgie bij neonaten in verband met congenitale afwijkingen in voorbereiding. Concluderend blijkt uit een nog steeds groeiend aantal dierexperimentele onderzoeken dat anesthesie op zeer jonge leeftijd klinisch significante neurodegeneratie veroorzaakt die leidt tot gedragsstoornissen op latere leeftijd, terwijl de resultaten van klinische (epidemiologisch) onderzoek onbeslist blijven. Uit het dierexperimenteel onderzoek tot nu toe kan geconcludeerd worden dat blootstelling aan algehele anesthesie (enkele uren tot 24 uur) causaal gerelateerd is aan neurodegeneratieve afwijkingen in het snel ontwikkelende brein en latere leerproblemen. Klinisch epidemiologisch onderzoek suggereert dat herhaalde blootstelling aan anesthesie in de kwetsbare periode, die zich uitstrekt tot ongeveer 3 jaar na de geboorte, gerelateerd is aan ontwikkelings- en gedragsstoornissen op latere leeftijd.

Hoe moeten anesthesiologen omgaan met deze potentiële toxiciteit van anesthetica in de dagelijkse praktijk? Moeten we anesthesie geven voor iedere willekeurige operatie, zelfs voor kleine interventies en diagnostische procedures omdat anesthesiologische toxiciteit nog niet bewezen is? Of zullen we voorzichtiger moeten zijn (waar rook is, is vuur) en moeten we anesthesie bij jonge kinderen reserveren voor (levensbedreigende) ingrepen en chirurgie waarmee ernstige functionele beperkingen voorkomen kunnen worden. Een belangrijk voorbeeld hierbij is het uitvoeren van vroege adenoidectomie vanwege recidiverende bovenste luchtweg infecties bij kinderen onder de 3 jaar waarvan klinische relevantie recent nadrukkelijk in twijfel is getrokken[17]. Veel andere grotere operaties zullen niet uitgesteld kunnen worden, omdat dan de gezondheidsproblemen van de patiënt toenemen of de operatieresultaten minder zijn (liesbreuken, chirurgie voor congenitale afwijkingen, craniosynosthose afwijkingen). De keuze om de patiënt op jonge leeftijd te opereren en anesthesie te geven moet weloverwogen gemaakt worden. Indien hierover twijfel bestaat moeten operateur en anesthesioloog met elkaar overleggen en dit zo nodig met de ouders bespreken.

re f e rent ies 1. Kuehn B.M.: FDA considers data on potential risks of anesthesia use in infants, children. JAMA 2011; 305: 1749-50, 1753. 2. Rappaport B., Mellon R.D., Simone A., Woodcock J.: Defining safe use of anesthesia in children. N.Engl.J.Med. 2011; 364: 1387-90. 3. Quimby K.L., Aschkenase L.J., Bowman R.E., Katz J., Chang L.W.: Enduring learning deficits and cerebral synaptic malformation from exposure to 10 parts of halothane per million. Science 1974; 185: 625-7. 4. Slikker W., Jr., Zou X., Hotchkiss C.E., Divine R.L., Sadovova N., Twaddle N.C., Doerge D.R., Scallet A.C., Patterson T.A., Hanig J.P., Paule M.G., Wang C.: Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey. Toxicol.Sci. 2007; 98: 145-58. 5. Loepke A.W., Soriano S.G.: An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function. Anesth. Analg. 2008; 106: 1681-707.

6. Wilder R.T., Flick R.P., Sprung J., Katusic S.K., Barbaresi W.J., Mickelson C., Gleich S.J., Schroeder D.R., Weaver A.L., Warner D.O.: Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology 2009; 110: 796-804. 7. Sprung J., Flick R.P., Wilder R.T., Katusic S.K., Pike T.L., Dingli M., Gleich S.J., Schroeder D.R., Barbaresi W.J., Hanson A.C., Warner D.O.: Anesthesia for cesarean delivery and learning disabilities in a populationbased birth cohort. Anesthesiology 2009; 111: 302-10. 8. DiMaggio C., Sun L.S., Kakavouli A., Byrne M.W., Li G.: A retrospective cohort study of the association of anesthesia and hernia repair surgery with behavioral and developmental disorders in young children. J.Neurosurg.Anesthesiol. 2009; 21: 286-91. 9. DiMaggio C., Sun L.S., Li G.: Early childhood exposure to anesthesia and risk of developmental and behavioral disorders in a sibling birth cohort. Anesth.Analg. 2011; 113: 1143-51.

10. Flick R.P., Katusic S.K., Colligan R.C., Wilder R.T., Voigt R.G., Olson M.D., Sprung J., Weaver A.L., Schroeder D.R., Warner D.O.: Cognitive and behavioral outcomes after early exposure to anesthesia and surgery. Pediatrics 2011; 128: e1053-e1061. 11. Laing S., Spence K., McMahon C., Ungerer J., Badawi N.: Challenges in conducting prospective research of developmentally directed care in surgical neonates: A case study. Early Hum.Dev. 2011. 12. Hansen T.G., Pedersen J.K., Henneberg S.W., Pedersen D.A., Murray J.C., Morton N.S., Christensen K.: Academic performance in adolescence after inguinal hernia repair in infancy: a nationwide cohort study. Anesthesiology 2011; 114: 1076-85. 13. Kalkman C.J., Peelen L., Moons K.G., Veenhuizen M., Bruens M., Sinnema G., de Jong T.P.: Behavior and development in children and age at the time of first anesthetic exposure. Anesthesiology 2009; 110: 805-12.

14. Bartels M., Althoff R.R., Boomsma D.I.: Anesthesia and cognitive performance in children: no evidence for a causal relationship. Twin.Res.Hum. Genet. 2009; 12: 246-53. 15. Sun L.S., Li G., DiMaggio C., Byrne M., Rauh V., Brooks-Gunn J., Kakavouli A., Wood A.: Anesthesia and neurodevelopment in children: time for an answer? Anesthesiology 2008; 109: 757-61. 16. Davidson A.J., McCann M.E., Morton N.S., Myles P.S.: Anesthesia and outcome after neonatal surgery: the role for randomized trials. Anesthesiology 2008; 109: 941-4. 17. van den Aardweg M.T., Boonacker C.W., Rovers M.M., Hoes A.W., Schilder A.G.: Effectiveness of adenoidectomy in children with recurrent upper respiratory tract infections: open randomised controlled trial. BMJ 2011; 343: d5154.

24


|

thema: POCD

Delirium na operatie en tijdens Intensive Care-opname

Intensive Care Centrum Universitair Medisch Centrum Utrecht Utrecht contactinformatie Dr. A.J.C. Slooter, Neuroloog-Intensivist Intensive Care Centrum Universitair Medisch Centrum Utrecht Postbus 85500 3508 GA, Utrecht Huispostadres: F.06.149 T +31 (0) 88 75 61116 F +31 (0) 88 75 61160 Email [email protected]

A.E. Wolters, BSc A.W. van der Kooi, MSc A.J.C. Slooter, MD

samenvatting Delirium is een veelvoorkomende complicatie postoperatief en tijdens opname op de Intensive Care. Het doormaken van een delirium leidt tot een verhoogde mortaliteit, verlengde opnameduur, verminderd cognitief functioneren, toegenomen kans op opname in een verpleeghuis en hogere gezondheidszorg kosten. Daarom is het belangrijk om delirium te voorkomen en vroegtijdig te behandelen. Preventieve maatregelen bestaan uit het aanpassen van sedatie, vroegtijdige mobilisatie, mogelijkheid tot oriëntatie en preventie van slaapdeprivatie. De behandeling van het delirium bestaat verder uit symptoombestrijding met medicamenteuze therapie, behandeling van het onderliggend lijden en niet medicamenteuze maatregelen. summary Delirium is a common complication postoperative, as well as during Inten-

sive Care Unit admission. It leads to higher mortality rates, longer Intensive Care Unit stay, worse cognitive functioning, more institutionalisation and higher health care costs. Therefore, it is important to prevent the occurrence of delirium and to start delirium treatment early. Preventive measures include adjustment of sedation, early mobilisation, orientation possibilities and prevention of sleep deprivation. Treatment of delirium consists of medical therapy to relieve symptoms, non medical approaches for orientation purposes and treatment of the underlying condition. Keywords: delirium, Intensive Care Unit, postoperative complication


25

|

La persistencia de la memoria, Salvador Dalí 1931 (NL: de volharding van de herinnering)

Inleiding ‘One quite literally loses one’s grip on what is true and what is false because the true and the false are mixed together in a mess of experience’. [1] Een citaat van een patiënt over zijn doorgemaakt delirium. Delirium wordt volgens de DSM-IV-TR classificatie gedefinieerd als een zich in korte tijd ontwikkelende bewustzijnsstoornis met een verandering in cognitief functioneren, welke ontstaat als directe consequentie van een somatische aandoening [2]. Tussen de 14 en 56% van ouderen maakt in de postoperatieve fase een delirium door. Delirium is daarmee één van de meest voorkomende complicaties bij oudere chirurgische patiënten [3]. Op de Intensive Care (IC) varieert de frequentie van 16 tot 89%, afhankelijk van de onderzochte populatie en het type IC [4].

Naast het feit dat het een erg onaangename ervaring voor patiënten is, heeft delirium een ongunstige prognose. De mortaliteit bij delirante IC patiënten is hoger dan bij niet-delirante patiënten [6]. Ook blijken delirante patiënten gemiddeld 1-2 dagen langer opgenomen [4]. Verder hebben dergelijke patiënten een hogere kans op complicaties. De langere opnameduur en toename van complicaties maakt dat de kosten van delirante patiënten op de IC tot 2,5 maal hoger zijn [6]. Delirante patiënten gaan na ontslag vaker naar een verpleeghuis en blijken cognitief slechter te presteren [4].

Diagnostiek Er worden drie psychomotore subtypen van delirium beschreven. De relatief zeldzame hyperactieve vorm (ca.2% [7] ) wordt gekenmerkt door agitatie, rusteloosheid, emotionele labiliteit en een verhoogde waakzaamheid [8]. De hypoactieve vorm (ca.45%

[7] ), ook wel ‘stil delier’ genoemd, wordt gekenmerkt door apathie, lethargie en verminderde waakzaamheid [8]. De gemengde vorm komt het meest voor (ca. 55% [7] ). Hierbij wisselen hyper- en hypoactieve periodes elkaar af [8]. De American Psychiatric Association (APA), de Society of Critical Care Medicine (SCCM) en het Centraal BegeleidingsOrgaan (CBO) adviseren om tijdens opname te screenen naar delirium met een gestandaardiseerde screenings test [9-11]. In de richtlijn Delirium van het CBO zijn verschillende meetinstrumenten voor screening, diagnostiek en bepaling van de ernst beschreven.(www.cbo.nl, [10] ). In de recovery room blijkt de NursingDelirium Screening Scale (Nu-DESC) in een onderzoekssetting het meest geschikt met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 95 en 87% [12]. De waarde van de NU-DESC in de

26


|

dagelijkse praktijk is echter nooit onderzocht. Voor de IC is de Confusion Assessment Method-ICU (CAM-ICU) het meest sensitief voor wetenschappelijk onderzoek [13]. Bij gebruik in de dagelijkse praktijk blijkt deze echter slechts 47% sensitief en 98% specifiek [14].

Risicofactoren Delirium ontstaat door een wisselwerking van persoonsgebonden en ziekenhuis-gerelateerde factoren [15]. Enkele veel genoemde perioperatieve risicofactoren zijn een hogere leeftijd, comorbiditeit, misbruik van nicotine, alcohol of benzodiazepines, preoperatief bètablokker gebruik, intra-operatief fentanyl gebruik, langere duur van de operatie en hogere postoperatieve pijnscores [15-17]. Het preoperatief gebruik van statines bleek in een groep van cardiovasculaire chirurgie patiënten juist beschermend tegen delirium [18]. Er blijkt geen verschil te zijn tussen algehele- en locoregionale anesthesie met betrekking tot de incidentie van delirium [19]. Mogelijke IC-gerelateerde risicofactoren voor delirium zijn slaapdeprivatie en beperkte oriëntatiemogelijkheden op de IC [4].

Preventie Vanwege de ongunstige prognose is adequate preventie en behandeling van groot belang. Omdat delirium gezien kan worden als een multifactoriële aandoening, is de meeste winst te verwachten van een multimodale strategie. In de eerste 48 uur postoperatief wordt aangeraden om agressieve pijnbestrijding te hanteren [3]. Het blijkt dat patiënten met een lagere pijnscore sneller herstellen van een delirium. Meer onderzoek is nodig om een optimale pijnbestrijdingsmethode te ontwikkelen. Hierbij moet in overweging worden genomen dat een patient controlled analgesia-pomp (PCApomp) een groter risico geeft op het ontwikkelen van een delirium dan het gebruik van orale opioïden [3]. Verdere preventie zou kunnen bestaan uit perioperatieve deliriumprofylaxe [7]. In een studie leek een lage doses haloperidol de ernst en duur van het delirium te verminderen, in een geselecteerde groep hoog risico heupchi-

rurgie patiënten [20]. In een recente studie werd ook een gunstig effect gevonden van een lage dosis haloperidol vanaf opname op de IC, op het voorkomen van delirium bij niet hartchirurgie patiënten [21]. Voor de IC zijn verschillende protocollen ontwikkeld om het risico op delirium te verkleinen [22]. In de ABC trial bleek de combinatie van dagelijkse onderbreking van sedativa met een dagelijkse spontane ademhalingstest te resulteren in een toename van beademingsvrije dagen, een korter IC verblijf en een lagere 1 jaars mortaliteit [23]. Een andere studie liet zien dat vroeg mobiliseren preventief werkt tegen het optreden van delirium, en leidt tot verkorte opnameduur en betere fysieke onafhankelijkheid [24]. Op basis van deze studies werd de ABCDE bundel ontworpen: Awake and Breathing Coordination, Delirium monitoring, Early mobility and exercise [22]. De eerste stap op de IC is het dagelijks wakker laten worden van de patiënt in combinatie met zo minimaal mogelijke beademingsondersteuning [8]. Daarnaast moeten hoge doses benzodiazepines zoveel mogelijk vermeden worden omdat deze medicatie kan leiden tot delirium en minder mobiliteit [22]. Recente studies suggereren dat er een niche bestaat voor het gebruik van α2-receptor agonisten als eerstelijns sedativa op de IC [25]. α2-receptor agonisten bieden een gemakkelijk te wekken sedatie en verminderen de kans op delirium. Andere voordelen zijn dat de ademhalingsprikkel behouden blijft, er verminderde zuurstofconsumptie is, de nierfunctie niet aangetast wordt, en het eiwit metabolisme wordt verminderd [25]. Verder leidt het toevoegen van een α2-receptor agonist aan een bestaand sedatieprotocol tot een verminderde behoefte voor opiaten (50% tot 75%) en een verminderde behoefte voor benzodiazepines (80%) [25]. Op dit moment wordt de α2-receptor agonist clonidine op de IC in Nederland het meest gebruikt [26]. Clonidine wordt op dit moment op de IC voornamelijk gebruikt bij het verminderen van de sedatie in de ontwenningsfase van de beademing, voor patiënten die hier onthoudingsverschijnselen bij ontwikkelen. Daarnaast wordt clonidine gebruikt bij patiënten die niet adequaat

gesedeerd kunnen worden, ondanks hoge doseringen sedativa en analgetica [26]. Meer onderzoek is gewenst, maar het lijkt er op dat clonidine een prominentere plek in sedatieschema’s op de IC verdient. Stap twee is het monitoren van delirium [8]. Het doel van screening op delirium is tijdig onderkennen en behandelen van het delirium en tijdig opsporen van (eventueel nieuw) onderliggend lijden [22]. De derde stap, vroeg mobiliseren en bewegen, is een belangrijke nietfarmacologische interventie die zowel gunstig lijkt te zijn voor het cognitiefals voor het fysiek functioneren [22].

Behandeling

Belangrijk in de behandeling van delirium zijn de niet farmacologische maatregelen zoals hierboven beschreven, in combinatie met aandacht voor oriëntatie (bijvoorbeeld gebruik van bril en gehoorapparaat) en het voorkomen van slaapdeprivatie en dehydratie [27]. Verder is het ook van belang om het onderliggend lijden te behandelen [4]. Op dit moment zijn twee placebo gecontroleerde studies gedaan naar het effect van antipsychotica op delirium in de IC [28,29]. De Modifying the Incidence of Delirium (MIND) studie vergeleek het klassieke antipsychoticum haloperidol met het atypische antipsychoticum ziprasidone of placebo. Behandeling met een antipsychoticum verkorte de duur van delirium, maar dit effect was in deze kleine studie niet statistisch significant [28]. In de andere studie werd quetiapine met placebo vergeleken. Quetiapine bleek een zwak positief effect te hebben op de duur en ernst van het delirium [29]. In beide studies werd geen verschil in veiligheidsprofiel gezien. Op dit moment wordt internationaal haloperidol het meest gebruikt voor de behandeling van delirium. In de Nederlandse richtlijnen is haloperidol ook eerste keus [10]. Voor een licht tot matig delirium op de IC moet volgens de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care richtlijn in eerste instantie 2 maal daags 0,5-2,5 mg intraveneus gegeven worden [30].


27

|

Recent is er een studie gedaan die rivastigmine vergeleek met placebo voor de behandeling van delirium op de IC. Het onderzoek is vroegtijdig gestopt omdat er een verhoogde mortaliteit gezien werd in de rivastigmine groep [31].

Conclusie Delirium is een frequent probleem in de postoperatieve periode en tijdens opname op de IC. Delirium heeft een ongunstige prognose en brengt hogere kosten met zich mee, onder andere door een langere opnameduur.

Het is daarom belangrijk om aandacht te hebben voor deze aandoening en vroegtijdig te behandelen.

re f e renties 1. Misak,C.J. The critical care experience: A patient’s view. Am.J.Respir. Crit.Care Med. 2004; 4: 357-359. 2. American Psychiatric Association. Beknopte handleiding bij de Diagnostische Criteria van de DSM-IV-TR. 1e druk, Nederlandse vertaling Harcourt Assessment BV, 2001; 117-118. 3. DeCrane, S.K., Sands, L., Ashland, M., et al. Factors associated with recovery from early postoperative delirium. J.Perianesth.Nurs. 2011; 4: 231-241. 4. Van Eijk, M.M.J., Slooter, A.J.C., Kesecioglu, J., Van der Mast, R.C. Delirium op de intensive care. Ned. Tijdschr.Geneeskd. 2008; 152:276873. 5. Steiner, L.A. Postoperative delirium. part 1: Pathophysiology and risk factors. Eur.J.Anaesthesiol. 2011; 9: 628-636. 6. Decrane, S.K., Culp, K. R. and Wakefield, B. Twelve-month mortality among delirium subtypes. Clin.Nurs. Res. 2011; 4: 404-421. 7. Schmitt, T.K. and Pajonk, F. G. Postoperative delirium in the critically ill. Anaesthesist 2008; 4: 403-29; quiz 430-1. 8. Pun, B.T. and Boehm, L. Delirium in the intensive care unit: Assessment and management. AACN Adv.Crit. Care. 2011; 3: 225-237. 9. Practice guideline for the treatment of patients with delirium. American Psychiatric Association. Am.J.Psychiatry 1999; 5 Suppl: 1-20. 10. Mast, R.C.v.d., Huyse, F. J. and Rosier, P F. Richtlijn ‘delirium’. Ned. Tijdschr.Geneeskd. 2005; 149: 102732.

11. Jacobi, J., Fraser, G.L., Coursin, D.B., et al. American College of Chest Physicians. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit.Care Med. 2002; 1: 119-141. 12. Radtke, F.M., Franck, M., Schneider, M., et al. Comparison of three scores to screen for delirium in the recovery room. Br.J.Anaesth. 2008; 3: 338-343. 13. van Eijk, M.M., van Marum, R.J., Klijn, I.A., de Wit, N., Kesecioglu,J. and Slooter,A. J. Comparison of delirium assessment tools in a mixed intensive care unit. Crit.Care Med. 2009; 6: 1881-1885. 14. van Eijk, M.M., van den Boogaard, M., van Marum, R.J. et al. Routine use of the confusion assessment method for the intensive care unit: A multicenter study. Am.J.Respir.Crit. Care Med. 2011; 184:340-4. 15. Guenther, U. and Radtke, F M. Delirium in the postanaesthesia period. Curr.Opin.Anaesthesiol. 2011; 24(6): 670-675. 16. Ely, E.W., Gautam, S., Margolin, R., et al. The impact of delirium in the intensive care unit on hospital length of stay. Intensive Care Med. 2001; 12: 1892-1900. 17. Radtke, FM., Franck, M., Hagemann, L., Seeling, M., Wernecke, K.D. and Spies, C.D. Risk factors for inadequate emergence after anesthesia: Emergence delirium and hypoactive emergence. Minerva Anestesiol. 2010; 6: 394-403. 18. Katznelson, R., Djaiani, G.N., Borger, M.A., et al. Preoperative use of statins is associated with reduced early delirium rates after cardiac surgery. Anesthesiology 2009; 1: 67-73.

19. Mason, S.E., Noel-Storr, A. and Ritchie, C.W. The impact of general and regional anesthesia on the incidence of post-operative cognitive dysfunction and post-operative delirium: A systematic review with meta-analysis. J.Alzheimers Dis. 2010; 67-79. 20. Siddiqi, N., Stockdale, R., Britton, A.M. and Holmes, J. Interventions for preventing delirium in hospitalised patients. Cochrane Database Syst.Rev. 2007; 2: CD005563. 21. Wang, W., Li, H.L., Wang, D.X. et al. Haloperidol prophylaxis decreases delirium incidence in elderly patients after noncardiac surgery: A randomized controlled trial. Crit. Care Med. 2011; [Epub ahead of print], DOI: 10.1097/ CCM.0b013e3182376e4f. 22. Vasilevskis, E.E., Ely, E.W., Speroff, T., Pun, B.T., Boehm, L. and Dittus, R.S. Reducing iatrogenic risks: ICUacquired delirium and weakness-crossing the quality chasm. Chest 2010; 5: 1224-1233. 23. Girard, T.D., Kress, J.P., Fuchs, B.D., et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (awakening and breathing controlled trial): A randomised controlled trial. Lancet 2008; 9607: 126-134. 24. Schweickert, W.D., Pohlman, M.C., Pohlman, A.S., et al. Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: A randomised controlled trial. Lancet 2009; 9678: 1874-1882. 25. Pichot,C ., Ghignone,M ., FRCPC, Quintin, L. Dexmedetomidine and Clonidine: From Second- to first-

line sedative agents in the critical care setting? J. Intensive Care Med. 2011; [Epub ahead of print], DOI: 10.1177/0885066610396815. 26. Spijkstra, J.J., Horn, J., GielenWijffels, S.E.M.J., Burger, D., van den Berg, B., Snellen, F.T.F. Herziene richtlijn intraveneuze analgesie en sedatie voor volwassen patiënten op de intensive care. www.nvic.nl. 27. Inouye, S.K., Bogardus, S.T.,Jr, Charpentier, P.A., et al. A multicomponent intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N.Engl.J.Med. 1999; 9: 669-676. 28. Girard, T.D., Pandharipande, P.P., Carson, S.S., et al. Feasibility, efficacy, and safety of antipsychotics for intensive care unit delirium: The MIND randomized, placebocontrolled trial. Crit.Care Med. 2010; 2: 428-437. 29. Devlin, J.W., Roberts, R.J., Fong, J.J., et al. Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: A prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study. Crit.Care Med. 2010; 2: 419-427. 30. Spronk, P.E., van Eijk, M.M., van den Boogaard, M.H.W.A. et al. NVIC Richtlijn Delirium op de Intensive Care. www.nvic.nl. Versie 14-mei2010; 10. 31. van Eijk, M.M., Roes, K.C., Honing, M.L., et al. Effect of rivastigmine as an adjunct to usual care with haloperidol on duration of delirium and mortality in critically ill patients: A multicentre, double-blind, placebocontrolled randomised trial. Lancet 2010; 9755: 1829-1837.

28


|

onderzoek

The benefit of PCA morphine after total hip replacement in fast track patients treated with morphine intrathecally

1 Canisius Wilhelmina ziekenhuis, PO Box 9015, 6500GS Nijmegen, The Netherlands 2 Rijnstate ziekenhuis, Wagnerlaan 55, 6815 AD, Arnhem, The Netherlands contactinformatie Dr. Sibrand Houtman Department of anesthesiology Canisius Wilhelmina ziekenhuis PO Box 9015 6500 GS Nijmegen The Netherlands Email [email protected] T +31 (0) 6 446 340 48 The study was performed in Rijnstate ziekenhuis, Arnhem. No financial support was received. There is no conflict of interest.

S. Houtman, MD PhD1 M.J.J.M. de Bock, MD2 A. Saritas2 J.L.C. van Susante, MD PhD2 E.T. Kamphuis, MD PhD2

background While 0.1 mg morphine intrathecally seems a safe and efficient dose to provide analgesia after total hip replacement, this effect wears off during the first 24 hours. Adequate pain relief must be maintained to allow early mobilization. This randomized placebo controlled trial investigated the benefit of patient controlled analgesia (PCA) with intravenous morphine during the first 48 hours following spinal anesthesia using 3 ml 0.5% bupivacaine and 0.1 mg morphine in patients, on acetaminophen and diclofenac, during an intense rehabilitation program. methods 120 patients fulfilling the fast-track criteria were randomized to use PCA either with morphine 0.1 mg/ml (PCA+ group) or PCA without morphine (PCA- group) in a doubleblinded fashion. The primary outcome variable was pain as assessed by the numeric rating scale score. The secondary outcome variables were PCA and morphine use. Additional morphine was given to patients without satisfactory pain relief. results The numeric rating scale scores during rest and during hip flexion remained low and similar in both groups. The median PCA volume used, with (PCA+) or without (PCA-) morphine, was 1 ml in both groups during the first 24h, significantly decreasing to 0 ml in both groups during the next 24h. The need for morphine intramuscularly occurred once in the PCA+ group (n=51) and seven times in the PCA– group (n=67) (p=0.07).

conclusion Pain after total hip replacement does not increase after spinal morphine

wears off. These data suggest that patient controlled analgesia with intravenous morphine does not provide a clear advantage after total hip replacement using spinal anesthesia with 0.1 mg morphine.

Key words:

hip replacement, intrathecal, morphine, postoperative pain


29

|

Introduction Major orthopedic surgery requires adequate pain management in order to promote early postoperative mobilization. At the same time, patients need to use as little morphine as possible in order to prevent nausea and sedation. Sedation adversely affects mobilization and increases the risk of falling. This is especially important in patients following an intense rehabilitation program, called ‘fast track’, aimed at early discharge. In total hip replacement (THR) surgery adequate pain reduction without sedation effects may be acquired by spinal morphine added to the local anesthetics used for intra-operative anesthesia [1-4]. Intrathecal morphine is associated with side effects like late respiratory depression, urinary retention [5], pruritus and post-operative nausea and vomiting (PONV) [6]. According to dose finding studies [1, 2, 4] 0.1 mg morphine intrathecally provides adequate pain reduction without significant respiratory depression. These studies reported additional patient controlled analgesia with intravenous (PCA) morphine use of 34 mg [2], 25 mg [4] and 11 mg [1] during the first 24h after THR using spinal anesthesia including 0.1 mg morphine. However, PCA with intravenous morphine may introduce side effects like nausea and vomiting, pruritus and sedation [7]. Additionally, an intravenous line, essential for PCA, may interfere with exercise and rehabilitation. Therefore, it is essential to evaluate the need for additional PCA. Previous studies using spinal anesthesia including 0.1mg morphine in THR [1-4] did not subscribe acetaminophen for all patients [1-4], and a NSAID was used in two of these studies [1, 4]. We hypothesize that PCA morphine might be omitted when acetaminophen and diclofenac is given after spinal anesthesia including 0.1 mg morphine in THR. After the effect of intrathecal morphine wears off during the first 24 hours [1, 2, 6] adequate analgesia must be maintained, since exercise is increased, during the second postoperative day. Data on this second postoperative day after THR with spinal anesthesia including intrathecal

Table 1. Patient characteristics and procedure characteristics. PCA+

PCA-

Number of patients (female/ male)

2 3/16

2 4/21

Age (years)

67 (8)

69 (8)

weight (kg)

77 (12)

80 (15)

NRS week prior to surgery

5.0 (2.1)

5.0 (2.4)

Duration of surgery (minutes)

59 (18)

59 (16)

Time between spinal puncture and admission at ward (minutes)

199 (49)

211 (49)

Data are mean and (standard deviation) unless indicated otherwise.

Table 2. Volume of patient controlled analgesia usedα PCA+

PCA-

0-24h

24-48h

median

1

0

maximum

14

7

75th percentile

5

2

25th percentile

0

0

median

1

0

maximum

17

13

75 percentile

6

3,5

25th percentile

0

0

th

The PCA volume used on the second full day was smaller than observed on the first full day in both groups (PCA+: p=0.006, PCA-: p<0.001). PCA+: patient controlled analgesia with morphine (1mg/ml), PCA -: patient controlled analgesia without morphine (0 mg/ml). a: volume expressed in ml.

morphine has not been reported. However, morphine requirement was similar on the first and second postoperative day after THR under general anesthesia (8). This suggests that analgesic requirements may increase the second postoperative day, when the effect of intrathecal morphine has ended. Therefore, the present study investigated the benefit of PCA with intravenous morphine during the first 48 hours following spinal anesthesia including 0.1 mg morphine in patients, on acetaminophen and diclofenac, during an intense rehabilitation program.

Methods Patient population The study was approved by the regional medical ethics committee Arnhem Nijmegen. Patients presenting for THR and fitting the fast track approach were recruited for this study. A written informed consent was obtained. Fast track THR is a process of rapid rehabilitation after THR surgery. This process of early mobilization reduces the risk of compli-

cations and allows patients to be discharged from the hospital sooner. Fast track patients are ASA physical status I-III, willing to join the intense rehabilitation program, and having a home environment allowing early discharge. 120 patients (80%), from a total of 150 fast track patients, joined the study. Data definitions Patients joining the fast track hip replacement were trained to use the PCA in the proper fashion. Patients were trained to use the numeric rating scale (NRS), a method to quantify pain, comparable to the visual analogue scale [9], by giving marks for the pain, with 0 reflecting no pain and 10 reflecting the worst imaginable pain. Furthermore, nursing staff was familiarized with the scoring methods for postoperative nausea and vomiting (PONV) and pruritus. Both side effects were scored with ‘0’ reflecting absence of PONV, and ‘1’ and ‘2’ reflecting increased PONV without and with the patient asking for medication, respectively. Sedation was scored with ‘1’

30


|

Table 3. Escape morphine used reflecting no sedation, ‘2’ reflecting the patient reporting sleepiness, ‘3’ reflecting patients having the eyes closed but obeying commands and ‘4’ reflecting sedation requiring physical stimulation. Finally, patients were asked about their satisfaction concerning pain management. This was scored with ‘0’ reflecting no pain relief, ‘1’ some pain relief, ‘2’ good pain relief and ‘3’ very good pain relief. The hospital pharmacy prepared the syringes and took care of randomization and blinding patients and healthworkers. Treatment procedures Each participant received a randomized and blinded PCA syringe (Vygon, Ecouen, France) containing either morphine (1 mg/ml) in NaCl 0.9% (PCA + group) or NaCl 0.9% (PCA - group). Then the patient proceeded to operating theatre to receive spinal anesthesia using 0.1 mg morphine and 3ml 0.5% bupivacaine through a 25-gauge pencil point needle in the sitting position approximately at the L3-4 interspace with the orifice directed cephalad. Injections were made over 10 to 15 s. Immediately after arrival at the post anesthesia care unit the blinded PCA syringe was connected to the patient, thus enabling him/her to use 1 ml every seven minutes without continuous infusion. Patients fulfilling the Aldrete criteria were discharged to the orthopedic general ward. All patients were prescribed acetaminophen (1000 mg, four times a day) and diclofenac (50 mg three times a day) besides the PCA syringe. Additional morphine, 0.1 mg/kg intramuscularly (IM), was allowed only if the patient had a NRS>4 and had used PCA three times in the last thirty minutes without satisfactory pain relief. Data collection The primary outcome variables was NRS, the secondary outcome variables were PCA and morphine use. Therefore, during the 48 hours after surgery the following variables were registered with 3 hour intervals: NRS both, while resting and during hip flexion, PCA use, IM morphine use, nausea, pruritis and sedation. On both postoperative days patients were

0-24h

24-48h

Total PCA use

PCA+ : patient 8557

20

PCA+ : patient 8488

150 mg tramadol b

150 mg tramadol b

17

PCA- : patient 8486

20 a

10 a

16

7.5 a

5

PCA- : patient 8540 PCA- : patient 8579

75

PCA- : patient 8571 PCA- : patient 8565

15

14 50 tramadol

100 tramadol a

PCA- : patient 8576

6

a

24 100 tramadol

25 b

8

PCA- : patient 8596

20

27

PCA- : patient 8595

7.5 a

4

PCA- : patient 8620

9

15

All patients requiring morphine IM, including those receiving tramadol, during the 48 hours postoperatively. a: Not according to protocol, b: instead of diclofenac (not according to protocol). Notice that only 1 PCA+ and 4 PCA- patients received additional morphine rightly. PCA+: patient controlled analgesia with morphine, PCA -: patient controlled analgesia without morphine.

asked about their satisfaction with the pain management. Finally, a physical therapist estimated the maximum active, and passive, hip flexion at eyesight on the second postoperative day. Sample size calculation Slappendel [1] and Murphy [4] found a mean visual analog score, probably during rest of, 1-2 cm, with a standard deviation (SD) of 2 cm [4]. Pain assessment during movement may be a better predictor of morphine use [10], and may be more relevant in fast track patients. Therefore, taking a mean NRS of 3, a SD of 2, and 1 as the least meaningful clinical difference with an alpha of 0.05, we found sixty patients in each group to be the sample size to reach a power of 0.8. Data analysis The main outcome variable NRS will not be normally distributed in patients having little pain (when many patients will report a NRS of 0 and do not use morphine). Therefore, we choose to report median and range (the 25th and 75th percentile of the data) for NRS and morphine data. NRS changes over time and between groups were compared using a Friedman test. Group comparisons were made using a Mann Whitney test, within group comparisons were made using a Wilcoxon test. Frequencies, for example morphine use, were compared using the Chi-square and Fischer’s exact test. Variables assumed

to be normally distributed were described using mean and standard deviation (SD), and compared using a students t-test.

Results 118 patients were analyzed in this study. Two patients were omitted from analysis because only 18 hours of data was collected. Distribution of patients over PCA+ and PCAtreatment was not equal. This was caused by the pharmacy destroying unused syringes two weeks after preparation from their stock. Although one would expect this effect to be equal for both kind of syringes (PCA+ and PCA-), the chance of getting a 51:67 distribution is approximately 15%. Both groups, PCA+ and PCA -, had similar characteristics (see Table 1). No difference in preoperative pain, as measured with the NRS, was detected (see Table 1). Patients in PCA+ and PCA- groups used the same doses of acetaminophen (mean ± SD); 7.0 ± 1.1 and 6.6 ± 1.3 gram, respectively) and diclofenac (240 ± 75 and 235 ± 67 mg, respectively) during the first 48 hours postoperatively. NRS during rest and during hip flexion were very similar in both PCA+ and PCA- (see Figure 1 and 2). There was no statistical significant difference in NRS during rest between groups, or within groups. In contrast, NRS during hip flexion increased signifi-


31

|

NRS during hip flexion

NRS during rest 5

5

PCA -

PCA -

PCA + 4

3

3

*

NRS (mm)

NRS (mm)

PCA +

4

2

2

1

1

0

0

0

12

24

36

48

0

12

24

36

48

Time (hours)

Time (hours)

Figure 1. boxplot showing NRS during rest at 12, 24, 36 and 48 hours post-operatively. The boxes represent 25th -75th percentiles, the horizontal line indicates the median (equals zero at 12 and 48 hours in both groups), the bars indicate the 5th and 95th percentile. NRS: numeric rating scale, PCA+: patient controlled analgesia with IV morphine, PCA-patient controlled analgesia without morphine.

Figure 2. boxplot showing NRS during hip flexion at 12, 24, 36 and 48 hours postoperatively. The boxes represent 25th -75th percentiles, the horizontal line indicates the median, the bars indicate the 5th and 95th percentile. NRS: numeric rating scale, PCA+: patient controlled analgesia with IV morphine, PCA-patient controlled analgesia without morphine. * indicates NRS score at 12 hours being lower (p<0.001) than NRS at later times in both PCA+ and PCA- using a Wilcoxon test.

cantly after 12 hours (p<0.001) in both groups without difference between groups. The highest percentage of patients reporting a NRS>4 at any time during hip flexion was up to 18% in PCA- and up to 16% in PCA+.

total morphine consumption (PCA+ and morphine IM) was in the PCA+ group ((median (25th-75th percentile of data)) 3.0 (0-10) mg) significantly (p<0.001) higher than in the PCAgroup (0 (0-0) mg). There was no difference in the incidence of side effects like pruritus, PONV and sedation between the two groups. Approximately 50% of the patients in both groups had PONV or pruritus at some time during the first 48 hours. The only sedation effects observed were patients reporting sleepiness (10%, maximum grade 2 in both groups).

The PCA volume used was modest, and similar in the PCA- and PCA+ group, throughout the study period (see Table 2). The PCA volume used on the second full day was smaller than observed on the first full day in both groups (PCA+: p=0.006, PCA-: p<0.001). A few patients needed morphine IM (see Table 3). Unfortunately, several patients were given morphine IM in violation with the protocol (see Table 3). Four patients received, not according to the protocol, tramadol if NSAID’s were contraindicated (see Table 3). The difference between PCA+ and PCA- regarding the frequency of IM morphine use (2% and 10%, respectively), was not quite significant (p=0.07) (see Table 3). The frequency of IM morphine in accordance with the protocol was 1 and 4 times in PCA+ and PCA-, respectively. The average

On the second postoperative day passive hip flexion was similar in PCA+ and PCA- during passive 90 (90-90) and 90 (80-90) degrees, respectively, and active 90 (83-90) and 90 (70-90), respectively, hip flexion. Finally, patient satisfaction with postoperative pain management was comparable in both groups, with 80% of the patients rating it as ‘ very good’.

Discussion Previously, low NRS scores were found using spinal anaesthesia including 0.1 mg morphine in the first 24 hours after THR surgery. This study

found that NRS scores remained low during the second postoperative day, with a decreasing morphine consumption, while the effect of intrathecal morphine had probably worn off [6]. PCA with (PCA+) or without (PCA-) morphine resulted in adequate pain relief during the first 48 hours postoperatively. This suggests PCA with intravenous morphine does not provide a clear advantage, although a few PCA- patients needed additional morphine. The NRS scores were similar in both groups at all times during both, rest and hip flexion. Previous studies using intrathecal morphine [1-4] in THR did not discriminate between VAS scores during rest and during hip flexion. NRS during hip flexion was in both groups significantly lower during the first twelve hours than at other times, probably secondary to the analgesic effects of spinal bupivacaine and morphine. The significant effect of spinal anaesthesia on NRS during hip flexion, being non-significant during rest (see Figure 1 and 2), supports the idea that NRS during movement is the more sensitive variable measuring pain [10]. In this study, focusing on fast track patients, pain assessment during hip flexion may be especially appropriate. The NRS scores found are acceptable, and comparable [1, 3, 4] to earlier reported studies, although comparison is complicated by some studies reporting mean and SD [1, 4], and none of these studies using VAS during hip flexion. The volume of morphine used during the present study is lower than used in the other studies using intrathecal morphine [1-4], what may be explained by the present study prescribing acetaminophen and diclofenac to all patients. Previous dose finding studies [1, 2, 4] evaluating the use of intrathecal morphine did not use the combination of acetaminophen and a non-steroid anti-inflammatory drug (NSAID), probably for methodological reasons, since the (higher) morphine consumption was used to measure residual pain. However, the use of both, acetaminophen and a NSAID, has been recommended as baseline analgesic treatment after THR [11].

32


|

The consumption of PCA volume was very small and similar in both groups. Only the PCA+ group actually received morphine, as is reflected in the greater total (IM+PCA) morphine use in the PCA+ group, however, both groups of patients had similar NRS scores. Few patients had a considerable morphine need. In the PCA+ group 14 patients (27%) used 10 ml PCA volume or more while one patient (2%) received 10 mg morphine IM or more. In the PCA- group 14 patients (21%) used 10 ml PCA volume or more while 4 patients (6%) received 10 mg morphine IM or more. Thus, more than 70% of the patients used less than 10 mg morphine during the first 48 hours postoperatively. This observation, although hindered by protocol violations, may urge one to reconsider the use of PCA morphine, since PCA use is expensive, and may hinder physical therapy, compared to morphine IM. This study shows that patients need little morphine after 0.1 mg morphine intrathecally. This was demonstrated by others for the first 24 hours [1-4]. The current study extends this to the second postoperative day, when a tendency to lower NRS scores during hip flexion, and a decreasing morphine use, was found. The observation that pain does not increase after intrathecal morphine wears off on the second postoperative day adds to the clinical usefulness of spinal anesthesia with intrathecal morphine in THR surgery.

Keïta [8] compared PCA morphine to subcutaneous (SC) morphine after THR surgery under general anesthesia during the first 48 hours. The NRS scores in the present study are considerably lower than the VAS scores found by Keïta [8]. This may be explained by Keïta’s patients receiving acetaminophen but not a NSAID besides not receiving spinal anesthesia with intrathecal morphine. Both studies suggest decreasing pain scores from 24 to 48 hours. However, morphine consumption decreases in the present study, while it remained stable in the study by Keïta. This may be explained by the VAS scores being higher (6 cm) in Keïta’s patients compared to the present studies [2]. Alternatively, spinal anesthesia with morphine may provide a lasting effect beyond the first postoperative day.

intrathecally morphine, or surgery per se, than the morphine administered by PCA or IM.

The incidence of side effects found in the current study is comparable with previous studies. PONV was found in approximately 50% of patients, and was earlier reported 65% [1], 30% [3], and 80% [2]. Pruritis was found in approximately 50% of patients and higher than found by Slappendel [1] but probably lower than found by Rathmell [2]. The variation found between studies may be caused by differences in definition and in alertness of the attending nurses. Although total postoperative morphine consumption between the two groups was different, the incidence of PONV and pruritis was equal. This suggests that these side effects were more likely a result of

In summary, this study focused on postoperative pain relief in early rehabilitation patients, on acetaminophen and diclofenac, after THR surgery using spinal anesthesia with 15 mg bupivacaine and 0.1 mg morphine. NRS scores were low and not dependent of PCA containing morphine or not, while morphine use was modest. Neither the NRS scores nor the need for morphine increased during the second postoperative day after THR surgery. This suggests that, in this setting, PCA with morphine IV may only have additional value in a limited number of patients, while PCA use is expensive, and may hinder physical therapy, compared to morphine IM.

One aspect of the study design deserves comment. In this study we choose to provide all patients with PCA thus obtaining ideal blinding, but not reflecting clinical reality where patients get morphine either IM or by PCA. The advantage of PCA may include the patient feeling in control of his/her pain. The PCA in itself may thus offer a kind of placebo effect. However, in the present study, all patients were aware that their PCA syringe might not contain morphine. Thus an inverse placebo effect, ‘this PCA may not work anyway’, was likely introduced. This way the placebo effect was minimized, leaving the effect of morphine.

re f e renties 1. Slappendel R., Weber E.W., Dirksen R., Gielen M.J., van Limbeek J. Optimization of the dose of intrathecal morphine in total hip surgery: a dose-finding study. Anesth Analg 1999;88:822-6. 2. Rathmell J.P., Pino C.A., Taylor R., Patrin T., Viani B.A. Intrathecal morphine for postoperative analgesia: a randomized, controlled, dose-ranging study after hip and knee arthroplasty. Anesth Analg 2003;97:1452-7. 3. Grace D., Bunting H., Milligan K.R., Fee J.P. Postoperative analgesia after co-administration of clonidine and morphine by the intrathecal route in

patients undergoing hip replacement. Anesth Analg 1995;80:86-91. 4. Murphy P.M., Stack D., Kinirons B., Laffey J.G. Optimizing the dose of intrathecal morphine in older patients undergoing hip arthroplasty. Anesth Analg 2003;97:1709-15. 5. Kuipers P.W., Kamphuis E.T., van Venrooij G.E., van Roy J.P., Ionescu T.I., Knape J.T., Kalkman C.J. Intrathecal opioids and lower urinary tract function: a urodynamic evaluation. Anesthesiology 2004;100:1497503. 6. Cousins M.J., Mather L.E. Intrathecal and epidural administration of opioids. Anesthesiology 1984;61:276310.

7. Singelyn F.J., Gouverneur J.M. Postoperative analgesia after total hip arthroplasty: i.v. PCA with morphine, patient-controlled epidural analgesia, or continuous “3-in-1” block?: a prospective evaluation by our acute pain service in more than 1,300 patients. J Clin Anesth 1999;11:550-4. 8. Keita H., Geachan N., Dahmani S., Couderc E., Armand C., Quazza M., Mantz J., Desmonts J.M. Comparison between patient-controlled analgesia and subcutaneous morphine in elderly patients after total hip replacement. Br J Anaesth 2003;90:53-7.

9. Breivik E.K., Bjornsson G.A., Skovlund E. A comparison of pain rating scales by sampling from clinical trial data. Clin J Pain 2000;16:22-8. 10. Chia Y.Y., Chow L.H., Hung C.C., Liu K., Ger L.P., Wang P.N. Gender and pain upon movement are associated with the requirements for postoperative patient-controlled iv analgesia: a prospective survey of 2,298 Chinese patients. Can J Anaesth 2002;49:249-55. 11. Fischer H.B., Simanski C.J. A procedure-specific systematic review and consensus recommendations for analgesia after total hip replacement. Anaesthesia 2005;60:1189-202.

Changing tomorrow

Innovatie in pijn management Onder het motto ‘Changing tomorrow’ zet Astellas zich in om een aantal uitdagende medische aandoeningen op een fundamenteel andere, innovatieve wijze aan te pakken. Pijnbehandeling is één van deze speerpunten. De fysieke en emotionele uitdagingen die patiënten met pijn ervaren staan hierbij centraal. Astellas werkt vanuit die optiek in haar R&D programma aan alternatieve oplossingen om de pijn te bestrijden. Momenteel werkt Astellas aan nieuwe, effectieve behandelingen om het lichamelijk en geestelijk lijden van patiënten met pijn zo goed mogelijk te verlichten. Met een zo minimaal mogelijke belasting voor de patiënt. In de hoop en overtuiging de dag van morgen voor pijnpatiënten structureel te veranderen. www.astellas.nl

EXPERIENCE THE BRIDION EFFECT T H E I M PA C T O F I N N O VAT I V E N M B * M A N A G E M E N T

Postbus 581, 2003 PC Haarlem 0800-9999 000, [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl

VOORSPELBAAR, COMPLEET, SNEL

Voor meer productinformatie zie verkorte SPC elders in dit blad. Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens BRIDION voor te schrijven.

0812BRID11NL1494J0811

* BRIDION is geïndiceerd voor de opheffing van een door rocuronium of vecuronium geïnduceerd neuromusculair blok. Bij kinderen en adolescenten wordt het gebruik van BRIDION alleen aanbevolen bij een standaardopheffing van een door rocuronium geïnduceerd ondiep neuromusculair blok.

anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 24, februari 2012

Recommend Documents