anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 22, januari 20101

Advertentie

Nederlands tijdschrift voor

anesthesiologie volume 22, januari 2010

Dr. M. Klimek, hoofdredacteur Dr. C. Boer, gasthoofdredacteur

Officiële uitgave van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

2009 Eldering_NTvA 06 v2.indd 1

1

• Ernstig bloedverlies in de perioperatieve setting – een diagnostische en therapeutische uitdaging S.A. Loer, C. Boer. • Richtlijnen massaal bloedverlies A.W.M.M. Koopman-van Gemert, J.J. Zwaginga. • Perioperatief gebruik van fibrinogeen concentraat voor de behandeling van coagulopathie J.W.A. Romijn, S. Greuters, A.B.A. Vonk, S.A. Loer, C. Boer. • Secondary bleeding in traumatic brain injury: a case report S. Greuters, A. van den Berg, C.M.J. van der Rijst, V. Viersen, L.A. Schwarte, C. Boer. • Hemostase bij Levertransplantatie H.G.D. Hendriks, J.K.G. Wietasch. • Coagulopathy and ALI/ARDS A.D. Cornet, A.R.J. Girbes, A. Beishuizen.

EXTRA

Ritsema van Eck Award Winnaars 2009

30-12-2009 15:05:55

Ernstige, onverwachte bloeding subcutaan, weke delen

Tijdig denken aan verworven hemofilie kan een leven redden

022567_N7adv_210x277_fc.indd 1 2009 Eldering_NTvA 06 v2.indd 2

02-10-2008 10:51:29 30-12-2009 15:05:55

1

januari '10 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie

|

inhoud Nederlands tijdschrift voor

anesthesiologie volume 22 Nummer 1 januari 2010

Cover: Rode bloedcellen

editorial

3

Ernstig bloedverlies in de perioperatieve setting – een diagnostische en therapeutische uitdaging S.A. Loer, C. Boer

richtlijnen

4

Richtlijnen massaal bloedverlies 11

Perioperatief gebruik van fibrinogeen concentraat voor de behandeling van coagulopathie 18

S. Greuters, A. van den Berg, C.M.J. van der Rijst, V. Viersen, L.A. Schwarte, C. Boer

Door een interne fout bij de redactie ontbraken in editie 5/2009 van het NTvA helaas de namen van de coauteurs van het case report ‘Airway obstruction after palate repair’. Middels deze rectificatie willen wij bij de auteurs onze excuses aanbieden en deze namen alsnog kenbaar maken.


H.G.D. Hendriks, J.K.G. Wietasch

review

29

Coagulopathy and ALI/ARDS A.D. Cornet, A.R.J. Girbes, A. Beishuizen

33

Decontamination of the digestive tract and oropharynx in intensive care patients Ritsema van Eck Award

Secondary bleeding in traumatic brain injury: a case report

RECTIFICATIE

Hemostase bij Levertransplantatie

A.M. de Smet

J.W.A. Romijn, S. Greuters, A.B.A. Vonk, S.A. Loer, C. Boer

case report

23

Ritsema van Eck Award

A.W.M.M. Koopman-van Gemert, J.J. Zwaginga

review

review

Case report Airway obstruction after palate repair. High dose epinephrine nebulization is effective in treatment of life-threatening stridor after cleft palate repair. Kadic L., MD, Anaesthesiologist, Department of Anaesthesiology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen,The Netherlands. Driessen J.J., MD, PhD, Consul-

36

Environmental housing affects the duration of mechanical allodynia and the spinal astroglial activation in a rat model of chronic inflammatory pain A.F. Gabriel, M.A.E. Marcus, W.M.M. Honig, N. Helgers, E.A.J. Joosten

tant Paediatric Anaesthesiologist, Department of Anaesthesiology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen,The Netherlands. Patel N, MD, Clinical Instructor in Gen. Paediatrics/Neonatology, Stanford University, Redwood City, CA, United States of America. Thies K.C., MD, Consultant Paediatric Anaesthesiologist, Department

of Anaesthetics, The Birmingham Childrens Hospital, Birmingham, United Kingdom. Tomlinson F., MD, F.A.C.S. Plastic and Reconstructive Surgery, Scotts Vally, CA, United States of America. Corresponding author: L. Kadic, MD [email protected]

30-12-2009 15:03:01

Zo vader, zo zoon • Effectieve pijnstilling voor alle volwassenen1 • Veilig, ook als langer gebruik nodig is2

ZAL-ADV/27.08.2009-12

Zie productinformatie elders in dit tijdschrift

NU OOK ALS BRUISTABLET

• Uitstekend te combineren met lage dosering NSAID1,3,4

Zeker Zaldiar GRUNEN9021 Zaldiar Bruis adv 1-1.indd.indd 1 2009 Eldering_NTvA 06 v2.indd 2

13-10-2009 13:54:49 30-12-2009 15:03:01


3

|

colofon Het Nederlands Tijdschrift voor Anes thesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthe siologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichts artikelen, klinische en laboratorium studies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesi ologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen. REDACTIE

Kernredacteuren: Dr. C. Boer, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. H. van Dongen, Dr. H.G.D. Hendriks, Prof. Dr. S. de Hert, Dr. M. Klimek, Prof. Dr. J. Knape, Prof. Dr. M.A.E. Marcus, Prof. Dr. G. Scheffer. Ondersteunend redacteuren: Drs. M. van der Beek, Drs. E. Bouman, Dr. P. Bruins, Drs. G. Filippini, Dr. D. Gommers, Prof. Dr. M. Hollmann, Dr. W. Klei, Dr. A. Koopman, Prof. Dr. S.A. Loer, Dr. S. Schiere, Dr. R.J. Stolker, Dr. B. in het Veld, Dr. K. Vissers, Dr. J.K.G. Wietasch, Drs. E. Wiewel. Secretaresse: mw. W. van Engelshoven Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: Mw W. van Engelshoven e-mail: [email protected]

REDACTIE-ADRES

Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie, mw. W. van Engelshoven, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Afdeling Anesthesiologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht; [email protected] internet: www.anesthesiologie.nl

INZENDEN VAN KOPIJ

Zie productinformatie elders in dit tijdschrift

ZAL-ADV/27.08.2009-12

Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op www.anesthesiologie.nl of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever.

13:54:49

OPLAGE 2.500 exemplaren, 5x per jaar Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, tel. 030-2823385, fax 030-2823856, e-mail [email protected]

PRODUCTIE

Bladcoördinatie: Drs. Thomas Eldering (023-5259332) Ontwerp: Dimitry de Bruin Eindredactie: Monique de Mijttenaere

AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID

© De Stichting tot Beheer van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie 2009. Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie® is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming.


editorial Prof. dr. Stephan Loer Dr. Christa Boer Afdeling Anesthesiologie VU Medisch Centrum

Ernstig bloedverlies in de perioperatieve setting – een diagnostische en therapeutische uitdaging

B

ehandelteams die betrokken zijn bij de perioperatieve behandeling van patiënten met massaal bloedverlies worden geconfronteerd met bijzondere uitdagingen. Naast een chirurgische interventie dient een anticiperende strategie te worden ingezet ten aanzien van het infusie- en transfusiebeleid. Daarnaast is de pathofysiologie die aan de bloeding ten grondslag ligt van belang voor de differentiatie in behandeling. Immers, een bedreiging van de hemostase bij traumapatiënten kent een andere pathofysiologie dan een intraoperatieve of postpartale coagulopatie, of in patiënten met verworven stollingsstoornissen ten gevolge van een genetische predispositie of medicatie. In al deze situaties is inzicht in de reden voor de coagulopathie van belang voor de prognose en het herstel van de patiënt.

Hemostase tijdens ernstig bloedverlies: een black box Bij ernstig, progressief bloedverlies bevindt het behandelend team zich in een diagnostisch dilemma. Het team moet vaak beginnen met een transfusiebeleid zonder de resultaten te kennen van laboratoriumbepalingen. De stollingssituatie is op dat moment vergelijkbaar met een black box, en het beleid hangt af van de inschatting en ervaring van het team met inachtname van de pathofysiologie. De stijgende belangstelling voor point-of-care monitoring van de hemostase (bijvoorbeeld met behulp van thromboelastometrie of –grafie) is dan ook begrijpelijk in tijden van evidence based medicine en de behoefte het bloedgebruik in de anesthesiologische setting te reduceren. Een behandelteam zou het liefst binnen enkele minuten willen weten welke kant de stolling opgaat en of de behandeling effectief is. Hoewel de huidige bedsite monitoring systemen hier deels antwoord op geven kennen deze technieken nog veel beperkingen. De hemostase vormt immers een complex proces waarin verschillende componenten een rol spelen, waaronder de vaatwand, cellen en plasma. De interactie tussen deze componenten kan noch met de routine laborato-

rium stollingstesten noch met point-of-care monitoring in zijn geheel worden geanalyseerd. Voor beide stollingstesten is het tevens onduidelijk in hoeverre de in-vitro bepalingen de in-situ situatie representeren. Wetenschappelijk onderzoek zal daarom inzicht moeten geven in de validiteit van deze metingen. Ook zal een uitbreiding van point-of-care technieken voor de diagnose en behandeling van veranderingen in de hemostase de wijze van samenwerking met hematologen veranderen. In de toekomst zal deze verandering zich uitkristalliseren waarbij de aandacht zal worden verlegd naar educatie van het behandelteam, validiteit van point-of-care testing en de toepassing van geconcentreerde stollingsfactoren zoals fibrinogeen.

Target-controlled behandeling van stollingsstoornissen In spoedsituaties is het coagulatie management vaak gebaseerd op de transfusie van de verschillende bloedproducten. Dit is een pragmatische aanpak en de vraag is of een modern transfusiebeleid rekening moet houden met de specifieke veranderingen in de hemostase, dus bijvoorbeeld behandeling met bepaalde stollingsfactoren. Op dit gebied is er tot dusver weinig wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd en is de klinische evidentie minimaal. Gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn noodzakelijk om de doelmatigheid van deze specifieke stollingsproducten te bepalen en de mogelijkheid te verschaffen deze kennis in nieuwe richtlijnen mee te kunnen nemen. Het onderwerp krijgt veel belangstelling van anesthesiologen en intensivisten. Voor deze achtergrond willen we graag in deze editie van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie op actuele aspecten focussen, zoals nieuwe richtlijnen, de rol van specifieke stollings concentraten zoals fibrinogeen, de behandeling van de patiënt met ernstig bloed verlies tijdens een operatieve ingreep, na een traumatisch letsel en tijdens intensive care opname. Wij wensen u veel plezier met het lezen van deze editie van het NTvA.

30-12-2009 15:03:01

4

nederlands tijdschrift voor anesthesiologie januari '10

|

1 Anesthesioloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht 2 Haematoloog, afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie LUMC, Leiden

Richtlijnen massaal bloedverlies

contactinformatie Albert Schweitzer Ziekenhuis Afdeling Anesthesiologie Mw. Dr. A.W.M.M. Koopman-van Gemert Postbus 444 3300 AK Dordrecht Email [email protected]

A.W.M.M. Koopman-van Gemert, Dr.1 J.J. Zwaginga, Dr.2

Inleiding Massaal bloedverlies kenmerkt zich door het feit dat zonder adequate multidisciplinaire behandeling, er een aanzienlijke kans bestaat dat de patiënt aan de directe of indirecte gevolgen van dit bloedverlies zal overlijden. Zoals beschreven in de nieuwe herziene CBO- richtlijn “Bloedtransfusie” die halverwege 2010 verschijnt, blijkt dat bij de behandeling van massaal bloedverlies de laatste jaren duidelijk wordt dat er onderscheid gemaakt moet worden tussen gecontroleerd oftewel gecompenseerd bloedverlies en ongecontroleerd oftewel gedecompenseerd bloedverlies [1]. In het laatste geval is er over het algemeen namelijk sprake van een resuscitatienoodzaak en is de behandeling vaak empirisch en veel minder gebaseerd op laboratorium onderzoek. Het bloedtransfusie beleid is dan met name gericht op het optimaliseren van de hemostase zodat de bloeding tot staan komt. Dit vereist duidelijke afspraken tussen de diverse disciplines en het te voeren behandelingsbeleid is van groot belang. Een checklist gestuurde protocollaire aanpak met een goede omschrijving van verantwoordelijkheden is hierbij essentieel.


Fysiologie van acuut bloedverlies Acuut bloedverlies leidt zonder transfusietherapie tot toenemende symptomen van shock ten gevolge van hypoperfusie van vitale organen. Bij een bloedverlies > 60% zonder infusietherapie zal de patiënt komen te overlijden. De belangrijkste gevolgen van acuut bloedverlies zijn een afname van de weefselperfusie die, afhankelijk van de ernst, leidt tot hypoxische schade van darmen, nieren, lever, hart en hersenen. In het geval van acuut bloedverlies reageert het lichaam onder de invloed van stresshormonen met een centralisatie van de bloedflow naar hersenen en myocard, ten koste van huid-, lever-, splanchnicus- en (bij)nierperfusie. Indien de patiënt weer terug snel wordt gebracht in een normovolemische vullingstoestand of in een matige vorm van hypotensie waarbij de orgaanperfusie zich herstelt, treden een aantal fysiologische mechanismen in werking die de zuurstoftransportcapaciteit in de patiënt corrigeren, zoals toename hartminuutvolume (HMV), redistributie bloedstroom naar hersenen en myocard ten koste van de splanchnicusperfusie [2] , toename van de

zuurstofextractie, verschuiving van de Hb-dissociatiecurve naar rechts in de acute situatie door met name pH- of temperatuursveranderingen. Gezonde volwassenen kunnen met behulp van compensatiemechanismen een verlies tot 30% van het circulerend volume opvangen zonder in shock te raken. Tabel 1 geeft de symptomen weer.

Wat is massaal bloedverlies? Massaal bloedverlies kent diverse definities: • Meer dan 10 eenheden packed cells in 24 uur tijd getransfundeerd aan een volwassen patiënt • De patiënt verliest meer dan éénmaal zijn of haar circulerend bloedvolume in 24 uur tijd • De patiënt verliest 50% van het circulerend volume in drie uur • De (volwassen) patiënt heeft een bloedverlies van 150 ml/min. Gebleken is echter dat massaal bloedverlies beter in te delen is in twee situaties: een gecompenseerde en in een gedecompenseerde situatie. Zo zijn de eerste twee definities van massaal bloedverlies eigenlijk vormen van minder snel bloedverlies. Eventueel simpele maatregelen zoals vulling,

30-12-2009 15:03:02


5

|

richtlijnen Bloedverlies (ml); % CV

verzekering van de oxygenatie, rust en opwarmen maar met name de fysiologische compensatiemechanismen zoals boven genoemd zijn voldoende om een zogenaamde gecompenseerde situatie te behouden waarbij op laboratorium waarden zoals Hb, Ht, trombocytenaantal en stollingsparameters een qua bloedproducten componentenbeleid gevoerd worden. Verdunning van bloed en stollingsfactoren speelt hierbij de overhand. Bij de laatste twee definities van massaal bloedverlies is veel meer sprake van ongecontroleerd oftewel gedecompenseerd bloedverlies dat zo snel plaatsvindt dat de fysiologische compensatie snel te kort schiet (tabel 1). Een en ander leidt snel tot een levensbedreigende calamiteit door decompensatie van circulatie, oxygenatie en lichaamstemperatuur [3, 4]. Dit zijn de situaties waar een snelle (golden hour) resuscitatie volgens de ATLS principes van groot belang is voor de overleving [3, 4]. Het beleid is agressief, pragmatisch, proactief en op geleide van de inschatting van het reeds opgetreden bloedverlies en het nog verwachte bloedverlies. Deze situatie is het meest bekend in de traumatologie, maar kan ook bij grote gastro-intestinale, obstetrische en arteriële bloedingen voorkomen. Tevens is het zo dat cardiopulmonaal gecompromitteerde patiënten een beperkte capaciteit hebben om bloedverlies te verdragen maar ook om dit op te vangen. Bij massaal bloedverlies komen deze patiënten eerder in een gedecompenseerde situatie. De compensatiemechanismen kunnen nog extra gecompromitteerd zijn door leeftijd, hypothermie, koorts, medicatie zoals negatieve inotropica en sommige soorten anesthetica [12]. De gedecompenseerde situatie leidt uiteindelijk tot • Hemodynamische instabiliteit • Weefselhypoxie: ischemie, anaerobe glycogenolyse, verzuring en necrose • Orgaanbeschadiging, met name darmischemie en acute tubulusnecrose • Hypothermie (< 35 oC) met een nadelig gevolg voor de trombocytenfunctie, de stollingscapaciteit en dus toename van het bloedverlies; massieve transfusie kan de hypothermie


Hartfrequentie

Klasse 1

Klasse 2

Klasse 3

Klasse 4

< 750 < 15%

750-1500 15-30%

1500-2000 30-40%

>2000 > 40%

>120

>140

< 100

>100

Bloeddruk

Normaal

Normaal

Polsdruk

Normaal

Ademh.frequentie. Urineoutput (ml/uur) CZS

14-20

20-30

30-40

> 40

>30

20-30

5-15

<5

Gespannen

Angstig

Verward

suf

Tabel 1. Symptomen bij acuut bloedverlies uitgedrukt in 4 klasses

verergeren. Elke graad temperatuurdaling doet de stollingscapaciteit met 10 % afnemen [5] • Elektrolytstoornissen: hypocalciemie, hypomagnesiemie, hyperkaliemie • Verstoring van de pH met additionele stollingsstoornissen (pH ≤ 7,1 of een BE > -8) [2, 5, 6]. Ook hier kunnen massieve citraat houdende transfusies de pH extra verstoren. • Compromitering van de hemostase: deze ontstaat niet alleen door infuus geïnduceerde verdunning en verbruik van stollingsfactoren en trombocyten, maar ook door directe beïnvloeding van de hemostase. Hoewel de nieuwe HES producten, evenals gelatines, dit minder doen dan voorheen gebruikte preparaten [8-12].

“Trauma induced Coagulopathy” Met name in de traumatologie heeft men ontdekt dat er soms sprake is van een ander soort coagulopathiestoornis, die een andere behandeling behoeft. Men kende vroeger wel een beeld dat men omschreef als een DIS-achtig syndroom, maar hierbij ontbraken de microthrombi [6, 13-19]. Uit dierexperimenteel en op grond van gegevens gemeten in oorlogssituaties, is gebleken dat door aanzienlijk weefseltrauma, met name in combinatie met perfusiestoornissen of low flow situaties, het endotheel wordt getriggerd tot een toegenomen expressie van thrombomoduline. De oorzaak is nog onduidelijk, maar door deze verhoogde expressie wordt trombine gebonden. Er wordt dus trombine ontrokken en er vindt daardoor verminderde fibrinevorming plaats. Trombine gebonden aan trombomoduline activeert proteïne C. Trombine kan op deze manier ook de Trombine Activeerbare Fibrinolyse Inhibitor (TAFI) binden. Activatie van prote-

ïne C (aPC) leidt tot inactivatie van cofactoren V en VIII en veroorzaakt derhalve een anticoagulantie. Daarnaast versterkt aPC door inactivatie van Plasminogeen Activator Inhibitor type 1 (PAI-1) de fibrinolyse. Aan trombomoduline gebonden trombine kan ookTAFI activeren, dat TAFI leidt tot fibrinolyse-remming. (figuur 1) In geval van “trauma induced coagulopathy” bestaat er waarschijnlijk een competitie tussen de binding van Proteïne C en TAFI, waardoor er van diverse situaties sprake kan zijn. Brohi vond met name een beeld van anticoagulantie en hyperfibrinolyse, wat suggereert dat de verhoogde inactivatie van PAI-1 klinisch meer van belang is dan de activatie van TAFI [13]. Ganter toonde aan dat er bij dit type bloeding een exocytosis van WeibelPalade lichaampjes plaatsvindt, die onder ander VWF (Van Willebrand Factor) en angiopoietine-2 bevatten [14], correleerden met toegenomen complement-activatie en endotheeldysfunctie. Daarnaast komt bij langdurige hypotensie, acidose, ischemie, een weefsel(plasminogeen)activator vrij [5,23]. Leverfunctiestoornissen, consumptie van stollingsfactoren, geactiveerde plasmine, fibrineafbraakproducten dragen bij tot verdere verslechtering van de hemostase. De op deze manier ontstane vicieuze cirkel noemt men wel “The bloody vicious circle”. Gebleken is dat deze stollingsstoornissen niet gemakkelijk te corrigeren zijn. Herstel van de hypoperfusie is waarschijnlijk een eerste aangrijpingspunt [13].

Therapie Algemeen management van acuut massaal bloedverlies De eerste handeling in het management van acuut bloedverlies is het voorkomen van verder bloedverlies

30-12-2009 15:03:02

6


|

richtlijnen [3, 20]. Naast drukverbanden aan extremiteiten en abdominale packingen met gazen moet snelle ‘damage control’-chirurgie worden overwogen. Dit houdt in dat de patiënt een korte operatie ondergaat om de bloeding te stoppen waarna hij op de IC gestabiliseerd en geoptimaliseerd wordt voor de uiteindelijke operaties. Bij chirurgisch moeilijk toegankelijke bloedingen zoals bij bekkenfracturen is selectieve embolisatie een goed alternatief om de bloeding te stoppen. Het niet massaal vullen van de patiënt en het accepteren van een ‘permissive hypotension’ (systolische bloeddruk van 80 tot 100 mm Hg) tot de bloedingsfocus chirurgisch onder controle is bij patienten zonder neurotrauma een geaccepteerde strategie en leidt tot aangetoond minder bloedverlies [3, 21]. Daarnaast moeten alle medicamenten (aspirine, NSAIDs, coumarines) en condities (acidose, hypothermie, hypocalciemie) die de hemostase negatief beïnvloeden worden gestopt dan wel worden behandeld. Het beleid bestaat daarnaast uit normaliseren van het circulerend volume, door middel van infusie van kristalloïden en colloïden en het maximaliseren van de oxygenatie. Het toedienen van 100% zuurstof kan qua oxygenatie net zo goed werken als het verhogen van het Hb met 1 mmol / l. Het voorkomen van hypothermie (bijvoorbeeld door het gebruik van infuusverwarming) is essentieel om verdere stollingsstoornissen te helpen voorkomen. Men kan voor volumecorrectie varen op het geschatte bloedverlies en de haemodynamische parameters. Bij acuut en ongecontroleerd bloedverlies lopen andere laboratorium waarden namelijk achter op de klinische situatie of zijn ze onbetrouwbaar zoals Hb en Ht waarden. Het ligt voor de hand dat Point of care (zo dicht mogelijk bij de patiënt) bepalingen bij het management van acuut massaal bloedverlies sterk in de belangstelling staan. Zo is bij trombo-elastografie of tromboelastometrie de diagnostische delay minder dan bij stollingsbepalingen die door het laboratorium worden uitgevoerd en lijkt het hiermee qua hemostase makkelijker om prioriteiten te stellen tussen plasma, bloedplaatjes of fibrinolyse remmende behandelingen [16, 22, 23].


Figuur 1. Schematische voorstelling van de stolling

Transfusiebeleid bij gecompenseerd massaal bloedverlies In deze situatie kan veel meer op laboratorium waarden worden gevaren. Gecompenseerd en/of langzaam bloedverlies kan lang door verder gezonde, jonge patiënten worden verdragen en de laagst aanvaardbare grens van het Hb gehalte hierbij is niet vastgesteld. Er zijn echter wel gegevens van hemodilutie studies bij vrijwilligers en gezonde patiënten. In deze studies is gevonden dat de weefseloxygenatie in het algemeen adequaat blijft tot een Hb van 4 mmol/l [1, 24]. De hersenfunctie, gemeten door middel van geheugentesten, vaardigheidstesten en ‘auditory evoked potentials’ (meting van de reactie van de hersenen op geluid), nam af beneden een Hb van 3,2-3,5 mmol/l. Er trad direct herstel op na een bloedtransfusie tot een Hb > 4 mmol/l of door toediening van 100% zuurstof. In Nederland hebben deze gegevens geleid tot de 4-5-6-regel (tabel 2). Hierbij wordt de transfusietrigger hoger bij slechtere cardiopulmonaire compensatiecapaciteit, bij een slechte vaatstatus, als het bloedverlies voortduurt, en als er sprake is van toegenomen zuurstofgebruik (koorts, sepsis). In ernstig zieke patiënten met een sepsis bestaat, door een pathologische verdeling van de perfusie door het aanwezig zijn van shunts, een gestoorde weefselperfusie. Overmatige hemodilutie in de acute fase van sepsis kan voor deze weefselperfusie extra nadelig zijn, waardoor hogere transfusiewaarden (Hb > 5

mmol/l) gerechtvaardigd lijken. In een stabiele fase van de sepsis kan vaak weer worden overgegaan tot een restrictiever beleid. Bij gecompenseerd bloedverlies kan het verlies van stollingsfactoren worden aangevuld met plasma (FFP = ‘fresh frozen plasma’) in een dosis van 10-15 ml/kg. Er wordt gestreefd naar een APTT en PT < 1,5 x normaal en een fibrinogeen concentratie > 0,8 g/l [3, 19, 23-25]. In het geval van grote bloedingen wordt gestreefd naar een trombocytengetal > 50 x 109/l [3, 19, 23-25]. Pas als de grote bloedingen tot staan zijn gebracht kan de grens van trombocytengetal > 50 x 109/l worden verlaten.

Management bij acuut ongecontroleerd bloedverlies Het transfusiebeleid bij ongecontroleerd bloedverlies dient, naast het streven naar stoppen van de bloeding en optimaliseren van de oxygenatie, in ieder geval de hemostase te optimaliseren. Hierbij spelen zowel ery’s, plasma en thrombocyten een rol. Er bestaat echter discussie over de transfusieverhouding van erytrocyten, plasma en trombocyten [26-28]. De laatste jaren zijn veel data verzameld die laten zien dat samen met de basismaatregelen bij resuscitatie met name bij een geschat bloedverlies van > 30-40% of > 1500 ml, een transfusiebeleid met vaste verhoudingen tussen EC/ plasma / en TC (trombocytenconcentraat van vijf donoren), de overleving verhoogt [1, 16, 19, 21, 23, 29, 30] Als optimale

30-12-2009 15:03:04


7

|

richtlijnen Hb < 4 mmol/l: overweeg een transfusie als: a.

verhouding tussen deze bloedcomponenten worden RBC en plasma eenheden in gelijke hoeveelheden getransfundeerd tegen ongeveer een derde aan vijf donoren thrombocyten eenheden [21, 22, 29, 31, 32]. Dit geldt met name bij die patiënten die reeds >10 E RBC transfusies hebben gehad. Voor de Nederlandse situatie komt dit neer op een verhouding 3: 3: 1. Deze strategie kan met transfusiepakketten of multicomponent transfusies aangeduid worden. Men zou dit een “damage control transfusion” beleid kunnen noemen, waarbij men véél vroeger dan in het verleden overgaat tot de toediening van plasma en/of stollingsfactoren om het bloedverlies en de volumebelasting voor de patiënt zo klein mogelijk te houden. Dit beleid is echter nog onvoldoende ‘evidence based’ om als nieuwe standaard te fungeren.

- Erytrocytenconcentraten Naast het belang voor oxygenatie dragen erytrocytenconcentraties > 5 mmol/l tevens bij aan de hemostase. In het geval van hoge stroomsnelheden (zoals bij een anemie het geval is ) stromen trombocyten centraal in het vat, Door een erytrocytentransfusie veranderd het stromingsprofiel en kan de hechting van de trombocyten aan beschadigd endotheel verbeteren [33]. Op deze wijze draagt een erytrocytentransfusie bij aan een verbeterde hemostase. In de acute situatie echter, en zeker in de (nog) gedecompenseerde situatie met een te laag circulerend bloedvolume is er geen advies te geven wat een optimaal Hb is. In ieder geval is het gemeten Hb schijnbaar te hoog en geen juiste maat voor de schatting van het werkelijke bloedverlies. Zodra het circulerend bloedvolume is hersteld is de Hb betrouwbaar en verhoogt transfusie van een erytrocytenconcentraat het Hb met circa 0,5 - 0,6 mmol/l. In analogie is ook pas 15 minuten na transfusie het Hb pas betrouwbaar. Tegenwoordig bestaat de mogelijkheid een noninvasieve continue SpHb meting te doen, zodat herhaalde bloedafnames worden voorkomen. Tijdens massale bloedingen moet met deze techniek nog meer ervaringen worden opgedaan. De beslissing om


een transfusie te starten, hangt derhalve af van het reeds geleden (maar vaak moeilijk te schatten) bloedverlies, de te schatten snelheid van en het nog te verwachten bloedverlies, en de comorbiditeit zoals cardiovasculaire reserves.

- Haemostatica Indien bij een eerste meting (vaak bij binnenkomst op de SEH) het fibrinogeen gehalte < 1,5 g/l en het bloedverlies ongecontroleerd is, is een agressief stollingsbeleid gerechtvaardigd [1]. Hierbij zijn 4-stollingsfactoren concentraat en selectieve fibrinogeen transfusie effectiever dan plasma. Selectieve toediening van stollingsfactoren kan ook nodig zijn in een later stadium van bloedverlies. In omstandigheden van aanhoudend ernstig bloedverlies kan het gebruik van recombinant factor VIIa (Novoseven®) geïndiceerd zijn, indien met alle andere methoden getracht is de bloeding onder controle te krijgen (chirurgie, embolisatie, uitwendige druk) en de fibrinogeen concentratie, aantal trombocyten, temperatuur en pH van de patiënt adequaat is. Bij een grote arteriële bloeding is recombinant factor VIIa niet zinvol als de arterie niet kan worden afgeklemd. Men dient zich te realiseren als men in deze gevallen alsnog recombinant factor VIIa gebruikt, dat verslaglegging extra van belang is, omdat het in deze situaties ‘off label’ gebruikt wordt. Er bestaat altijd kans op trombusvorming bij de patiënt. Alhoewel er geen gerandomiseerde studies zijn gedaan lijkt het gebruik van antifibrinolytica (tranexaminezuur) een positief effect te hebben op het stoppen van bloedingen. Momenteel wordt de CRASH-2 trial uitgevoerd bij tweeduizend traumapatiënten [23]. Op dit moment wordt een dosis van 1 gram per keer tot maximaal 6 gram per 24 uur of 10-15 mg/kg en daarna een infusie middels een spuitenpomp op 1-5 mg/kg/uur geadviseerd. Toediening van desmopressine (0,3 mugr/kg i.v.; kan twee keer herhaald worden) verhoogt de trombocytenadhesie en aggregatie en kan toegepast worden. Het is gecontra-indiceerd bij hersentrauma.

acuut bloedverlies: < 60 jaar, ASA I, 1 bloedingslocus

Hb < 5 mmol/l: overweeg een transfusie als: a.

acuut bloedverlies: > 60 jaar, ASA I, 1 bloedingslocus < 60 jaar, meerdere bloedingsloci

b.

Preoperatief < 60 jaar, te verwachten bloedverlies van > 500 ml

c.

koorts

d.

postoperatieve fase na openhartchirurgie, ongecompliceerd

e.

ASA II en ASA III, ongecompliceerd

Hb < 6 mmol/l: overweeg een transfusie als: a.

ASA-IV-patiënten

b.

niet in staat is het hartminuutvolume te verhogen ter compensatie van hemodilutie

c.

septische en toxische patiënt

d.

ernstige longziekte

e.

symptomatische cerebrovasculaire ziekte

* Wijziging tov de vorige Richtlijn: na de eerste bullet is verwijderd: - chronische asymptomatische anemie” Tabel 2. 4-5-6-flexinorm*

-Trombocytenconcentraat Bij intracerebrale bloedingen en bij ongecontroleerd bloedverlies wordt een hogere grens van 75-100 x 109/l geadviseerd. Indien de bloeding tot staan is gebracht, is het verantwoord van deze grens af te wijken.

- Hyperkaliëmie Tijdens het bewaren van bloed vindt kaliumrelease uit erytrocyten plaats. De concentratie kalium in erytrocytenconcentraat is derhalve verhoogd; bij massieve transfusies moet hier rekening worden gehouden. Indien men een intraoperatieve autotransfusie toepast (ceel saver) kan een hyperkaliëmie voorkomen worden door de erytrocytenconcentraten via de cell saver te wassen [34].

- Autotransfusie Tijdens massaal bloedverlies kan, rekening houdend met de contra-indicaties, autotransfusie worden toegepast. Eén gewassen eenheid erytrocytenconcentraat van de cell saver van 300 ml bevat evenveel erytrocyten als 1 EC van de bloedbank.

30-12-2009 15:03:04

8


|

richtlijnen Protocol “groot bloedverlies” Massaal bloedverlies gaat vaak gepaard met hectiek, waardoor men geneigd is bepaalde behandelingsstrategieën niet op tijd te starten. Dit kan worden vergemakkelijkt door het invoeren van een checklist gestuurde transfusieprotocol. Een op vier fasen gebaseerd protocol zou als handvat kunnen dienen, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen vier verschillende fasen te weten: de eerste opvang van een patiënt met groot bloedverlies fase, bloedverlies > 25% van het circulerend volume, aanhoudend groot bloedverlies en niet controleerbaar groot bloedverlies. De keuze voor een gefaseerde behandeling van een patiënt met groot bloedverlies draagt bij aan een rationeel en effectief gebruik van de diverse bloedproducten en geneesmiddelen.

Opschaling van de behandelintensiteit kan als uitgangspunt dienen. Uitgewerkt tot een checklist, die als leidraad kan dienen en eenvoudig afgevinkt kan worden, geeft het een goed handvat waarbij niets vergeten wordt. Op de checklist kunnen ook alle nuttige zaken staan zoals bijvoorbeeld telefoonnummers en kleuren van af te nemen buizen. Door de checklist, eventueel op gekleurd papier geprint, op alle kritieke punten neer te leggen, zoals de operatiekamers, de Intensive Care en de eerste hulp, is hij direct beschikbaar.

Conclusie

controleerde situatie. In het laatste geval is gebleken dat er sprake is van een situatie waarbij anticoagulantie en hyperfibrinolyse de overhand heeft. De leidt tot stollingsstoornissen die heel moeilijk te corrigeren zijn. Gevaar is het ontstaan van een vicieuze cirkel met stollingsstoornissen, acidose en hypothermie. Gecontroleerd bloedverlies kan behandeld worden volgens de traditionele behandelmethode, echter ongecontroleerd massaal bloedverlies vereist een agressiever beleid en een snelle behandeling van de stollingsstoornissen dit in combinatie met behandeling van de fibrinolyse.

De laatste jaren wordt duidelijk dat massaal bloedverlies diverse verschijningsvormen kent, kortweg gezegd de gecontroleerde situatie en de onge-

literat uur 1. cBO. Herziene “Richtlijn Bloedtransfusie”. CBO 2010. www.cbo.nl, kopje richtlijnen, overig 2. Bickell WH. Emergency medical services: factors associated with poor survival. JAMA 1994;272:1573-4. 3. Spahn D.R .e.a. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11: R17. 4. Eastridge B.J. e.a. Early predictors of transfusion and mortality after injury: a review of the data-based literature. J of Trauma 2006; 60: S20-25. 5. Lier H. e.a. Preconditions of Hemostasis in Trauma: A review. The influence of Acidosis, Hypocalcemia, Anemia, and Hypothermia on Functional Hemostasis in Trauma. J of Trauma 2008; 65: 951-60. 6. Hess J.R. e.a. The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J of Trauma 2008; 65: 748-54. 7. Anonymous. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies. Anesthesiology 2006; 105: 198-208. 8. Levi M. and Jonge de E. Clinical relevance of the effects of plasma expanders on coagulation. Seminars in Thrombosis and hemostasis 2007; 33: 810-15. 9. Kwan I. e.a. Timing and volume of fluid administration for patiënts with bleeding. Cochrane, update 2008; CD002245


10. Mittermayr M. e.a. Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administratiuon. Anesth & Analg 2007; 105: 905-917. 11. Cappell D. e.a.. A rational Approach to perioperative Fluid Management. Anesthesiology 2008; 109: 723-40. 12. Haas T. e.a. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and FFP on impaired clot formation after 60% dilution. Anesth Analg 2008; 108: 1360-65. 13. Brohl K. e.a. Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J of Trauma 2008; 64: 1211-1217. 14. Chesebro B.B. Increase in activated Protein C mediates acutye traumatic coagulopathy in mice. Shockl Society 2009: 1-34. 15. Davenport R.A. and Brohi K. Coagulopathy in traujma patiënts: importances of trombocyte function? Curr Opin Anbaesthesiol 2009; 22: 261-65. 16. Fries D. e.a. Time for changing coagulation management in traumarelated massive bleeding. Cur Opin Anaesthesiol 2009; 22: 267-74. 17. Ganter M.T. e.a. Angiopoietin-2, Marker and Mediator of Endothelial ActivationWith Prognostic Significance Early After Trauma? Annals of Surg 2008; 247: 320-326. 18. Tieu B.H.,Holcomb J.B.,Schreiber M.A. Coagulopathy: Its Pathophysiology and Treatment in the Injured Patiënt. World J Surg 2007 ;31:10551064.

19. Hardy J.-F. e.a. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and implications for clinical management. Can j Anesth 2004; 51: 293-310. 20. Beekley A.C. Damage control resuscitation: a sensible approach to the exsanguinating surgical patiënt. Crit Care med 2008; 36: S26774. 21. Johansson P.I. and Stensballe J. Effect of Haemostatic Control Resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after studie. Vox Sanguinis 2008; 96: 111-118. 22. Johansson P.I. Treatment of massively bleeding patients: introducing real-time monitoring, transfusion packages and thromboelastography (TEG®). ISBT Science Series 2007; 2: 159-67. 23. McDonald V. and Ryland K. Coagulopathy in trauma: optimising haematological status. Trauma 2008; 10: 109-123. 24. Madjdpour C., Spahn D.R., Weiskopf R.B. Anemia and perioperative red blood cell transfusion: a matter of tolerance. Crit Care Med 2006; 34 (suppl 5): S102-8. 25. Tien H. e.a. An approach to transfusion and hemorrhage in trauma: current perspectives on restrictieve transfusion strategies. J Can Chir 2007; 50: 202-09. 26. Wetzer E.M. en Péqueériaux N.C.V., Plasmatransfusies, doen wij het goed? Tijdschrijft voor Bloedtransfusie 2009; 2: 101-104. 27. McIntyre L.A. and Hebert P.C. Can we safely restrict transfusion in trauma patiënts? Cur. Opinion in Crit care 2006; 12: 575-83.

28. Zygun D.A. e.a. The effect of red blood cell transfusion on cerebral oxygenation and metabolism after severe truamtic brain injury. Crit care Med 2009; 37: 1074-78. 29. Cotton B.A. e.a. Predefined massive transfusion protocols are associated with a reduction in organ failure and postinjury complications,. J Trauma 2009; 66: 41-49. 30. Ho A.M.H. e.a. A mathematical model for fresh frozen plasma transfusion strategies during major trauma resuscitation with ongoing hemorrhage. J Can Chir 2005; 48: 470-477. 31. Holcomb J.B. e.a. Increased plasma and platelet tot red blood cell ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma patiënts. Ann of Surg 2008; 248: 447-58. 32. Maani C.V. e.a. Coagulopathy in trauma patiënts: what are the main influence factors? Cur Opin Anaesthesiol 2009; 22: 225-60. 33. Blajchman M.A., Bordin J.O., Bardossy L., Heddle N.M. The contribution of the haematocrit to thrombocytopenic bleeding in experimental animals. Br J Haematol 1994;86:347-50. 34. Knichwitz G. e.a.Intraoperative washing of long-stored packed red blood cells by using an autotransfusion device prevents hyperkalemia. Anesth Analg 2002; 95(2): 324-5.

30-12-2009 15:03:05

Launch

PSSST! Bij doorbraakpijn heb je geen tijd voor omwegen en kies je liever de snelste weg. Daarom is er nu Tegen doorbraakpijn Instanyl®: de eerste intranasale bij kanker toedieningsvorm van fentanyl. Instanyl maakt het mogelijk om doorbraakpijn zelf in de hand te houden. Meer weten?

NIEUW!

www.doorbraakpijnbijkanker.nl anker.nl

X Snel1-3 X Kortwerkend1-3 X Eenvoudig4

HET NIEUWSTE SNUFJE TEGEN DOORBRAAKPIJN BIJ KANKER

2009 Eldering_NTvA 06 xv2.indd Launch advertentie 205 277mm 9NTVA.indd 1

30-12-2009 23-12-2009 15:03:05 15:14:03


30-12-2009 15:03:07

11


|

Instituut voor Cardiovasculaire Research, VU Medisch Centrum, Amsterdam 1 Afdeling Anesthesiologie 2 Afdeling Cardio-thoracale chirurgie c o n tac t in f o r mat ie Instituut voor Cardiovasculaire Research VU Medisch Centrum De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam The Netherlands

Perioperatief gebruik van fibrinogeen concentraat voor de behandeling van coagulopathie J.W.A. Romijn, Drs. (MD) 1 S. Greuters, Drs. (MD) 1 A.B.A. Vonk, Drs. (MD) 2 S.A. Loer, Prof. Dr. (MD, MSc) 1 C. Boer, Dr. 1

samenvatting Fibrinogeen vormt een van de belangrijkste factoren die betrokken zijn bij de vorming van een stolsel tijdens een chirurgische bloeding. Recente studies laten zien dat de plasma fibrinogeen concentratie tijdens ernstig bloedverlies en/of volume therapie met plasmavervangers als eerste een kritische ondergrens bereikt in vergelijking met andere stollingsfactoren, en daarmee een centrale rol speelt in het ontstaan van perioperatieve coagulopathie. Aanvulling van fibrinogeen vindt doorgaans plaats door de toediening van humaan plasma, maar er zijn aanwijzingen dat suppletie met een fibrinogeen concentraat tevens effectief is in de behandeling van sommige vormen van perioperatieve coagulopathie. Hoewel fibrinogeen concentraat al enige jaren op de markt is zijn het aantal klinische evaluaties van de werkzaamheid en veiligheid van fibrinogeen concentraat in de chirurgische populatie beperkt. Tot op heden is er geen fase III klinische trial uitgevoerd waarin toepassing van fibrinogeen concentraat werd vergeleken met het gebruik van bloedproducten in de behandeling van een verbruiks- of verdunningscoagulopathie in de chirurgische setting. In deze klinische review wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste preklinische en klinische studies die zijn gepubliceerd waarin de werkzaamheid van fibrinogeen concentraat is onderzocht in de behandeling van mild tot ernstig perioperatief bloedverlies. De afwezigheid van gerandomiseerde klinische trials waarin fibrinogeen concentraat wordt vergeleken met het gebruik van bloedproducten limiteert de conclusie ten aanzien van de werkzaamheid en doelmatigheid van fibrinogeen. De beschikbare prospectieve studies suggereren echter wel dat fibrinogeen concentraat werkzaam is in de behandeling van bloedverlies in de chirurgische setting. Daarnaast zullen studies moeten uitwijzen of toediening van fibrinogeen concentraat altijd moet worden uitgevoerd op geleide van analyse van de hemostase door middel van routine laboratorium testen of thromboelastometrie. Het is dan ook de verwachting dat in de komende jaren verschillende onderzoeken zullen worden gepubliceerd waarin de werkzaamheid en veiligheid van fibrinogeen concentraat in de chirurgische setting wordt vastgesteld.


30-12-2009 15:03:07

12


|

review Introductie Een normaal beloop van de stolling tijdens een chirurgische ingreep is afhankelijk van het samenspel tussen dertien verschillende stollingsfactoren. Van deze factoren zijn er zeven in geconcentreerde vorm beschikbaar. De beschikbaarheid van factorconcentraten vindt zijn oorsprong in de ontwikkeling van therapeutische behandelingen voor aangeboren stollingsafwijkingen, zoals hemofilie en de ziekte van Von Willebrand. In 1962 werd factor VIII als eerste geconcentreerde stollingsfactor geïntroduceerd voor de behandeling van hemofilie A. In de jaren daarna volgden het 4-factoren concentraat (trombine en de factoren VII, IX and X) en fibrinogeen (factor I). Veel van deze factoren werden eerst hepatitis B- en HIV-veilig gemaakt, waarna in de jaren ‘90 de recombinante stollingsfactoren in opmars kwamen. De meest recent ontwikkelde concentraten bevatten factor VII, XIII of Von Willebrand factor. In 1902 ontdekte Rudolph Virchow het belang van fibrinogeen in het stollingsproces, en sinds deze ontdekking speelt fibrinogeen een centrale rol in de behandeling van bloedverlies. Hoewel plasma de eerst aangewezen bron is voor fibrinogeen in de behandeling van hypofibrinogenemie is er een toegenomen belangstelling voor fibrinogeen suppletie in de vorm van een concentraat geïsoleerd uit humaan plasma of recombinant fibrinogeen. Geconcentreerd fibrinogeen wordt in Nederland steeds vaker toegepast in de behandeling van bloedverlies tijdens chirurgie, trauma of fluxus post partum. Op dit moment is alleen humaan fibrinogeen concentraat (Haemocomplettan® P / RiaSTAPTM) geregistreerd voor therapie en profylaxe van hemorrhagische diathese in geval van congenitale hypo-, dys- of afibrinogenemie en verworven hypofibrinogenemie ten gevolge van bloeding of hyperfibrinolyse. Humaan fibrinogeen concentraat is in poedervorm verkrijgbaar. Dit klinische overzicht beschrijft het gebruik van fibrinogeen concentraat voor de preventie of behandeling van matig tot ernstig bloedverlies in de perioperatieve periode. De rol van hyperfibrinolyse in de behandeling van hypofibrinogenemie wordt in dit overzicht buiten beschouwing gelaten. Daarnaast wordt een overzicht gegeven van preklinische studies en gepubliceerde en geplande klinische studies die het


perioperatieve gebruik van fibrinogeen beschrijven.

De stollingsfactor fibrinogeen Fibrinogeen is een in plasma oplosbaar glycoproteïne dat in de lever wordt geproduceerd en dat ook bekend staat als factor I in de stollingscascade. Wanneer tijdens bloedverlies de stollingscascade wordt geactiveerd leidt dit tot het ontstaan van de serine protease trombine (factor IIa) uit protrombine (factor II), wat de conversie van fibrinogeen naar fibrine (factor Ia) initieert. Daarnaast activeert trombine factor XIII tot XIIIa, welke covalente bindingen vormt tussen fibrine eiwitten. Hierdoor ontstaat een fibrine netwerk dat de basis vormt van het stolsel. Factor XIIIa leidt tevens tot de inbouw van de alfa-2-antiplasmine en trombine geactiveerde fibrinolyse remmer (TAFI) waardoor het netwerk wordt beschermd tegen fibrinolyse. Fibrinolyse is een proces dat leidt tot afbraak van het fibrine netwerk. Voor fibrinolyse wordt plasminogeen geconverteerd naar plasmine via endotheliaal tissue plasminogeen activator (t-PA) en urokinase. Plasmine bindt specifiek op fibrine en fibrinogeen en leidt tot verbreking van het fibrine netwerk. Doorgaans vindt de afbraak van het stolsel langzaam plaats, en worden t-PA en urokinase afgeremd door plasminogeen activator inhibitor 1 en 2 (PAI 1&2). Parallel hieraan leidt plasmine tot plasmine generatie waardoor de activatie van t-PA en urokinase juist worden gestimuleerd. Plasmine zelf kan worden geïnactiveerd door alfa-2-antiplasmine, alfa-2-macroglobuline en TAFI. De balans tussen coagulatie en fibrinolyse staat onder invloed van fysiologische en pathofysiologische processen en kan ook in de perioperatieve setting omslaan naar overmatige afbraak van het stolsel (hyperfibrinolyse).

Perioperatieve veranderingen in fibrinogeen concentraties Kritische ondergrens van fibrinogeen concentraties De kritische ondergrens voor fibrinogeen wordt aangegeven met 0,8-1 g/l [1], maar deze waarde is nooit gevalideerd en er zijn verschillende studies die suggereren dat dit mogelijk te laag is voor doeltreffend stollingsmanagement. Lage fibrinogeen spiegels lijken voorspellend te zijn voor ernstig bloedverlies in patiënten met fluxus

post partum of een postoperatieve bloeding na cardiothoracale chirurgie [2-4]. Anderen suggereren dat een perioperatieve bloeding, ondanks therapeutische toediening van plasma, niet goed te behandelen is wanneer trombine en fibrinogeen spiegels te laag zijn [5]. In contrast met deze resultaten rapporteerde Bolliger dat er juist geen relatie bestaat tussen preoperatieve fibrinogeen concentraties en postoperatieve bloedingen in coronaire arterie bypass graft (CABG) chirurgie. In dit onderzoek werd echter wel gevonden dat er een lager risico op bloedverlies bestond in patiënten met fibrinogeen spiegels boven 2 g/l [6]. De fibrinogeen concentraties die in bovengenoemde studies als voorspellend voor bloedverlies leken te zijn lagen tussen 1-4 g/l, waarbij vrouwen een groter transfusie risico leken te lopen bij lage fibrinogeen spiegels in vergelijking met mannen [2].

Monitoring van perioperatieve veranderingen in fibrinogeen De twee meest gebruikte methoden die worden toepast voor het monitoren van perioperatieve fibrinogeen spiegels zijn de Clauss test en thromboelastometrie/ thromboelastografie. Met behulp van de kwantitatieve Clauss test wordt de concentratie fibrinogeen in plasma in een in vitro bepaling gemeten. Thromboelastometrie vormt een bedsite test die niet alleen informatie geeft over de coagulatie, maar ook over de fibrinolytische component van de stolling. Tijdens thromboelastometrie wordt de gehele hemostase geactiveerd met behulp van tissue factor, terwijl de trombocyten geremd worden door cytochalasine D. Deze FIBTEM test (ReoPro test voor thromboelastografie) geeft semi-kwantitatieve informatie over het aandeel van fibrine in de vorming van het stolsel. Beide analyse methoden kunnen beïnvloed worden door de effecten van colloïdale plasmavervangers op de test [7, 8]. Daarnaast moet in acht worden genomen dat fibrinogeen een acuut fase eiwit is, en in sterke mate wordt geactiveerd in patiënten met een infectie. De correlatie tussen Clauss en FIBTEM ligt in de range van 0.75-0.85. De tijdswinst die kan worden behaald met behulp van FIBTEM in plaats van de Clauss test kan echter van grote waarde kan zijn voor de acute behandeling van de chirurgische patiënt in het geval van massaal bloedverlies [9, 10].

30-12-2009 15:03:07

13


|

Verbruik en verdunning van fibrinogeen Perioperatieve plasma fibrinogeen concentraties kunnen dalen ten gevolge van bloeding, verdunning of een combinatie van beide. Mannucci toonde aan dat fibrinogeen de eerste stollingsfactor is die een kritische ondergrens bereikt in het geval van bloeding en verdunning [11]. In de jaren negentig werd ook door de groep van Hiippala aangetoond dat een kritische fibrinogeen concentratie van 1 g/l duidelijk vroeger wordt bereikt in vergelijking met andere stollingsfactoren [12, 17, 13]. Colloïdale oplossingen die hydroxyethyl zetmeel (HES), dextranen, albumine of gelatine bevatten worden veelvuldig toegepast in chirurgische patiënten als volume therapie, en kunnen bijdragen aan een verdunningscoagulopathie. Colloïdale oplossingen interfereren met trombocytenfunctie, stollingseiwitten en het fibrinolyse systeem. In verschillende in vitro studies waarin humaan bloed werd verdund met colloïdale of kristalloïde oplossingen werden de effecten van hemodilutie op de stolling gemeten met behulp van thromboelastometrie. Deze studies toonden aan dat vanaf 50% verdunning de functie van verschillende stollingsfactoren omlaag gaat, waarbij het effect het sterkst was voor HEShoudende oplossingen en het minst groot voor isotone zoutoplossingen [14, 15]. In de perioperatieve periode lijkt albumine het minste effect te hebben op de stolling, terwijl dextranen en hydroxyethyl zetmeel met een hoog moleculair gewicht de hemostase het sterkst beïnvloeden [16]. Een recente studie van Fenger-Eriksen (2009) evalueerde het effect van hemodilutie met de colloïdale plasmavervanger hydroxyethyl zetmeel 130/0.4 (HES) in patiënten die electieve radicale cystectomie ondergingen. Hierbij werd de hypothese getoetst dat verworven fibrinogeen deficiëntie de belangrijkste factor vormt in het ontstaan van verdunningscoagulopathie. Patiënten met een chirurgische bloeding werden behandeld met HES tot een relatieve verdunning van 30%. De factoren die door bloeding en hemodilutie de sterkste daling lieten zien waren fibrinogeen (44 ± 4 %), protrombine (44 ± 6 %), factor XIII (43 ± 6 %), en factor X (39 ± 6 %) [17]. Deze studies suggereren dat fibrinogeen spiegels als eerste een kritische ondergrens bereiken wanneer


review Tissue factorfactor VIIa

t-PA urokinase

PAI-1 & PAI-2 Protrombine

Factor Xa & Va

Fibrinogeen Trombine

Factor XIIIa

Plasminogeen

FIBRINE Antitrombine

Plasmine

TAFI

Fibrinolyse Alfa-2-antiplasmine Alfa-2-macroglobuline

Figuur 1. Stolling

er sprake is van verdunning. De soort plasma vervanger die wordt toegepast als volume therapie heeft hier tevens invloed op, waarbij de sterkste daling in fibrinogeen concentraties wordt gezien tijdens behandeling met colloïdale oplossingen die hydroxyethyl zetmeel bevatten.

Effect van hypothermie en/of acidose De stollingscascade en trombocytenfunctie staan beide onder invloed van temperatuur en de zuurgraad van het menselijk lichaam. Hypothermie en acidose hebben dan ook een sterk verstorend effect op de coagulatie en trombocyten aggregatie. Dit komt grotendeels door de invloed van temperatuur en zuurgraad op de activatie van een complex enzymatisch proces dat voorafgaat aan de omzetting van protrombine naar trombine [18, 19]. In een studie van Martini (2005) in varkens werden de individuele en cumulatieve negatieve effecten van hypothermie (32oC) en acidose (pH 7.1) op de hemostase aangetoond [19]. Uit dit onderzoek bleek eveneens dat hypothermie en acidose hun grootste effect hebben op een verschillende fase in de stollingscascade. Daar waar hypothermie vooral de initiatie van de stollingscascade beïnvloedt heeft acidose juist invloed op de propagatie van de stolling [19, 20]. Dit heeft als consequentie dat de behandeling van een coagulopathie die gepaard gaat met hypothermie anders behandeld dient te worden dan een acidotische coagulopathie. In het geval van hypothermie zal trombine generatie met vertraging hetzelfde

niveau bereiken in vergelijking met normotherme condities, terwijl tijdens acidose de trombine vorming sterk gereduceerd zal zijn [19, 20]. Ten aanzien van de effecten van hypothermie en acidose op fibrine vorming en fibrinolyse zijn er voornamelijk experimentele data beschikbaar. Hypothermie (32oC) in varkens is geassocieerd met een verlaagde fibrinogeen synthese, terwijl de snelheid van fibrine afbraak gelijk blijft [21]. In tegenstelling tot hypothermie leidt acidose tot een verhoogde fibrine afbraak terwijl de fibrinogeen synthese gelijk blijft in vergelijking met de controle situatie [22]. Uit bovengenoemde studies komt naar voren dat fibrine vorming onder invloed staat van temperatuur en zuurgraad, en dat optimale behandeling van hypofibrinogenemie alleen kan plaatsvinden wanneer ook de lichaamstemperatuur en zuurgraad worden gecorrigeerd.

Preklinische studies Het bepalen van de effectiviteit van het gebruik van fibrinogeen concentraat in de preventie van bloeding en de behandeling van coagulopathie is in de experimentele setting voornamelijk uitgevoerd in het varken. Het varken is in het stollingsonderzoek een veelgebruikt experimenteel model als gevolg van zijn van lichaamsoppervlakte en de dimensies van het hart. Martini en anderen toonden aan dat een totaal bloedverlies van 35% in varkens resulteerde in een shocktoestand met een fibrinogeen daling van ongeveer 25% [23]. Daarnaast werd een verhoogde fibrinolyse waargenomen, waardoor

30-12-2009 15:03:07

14


|

review de balans tussen fibrine opbouw en afbraak doorsloeg naar de kant van een verminderde stollingscapaciteit [23, 24]. In tegenstelling tot de bovengenoemde studie waarin werd beschreven dat het effect van bloedverlies op fibrine synthese niet werd beïnvloed door Ringer’s lactaat laten andere studies in varkens zien dat het gebruik van colloïdale plasmavervangers weldegelijk invloed heeft op bloedverlies en fibrinogeen polymerisatie [25]. Compensatie van 60% verlies van het totaal circulerend volume in varkens met hypertoon zout/hydroxethyl zetmeel oplossing (HS-HES; Hyperhaes®) 4% gelatine oplossing (Gelofusine®) of HES 130/0.4 oplossing (Voluven®) had verschillende effecten op het bloedverlies na een traumatische leverincisie. Na verlies van 60% van het circulerend volume werden varkens geresusciteerd met HS-HES, 4% gelatine oplossing of 6% HES oplossing in combinatie met een autologe erytrocyten oplossing. De bloeddruk was vergelijkbaar tussen de drie groepen. Door middel van een leverincisie werd een bloeding opgewekt die in de 4% gelatine en 6% HES groepen resulteerde in vergelijkbaar bloedverlies, terwijl het bloedverlies in de HS-HES groep significant lager was. Volume therapie met 6% HES resulteerde in de sterkste plasma fibrinogeen daling in vergelijking met de andere twee colloïdale oplossingen [25]. Uit deze studie werd geconcludeerd dat het opvangen van volume verlies met behulp van HS-HES niet alleen resulteerde in effectieve resuscitatie, maar tevens de minste invloed had op de stolling, in het bijzonder fibrinogeen. De onderzoeksgroep van Fries onderzocht wat het effect was van toediening van geconcentreerd fibrinogeen, eventueel in combinatie met protrombine complex concentraat, in de behandeling van ernstig bloedverlies in combinatie met volume therapie met colloïdale oplossingen in varkens [26, 27]. Vervanging van 65% van het bloedvolume van varkens met 4% gelatine oplossing (Gelofusine®) resulteerde in verdunningscoagulopathie, waarna door middel van een leverincisie een ongecontroleerde bloeding werd opgewekt. Volume therapie met de 4% gelatine oplossing resulteerde in een verlaging van de plasma fibrinogeen concentraties tot een derde van de oorspronkelijke waarden. Varkens die werden gesupplementeerd met fibrinogeen


(250 mg/kg) verloren significant minder bloed na de leverincisie (800-1400 ml) dan dieren die geen fibrinogeen hadden ontvangen (1800-2200 ml). Fibrinogeen suppletie resulteerde niet alleen in herstel van de verdunningscoagulopathie, maar leidde tevens tot minder bloedverlies tijdens ongecontroleerd bloedverlies [26]. In een vergelijkbare studie waarin 65% verlies van bloedvolume werd gecompenseerd met HES 130/0.4 (Voluven®) resulteerde toevoeging van fibrinogeen (200 mg/kg) in combinatie met een protrombine complex concentraat (35 IU/kg) ook tot een effectieve verbetering van de stolling en reversie van de verdunningscoagulopathie [27].

Klinische studies Het aantal klinische studies dat is gedaan naar de therapeutische meerwaarde van suppletie met geconcentreerd fibrinogeen in chirurgische patiënten is zeer gelimiteerd, en fase III studies ontbreken volledig. Een overzicht van de studies waarin geconcentreerd fibrinogeen is toegepast in volwassen chirurgische patiënten wordt weergegeven in tabel 1. Mittermayr onderzocht hoe verschillende soorten volume therapie de fibrinogeen concentraties beïnvloeden, en of fibrinogeen toediening dit effect kan tegengaan [13]. Een groep van 66 patiënten die een orthopedische ingreep ondergingen ontvingen een colloïdale of kristalloïde plasmavervanger als volume therapie. In alle patiënten werden stollingsfactoren bepaald en thromboelastometrie uitgevoerd. In het geval van hypofibrinogenemie werd geconcentreerd fibrinogeen (30 mg/kg) toegediend. Stollingsfactoren en fibrinogeen concentraties waren lager in patiënten behandeld met een colloïdale oplossing in vergelijking met patiënten behandeld met een kristalloide oplossing. Fibrinogeen suppletie werd gestart in dertien patiënten op basis van de thromboelastometrie FIBTEM maximale clot firmness waarde (< 7 mm). In geen van de patiënten die met kristalloïden was gevuld was fibrinogeen toediening geïndiceerd. Na het aanvullen van fibrinogeen in de patiënten met verdunningscoagulopathie werd de stolling dusdanig normaal dat er geen transfusieproducten werden toegediend. Na publicatie van deze studie ontstond een discussie over de rol van thromboelastometrie in het vaststellen van perioperatieve veranderingen in fibrinogeen spiegels, de kriti-

sche ondergrens van plasma fibrinogeen concentraties en welke gevolgen overbehandeling met fibrinogeen mogelijk kan hebben op de stolling [28]. FengerEriksen onderzocht in een retrospectieve en prospectieve studie wat het effect was van fibrinogeen suppletie op laboratorium en klinische uitkomsten in patiënten met massaal bloedverlies [29, 30]. In de retrospectieve studie werden 39 volwassenen geanalyseerd die 1-5 gram fibrinogeen ontvingen ten gevolge van hypofibrinogenemie (1.4 g/l) na massaal bloedverlies (1500-7750 ml). Uit dit onderzoek werd geconcludeerd dat fibrinogeen toediening geassocieerd was met een verbeterde stolling en minder bloedverlies [29]. In een prospectieve, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie werd het hemostatische effect van fibrinogeen concentraat toediening onderzocht in 20 patiënten die ernstig bloedverlies ontwikkelden tijdens een radicale cystectomie [30]. Bloedverlies werd gesubstitueerd met HES 130/0.4, en zodra een verdunning van 30% was bereikt werden patiënten intraoperatief behandeld met fibrinogeen concentraat (45 mg/kg) of placebo. Deze studie gaf aan dat intraoperatieve toediening van fibrinogeen concentraat in patiënten met ernstig bloedverlies tot een verbeterde hemostase en een verminderde postoperatieve toediening van bloedproducten leidde in vergelijking met de placebogroep. Deze studie betrof de eerste gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie naar de effectiviteit van fibrinogeen in de behandeling van ernstig bloedverlies tijdens chirurgie. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in patiënten die een CABG operatie ondergingen, waarbij patiënten profylactisch werden behandeld met 2 gram fibrinogeen concentraat of placebo [31]. Preoperatieve toediening van fibrinogeen in deze patiënten resulteerde in minder bloedverlies zonder aanwijzingen voor hypercoagulabiliteit. Hoewel de onderzoekers geen bijwerkingen vonden of fibrinogeen geassocieerde graft occlusie blijft de vraag of fibrinogeen concentraat profylactisch dient te worden toegediend een belangrijk discussiepunt van deze studie. RaheMeyer vergeleek de gegevens van een zeer kleine groep patiënten die massaal bloedverlies ontwikkelden tijdens thoraco-abdominale aorta aneurysma chirurgie en werden behandeld volgens een vastgesteld transfusiealgoritme met

30-12-2009 15:03:08


15

|

een vergelijkbare groep patiënten die perioperatief fibrinogeen concentraat ontvingen. Fibrinogeen werd toegediend op geleide van thromboelastometrie, en resulteerde in een verbeterd intraoperatief management van het bloedverlies en minder postoperatieve transfusie van bloedproducten ten opzichte van de patiënten die alleen met bloedproducten werden behandeld [32]. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in patiënten die aortaklep chirurgie in combinatie met aorta chirurgie ondergingen en werden behandeld met fibrinogeen concentraat [33]. Een discussiepunt in beide studies is dat de controlegroep een historische groep patiënten vormde, ondanks dat zij werden behandeld volgens een gestandaardiseerd transfusieprotocol. Op de eerste postoperatieve dag waren de fibrinogeen spiegels in patiënten die wel of niet met fibrinogeen concentraat waren behandeld vergelijkbaar [30-33]. Uit de hierboven genoemde studies kunnen aanwijzingen worden gevonden dat perioperatieve toediening van fibrinogeen concentraat kan bijdragen aan een verbeterde hemostase en minder perioperatief bloedverlies ten opzichte van placebo behandeling. De patiëntenaantallen in de genoemde studies zijn echter zeer klein, er zijn geen gerandomiseerde studies beschikbaar waarin fibrinogeen is vergeleken met een actieve behandeling zoals de toediening van bloedproducten, en er is geen eenduidigheid in de beslissingsboom die leidt tot fibrinogeen concentraat toediening. Dit laatste heeft voornamelijk betrekking op de controversie die is geassocieerd met fibrinogeen profylaxe of toediening van fibrinogeen zonder aanwijzigen van verworven hypofibrinogenemie. Gerandomiseerde, gecontroleerde studies zijn daarom noodzakelijk voor het vaststellen van de waarde van fibrinogeen concentraat in de behandeling van massaal bloedverlies in de chirurgische populatie.

Veiligheid Studies die de veiligheid van fibrinogeen concentraat in de behandeling van bloedverlies hebben onderzocht beperken zich tot patiënten met congenitale hypofibrinogenemie of afibrinogenemie. Toediening van een relatief hoge dosering fibrinogeen concentraat (70 mg/kg) in veertien patiënten met afibrinogenemie leidde in drie patiënten tot milde bijwerkin-


review Jaar

Chirurgie

RaheMeyer

2009

RaheMeyer

2009

Type studie

Spon- N Dosering Vergelij- Bloedverlies sor fibrino- kende FB vs CO (ml) geen behandeling

Transfusie producten FB vs CO (U)

TAAA Deels prospectief

ID

18 7,8 ± 2,7 g

Transfu- 449 ± 182 vs sie 1092 ± 594

2,5 ± 4,3 vs 16,4 ± 4,8

AVAA

Prospectief

ID

15 5,7 ± 0,7 g

Transfu- 366 ± 199 vs sie 716 ± 219

0,7 ± 1,5 vs 8,2 ± 2,3

Karlsson 2009

CABG Prospectief

IIS

20 2 g

-

565 ± 150 vs 830 ± 268

-

FengerEriksen

2009

Cys- RCT tectomie

IIS

20 45 mg/kg Placebo

2682 ± 962 vs 2933 ± 1320

3,5 (0-5) vs 4 (0-6)

FengerEriksen

2008

Divers

IIS

43 0.2 – 5 g -

-

-

Mittermayr

2007

Or- Prospectho- tief pedie

IIS

66 30 mg/kg -

-

-

Retrospectief

Tabel 1. Overzicht van gepubliceerde klinische studies voor fibrinogeen concentraat in de chirurgische setting. TAAA = thoraco-abdominale aorta aneurysma chirurgie, AV-AA: aortaklep met aortachirurgie; CABG = coronaire arterie bypass graft chirurgie; ID = industry-driven; IIS = investigator initiated studie; FB = fibrinogeen; CO = controle.

gen, maar deze werden niet aan de toediening van fibrinogeen toegeschreven [34]. In een studie van Weinkove waarin 33 patiënten met fibrinogeen concentraat werden behandeld werden geen tromboembolische bijwerkingen geobserveerd die in verband stonden met fibrinogeen suppletie [35]. Daarnaast werd in geen van de studies waarin fibrinogeen concentraat werd toegepast in de perioperatieve setting zoals staan beschreven in de paragraaf ‘Klinische studies’ fibrinogeen geassocieerde bijwerkingen geobserveerd, en normaliseerden plasma fibrinogeen spiegels op de eerste postoperatieve dag tot vergelijkbare waarden met de controlegroep [30-33].

Lopende studies Op dit moment vinden er een aantal klinische trials plaats waarin de werkzaamheid en veiligheid van fibrinogeen concentraat wordt onderzocht in chirurgische patiënten. Deze studies richten zich op de waarde van fibrinogeen concentraat als profylaxe in patiënten met een plasma fibrinogeen concentraties met lage normaalwaarden (NCT00968045; Fibro-3 studie). Daarnaast is er industrie-gesponsorde gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde klinische trial gaande met als doel aan te tonen dat toediening van fibrinogeen concentraat leidt tot een vermindering in het

gebruik van bloedproducten tijdens aorta chirurgie (NCT00701142). Het primaire eindpunt is het aantal units van bloedproducten die binnen 24 uur na fibrinogeen concentraat suppletie worden toegediend.

Conclusie Klinische studies die op dit moment beschikbaar zijn waarin de toepassing van fibrinogeen concentraat in de perioperatieve setting wordt beschreven kunnen worden gebruikt om inzicht te verkrijgen in de werkzaamheid van fibrinogeen concentraat ten opzichte van het gebruik van bloedproducten in de behandeling van perioperatief bloedverlies. Hoewel bovengenoemde studies suggereren dat fibrinogeen concentraat effectief is en geassocieerd is met een vermindering van het aantal benodigde bloedproducten tijdens chirurgie zijn prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studies noodzakelijk. Voor goal-directed management van de hemostase speelt point-of-care monitoring een cruciale rol, met name bij massaal en ongecontroleerd perioperatief bloedverlies. Door het inzetten van bedsite monitoring wordt het mogelijk om inzicht te verkrijgen in het beloop van fibrinogeen concentraties in de perioperatieve periode en de resultaten van toepassing van fibrinogeen concentraat te evalueren.

30-12-2009 15:03:08

16


|

review referenties 1. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Anesthesiology 2006; 105: 198-208. 2. Karlsson M., Ternstrom L., Hyllner M., Baghaei F., Nilsson S., Jeppsson A.: Plasma fibrinogen level, bleeding, and transfusion after on-pump coronary artery bypass grafting surgery: a prospective observational study. Transfusion 2008; 48: 2152-8. 3. Charbit B., Mandelbrot L., Samain E., Baron G., Haddaoui B., Keita H., Sibony O., Mahieu-Caputo D., Hurtaud-Roux M.F., Huisse M.G., Denninger M.H., de PD: The decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum hemorrhage. J Thromb.Haemost. 2007; 5: 266-73. 4. Blome M., Isgro F., Kiessling A.H., Skuras J., Haubelt H., Hellstern P., Saggau W.: Relationship between factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening tests and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb.Haemost. 2005; 93: 1101-7. 5. Schols S.E., van der Meijden P.E., van Oerle O.R., Curvers J., Heemskerk J.W., van Pampus E.C.: Increased thrombin generation and fibrinogen level after therapeutic plasma transfusion: relation to bleeding. Thromb. Haemost. 2008; 99: 64-70. 6. Bolliger D., Gonsahn M., Levy J.H., Williams W.H., Tanaka K.A.: Is preoperative fibrinogen predictive for postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting surgery? Transfusion 2009; 49: 2006-7. 7. Hiippala S.T.: Dextran and hydroxyethyl starch interfere with fibrinogen assays. Blood Coagul.Fibrinolysis 1995; 6: 743-6. 8. Moor P., Woolley T., Midwinter M.: Coagulation tests in future studies: what to use? Br.J Anaesth. 2009; 102: 716-7. 9. Coakley M., Reddy K., Mackie I., Mallett S.: Transfusion triggers in orthotopic liver transplantation: a comparison of the thromboelastometry analyzer, the thromboelastogram, and conventional coagulation tests. J Cardiothorac.Vasc.Anesth. 2006; 20: 548-53. 10. Rugeri L., Levrat A., David J.S., Delecroix E., Floccard B., Gros A., Allaouchiche B., Negrier C.: Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb.Haemost. 2007; 5: 289-95. 11. Mannucci P.M., Federici A.B., Sirchia G.: Hemostasis testing during massive blood replacement. A study of 172 cases. Vox Sang. 1982; 42: 113-23. 12. Hiippala S.T., Myllyla G.J., Vahtera E.M.: Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasmapoor red cell concentrates. Anesth. Analg. 1995; 81: 360-5.


13. Mittermayr M., Streif W., Haas T., Fries D., Velik-Salchner C., Klingler A., Oswald E., Bach C., SchnapkaKoepf M., Innerhofer P.: Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration. Anesth. Analg. 2007; 105: 905-17, table. 14. Fenger-Eriksen C., Anker-Moller E., Heslop J., Ingerslev J., Sorensen B.: Thrombelastographic whole blood clot formation after ex vivo addition of plasma substitutes: improvements of the induced coagulopathy with fibrinogen concentrate. Br.J Anaesth. 2005; 94: 324-9. 15. Fries D., Innerhofer P., Reif C., Streif W., Klingler A., Schobersberger W., Velik-Salchner C., Friesenecker B.: The effect of fibrinogen substitution on reversal of dilutional coagulopathy: an in vitro model. Anesth.Analg. 2006; 102: 347-51. 16. Van der Linden L.P., Ickx B.E.: The effects of colloid solutions on hemostasis. Can.J Anaesth. 2006; 53: S30-S39. 17. Fenger-Eriksen C., Tonnesen E., Ingerslev J., Sorensen B.: Mechanisms of hydroxyethyl starch-induced dilutional coagulopathy. J Thromb. Haemost. 2009; 7: 1099-105. 18. Mann K.G., Brummel K., Butenas S.: What is all that thrombin for? J Thromb.Haemost. 2003; 1: 1504-14. 19. Martini W.Z., Pusateri A.E., Uscilowicz J.M., Delgado A.V., Holcomb J.B.: Independent contributions of hypothermia and acidosis to coagulopathy in swine. J Trauma 2005; 58: 1002-9. 20. Martini W.Z.: Coagulopathy by hypothermia and acidosis: mechanisms of thrombin generation and fibrinogen availability. J Trauma 2009; 67: 202-8. 21. Martini W.Z.: The effects of hypothermia on fibrinogen metabolism and coagulation function in swine. Metabolism 2007; 56: 214-21. 22. Martini W.Z., Holcomb JB: Acidosis and coagulopathy: the differential effects on fibrinogen synthesis and breakdown in pigs. Ann.Surg. 2007; 246: 831-5. 23. Martini W.Z., Chinkes D.L., Sondeen J., Dubick M.A.: Effects of hemorrhage and lactated Ringer’s resuscitation on coagulation and fibrinogen metabolism in swine. Shock 2006; 26: 396-401. 24. Martini W.Z., C hinkes D.L., Pusateri A.E., Holcomb J.B., Yu Y.M., Zhang X.J., Wolfe R.R.: Acute changes in fibrinogen metabolism and coagulation after hemorrhage in pigs. Am.J Physiol Endocrinol.Metab 2005; 289: E930-E934. 25. Haas T., Fries D., Holz C., Innerhofer P., Streif W., Klingler A., Hanke A., Velik-Salchner C.: Less impairment of hemostasis and reduced blood loss in pigs after resuscitation from hemorrhagic shock using the small-volume concept with hypertonic saline/ hydroxyethyl starch as compared to administration of 4% gelatin or 6% hydroxyethyl starch solution. Anesth. Analg. 2008; 106: 1078-86, table.

26. Fries D., Krismer A., Klingler A., Streif W., Klima G., Wenzel V., Haas T., Innerhofer P.: Effect of fibrinogen on reversal of dilutional coagulopathy: a porcine model. Br.J Anaesth. 2005; 95: 172-7. 27. Fries D., Haas T., Klingler A., Streif W., Klima G., Martini J., WagnerBerger H., Innerhofer P.: Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional coagulopathy--a porcine model. Br.J Anaesth. 2006; 97: 460-7. 28. Nielsen V.G., Levy J.H.: Fibrinogen and bleeding: old molecule--new ideas. Anesth.Analg. 2007; 105: 902-3. 29. Fenger-Eriksen C., Lindberg-Larsen M., Christensen A.Q., Ingerslev J., Sorensen B.: Fibrinogen concentrate substitution therapy in patients with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentrations. Br.J Anaesth. 2008; 101: 769-73. 30. Fenger-Eriksen C., Jensen T.M., Kristensen B.S., Jensen K.M., Tonnesen E., Ingerslev J., Sorensen B.: Fibrinogen substitution improves whole blood clot firmness after dilution with hydroxyethyl starch in bleeding patients undergoing radical cystectomy: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Thromb.Haemost. 2009; 7: 795-802.

31. Karlsson M., Ternstrom L., Hyllner M., Baghaei F., Flinck A., Skrtic S., Jeppsson A.: Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypass surgery. A prospective randomised pilot study. Thromb.Haemost. 2009; 102: 137-44. 32. Rahe-Meyer N., Solomon C., Winterhalter M., Piepenbrock S., Tanaka K., Haverich A., Pichlmaier M.: Thromboelastometry-guided administration of fibrinogen concentrate for the treatment of excessive intraoperative bleeding in thoracoabdominal aortic aneurysm surgery. J Thorac.Cardiovasc.Surg. 2009; 138: 694-702. 33. Rahe-Meyer N., Pichlmaier M., Haverich A., Solomon C., Winterhalter M., Piepenbrock S., Tanaka K.A.: Bleeding management with fibrinogen concentrate targeting a high-normal plasma fibrinogen level: a pilot study. Br.J Anaesth. 2009; 102: 785-92. 34. Manco-Johnson M.J., Dimichele D., Castaman G., Fremann S., Knaub S., Kalina U., Peyvandi F., Piseddu G.: Pharmacokinetics and safety of fibrinogen concentrate. J Thromb. Haemost. 2009. 35. Weinkove R., Rangarajan S.: Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenaemic states. Transfus. Med. 2008; 18: 151-7.

Advertentie

Anesthesia and Perioperative Care

4th Int. Erasmus Master Class Obese Patients

2009 InterActie flyer v3.indd 1

EMCOP 2010 Organized by the Dept. of Anesthesiology Erasmus Medical Center Rotterdam

Friday 26 March and Saturday 27 March 2010 Congress Center De Doelen, Rotterdam, The Netherlands

O nlin e tr i s o p a t io n en

r e g is

www.emcop.eu

21-04-09 17:02

30-12-2009 15:03:08

10029-C

Mijn voeten doen vreselijk pijn

Cymbalta Bij perifere neuropathische pijn bij diabetes1 • Snelle en aanhoudende pijnverlichting2,3,8 • Gunstig bijwerkingenprofiel1,4-7

Voor de referenties en de verkorte productinformatie zie elders in dit blad | www.cymbalta.nl

10029-CYM - Adv 205x275 DPNP.indd 1 2009 Eldering_NTvA 06 v2.indd 17

CYM/09/004/JAN09

• Eenvoudig in gebruik, insluipen is niet nodig1

29-12-2009 12:47:09 30-12-2009 15:03:09

18


|

Secondary bleeding in traumatic brain injury: a case report

Department of Anesthesiology Institute for Cardiovascular Research VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands contactinformation S. Greuters, MD Department of Anesthesiology VU University Medical Center De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam The Netherlands Tel. +31 20 4444386 Email [email protected]

S. Greuters, Drs. (MD) A. van den Berg, BSc C.M.J. van der Rijst, BSc V. Viersen, Drs. (MD) L.A. Schwarte, Dr. (MD) C. Boer, Dr.

Acute coagulopathy is a severe complication of trauma and may contribute to secondary injury [1]. In the case of traumatic brain injury (TBI), coagulopathy in combination with hypothermia and acidosis may lead to cerebral hypoperfusion and consequent hypoxia, leading to impaired outcome. In 1974, it was already suggested by Goodnight et al. that TBI induces cerebral tissue thromboplastin release, independent of bleeding, which initiates the coagulation pathway [2]. Although subsequent fibrin clot formation matches with fibrinolytic activity, this finally leads to coagulation factor consumption and thus increases the risk for delayed bleeding. Here we report the hemostatic changes observed in a TBI patient who was presented without an apparent bleeding disorder and discuss the possible mechanisms underlying trauma-induced coagulopathy when brain injury is involved.

Case report A 63 year old male without previous medical history was admitted to the Emergency Department (ED) of the VU University Medical Center. While riding a scooter without head protection he collided upon a stationary vehicle. He was found by ambulance


paramedics gasping for breath. His vital parameters were: a SpO2 of 70%, a heart rate of 100 beats per minute and a blood pressure of 100 over 70 mmHg. Neurological investigation revealed a Glasgow Coma Scale (GCS) of E1M1V1 and light-reactive pupils on both sides. Because of his severe neurological condition and threatened airway he was endotracheally intubated by the physician-based mobile medical team (MMT) after a rapid sequence induction. Thousand ml of NaCl (0.9%), 500 ml mannitol 10% and 250 ml of 7.2% saline in 6% hydroxyethyl starch (HyperHAES® Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.H., Germany) were given in the prehospital phase. Upon ED arrival the patient was mechanically ventilated and hemodynamically stable with light-reactive pupils. Physical examination revealed some blood loss from the left ear, an open cruris facture of the right leg and a wound on his left knee. Blood was drawn immediately after ED admission (T=0) and the results from routine coagulation tests (activated partial thromboplastin time (aPTT), prothrombine time (PT) and Clauss fibrinogen test) and thromboelastometry (ROTEM®, Pentapharm, Munich) are represented in table 1 and

2, respectively. The background of ROTEM measurements is explained in the insert, and ROTEM output is depicted in figure 1. Radiological investigation showed severe TBI with distinct contusion focuses, subarachnoid and subdural haemorrhage and an impression fracture of the os parietale with pneumocephaly. Moreover, the patient suffered from a rib fracture and a pertrochanteric fracture of the femur. Surgical intervention comprised decompression craniotomy, placement of an intracranial pressure measuring catheter and external fixation of the cruris fracture. Preoperative and perioperative blood loss were estimated to be 800 ml in about 4 hours. Subsequent blood analysis was performed at 2 and 4 hours after ED arrival, showing a coagulopathy that worsened over time as represented by an increased aPTT and PT and lowered plasma fibrinogen levels (table 1). Simultaneously, ROTEM values changed accordingly as represented in table 2 and figure 1. Thromboelastometry demonstrated a decrease in maximum clot formation (MCF) in the fibrinogen test (FIBTEM) from 13 mm at T= 0 to 3 and 2 mm at T=2 and T=4, respectively. The INTEM assay showed prolonged clot formation

30-12-2009 15:03:09


19

|

time (CFT) whereas the EXTEM assay revealed an extended clotting time and CFT, a decreased α-angle and a decreased maximum clot formation (MCF). There was no sign of hyperfibrinolysis in all four ROTEM analyses. The diagnosed hypofibrinogenemia was paralleled by clinical bleeding and blood oozed from the neurosurgical site and the insert of the intravenous catheters. Before T=4, coagulopathy was treated by 2 units fresh frozen plasma (FFP), 3 units of packed cells (PC), 2 gram tranexamic acid and 1.4 gram calciumgluconate. Despite this effort to correct the coagulopathy, routine and ROTEM coagulation tests were even more aggravated at T=4 and the patient was subsequently treated with 2 gram tranexamic acid and 2 gram fibrinogen (Haemocomplettan P, CSL Behring, Breda, the Netherlands), which resulted in reduced oozing and improved hemostasis as shown at T=8 (table 1). At T=24, ROTEM was repeated and showed a normal coagulation (table 2, figure 1). The patient was subsequently admitted to the Intensive Care Unit with stable hemostasis. During his ICU admission his neurological condition however did not improve and it was decided to withhold further treatment. The patient died 12 days post-trauma.

case report Hemoglobin (mmol/l)

T=0

T=2

T=4

T=8

5.9

5.0

-

5.9

Hematocrit

0.29

0.24

-

0.28

Thrombocytes (109/l)

177

157

-

133

PT (INR)

1.32

1.66

1.83

1.23

APTT (s)

43

51

50

38

D-dimer (mg)

26.4

-

40.9

-

Fibrinogen (g/l)

1.9

1.3

1

-

pH

7.32

7.24

7.3

7.22

PaO2 (mm Hg)

496

343

268

268

PaCO2 (mm Hg)

50

62.6

55

66

HCO3 (mmol/l)

24.9

26

26.6

25.7

B.E. (mmol/l)

-0.9

-4.2

-0.3

-2.3

Lactate (mmol/l)

1.0

0.87

1.37

1.1

Table 1. Laboratory values measured at different time points post-trauma APTT: activated partial thromboplastin time. PT: prothrombine time. BE: base deficit.

Reference values

T= 0

T= 2

T= 4

T= 24

CT INTEM (s)

100-240

155

190

179

181

CFT INTEM (s)

30-110

93

150

217

105

α INTEM (o)

70-83

71

62

55

73

MCF INTEM (mm)

50-72

57

52

47

58

CT EXTEM (s)

38-79

57

99

152

67

CFT EXTEM (s)

34-159

169

202

223

120

α EXTEM (o)

63-83

58

54

54

71

MCF EXTEM (mm)

50-72

53

48

43

61

MCF FIBTEM (mm)

9-25

13

3

2

18

Table 2. ROTEM values at different time points post-trauma. CT: clotting time; CFT: clot formation time; α: α-angle; MCF: maximum clot formation; INTEM: intrinsic coagulation; EXTEM: extrinsic coagulation; FIBTEM: fibrinogen component of clot formation.

Discussion Current literature proposes several mechanisms underlying the development of trauma-induced coagulopathy in patients with brain injury which involve alterations in thrombin generation, fibrinogen levels, thrombocyte function and hyperfibrinolysis [1-3]. Here we discuss possible mechanisms contributing to the coagulopathy as seen in our patient. TBI involves a state of hypercoagulability which is presumed to be initiated by an abundant release of tissue factor [1, 4]. This increased tissue factor release presumably may lead to disseminated intravascular coagulation (DIC), cerebral microthrombi and a consumption coagulopathy [1, 5]. In particular, coagulation factor consumption may subsequently promote a tendency towards bleeding in TBI patients. A second mechanism underlying TBI-associated coagulopathy is based on the association between systemic hypoperfusion and the initiation of anticoagulation and


hyperfibrinolysis [6]. Hypoperfusion promotes endothelial thrombomodulin expression which binds thrombin and thereby results in inhibition of fibrin generation from fibrinogen. The thrombomodulin-thrombin complex additionally activates protein C, which inhibits plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) and the coagulation factors Va and VIIIa. Simultaneously, t-PA is released from the endothelium which further contributes to fibrinolysis [7]. In addition to hypercoagulability and hyperfibrinolysis, trauma patients frequently suffer from hypothermia and acidosis which both contribute to a disturbed coagulation and impaired outcome [8, 9]. Severe hypothermia (< 32oC) specifically influences the initiation of the coagulation cascade, whereas acidosis impairs the propagation phase that is necessary for clot formation. Both hypothermia and acidosis contribute to impaired platelet

function, fibrinogen levels and fibrin generation [10]. Traumatic coagulopathy is often attributed to hemodilution from fluid resuscitation, which implicates that at least part of the observed coagulation problems are actually caused by the treatment given instead of the trauma itself. There have been numerous in vitro studies trying to find the mechanism responsible for volume therapy-related coagulopathy. A recent study by Fenger-Eriksen et al. showed that an in vivo dilution of 30% dilution with 130/0.4 hydroxyethyl starch (HES) caused a severe reduction of all coagulation factors. They further provided evidence of fibrinogen deficiency as being a major determinant in dilutional coagulopathy [11]. We present a patient with severe TBI and concomitant injuries, who developed trauma-induced coagulopathy (TIC) that was not initially caused by massive bleeding. Our patient was admit-

30-12-2009 15:03:09

20


|

case report ted with mildly disturbed coagulation tests, but developed coagulopathy within two hours after emergency department arrival. Although it is impossible to clarify the mechanisms underlying this delayed bleeding, a combination of severe traumatic brain injury, hypothermia, acidosis, hemodilution and low fibrinogen may have contributed to the severe coagulopathy that was developed in the hours after trauma. Coagulation disorders heavily contribute to morbidity and mortality in trauma patients, especially those with traumatic brain injury. It remains unclear whether trauma-induced coagulopathy shares similar mechanism in the absence or presence of traumatic brain injury. Fibrinogen and platelets appear to be affected by many of the insults that occur after traumatic injury and a fibrinogen assay and platelet count should always be part of investigation when assessing coagulation in trauma patients. From a clinical point of view each separate insult to coagulation is not immediately life threatening, but a series of insults may cumulatively lead to life threatening coagulation disorders. It is therefore important to thoroughly look for coagulation disorders upon emergency department arrival including routine coagulation tests, rotation thromboelastometry, calcium and platelet counts. To what extent and by which means these measurements should be used to develop an effective treatment strategy should be further investigated.

Figure 1. ROTEM graphics of the INTEM, EXTEM and FIBTEM values measured at distinct time points post-trauma. Rotational thromboelastometry (ROTEM®) is a reagent-supported point-of-care device that provides information about the viscoelastic properties of the clot during formation and lysis. In this case INTEM, EXTEM and FIBTEM tests were performed in three different channels. The INTEM provides information about the intrinsic coagulation pathway and the test is activated by ellagic acid and partial thromboplastin phospholipids. The EXTEM provides information of the extrinsic coagulation pathway and the test is activated by tissue factor derived from rabbit brain. In the FIBTEM platelets are inhibited by cytochalasin D, and this test provides a representation of the fibrin part of the clot. Thromboelastometry provides a graph where the strength of the clot is graphically represented over time as characteristic cigar-shaped figure. The figure is characterized by clotting tim in seconds (CT), the clot formation time in seconds (CFT), the α-angle in degrees and the maximum clot firmness in mm (MCF). The CT represents the initiation of the coagulation and allows evaluation of the presence of coagulation factors. The alpha angle and CFT represent the speed of coagulation propagation. The MCF reflects the absolute strength of the fibrin and platelet clot and is represented by the amplitude of the cigar-shape figure. Reference values for ROTEM analysis are described in table 2.

referenc es 1. Spahn D.R., Rossaint R.. Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth 2005;95:130-39. 2. Goodnight S.H., Kenoyer G., Rapaport S.I., Patch M.J., Lee J.A., Kurze T. Defibrination after brain-tissue destruction: A serious complication of head injury. N Engl J Med 1974;290:1043-47. 3. Carrick M.M., Tyroch A.H., Youens C.A., Handley T. Subsequent development of thrombocytopenia and coagulopathy in moderate and severe head injury: support for serial laboratory examination. J Trauma 2005;58:725-29.


4. Fleck R.A., Rao L.V., Rapaport S.I., Varki N. Localization of human tissue factor antigen by immunostaining with monospecific, polyclonal anti-human tissue factor antibody. Thromb Res 1990;59:421-37. 5. Stein S.C., Chen X.H., Sinson G.P., Smith D.H. Intravascular coagulation: a major secondary insult in nonfatal traumatic brain injury. J Neurosurg 2002;97:1373-37. 6. Brohi K., Cohen M.J., Ganter M.T., Matthay M.A., Mackersie R.C., Pittet J.F. Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007;245:812-18.

7. Brohi K, Cohen M.J., Ganter M.T., Schultz M.J., Levi M., Mackersie R.C., Pittet J.F. Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trauma 2008;64:1211-17. 8. Cosgriff N., Moore E.E., Sauaia A., Kenny-Moynihan M., Burch J.M., Galloway B. Predicting life-threatening coagulopathy in the massively transfused trauma patient: hypothermia and acidoses revisited. J Trauma 1997;42:857-61.

9. Jurkovich G.J., Greiser W.B., Luterman A., Curreri P.W. Hypothermia in trauma victims: an ominous predictor of survival. J Trauma 1987;27:1019-24. 10. Martini W.Z. Coagulopathy by hypothermia and acidosis: mechanisms of thrombin generation and fibrinogen availability. J Trauma 2009;67:202-28. 11. Fenger-Eriksen C., Tønnesen E., Ingerslev J., Sørensen B. Mechanisms of hydroxyethyl starch-induced dilutional coagulopathy. J Thromb Haemost. 2009 Jul;7(7):1099-105.

30-12-2009 15:03:10

Advertentie

Pentapharm GmbH Spoorlaan 438 Vera de Groot: +31-(0)6-12944078


5038 CH Tilburg Tel: +31-(0)13-4609682 Walter Baart: +31-(0)-6-15558800

30-12-2009 15:03:13

Advertentie Verkorte productinformatie Bridion 100 mg/ml oplossing voor injectie Samenstelling: 1 ml Bridion 100mg/ml, oplossing voor injectie, bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 100 mg sugammadex. Elke ml bevat 9,7 mg natrium. Indicatie: Opheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade. Bij kinderen en adolescenten wordt het gebruik van sugammadex alleen aanbevolen bij standaardopheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade. Dosering: Sugammadex dient intraveneus te worden toegediend als eenmalige bolusinjectie. Sugammadex mag alleen worden toegediend door of onder supervisie van een anesthesist. Het gebruik van een geschikte neuromusculaire monitortechniek wordt aanbevolen om het herstel van de neuromusculaire blokkade te bewaken. De aanbevolen dosis sugammadex is afhankelijk van het niveau van de neuromusculaire blokkade. De aanbevolen dosis is niet afhankelijk van de toegediende anesthesie. Bridion kan worden verdund tot 10 mg/ml ten behoeve van een betere nauwkeurigheid van de dosering bij kinderen (zie rubriek 6.6*). Standaardopheffing: Er wordt een dosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen indien het herstel ten minste 1–2 posttetanische tellingen (PTC) heeft bereikt na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade. Een dosis van 2 mg/kg sugammadex wordt aanbevolen als spontaan herstel is opgetreden tot minimaal het terugkeren van T2 na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade. Bij kinderen en adolescenten (2–17 jaar) wordt voor standaardopheffing bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade 2 mg/ kg sugammadex aanbevolen. Andere situaties van standaardopheffing bij kinderen en adolescenten zijn niet onderzocht en worden daarom niet aanbevolen. Het gebruik van sugammadex bij voldragen pasgeborenen en zuigelingen wordt niet aanbevolen. Onmiddellijke opheffing: Als er klinische noodzaak bestaat van onmiddellijke opheffing na toediening van rocuronium, wordt een dosis van 16 mg/kg sugammadex aanbevolen. Onmiddellijke opheffing is bij kinderen en adolescenten niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen. Hernieuwde toediening sugammadex: In de uitzonderlijke situatie dat zich postoperatief, na een initiële dosis van 2 mg/kg of 4 mg/kg, opnieuw een blokkade voordoet (zie rubriek 4.4*), wordt een herhalingsdosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Patiënten moeten kunstmatig worden beademd totdat de spontane ademhaling voldoende is hersteld. Andere geneesmiddelen, die tijdens en na de operatie zijn gebruikt, kunnen de ademhalingsfunctie onderdrukken. In geval dat hernieuwd optreden van een neuromusculaire blokkade wordt waargenomen, kunnen kunstmatige beademing en hernieuwde toediening van sugammadex noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2*). Om hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade te voorkomen, dienen de aanbevolen doses van sugammadex te worden gebruikt. Sugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van blokkades geïnduceerd door niet steroïde neuromusculair blokkerende stoffen en door steroïde neuromusculair blokkerende stoffen, anders dan rocuronium of vecuronium. Indien de neuromusculaire blokkade wordt opgeheven onder voortzetting van de anesthesie, dienen aanvullende doses van het anestheticum en/of opioïd te worden gegeven op geleide van de klinische indicatie. Indien hernieuwde neuromusculaire blokkade is vereist vóór het verstrijken van de aanbevolen wachttijd van 24 uur, dient een nietsteroïde neuromusculair blokkerende stof te worden gebruikt. Sugammadex is niet onderzocht bij patiënten, die rocuronium of vecuronium krijgen op de Intensive Care. Mogelijke interacties: In situaties waar mogelijke verdringingsinteracties verwacht kunnen worden, dienen patiënten (na parenterale toediening van een ander geneesmiddel binnen 6 uur na toediening van sugammadex) zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (voor maximaal ongeveer 15 minuten). In situaties waar mogelijke bindingsinteracties kunnen optreden wordt de arts geadviseerd om het geneesmiddel opnieuw toe te dienen of de toediening van een therapeutisch gelijkwaardig geneesmiddel en/of niet farmacologische interventies te overwegen (zie rubriek 4.5*). Nierfunctiestoornis: Het gebruik van sugammadex bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Leverfunctiestoornis: Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten met grote voorzichtigheid worden behandeld. Vertraagd herstel: Aandoeningen waarbij sprake is van een verlengde circulatietijd, zoals cardiovasculaire aandoeningen, gevorderde leeftijd of oedeemvorming kunnen gepaard gaan met langere hersteltijden. Allergische reacties: Artsen moeten voorbereid zijn op de mogelijkheid van allergische reacties en de nodige voorzorgsmaatregelen treffen. Natriumbeperkt dieet: Indien er meer dan 2,4 ml oplossing moet worden toegediend, dient hier rekening mee te worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet. Verlenging van het QTcinterval: De routinematige voorzorgsmaatregelen voor de behandeling van aritmie moeten in overweging worden genomen. Pediatrische populatie: De interacties en waarschuwingen voor volwassenen gelden ook voor kinderen. Interacties: Voor toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur konden verdringingsinteracties niet worden uitgesloten. Voor hormonale anticonceptiva kon een klinisch relevante bindingsinteractie niet worden uitgesloten. In het algemeen interfereert sugammadex niet met laboratoriumtests, met als mogelijke uitzondering de progesteronbepaling in serum en bepaalde stollingsparameters. Bijwerkingen: De veiligheid van sugammadex is beoordeeld op basis van een geïntegreerde veiligheidsdatabase van ongeveer 1700 patiënten en 120 vrijwilligers. Zeer vaak: Dysgeusie (metalen of bittere smaak), werd vooral waargenomen na doses van 32 mg/kg sugammadex of hoger. Vaak: Complicaties bij anesthesie, indicatief voor herstel van neuromusculaire functie. Soms: In een paar gevallen zijn allergieachtige reacties (bijv. bloedstuwing, erythemateuze huiduitslag) gerapporteerd na gebruik van sugammadex waarvan er een als milde allergische reactie is bevestigd. Na behandeling met sugammadex zijn enkele gevallen van awareness gerapporteerd. Hernieuwd optreden van een blokkade: De incidentie van het hernieuwd optreden van een blokkade was 2% na gebruik van sugammadex en 0% in de placebogroep. Vrijwel al deze gevallen kwamen voor in dose finding onderzoeken met suboptimale doses (minder dan 2 mg/kg) (zie rubriek 4.4*). Longpatiënten: Net als bij alle patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties, dient de arts zich bewust te zijn van het mogelijke optreden van bronchospasmen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/08/466/001-2 Afleverstatus: U.R. Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juli 2008. *Voor de volledige productinformatie verwijzen wij naar de huidig goedgekeurde SPC.

NovoSeven 1 mg (50 KIE), 2 mg (100 KIE), 5 mg (250 KIE), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. (EU/1/96/006/004 EU/1/96/006/005 en EU/1/96/006/006). Samenstelling: Eptacog alfa (geactiveerd) 1 mg/injectieflacon, resp. 2 mg/injectieflacon, resp. 5 mg/injectieflacon (overeenkomend met 50, resp. 100, resp. 250 KIE per injectieflacon), recombinant stollingsfactor VIIa. Therapeutische indicatie: NovoSeven is geïndiceerd voor de behandeling van bloedingen en het voorkomen van bloedingen bij het ondergaan van operaties of invasieve ingrepen bij de volgende patiëntengroepen: bij patiënten met overgeërfde hemofilie die remmers tegen stollingsfactor VIII of IX hebben > 5 BU, bij patiënten met overgeërfde hemofilie bij wie een hoge anamnestische respons op factor VIII- of factor IX-toediening kan worden verwacht, bij patiënten met verworven hemofilie, bij patiënten met overgeërfde FVII-deficiëntie, bij patiënten met de ziekte van Glanzmann (trombasthenie) die antilichamen hebben tegen GP IIb-IIIa en/of HLA en bij wie in het verleden ongevoeligheid is opgetreden of bij wie overgevoeligheid bestaat voor bloedplaatjestransfusie. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, de hulpstoffen of voor muis-, hamster- of rundereiwit kan een contra-indicatie zijn voor het gebruik van NovoSeven. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in verhoogde mate kan worden aangetroffen, zou een verhoogd risico kunnen bestaan op het ontwikkelen van trombotische complicaties of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, crush syndroom, sepsis of DIS. In geval van ernstige bloedingen dient het product te worden toegediend in ziekenhuizen die bij voorkeur gespecialiseerd zijn in de behandeling van hemofiliepatiënten met remmers tegen stollingsfactor VIII of IX, of indien dat niet mogelijk is in nauwe samenwerking met een arts gespecialiseerd in de behandeling van hemofilie. De duur van de thuisbehandeling mag niet langer dan 24 uur zijn. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie: Het risico van een mogelijke interactie van NovoSeven met stollingsfactorconcentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met protrombinecomplexconcentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofiliepatiënten beperken, met name bij orthopedische chirurgie en operaties in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals de mondholte. Ervaring met het gelijktijdig toedienen van antifibrinolytische therapie en rFVIIa is echter beperkt. Zwangerschap en borstvoeding: Het is niet bekend of NovoSeven, toegediend aan een zwangere vrouw, de foetus zou kunnen schaden, of de vruchtbaarheid zou kunnen beïnvloeden. NovoSeven dient uitsluitend te worden toegediend aan zwangere vrouwen indien dit noodzakelijk is. Het is niet bekend of NovoSeven wordt uitgescheiden in moedermelk. Men dient voorzichtig te zijn met het toedienen van NovoSeven bij vrouwen die borstvoeding geven. Bijwerkingen: Op basis van ervaringen na toelating op de geneesmiddelenmarkt komen ongewenste bijwerkingen zelden voor (< 1 per 1000 standaarddoses). Gedurende de post marketingperiode zijn de volgende ernstige bijwerkingen gerapporteerd: Arteriële trombotische complicaties zoals myocardinfarct of ischaemie, cerebrovasculaire aandoeningen en darminfarct, veneuze trombotische complicaties zoals tromboflebitis, diepe veneuze trombose en hieraan verwante pulmonale embolie. In de meerderheid van de gevallen waren de patiënten gepredisponeerd voor trombotische complicaties door gelijktijdige risicofactoren. Gedurende de post marketingperiode zijn geen spontane gevallen van anafylactische reacties gerapporteerd, maar patiënten met een verleden van allergische reacties dienen zorgvuldig te worden opgevolgd. Er zijn geen antilichamen tegen factor VII gerapporteerd bij patiënten met hemofilie A of B. Farmacotherapeutische categorie: Bloedstollingsfactoren, ATCcode: B02B D08 Afleverstatus: U.R. Vergoedingsstatus: Volledig vergoed. Datum: april 2008.

Novo Nordisk B.V. Postbus 443 2400 AK Alphen aan den Rijn T (0172) 44 94 94 www.novonordisk.nl

referenties: 1. SmPC Instanyl® 50, 100, 200 µg/dosis, juli 2009 2. Christrup LL et al. Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of fentanyl following intranasal versus intravenous administration in adults undergoing third-molar extraction: a randomized, double-blind, double-dummy, two-way, crossover study. Clin Ther 2008;30:469-481 3. Kress HG et al. Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 mg for breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009;31 4. Mercadante S et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain – an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009;25(11):2805-2815

bridion_vpi_9x13-04.indd 1

Instanyl 50 microgram/dosis neusspray, oplossing. Instanyl 100 microgram/dosis neusspray, oplossing. Instanyl 200 microgram/dosis neusspray, oplossing. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: 1 ml oplossing bevat fentanylcitraat equivalent aan respectievelijk 500, 1000 en 2000 microgram fentanyl. 1 dosis (100 microliter) bevat respectievelijk 50, 100 en 200 microgram fentanyl. Farmaceutische vorm: Neusspray, oplossing. Heldere, kleurloze oplossing. Therapeutische indicaties: Instanyl is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen die al een onderhoudsbehandeling met opioïden ontvangen tegen chronische kankerpijn. Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bovenop een bestaande, aanhoudende pijn die reeds onder controle is. Patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ontvangen, gebruiken minstens 60 mg orale morfine per dag, minstens 25 microgram transdermale fentanyl per uur, minstens 30 mg oxycodon per dag, minstens 8 mg orale hydromorfon per dag of een equianalgetische dosis van een ander opioïd gedurende één week of langer. Dosering en wijze van toediening: De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden. Voor verdere informatie, zie de volledige IB-tekst. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gebruik bij opioïdnaïeve patiënten. Ernstige respiratoire depressie of ernstige obstructieve longaandoeningen. Eerdere faciale radiotherapie. Terugkerende epistaxisaanvallen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Zoals bij alle krachtige opioïden kan er klinisch significante respiratoire depressie optreden bij gebruik van fentanyl en moeten patiënten geobserveerd worden op deze effecten. Patiënten met pijn die een chronische opioïdbehandeling ontvangen, ontwikkelen een tolerantie voor respiratoire depressie en dus is het risico op respiratoire depressie bij deze patiënten lager. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken kan het risico op respiratoire depressie verhogen. Bij patiënten met chronische obstructieve longaandoeningen kan fentanyl ernstigere bijwerkingen hebben. Bij deze patiënten kunnen opioïden de ademhalingsprikkel onderdrukken en de weerstand van de luchtwegen verhogen. Fentanyl dient met zorg te worden toegediend aan patiënten met matige tot ernstige lever- of nierfunctiestoornissen. De invloed van leveren nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Instanyl is niet geëvalueerd; wanneer fentanyl echter intraveneus wordt toegediend, is de klaring gewijzigd als gevolg van leveren nierfunctiestoornissen, veroorzaakt door veranderingen in metabole klaring en plasma-eiwitten. Fentanyl dient met zorg te worden gebruikt bij patiënten met tekenen van een verhoogde intracraniale druk, een verminderd bewustzijn of coma. Instanyl dient met zorg te worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor of hoofdletsel. Fentanyl kan bradycardie veroorzaken. Fentanyl dient daarom met zorg te worden toegediend aan patiënten met bradyaritmie. Opioïden kunnen hypotonie veroorzaken, vooral bij patiënten met hypovolemie. Instanyl dient daarom met zorg te worden gebruikt bij patiënten met hypotonie en/ of hypovolemie. Als de patiënt herhaalde episodes van epistaxis of nasaal ongemak ervaart bij het gebruik van Instanyl, dient een andere toedieningsvorm voor de behandeling van doorbraakpijn overwogen te worden. De totale blootstelling aan fentanyl bij personen met een verkoudheid, zonder eerdere behandeling met een nasale vasoconstrictor, is vergelijkbaar met die bij gezonde personen. Tolerantie en lichamelijke en/of psychische fhankelijkheid kan optreden na herhaald gebruik van opioïden zoals fentanyl. Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden komt echter zelden voor bij de behandeling van kankergerelateerde pijn. Ontwenningsverschijnselen kunnen optreden door de toediening van stoffen met opioïd-antagonistische activiteit, bijv. naloxon, of door analgetica met een gecombineerde agonistische en antagonistische werking (bijv. pentazocine, butorfanol, buprenorfine, nalbufine). Wanneer de behandeling met Instanyl wordt gestart, dienen andere toedieningsvormen overwogen te worden voor gelijktijdige behandeling van samenlopende ziektes die via de neus kunnen worden behandeld. Bijwerkingen: Met het gebruik van Instanyl kunnen typische opioïd-gerelateerde bijwerkingen worden verwacht. Vaak zullen na voortgezet gebruik van het geneesmiddel de meeste van deze bijwerkingen verdwijnen of in intensiteit afnemen. De meest ernstige bijwerkingen zijn respiratoire depressie (mogelijk leidend tot apneu of ademstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock. Alle patiënten dienen nauwlettend te worden geobserveerd op deze bijwerkingen. De volgende categorieën worden gebruikt om de bijwerkingen volgens frequentie van voorkomen te rangschikken: zeer vaak (≥1/10); vaak (>1/100 en <1/10); soms (>1/1.000 en <1/100); zelden (>1/10.000 en <1/1.000); en zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Psychische stoornissen: Soms: afhankelijkheid, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: somnolentie, duizeligheid, hoofdpijn. Soms: sedatie, myoclonus, paresthesie, dysesthesie, dysgeusie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: vertigo. Soms: kinetosis. Hartaandoeningen: Soms: hypotensie. Bloedvataandoeningen: Vaak: blozen, opvliegers. Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen: Vaak: keelirritatie. Soms: respiratoire depressie, epistaxis, neuszweer, rhinorrhea rhinorrhea. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, braken. Soms: constipatie, stomatitis, droge mond. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: hyperhidrose. Soms: pijnlijke huid, pruritus. Algemene aandoeningen en toedieningstherapeutische groep: fenylpiperidinederivaten. plaatsstoornissen: Soms: pyrexie. Overige informatie: Farmacotherapeutische ATC-code: N02AB03. Kanalisatie: UR. registratiehouder: Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde, Denemarken. Volledige informatie is verkrijgbaar via de lokale vertegenwoordiger in Nederland: Nycomed bv, Hoofddorp. In het Register ingeschreven onder EU/1/09/531/001-009. Voor ondersteunend educatief materiaal, zie www.instanyl.nl (augustus 2009)


Zeker Zaldiar

05-09-2008 11:40:41

Referenties: 1. Registratietekst Zaldiar 2. Bennet et al. Am J Med. 2003 May;114(7):537-45. 3. Rosenthal et al. J Am Geriatr Soc. 2004 Mar;52(3):374-80. 4. Silverfield et al. Clin Ther. 2002 Feb;24(2):282-97. Verkorte Productinformatie Zaldiar® / Zaldiar® Bruis 37,5 mg/325 mg Samenstelling: ZALDIAR filmomhulde tabletten en ZALDIAR BRUIS bruistabletten bevatten 37,5 mg tramadol en 325 mg paracetamol. Indicaties: ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS zijn bestemd voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn. Dosering: Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met twee (bruis)tabletten, maximale dosering per dag is acht (bruis)tabletten (overeenkomend met 300 mg tramadol en 2600 mg paracetamol). ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS worden niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 12 jaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor tramadol, paracetamol of voor één van de hulpstoffen. Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, centraal werkende analgetica, opioïden of psychotrope middelen. Gebruik van MAO-remmers, ernstige leverfunctiestoornissen, epilepsie die niet voldoende onder controle is door middel van behandeling. Speciale waarschuwingen: ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS worden niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/ min) of bij ernstige ademhalingsinsufficiënte. Niet gelijktijdig gebruiken met andere paracetamol of tramadol bevattende geneesmiddelen zonder een arts te raadplegen. Epilepsiepatiënten die met behandeling onder controle zijn of patiënten die ontvankelijk zijn voor aanvallen, mogen alleen met ZALDIAR of ZALDIAR BRUIS worden behandeld als dat absoluut noodzakelijk is. Gelijktijdig gebruik van opioïd-agonistenantagonisten (nalbufine, buprenorfine, pentazocine) wordt niet aangeraden. ZALDIAR en ZALDIAR BRUIS moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij opioïd-afhankelijke patiënten of bij patiënten met een craniaal trauma, met een aanleg voor convulsieve aandoeningen, galwegaandoeningen, in een toestand van shock, in een toestand van veranderd bewustzijn van onbekende oorzaak, met problemen van het ademhalingscentrum of de ademhalingsfunctie, of met een verhoogde intracraniale druk. Interacties: MAO-remmers, alcohol, carbamazepine en andere enzyminductoren, opioïd-agonisten-antagonisten, SSRI’s, triptanen, andere opioïdderivaten, benzodiazepinen, barbituraten, anxiolytica, hypnotica, sedatieve antidepressiva, sedatieve antihistaminica, neuroleptica, centraal werkende antihypertensieve middelen, thalidomide, baclofen, warfarines, andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen, bupropion. Meest voorkomende bijwerkingen: misselijkheid, duizeligheid en slaperigheid, hoofdpijn, beven, verwardheid, stemmingswisselingen, slaapstoornissen, braken, constipatie, droge mond, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, flatulentie, zweten, pruritus. Houdbaarheid: ZALDIAR 3 jaar / ZALDIAR BRUIS 18 maanden. Verpakking en prijs: ZALDIAR 30 of 60 tabletten per verpakking / ZALDIAR BRUIS 30 tabletten per verpakking. Prijs: zie Z-Index taxe. Registratienummer: ZALDIAR RVG 28113 / ZALDIAR BRUIS RVG 101592. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledig vergoed. Datering IB tekst: ZALDIAR April 2008 en ZALDIAR BRUIS Februari 2009. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar: Grünenthal B.V., Kosterijland 70-78, 3981 AJ Bunnik. Tel: 030 – 60 463 70. E-mail: [email protected]

Nu ook als bruis beschikbaar

30-12-2009 15:03:13


23

|

Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Anesthesiologie Hanzeplein 1 9700 RB Groningen Nederland

Hemostase bij Levertransplantatie

contactinformatie H.G.D. Hendriks Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Anesthesiologie Hanzeplein 1 9700 RB Groningen Nederland Tel: 050 3613637 Email [email protected]

H.G.D. Hendriks, MD, PhD J.K.G. Wietasch, MD, PhD

samenvatting Een orthotope levertransplantatie werd historisch beschouwd als een ingreep waarbij veel bloed werd verloren. Anesthesiologische en chirurgische maatregelen hebben een levertransplantatie in de afgelopen 20 jaar veranderd van een overmatig bloedproducten consumerende ingreep in een veelal “bloedeloze” ingreep. Dit artikel gaat in op de anesthesiologische en chirurgische maatregelen die genomen zijn om dit bloedverlies bij deze ingreep te beperken. Daarnaast worden de recentelijk veranderde inzichten in de primaire hemostase, de secundaire hemostase en het fibrinolytisch systeem besproken. Compensatie mechanismen voor diverse stollingsafwijkingen zorgen voor een herijkt evenwicht in de hemostase. Dit evenwicht is delicaat en kan makkelijk verstoord worden, waardoor een cirrotische patiënt niet alleen makkelijk bloedt maar ook vatbaar is voor trombo-embolische processen. Het corrigeren van stollingsstoornissen bij een levertransplantatie patiënt verschilt hierdoor wezenlijk van de correctie van stollingsstoornissen bij andere categorieën van patiënten.

Inleiding Bloedverlies bij levertransplantaties heeft vanaf het begin van deze ingreep een grote rol gespeeld. Zo verbloedde de eerste patiënt bij een humane orthotope levertransplantatie (OLT) in 1963 op de operatietafel: “he bled to death as we worked desperately to stop the haemorrhage”, zoals de transplantatie chirurg Starzl het formuleerde [1]. De daaropvolgende jaren vormde dit bloedverlies een flink obstakel voor succesvolle transplantaties. In de loop der jaren kregen anesthesiologen meer vat op de problemen samenhangend met massaal bloedverlies c.q. het toedienen van grote hoeveelheden bloedproducten. Problemen, zoals acute hypovolemie, citraatintoxicatie, acidose en hypothermie konden


steeds beter behandeld worden. Door onderzoek en verbeterde technieken op zowel anesthesiologisch als chirurgisch gebied is het bloedverlies bij deze ingreep geminimaliseerd, maar drukt nog steeds een negatief stempel op de resultaten van de transplantatie [2]. Dit artikel gaat in op de getroffen maatregelen om het bloedverlies bij levertransplantaties te beperken. Vervolgens worden de recentelijk veranderde inzichten over de onderliggende stollingsmechanismen besproken.

Maatregelen om het bloed verlies te beperken Zowel de mortaliteit als de morbiditeit bij levertransplantaties worden negatief beïnvloed door het bloedverlies

en toediening van bloedproducten, ook in centra waar de transfusiebehoefte slechts uit 2 à 3 eenheden rode bloedcelconcentraat (RBC) bestaat [3,4]. Niet alleen het toedienen van RBC, maar in het bijzonder ook het toedienen van vers bevroren plasma (FFP) en trombocytenconcentraat (TC) hebben negatieve gevolgen op het resultaat van de transplantatie [5,6]. Anesthesiologische maatregelen om dit bloedverlies te beperken zijn vooral gericht op het corrigeren van stollingsafwijkingen met behulp van bloedproducten zoals FFP, TC en fibrinogeenconcentraat. Om het bloedverlies veroorzaakt door fibrinolyse te reduceren werd in vele centra het antifibrinolyticum aprotinine routinematig toegediend [7]. Echter

30-12-2009 15:03:14

24


|

review

na het veelbesproken artikel van Mangano [8] waarin de negatieve bijwerkingen bij het gebruik aprotinine in de openhartchirurgie beschreven worden is aprotinine na 2007 niet meer verkrijgbaar. Tranexaminezuur, een synthetisch antifibrinolyticum blijkt in hoge doseringen het bloedverlies en de transfusiebehoefte respectievelijk met 46 en 31% te reduceren [9], maar onderzoek zal moeten aantonen of tranexaminezuur de plaats van aprotinine zal gaan innemen. Het gebruik van recombinant factor VIIa (rFVIIa) bij levertransplantaties is discutabel. Het positieve effect geobserveerd in een pilot studie kon later niet worden bevestigd in een multicenter trial [10-11]. Er zijn geen studies die het routinematig gebruik van rFVIIa bij levertransplantaties rechtvaardigen. Stollingsafwijkingen kunnen ontstaan of verergeren bij zowel een temperatuursdaling als bij een metabole acidose [12]. Het op temperatuur houden van de patiënt is dus essentieel voor een optimale stolling. Zo worden infusievloeistoffen op 39 ºC toegediend en krijgt iedere patiënt een Warm Touch. Om afkoeling door verdamping te voorkomen worden plastic puntzakken langs het lichaam geplakt zodat de zij- en onderkant van de patiënt niet nat worden (figuur 1). Met deze maatregelen daalt de temperatuur zelden onder de 37 ºC. Een klinisch merkbare verstoring van de hemostase treedt op bij een pH ≤ 7.1. Bufferen naar een fysiologische pH is belangrijk. Een daling van de pH kan behandeld worden met natriumbicarbonaat en/of trometamol (THAM) [13]. Calcium is een belangrijke stollingsfactor (FIV), zodat het monitoren van de serumcalcium spiegel en corrigeren van een hypocalciëmie essentieel is. Met het toedienen van FFP wordt tevens het calcium bindende citraat toegevoegd waardoor een hypocalciëmie kan ontstaan. Een serum calcium < 0.9 mmol/l dient gesuppleerd te worden [13]. Naast correctie van de stolling door de anesthesioloog worden chirurgi-


Afbeelding 1. De patiënt wordt afgedekt met operatiefolie en vervolgens worden aan weerszijden plastic puntzakken bevestigd. Vocht komt zo niet in aanraking met de patiënt waardoor afkoeling door verdamping tijdens de operatie wordt voorkomen.

sche maatregelen genomen om het bloedverlies te beperken. Zo heeft een veranderde techniek van leveruitname geleid tot verminderd bloedverlies. Bij de conventionele manier van uitname van de natieve lever werd een stuk van de cava meegenomen waardoor de veneuze terugvloed van de patiënt werd belemmerd. Om toch deze veneuze terugvloed te garanderen werd vaak gebruik gemaakt van een extracorporele circulatie, de z.g. veno-veneuze bijpass waarbij het bloed vanuit de vena porta en de vena femoralis met behulp van een rollerpomp naar de vena subclavia wordt omgeleid. Deze techniek wordt nu alleen nog in geselecteerde patiënten toegepast. De meest gangbare techniek is de z.g. “piggyback” techniek. Bij deze chirurgische techniek wordt de vena cava gedeeltelijk afgeklemd, waardoor de veneuze terugvloed intact blijft. Door deze techniek is het peroperatieve bloedverlies gedaald [3]. Een bijkomend voordeel is dat patiënten met deze techniek een lage centraal veneuze druk (CVD) verdragen, dit in tegenstelling tot de conventionele techniek waarbij een hoge CVD gewenst is. Er bestaat een lineaire correlatie tussen de hoogte van de CVD en het bloedverlies bij leverresecties en levertransplantaties [14,15]. Een lage CVD kan veilig worden toegepast bij deze piggyback techniek met als gevolg een verdere afname van het bloedverlies [15]. Naast de veranderde techniek worden aanvullende chirurgische maatregelen genomen om het bloedverlies te beperken. Strikte lokale hemostatische maatregelen, tijdrovend maar

essentieel, zoals ligatie en diathermie hebben hieraan bijgedragen. Elektrochirurgie en laserchirurgie hebben verder het peroperatieve bloedverlies beperkt [2]. Bovengenoemde anesthesiologische en chirurgische maatregelen hebben een levertransplantatie in de afgelopen 20 jaar veranderd van een overmatig bloedproducten consumerende ingreep in een veelal “bloedeloze” ingreep. Naast deze maatregelen is het inzicht in de onderliggende stollingstoornissen toegenomen en daarmee de behandeling verbeterd, wat verder heeft bijgedragen aan een “droog”operatieveld. Veranderde inzichten in de stollingsmechanismen bij levertransplantatiepatiënten Het bloedverlies werd in de beginjaren van de transplantaties toegeschreven aan stoornissen in zowel de primaire als de secundaire hemostase en daarbovenop een toename van de fibrinolyse. Een levertransplantatiepatiënt “behoorde” eigenlijk wel te bloedden tijdens de ingreep. Inmiddels vindt ruim 50% van de transplantaties zonder toediening van bloedproducten plaats zodat getwijfeld werd aan deze opvatting. Daarbij werd het ook steeds duidelijker dat de klassieke stollingstesten zoals de PT nauwelijks van enige waarde bleken te zijn om bloedverlies bij een levertransplantatie te voorspellen [16]. Een gemodificeerde PT (door trombomoduline toe te voegen waardoor proteïne C wordt geactiveerd) laat een normale trombinevorming bij cirrotische patiënten zien bij een verlengde PT en APTT [17]. Uit deze belangrijke studie blijkt de vorming van trombine dus ongestoord te zijn bij patiënten met een cirrose. Deze veranderde inzichten worden achtereenvolgens besproken bij de primaire en secundaire hemostase en bij de fibrinolyse. Daar de compensatiemechanismen voor de diverse stollingsafwijkingen een belangrijke rol spelen wordt hier de nadruk op gelegd.

30-12-2009 15:03:14

25


|

review

Primaire hemostase Bij aandoeningen van de lever kan zowel een trombopenie als trombopathie ontstaan. Oorzaak voor de trombopenie is de vergrote milt ontstaan door portale hypertensie waarin de trombocyten zich ophopen [18]. Zo kunnen bij een vergevorderde cirrose wel 90% van de trombocyten zich in de milt ophopen. Naast dit relatieve tekort kan ook door een afgenomen trombopoietine productie een absoluut tekort ontstaan door de verminderde trombocyten aanmaak [19]. Naast deze trombopenie bestaat er vaak een trombopathie waarbij de aggregatie is verstoord [20]. Daarnaast leidt een lage hematocriet (Ht) ook tot een verminderde trombocytenfunctie door de afname van de interactie tussen de trombocyt en het endotheel [21]. Vermoedelijk ligt de Ht noodzakelijk voor een optimale stolling boven de 30% waarbij deze Ht waarde dus hoger kan liggen dan noodzakelijk is voor het zuurstoftransport [13]. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat er compensatiemechanismen bestaan voor de bovenbeschreven deficiëntie in de primaire hemostase. Tegenover de trombocytopenie en -pathie kan een toename van de von Willebrandfactor (vWF) in het plasma worden aangetoond bij cirrotische patiënten [22]. Naast deze toename bestaat er een deficiëntie van het enzym ADAMTS13. De plasma niveaus van dit enzym dalen verder tijdens een levertransplantatie, soms wel tot onder de 10% van normaal [23]. ADAMTS13, aangemaakt door de lever, is het enzym dat de vWF splitst waardoor de interactie met de trombocyt afneemt. In de kliniek veroorzaakt een tekort van ADAMTS13 bij patiënten trombose in de microvasculatuur door spontane trombocytenklontering via een hyperreactief vWF. De fors toegenomen vWF (door de verhoogde aanmaak en afgenomen afbraak) bij cirrotische patiënten kan beschouwd worden als voldoende compensatie voor het boven beschreven defect in de primaire hemostase [24].


Figuur 2. Schematische weergave van de balans tussen de pro- en anticoagulantia bij patiënten met een levercirrose. De balans is in evenwicht, maar uiterst kwetsbaar. Een kleine verstoring zal leiden tot een bloeding of een trombose.

De secundaire hemostase De lever produceert alle stollingsfactoren met uitzondering van het door het endotheel geproduceerde factor VIII. Bij een aandoening van de lever is deze productie veelal verlaagd. Daarnaast kan door een vitamine K tekort (zoals bij levercirrose) de aanmaak van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX en X) verlaagd zijn. Dit tekort aan stollingsfactoren uit zich in een verlengde protrombine tijd (PT) en een verlengde geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aPTT). De tekorten aan de procoagulantia worden grotendeels gecompenseerd door een afgenomen productie van de anticoagulantia. Zo worden het door de lever geproduceerde proteïne-C en -S, het antitrombine en het α 2-macroglobuline verminderd aangemaakt. Zo blijft de netto stollingsbalans intact, maar is het nieuw ontstane evenwicht kwetsbaard [24]. Het fibrinolytische systeem De eiwitten die betrokken zijn bij de fibrinolyse (plasminogeen, plasmin inhibitor en trombine activeerbare fibrinolyse inhibitor -TAFI-) worden door de lever geproduceerd en zijn bij leverziekte gereduceerd. Uitzondering hierop zijn de weefseltype plasminogeen activator (tPA) en de plasminogeen activator inhibitor 1

(PAI-1), die beide door het endotheel worden geproduceerd. Bij cirrose is vooral het tPA verhoogd, waardoor de kans op fibrinolyse is verhoogd [25]. Het netto effect van al deze veranderingen werd klassiek beschreven als een hyperfibrinolyse [26]. Een acuut leverfalen is hierop een uitzondering: hier is vooral het PAI-1 verhoogd, waardoor er een neiging tot hypofibrinolyse bestaat [27]. Er wordt gepostuleerd dat de afname van de antifibrinolytische eiwitten gecompenseerd wordt door een gelijktijdige afname van de pro-fibrinolytische eiwitten waardoor het fibrinolytische systeem in evenwicht blijft [28, 29]. In figuur 2 wordt het hernieuwde evenwicht schematisch weergegeven. De figuur toont dat de hemostase in balans is, maar ook dat dit evenwicht bij cirrose uiterst delicaat is in vergelijking met gezonde personen. Zo kan een kleine verstoring leiden tot een bloeding, maar ook tot een trombus of embolie. Naast trombo-embolische complicaties in de arterie hepatica en vena porta worden ook longembolieen en intracardiale trombi beschreven [30]. Uit een recent uitgevoerd Deens bevolkingsonderzoek kwam naar voren dat patiënten met leverziekte een substantieel verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolieën. [31].

30-12-2009 15:03:15

26


|

review Monitoren Het monitoren van de stolling is essentieel echter helaas niet eenvoudig. Klassieke testen zoals de PT en aPTT hebben geen voorspellende waarde voor het bloedverlies tijdens een levertransplantatie [16, 29]. Daar zijn deze testen ook niet voor ontwikkeld. Deze testen onderzoeken enkel de procoagulantia en niet de anticoagulantia. Ook komt het effect van de interacties met cellulaire en plasmatische factoren niet tot uiting in deze testen. Het zijn dus geïsoleerde testen. Tromboelastografie/ metrie wordt op volbloed uitgevoerd en neemt wel het effect van pro- en anticoagulantia mee naast de interacties tussen de cellulaire en plasmatische factoren en de pro- en antifibrinolytische factoren. Thromboelastografie/ metrie is de enige dynamische monitor van de stolling: de coagulatie en fibrinolyse worden dynamisch op een tijdas weer gegeven. Met deze monitor wordt extra informatie verkregen die geen enkele andere test levert, echter wordt de invloed van het endotheel en de rheologie buiten beschouwing gelaten. De invloed van het endotheel met een oppervlakte van 9.000 m2 op de stolling is waarschijnlijk groot, maar nog onvoldoende onderzocht zodat hier weinig over bekend is. Zoals eerder beschreven is ook het monitoren en corrigeren van de temperatuur, de pH, het serumcalcium en de Ht een essentieel onderdeel van de hemostase. Een tot nu toe onovertroffen monitor is het “klinisch veld”. Zo geeft de operatiewond nauwkeurig aan of de patiënt wel of niet bloedt. Helaas geeft deze

monitor niet de oorzaak van het bloeden aan en heeft ook geen voorspellende waarde. Hooguit kan gedifferentieerd worden tussen een chirurgische bloeding en een stollingsstoornis. Indien een wond blijft bloeden zonder chirurgische oorzaak en de stollingstesten zijn afwijkend, dan is een correctie van de stolling geboden. De PT, aPTT, plasma fibrinogeen spiegel, trombocyten aantal en tromboelastografie/ metrie kunnen aangeven waar het probleem van de bloeding ligt om zo een gerichte therapie in te zetten. Indien de PT en/of aPTT 1,5 maal verlengd zijn van hun bovengrens kan gesuppleerd worden met FFP. Indien de plasma fibrinogeen spiegel < 1 g/l daalt kan fibrinogeen concentraat toegediend worden en bij een trombocyten aantal < 50 x 109/l trombocytenconcentraat. Het wordt problematisch indien er een discrepantie bestaat tussen de uitslag van het klinisch veld en de uitslag van de stollingtesten. Hoe bijvoorbeeld te handelen bij een droog operatieveld en een sterk verlengde PT en aPTT? Op deze vraag is geen “evidence based” antwoord te geven. In het UMCG worden gestoorde stollingstests bij een levertransplantatie niet behandeld indien de patiënt niet bloedt. Pas als de patiënt bloedt wordt corrigerend opgetreden waarbij de testresultaten (zie boven) als leidraad dienen voor de te nemen maatregelen. Zo wordt bij 50% van de primaire transplantaties geen bloedproducten meer toegediend. Of dit de juiste benadering is zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

Conclusie Een cirrotische patiënt wordt niet meer per definitie gezien als een patiënt die veel bloed verliest bij een levertransplantatie. Deze patiënt bezit een nieuw evenwicht in zowel de primaire als de secundaire hemostase als in het fibrinolytisch systeem. In de literatuur worden steeds meer aanwijzingen gevonden die voor een herijkt evenwicht pleiten. Het ontstane nieuwe evenwicht is delicaat. Een bloeding kan snel ontstaan, terwijl ook de kans op een trombose is verhoogd. Het monitoren van de stolling is niet eenvoudig. De klassieke testen zoals de PT, aPTT en het trombocyten aantal zijn van beperkte waarde bij levertransplantaties. Tromboelastrografie/metrie geeft additionele informatie over de dynamische stolselvorming en stolselafbraak maar laat het endotheel buiten beschouwing. Vooralsnog is bij gebrek aan goede testen de operatiewond een belangrijke informatiebron over de stollingstatus van de patiënt. De boven beschreven stollingseigenschappen van een cirrotische patiënt zijn waarschijnlijk uniek voor deze patiëntencategorie en kunnen niet simpelweg gegeneraliseerd worden op andere patiëntencategorieën. Het corrigeren van stollingsstoornissen bij een levertransplantatie patiënt verschilt hierdoor wezenlijk van de correctie van stollingsstoornissen bij andere categorieën van patiënten zoals de traumapatiënt.

referenc es 1. Starzl T.E. The puzzle people. Memoires of a transplant surgeon. Pittsburgh: University of Pittsburgh Press;1992. 2. De Boer M.T., Molenaar I.Q., Hendriks H.G.D., Slooff M.J.H., Porte R.J. Minimizing blood los in liver Transplantation: progress through research and evolution of techniques. Dig Surg 2005; 22: 265-275. 3. Ramos E., Dalmau A., Sabate A., Lama C., Llado L., Figueras J., Jaurrieta E. Intraoperative red blood cell transfusión in liver transplantation: influence on patient outcome, prediction of requirements, and measures to reduce them. Liver Transpl 2003;9:1320-1327.


4. Hendiks H.G.D., Meer van der J., Wolf de J.Th.M., Peeters P.M.J.G., Porte R.J., Jong de K.P., Lip H., Post W.J., Slooff M.J.H. Intraoperative blood transfusion is the main determinant of early surgical reinterventions after orthotopic liver Transplantation. Transpl Int 2005;17:673-679. 5. Massicotte L., Sassine M.P., Lenis S., Seal R.F., Roy A. Survival rate changes with transfusion of blood products during liver transplantation. Can J Anesth 2005; 52:148-155. 6. Pereboom I.T., de Boer M.T., Haagsma E.B., Hendriks H.G.D., Lisman T., Porte R.J. Platelet transfusion during liver transplantation is associated with increased postoperative mortality due to acute lung injury. Anesth Analg 2009;108:1083-1091.

7. Porte R.J., Hendriks H.G.D., Slooff M.J.H. Blood conservation in liver Transplantation: the role of aprotinin. J Cardiothorac Vasc Anesth 2005;18:31S-37S. 8. Mangano D.T., Tudor I.C., Dietzel C. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006;354:353-365. 9. Boylan J.F., Klinck J.R., Sandler A.N., Arellano R., Greig P.D., Nierenberg H., Roger S.L., Glynn M.F. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusion requirements, and coagulation factors in primary orthotopic liver transplantation. Anesthesiology 1996;85:1043-1048.

10. Hendriks H.G.D., Meijer K., de Wolf J.Th.M., Porte R.P., Klompmaker I.J., Porte R.J., de Kamp P.J., Haagenaars J.A.M., Melsen T., Slooff M.J.H., Meer van der J. Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in orthotopic liver Transplantation: a pilot study. Transplantation 2001;71: 402-405. 11. Planinsic R.M., van der Meer J., Testa G., Grande L., Candela A., Porte R.J., Ghobrial R.M., Isoniemi H., Schelde P.B., Erhardtsen E., Klintmalm G., Emre S. Safety and efficacy of a single bolus administartion of recombinant factor VIIa in liver transplantation. Liver Transpl 2005;11:895-900.

30-12-2009 15:03:15


27

|

12. Ramaker A.J., Meyer P., Meer van der J., Struys M.M.R.F., Lisman T., Oeveren van W., Hendriks H.G.D. Effects of acidosis, alkalosis, hyperthermia and hypothermia on haemostasis: results of point of care testing with the thromboelastography analyser. Blood Coagul Fibrinolysis 2009;20:436-439. 13. Lier H., Krep H., Schroeder S., Stuber F. Preconditions of hemostasis in trauma: a review. The influence of acidosis, hypocalcemia, anemia, and hypothermia on functional hemostasis in trauma. J Trauma 2008;65:951-960. 14. Jones R.M., Moulton C.E., Hardy K.J. Central venous pressure and its effect on blood loss during liver resection. Br J Surg 1998;85:1058-1060. 15. Massicotte L., Lenis S., Thibeault L., Seal R.F., Roy A. Effect of low central venous pressure and phlebotomy on blood product transfusion requirements during liver transplantations. Liver Transpl 2006;12:117-123. 16. Ozier Y., Steib A., Ickx B., Derlon A., Guay J.,Moerloose de P. Hemostatic disorders during liver Transplantation. E J Anest 2001;18:208- 218.

review 17. Tripodi A., Salerno F., Chantarangkul V., Clerici M., Cazzaniga M., Primignani M., Mannucci P.M. Evidence of normal thrombin generation in cirrosis despite abnormal convencional coagulation test. Hepatology 2005;41:553-558. 18. Afdhal N., McHutchison J., Brown R., Jacobsen I., Manns M., Poordad F., Weksler B., Esteban R. Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. J Hepatol 2008;48:10001007. 19. Goulis J., Chau T.N., Jordan S., Mehta A.B., Watkinson A., Rolles K., Burroughs A.K.: Thrombopoietin concentrations are low in patients with cirrhosis and thrombocytopenia and are restored after orthotopic liver Transplantation. Gut 1999;44:754-758. 20. Escolar G., Cases A., Vinas M., Pino M., Calls J., Cirera I., Ordinas A.: Evaluation of acquired platelet dysfunctions in uremic and cirrhotic patients using the platelet function analyzer (PFA-100): influence of hematocrit elevation. Haematologica 199;84:614-619. 21. Turitto V.T., Baumgartner H.R.: platelet interaction with subendothelium in a perfusion system: physical role of red blood cells. Microvasc Res 1975;9:335-344.

22. Lisman T., Bongers T.N., Adelmeijer J., Janssen H.L.A., de Maat M.P.M., de Groot P.G., Leebeek F.W.G. Elevated levels of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology 2006;44:53-61. 23. Pereboom I.T.A., Adelmeijer J., van Leeuwen Y., Hendriks H.G.D., Porte R.J., Lisman T. Development of a severe von Willebrand Factor/ ADAMTS13 dysbalance during orthotopic liver Transplantation. Am J Transplant 2009;9:1189-1196. 24. Warnaar N., Lisman T., Porte R.J. The two tales of coagulation in liver Transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2008;13:298-303. 25. Porte R.J., Bontempo F.A., Knot E.A., Lewis J.H., Kang Y.G., Starzl T.E. Systemic effects of tissue plasminogeen activator-associated fifrinolysis and its relation to thrombin generation in orthotopic liver transplantation. Transplantation 1989;47:978-984. 26. Leebeek F.W.G.: Hyperfibrinolysis in liver cirrhosis; in Greenwaldt P (ed): Fibrinolysis in Disease. Boca Raton, CRC Press, 1995, pp 194-201.

27. Pernambuco J.R., Langley P.G., Hughes R.D., Izumi S., Williams R. Activation of the fibrinolytic system in patients with fulminant liver failure. Hepatology 1993;18:1350-1356. 28. Lisman T., Leebeek F.W., Mosnier L.O., Bouma B.N., Meijers J.C., Janssen H.L., Nieuwenhuis H.K., de Groot P.G.: Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor deficiency in cirrhosis is not associated with increased plasma fibrinolysis. Gastroenterology 2001;121:131-139. 29. Lisman T., Leebeek F.W.G. Hemostatic alterations in liver disease: a review on pathophysiology, clinical consequences, and treatement. Dig Surg 2007;24:250-258. 30. Warnaar N., Molenaar I.Q., Colquhoun S.D., et al. Intraoperative pulmonary embolism and intracardiac thrombosis complicating liver Transplantation: a systematic review. J Thromb Haemost 2008;6:297-302. 31. Søgaard K.K., Horváth-Puhó E., Grønbaek H., Jepsen P., Vilstrup H., Sørensen H.T. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009;104:96-101.

Advertentie

MedicoTrust.indd 1 06 v2.indd 27 2009 Eldering_NTvA

30-12-200902-09-09 15:03:1516:47

PDF1656_Smart_Pilot_AD_205x277_EN_Layout 1 07.12.09 17:51 Seite 1

Keep your target

in sight.

The SmartPilot® View represents a new dimension in anaesthesia support. Much more than just an information display, it uses mathematical models to predict anaesthetic drug concentrations and interactions for the given dosage. The SmartPilot View gives you both advanced process and decision support in one intuitive package.

PDF 1656

CONTACT US FOR MORE INFORMATION: WWW.DRAEGER.COM


30-12-2009 15:03:16


29

|

VU University Medical Center, Amsterdam 1 Department of Intensive Care 2 Department of Internal Medicine 3 Institute for Cardiovascular Research (ICaR-VU)

Coagulopathy and ALI/ARDS

contactinformati o n VU University Medical Center, Amsterdam Alexander D. Cornet Room 7D112 De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam The Netherlands Tel. +31 20 4443933 Fax +31 20 4442392 Email [email protected]

A.D. Cornet, Drs. (MD) 1,2 A.R.J. Girbes, Prof. Dr (MD) 1,3 A. Beishuizen, Dr (MD) 1,3

Introduction Acute lung injury (ALI) and its most severe form, the acute respiratory distress syndrome (ARDS), occur at rates between 30 and 80 per 100.000 person years and carry in- hospital mortality rates up to 40% [1]. Major risk factors for ALI/ARDS include direct pulmonary injury, such as pneumonia, aspiration of toxic compounds and indirect injury by sepsis or wide-spread inflammatory responses to (ischemic) tissue damage [2]. After the challenge, development of ALI/ARDS is associated with pulmonary release and production of pro- and anti-inflammatory mediators [3]. Pro-inflammatory cytokines, such as interleukin (IL) -1 and 6, as well as tumor necrosis factor (TNF)-a, activate the coagulation cascade via tissue factor (TF) and attenuate fibrinolysis through activation of plasminogen activator inhibitor (PAI)-1, the main inhibitor of fibrinolysis [4]. Hallmarks of the pathogenesis of ALI/ARDS are activation of coagulation and inflammation, together with inhibition of fibrinolysis. This may offer an opportunity for pharmacological intervention, since treatment of ALI/ARDS still consists only of supportive measures.


Coagulation and natural anticoagulants Activation of coagulation is regulated by three anticoagulant pathways: antithrombin (AT), the protein C (PC) system and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) (figure 1). During inflammationinduced activation of coagulation, impairment of all three systems may occur, due to consumption and depletion of individual anticoagulants [5]. Firstly, AT is a serine protease inhibitor, which is synthesized in the liver, and is the main inhibitor of thrombin and factor Xa. During severe inflammatory states, levels of AT are clearly reduced, which is the resultant of consumption (due to ongoing thrombin generation), impaired synthesis (due to negative acute phase response) and degradation by elastase, released from activated neutrophils [6]. Secondly, the inactive precursor of the serine protease activated protein C (aPC) is protein C (PC). The conversion from PC to aPC occurs when thrombin binds to thrombomodulin, expressed on the endothelial surface. Together with the co-factor protein S, aPC irreversibly inactivates factors Va and VIIIa, which play a critical role in the coagulation cascade. In

addition, aPC has anticoagulant properties by reducing TF expression on monocytes and exerts direct profibrinolytic activity due to neutralization of PAI-1 activity and indirectly to a decrease in thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor as a result of decreased thrombin formation by its anticoagulant activity [7]. During severe inflammation, PC (and aPC) levels are decreased due to impaired synthesis and degradation by neutrophil elastase. Additionally, thrombomodulin is downregulated at the endothelial surface, mediated by TNF-a and IL-1b [6]. Thirdly, TFPI is the main inhibitor of the TF-factor VIIa complex. However, in states of severe inflammation, TFPI is overwhelmed by increased expression of TF [8].

Interventions with anticoagulants in ALI/ARDS Activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis are the corner stones in the pathophysiology of both sepsis and ALI/ARDS. Three major phase III trials (KyberSept [9], PROWESS [10], OPTIMIST [11]) have been conducted to evaluate the efficacy and safety of the three naturally occurring

30-12-2009 15:03:16

30


|

review Trial

Antico- n agulant

28-day mortality treatment group

28-day mortality placebo group

p

Ref. 9

KyberSept

AT

2314

38.9 %

38.7 %

0.94

PROWESS

aPC

1690

24.7 %

30.8 %

0.005 10

OPTIMIST

TFPI

1754

34.2 %

33.9 %

0.88

Pro-inflammatory state IL-1, IL-6, TNF-

TF

11

F VIIa

Table 1. Three major trials with naturally occurring anticoagulants in severe sepsis

TF / F VIIa

AT = antithrombin; aPC = activated protein C; TFPI = tissue factor pathway inhibitor

F VIIIa FX

aPC

anticoagulants in patients with severe sepsis (Table 1). Only the PROWESS trial (comparing recombinant human aPC with placebo) was able to demonstrate a statistically significant reduction of the absolute mortality rate by 6.1% [10]. In the KyberSept trial, 2.314 patients with severe sepsis were randomized to receive either AT or placebo as additional treatment for their sepsis. In this trial there was no reduction in 28-day all cause mortality. In fact, an excess rate of bleeding events was observed in patients who received concomitant heparin prophylaxis [9]. However, AT was associated with a lower prevalence of new pulmonary dysfunction compared with placebo (22.5% vs. 26.6%). In animal studies however, there appears to be improvement in lung injury [12]. For example, in a rat model of experimental pneumococcal pneumonia, nebulisation of anticoagulants in general, and of AT in particular, attenuates pulmonary coagulopathy without affecting systemic coagulation [13]. In the OPTIMIST trial, 1.754 patients were enrolled and at 28 days there was no difference in mortality rates between the TFPI group and the placebo group (34.2% vs. 33.9%) [11]. Yet, in patient who were judged to have had severe community acquired pneumonia (CAP), there appeared to be a trend toward improved survival in those patients who received TFPI as opposed to placebo (mortality rate 27.9% vs. 32.7%, P = 0.25). This trend was even stronger when only those patients with severe CAP, in whom microbiological evidence of infection was obtained, were included. In this setting mortality was 27.1% with TFPI


and 35.7% with placebo (P = 0.09) [8]. To further explicate the role of TFPI in patients with severe CAP, a large (n = 2100) multicenter, placebo-controlled trial has been conducted (CAPTIVATE, standing for Community Acquired Pneumonia Tifacogin Intra Venous Administration Trial for Efficacy) of which enrolment was closed in July 2008. The results have not been published yet [8]. The PROWESS trial, in which 1.690 patients were enrolled, showed a statistically significant improvement of survival rate for patients in the aPC group [10]. Post hoc analyses of the trial results suggested that patients with severe CAP, had faster resolution of pulmonary dysfunction and increased survival if treated by aPC. Treatment with aPC resulted in a relative risk reduction in mortality of 28% at 28 days, and of 14% observed at 90 days from the start of study drug infusion. The survival benefit was most distinct in CAP patients in whom Streptococcus pneumoniae was isolated, and in those patients at high risk of death, indicated either by an APACHE II score ≥ 25 or a pneumonia severity index ≥ 4 [14]. Until now, there is one randomized clinical trial evaluating aPC in the treatment of ALI. Patients were randomized to receive either aPC or placebo within 72 hrs after the onset of ALI, and aPC did not seem to improve outcome [15]. However, this negative trial may not imply that there is no role for aPC in the treatment of ALI. Enrolment may have been too early or too late, the number of patients enrolled may have been too small (n = 75) and sepsis-induced ALI patients were excluded, despite the fact that these were exactly the patients who seemed to benefit most from aPC in the PROWESS trial. To further eluci-

F Va

TFPI F Xa

Thrombin

Fibrinogen

Prothrombin

AT Fibrin

Figure 1. Activation of coagulation by inflammation and the possibilities of intervening with natural anticoagulants. IL = interleukin; TNF = tumour necrosis factor; TF = tissue factor; TFPI = tissue factor pathway inhibitor; aPC = activated protein C; AT = antithrombin

date the role of aPC in the treatment of ALI/ARDS, a randomized clinical trial (with INFALI as its acronym, standing for inflammatory/infectious acute lung injury) is now enrolling patients with both sepsis-induced and non sepsis-induced ALI. Primary end point is radionuclide-determined pulmonary vascular permeability and secondary end points are mortality, ventilator free days, markers of inflammation, coagulation and fibrinolysis, both in blood and in bronchoalveolar lavage fluid [16].

Conclusion The pathophysiology of ALI/ARDS involves a proinflammatory and procoagulant state, as in sepsis, in which the natural anticoagulant systems become impaired, due to consumption and depletion. Therefore, pharmacological interventions aimed at restoring physiological levels of these anticoagulants seem to be appropriate. Experimental and post-hoc analyses of large clinical trials in sepsis, are encouraging, and trials intervening with anticoagulants in ALI/ARDS are currently being conducted. A potential down-side of the administration of anticoagulants, is an increased risk of bleeding, however local application of anticoagulants, by means of nebulisation, may avert this potential problem.

30-12-2009 15:03:16


31

|

review

referenc es 1. Rubenfield G.D., Caldwell E., Peabody E., Weaver J., Martin D.P., Neff M., Stern E.J., Hudson L.D. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005;353:1685-93. 2. Piantadosi C.A., Schwartz D.A. The acute respiratory distress syndrome. Ann Intern Med 2004;141:460-470. 3. Park W.Y., Goodman R.B., Steinberg K.P., Ruzinski J.T., Radella F. 2nd, Park D.R., Pugin J., Skerrett S.J., Hudson L.D., Martin T.R. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1896-1903. 4. Schultz M.J., Haitsma J.J., Zhang H., Slutsky A.S. Pulmonary coagulopathy as a new target in therapeutic studies of acute lung injury – a review. Crit Care Med 2006;34:871877. 5. Cornet A.D., Smit E.G., Beishuizen A., Groeneveld A.B. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis. Thromb Haemost 2007;98:579-586.

6. Levi M., van der Poll T., Büller H.R. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. Circulation 2004;109:2698-2704. 7. Cornet A.D., van Nieuw Amerongen G.P., Beishuizen A., Schultz M.J., Girbes A.R., Groeneveld A.B. Activated protein C in the treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Expert Opin Drug Discov 2009;4:219-227. 8. Laterre P.F. Beyond antibiotics in severe community-acquired pneumonia: the role and rationale for tissue factor pathway inhibition. Critical Care 2008;12:S4. 9. Warren B.L., Eid A., Singer P., Pillay S.S., Carl P., Novak I., Chalupa P., Atherstone A., Pénzes I., Kübler A., Knaub S., Keinecke H.O., Heinrichs H., Schindel F., Juers M., Bone R.C., Opal S.M. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:18691878. 10. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A., Steingrub

J.S., Garber G.E., Helterbrand J.D., Ely E.W., Fisher C.J. Jr. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. 11. Abraham E., Reinhart K., Opal S., Demeyer I., Doig C., Rodriguez A.L., Beale R., Svoboda P., Laterre P.F., Simon S., Light B., Spapen H., Stone J., Seibert A., Peckelsen C., De Deyne C., Postier R., Pettilä V., Artigas A., Percell S.R., Shu V., Zwingelstein C., Tobias J., Poole L., Stolzenbach J.C., Creasey A.A. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:238-247. 12. Laterre P.F., Wittebole X., Dhainaut J.F. Anticoagulant therapy in acute lung injury. Crit Care Med 2003;31:S320-S336. 13. Hofstra J.J., Cornet A.D., de Rooy B.F., Vlaar A.P., van der Poll T., Levi M., Zaat S.A.J., Schultz M.J. Nebulized antithrombin limits bacterial outgrowth and lung injury in Streptococcus pneumoniae pneumonia in rats. Critical Care 2009;13:R145.

14. Laterre P.F., Garber G., Levy H., Wunderink R., Kinasewitz G.T., Sollet J.P., Maki D.G., Bates B., Yan S.C., Dhainaut J.F. Severe community-acquired pneumonia as a cause of severe sepsis: data from the PROWESS study. Crit Care Med 2005;33:952-961. 15. Liu K.D., Levitt J., Zhuo H., Kallet R.H., Brady S., Steingrub J., Tidswell M., Siegel M.D., Soto G., Peterson M.W., Chesnutt M.S., Philips C., Weinacker A., Thompson B.T., Eisner M.D., Matthay M.A. Randomized clinical trial of activated protein C for the treatment of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:618-623. 16. Available from: http://trialregister.nl/trialreg/admin/rctview. asp?TC=745

Advertentie

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE

Het Nederlands Tijdschrift voor

Anesthesiologie kondigt met gepaste trots aan

N prof. dr.

Naam en farmaceutische vorm: CYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules en CYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules. Samenstelling: Elke capsule bevat ofwel 30 mg ofwel 60 mg duloxetine als duloxetinehydrochloride. Indicaties: Behandeling van ernstige depressieve stoornis. Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen. Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis. Dosering: De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis voor ernstige depressieve stoornis en diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. Er is bij depressieve patiënten echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis. Bij patiënten met respons op duloxetine en met een voorgeschiedenis van herhaalde episoden van ernstige depressie kan een verdere langetermijn behandeling met een dosis van 60 tot 120 mg overwogen worden. Bij patiënten met diabetische perifere neuropathische pijn vertoonde de plasmaconcentratie van duloxetine grote inter-individuele variabiliteit. Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis. De aanbevolen startdosis voor gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Bij onvoldoende respons kan verhoogd worden tot 60 mg. Bij comorbide depressie is de startdosis en onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor duloxetine of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAOremmers). Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis. Combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine. Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Start van de behandeling met CYMBALTA bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie. Waarschuwingen: Met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met bipolaire stoornis en/of convulsies. Voorzichtigheid is geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom. Bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral in het begin van de behandeling. Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten bij wie de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva, met name gebruik met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen. Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum). Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling. Intensief toezicht op patiënten met een hoog suïciderisico is noodzakelijk. Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten/gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen. CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica. Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij ouderen met depressieve stoornissen en over het gebruik van CYMBALTA bij ouderen met gegeneraliseerde angststoornis. Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen, gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn. Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (CYMBALTA bij zowel diabetische neuropatische pijn, ernstige depressieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis en YENTREVE bij stress-urine-incontinentie). Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden. Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine. De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling. Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging. CYMBALTA capsules bevatten sacharose. Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10): hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid, droge mond; vaak (≥ 1/100 en < 1/10): gewichtsafname, palpitaties, tremor, paresthesie, wazig zien, tinnitus, geeuwen, obstipatie, diarree, overgeven, dyspepsie, flatulentie, overmatig zweten, uitslag, skeletspierpijn, spierstijfheid, spierspasme, verminderde eetlust, blozen, vermoeidheid, abdominale pijn, erectiele disfunctie, slapeloosheid, agitatie, verminderd libido, angstgevoelens, abnormaal orgasme, abnormale dromen; soms (≥ 1/1000 en < 1/100): gewichtstoename, verhoogd creatinine fosfokinase, tachycardie, supraventriculaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrileren, myoclonus, nervositeit, stoornis in oplettendheid, lethargie, verminderde smaak, dyskinesie, restless legs syndroom, slechte kwaliteit van slaap, mydriasis, visuele stoornissen, duizeling, oorpijn, strak gevoel bij de keel, neusbloedingen, gastro-enteritis, oprisping, gastritis, urineretentie, disurie, aarzeling om te plassen, nachtelijk plassen, polyurie, verminderde urinestroom, nachtelijk zweten, urticaria, contactdermatitis, koud zweet, fotosensitiviteitsreacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, spiertrekkingen, hyperglykemie (vnl. bij diabetische patiënten), laryngitis, bloeddrukverhoging, perifere kou, orthostatische hypotensie, flauwvallen, abnormaal gevoel, koud aanvoelen, dorst, rillingen, malaise, warm aanvoelen, verstoring van het lopen, verhoogde leverenzymen, hepatitis, acute leverbeschadiging, ejaculatiestoornis, vertraagde ejaculatie, sexuele disfunctie, gynaecologische bloedingen, slaapstoornis, tandenknarsen, desoriëntatie, apathie; zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1000): verhoogd bloedcholesterol, convulsies, glaucoom, stomatitis, ademgeur, bloed in ontlasting, abnormale urinegeur, trismus, hypothyroïdisme, dehydratatie, hyponatriëmie, overgevoeligheidsstoornis, anafylactische reactie, menopausale symptomen, manie, hallucinaties, agressie en boosheid; onbekende frequentie: serotoninesyndroom, extrapyramidale symptomen, acathisie, psychomotorische onrust, maagdarmbloedingen, angioneurotisch oedeem, Stevens-Johnson syndroom, SIADH, hypertensie, hypertensieve crisis, pijn op de borst, geelzucht, leverfalen, suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag. Afleverstatus: UR. Prijs: Zie Z-index (taxe). Meer informatie: zie de geregistreerde IB-tekst. Raadpleeg voor gebruik de bijsluitertekst. Informatie is op aanvraag verkrijgbaar bij Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, tel. 030-6025800. Datum revisie: december 2009. Referenties: [1] 1B tekst Cymbalta, augustus 2009 [2] Pritchett YL et al., Pain Med 2007; 8(5):397-409 [3] Wernicke JF et al.,Neurology 2006; 67:1411-1420 [4] Raskin J et al., Pain Med 2006; 7(5):373-385 [5] Wernicke JF et al., Curr Ther Res Clin Exp 2006; 67(5):283-304 [6] Raskin J et al., J Palliative Med 2006; 9(1):29-40 [7] Wernicke JF et al., Pain Med 2007; 8(6):503-513 [8] Skljarevski et al., Diab Metab Res Rev 2009;25:623-631.

v

A

RITSEMA

VAN ECK

AWARD Van harte nodigen wij auteurs uit, werkzaam aan een Nederlandse afdeling Anesthesiologie, tot het indienen van hun internationale publicaties, die in de periode van 1 juli 2009 – 30 juni 2010 zijn gepubliceerd. Deze worden beoordeeld door een onafhankelijk expertcomité bestaande uit de Kernredacteuren NTvA en het Stichtingsbestuur NTvA. De drie meest oorspronkelijke publicaties worden beloond met geldprijzen bestaande uit:

1e award € 3.000,2e award € 2.000,3e award € 1.000,-

De winnende awards worden gepubliceerd in het NTvA met een explicatie van de hoofdredacteur, waarbij de winnende Awardauteur zich met het indienen van een publicatie verplicht tot een beschrijving van de inbedding van de publicatie en het onderzoek in een brede context. De uitreiking van de NTvA – Prof. Dr. Ritsema van Eck Awards vindt plaats tijdens de NVA – Wetenschapsdag 2010 met een feestelijk tintje.

Dien daarom zo spoedig mogelijk uw publicatie in Dit initiatief wordt mede mogelijk gemaakt door Graag voor 30 juni 2010 (artikelen met postdatum na 30.06.2010 kunnen niet in aanmerking komen voor de Awards) naar de redactie van het NTvA – [email protected] - onder vermelding NTvA – Prof. Dr. Ritsema van Eck Award 2010

Award voorwaarden zijn van toepassing; op te vragen bij de redactie van het NTvA via een e.mail: [email protected]

2009 Eldering_NTvA RitsmaAward.indd 1


T

28-10-2009 13:51:27

30-12-2009 15:03:20

TRANSFUSIE EN INFUSIE TECHNOLOGIE C.A.T.S plus meer dan alleen ‘Cell saving’

MEDICAL DEVICES • intra- en postoperatieve autotransfusie • autologe trombocyten collectie • data- transfermanagement

Agilia infuuspompen

free-flow protectie K-NECT naaldvrije infusiesystemen

• volumetrische pompen • spuitpompen • disposables • service

Fresenius Kabi Nederland B.V. Transfusie en Infusie Technologie Tel: 0800 022 1905 E-mail: [email protected] www.fresenius-kabi.com


30-12-2009 15:03:20


33

|


geachte lezer,

D

e NTvA Ritsema van Eck Awards werden, ondersteund door de firma Schering-Plough, geïntroduceerd om de nationale aandacht voor internationale publicaties van onderzoekers die voor Nederlandse anesthesiologische afdelingen werken te verhogen. Op de afgelopen NVA-wetenschapsdag werden drie artikelen bekroond. Twee van de winnaars, A. de Smet et al. (1e prijs) en A. Gabriel et al. (3e prijs) presenteren u hier nu in het Nederlands de resultaten van hun onder-

c o n tac t in f o r m at ie Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Postbus 95500 1090 HM Amsterdam Tel. 020 5999111 Email [email protected] * o v e r ig e au t e u rs J.A.J.W. Kluytmans, MD, PhD, B.S. Cooper, PhD, E.M. Mascini, MD, PhD, R.F.J. Benus, MD, T.S. van der Werf, MD, PhD, J.G. van der Hoeven, MD, PhD, P. Pickkers, MD, PhD, D. Bogaers-Hofman, I.C.P., N.J.M. van der Meer, MD, PhD, A.T. Bernards, MD, PhD, E.J. Kuijper, MD, PhD, J.C.A. Joore, MD, M.A. Leversteinvan Hall, MD, PhD, A.J.G.H. Bindels, MD, PhD, A.R. Jansz, MD, R.M.J. Wesselink, MD, PhD, B.M. de Jongh, MD, PhD, P.J.W. Dennesen, MD, PhD, G.J. van Asselt, MD, PhD, L.F. te Velde, MD, I.H.M E. Frenay, MD, PhD, K. Kaasjager, MD, PhD, F.H. Bosch, MD, PhD, M. van Iterson, MD, S.F.T. Thijsen, MD, PhD, G.H. Kluge, MD, PhD, W. Pauw, MD, J.W. de Vries, MD, PhD, J.A. Kaan, MD, J.P. Arends, MD, L.P.H.J. Aarts, MD, PhD, P.D.J. Sturm, MD, PhD, H.I.J. Harinck, MD, PhD, A. Voss, MD, PhD, E.V. Uijtendaal, PhD, H.E.M. Blok, MSc, E.S. Thieme Groen, MD, M.E. Pouw, MD, C.J. Kalkman, MD, PhD, M.J.M. Bonten, MD, PhD.

Achtergrond De darmflora is zeer divers en bestaat voornamelijk uit anaerobe bacteriën. Deze anaerobe bacteriën vormen een van de belangrijke verdedigingsmechanismen tegen kolonisatie van de darm met potentieel pathogene micro-organismen. Het maag-darmkanaal wordt al lange tijd beschouwd als een belangrijke bron voor infecties bij patiënten op de intensive care (IC). Anaerobe bacteriën groeien goed op het slijmvlies van de darm en vormen daar als het ware een bekledende laag. Verstoring van deze laag, bijvoorbeeld door antibiotica die anaerobe bacteriën vernietigen, kan een porte d’entrée vormen voor pathogene micro-organismen. Eind zestiger en begin zeventiger jaren van de vorige eeuw ontwikkelde


zoek en de lijnen, waarin dit onderzoek ligt ingebed. Jury, redactie en sponsor willen de winnaars nog eens hartelijk feliciteren met hun succes. Wij hopen, dat de artikelen niet alleen tot persoonlijke verrijking van u als lezer zullen dienen, maar u ook stimuleren en inspireren om volgend jaar (weer) mee te dingen naar de prijs. Dr. Markus Klimek, hoofdredacteur

Decontamination of the digestive tract and oropharynx in intensive care patients A.M.G.A. de Smet, MD, PhD *

een Nederlandse arts-microbioloog, professor van der Waay, met zijn collegae een infectiepreventie concept gebaseerd op deze veronderstelde beschermende werking van een intacte anaerobe bacteriële darmflora, welke hij ‘kolonisatie resistentie’ noemde. Met verschillende combinaties van niet-resorbeerbare antibiotica streefde hij er naar de darm selectief te decontamineren, dat wil zeggen de hoeveelheid pathogene aerobe micro-organismen te verlagen terwijl de anaerobe flora gespaard bleef. Dit concept werd ontwikkeld tot een infectiepreventie strategie voor immuungecompromitteerde neutropene leukemie patiënten en werd ‘Selectieve Decontaminatie van de tractus Digestivus’, kortweg SDD genoemd.

Van concept naar praktijk op de IC Geconfronteerd met een hoge incidentie van infecties en daarmee geassocieerde sterfte bij patiënten op de IC, beschouwden Stoutenbeek en zijn collegae begin jaren tachtig deze kritisch zieke patiënten ook als immuungecompromitteerd. Na een aantal observationele studies werd een SDD-schema ontwikkeld wat bestond uit lokale toediening van niet-absorbeerbare antibiotica in de mond-keelholte en het maag-darmkanaal (om verworven kolonisatie met Gram-negatieve bacteriën, Staphylococcus aureus en gisten te voorkomen) in combinatie met parenterale toediening gedurende vier dagen van een derde generatie cefalosporine (om eventuele

30-12-2009 15:03:21

34


|


opkomende (luchtweg)infecties te behandelen). Lokale en parenterale antibiotica werden geselecteerd op basis van hun antimicrobiële spectrum, en met name het ontbreken van effect op de anaerobe darmflora.

tie waarin de effecten van SDD en SOD met de standaard zorg (SZ) werden vergeleken bij patiënten op dertien Nederlandse IC’s.

Eerdere studies

Het percentage SDD-patiënten waarbij Gram-negatieve bacteriën werden geïsoleerd uit rectumkweken daalde van 56% op dag 3 tot 25% op dag 8 en 15% op dag 14. De kolonisatie van de mondkeelholte met Gram-negatieve bacteriën daalde van 18% op dag 2 tot 4% op dag 8 voor SDD-patiënten, en van 20% op dag 2 tot 7% op dag 8 voor SOD-patiënten. Deze resultaten waren vergelijkbaar met die gerapporteerd in andere studies. Er kan daarom worden geconcludeerd dat de microbiologische doelstellingen (decontaminatie) voor SDD en SOD werden bereikt. De incidentie van IC-verworven bacteriëmie met S. aureus, niet-fermenterende Gram-negatieve staven (voornamelijk Pseudomonas aeruginosa) en Enterobacteriaceae was significant lager tijdens SOD en SDD dan tijdens SZ. Patiënten met SDD hadden een lagere incidentie van IC-verworven bacteriëmie met Enterobacteriaceae of bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) dan patiënten met SOD. De incidentie van IC-verworven candidemie was lager in de SDD-groep dan in de SOD- groep en de SZ groep.

De eerste studie met SDD bij ICpatiënten werd uitgevoerd door Stoutenbeek en collegae bij 63 traumapatiënten waarbij werd vergeleken met een historische controlegroep van 59 traumapatiënten. Dit onderzoek leverde niet alleen veel kritisch commentaar en redactionele artikelen op, maar inspireerde ook veel onderzoekers tot het uitvoeren van nieuwe studies in meer heterogene IC-patiëntenpopulaties met verschillende combinaties van resorbeerbare en niet-resorbeerbare antibiotica, en met of zonder parenterale antibiotica. In de daaropvolgende jaren ontstond een wetenschappelijke discussie tussen voor- en tegenstanders van een wijdverbreid gebruik van SDD op IC’s. In Nederland werd rond de eeuwwisseling geconcludeerd dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs was om SDD als een routine infectiepreventie maatregel toe te passen bij IC-patiënten. In 2003 echter werd een singlecenter studie van de Jonge en collegae gepubliceerd waarbij zeer gunstige uitkomsten werden gemeld bij patiënten die SDD kregen. Dit wakkerde opnieuw de discussie aan over een aantal belangrijke vragen met betrekking tot SDD. Verschillende commentaren wezen op een aantal methodologische tekortkomingen van deze studie, wat leidde tot verhitte discussies over het klinische voordeel van SDD. Tevens waren er eerder al aanwijzigingen dat een reductie van de incidentie van beademingsgerelateerde pneumonie ook bereikt zou kunnen worden door selectieve orofaryngeale decontaminatie (SOD), zonder decontaminatie van de darm en zonder het routinematig profylactisch gebruik van parenterale antibiotica tijdens de eerste vier dagen van de beademing. Echter, een directe vergelijking van SDD en SOD was nog niet uitgevoerd. Al met al resulteerde dit in het ontwerp en de uitvoering van dit multicenter, gecontroleerde, crossover onderzoek met clusterrandomisa-


Microbiologische effecten van SOD en SDD

Klinische effecten van SOD en SDD In ons onderzoek vonden we dat, in vergelijking tot SZ, zowel SDD als SOD waren geassocieerd met een relatieve reductie van de mortaliteit op dag 28 met 13% en 11%, wat overeenkomt met een absolute vermindering van respectievelijk 3,5% en 2,9%. Sterke kanten van dit onderzoek zijn de populatiegrootte – bedoeld om statistisch significantie aan te tonen voor een bescheiden maar belangrijk verschil in het eindpunt – de multicenter opzet die maximale generaliseerbaarheid mogelijk maakt, de pragmatische opzet waarmee de dagelijkse klinische praktijk zoveel mogelijk nagebootst kon worden en het cross-over ontwerp om rekening te houden met verschillen tussen de IC-afdelingen. Aan de andere kant heeft dit onderzoek ook

een aantal beperkingen. Het is niet geblindeerd uitgevoerd. Door de aard van de interventies werd het blinderen van artsen onmogelijk geacht, omdat kennis van de resultaten van de afgenomen microbiologische kweken de blindering direct ongedaan zou maken. Als gevolg hiervan waren alle artsen op de hoogte van de behandeling die geïncludeerde patiënten zouden krijgen. Omdat de inclusie van patiënten in het onderzoek was gebaseerd op verschillende criteria ontstond de mogelijkheid van selectiebias. Het selectief includeren van patiënten had voorkomen kunnen worden door het aanwijzen van een derde persoon (niet op de hoogte van de toegewezen interventie) die verantwoordelijk was voor inclusie, maar dit werd niet haalbaar geacht. Een andere mogelijkheid zou zijn geweest alle op de IC opgenomen patiënten te includeren in de studie, dus ook patiënten met een verwachte IC-opnameduur van minder dan 48 uur. Hiermee zou het aantal inclusies met ongeveer 70% zijn verhoogd. Echter, omdat de gunstige effecten van antibiotica pas te verwachten zijn na drie dagen op de IC en omdat door massale blootstelling aan antibiotica selectie van antibioticaresistente ziekteverwekkers kan toenemen, werd deze optie als ongewenst beschouwd. Om de kans op selectiebias te minimaliseren werden de inclusiepercentages regelmatig gecontroleerd en besproken met de lokale onderzoekers. Desondanks bleek aan het einde van het onderzoek dat de patiëntkarakteristieken verschilden tussen de controlegroep (SZ) enerzijds en de twee interventie groepen anderzijds, maar niet tussen de SDD en SOD groepen onderling. Patiënten in de SDD en SOD groepen waren vaker beademd, waren minder vaak chirurgische patiënten en hadden een hogere APACHE-score bij opname. Daarnaast waren SDD patiënten ouder dan SOD en SZ patiënten. Vanwege de toegepaste clusterrandomisatie en de waargenomen verschillen in patiëntkarakteristieken bij opname werd de oorspronkelijke statistische analyse, die bestond uit het vergelijken van categorische variabelen middels de Chi-kwadraat test, verder uitgebreid. Onze eerste benadering was het uitvoeren van Cox-regressie, met correctie

30-12-2009 15:03:21


|

voor verschillen in patiëntkarakteristieken bij opname, om de verschillen te bepalen tussen de ziekenhuissterfte van de drie groepen. Bij deze analyse werden geen significante verschillen gevonden in sterfte (IC of ziekenhuis) tussen de drie studiegroepen. Omdat de duur van de follow-up (tot overlijden of ontslag uit het ziekenhuis) verschilt tussen patiënten, werd dit aanvankelijk beschouwd als de juiste methode. Echter, met Cox-regressie worden patiënten die worden ontslagen van de IC (loss to follow-up) gecensored. Dit is alleen toegestaan indien het risico op het bereiken van het eindpunt (in dit geval overlijden), op het moment van censoring, gelijk is voor patiënten die worden gecensored en patiënten die in de studie blijven. Echter, patiënten die levend zijn ontslagen van de IC met een follow-up van X dagen hebben een betere prognose dan diegenen die op de IC blijven met dezelfde follow-up duur. Dit betekent dat er sprake is van informatief censureren en dat niet wordt voldaan aan een van de aannames van de Coxregressie methode. Een en ander betekende dat we een logistisch regressie model moesten gebruiken, waarin alle patiënten bij voorkeur een vergelijkbare followup duur hebben. Omdat de dag-28 mortaliteit vaak wordt in IC-studies, werd deze gekozen als nieuw primair eindpunt. Als gevolg daarvan moest van alle (ongeveer 2500) patiënten die


35


voor dag 28 het ziekenhuis levend verlaten hadden alsnog worden achterhaald of zij op dag 28 wel of niet nog in leven waren. Gelukkig kan deze informatie betrouwbaar worden verkregen in Nederland. Een ander voordeel van het logistieke regressie model is dat de zgn. intracluster correlatie kan worden bepaald en dat daarvoor zonodig kan worden gecorrigeerd. Vergelijkbaarheid van patiënten binnen al bestaande groepen of clusters vermindert de variabiliteit in de respons in een geclusterde steekproef, wat de kans om echte verschillen tussen de groepen te vinden vermindert. Deze vergelijkbaarheid wordt uitgedrukt in de intracluster correlatiecoëfficiënt. In ons onderzoek was de intracluster correlatiecoëfficiënt 0,010, wat betekent dat intracluster correlatie de analyses niet heeft beïnvloed. Hoewel analyses die vergelijkbaar zijn met de oorspronkelijk voorgestelde analyse op grote schaal worden gebruikt om cluster-gerandomiseerde studies te beoordelen, verhogen ze de kans op onjuiste conclusies. Cluster-gerandomiseerde onderzoeken bieden veel voordelen, zoals het mogelijk maken van afdelingsbrede interventies waarbij blindering op een pragmatische manier moeilijk is en waarbij de dagelijkse praktijk zoveel mogelijk nagebootst kan worden. Daarnaast gaan ze over het algemeen gepaard met lagere kosten dan studies waarbij individuele patiënten worden

gerandomiseerd. Daarentegen vragen cluster-gerandomiseerde onderzoeken wel om hooggekwalificeerde statistische expertise bij de analyse van de gegevens. De vraag is hoe zeker we kunnen zijn dat SOD en SDD geassocieerd zijn met een reductie van de sterfte van 11 en 13% op dag 28 na opname op een Nederlandse IC? Gezien de verschillende niveaus van IC’s die betrokken zijn in onze studie, het feit dat 89% van de voor het onderzoek in aanmerking komende patiënten zijn geïncludeerd en de zorgvuldige statistische analyse, zijn we er van overtuigd dat onze bevindingen de beste momenteel beschikbare schatting is van de effecten van beide interventies. Het is onwaarschijnlijk dat een betere schatting op korte termijn beschikbaar komt.

Conclusie Er resteren nog vele vragen maar zelfs voordat al deze vragen zijn beantwoord lijkt het verstandig om het gebruik van SDD of SOD aan te bevelen voor alle patiënten op de Nederlandse IC’s, en op andere IC’s met een vergelijkbaar laag niveau van antibiotica-resistentie, wanneer de verwachte beademingsduur tenminste twee dagen is of de verwachte opnameduur tenminste drie dagen. reference N Engl J Med 2009; 360: 20-31.

30-12-2009 15:03:21

36


|


Environmental housing affects the duration of mechanical allodynia and the spinal astroglial activation in a rat model of chronic inflammatory pain A.F. Gabriel 1,2 M.A.E. Marcus 1 W.M.M. Honig 1 N. Helgers 1 E.A.J. Joosten 1,2

In de kliniek blijft de effectieve behandeling van postoperatieve pijn een belangrijk probleem, ondanks grote inspanningen van professionele instanties en agentschappen om praktische klinische richtlijnen op te maken (Miaskowski, 2005). Verschillende pogingen werden gedaan voor aanpassingen van logistiek, richtlijnen voor behandeling en farmacologische innovaties. Het gebruik van een ‘verrijkte’ omgeving heeft in sommige klinische onderzoeken interessante resultaten laten zien. Ten eerste, blijkt de psychosociale omgeving van pijnpatiënten van groot belang (Ulrich, 1984). Patiënten die in een kamer met zicht op de natuur verbleven, hadden een korter verblijf in het ziekenhuis, namen minder pijnstillers en waren positiever over de verpleging dan degenen die in een kamer verbleven met uitzicht op een muur. Volgens het idee dat de hele omgeving van de patiënt belangrijk is (qua fysische en sociale aspecten), zijn er multidimensionele behandelingen ontwikkeld voor pijnpatiënten (Bonifazi, et al., 2006, Eller and Dannappel, 1999, Ettrich, et al., 2007). Met dezelfde gedachtegang, hebben al een paar ziekenhuizen een zogenaamde “healing environment” ontwikkeld voor hun patiënten, waar niet alleen de medische staf een genezende factor is, maar waar ook de indruk van het gebouw een positieve invloed op de patiënt zou hebben (Ananth, 2008, Long, 2001). Echter, het effect van zulke tussenkomst op de omgeving is nog niet bepaald en begre-

pen. Daarom blijft de behoefte aan experimentele modellen bestaan om dat effect verder te onderzoeken en om de impact van de omgeving op het herstel van postoperatieve pijn te optimaliseren. In het pijnonderzoek, vertegenwoordigt het concept van verrijkte omgeving (‘EE’: Environmental Enrichment) een gedeelte van de klinische omgeving van chronische pijnpatiënten. EE is ‘een combinatie van een complex levenloze en sociale stimulatie’ (van Praag, et al., 2000). Voor knaagdieren, bestaat EE uit een ruime kooi met verschillende objecten (bijvoorbeeld een running wheel, een buis om in te schuilen, een object om te klimmen, extra materiaal voor het nest enzovoort) waar een tiental dieren samen zijn gehuisvest (Koopmans, et al., 2005, Lankhorst, et al., 2001). Dit betekent dat er in de EE zowel een fysieke als en een sociale verrijking van de omgeving bestaat. Voorgaande onderzoeken hebben laten zien dat zo een verrijkte omgeving nociceptie vermindert in experimentele pijn modeles (Tall, 2008, Berrocal, et al., 2007, Rossi and Neubert, 2008). In dit onderzoek, was het de bedoeling om het effect van een huisvesting van ratten in een EE te bestuderen op een carrageenan (CAR)-geïnduceerde ontsteking van de knie, een experimenteel model van postoperatieve inflammatoire pijn. Tien ratten waren samen huisgevest in een grote kooi (2.0 x 1.0 x 0.8m) met verschillende objecten zoals hierboven beschreven (EE-groep). De controle groep bestaat uit een standaard kooi (0.5 x 0.2 x 0.2m) waar ratten individueel huisgevest zijn (S-groep). De gedragstest (von Frey test), voor het meten van mechanische allodynie, werd uitgevoerd net voor de injectie en elke week na de injectie van CAR. Ratten van de S-groep vertoonden een grote mate van mechanische allodynie vanaf DPO (day post-operation) 1 t/m DPO21. Vier weken na de CAR-injectie was

1 Department of Anesthesiology, Academic Hospital Maastricht, 6202 AZ Maastricht, The Netherlands 2 European Graduate School of Neuroscience (EURON), University of Maastricht, P.O. Box 616, 6202 AZ, Maastricht, The Netherlands

er geen allodynie meer waarneembaar. De ratten in de EE-groep echter, waren al na drie weken (DPO21) hersteld en vertoonden geen allodynie meer. Om de mogelijke rol van astrocyten bij het effect van EE op pijn te bestuderen, hebben wij een histologische analyse uitgevoerd op DPO21. Een immunohistologische kleuring van de dorsale hoorn (L3-L5) in het ruggenmerg heeft laten zien dat het niveau van activatie van astrocyten verschillend is tussen de twee groepen (EE en S). Daarom zouden astrocyten een rol kunnen spelen in het effect van EE op de duur van mechanische allodynie. Samenvattend hebben onze resultaten laten zien dat de omgeving een opmerkelijke invloed heeft op de duur van inflammatoire pijn. Astrocyten in de dorsale hoorn van het ruggenmerg zouden misschien daarin een rol kunnen spelen. De klinische gevolgen van onze resultaten moeten bevestigd worden door menselijke studies. Nochtans suggereren deze resultaten de noodzaak voor de ontwikkeling van een betere klinische omgeving voor pijnbehandeling. Bovendien kan de ontwikkeling van nieuwe farmacologische middelen, gericht tegen de astrocyt-activatie, bijdragen in de behandeling van inflammatoire pijn. Verder onderoek zal bestaan uit het bestuderen van de verschillende effecten van de sociale versus de fysieke verrijking van de EE. Ook de invloed van de omgeving vóór het induceren van een ontsteking en het effect op de ontwikkeling van inflammatoire pijn zal worden bestudeerd. r e fe r e n c e Brain Research 1276 (2009), 83-90.

MTT24080


30-12-2009 15:03:22

oraal of nasaal

bewezen beter GDT Goal Directed Therapy met ODM Oesophageal Doppler Monitoring:

minder complicaties & een kortere opnameduur

klinisch- & kosteneffectief* *referenti es negen peer reviewed randomized controlled clinical trials (986 patiënten), drie meta analysis‘s twee independent Health Technology Assessments (2007 ECRI USA, 2009 NHS GB)

Medical Technology Transfer BV adres tel

J.F. Oltmansstraat 10, 7221 NA Steenderen +31 (0)57 54 52 919

fax mail web

+31 (0)57 54 50 800 [email protected] www.mttnl.com

MTT240809 277x210.indd 1


Meer informatie over onze methodieken, trainingsmaterialen en literatuur sturen wij u graag toe

28-08-2009 16:53:35

30-12-2009 15:05:55

Nu kunt u snel en veilig antagoneren onafhankelijk van diepte

BRIDION® heft snel en veilig het neuromusculaire blok op, onafhankelijk van de diepte:

bridion_adv_NtvA.indd 1 2009 Eldering_NTvA 06 v2.indd 38

Nu ook snelle opheffing van een diep blok – 2,7 minuten bij een rocuronium blok* – 3,3 minuten bij een vecuronium blok* Weinig kans op bijwerkingen Geen anticholinergica nodig

NIEUW 2008-NL-467

* Mediane waarde Verkorte productinformatie zie elders in dit blad

Uniek werkingsmechanisme: BRIDION inactiveert rocuronium en vecuronium door inkapseling.

Grip op spierverslapping 23-02-2009 12:17:03 30-12-2009 15:05:55

anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 22, januari 20101

Recommend Documents