UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN. Academiejaar AZ Sint-Jan Brugge MASTERPROEF

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 AZ Sint-Jan Brugge

MASTERPROEF

INTERACTIES EN THERAPEUTIC DRUG MONITORING BIJ PATIËNTEN ONDER IMMUNOSUPPRESSIEVE THERAPIE

Sarah DEVLOO Master na Master Ziekenhuisfarmacie

Promotor: Prof. Apr. H. Robays Stagemeester: Apr. W. Renders Begeleiders: Apr. N. Bostyn en Apr. C. De Vroe

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 AZ Sint-Jan Brugge

MASTERPROEF

INTERACTIES EN THERAPEUTIC DRUG MONITORING BIJ PATIËNTEN ONDER IMMUNOSUPPRESSIEVE THERAPIE

Sarah DEVLOO Master na Master Ziekenhuisfarmacie

Promotor: Prof. Apr. H. Robays Stagemeester: Apr. W. Renders Begeleiders: Apr. N. Bostyn en Apr. C. De Vroe

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze scriptie.”

14 juni 2010,

De auteur,

Sarah Devloo

De stagemeester,

Apr. W. Renders

DANKWOORD

In de eerste plaats zou ik Apr. Wim Renders willen bedanken die mij de kans gaf om stage te lopen in het AZ Sint-Jan Brugge.

In het bijzonder zou ik graag Apr. Natalie Bostyn en Apr. Carine De Vroe bedanken voor de begeleiding bij het schrijven van mijn thesis alsook Dr. Vandecasteele voor het aanbrengen van de casussen.

Eveneens wens ik aan alle mensen van de ziekenhuisapotheek mijn dank te betuigen voor de aangename sfeer en hun behulpzaamheid.

Daarnaast wil ik Prof. Robays danken voor de algemene leiding bij de masterproef.

Last but not least bedank ik mijn familie en vriend voor hun steun.

Inhoudsopgave 1

INLEIDING.......................................................................................................... 1 1.1

PROBLEEM- EN DOELSTELLING.............................................................. 1

1.2

IMMUNSUPPRESSIEVE THERAPIE BIJ TRANSPLANTATIE.................. 2

1.3

MECHANISMEN VAN GENEESMIDDELENINTERACTIES..................... 3

1.3.1

Farmacodynamische interacties................................................................ 3

1.3.2

Farmacokinetische interacties .................................................................. 3

1.4

THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM) ........................................... 5

2 CASUS 1: PROSPECTIEVE ANALYSE VAN INTERACTIES BIJ EEN NIERTRANSPLANTATIEPATIËNT MET LONGTUBERCULOSE .......................... 7 2.1

PATIËNTVOORSTELLING.......................................................................... 7

2.2

TUBERCULOSTATICA................................................................................ 9

2.3

POTENTIËLE INTERACTIES ...................................................................... 9

2.4

TDM EN ANDERE LABORATORIUMTESTEN........................................ 15

2.4.1

Dalspiegel van tacrolimus ...................................................................... 15

2.4.2

Verkorte AUC van mycofenolaat mofetil ............................................... 16

2.4.3

Andere laboratoriumtesten ..................................................................... 17

2.5

ERVARINGEN TIJDENS DE OPVOLGING............................................... 18

3 CASUS 2: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN INTERACTIES BIJ EEN NIERTRANSPLANTATIEPATIËNT MET EEN URINEWEGINFECTIE ................ 21 3.1

PATIËNTENVOORSTELLING................................................................... 21

3.2

POTENTIËLE INTERACTIES .................................................................... 24

3.3

BESLUIT ..................................................................................................... 27

4 RETROSPECTIEVE SCREENING VAN INTERACTIES EN TDM BIJ PATIENTEN OP CICLOSPORINE............................................................................ 28 5

CONCLUSIE ...................................................................................................... 30

6

REFERENTIELIJST........................................................................................... 31

GEBRUIKTE AFKORTINGEN

ALT

alanine aminotransferase

AST

aspartaat aminotransferase

AUC

area under the curve

CK

creatine kinase

HPLC

high performance liquid chromatography

LDH

lactaat dehydrogenase

LC-MS/MS

liquid chromatography tandem mass spectrometry

MDR1

multidrug resistentie gen

MMF

mycofenolaat mofetil

MPA

mycofenolzuur

MPAG

mycofenolzuur glucuronide

MRP2

multidrug-resistentie geassocieerd proteïne 2

OATP1B1

organisch anion transport peptide 1B1

P-gp

fosfoglycoproteïne of p-glycoproteïne

TDM

therapeutic drug monitoring

1 1.1

INLEIDING PROBLEEM- EN DOELSTELLING

Steeds meer aandoeningen kunnen genezen of onder controle gehouden worden met behulp van een geïndividualiseerde geneesmiddelentherapie. Polymedicatie in ziekenhuizen is dan ook al jaren geen uitzondering meer. Toediening van meerdere geneesmiddelen (soms meer dan 10 per dag!) geeft echter een verhoogde kans op interacties. Soms is het dan noodzakelijk om bepaalde geneesmiddelen (tijdelijk) te stoppen. Gelijktijdige inname van interagerende geneesmiddelen is in de meeste gevallen toch mogelijk op voorwaarde dat de dosis aangepast wordt en dit kan aan de hand van de bloedspiegels (therapeutic drug monitoring of TDM) opgevolgd worden. In deze thesis wordt onderzoek verricht naar interacties bij patiënten die onder immunosuppressieve

therapie

niertransplantatiepatiënt,

worden

staan.

Twee

besproken.

casussen, De

met

telkens

medicatieschema’s

een

worden

respectievelijk prospectief en retrospectief gescreend op interacties. Daarnaast wordt bij patiënten die in het ziekenhuis ciclosporine innamen, nagegaan welke interacties konden optreden en of er TDM toegepast werd. Dit onderzoek heeft tot doel het belang van kennis over interacties en TDM weer te geven om zo een veilige en doeltreffende geneesmiddelentherapie bij de patiënt te garanderen.

1

1.2

IMMUNSUPPRESSIEVE THERAPIE BIJ TRANSPLANTATIE

Om afstoting van het lichaamsvreemde transplant tegen te gaan, is (levenslange) immunosuppressieve therapie noodzakelijk. Meestal wordt een combinatie gegeven van geneesmiddelen met een verschillend werkingsmechanisme omdat op die manier de dosis van ieder geneesmiddel verlaagd kan worden met minder nevenwerkingen tot gevolg. Dit is de zogenaamde “triple therapy” en bestaat uit een steroïd, een calcineurineremmer en een antimetaboliet (Ceuppens, 2009). -

Steroïden remmen onder andere de cytokinesynthese alsook de migratie en fagocytose van macrofagen. Ze hebben heel wat

neveneffecten die

dosisafhankelijk zijn en vooral op lange termijn optreden zoals diabetes mellitus (insulineresistentie), arteriële hypertensie en hyperlipidemie. Snel afbouwen is dus aangewezen.

Ͳ

Calcineurineremmers binden aan intracellulaire receptoren met remming van het calcineurine-calmodulinecomplex tot gevolg. Hierdoor neemt de interleukine-2 productie af en wordt de T-lymfocytenproliferatie geremd. Ciclosporine en het nieuwere

tacrolimus

(macrolide-antibioticum)

zijn

de

belangrijkste

vertegenwoordigers. Nefrotoxiciteit is de voornaamste nevenwerking. Bij ciclosporine treedt vaker dyslipidemie en hypertensie op terwijl bij tacrolimus vaker diabetes mellitus (gedaalde insulinesecretie) en neurotoxiciteit (door onder andere hypomagnesiëmie) voorkomt. Minder frequente bijwerkingen zijn hyperkaliëmie

en

hypofosfatemie.

Deze

stoffen

hebben

een

nauwe

therapeutisch-toxische marge zodat monitoring van bloedspiegels noodzakelijk is. -

Antimetabolieten remmen de synthese van purines in B- en T-lymfocyten. Azathioprine en het recentere mycofenolaat mofetil (MMF) behoren tot deze klasse. Azathioprine is een purine-analoog, MMF inhibeert het enzym inosine monofosfaat dehydrogenase. MMF veroorzaakt regelmatig gastro-intestinale bijwerkingen zoals diarree en nausea. Beide geneesmiddelen kunnen aanleiding geven tot leukopenie, anemie en trombopenie. MMF heeft niet alleen een lagere incidentie van acute rejectie maar ook een hogere kans op opportunistische

2

infecties zoals tuberculose. Daarenboven heeft het een nauwe therapeutischtoxische marge. Naast al deze bijwerkingen is er een verhoogd risico op laattijdige maligniteit door onderdrukking van de immuniteit. Azathioprine en ciclosporine bezitten een carcinogene werking terwijl MMF antineoplastische effecten uitoefent (Dewit et al., 2008; Cremers et al., 2005; Vanrenterghem, 1999). 1.3

MECHANISMEN VAN GENEESMIDDELENINTERACTIES

In het algemeen moet vooral uitgekeken worden voor interacties met geneesmiddelen die een nauwe therapeutisch-toxische marge hebben zoals immunosuppressiva, vitamine K-antagonisten, anti-epileptica en sommige antibiotica. Personen at risk zijn voornamelijk ouderen en patiënten met nier- of leverinsufficiëntie (Stockley, 1999; BCFI, 2010). 1.3.1 Farmacodynamische interacties Farmacodynamische interacties leiden tot een veranderde gevoeligheid van de eindorganen ten opzichte van het geneesmiddel (BCFI, 2010). Er zijn 2 belangrijke groepen te onderscheiden. -

Additieve of synergistische interacties: serotoninesyndroom (bijvoorbeeld door

combinatie van een tricyclisch antidepressivum en een monoamineoxidase-inhibitor), QT-verlenging

(bijvoorbeeld

amiodarone

en

disopyramide),

nefrotoxiciteit

(bijvoorbeeld gentamicine en cefazoline). -

Antagonistische interacties: de combinatie van bijvoorbeeld levodopa en

bepaalde antipsychotica kan aanleiding geven tot een verminderd antiparkinsoneffect (Stockley, 1999). 1.3.2 Farmacokinetische interacties Deze interacties kunnen de absorptie, distributie, metabolisatie en excretie van het slachtoffergeneesmiddel beïnvloeden. Voor deze thesis is voornamelijk de invloed op metabolisatie en excretie van belang. o METABOLISATIE In de lever wordt het geneesmiddel via fase 1 en fase 2 reacties omgezet tot meer hydrofiele

metabolieten

die

via

de

urine

geëxcreteerd

kunnen

worden.

3

Fase 1 reacties omvatten oxidaties, hydrolyses en reducties. Oxidaties treden het meest frequent op en worden gekatalyseerd door cytochroom P450 (CYP450) enzymen. Dit zijn mono-oxygenases die de aanwezigheid van NADPH en zuurstof vereisen voor de goede werking (Figuur 1.1). Het geoxideerde product kan ondermeer door uridine difosfaat glucuronyltransferase (UGT) geconjugeerd worden met glucuronzuur via een fase 2 reactie. Dit conjugaat is voldoende hydrofiel om via de nier uitgescheiden te worden.

FIGUUR 1.1: OXIDATIE DOOR CYP450 (http://www.intermed-rx.ca) CYP450-enzymen worden onderverdeeld in families, subfamilies en individuele (iso-) enzymen. Er zijn al minstens 27 families geïdentificeerd, waarvan 3 families betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen: CYP1, CYP2 en CYP3. Belangrijk is het begrip genetisch polymorfisme dat onder andere voorkomt bij CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Dit fenomeen is aanwezig als een mutatie in een CYP-coderend gen bij ten minste 1 % van een populatie optreedt. Fast metabolisers vormen de meerderheid in tegenstelling tot slow metabolisers die weinig iso-enzym bezitten en bij deze mensen moet men zeker rekening houden met toxiciteit. Bij CYP3A4 komt geen genetisch polymorfisme voor, maar is er wel een brede variatie in de populatie. Interacties die metabolisatie beïnvloeden zijn talrijk en worden veroorzaakt door enzyminductie of enzyminhibitie. Bij inductie neemt de hoeveelheid endoplasmatisch reticulum en CYP450 in de levercellen toe. Inhibitie gebeurt door competitieve of allosterische binding. Daardoor kan een eerder onbelangrijke metabolisatieroute toch belangrijk worden. Om van een klinisch relevante interactie via enzyminhibitie te kunnen spreken, moeten volgende voorwaarden voldaan zijn: -

Het

substraat

wordt

enkel of voornamelijk via dat

CYP450-enzym

gemetaboliseerd. -

Het geneesmiddel heeft een nauwe therapeutisch toxische marge.

-

Er treedt sterke remming van het enzym op. 4

-

Het enzym is aanwezig bij de patiënt.

Enzyminductie ontwikkelt zich gedurende dagen tot weken, terwijl enzyminhibitie binnen de twee tot drie dagen kan optreden en dus snelle toxiciteit kan veroorzaken (Stockley,

1999;

De

Gier,

2008;

http://www.intermed-rx.ca).

o EXCRETIE Geneesmiddeleninteracties kunnen ook de excretie van het slachtoffergeneesmiddel beïnvloeden. Er kunnen veranderingen in urinaire pH, actieve tubulaire secretie (bijvoorbeeld via P-glycoproteïne) of nierdoorbloeding optreden. Daarnaast kan de biliaire excretie (via transportproteïnen zoals P-gp) en de enterohepatische cyclus wijzigen. Bij enterohepatische recirculatie zorgt de in de darm aanwezige flora voor omzetting naar de oorspronkelijke metaboliet, die gereabsorbeerd wordt. Transportproteïnen blijken vaak betrokken te zijn bij interacties. P-glycoproteïne (fosfoglycoproteïne of P-gp) is een ATP-afhankelijke membraantransporter en behoort tot de “ATP-binding cassette (ABC) superfamilie”. Er is een specifieke nomenclatuur en daarin wordt P-gp beschreven als ABCB1 (subfamilie B). Dit efflux proteïne wordt teruggevonden in epitheelcellen van de dunne darm (verminderde absorptie), proximale tubuluscellen van de nier (verhoogde tubulaire secretie) alsook in epitheelcellen van de lever, placenta en hersencapillairen (bloedhersenbarrière). Er is een duidelijke overlap tussen P-gp remmers en CYP3A4-remmers. Andere membraan geassocieerde proteïnen die tot de superfamilie behoren en geneesmiddelen transporteren, zijn multidrugresistentie geassocieerd proteïne 1 en 2 (MRP1 = ABCC1, MRP2 = ABCC2). Ook hier heeft genetisch polymorfisme een invloed op het al dan niet voorkomen van geneesmiddeleninteracties (Matheny et al., 2001; De Gier, 2008; http://www.intermedrx.ca; Holtzman et al., 2006; Neuvonen, 2006). 1.4

THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)

Bij TDM bepaalt men op vaste tijdstippen de concentraties van specifieke geneesmiddelen in bloed of urine. Op basis hiervan wordt de individuele dosis geoptimaliseerd met als doel de concentratie binnen een bepaalde range te houden. TDM wordt uitgevoerd bij steady state condities met andere woorden na 5 halfwaardetijden, al is dit in de praktijk niet altijd een vereiste (Croubels, 2005; Kang and Lee, 2009).

5

Een geneesmiddel moet aan bepaalde criteria voldoen om in aanmerking te komen voor TDM: -

Er is een duidelijke relatie tussen de geneesmiddelconcentratie en het effect.

-

Het geneesmiddel heeft een nauwe therapeutisch toxische marge met andere woorden het verschil tussen de concentratie die therapeutisch effect heeft en de concentratie die nevenwerkingen veroorzaakt, is klein (Figuur 1.2).

-

Het geneesmiddel vertoont interindividuele farmacokinetische variabiliteit en dus een moeilijk voorspelbare dosis-respons relatie.

-

De farmacologische respons van het geneesmiddel is moeilijk in te schatten of te onderscheiden van nevenwerkingen (Johnston and Holt, 1998).

FIGUUR 1.2: THERAPEUTISCH-TOXISCHE MARGE (Kang and Lee, 2009) De indicaties voor TDM kunnen als volgt samengevat worden: -

therapeutische bevestiging waarbij de geneesmiddelconcentratie bepaald wordt die geassocieerd is met therapeutisch effect bij die patiënt om later te gebruiken als referentiewaarde.

-

optimaliseren van de dosering.

-

bevestigen van verwachte toxiciteit.

-

vermijden van subtherapeutisch of toxisch effect bijvoorbeeld omwille van interactie(s).

-

onderscheid maken tussen therapiefalen en niet-therapietrouw zijn (Lee, 2004).

TDM wordt toegepast voor volgende klassen van geneesmiddelen: anti-epileptica, antidepressiva, benzodiazepines, neuroleptica, antibiotica, antimycotica, anti-aritmica, anti-astmatica, antidiabetica, immunosuppressiva, cardiotonica, narcotische analgetica, anti-tumorale geneesmiddelen en barbituraten (aanvraagbrief voor toxicologie en TDM AZ Sint-Jan Brugge; zie bijlage A).

6

2

CASUS 1: PROSPECTIEVE ANALYSE VAN INTERACTIES BIJ EEN NIERTRANSPLANTATIEPATIËNT MET LONGTUBERCULOSE

2.1

PATIËNTVOORSTELLING

Eén van de recente niertransplantatiepatiënten (transplantatie eind juni 2009) in het ziekenhuis blijkt een latente longtuberculose te hebben. Als therapie krijgt hij naast zijn andere onderhoudsmedicatie momenteel mycofenolaat mofetil 2 gram per dag (Cellcept®), tacrolimus 10 mg per dag (Prograft®) en methylprednisolone 4 mg per dag (Medrol®). Ter behandeling van tuberculose zouden isoniazide (Nicotibine®), rifampicine (Rifadine®), ethambutol (Myambutol®), pyrazinamide (Tebrazid®) en pyridoxine toegevoegd moeten worden aan de huidige therapie (Tabel 2.1). Dit is een regime met heel wat interacties. Daarom wordt gepland de patiënt begin mei 2010 gedurende 8 dagen op te nemen waarbij de dosissen voor Prograft® en Cellcept® op een veilige manier verhoogd worden door de dalspiegel respectievelijk de verkorte “area under the curve” (AUC) op te volgen. Nadien komt de patiënt nog een aantal keer op controle waarbij ook bloed geprikt wordt en eventueel dosisaanpassingen doorgevoerd worden. Volgend protocol voor bloedafname wordt voorgesteld door de nefroloog/infectioloog: •

Dag 0, 2, 4, 6, 8: 8u: bloedafname T0 (Prograft® dalspiegel), waarna inname Cellcept® en Prograft®

Verkorte AUC Cellcept®

8u20: bloedafname T1 9u: bloedafname T2 11u:

bloedafname T3,

gevolgd door

inname Rifadine®,

Nicotibine®, Tebrazid®, Myambutol® (11u30)

•

Dag 1, 3, 5, 7: 8u: bloedafname voor Prograft® dalspiegel, gevolgd door inname Cellcept® en Prograft® (11u30: inname tuberculostatica)

7

TABEL 2.1: MEDICATIEFICHE VAN DE PATIËNT Toediening Aantal/dag Aantal/week

8u

11u30

18u

opmerking

IMMUNOSUPPRESSIVA Medrol® 4 mg

Per os

1

1

Cellcept® 500 mg

Per os

4

2

2

Prograft® 5 mg

Per os

2

1

1

Rifadin® 300 mg

Per os

2

2

Nuchter

Nicotibine® 300 mg

Per os

1

1

Nuchter

Tebrazid® 500 mg

Per os

4

4

Nuchter

Myambutol® 400 mg

Per os

4

4

Nuchter

Pyridoxine 250 mg

Per os

Nuchter

TUBERCULOSTATICA

Dinsdag en

2

vrijdag

ANDERE MEDICATIE Asaflow® 80 mg

Per os

1

1

Motens® 4 mg

Per os

1

1

Glurenorm® 30 mg

Per os

3

1

Selozok® 100 mg

Per os

1

1

Zantac® 150 mg

Per os

1

1

Simvastatine 20 mg

Per os

1

Eusaprim® Forte

Per os

1 /2 dagen

Stilnoct®

Per os

1

1

1

30 min voor eten

1

Wordt gestopt!

20u

Vanaf dag 2

1

Tijdens de opname worden de dosissen van Prograft® en Cellcept® stelselmatig verhoogd (Tabel 2.2). De dosisverhoging van Prograft® is gebaseerd op literatuurgegevens. Over de dosisverhoging van Cellcept® zijn weinig gegevens beschikbaar, zodat hiervoor een extrapolatie gemaakt werd uitgaande van de beschikbare gegevens over Prograft®. TABEL 2.2: DOSISVERHOGING VAN PROGRAFT® EN CELLCEPT® Dag0

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Dag 5

Dag 6

Dag 7

Dag 8

Prograft®

Dx1

Dx1,5

Dx2

Dx2,5

Dx3

Dx3,5

Dx4

Dx4,5

Dx5

Cellcept®

Dx1

Dx1

Dx1,5

Dx1,5

Dx2

Dx2

Dx2,5

Dx2,5

Dx3

D: dagdosis bij aanvang (Prograft®: 10 mg, Cellcept®: 2 g)

8

2.2

TUBERCULOSTATICA

Om tuberculose

succesvol te behandelen is

maandenlange

toediening

van

tuberculostatica noodzakelijk. Omwille van snelle resistentie bij monotherapie, worden 3 of 4 middelen samen gegeven. Basistherapie bestaat uit een combinatie van isoniazide en rifampicine waaraan ethambutol en/of pyrazinamide worden toegevoegd (BCFI, 2010). Tuberculostatica hebben heel wat bijwerkingen. Levertoxiciteit komt voor bij combinatie van isoniazide, rifampicine en pyrazinamide. Meestal zijn verhoogde waarden van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) van voorbijgaande aard. Ethambutol heeft reversibele stoornissen van het gezichtsvermogen als belangrijkste bijwerking, maar dit is zeldzaam bij normale posologie. Bij gebruik van isoniazide kan perifere neuropathie optreden. Ter preventie wordt pyridoxine gegeven in een dosis van 25 tot 100 mg om de 24 uur (UpToDate®, Inc.). Pyrazinamide geeft soms aanleiding tot hyperuricemie met arthralgieën tot gevolg. Rifampicine heeft als voornaamste bijwerking maag-darmstoornissen en kan de lichaamsvloeistoffen zoals urine en traanvocht rood kleuren (Carpenter, 2001; http://www.fk.cvz.nl/). Het is belangrijk dat de tuberculosepatiënt bij opname in standaardisolatie geplaatst wordt. Dit is een vorm van klassieke isolatie of bronisolatie. Hierbij verblijft de patiënt op een individuele kamer. Bij het betreden van de kamer moeten zowel de bezoeker/verpleegkundige als de patiënt een speciaal mondmasker dragen dat partikels kleiner dan 5 µm filtreert (Intranet AZ Sint-Jan Brugge: project VigiGerme® zie bijlage B). De persoon die de kamer terug verlaat moet de handen wassen (Nelis, 2009). Deze voorzorgsmaatregelen hebben als doel de infectie-overdacht naar niet-besmette personen te vermijden en worden in het ziekenhuis door middel van specifieke iconen aangegeven in de omgeving van de patiënt (Intranet AZ Sint-Jan Brugge: project VigiGerme®). 2.3

POTENTIËLE INTERACTIES

Om mogelijke interacties bij de patiënt te kennen, moet achterhaald worden voor welke enzymen (Tabel 2.3) en transportproteïnen (Tabel 2.4) de geneesmiddelen een substraat kunnen zijn. Daarbij moeten ook inducers en inhibitoren geïdentificeerd worden. De gegevens uit verschillende bronnen stemmen echter niet altijd overeen en de klinische relevantie van een interactie is niet steeds duidelijk.

9

TABEL 2.3: METABOLISATIE-ENZYMEN

MEDICATIE

CYP

CYP

CYP

CYP

CYP

CYP

1A2

2C8

2C9

2C19

2D6

3A4

Tacrolimus

S(1),-(3)

Isoniazide

-(1,3,4)

S(3)

-(1,3)

-(3,4)

Rifampicine (*)

+(2)

+(1,2)

+(1)

+(1)

Metoprolol

-(3)

- (6)

-(1,3,4) +(1)

+(5)

S(1),-(3)

+(6)

S(1)

Methyl-

-(3)

prednisolone Lacidipine Zolpidem

UGT

S(7) S(3)

S(3)

S(3)

S(3)

Simvastatine

S(3) S(1)

-: inhibitor, +: inducer, S: substraat, UGT: uridine difosfaat glucuronyltransferase (1) http://www.intermed-rx.ca; (2) BCFI, 2010; (3) Up to date®; (4) Wen et al., 2002; (5)

De

Gier,

2008;

(6)

Takafumi

et

al.,

2006;

(7) http://www.fk.cvz.nl/.

(*) Het inductief effect van rifampicine is aanwezig vanaf 600 mg per dag en ontwikkelt zich over enkele dagen. Maximale inductie wordt bereikt na ongeveer 10 dagen en onderhoudt zich 1 tot 4 weken na stoppen van rifampicine (Vidal, 2008 en http://db.cbgmeb.nl/IB-teksten/h07190.pdf).

10

TABEL 2.4: TRANSPORTPROTEÏNEN Transportproteïne

P-glycoproteïne (MDR1-gen)

MRP2

Substraat

Tacrolimus (4), simvastatine (2)

MMF (*) (5)

Rifampicine (3) Rifampicine (5)

Inducer Tacrolimus (3) Tacrolimus (1,3) Inhibitor Simvastatine (2) MDR1-gen: multidrug resistentie gen

(1)http://www.intermed-rx.ca; (2) Holtzman et al., 2006; (3) Matheny et al., 2001; (4) Hebert et al., 1999; (5) Naesens et al., 2006. (*) MMF wordt door esterases in de lever gehydrolyseerd (fase 1 reactie) tot zijn actieve vorm, mycofenolzuur (MPA). Via het hepatisch uridine difosfaat glucuronyltransferase (UGT) wordt MPA omgezet tot onder andere mycofenolzuurglucuronide (MPAG). Deze inactieve metaboliet wordt deels geëxcreteerd via de urine en deels uitgescheiden in de gal via MRP2. Daardoor wordt enterohepatische recirculatie mogelijk want na hydrolyse van het conjugaat tot mycofenolzuur (door intestinaal microflora betaglucuronidase) kan reabsorptie plaatsvinden (Micromedex® Healthcare Series; Takafumi et al., 2006). Uit voorgaande gegevens kunnen heel wat interacties afgeleid worden. Hieronder worden de belangrijkste beschreven die in de literatuur terug te vinden zijn. •

Interacties met rifampicine
Tacrolimus en rifampicine

Rifampicine induceert CYP3A4 en P-gp in de lever en de dunne darm waardoor de intestinale en hepatische metabolisatie van tacrolimus toeneemt. Het P-glycoproteïne pompt tacrolimus actief terug in het lumen waarna CYP3A4 verder kan metaboliseren. Het resultaat is een daling van de biologische beschikbaarheid van tacrolimus (van 14 % naar 7 %) en een significante toename van de klaring. De dosis moet bijgevolg opgedreven worden volgens de dalspiegels. Bij sommige patiënten is een tien maal hogere dosis nodig! Toevoegen van een CYP3A4 inhibitor heeft geen invloed op het

11

resultaat. Na stoppen van rifampicine dient de dosis van tacrolimus terug gereduceerd te worden (Hebert et al., 1999; Baxter, 2010; http://www.theriaque.org).
Mycofenolaat mofetil en rifampicine Rifampicine kan de serumconcentratie van mycofenolzuur verminderen waardoor een drievoudige dosis van mycofenolaat

mofetil nodig kan zijn om optimale

serumconcentraties te behouden. Rifampicine zou verschillende metabolisatie- en transportproteïnen beïnvloeden. Twee belangrijke mechanismen zijn verhoogde glucuronidatie

van

mycofenolzuur

en

verhoogde

biliaire

excretie

van

mycofenolzuurglucuronides via MRP2. Daarenboven zou verhoogde glucuronidatie in de intestinale tractus de enterohepatische recirculatie verminderen. Het is aangewezen mycofenolaat mofetil concentraties in het bloed te monitoren en de dosis aan te passen indien nodig (Baxter, 2010; Up to date®; Naesens et al., 2006).
Zolpidem en rifampicine / isoniazide Zolpidem wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Isoniazide kan het metabolisme van zolpidem tegengaan. Rifampicine kan de afbraak van zolpidem echter versnellen met als gevolg een daling van de AUC met 73 %. De effecten van zolpidem kunnen zo teniet gedaan worden zodat verhoging van de dosis aangewezen is. Het enzyminducerend effect van rifampicine overheerst als tevens isoniazide gegeven wordt. Oxazepam en lorazepam vertonen deze interactie niet (Vidal, 2008; Baxter, 2010; Stockley, 1999).
Isoniazide, rifampicine en pyrazinamide Combinatie van deze 3 geneesmiddelen kan aanleiding geven tot verhoogd risico op hepatotoxiciteit aangezien dit een gemeenschappelijke nevenwerking betreft (additief effect). Daarnaast zou rifampicine de vorming van het hepatotoxische hydrazine uit isoniazide verhogen door inductie van het isoniazide-hydrolase. Aangezien isoniazide ook geacetyleerd wordt, zou vooral bij trage acetyleerders het risico verhoogd zijn. Bij hepatitis moet isoniazide gestopt worden. Toevoegen van rifampicine aan pyrazinamide kan via farmacodynamische interactie eveneens aanleiding geven tot levertoxiciteit. Er wordt aangeraden regelmatig de leverenzymen te controleren (Micromedex® Healthcare Series; Vidal, 2008; http://www.theriaque.org; Up to date®; Stockley, 1999; BCFI, 2010).

12


Methylprednisolone en rifampicine Rifampicine versnelt het metabolisme van methylprednisolone met verminderde efficaciteit van het corticoïd tot gevolg. Hier wordt aanbevolen de posologie aan te passen tijdens de associatie en na stoppen van rifampicine (Vidal, 2008; Stockley, 1999).
Lacidipine en rifampicine Aangezien lacidipine hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door CYP3A4, kan combinatie met rifampicine leiden tot daling van de spiegel van de calciumantagonist. De interactie werd niet in onderzoek of case-reports beschreven, maar men dient er toch rekening mee te houden. Eventueel kan een alternatief voor de calciumantagonist gegeven worden of kan dosisverhoging nodig zijn tijdens de toediening van rifampicine (De Gier, 2008).
Simvastatine en rifampicine Rifampicine kan het metabolisme van simvastatine versnellen, met verlaging van de plasmaspiegel en de AUC (87%!) en dus vermindering van het lipideverlagend effect tot gevolg. Er wordt beter uitgekeken naar een alternatief zoals een statine dat niet door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Rifampicine is echter ook een inhibitor van organisch anion transport polypeptide 1B1. OATP1B1 faciliteert de hepatische opname en speelt dus niet alleen een rol in de eliminatie van statines, maar is ook belangrijk voor de werking van hypolipemiërende geneesmiddelen in de hepatocyt zelf. Daardoor kan bij gelijktijdige toediening de plasmaconcentratie van simvastatine verhoogd zijn terwijl de efficaciteit ter hoogte van de lever afneemt. In dat geval moet men opletten voor symptomen van myopathie. Het is niet duidelijk wanneer het effect verlaagd of verhoogd is, maar de behandelingsduur en genetisch polymorfisme kunnen een invloed hebben (Neuvonen et al., 2006; http://www.delphicare.be; De Gier, 2008)
Rifampicine / isoniazide en voedsel Voedsel zorgt voor vertraagde of verlaagde absorptie van rifampicine en isoniazide waardoor deze geneesmiddelen beter 30 minuten vόόr of 2 uur na de maaltijd ingenomen worden (Baxter, 2010).

13

•

Andere interacties
Simvastatine en tacrolimus

Tacrolimus en simvastatine zijn beiden een substraat voor CYP3A4 zodat competitieve inhibitie kan optreden met als resultaat verhoogde plasmaconcentraties van beide geneesmiddelen. Deze combinatie wordt dan ook geassocieerd met statine myopathie. Als maatregel wordt maximaal 10 mg simvastatine per dag aanbevolen of er kan een alternatief gegeven worden zoals fluvastatatine (in zo laag mogelijke dosis). Het is belangrijk dat patiënten geadviseerd worden onverklaarbare spierpijn of zwakte aan hun arts te melden. Monitoring van tacrolimusconcentraties en creatinekinaseactiviteit is aangewezen

(Holtzman

et

al.,

2006;

http://www.drugs.com/interactions-

check.php?drug_list=2067-0,2142-0; http://www.delphicare.be).
Corticosteroïden en isoniazide Corticosteroïden kunnen de serumconcentratie van isoniazide verlagen, maar toevoeging van rifampicine werkt dit effect grotendeels tegen, vooral bij snelle acetyleerders van isoniazide (Stockley, 1999; Sarma et al., 1980).
Antidiabetica en isoniazide Bij deze combinatie zijn zowel stijgingen als dalingen van de glucosespiegels gemeld. Het mechanisme is onbekend. Ondanks de matige onderbouwing van deze interactie, is het toch aangewezen de bloedglucosespiegels op te volgen bij starten en stoppen van isoniazide gezien de langdurige therapie met dit geneesmiddel (De Gier, 2008).
Methylprednisolone en acetylsalicylzuur Corticosteroïden en NSAID’s remmen de synthese van prostaglandines die de maag beschermen respectievelijk door inhibitie van fosfolipase en cyclo-oxygenase. Het betreft hier een farmacodynamische interactie (additief effect) met verhoogde kans op maagulcera en intestinale bloedingen. Naast deze twee geneesmiddelen blijkt diabetes een bijkomende risicofactor te zijn zodat toevoeging van een protonpompinhibitor of misoprostol te overwegen valt (De Gier, 2008; http://www.delphicare.be).

14

Op basis van al deze interacties beslist de arts om verschillende acties te ondernemen. De dosis van zowel tacrolimus als MMF wordt opgedreven wegens enzyminductie door rifampicine. Dit gebeurt onder strikte monitoring van de spiegels van beide geneesmiddelen. Ook controle van leverenzymen, glucose en andere parameters vindt regelmatig plaats om optredende bijwerkingen snel op te sporen. Toediening van simvastatine wordt gestopt omwille van potentiële interacties met rifampicine en tacrolimus. 2.4

TDM EN ANDERE LABORATORIUMTESTEN

2.4.1 Dalspiegel van tacrolimus De bepaling gebeurt op vol bloed. Tacrolimus heeft een sterke affiniteit voor rode bloedcellen waardoor de concentratie in vol bloed 10 tot 30 keer hoger is dan in plasma. In dit geval wordt er ’s morgens bloed afgenomen net voor de dosis van 8u. De aanbevolen dalconcentratie moet tussen 7 en 20 ng/ml liggen gedurende de eerste 3 maanden na transplantatie en tussen 5 en 15 ng/ml tijdens de volgende 9 maanden. Na 12 maanden worden waarden tussen 5 en 10 ng/ml aanbevolen. Aangezien de transplantatie bij de patiënt ongeveer 11 maanden geleden is, wordt een dalspiegel tussen 5 en 15 ng/ml nagestreefd. In het laboratorium van het ziekenhuis wordt tacrolimus bepaald met behulp van liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) (Up to date®; Lee, 2004; Micromedex® Healthcare Series). De resultaten van de bepalingen worden weergegeven in tabel 2.5 en figuur 2.1. TABEL 2.5: EVOLUTIE VAN DOSIS EN BIJHORENDE DALSPIEGEL VAN TACROLIMUS Dag

0

1

2

3

4

5

6

7

8

10

14

Dosis(mg)

5

7,5

7,5

10

12,5

15

17,5

20

22,5

22,5

22,5

16,4

21,9

12,0

10,3

9,0

13,9

14,5

19,5

19,3

15,5

14,5

(*) C0 (ng/ml)

(*) De dosis is de voorgeschreven dosis en wordt twee keer per dag toegediend.

15

Tacrolimus dalspiegel (ng/ml)

25

20

15

10

5

0 0

5

Tijd (dagen)

10

15

FIGUUR 2.1: DALSPIEGEL VAN TACROLIMUS IN FUNCTIE VAN DE TIJD Uit de grafiek wordt duidelijk dat de inductie op gang moet komen, maar door stelselmatig hogere dosissen te geven, kan de vereiste dalspiegel toch bereikt worden. 2.4.2 Verkorte AUC van mycofenolaat mofetil De concentratiebepaling wordt uitgevoerd op plasma waaraan het anticoagulans ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) is toegevoegd. De AUC blijkt hier een betere predictieve waarde te zijn voor het effect in vergelijking met de dalspiegel. De referentiewaarde voor AUC0-12h bedraagt 30-60 mg x h / L en deze waarde kan via een verkorte AUC bepaald worden (Lee, 2004). Het protocol werd opgesteld op advies van Centre

Hospitalier

Universitaire

(CHU)

Limoges

en

houdt

rekening

met

patiëntkarakteristieken zoals leeftijd en aandoening. Er zijn vier bloedafnames nodig: dalspiegel, afname na 20 ± 10 minuten, 60 ± 15 minuten en 180 ± 30 minuten. De concentraties worden in het universitair ziekenhuis van Leuven bepaald met behulp van high performance liquid chromatography (HPLC). Vervolgens geeft het labo de vier waarden met hun afnametijdstip en andere noodzakelijke gegevens door aan CHU Limoges die via modeling (Bayesian Dose Adjustment) de AUC0-12h berekent. Ze doen tevens aanbeveling voor dosisaanpassing indien de AUC niet binnen de vooropgestelde range ligt. In figuur 2.2 worden de resultaten weergegeven.

16

FIGUUR 2.2: EVOLUTIE VAN AUC BIJ TOENEMENDE DOSIS VAN MMF De AUC ligt vanaf de derde bepaling (08/05/2010, d.i. dag 6) duidelijk boven de vooropgestelde range, wat de kans op toxiciteit verhoogt. Om dit te voorkomen wordt tijdens de eerstvolgende consultatie (1 juni 2010) beslist de dosis van MMF te verminderen naar 2 maal per dag 2g. Ook de dosis van tacrolimus wordt gereduceerd naar 2 maal per dag 20 mg. 2.4.3 Andere laboratoriumtesten Naast TDM dienen ook andere parameters gemonitored te worden wegens interacties en talrijke nevenwerkingen van immunosuppressiva en tuberculostatica. In tabel 2.7 worden de belangrijkste weergegeven. TABEL 2.7: BELANGRIJKE LABORATORIUMPARAMETERS referentiewaarde

di

woe

don

Kalium

3,3-5,4 mEq/L

4,3

4,5

Glucose

70-115 mg/dL

154 146

Creatinine

0,7-1,2 mg/dL

0,9

AST

< 37 U/L

20

18

ALT

< 41 U/L

30

13

1,1

zat

zon

5,14 5,34

4,4

4,38 4,79 4,96 4,63

128

134

141

1,2

1,1

1,1

1,2

vr

ma

di

woe

130 156 1

1,2

1,1

(AST: aspartaataminotransferase; ALT: alanineaminotransferase)

17

Uit deze waarden blijkt dat de meeste parameters goed onder controle zijn, behalve de glucosespiegel die verhoogd is. Hiervoor zijn verschillende verklaringen. De hyperglycemie kan een nevenwerking zijn van methylprednisolone en tacrolimus ofwel vond de bloedafname plaats na de maaltijd. 2.5

ERVARINGEN TIJDENS DE OPVOLGING

De correcte uitvoering van het protocol verliep niet altijd even vlot. Er was een groot taalprobleem waardoor de patiënt niet goed begreep waarom hij plots zoveel pillen moest innemen. Ten tweede moesten de verpleegkundigen, tussen het dagelijkse werk door, op bepaalde tijdstippen bloed afnemen en dit zijn zij uiteraard niet gewoon. Het was dus belangrijk dat aan hen uitgelegd werd waarom de bloedafnames op bepaalde tijdstippen moesten plaatsvinden. Op één van de voorschriften was een verkeerd patiëntenvignet aanwezig. Bijgevolg zou de vermelde medicatie (Motens®, Prograft® en Cellcept®) toegediend worden aan een andere patiënt. Toen het voorschrift in de apotheek toekwam, werd de fout toevallig opgemerkt. De apotheekassistenten gaven het voorschrift aan de apothekers omdat daarop vermeld was dat Prograft® en Cellcept® volgens spiegel moesten toegediend worden. Toen de apotheker naar de verpleegeenheid belde om te weten wat de startdosis was, stelde men vast dat er géén tweede patiënt was die moest gespiegeld worden, maar dat het om dezelfde patiënt ging. Dit voorval is te beschouwen als een (bijna) medicatieincident en wordt in het ziekenhuis gemeld via een meldingssysteem (SNAP) op intranet (zie bijlage C). Er zijn verschillende types van incidenten waaronder “medicatieveiligheid”. Vervolgens kan gekozen worden tussen een medicatie-incident bij een patiënt of bij een medewerker. Hier ging het om een patiënt en dan verloopt de registratie via verschillende stappen. Eerst moeten identificatiegegevens van het incident, de patiënt en de melder (niet verplicht) ingegeven worden. Daarna volgen beschrijving van de impact, risico inventarisatie, analyse van de beïnvloedende factoren, eventueel incidentieverslag en ten slotte verbetersuggesties. De gemelde medicatieincidenten worden geanalyseerd door het “medicatie-incidentenanalyseteam” (MIAT) met als doel verbeteringsacties door te voeren. Zo kunnen in de toekomst gelijkaardige incidenten vermeden worden.

18

Elk geneesmiddel dat per eenheidsdosis (her)verpakt is, wordt voorzien van een afneembaar etiket met, naast artikelnummer, artikelomschrijving en vervaldatum ook een barcode. Dit etiket wordt op het moment van toediening afgekleefd op een toedieningsblad per patiënt. De voordelen van deze manier van werken, zijn enerzijds de snellere verwerking van wat toegediend is en anderzijds een overzicht voor de apotheker van wat de patiënt werkelijk toegediend kreeg. Een nadeel is echter dat de toedieningsbladen pas de dag na toediening in de apotheek aankomen. Het nut wordt wel aangetoond met volgend incident. Op één van de voorschriften stond: “Bactrim® Forte 1 co / 2 d”. Na scannen van de barcodes van de etiketten op het toedieningsblad bleek echter dat Eusaprim® Forte (gesubstitueerd formulariumproduct) tweemaal op 1 dag toegediend was. Nazicht van het verpleegkundig dossier bracht aan het licht dat de dosering verkeerdelijk (door een verpleegkundige) gewijzigd was naar “1 co / 2x per dag”. Na contact met de arts werd deze fout rechtgezet. Dit voorval werd ook als een medicatie-incident gemeld. Op dag 6 klaagt de patiënt van pijn in de tenen (waarschijnlijk diabetische of andere soort neuropathie). De arts overweegt Redomex® op te starten, maar vraagt eerst naar mogelijke interacties. Volgend antwoord werd geformuleerd: amitriptyline wordt gemetaboliseerd door drie enzymen: CYP3A4, CYP2C9 en CYP2D6 (Micromedex® Healthcare Series). Waarschijnlijk is CYP2D6 de belangrijkste (http://www.intermedrx.ca). Volgende interacties zijn mogelijk:  Interactie met acetylsalicylzuur: Amitriptyline kan in combinatie met acetylsalicylzuur een verhoogd bloedingsrisico geven (beide geneesmiddelen hebben als nevenwerking een verlengde bloedingstijd).  Interactie met isoniazide (CYP2D6-inhibitor): Isoniazide kan het metabolisme van amitriptyline verminderen.  Interactie met rifampicine (CYP3A4-inducer): Rifampicine kan het metabolisme van amitriptyline verhogen.  Interactie met tacrolimus: Zowel amitriptyline als tacrolimus hebben als nevenwerking QT-verlenging. Hun effecten kunnen additief zijn en levensbedreigende ventriculaire aritmieën veroorzaken (Up to date®)

19

Omwille van deze bijkomende interacties besluit de arts om Redomex® voorlopig niet op te starten. Op dag 7 werd de bloedafname om 8u niet uitgevoerd omdat de verantwoordelijke verpleegkundige niet op de hoogte was van het protocol. Er werd ’s avonds net vóór de volgende dosis bloed afgenomen om alsnog de dalspiegel van tacrolimus te kunnen bepalen. Uit dit voorval kan geconcludeerd worden dat duidelijke communicatie tussen verpleegkundigen van essentieel belang is om de therapie die de arts instelt correct uit te voeren. Bij ontslag wordt beslist Stilnoct® stop te zetten. Dit om te vermijden dat de patiënt met een verslaving aan slaapmiddelen naar huis gaat. Het kan inderdaad niet de bedoeling zijn dat de patiënt tijdens zijn opname verslaafd wordt aan benzodiazepines of aanverwante stoffen. Hier moet dus de nodige aandacht aan besteed worden. Wegens de kortstondige inname van zolpidem was het niet nodig een afbouwschema in te stellen. Aangezien de patiënt thuis nog 6 maanden tuberculostatica en immunosuppressiva aan verhoogde dosis moet innemen, is het aantal tabletten en capsules per dag sterk toegenomen. Zo zijn er voor Prograft® capsules beschikbaar van 0.5, 1 en 5 mg zodat voor een dosis van 22.5 mg al 7 capsules nodig zijn. Dit zal de therapietrouw zeker niet bevorderen. Een thuisverpleegkundige komt echter iedere week de medicatie klaarzetten in een medicatiedoos zodat de kans op fouten afneemt.

20

3

CASUS 2: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN INTERACTIES BIJ EEN NIERTRANSPLANTATIEPATIËNT MET EEN URINEWEGINFECTIE

3.1

PATIËNTENVOORSTELLING

Een patiënt met een niertransplant sinds 2005 krijgt als immunosuppressiva ciclosporine (Neoral®), mycofenolaat mofetil (Cellcept®) en methylprednisolone (Medrol®). Daarnaast neemt hij Olmetec®, Progor®, Zocor®, Natriumbicarbonaat en Allopurinol® (Tabel 3.1). Voor ciclosporine werd TDM toegepast (Tabel 3.2). Op 20 februari 2010 werd deze patiënt opgenomen met rilkoorts, weinig productieve hoest en dysurie. De patiënt nam sinds 17 februari 2010 amoxicilline/clavulaanzuur, voorgeschreven door de huisarts. In het ziekenhuis werd een urineweginfectie met Escherichia coli vastgesteld waarvoor behandeld werd met Glazidim® (ceftazidim). Van 25 februari tot en met 10 maart 2010 werd overgeschakeld op Biclar® Forte (clarithromycine) wegens voorgeschiedenis van tendinitis na inname van fluorochinolonen. Op 26 februari 2010 werd de patiënt ontslagen met als belangrijkste opmerking bij z’n ontslagmedicatie de stopzetting van Olmetec® en Progor® (Tabel 3.3). Hij werd terug opgenomen van 17 maart tot 2 april 2010 en van 15 tot 16 april 2010 met symptomen van myopathie (Tabel 3.4). Op 18 maart 2010 werd Zocor® voor de laatste keer ingenomen. TABEL 3.1: MEDICATIEFICHE BIJ OPNAME Medicatie

Toediening

Neoral®

Per os

Cellcept® 500 mg

Per os

Medrol® 4 mg

Aantal/dag

ochtend

middag

avond

50 mg

25 mg

4

2

2

Per os

1

1

Olmetec® 20 mg

Per os

1

1

Progor® 300 mg

Per os

1

1

Zocor® 20 mg

Per os

1

Na-bicarbonaat 1 g

Per os

3

1

Allopurinol 100mg

Per os

1

1 na eten

1 1

1

21

TABEL 3.2: TDM: DALSPIEGEL VAN CICLOSPORINE

Ciclosporine

Referentie

19/2

21/2

26/2

11/3

17/3

19/3

24/3

100-400 µg/L

140

176

138

173

66

113

139

De dalspiegel van ciclosporine wordt zoals tacrolimus bepaald in vol bloed dat afgenomen wordt in tubes met EDTA. C2-monitoring waarbij de concentratie 2 uur na inname (dit is de piekspiegel) gemeten wordt, is ook mogelijk. Bij deze methode wordt een spiegel tussen 400 en 1500 ng/ml als therapeutisch beschouwd. De range is afhankelijk van verschillende factoren: vol bloed of serum/plasma, bepalingsmethode, orgaantransplantatieprocedure,

inductie-

of

onderhoudstherapie

(Lee,

2004;

http://www.delphicare.be). In het ziekenhuis wordt de ciclosporinespiegel bepaald met behulp van LC-MS/MS. Dit gebeurt in dezelfde run als de bepaling van tacrolimus, sirolimus en everolimus. Zoals in de tabel te zien is, liggen de meeste metingen binnen de vooropgestelde range, behalve op 17 maart. TABEL 3.3: MEDICATIEFICHE BIJ ONTSLAG Medicatie

Toediening

Neoral®

Per os

Cellcept® 500mg

Per os

Medrol® 4 mg/2 mg

Aantal/dag

ochtend

avond

opmerking

50 mg

25 mg

4

2

2

Per os

1

1

Zocor® 20 mg

Per os

1

Biclar® Forte500mg

Per os

1

1

Bij eten

Allopurinol 100mg

Per os

1

1

Bij eten

afwisselend 1

Wegens achteruitgang van de nierfunctie werd Olmetec® gestopt. Dit geneesmiddel heeft verslechtering van de nierfunctie als bijwerking, vooral bij patiënten met nierlijden, hartfalen, volumedepletie of dehydratatie (BCFI, 2010). Ook Progor® werd gestopt (reden niet gekend, wel interacties mogelijk, zie verder) en Medrol® werd gereduceerd in dosis wat het risico op bijwerkingen vermindert.

22

TABEL 3.4: LABORATORIUMPARAMETERS Parameter (referentie) LDH (240-480 U/L) Myoglobine (23-72 U/L) CK (38-174 U/L)

22/3

24/3

25/3

26/3

27/3

28/3

29/3

30/3

15/4

1628

2695

1409

36522 18575 5636 2937

1097

463

264

205

2,6

2,9

2,6

2,3

>5710

20083

Creatinine (0,7-1,2

2,6

3,7

3,5

2,9

2,8

mg/dL) LDH: lactaatdehydrogenase; CK: creatine kinase Sterk verhoogde LDH, myoglobine en CK spiegels in het bloed wijzen op spierafbraak. Verhoogde serumcreatininespiegels treden op bij nierfalen (de ontbrekende waarden werden telefonisch doorgegeven en stonden niet in het patiëntendossier aangegeven). Ter behandeling van de urineweginfectie werden verschillende antibiotica toegediend. Amoxicilline/clavulaanzuur is actief tegen Escherichia coli producerende ß-lactamasen. Er werd in het ziekenhuis echter overgeschakeld op ceftazidim na vaststelling van de intermediaire gevoeligheid van Escherichia coli voor amoxicilline-clavulaanzuur. Ceftazidim behoort tot de cefalosporines van de derde groep die voorbehouden worden voor ernstige infecties. Ze zijn veel minder gevoelig voor ß-lactamasen dan de eerste en tweede generatie cefalosporines en kunnen enkel parenteraal toegediend worden. Hun spectrum omvat de meeste enterobacteriën waaronder ook Escherichia coli. Overschakeling naar een peroraal fluorochinolone was niet mogelijk wegens voorgeschiedenis van achillespeestendinitis. Dit is een nevenwerking die onder andere voorkomt bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, wat hier het geval was. Fluorochinolonen

worden

nochtans

frequent

gebruikt

bij

gecompliceerde

urineweginfecties (BCFI, 2010).

23

3.2

POTENTIËLE INTERACTIES

Zoals in casus 1 wordt nagegaan welke geneesmiddelen substraat, inducer en inhibitor zijn van zowel CYP-enzymen (Tabel 3.5) als transportproteïnen (Tabel 3.6). TABEL 3.5: CYP-ENZYMEN MEDICATIE

CYP 2C9

CYP 3A4

Simvastatine

S (1,2), - (5)

Ciclosporine

Zwakke inhibitie (4)

S (1,2), - (4)

Methylprednisolone

S (1), - (3)

Diltiazem

S (1), - (3,5)

Clarithromycine

S, - (1,2)

S: substraat; -: inhibitor; +: inducer (1) http://www.intermed-rx.ca; (2) BCFI, 2010; (3) Micromedex® Healthcare Series; (4) Up to date®; (5) Neuvonen et al., 2006.

TABEL 3.6: TRANSPORTPROTEÏNEN P-gp (MDR1-gen)

MRP2

Substraat

Ciclosporine (3), simvastatine (5)

Mycofenolaat mofetil (6)

Inducer

Ciclosporine, diltiazem (1)

Inhibitor

Clarithromycine (1,3), ciclosporine

Ciclosporine (2)

(1,3), diltiazem (3), simvastatine (4,5) (1)Matheny et al., 2001; (2) Takafumi et al., 2006; (3) De Gier, 2008; (4) Holtzman et al., 2006; (5) Neuvonen et al., 2006; (6) Naesens et al., 2006. Uit deze gegevens kunnen verschillende interacties afgeleid worden.

24

•

Interacties met simvastatine

Simvastatine wordt toegediend als lipofiele lactone prodrug. De metabolisatie wordt weergegeven in figuur 3.1.

FIGUUR 3.1: METABOLISATIE VAN SIMVASTATINE (Neuvonen et al., 2006)
Simvastatine en clarithromycine Clarithromycine, een krachtige CYP3A4-inhibitor, inhibeert het metabolisme van simvastatine met verhoogde kans op myopathie en rhabdomyolyse (spiercelnecrose). Deze ernstige bijwerkingen kunnen optreden binnen enkele dagen of weken na starten van clarithromycine. De symptomen bestaan uit spierpijn, zwakte, gestegen creatine kinase spiegel (meer dan tienvoudige toename van bovenste limiet) en myoglobinurie (donkere urine). 10 tot 50 % van de patiënten ontwikkelen acuut nierfalen. De behandeling bestaat uit vloeistofvervangingstherapie en behoud van renale functie. Wegens lage biologische beschikbaarheid (< 5%) kan de AUC van simvastatine (40 mg) 10 x hoger worden onder invloed van 2 x daags 500 mg clarithromycine! Indien geen alternatief voor het macrolide beschikbaar is, moet simvastatine tijdelijk gestopt worden. Azithromycine heeft geen affiniteit voor CYP450 (http://www.delphicare.be; http://www.intermed-rx.ca; http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker; De Gier, 2008; Siddique et al., 2007).
Simvastatine en ciclosporine Ciclosporine inhibeert naast CYP3A4 ook de transportproteïnen P-gp (MDR1), MRP2 én OATP1B1 (Figuur 3.2). OATP1B1 werd eerder besproken bij de interactie tussen simvastatine en rifampicine in casus 1. Bij gelijktijdig gebruik kan de efficaciteit van het statine ter hoogte van de lever afnemen terwijl de plasmaconcentratie toeneemt met verhoogd risico voor myopathie, rhabdomyolyse en nierfalen. Er wordt aangeraden maximum 10 mg per dag te geven en de creatinekinaseactiviteit op te volgen. Patiënten worden gevraagd symptomen van spierpijn of zwakte te melden en indien myopathie

25

optreedt, dient simvastatine gestopt te worden. Simvastatine zelf kan kleine veranderingen in ciclosporine plasmaspiegels veroorzaken. Verhoogde monitoring van ciclosporine

is

dan

ook

aangewezen

(Baxter,

2010;

http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker; Neuvonen et al., 2006; Holtzman et al., 2006).

FIGUUR 3.2: INHIBITIE DOOR CICLOSPORINE (Neuvonen et al., 2006)
Simvastatine en diltiazem Diltiazem kan de spiegels van simvastatinezuur verhogen en dus de efficaciteit doen toenemen. De interactie treedt het sterkst op met dit statine wegens de lage biologische beschikbaarheid en de metabolisatie door enkel CYP3A4. Er werden slechts geïsoleerde gevallen van rhabdomyolyse beschreven zodat problemen met deze combinatie zeldzaam zijn. De maximale dagdosis van simvastatine bedraagt hier 40 mg (volgens http://www.delphicare.be 20 mg per dag!) en patiënten moeten gewaarschuwd worden voor symptomen van rhabdomyolyse (Baxter, 2010; De Gier, 2008). •

Interacties met ciclosporine
Ciclosporine en clarithromycine

Macroliden kunnen de klaring van ciclosporine verminderen met tweevoudige tot drievoudige toename van de ciclosporinespiegels en reversibele (nefro)toxiciteit tot gevolg. Maximale enzyminhibitie van clarithromycine treedt op na 1 week. De combinatie wordt beter vermeden. Indien toch samen toegediend, moeten ciclosporine dalspiegels en serumcreatininespiegels gemonitored worden en de dosis zo nodig verminderd met 35% (http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker; Baxter, 2010).

26


Mycofenolaat mofetil en ciclosporine Ciclosporine kan de enterohepatische recirculatie van MPAG remmen door inhibitie van de biliaire excretie via MRP2. Daardoor kan de plasmaspiegel van MPA dalen. Als de combinatie door eenzelfde arts voorgeschreven wordt, dient geen actie ondernomen te worden. Bij stoppen van ciclosporine kan de MPA-spiegel verhoogd zijn zodat dosisaanpassing nodig is (De Gier, 2008; Takafumi et al., 2006).
Ciclosporine en diltiazem Diltiazem kan de bloedspiegels van ciclosporine verhogen door competitieve inhibitie voor CYP3A4, maar heeft ook nierprotectieve effecten. Monitoring van ciclosporine en nierfunctie zijn aangewezen. Indien nodig wordt de dosis van ciclosporine verminderd met 25 tot 50 % (Baxter, 2010; http://www.intermed-rx.ca).
Ciclosporine en allopurinol Up to date® maakt geen melding van interactie tussen deze twee geneesmiddelen. Volgens Baxter is de uitkomst voor de patiënt onduidelijk. Bij hoge dosissen allopurinol (100 of 200 mg per dag) kunnen de spiegels van ciclosporine toenemen, bij lage dosis (25 mg per dag) kan de spiegel afnemen (Baxter, 2010). Micromedex meent dat monitoring van spiegels en nierfunctie van belang is en indien nodig dosisaanpassing doorgevoerd moet worden. 3.3

BESLUIT

Uit deze potentiële interacties wordt duidelijk dat de rhabdomyolyse die optrad bij de patiënt geclassificeerd kan worden als een adverse drug reaction. Clarithromycine, ciclosporine en diltiazem (gestopt op 20/2) dragen rechtstreeks bij tot een verhoogd risico op rhabdomyolyse onder invloed van simvastatine. De interactie tussen clarithromycine en ciclosporine resulteert tevens in gestegen ciclosporineconcentraties en een verhoogd risico op myopathie secundair aan simvastatine. Om deze levensbedreigende nevenwerking te vermijden, wordt aangeraden simvastatine te stoppen gedurende clarithromycine-inname of een alternatief voor clarithromycine te geven (bijvoorbeeld azithromycine indien Escherichia coli hiervoor gevoelig is). In het laatste geval kan simvastatine behouden worden, maar bedraagt de maximale dosis 10 mg per dag. Verder is dagelijks TDM voor ciclosporine en monitoring van de nierfunctie vereist.

27

4

RETROSPECTIEVE SCREENING VAN INTERACTIES EN TDM BIJ PATIENTEN OP CICLOSPORINE

Als eerste stap werd in het apotheekpakket Infohos opgezocht welke patiënten tijdens de periode van 1 februari 2010 tot en met 31 mei 2010 ciclosporine toegediend kregen. Er stonden 28 patiënten op dit immunosuppressivum. Voor deze patiënten werden concomitant toegediende geneesmiddelen retrospectief gescreend op interacties met ciclosporine. Er werd gebruik gemaakt van de website http://www.delphicare.be. In deze geneesmiddelendatabank worden interacties gecatalogeerd naargelang hun interventieklasse. Er zijn 6 niveaus: “gecontra-indiceerd”, “uit voorzorg gecontraindiceerd”, “opvolging of aanpassing vereist”, “opvolging of aanpassing soms vereist”, “voorzichtigheidshalve opvolgen” en “geen maatregelen”. De filter werd ingesteld op het vijfde niveau: “voorzichtigheidshalve opvolgen”. Van de 28 patiënten die op ciclosporine stonden, waren er 24 patiënten at risk voor interacties. In totaal werden 73 interacties opgespoord, wat een gemiddelde van 3 interacties per patiënt oplevert. In figuur 4.1 wordt het aantal interagerende geneesmiddelen per geneesmiddelenklasse getoond, waaruit duidelijk naar voor komt dat de meeste interacties optreden met antihypertensiva (19/73), gevolgd door antimycotica (16/73). In bijlage D worden de interagerende geneesmiddelen weergegeven met hun mechanisme en aanbevolen maatregel. Op basis van de informatie gevonden op http://www.delphicare.be zou bij 23 van de 28 patiënten (82%) omwille van interacties TDM als maatregel aanbevolen kunnen worden. Vervolgens werd bij het labo nagevraagd hoeveel testen bij deze patiënten ooit uitgevoerd zijn dus ook vóór 1 februari 2010. Bij 24 van de 28 patiënten was er effectief TDM aangevraagd. Het aantal aanvragen varieerde tussen 1 en 50 keer met een gemiddelde van 27 keer. Bij 3 patiënten waar geen TDM uitgevoerd werd, werd dit ook niet aanbevolen want er waren geen interacties tussen ciclosporine en de andere geneesmiddelen. Bij 1 patiënt waren er geen interacties waarvoor TDM aanbevolen werd, maar was TDM toch 49 keer aangevraagd. Hier werd TDM dus om een andere reden toegepast (toxiciteit, optimalisatie van de dosering). 1 patiënt werd niet gemonitored hoewel dit nochtans een maatregel bleek te zijn bij nazicht van mogelijke interacties.

28

FIGUUR 4.1: AANTAL INTERAGERENDE GENEESMIDDELEN PER GENEESMIDDELENKLASSE

Er kan dus besloten worden dat bij patiënten op ciclosporine de bloedspiegels meestal gemonitored worden. Of dit echter omwille van interacties is, kan niet met zekerheid gezegd worden aangezien de aanvragen ook van vóór 1 februari kunnen dateren en dus tot doel hadden bij het opstarten de juiste dosis in te stellen. Het labo kent nooit de reden van aanvraag en weet niet welke geneesmiddelen de patiënt nog krijgt. Zij voeren enkel de bepaling uit. Samenwerking tussen het labo en de apotheek alsook toegang tot het patiëntendossier zouden ervoor kunnen zorgen dat aanbevelingen in verband met dosisaanpassingen gegeven kunnen worden. Dit kan een mogelijke taak zijn voor de klinische apotheker. De arts stelt dan de therapie in en doet de aanvragen voor TDM.

29

5

CONCLUSIE

In deze thesis werd heel wat opzoekingswerk verricht over interacties tussen geneesmiddelen bij patiënten onder immunosuppressieve therapie. Deze stoffen hebben een nauwe therapeutisch toxische marge zodat heel wat interacties kunnen optreden die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de patiënt meerbepaald toxiciteit of afstoting. In casus 1 is het belangrijkste mechanisme enzyminductie (rifampicine!) met versnelde afbraak van de immunosuppressiva tot gevolg. In casus 2 speelt enzyminhibitie (clarithromycine) een grote rol en bovendien trad rhabdomyolyse op onder invloed van verhoogde simvastatinespiegels. Ook met beïnvloeding van transportproteïnen dient rekening gehouden te worden. Een bijkomende moeilijkheid is dat gegevens over interacties zoals sterkte van substraat of inhibitor niet altijd in overeenstemming zijn met elkaar, waardoor de klinische relevantie soms onduidelijk is. Het is dus van groot belang dat de dosis juist afgesteld wordt, onder andere rekening houdend met concomitant toegediende medicatie. TDM kan zeer goed van pas komen om de dosis op een veilige manier aan te passen want het gaat hier om geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index en een grote interindividuele farmacokinetische variabiliteit. Dit zou een mogelijke taak van de klinische apotheker kunnen zijn. Tot slot zijn ook geneesmiddeleninteracties een belangrijk aandachtspunt voor de klinische apotheker die in de toekomst meer en meer zijn diensten zal kunnen bewijzen door op de afdeling zelf in nauw contact te komen met patiënt, arts en verpleegkundige. De klinische apotheker kan een meerwaarde betekenen voor de geneesmiddelentherapie van de patiënt zoals bleek uit de ervaringen tijdens casus 1. Controleren van het voorschrift en het verpleegkundig dossier, advies geven aan de arts (bijvoorbeeld in verband met interacties), op punt stellen van de ontslagmedicatie, toelichting geven aan patiënt en verpleegkundigen zijn maar enkele aspecten waardoor sommige medicatieincidenten vermeden kunnen worden.

30

6

REFERENTIELIJST

Baxter, K. (2010). Stockley’s Drug Interactions 2010. Pharmaceutical Press, Londen, Engeland, pp 144; 225; 227; 271; 274; 354; 408. BCFI (2010). Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium 2010. Maloteaux, Les Bons Villers, België, pp 37; 63; 310; 315; 327-328; 333-334 (22ste editie). Carpenter, D. O. (2001). Pharmacist’s drug handbook. Springhouse Corporation and American Society of Health-System Pharmacists, USA, pp 999. Ceuppens (2009). Cursus Immunofarmacologie. Universiteit Leuven. Cremers, S.; Schoemaker, R.; Scholten, E.; den Hartich, J.; König-Quartel, J.; van Kan, E.; Paul, L.; de Fijter, L. (2004). Characterizing the role of enterohepatic recycling in the interactions between mycophenolate mofetil and calcineurin inhibitors in renal transplant patients by pharmacokinetic modelling. Br J Clin Pharmacol, 60, 249-256. Croubels (2005). Cursus Farmacokinetiek. Universiteit Gent. Dewit, S.; Pirenne, J.; Nevens, F. (2008). Evolutie in immunosuppressiva en hun neveneffecten na levertransplantatie. Tijdschr. Voor Geneeskunde, 64, 381-389. De Gier, J. J. (2008). Commentaren medicatiebewaking. Health Base, Houten, Nederland, pp 8-14; 94; 241; 269; 288; 328; 348; 548; 571 (23ste editie). Hebert, M. F.; Fisher, R. M.; Marsh C.L.; Bekersky I. (1999). Effects of Rifampin on Tacrolimus Pharmacokinetics in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol, 39, 91-96. Holtzman, C.; Wiggins, B.; Spinler, S. (2006). Role of P-glycoprotein in Statin Drug Interactions. Pharmacotherapy, 26, 1601-1607. http://www.db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h07190.pdf , geraadpleegd op 18 mei 2010. http://www.delphicare.be, geraadpleegd op 29 mei, 30 mei, 31 mei, 4 juni 2010. http://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=2067-0,2142-0,

geraadpleegd

op 16 mei 2010. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/modigraf/emea-combinedh954nl.pdf, geraadpleegd op 16 mei 2010.

31

http://www.fk.cvz.nl/, geraadpleegd op 15 mei 2010. http://www.intermed-rx.ca, geraadpleegd op 3 mei, 4 mei, 5 mei, 17 mei 2010. http://www.medicine.uipui.edu, geraadpleegd op 10 mei 2010. http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker, geraadpleegd op 5 mei, 12 mei, 20 mei 2010. http://www.theriaque.org, geraadpleegd op 3 mei, 25 mei 2010. Johnston, A.; Holt, D. W. (1998). Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs. J Clin Pharmacol, 47, 339-350. Kang, J.; Lee, M. (2009). Overview of Therapeutic Drug Monitoring. Korean J Intern Med., 24, 1-10. Lee, M. (2004). Basic skills in interpreting laboratory data. American Society of Health-System Pharmacists®, Bethesda, Maryland, pp 118-119; 168-170 (3de editie). Matheny, C. J.; Lamb, M. W.; Brouwer, K.; Pollack, G. (2001). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Implications of P-glycoprotein Modulation. Pharmacotherapy, 21, 1-27. Micromedex® Healthcare Series [intranet database]. Version 5.1. Greenwood Village, Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Naesens, M.; Kuypers, D. R. J.; Streit, F.; Armstrong, V. W.; Oellerich, M.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y. (2006). Rifampin induces alterations in mycophenolic acid glucuronidation and elimination: Implications for drug exposure in renal allograft recipients. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 80, 509-521. Nelis, H. (2009). Cursus Ziekenhuishygiëne. Universiteit Gent. Neuvonen, P. J.; Niemi, M.; Backman, J. T. (2006). Drug interactions with lipidlowering drugs: Mechanisms and clinical relevance. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 80, 565-581.

32

Sarma, G. R.; Kailasam, S.; Nair N. G. K.; Narayana, A. S. L.; Tripathy, S. P. (1980). Effect of Prednisolone and Rifampin on Isoniazid Metabolism in Slow and Rapid Inactivators of Isoniazid. Antimicrobial agents and chemotherapy, 18, 661-666. Siddique, H.; Mushkbar, M.; Walker, A.; Scarpello, J. (2007). Rhabdomyolysis and Acute Renal Failure Due to Simvastatin and Amiodarone. British Journal of Cardiology, 14, 242-244. Stockley, I. H. (1999). Drug interactions. Pharmaceutical Press, London, Engeland, pp 150; 152; 572; 856 (5de editie). Takafumi, N.; Shinno, K.; Maeda, T.; Kagawa, Y.; Hashimoto, H.; Otsuka, A.; Takayama, T.; Ushiyama, T.; Suzuki, K.; Ozono, S. (2006). Effects of Calcineurin Inhibitors on Pharmacokinetics of Mycophenolic Acid and Its Glucuronide Metabolite during the Maintenance Period Following Renal Transplantation. Biol. Pharm. Bull., 29, 275-280. UpToDate®, Inc. [intranet database]. Version 18.1. Vanrenterghem,

Y.

(1999).

Mycofenolaat

mofetil

(Cellcept®),

een

nieuw

immunosuppressivum met een bredere indicatie dan orgaantransplantatie. Tijdschr. voor Geneeskunde, 55, 615-616. Vidal (2008). Frankrijk, pp 1992 (84ste editie). VigiGerme® (via intranet van het ziekenhuis) Wen, X.; Wang, J. S.; Neuvonen, P. J.; Backman, J. T. (2002). Isoniazid is a mechanism-based inhibitor of cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C19 and 3A4 isoforms in human liver microsomes. Eur J Clin Pharmacol., 57, 799-804.

33

BIJLAGEN

BIJLAGE A: AANVRAAGBRIEF VOOR TOXICOLOGIE EN TDM AZ SINT-JAN BRUGGE

Nr.voorbehouden labo

AZ Sint-Jan AV - Laboratorium Klinische Biologie (8-31628-50-383) Ruddershove 10 - 8000 Brugge Tel.: 050 45 99 00 Fax: 050 45 99 99

AANVRAAGBRIEF VOOR TOXICOLOGIE EN TDM RIZIV-nummer aanvrager / vignet

Kopie naar:

Aanvraagdatum (DD-MM):

-

Afdeling:

:

Klinische gegevens:

Afnamedatum (DD-MM): Afname-tijdstip (UU:MM): lithium-heparine

Klinische gegevens: follow up

Naam, voornaam, geboortedatum, geslacht, adres, rijksregistratienummer, mutualiteit (vignet)

Handtekening aanvrager

serum nuchter

sporenvrije tube 

EDTA diabetes

na dialyse

zwanger

klinische studie

follow-up

TOXICOLOGIE KLINISCHE INLICHTINGEN (VERPLICHT !) Onderstaande analyses worden enkel uitgevoerd met RIZIV-tussenkomst indien aangevraagd voor de diagnose of de behandeling van een intoxicatie. Ingenomen stoffen : Zeker : ...................................................................................................................................................................................................................................... . . . ............ Mogelijk : ................................................................................................................................................................................................................................................... . Datum / uur inname : .............................................................................................................................................................. Datum / uur staalafname : in te vullen in hoofding aanvraag ! Andere medicatie die de patiënt neemt : ................................................................................................................................................................................................................................... Medicatie toegediend vóór s taalafname : ................................................................................................................................................................................................................................. Symptomen : stupor hallucinaties convulsies ritmestoornissen andere : ....................................................................................... Glasgow Coma Scale : .......................................... Pupillen : normaal miose mydriase Temperatuur : .......................................................... Hartslag : ................................................................ Ademhaling : ................................................................. ......... MAAGINHOUD

URINE

BLOED (serum of plasma) ATO (algemeen toxicologisch onderzoek) Omvat bepaling van ethanol, salicylaten, paracetamol, benzodiazepinen*, barbituraten* en antidepressiva*. * Indien positief, wordt een dosering uitgevoerd. Ethanol Salicylaten Paracetamol Barbituraten* Benzodiazepinen* Antidepressiva* * Indien positief, wordt een dosering uitgevoerd.

Ethyleenglycol Methanol Hogere alkoholen Vluchtige solventen

   

ATO (algemeen toxicologisch onderzoek) Omvat bepaling van salicylaten, paracetamol, benzodiazepinen, barbituraten, antidepressiva, neuroleptica, cardiovasculaire farmaca, opiaten en psychoanaleptica. Ethanol Salicylaten Paracetamol Barbituraten Benzodiazepinen Antidepressiva Neuroleptica Cardiovasculaire farmaca Psychoanaleptica

ATO (algemeen toxicologisch onderzoek) Omvat bepaling van salicylaten, paracetamol, benzodiazepinen, barbituraten, antidepressiva, neuroleptica, cardiovasculaire farmaca, opiaten en psychoanaleptica.

Amfetaminen Cannabinoïden Cocaïne en metabolieten Opiaten Methadon LSD gamma-HB (gamma-hydroxyboterzuur, 'vloeibare XTC')

Amfetaminen Cannabinoïden Cocaïne en metabolieten Opiaten Methadon

Methanol Hogere alkoholen Vluchtige solventen

  

Paraquat Pesticiden

 

Salicylaten Paracetamol Barbituraten Benzodiazepinen Antidepressiva Neuroleptica Cardiovasculaire farmaca Psychoanaleptica

Pseudo-cholinesterase Carboxyhemoglobine (bloedgasspuit)

Metalen (niet in urgentie) Zn-protoporfyrine Lood Kwik Arseen Cadmium Thallium Mangaan Aluminium STJTOX-03 2008-jan

Metalen (niet in urgentie) Porfobilinogeen Lood

}

Max. 5

Kwik Arseen Cadmium Thallium Mangaan Chroom Nikkel

}

Max. 5

Paraquat Pesticiden

 

$ niet terugbetaalde analyse  enkel na telefonische afspraak  speciale afname op bloedafnamedienst  analyse uitgevoerd in ander labo Met blauwe of zwarte pen invullen = fout

= fout

= goed

1708318390

0622318394

THERAPEUTISCHE DRUGMONITORING

(KLINISCHE INLICHTINGEN (VERPLICHT !)

Ingenomen stoffen : Zeker : ...................................................................................................................................................................................................................................... . . . ............ Mogelijk . : ...................................................................................................................................................................................................................... . . ............ Datum / uur inname : .......................................................................................................... Datum / uur staalafname : ....................................................................................................... ..... Andere medicatie die de patiënt neemt : ..................................................................................................................................................................................................................................... Medicatie toegediend vóór staalafname : .................................................................................................................................................................................................................................. Anti-diabetische geneesmiddelen

Antibiotica

Midazolam Nordiazepam Oxazepam Tetrazepam Zolpidem Zopiclon

Glibenclamide Gliclazide Glimepiride Glipizide Gliquidon

Vancomycine dal piek continu infuus Amikacine dal piek

Anti-epileptica (max. 3 !) Anti-aritmica

Cardiotonica

(Tegretol®)

Disopyramide (Rythmodan ®, Dirytmin® ) Flecaïnide (Tambocor ® ) Lidocaïne Propafenon Anti-astmatica Theofylline (Xanthium®, Theolair®) Cafeïne (zuigelingen)



Anti-depressiva Amitriptyline (+ nortriptyline) Citalopram Clomipramine Dosulepine Doxepine Fluoxetine Fluvoxamine Imipramine (+ desipramine) Lithium (Maniprex®) enkel serum ! Maprotiline Melitracen Mianserine Moclobemide Nortriptyline Paroxetine Trazodon Sertraline Venlafaxine

Carbamazepine Carbamazepine-10, 11-epoxide  Ethosuximide (Zarontin® ) Fenobarbital (Gardenal® ) Fenytoïne (Diphantoïne®, Epanutin®) Gabapentine (Neurontin® ) Lamotrigine (Lamictal® ) Levetiracetam (Keppra® ) Oxcarbazepine (als MHD-monohydroxyderivaat) (Trileptal ®) Pregabaline (Lyrica®) Primidon (Mysoline®) Sulthiam (Ospolot®) Tiagabine (Gabitril®) Topiramaat (Topamax®) Valproïnezuur (Depakine® , Convulex® ) Vigabatrine (Sabril®)

Digoxine (Lanoxin®) Neuroleptica Clozapine Sulpiride Narcotische analgetica Tramadol Immunosuppressiva (extra EDTA) Stalen indienen vóór 13 uur ! Cyclosporine dal (Sandimmun®) Cyclosporine piek (Sandimmun®) Tacrolimus (FK506) (Prograft®) Sirolimus (Rapamune®) (in aluminiumfolie !) Everolimus (in aluminiumfolie !)

Barbituraten Thiopental (Pentothal® )



Anti-tumorale geneesmiddelen Busulfan AUC Methotrexaat

Benzodiazepinen en verwanten Alprazolam Bromazepam Clobazam (+ desmethylclobazam) (Frisium® ) Clonazepam (Rivotril® ) Clorazepaat (als nordazepam) Diazepam Flurazepam (als N-desalkylflurazepam) Lorazepam Lormetazepam

Andere Ethanol Cotinine IN URINE Isoniazide Cotinine

Andere analysen : ................................................................................................................................................................................................................................................ . . . ............ .................................................................................................................................................................................................................................................................. . . . ............ .................................................................................................................................................................................................................................................................. . . . ............ .................................................................................................................................................................................................................................................................. . . . ............ Voor specifieke afname instructies : zie website laboratorium $ niet terugbetaalde analyse  enkel na telefonische afspraak  speciale afname op bloedafnamedienst  analyse uitgevoerd in ander labo

STJTOX-02 2007-feb

Met blauwe of zwarte pen invullen = fout

= fout

= goed

 



BIJLAGE B: PROJECT VIGIGERME® (INTRANET AZ SINT-JAN BRUGGE)

Standaardvoorzorgsmaatregelen De standaardvoorzorgsmaatregelen worden altijd toegepast, ttz bij de benadering en zorg voor elke patiënt. Ze moeten toegepast worden door alle ziekenhuiswerkers die contact hebben met een patiënt of zijn omgeving, zelfs wanneer er geen vermoeden is dat de patiënt zou besmet zijn. Deze maatregelen bestaan uit:

PATIËNT anticiperen

bij

blootstelling aan

Hand-

Handschoenen

Masker

Beschermbril

ontsmetting

Plastieken schort

Intacte huid

Niet-intacte

huid

of

slijmvliezen

Contact

met

lichaamsvochten

Afstand (< 1m) van een patiënt die hoest

Spatten van biologische vloeistoffen

Beschermingsmiddelen voor de standaardvoorzorgsmaatregelen

Handontsmetting met vloeibare Sterillium® Handen ontsmetten door ze in te wrijven met vloeibare Sterillium® vervangt het traditionele handen wassen met water en zeep. Handontsmetting is efficiënter, sneller en

minder irriterend voor de handen en voorkomt de overdracht van micro-organismen via handcontact. Dit moet gebeuren: •

voor én na elk type van contact met een patiënt

•

voor een zuivere of invasieve handeling

•

na blootstelling aan lichaamsvochten of slijmvliezen

•

na contact met de directe patiëntenomgeving.

De handen worden nog enkel gewassen indien ze zichtbaar bevuild zijn, vervolgens goed afgedroogd en beëindigd met handontsmetting.

Handschoenen (éénmalig gebruik) De verzorger draagt handschoenen om zich te beschermen bij elk contact met slijmvliezen of niet-intacte huid van een patiënt of met biologische vloeistoffen behalve zweet. Handschoenen kunnen natuurlijk ook micro-organismen overdragen en worden daarom verwisseld per patiënt alsook wanneer bij éénzelfde patiënt van een “vuile” handeling Draag

naar

een

handschoenen

“zuivere”

handeling

bij

een

wordt

overgegaan. risicohandeling!

Wegwerphandschoenen worden niet gewassen noch ontsmet!

Verzorgingsmasker (éénmalig gebruik) De zorgverlener draagt een verzorgingsmasker wanneer hij een patiënt die hoest korter dan 1 meter benadert, of zorgen verleent die spatten met lichaamsvochten veroorzaken (vb. aspiratie). Hij draagt ook een masker wanneer hij zelf hoest of verkouden is.

Beschermbril Een beschermbril is aangewezen bij zorgen die spatten veroorzaken (vb. respiratoire zorgen, wondspoeling).

Ondoordringbare plastieken schort (éénmalig gebruik) De zorgverlener draagt een mouwloze schort wanneer hij vermoedelijk direct contact zal hebben met biologische vloeistoffen of spatten ervan (vb. wondspoeling, hulp bij de douche, zorg aan incontinente patiënt met diarree, …).

Bijkomende voorzorgsmaatregelen Bijkomende maatregelen boven op de standaardvoorzorgsmaatregelen moeten worden genomen wanneer men een patiënt benadert die vermoedelijk of bewezen lijdt aan bepaalde besmettelijke aandoeningen of wanneer we een patiënt met laag weerstandsvermogen moeten beschermen. Deze bijkomende maatregelen worden bestempeld als “CONTACT”, “DRUPPEL”, “LUCHT”, “PROTECTIE”, “STRIKT” en worden op voorschrift van de arts gestart en opgeheven. Het verpleegkundig personeel start echter al met de bijkomende maatregelen in afwachting van de vraag van de arts. Wanneer bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zijn, wordt dit duidelijk herkenbaar in de omgeving van de patiënt gesignaleerd. De signalitiek geeft de categorie van maatregelen en de herkenbare iconen van de te nemen maatregelen aan.

Bijkomende

Hand

maatregelen

schoenen

contact

Overjas

Masker

Ultra

Eén

filtrerend

persoons

masker

kamer

contact

of cohort (bij

patiënt nabije patiënt/bed

uitzonderingen

omgeving

contacteer zhh

of cohort (bij

< 1m

uitzonderingen contacteer zhh

Vóór betreden van de kamer

verplicht (onderdruk kamer: medisch advies)

Afval

Waterfilter

contact

bij

verplicht

patiënt/bed

betreden

(overdruk

van de

kamer: medisch

kamer

advies)

Contacteer de dienst infectieziekten en de dienst ziekenhuishygiëne.

“LUCHT” Doel: iedereen beschermen tegen het inademen van kiemen die zich in de micropartikels (< 5 µm) in de lucht bevinden.

Bijkomende middelen: Voorbeelden: actieve long- of larynx TBC of andere open haard van TBC, mazelen, varicella (+contact), uitgebreide zona.

Ultrafiltratiemasker (FFP2) (éénmalig gebruik) Dit type masker filtreert partikels kleiner dan 5 µ m en beschermt dus tegen kiemen die op die manier via de lucht worden overgedragen. Het masker wordt aangetrokken vóór het betreden van de kamer in het kader van “LUCHT” of “STRIKT”-maatregelen. Hetzelfde masker wordt ook door de patiënten aangetrokken vóór het verlaten van de kamer in het kader van “PROTECTIE” en ”LUCHT”-maatregelen.

Individuele kamer De individuele kamer zorgt voor een architecturale barrière. Soms is een kamer onder negatieve

druk

medisch

aangewezen

(“LUCHT”)

of,

bij

“PROTECTIE”voorzorgsmaatregelen, een kamer onder positieve druk (of laminaire flow). Hierbij wordt de patiënt beschermd tegen de overdracht van micro-organismen vanuit

de

buitenwereld.

BIJLAGE C: ONLINE OF SCHRIFTELIJK MELDEN VAN MEDICATIE-INCIDENTEN

(Bijna-) Incidentmelding - Medicatie IDENTIFICATIE Elke registratie verloopt volgens het scenario RECHTS Deze kleurcodes vindt u terug in de achtergrondkleur van elke vraag.

Waar deed het medicatie-(bijna-)incident zich voor? A1. Welke campus ?

j k l m n

j k l m n

Campus Sint-Jan

n Campus H. Serruys j k l m

Campus S.F.X.

n Buiten het ziekenhuis j k l m

A2.a Op een 'verpleegeenheid'?

n Dialyse j k l m j Epsi k l m n j Operatie k l m n kwartier

n Recovery j k l m j Spoedge k l m n vallen

n VE010 j k l m

n VE011 j k l m j VE012 k l m n j VE013 k l m n j VE015 k l m n j VE020 k l m n j VE025 k l m n j VE030 k l m n

n VE035 j k l m j VE038 k l m n j VE040 k l m n j VE045 k l m n j VE050 k l m n j VE051 k l m n j VE055 k l m n

n VE060 j k l m j VE061 k l m n j VE065 k l m n j VE070 k l m n j VE075 k l m n j VE080 k l m n j VE085 k l m n

n VE090 j k l m j VE095 k l m n j VE100 k l m n j VE101 k l m n j VE105 k l m n j VE110 k l m n j VE115 k l m n

n VE120 j k l m j VE125 k l m n j VE130 k l m n j VE135 k l m n j VE140 k l m n j VE175 k l m n j VE191 k l m n

n VE192 j k l m j VE193 k l m n j VE195 k l m n j VE196 k l m n j VE205 k l m n j VE215 k l m n j VE225 k l m n

A2.b Op een medische raadpleging?

n Algemene j k l m

inwendige ziekten

n Algemene j k l m

heelkunde, kinderen vaatheelkunde

n Cardiologie j k l m j Dialyse k l m n

n Dispensarium j k l m j Geriatrie k l m n j Gynaecologie k l m n j Hartheelkunde k l m n j Huidziekten k l m n j Kinderziekten k l m n

n Longziekten j k l m j Maag-, darm-, k l m n

leverziekten en proctologie

n Mond-, kaak- en a j k l m angezichtschirurgi e_Tandartsen

n Neurochirurgie j k l m

n Neurologie j k l m j Neus-, keel- en k l m n oorziekten

j Nucleaire k l m n

geneeskunde

n Orthopediej k l m

traumatologie

n Pijnkliniek j k l m j Plastische k l m n

heelkunde

n Reumatologie j k l m j Revalidatie en k l m n

sportgeneeskunde

n Urologie j k l m j Vrouwenziektenk l m n

n Oogziekten j k l m j Oncologie k l m n

n Psychiatriej k l m

n Medische j k l m

n Palliatieve zorg j k l m n Sociale dienst j k l m j Patientenadministr n k l m n j Sterilisatie k l m atie j Technische dienst k l m n j Patiëntenvervoer k l m n (intern) j Transfusiedienst k l m n Restaurant j k l m n j Andere dienst k l m n Schoonmaak j k l m n

psychosomatiek

zwangerschap

A2.c Op een andere dienst of plaats:

n Anatomoj k l m

pathologie

n Apotheek j k l m j Bloedafname k l m n j Cafetaria k l m n j Dagcentrum k l m n geriatrie

n Diëtisten j k l m n Keuken j k l m j Ergotherapie k l m n j kiné-motorische k l m n kine en hydro j Fertiliteit k l m n j Laboratoria k l m n j Fysiotherapie/reva k l m n lidatie j Logopedie k l m n j Katheterisatielab n k l m n j Medisch archief k l m

beeldvorming en radiologie

n Medisch j k l m

maatschappelijk werk

n Onthaal- en j k l m

opnamedienst

Op welke andere dienst deed het medicatie-(bijna-)incident zich voor? Waar buiten het ziekenhuis? A2.f Welke specialiteit?

n Algemene j k l m

inwendige ziekten

n Algemene j k l m

heelkunde, kinderen vaatheelkunde

n Cardiologie j k l m j Endocrinologie k l m n j Dialyse k l m n

n Dispensarium j k l m j Geriatrie k l m n j Gynaecologie k l m n j Hartheelkunde k l m n j Hematologie k l m n j Huidziekten k l m n j Infectiologie k l m n

n Kinderziekten j k l m j Longziekten k l m n j Maag-, darm-, k l m n

leverziekten en proctologie

n Mond-, kaak- en a j k l m angezichtschirurgi e_Tandartsen

n Nefrologie j k l m j Neurochirurgie k l m n j Neurologie k l m n j Neus-, keel- en k l m n oorziekten

n Nucleaire j k l m

geneeskunde

j k l m n

Oogziekten

n Oncologie j k l m j Orthopediek l m n

n Reumatologie j k l m j Revalidatie en k l m n

n Pijnkliniek j k l m j Plastische k l m n

n Urologie j k l m j Vrouwenziektenk l m n

traumatologie

heelkunde

j k l m n

sportgeneeskunde

zwangerschap

Psychiatriepsychosomatiek

Welke andere specialiteit A3. Tijdstip van de gebeurtenis Uur (hh:mm) A4. Uniek Opnamenummer/dossiernummer/patiëntennummer A5. Geboortedatum patiënt DD/MM/JJJJ A6. Eventueel nog andere benadeelde partij(en)

17/04/2009

Medicatieveiligheid

1

A7. Is het een Bijna-incident of een Incident

n Bijna-incident j k l m

n Incident j k l m

A9. Identificatie van de melder (niet invullen indien men anoniem wil blijven, WEL nodig indien u feedback wenst) Naam personeelslid ............ Functie .............. Rondjes = 1 keuze, Vierkante hokjes = meerdere keuzes mogelijk D1. Naam geneesmiddel(en) (verplicht) D2. Incident of bijna-incident

g verkeerd voorschrift c d e f c verkeerde patiënt d e f g c medicatie niet genomen of d e f g

g verkeerde geneesmiddel c d e f c verkeerde dosis d e f g c verkeerd tijdstip d e f g

g verkeerde toedieningswijze c d e f c buiten criteria van het d e f g

g geen schade c d e f c allergische reactie d e f g c ziektetoestand verslechtert d e f g

g nierproblemen c d e f c extravasatie d e f g c cardiologische complicaties d e f g

g bloedstollingstoornissen c d e f c intubatie en opname op d e f g

niet gekregen

medisch staand order

g andere c d e f

Welke? D3. Schade, bijwerkingen of complicaties

Intensieve Zorgen

g andere c d e f

Welke andere? D4. Beschrijf de ernst van het medicatie-incident volgens deze schaal A. Er is een incident gebeurd, maar de medicatie heeft de patiënt NIET bereikt

n j k l m j B1. Er is een incident gebeurd en de medicatie bereikt de patiënt, maar er is geen schade veroorzaakt: MEDICATIE NIET TOEGEDIEND k l m n Er is een incident gebeurd en de medicatie bereikt de patiënt, maar er is geen schade veroorzaakt: MEDICATIE TOEGEDIEND, maar j B2. k l m n GEEN SCHADE n C. Er is een incident gebeurd waardoor de patiënt frequenter gemonitored moet worden, maar schade blijft uit j k l m j D1. Er is een incident gebeurd die schade oplevert: tijdelijke schade met noodzaak tot behandeling k l m n j D2. Er is een incident gebeurd die schade oplevert: tijdelijke schade waardoor verlenging van opname nodig is k l m n j D3. Er is een incident gebeurd die schade oplevert: blijvende schade k l m n j D4. Er is een incident gebeurd die schade oplevert: bijna dood k l m n j E. Er is een incident gebeurd die resulteert in het overlijden van de patiënt k l m n j F. Schade nu nog onbekend k l m n

D5. Type (bijna-) incident Voorschrijf(bijna-)incidenten

g c d e f c Aflever(bijna-)incidenten d e f g

g (Bijna-) Verkeerde bereiding c d e f c (Bijna-)Logistieke vergissing d e f g

en toedien(bijnag klaarzetc d e f )incidenten

g andere c d e f

Omschrijf ander type (bijna-)incident D5. Classificatie van Voorschrijf(bijna-)incidenten

c Administratief: Algemeen (bv. d e f g leesbaarheid)

g Administratief: Patiëntgegevens c d e f c Administratief: Gegevens afdeling en d e f g voorschrijver

g Administratief: Geneesmiddelnaam c d e f c Administratief: Geneesmiddelvorm, d e f g toedienroute

g Dosering: Sterkte c d e f

g Dosering: Doseerfrequentie c d e f c Dosering: Overdosering d e f g c Dosering: Geen maximum dosis bij d e f g

g Therapeutisch: Contra-indicatie c d e f c Therapeutisch: Interactie d e f g c Therapeutisch: Onterechte d e f g

g c d e f c Dosering: Duur therapie d e f g c Dosering: Aanwijzing voor gebruik d e f g c Therapeutisch: Indicatiestelling d e f g

g Therapeutisch: c d e f

g In verkeerde toedieningsvorm c d e f c Verkeerde sterkte d e f g

g Op verkeerd tijdstip c d e f c Andere d e f g

'zo nodig'

Dosering: Onderdosering

monotherapie

(Pseudo)dubbelmedicatie

c Andere d e f g

Welke andere

D5. Classificatie van Aflever(bijna-)incidenten

g Op verkeerde c d e f

patiëntnaam/afdelingsnaam

g Verkeerd geneesmiddel c d e f Welke andere

17/04/2009

Medicatieveiligheid

2

D5. Classificatie van Toedien(bijna-)incidenten

g Omissie (voorgeschreven c d e f

g Verkeerde toedieningsvorm c d e f c Verkeerde toedienroute d e f g c Verkeerde toedieningswijze d e f g c Verkeerde dosis d e f g

geneesmiddel niet toegediend)

c Niet voorgeschreven geneesmiddel d e f g toegediend

g Verkeerd klaargemaakt c d e f

g Verkeerd tijdstip (minimaal 60 c d e f minuten te vroeg/te laat)

c Andere d e f g

Welke andere

Verderop kunt u desgewenst een omstandig relaas van het (bijna-) incident formuleren. Precisering van de relevante beïnvloedende factoren. D6. Menselijke factoren

g Onvoldoende kennis en kunde c d e f c verkeerd overgeschreven d e f g c stress d e f g c vermoeidheid d e f g

g intimidatie c d e f c onoplettendheid d e f g c onderbreking (bijv. door telefoon) d e f g c infuuspomp verkeerd ingesteld d e f g

g verkeerde medicatie bereiding c d e f c verkeerde medicatie berekening d e f g c andere d e f g

Welke? D7. Taak, Team, Organisatie gerelateerde factoren

g Onduidelijke mondelinge c d e f

g onvolledige gegevensoverdracht bij c d e f

g Onduidelijke schriftelijke c d e f

g personeelsinzet niet aangepast aan c d e f

communicatie

transfert

communicatie

de werkdruk

g onduidelijke mondelinge opdracht c d e f c verkeerde interpretatie van een order d e f g c onvolledige zorgplanning d e f g

g onjuiste labeling bij herverpakking in c d e f apotheek

g onvoldoende luisteren naar patiënt c d e f

g teveel onderbrekingen c d e f c geen procedure of procedure niet d e f g toereikend

g verkeerde bewaring c d e f c andere d e f g

Welke? D8. Patiënt gerelateerde factoren

n bewuste patiënt j k l m

n onbewuste patiënt j k l m

n verwarde patiënt j k l m

Andere patiënt gerelateerde factoren? D9. Werkomgeving gerelateerde factoren

g Teveel lawaai c d e f c materiaal niet d e f g beschikbaar

g defecte infuuspomp c d e f c defecte d e f g

g onvoldoende verlichting c d e f c te veel licht d e f g

g falen materiaal c d e f c andere d e f g

g Onduidelijk label c d e f

g Wijziging verpakking c d e f

g Andere c d e f

koelkast/diepvries

Andere werkgerelatieerde factoren? D10. Productgerelateerde factoren

g Naamsverwarring c d e f andere productgerelateerde factoren

Afsluiting : eventueel omstandig incidentverslag J1 Hier kunt u desgewenst nog een omstandig incidentverslag bijvoegen.

J2 Hebt u suggesties om een dergelijk incident in de toekomst te vermijden?

17/04/2009

Medicatieveiligheid

3

BIJLAGE D: GENEESMIDDELEN DIE INTERAGEREN MET CICLOSPORINE MET HUN MECHANISME EN AANBEVOLEN MAATREGEL

(*) Niveaus: 1: gecontra-indiceerd, 2: uit voorzorg gecontra-indiceerd, 3: opvolging of aanpassing vereist, 4: opvolging of aanpassing soms vereist, 5: voorzichtigheidshalve opvolgen Aantal

Geneesmiddel

Niveau(*)

Mechanisme

Maatregel

10

Amlor®

3

CYP3A4-inhibitor

TDM

8

Diflucan®

3

CYP3A4-inhibitor

TDM

6

Zyloric®

5

Onbekend (↑ ciclosporineconcentratie)

TDM eerste weken

5

Zocor®

3

Zie casus 2

TDM, maximale dagdosis Zocor® 10 mg

Vfend®

3

CYP3A4-inhibitor

TDM, dagdosis Neoral® halveren

Vancocin®

3 Additief effect (niertoxiciteit)

Controle nierfunctie

Amukin®

3

3

Noxafil®

3

CYP3A4-inhibitor

TDM, dagdosis Neoral® verminderen met 25%

2

Cordarone®

3

CYP3A4-inhibitor

TDM

Ciproxine®

5

Mechanisme onduidelijk

TDM

Progor®

3

Competitieve inhibitie CYP3A4

TDM

Brufen®

3

Additief effect (niertoxiciteit)

Controle nierfunctie

Omeprazole

5

Onbekend (↑ of ↓ ciclosporineconcentratie)

TDM

Sandostatine®

3

↓ perorale resorptie ciclosporine (vetoplosbaar)

TDM

4

1

Geneesmiddel

Niveau(*)

Mechanisme

Maatregel

Inegy®

3

Zie casus 2 en ezetrol

TDM, maximale dagdosis simvastatine 10 mg

Aldactone®

3 Additief effect (hyperkaliëmie)

Controle kalium

Tritace®

3

Clarithromycine

3

CYP3A4-inhibitor

TDM

Feldene®

3

Additief effect (niertoxiciteit)

Controle nierfunctie

Novonorm®

2

!Neoral®: OATP1B1 en CYP3A4 inhibitor

Controle bloedglucose (hypoglycemie!)

Cancidas®

3

Verminderde opname Cancidas® door de lever

Controle leverenzymen

Zanidip®

2

Competitieve inhibitie CYP3A4

Alternatief:nifedipine/nitrendipine/felodipine+TDM

Kredex®

5

Remming P-gp

TDM

Lipitor®

3

Zie casus 2

TDM, maximale dagdosis Lipitor® 10 mg

Ezetrol®

5

onbekend (↑ ciclosporine, ↑ ezetimib)

TDM

Olmetec® plus

3

Aprovel®

3

Additief effect (hyperkaliëmie)

Controle kalium

Coversyl® plus

3