STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle § 39g až 39l a § 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle § 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 18.6.2010 ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626, Falcon Way 6 , AL7TW Welwyn Garden City,Velká Británie Zastoupena: ROCHE s.r.o., CZ49617052, Dukelských hrdinů 52 , 170 00 Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11 , 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 15 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302 , 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE

F-CAU-003-06/ 07.04.2010

Strana 1 (celkem 22)

IČ: 48703893 Čermákova 1951 , 272 01 Kladno, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Na Míčánkách 2 , 101 00 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: 285 41 260 Karlovo náměstí 10, 120 00 Praha 2, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika SP. ZN. SUKLS85221/2008

VYŘIZUJE/LINKA Mgr. Jan Doležel

DATUM 18. 6. 2010

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle § 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 22.8.2008 společností Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518, se sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika, po provedeném správním řízení a v souladu s § 15 odst. 7 písm. e), § 39b, § 39c, § 39g, § 39h a § 39i odst. 1 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“) nezařazuje léčivý přípravek Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Registrační číslo

Kód SÚKL

HERCEPTIN 150MG

INF PLV SOL 1x150MG

00/145/001-EU1

0025555

do žádné referenční skupiny, v souladu s § 15 odst. 7 písm. a), § 39b, § 39c odst. 8, § 39g, § 39h a § 39i odst. 1 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění a stanovuje jí ve výši: 17 059,56 Kč za balení

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


v souladu s § 15 odst. 7 písm. b), § 39b, § 39c odst. 8, § 39g, § 39h a § 39i odst. 1 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění a stanovuje mu tyto podmínky úhrady: P:Trastuzumab je indikován k léčbě pacientů s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientů, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2: a)v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. b)v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c)v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. e) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Všichni pacienti musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu – IHC 3+ a/nebo ISH+. S Toto rozhodnutí je v souladu s § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS85221/2008, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626, Falcon Way 6 , AL7TW Welwyn Garden City,GB Zastoupena: ROCHE s.r.o., CZ49617052, Dukelských hrdinu 52 , 170 00 Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11 , 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 15 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302 , 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951 , 272 01 Kladno, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Na Míčánkách 2 , 101 00 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: 285 41 260 Karlovo náměstí 10, 120 00 Praha 2, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162 , 190 00 Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne 22.8.2008 byla Ústavu doručena žádost společnosti: Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518, se sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3 o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Registrační číslo

Kód SÚKL

HERCEPTIN 150MG

INF PLV SOL 1x150MG

00/145/001-EU1

25555

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS85221/2008. Správní řízení bylo zahájeno na žádost Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: 41197518, se sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, (dále jen „žadatel“) dne 22.8.2008. Protože žadatel podal žádost o stanovení výše úhrady, přestože přípravek již úhradu stanovenou měl, byl dne 5.9.2008 vyzván k odstranění nedostatku žádosti a Ústav řízení přerušil do doby řádného doplnění žádosti. Protože žadatel nedodal požadované doplnění v rozsahu, jaké požadoval Ústav, byl opětovně dne 10.10.2008 žadatel vyzván k doplnění. Po opakované výzvě byla žádost náležitým způsobem doplněna a od 24.10.2008 Ústav pokračoval dále v řízení.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Účastníci řízení mohli v souladu s § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Této možnosti využil účastník řízení ROCHE REGISTRATION LTD, 3028626, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Velká Británie zastoupen: ROCHE s.r.o., CZ49617052, Dukelských hrdinu 52 , 170 00 Praha 7, (dále jen „držitel rozhodnutí o registraci“), který dne 7.11.2008 podal návrh o rozšíření podmínek úhrady v rozsahu tehdy platného SPC přípravku. K tomu Ústav uvádí, že návrh byl podán ve lhůtě 30 dní ode dne zahájení správního řízení, která je dána § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav dále uvádí, že návrh tohoto účastníka v průběhu řízení zhodnotil a vypořádal se s ním (viz níže). Průběh správního řízení: Ústav výzvou k součinnosti dne 21.11.2008 žádal držitele o poskytnutí cenových referencí, čemuž držitel rozhodnutí o registraci dne 1.12.2008 vyhověl a zaslat Ústavem požadované cenové reference. Dne 12.1.2009 Ústav vydal hodnotící zprávu, která shrnovala podklady pro rozhodnutí v předmětném správním řízení a dne 12. 1. 2009 sdělil účastníkům řízení v souladu s ustanovením § 36 odst. 3 správního řádu ukončení sběru podkladů pro rozhodnutí a usnesením z téhož dne jim stanovil lhůtu k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí. V takto stanovené lhůtě se žádný z účastníků řízení lhůtě podkladům pro rozhodnutí nevyjádřil a dne 13.2.2009 vydal rozhodnutí. Proti rozhodnutí se postupně 3. a 4.3.2009 odvolali všichni účastníci řízení. Žadatel v odvolání uvádí, že Ústav nebyl oprávněn rozšířit podmínky úhrady, pokud žádost podala zdravotní pojišťovna, neboť žadatel žádal pouze o změnu výše nikoliv změnu podmínek úhrady. Účastníci řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METALALIANCE, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky a Zdravotní pojišťovna MÉDIA, všechny zastoupené toho času PharmDr. Lubomírem Chudobou, narozen 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5, doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR náměstí W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika (dále jen „SZP“) v odvolání namítají, že Ústav nestanovil indikační omezení, pouze preskripční a podmínku úhrady ve specializovaných centrech. Držitel rozhodnutí o registraci napadá rozhodnutí z důvodu, že podle jeho názoru byla chybně stanovené výše úhrady a chybně byl zvolen plně hrazený přípravek v příloze 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dne 25.3.2009 bylo odvolání včetně spisového materiálu předáno v souladu s ustanovením § 88 správního řádu Ministerstvu zdravotnictví ČR, jako nadřízenému správnímu orgánu. Dne 8.10.2009 Ústav obdržel rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR ve věci výše zmíněných odvolání, kde odvolací orgán odmítá námitky držitele jako nedůvodné a potvrzuje možnost změnit ve správním řízení podmínky úhrady Ústavem, ale vrací řízení zpět k novému projednání z těchto důvodů: v žádosti nebylo dostatečně zdůvodněno rozšíření podmínek úhrady na celé SPC přípravku, resp. chyběla nákladová efektivita a dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění při takovém kroku Ústavu. Odvolací orgán vrací řízení k novému projednání z důvodu nepřezkoumatelnosti postupu Ústavu při stanovení podmínek úhrady v návaznosti na postavení adjuvantní hormonální terapie pacientek s karcinomem prsu. Dne 9.12.2009 zaslal držitel rozhodnutí o registraci žádost o prodloužení lhůty k podávání návrhů a důkazu ve správním řízení podle § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V tomto podání opakovaně uvádí návrh na rozšíření indikačního omezení a podkládá ho souborem odkazů na odborné publikace. Ústav však žádost o prodloužení lhůty zamítl, neboť tato lhůta 30 denní lhůta od dne zahájení sř již uplynula. Ústav vyzval držitele rozhodnutí o registraci dne 5.2.2010 k součinnosti v dodání nejen odborných podkladů, ale také analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, pro požadované rozšíření indikačního omezení o terapii trastuzumabem a inhibitorem aromatázy u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu. Dne 5.3.2010 držitel rozhodnutí o registraci požádal o prodloužení

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


lhůty, čemuž Ústav usnesením ze dne 8.3.2010 vyhověl a dne 22.3.2010 obdržel od účastníka požadované podklady pro nové hodnocení nejen z pohledu odborného ale také z pohledu farmakoekonomického. V lednu 2010 výbor CHMP Evropské lékové agentury EMA vydal kladné doporučení pro změnu SPC přípravku Herceptin, kde je uvedeno rozšíření schválených indikací pro terapii v běžné klinické praxi. V SPC přípravku je rozšíření uvedeno od 1.3.2010 (SPC v aktuálním znění je součástí spisové dokumentace) . Toto rozšíření indikací není součástí tohoto správního řízení, neboť o něj žádný z účastníků nepožádal. Dne1.1.2010 také vešla v účinnost novela zákona o veřejném zdravotním pojištění, která upravuje způsob stanovení úhrady léčivým přípravkům, a to mimo jiné tím, že zavádí tzv. fixaci základní úhrady, což má vliv na způsob stanovení úhrady v tomto správním řízení. Ústav shromáždil pro rozhodnutí mj. tyto podklady: SPC přípravku Herceptin Tesařová P.: Trastuzumab. Farmakoterapie 2/2008 L. Petruželka: Léčba hormonálně a HER-2 dependentních karcinomů prsu – možnosti a kontroverze.Sborník témat a přednášek XV. dny profesora Vladimíra Staška:11-17, 2010 Zhoubný novotvar prsu, Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Doporučené postupy ČOS JEP. Trastuzumab for the adjuvant treatment of early stage HER2-positive brest cancer. Nice technology appraisal guidance, updated 2007 Kaufman B. et al.: Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III TAnDEM Study.Journal od clinical oncology, 2009

Dne 19.5.2010 vydal Ústav hodnotící zprávu s navrhovanou výší úhrady v souladu s novelou zákona o veřejném zdravotním pojištění a spisovou dokumentaci doplnil o další podklady. Při hodnocení byly zpracovány podklady zaslané účastníkem řízení v reakci na výzvu k součinnosti. V souladu s § 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav dne 19.5.2010 účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní od doručení. Této možnosti využil žadatel a zaslal dne 8.6.2010 Ústavu vyjádření k hodnotící zprávě. Dne 9.6.2010 zaslal účastník řízení SZP Ústavu vyjádření, ve kterém se připojuje k vyjádření žadatele ze dne 8. 6. 2010. V uvedeném vyjádření se uvádí, že žadatel nesouhlasí se způsobem stanovení základní úhrady. Jako důvod uvádí, že Ústav nevložil do spisu žádné podklady, ve kterých by doložil, že úspora v tomto správním řízení nepřesáhla 50 000 000 Kč. Dále uvádí, že je disponentem řízení a že měl Ústav vyhovět návrhu žadatele ohledně výše úhrady, v opačném případě Ústav, dle názoru žadatel, porušuje rovnost přístupu k účastníkům řízení. Žadatel dále namítá, že Ústav nenaplnil při hodnocení veřejný zájem, neboť se účastník domnívá, že nikoliv držitel tvoří cenu přípravku pro český trh, ale plátce zná finanční možnosti prostředků veřejného zdravotního pojištění a hájí veřejný zájem. Účastník se dále ohradil proti tomu, že nebyl vyzván k součinnosti a zaslal spolu s vyjádřením Ústav doklad o ceně posuzovaného léčivého přípravku, kterou považuje za nejnižší v zemích EU. Závěrem účastník požaduje, aby v rozhodnutí Ústav stanovil úhradu ve výši, o kterou žádá. K tomu Ústav uvádí, že základní úhrada léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL 25555 byla stanovena v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované předchozími právními předpisy. Jelikož doposud nenabylo právní moci rozhodnutí v revizním správním řízení ani v individuálním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, považuje Ústav v souladu s ustanovením odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. za základní úhradu tu, která byla stanovena podle předchozích právním předpisů, tedy úhradu stanovenou vyhláškou č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely. Ústav stanovil základní úhradu jako podíl úhrady stanovené Ministerstvem zdravotnictví České republiky a počtu obvyklých denních terapeutických dávek (dále jen „ODTD“) v balení přípravků zařazených do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Ústav zjistil výši úhrady všech přípravků zařazených do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovenou podle předchozích právních předpisů a přepočetl tuto úhradu na ekvivalent stanovený v tomto správním řízení (obvyklá denní terapeutická dávka) a vypočetl základní

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


úhradu ve výši 2700,1836 Kč za ODTD. V tomto případě se jedná o jediný přípravek, tudíž jeho úhrada se nepočítá z průměru terapeuticky zaměnitelných přípravků. Odstavec 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. stanoví, že základní úhrada stanovená podle předchozích právních předpisů se do provedení první revize snižuje o 7%. Proto Ústav snížil základní úhradu následovně: 2511,1707 Kč za ODTD (2700,1836*0,93). Jelikož z důvodu litispendence není možné zahájit revizi systému úhrad postupem podle § 39p zákona o veřejném zdravotním pojištění, stanovil Ústav v souladu s ustanovením §39c odst. 7 a dále §39c odst. 8 a s přihlédnutím k odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. základní úhradu předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem postupem podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č. 6.3.2.). Ústav dále uvádí, že ověřil k datu vydání rozhodnutí skutečnosti uvedené v §39c odst. 8 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a došel k následujícím zjištěním: Základní úhrada léčivé látky by podle vnější cenové reference byla stanovena v souladu s § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška o seznamu referenčních skupin“), stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky by postupoval Ústav v souladu s § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění takto: Do cenového srovnání v rámci této léčivé látky by byly zařazeny všechny přípravky s obsahem léčivé látky trastuzumab dostupné v ČR ve smyslu § 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění dále upřesněného v § 3 odstavci 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen „vyhláška č. 92/2008 Sb.“) tedy takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v ČR dosáhl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí (1. kvartál 2010) alespoň 3 % denních terapeutických dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o spotřebách přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle § 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen „DDD“). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako by byl při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž ATC skupinu stanoveny různé ODTD např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení v souladu s §3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena postupem uvedeným v tomto dokumentu (viz níže). Následně by byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem by byl Herceptin 150mg obchodovaný ve Velké Británii. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) by byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví č. 2/2009/FAR ze dne 20.3.2009, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „cenový předpis“) a 10 % DPH. Odpočet dle téhož Cenového předpisu by nebyl uplatněn. Výsledná cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu by byla zaokrouhlena na 2 desetinná

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


místa matematicky a byla by rovna 15 138,77 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/ODTD v EU by byla 2162,6814 Kč/ODTD a byla by stanovena takto: léčivá látka

ODTD

LP

Síla

velikost balení

Cena pro Počet konečného ODTD/balení spotřebitele bez odpočtu* 15138,77 Kč 7

trastuzumab 21,4286 Herceptin 150 mg 1 lahvička mg *cena referenčního přípravku ve Velké Británii byla ověřena dne 16.6.2010 v databázích uvedených v Seznamu referenčních zdrojů.pdf. Ústav nalezl cenu ve stejné výši (407,40 GBP) jako žadatel, nicméně podle zjištění ústavu se jedná o cenu výrobce, což doložil účastník řízení ROCHE ve svém podání ze dne 1.12.2008. Od ceny zjištěné ve Velké Británii by tedy nebyla odečtena marže velkodistributora ve výši 12,5%., ale cena 407,40 GBP by bylo rovnou přepočtena směnným kurzem za období 05/2008 – 07/2008. Základní úhrada za jednotku lékové formy – trastuzumab (ODTD 21,4286mg) 21,4286mg (ODTD, fiktivní) 2162,6814 Kč 150mg 15 138,7480 Kč Tato úhrada by dále nebyla upravena podle §39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť trastuzumab náleží do skupiny č. 177 přílohy č. 2 (ostatní cytostatika kromě platinových, ostatní cesty aplikace), kde nejméně nákladným přípravkem je Irinotekan Mylan 20mg/ml 1x5ml/100mg, který s přípravkem Herceptin není zaměnitelný a tedy nemůže ovlivnit výši jeho úhrady. Porovnáním takto stanovené úhrady s úhradou současně platnou a váženou roční spotřebou (1.-4. čtvrtletí 2009) přípravků s obsahem trastuzumabu by bylo dosaženo roční úspory ve výši cca 158 milionů Kč.

kód SUKL (vložit)

0025555

název LP

HERCEPTIN 150 MG

síla

150

balení

1

doplněk LP

INF PLV SOL 1X150MG

pův. úhrada /bal.**

18 901,26

odh. úhrada /bal.

15 138,75

spotřeba bal./rok*

42181

Z výše uvedeného vyplývá, že předpokládaná úspora prostředků veřejného zdravotního pojištění pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem trastuzumabu (v případě, že by byla základní úhrada těchto přípravků stanovena dle § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění by mohla být vyšší než 50 milionů Kč ročně. Podle ustanovení §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění v případě, že vyjdou najevo nové, nebo dříve neznámé skutečnosti, které mohou ovlivnit výši základní úhrady tak, že předpokládaná úspora prostředků veřejného zdravotního pojištění pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky a potraviny pro zvláštní lékařské účely je vyšší než 50 milionů Kč ročně, Ústav neprodleně zahájí revizi systému úhrad u všech v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady provede společně s řízením podle § 39l postupem podle § 39p. Ústav konstatuje, že všechny v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem trastuzumabu uvedené v aktuálně platném Seznamu léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely hrazených ze zdravotního pojištění jsou v současné době předmětem správního řízení o stanovení výše a podmínek úhrady. Jedná se konkrétně o tento léčivý přípravek HERCEPTIN 150MG, kód SUKL 25555 ve správním řízení vedeném pod sp.zn.: SUKLS85221/2008, což je toto správní řízení. Protože Ústav již vede správní řízení o stanovení, resp. změnu výše a podmínek úhrady všech v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem trastuzumabu hrazených z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nepřistoupil k zahájení revizního správního řízení postupem podle § 39p. F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Správní řízení zahájené na žádost (sp. zn.: SUKLS85221/2008) a revize systému úhrad jsou řízení v téže věci (litispendence). Předmětem v současné době probíhajícího správního řízení na žádost vedeného pod SUKLS85221/2008 je změna výše a podmínek úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL 25555 s obsahem trastuzumabu. Pokud by Ústav zahájil revizní správní řízení dle § 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění, předmětem tohoto revizního správního řízení by bylo také stanovení, resp. změna výše a podmínek úhrady tohoto přípravku. Dle § 48 odst.1 správního řádu zahájení řízení u některého správního orgánu brání tomu, aby o téže věci z téhož důvodu bylo zahájeno řízení u jiného správního orgánu. Z toho vyplývá, že revizní správní řízení (§39c odst. 8, § 39l a § 39p zákona o veřejném zdravotním pojištění) není možné zahájit dříve, než bude pravomocně ukončeno individuální správní řízení pro léčivé přípravky s obsahem trastuzumabu, neboť zahájení revizního správního řízení by bránila překážka řízení již zahájeného. Žadatel dále konstatoval, že nesouhlasí s postupem Ústavu, když při stanovení základní úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL 25555 nevzal v úvahu úhradu za balení předmětného léčivého přípravku navrhovanou žadatelem (tj. Všeobecnou zdravotní pojišťovnou České republiky), ale úhradu stanovil ve výší navržené držitelem registračního rozhodnutí tohoto přípravku. Žadatel uvedl, že je disponentem tohoto správního řízení, a že Ústav měl stanovit úhradu ve výši, kterou žadatel navrhoval při podání žádosti. Žadatel uvádí, že se jedná o úhradu, která vychází z nejnižší ceny v EU a to konkrétně ve Velké Británii a cenu dokládá výpisem z databáze. K tomu Ústav uvádí že, ověřil zdroj, který žadatel ve svém vyjádření předkládá a konstatuje, že jde o zdroj, ze kterého Ústav při stanovení úhrady postupem podle § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění čerpá. Výpočet úhrady uvedeným postupem je popsán výše. Protože však Ústav v tomto správním řízení stanovil úhradu postupem podle §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, není údaj o ceně z databáze ve Velké Británii pro stanovení úhrady relevantní. Ústav dále uvádí, že pokud jde o žadatelem navrhovanou výši úhrady léčivého přípravku, tato je předmětem řízení zahájeného dle ustanovení § 39i odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění na žádost aktivně legitimovaného subjektu, tj. předmětem rozhodování o věci samé, které závisí pouze a výlučně na zvážení rozhodujícího orgánu. Tj. navrženou výší úhrady není rozhodující správní orgán (v tomto případě Ústav) jakkoliv vázán a o jejím stanovení rozhodne v souladu s příslušnými zákonnými ustanoveními (§ 39g odst. 4, resp. § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a § 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb.) na základě objektivně zjištěných skutečností. Jedním z hledisek, kterými se Ústav při stanovení úhrady léčivého přípravku a při posouzení navrhované úhrady přípravku od jednotlivých účastníků řízení zabývá, je také veřejný zájem dle § 39b odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tento pojem je blíže rozveden v § 17 odst. 3 téhož zákona tak, že veřejným zájmem je míněn zájem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Na základě tohoto ustanovení Ústav zohlednil návrh držitele rozhodnutí o registraci léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL 25555 ve výši 17 059,56 Kč za balení, jež znamená při zachování dostupnosti předmětného přípravku úspory prostředků veřejného zdravotního pojištění (oproti úhradě stanovené dle §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované předchozími právními předpisy). Ústav přitom vychází z předpokladu, že držitel registračního rozhodnutí léčivého přípravku ovlivňuje či přímo tvoří cenu přípravku pro český trh a případně disponuje i informacemi o nákladech na jeho výrobu a nenavrhuje tudíž sníženou úhradu ve výši, která by ohrozila dostupnost přípravku na českém trhu. Ačkoliv návrh žadatele na snížení Ústavem stanovené úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL 25555 může vyhovovat zájmu na stabilitě zdravotního systému v rámci jeho možností, není možné tento návrh bez dalších důkazů předložených žadatelem (jako jsou například písemná ujednání s držitelem registračního rozhodnutí o dohodnutých cenách) ve správním řízení uplatnit, protože by mohl být ohrožen zájem na zachování dostupnosti léčivého přípravku. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek zhodnotil takto:

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Indikace pro které je navrhovaná úhrada Návrh žadatele ze dne 23.10.2008: Trastuzumab předepisuje onkolog specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku pacientům s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: a)v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. b)v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c)v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. Všechny léčené pacientky jsou registrovány v Masarykově onkologickém ústavu, Žlutý kopec 7, Brno, musí mít pozitivní FISH vyšetření z referenční laboratoře. HER-2/neu IHC posit. na 3+ lze akceptovat jen pokud FISH nelze provést z technických důvodů. Návrh držitele registračního rozhodnutí ze dne 7.11.2008: Metastatický karcinom prsu (MKP) Herceptin je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Časný karcinom prsu Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní. Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s nádory se zvýšenou expresí HER2, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou. Navrhované podmínky úhrady Podmínka úhrady - L podmínka úhrady - text Herceptin k léčbě pacientek s karcinomem prsu předepisuje onkolog specializovaného pracoviště – centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami.na léčbu tímto typem léčivého přípravku.. Podmínka úhrady - P podmínka úhrady - text Herceptin je indikován k léčbě pacientek s časným nebo metastazujícím karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 nebo amplifikací genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: v monoterapii, v kombinaci s chemoterapií nebo v kombinaci s hormonální terapií. Podmínka úhrady - S podmínka úhrady - text

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Herceptin předepisuje lékař s onkologickou specializací Komplexní onkologické skupiny – Komplexního onkologického centra (Věstník MZD ČR, 6/2006, srpen 2006, strana 3). Terapeutické indikace dle SPC Herceptin1: (poslední změní se změnou 1.3.2010) Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu Herceptin je indikován k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu: a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění. d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Časný karcinom prsu Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní)(viz bod 5.1). Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou (viz bod 4.4 a bod 5.1). Metastazující adenokarcinom žaludku Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem FISH + nebo IHC 3+, pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou (viz bod 4.4 a bod 5.1). Současné indikační omezení: P:Trastuzumab předepisuje onkolog specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku pacientům s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paclitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná, c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění, d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. Všechny léčené pacientky jsou registrovány v Masarykově onkologickém ústavu, Žlutý kopec 7, Brno, musí mít pozitivní FISH vyšetření z referenční laboratoře. HER-2/neu IHC posit. na 3+ lze akceptovat jen pokud FISH nelze provést z technických důvodů. B 1

SPC přípravku Herceptin

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Ústav konstatuje, že v průběhu správního řízení došlo ke změně SPC přípravku. Dle současného znění SPC je přípravek určen kromě léčby karcinomu prsu i k léčbě adenokarcinomu žaludku. Žádný z účastníků řízení však nepožádal o změnu obsahu žádosti ani nedodal relevantní podklady pro hodnocení, Ústav proto posuzovaný přípravek v indikaci adenokarcinomu žaludku neposuzoval. Dále Ústav konstatuje, že žadatel požaduje zachovat stávající indikační omezení. Držitel rozhodnutí o registraci navrhoval dne 7.11.2008 rozšíření indikačních podmínek podle tehdy platného SPC přípravku. Zařazení přípravku do referenční skupiny Léčivý přípravek Herceptin 150mg obsahuje léčivou látku trastuzumab ( ATC skupina L01XC03), tato léčivá látka není dle vyhlášky o seznamu referenčních skupin zařazena do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto přípravek HERCEPTIN 150MG, INF PLV SOL 1x150MG, kód SUKL 25555do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Léčivý přípravek Herceptin 150mg, podle zákona o veřejném zdravotním pojištění a vyhlášky č. 92/2008 Sb. nesplňuje žádné z kriterií uvedených v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a v příloze vyhlášky č. 92/2008 Sb. Konkrétně, u posuzovaného léčivého přípravku je znám dostatek údajů o jeho účinnosti a bezpečnosti a nákladové efektivitě a tudíž nebyl posouzen jako inovativní. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek Herceptin, s účinnou látkou trastuzumab, je v současné době schválen pro léčbu pacientek s metastatickým karcinomem prsu a u pacientek s časným karcinomem prsu, u kterých byla prokázána zvýšená exprese HER2 v nádorových buňkách. Novou indikací je léčba adenokarcinomu žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER21. V průběhu řízení sukls85221/2008 Ústav dokončil revizní správní řízení sukls105309/2009 o změně výše a podmínek léčivých přípravků spadajících do referenční skupiny č.66/2 – inhibitory aromatázy, p.o. V tomto řízení byly stanoveny podmínky úhrady uvedených léčivých přípravků v návaznosti na postavení hormonální adjuvantní terapie pacientek s karcinomem prsu v klinické praxi v ČR. Ústav při posuzování léčivého přípravku HERCEPTIN implementoval závěry pravomocně ukončeného správního řízení . Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u 20 – 30 % primárních karcinomů prsu.Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra. Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežívání buněk s HER2 overexpresí.Poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů. Kromě toho mohou existovat ještě další mechanismy protinádorové aktivity trastuzumabu indukující regresi nádoru.2 Při pokusech in vitro i ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC ). In vitro byla trastuzumabem 1 SPC přípravku Herceptin 2 Tesařová P.: Trastuzumab. Farmakoterapie 2/2008 F-CAU-003-06/ 07.04.2010


zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2. Herceptin by měl být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese HER2 by měla být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz bod 4.4. SPC). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo luminiscenční hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH)1. Karcinom prsu je geneticky i morfologicky heterogenní onemocnění. Členění do podskupin se v poslední době provádí podle molekulární subklasifikace na laminární A a B, bazální, HER-2 a normální tkáni podobné podtypy. Imunohistochemicky se nádory dělí podle exprese ER, PgR a HER-(ErbB-2). Tyto podtypy lze v diagnostice kombinovat a podle stanovené exprese receptoru se volí také nejúčinnější terapie. U HER-2dependentních nádorů se v kombinační léčbě užívá trastuzumab, v kombinaci a lapatinibem, u independetních nádorů lze podávat bevacizumab. Volby systémové terapie se řídí hormonální dependencí nádorových buněk. V léčbě metastatického onemocnění není stanoven standardní režim, může být terapie jako kombinační (taxany, vinorelbin, cis/karboplatina, kapecitabin, gemcitabin), pokud jsou nádory HER-2 dependentní tak v kombinaci s trastuziumabem. HER-2 diagnostika hraje důležitou roli pro správnou volbu terapie. HER-2 ca tvoří 18-20% primárně diagnostikovaných karcinomů, ale ani HER-2 negativita neznamená, že v metastatickém nádoru nemůže dojít ke konverzi na HER-2 dependentní nádorovou buňku (nálezy byly mezi 2 až 25%). Diagnostika HER-2 dependence by měla probíhat tedy v každém nově objeveném nádoru. HER-2 pozitivita ještě nezaručuje úspěšnost terapie trastuzumabem. Důvodem je buď disregulace genů HER-2 závislých signálních cest nebo zanořené formy HER-2 receptoru (chybí extracelulární vazebné místo pro trastuzumab). Studie HERTAX sledovala úspěšnost léčby trastuzumabem v monoterapii a v kombinaci s docetaxelem. Kombinovaná léčba přinesla signifikantně vyšší podíl odpovědí na léčbu, ale nezaznamenala zvýšení PFS. Výskyt nežádoucích účinků byl také vyšší oproti monoterapii. Jako slibná se jeví monoterapie trastuzumabem následovaná kombinační léčbou, zejména u indolentních pacientů nebo symptomatického onemocnění. Metastazující onemocnění HER-2 a zároveň hormonálně dependentní nebývá vzácností. Asi u poloviny nádorů HER-2 dependentních je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Preklinické a klinické studie ukazují, že over-exprese HER-2 je spojena s rezistencí k hormonální léčbě, což souvisí se vzájemnou provázanost signálních cest. Pro takový nádor je kombinační terapie trastuzumabem a hormonální léčby účinnější než terapie jednou látkou. Studie TANDEM srovnávala terapii trastuzumabem a anastrozolem a monoterapii anastrozolem. Počet léčebných odpovědí a PFS ukázal dominanci kombinační léčby. Podobná studie (EGF 300008) byla provedena také s letrozolem v kombinaci s lapatinibem. Také tato kombinace přinesla výraznější terapeutický efekt ve srovnání s monoterapií letrozolem. Již existují doporučení jak postupovat při léčbě HER-2 dependentních a/nebo hormon dependentních pacientů. Tato léčba vždy vychází v přesné diagnostiky a často je kombinační podle typu dependence, závažnosti nálezu a stavu pacienta.3 V současném doporučení ČOS je trastuzumab doporučován při léčbě pokročilého karcinomu prsu v rámci paliativní terapie, při první progresi v první linii v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií či u pacientek s ER/PR pozitivitou (pozitivní exprese estrogenového a/nebo progesteronového receptoru) v kombinaci s inhibitory aromatáz. U pacientek ER/PR negativních je trastuzumab indikován v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií. Při druhé progresi je indikováno pokračování léčby trastuzumabem a chemoterapie nebo lapatinib a chemoterapie pro obě skupiny pacientek, jak ER/PR positivní i ER/PR negativní. Existuje celá řada chemo(bio)terapeutických, paliativních režimů, jejichž použití je závislé na stavu pacienta a jeho komorbiditách4. Při terapii časného karcinomu prsu je léčba 3

L. Petruželka: Léčba hormonálně a HER-2 dependentních karcinomů prsu – možnosti a kontroverze.Sborník témat a přednášek XV. dny profesora Vladimíra Staška:11-17, 2010 (založeno ve spise) 4 Zhoubný novotvar prsu, Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Doporučené postupy ČOS JEP. F-CAU-003-06/ 07.04.2010


trastuzumabem vedena v monoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky. NICE ( National Institute for Health and Clinical Excellence) doporučuje terapii trastuzumabem v této fázi onemocnění na základě meta-analýzy, prokazující 33% prodloužení celkového přežití a 50% prodloužení přežití bez progrese. Poslední verze doporučení byla publikována v roce 2007.5 S ohledem na výše uvedené, je léčivá látka trastuzumab posouzena jako terapeuticky nezaměnitelná s ostatními léčivými látkami užívanými v terapii karcinomu prsu u pacientů se zvýšenou expresí HER2 v nádorových buňkách. Stanovení ODTD Návrh žadatele ze dne 20.10.2008: U metastatického karcinomu prsu- týdenní režim: k monoterapii i k terapii v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem je doporučena níže uvedená dávka a následující dávky: Úvodní dávka-doporučená úvodní nasycovaní dávka přípravku Herceptin je 4mg/kg tělesné hmotnosti. Následující dávky-doporučená udržovací dávka přípravku Herceptin je 2mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, podávání týdenních dávek se zahajuje jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky. Světovou zdravotnickou organizací není definována denní dávka. Návrh držitele: Neuvedeno Stanovisko Ústavu: Dle platného SPC se přípravek Herceptin dávkuje takto: 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Herceptin je nezbytné provést testování HER2 (viz bod 4.4 a bod 5.1). Léčba přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4). Metastazující karcinom prsu - týdenní režim: K monoterapii i k terapii v kombinaci s paklitaxelem, docetaxelem nebo inhibitorem aromatázy je doporučena níže uvedená úvodní dávka a následující dávky: Úvodní dávka Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herceptin je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Následující dávky Doporučená udržovací dávka přípravku Herceptin je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, podávání týdenních dávek se zahajuje jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky. Způsob podání Herceptin se podává formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Pacienti musí být sledováni po dobu nejméně šest hodin od počátku první infuze, a po dobu dvou hodin od počátku každé z dalších infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze (viz bod 4.4 a bod 4.8). Výskyt a závažnost těchto příznaků je možné omezit /regulovat přerušením podávání infuze. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je počáteční nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající 30 minut. Podání přípravku je možné pouze na pracovišti, které má vybavení pro neodkladnou resuscitaci. Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem V klíčových studiích byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce přípravku Herceptin (informace o dávkování - viz Souhrn údajů o přípravku pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po každé udržovací dávce přípravku Herceptin, pokud byla předchozí dávka přípravku Herceptin dobře tolerována. Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy 5

Trastuzumab for the adjuvant treatment of early stage HER2-positive brest cancer. Nice technology appraisal guidance, updated 2007

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


V klíčové studii byly Herceptin a anastrozol podávány od prvního dne. Nebyla stanovena žádná omezení týkající se relativní doby podání Herceptinu a anastrozolu (dávkování viz Souhrn údajů o přípravku anastrozol nebo dalších inhibitorů aromatázy) Metastazující karcinom prsu - třítýdenní režim: Při monoterapii a kombinaci s paklitaxelem, docetaxelem nebo inhibitorem aromatázy jsou doporučeny níže uvedené alternativní úvodní a následující dávky. Úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti o 3 týdny později a dále pak dávka 6 mg/kg opakovaná v třítýdenních intervalech podaná ve formě infuze po dobu přibližně 90 minut. Pokud je úvodní dávka dobře snášena, mohou být následné dávky podány ve 30minutové infuzi. Časný karcinom prsu – třítýdenní režim: Ve studii HERA byla léčba přípravkem Herceptin zahájena po ukončení standardní chemoterapie (většinou režim s antracyklinem nebo antracyklin plus taxan). Úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti o tři týdny později a dále pak dávka 6 mg/kg opakovaná v třítýdenních intervalech podaná ve formě infuze trvající přibližně 90 minut. Pokud je úvodní dávka dobře snášena, mohou být následné dávky podány ve 30minutové infuzi. Časný karcinom prsu – týdenní režim: Bylo studováno rovněž týdenní podávání přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě (úvodní dávka 4 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg každý týden po dobu jednoho roku) souběžně s paklitaxelem (podávaným 2 2 týdně v dávce 80 mg/m nebo každé 3 týdny v dávce 175 mg/m , celkem po dobu 12 týdnů), který 2 2 následoval po 4 cyklech režimu AC (doxorubicin 60 mg/m i.v. bolus s cyklofosfamidem 600 mg/m po dobu 20-30 minut). Doporučené postupy ČOS uvádějí toto dávkování: Chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění (paliativní režimy) 2

trastuzumab/NVLB vinorelbine trastuzumab

nebo trastuzumab

dávka (mg/m )

způsob podání

den

25 první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg

i.v. krátká infuze

1., 8

i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut

1.

8 mg/kg další dávky 6 mg/kg


opakování cyklu

à 1 týden

1. à 3 týdny

Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut

trastuzumab/paklitaxel paklitaxel trastuzumab

90 první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg

i.v. infuze 60 minut

1.


1.

à 1 týden


trastuzumab/docetaxel docetaxel

F-CAU-003-06/ 07.04.2010

i.v. infuze


1.

trastuzumab

100 8 mg/kg další dávky 6 mg/kg


1.

à 3 týdny


WHO nestanovila DDD pro léčivou látku trastuzumab. Ústav stanovil ODTD v souladu s § 18 vyhlášky č. 92/2008 Sb. podle dávkování uvedeného v platném SPC posuzovaného přípravku podle indikace metastazující karcinom prsu, neboť v této indikaci je přípravek používán nejčastěji (vyplývá z vyjádření odborné společnosti, viz dále). Tuto indikaci také pro výši ODTD zvolil žadatel pro svůj návrh ODTD. Z doporučených postupů ČOS, které odrážejí současnou klinickou praxi vyplývá, že trastuzumab se dávkuje v nejprve ve zvýšené (nasycovací dávce) 8 nebo 6 mg/kg tělesné hmotnosti, poté v udržovací terapii v dávce 6 mg/kg opakovaně v třítýdenních intervalech nebo v dávce 2 mg/kg v týdenních intervalech. Z hlediska kumulativní dávky není rozdíl mezi podáváním trastuzumabu týdně nebo ve třítýdenním intervalu. Ústav kalkuloval ODTD z udržovacího dávkování v týdenních intervalech. Ve vyjádření ČOS (v podání držitele rozhodnutí o registracijako reakce na výzvu k součinnosti) se uvádí, že se trastuzumab užívá podobu jednoho roku (adjuvantní léčba) nebo dokud pacientkám přináší léčebný užitek. Přežívání pacientek s metastatickým karcinomem podle výsledků z registru Herceptinu v ČR se pohybuje od 59,5 do 20,9 měsíce podle linie léčby. Ústav podle uvedeného schématu, které je v souladu s dávkováním dle SPC kalkuloval ODTD takto: 2mg/kg jednou týdně (2*75/7) ODTD stanovujeme na 21,4286 mg. Při uvedeném dávkování nevznikají žádné neupotřebitelné zbytky. Základní úhrada Návrh žadatele : Žadatel uvedl požadovanou výši úhrady takto: 150 mg -15 023,06 Kč Vyjádření držitele rozhodnutí o registraci: V podání ze dne 19.3.2010, jako reakci na výzvu k součinnosti, držitel uvádí navrhovanou výši úhrady 17 059,56 Kč za balení Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované předchozími právními předpisy. Jelikož doposud nenabylo právní moci rozhodnutí v revizním správním řízení ani v individuálním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, považuje Ústav v souladu s ustanovením odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. za základní úhradu tu, která byla stanovena podle předchozích právním předpisů, tedy úhradu stanovenou vyhláškou č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely. Ústav stanovil základní úhradu jako podíl úhrady stanovené Ministerstvem zdravotnictví a počtu ODTD v balení přípravků zařazených do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků následovně: Ústav zjistil výši úhrady všech přípravků zařazených do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovenou podle předchozích právních předpisů. Jedná se o tyto přípravky: ATC

KÓD

NÁZEV LP

DOPLNĚK NÁZVU

L01XC03

0025555

HERCEPTIN 150 MG

INF PLV SOL 1X150MG

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Výši úhrady za balení jednotlivých přípravků přepočetl na ekvivalent stanovený v tomto správním řízení (obvyklá denní terapeutická dávka). Následně byl z těchto jednotlivých úhrad za ODTD vypočten aritmetický průměr (jako podíl součtu úhrad všech balení přípravků a počtu přípravků zařazených do srovnání). Z porovnání byly vyřazeny přípravky, které se prokazatelně neobchodují na českém trhu (jak je uvedeno v dokumentu „trastuzumab-ZÚ dle předchozích právních předpisů“). Základní úhrada: 2700,1836 Kč za ODTD Odstavec 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. stanoví, že základní úhrada stanovená podle předchozích právních předpisů se do provedení první revize snižuje o 7%. Proto Ústav snížil základní úhradu následovně: Základní úhrada: 2511,1707 Kč za ODTD (2700,1836*0,93) Jelikož Ústavu nejsou známy skutečnosti uvedené v ustanovení §39c odst. 8 písm. a) až c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, stanovil Ústav v souladu s ustanovením §39c odst. 7 a dále §39c odst. 8 a s přihlédnutím k odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. základní úhradu předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem postupem podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č. 6.3.2.) takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy – trastuzumab (ODTD 21,4286 mg) Dávkování: 1x týdně 21,4286 mg (ODTD) 2511,1707 Kč 150 mg 17578,17 Kč (2511,1707*150/21,4286) Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Dne 5.2.2010 vyzval Ústav držitele rozhodnutí o registraci k součinnosti v dodání nejen odborných podkladů, ale také analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, pro požadované rozšíření indikačního omezení a to o indikaci - léčba v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. 5.3.2010 držitel požádal o prodloužení lhůty a dne 22.3.2010 dodal požadované podklady pro nové hodnocení nejen z pohledu odborného ale také z pohledu farmakoekonomického. Držitele rozhodnutí o registraci dodal v plném znění studii TANDEM, dále vyjádření ČOS podepsané prof. Vyzulou nazvané Věc:Význam a použití Herceptinu v klinické praxi, vyjádření patologické společnosti v testování HER2 pozitivity, analýzu nákladové efektivity a dopad na rozpočet, a přehledový článek a poster o účinnosti Herceptinu. Nákladová efektivita: Nákladová efektivita byla posuzována pouze v indikaci léčba v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem, protože v jiných indikacích již byl přípravek hrazen. Ke srovnání účinnosti byla použita studie TANDEM6, kde byly pacientky v adjuvantní léčbě léčeny buď samotným anastrozolem (IA) nebo trastuzumabem s anastrozolem (TIA). Primárním sledovaným parametrem byla doba bez známek progrese (progression free survival PFS). Doba celkového přežití byla ve studii také sledována, ale protože 70% pacientek léčených pouze inhibitorem aromatázy (IA) později přešla do ramene s trastuzumabem, nebyla doba do progrese mezi oběma rameny signifikantně odlišná. Výsledky ze studie ukázaly, že v rameni TIA došlo k prodloužení doby bez známek progrese na 4,8 měsíce vs. 2,4 měsíce (p=0,016) v rameni IA. U pacientů s potvrzenou pozitivitou HER2 se prodloužil 6

Kaufman B. et al.: Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III TAnDEM Study.Journal od clinical oncology, 2009 (založeno ve spise)

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


PFS na 5,6 měsíců vs. 3,8 měsíců (p=0,006). Držitel rozhodnutí o registraci vypočet nákladovou efektivitu takto: Náklady na měsíc bez progrese činí 52 510 Kč, náklady na rok bez progrese 630 114 Kč; náklady na rok získaného života 328 755 Kč. Dále držitel rozhodnutí o registraci v předložené analýze nákladové efektivity dále uvádí: „Pokud by byla analýza provedena na základě studie eLEcTRA, byly by parametry nákladové efektivity ještě výraznější ve prospěch kombinace IA a trastuzumabu, vzhledem k většímu rozdílu v obou větvích v klinickém parametru PFS (10,8 měsíce). V publikovaném posteru však není uvedeno, kolik týdnů byla léčiva aplikována, navíc je počet pacientů malý a náběr byl přerušen z výše uvedených důvodů. vedená analýza hodnotila (za základě požadavku Ústavu) pouze monoterapii IA a kombinaci s trastuzumabem. Účastník řízení podotýká, že monoterapie IA neodpovídá českým doporučeným postupům. Navíc je udržení pacienta bez progrese důležité kromě medicínského hlediska i z ekonomického hlediska neboť při progresi je dl doporučení možno zahájit terapii lapatinibem (v kombinaci). Dle právě probíhajícího správního řízení (SUKLS37170/2010) o stanovení výše a podmínek úhrady jsou náklady na rok bez progrese uvedeny ve výši 759 tis. Kč. Byť nelze provést přímé srovnání nákladů na rok bez progrese (vzhledem k odlišným liniím léčby), je z porovnání jednoznačně zřejmé, že udržení pacienta v první linii terapie je z ekonomického hlediska výhodnější.“ K provedené analýze nákladové efektivity Ústav uvádí, že držitel rozhodnutí o registraci vycházel striktně ze studie TANDEM, použil období, kdy pacientky nepřešly do ramene TIA a v té době byl sledován PFS jako hlavní parametr studie. Kalkulovaný ICER v části účinnosti odpovídá studii, v části nákladů počítá jen s rozdílem nákladů mezi IA a TIA. Držitel rozhodnutí o registraci uvádí, že nevzal v potaz náklady na aplikaci přípravku a ředění a kalkulovat s vyšším počtem cyklů (27) oproti počtu cyklů uváděných v literatuře (25). Dále držitel rozhodnutí o registraci uvádí možnou další studii ELECTRA, která byla menší a srovnání obou ramen je metodologicky problematické, proto nebyla použita jako vstupní údaj pro kalkulaci účinku. S tím Ústav souhlasí. Souhlasí také s tím, jak žadatel předložil podklady pro nákladovou efektivitu. Na zjednodušeném schématu je ukázán účinek oproti nákladům. Ústav požadoval srovnání trastuzumabu a IA proti samotnému IA. Tento požadavek vycházel z konkrétní potřeby dokázat, jaký je rozdíl v účinnosti. Držitel rozhodnutí o registraci uvádí a na podporu svého tvrzení dokládá stanovisko ČOS, že léčba pacientů HER2 pozitivních je bez trastuzumabu non lege artis. Ústav toto tvrzení nezpochybňuje nyní ani tak neučinil v minulosti. Avšak pro prokázání účinku kombinační léčby je třeba vzít v úvahu účinnost komparátora a tím se v tomto případě jeví nejvhodněji léčba samotným IA. Trastuzumab se užívá také v kombinaci s chemoterapií, avšak skupiny pacientů léčených trastuzumabem s chemoterapií nebo IA jsou odlišné a přínos trastuzumabu tak nelze porovnat. Dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění Držitel rozhodnutí o registraci uvádí, že počítá s tím, že v roce 2010 bude léčeno 40 postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu HER2 pozitivních. Uvádí, že vychází k odhadu IBA. Dále uvádí, že náklady na jednoho pacienta pro léčbu IA jsou 317 560, náklady na pacienta léčeného kombinační terapií jsou 443 583. Tuto kalkulaci opírá opět o studii TANDEM, kde pacienti HER2 pozitivní užívali monoterapii IA po dobu 14 týdnů a poté přešli na režim TIA. V analýz dopadu na rozpočet je uveden horizont kalkulace právě jeden rok. Držitel rozhodnutí o registraci dále uvádí, že rozdíl obou režimů v horizontu jednoho roku činí navýšení nákladů o cca 5 mil. Kč. Předchozí části však žadatel uvedl, že léčba pacientů HER2 pozitivních pouhým IA je non lege artis a proto by v kalkulaci neměl být zahrnut režim, který připouští takové období. Jak již bylo dříve uvedeno, Ústav požadoval takové srovnání z důvodu porovnání účinnosti obou režimů (IA a TIA). Pro dopad na rozpočet však takové porovnání nepožadoval a takové porovnání by nebylo, jak žadatel v analýze nákladové efektivity uvádí, správné. Ústav tedy považuje za logický a správný závěr, že navýšení nákladů bude v úrovni nákladů na kombinační režim pro 40 předpokládaných léčených pacientů, tj 17,7 mil. Kč ročně. Dále Ústav podotýká, že analýza dopadu na rozpočet počítá jen s jedním rokem (2010) a neuvažuje delší časový horizont (5 let), jak je obvyklé.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Dále k analýze dopadu na rozpočet Ústav uvádí, že nelze ověřit počet pacientů, kteří budou v režimu kombinované terapie léčeni. Držitel rozhodnutí o registraci předkládá odhad IBA, který ovšem není podložen vstupními daty pro odhad, takže tento odhad nelze zpětně ověřit. Na základě uvedeného má Ústav to, že dopad do rozpočtu při zavedení nové indikace bude nejspíše 17,7 mil Kč, pokud bude dodržen počet 40 indikovaných pacientů. Tato kalkulace představuje dopad do rozpočtu po dobu 1 roku. Pro odhad dopadu na rozpočet v dalších letech nemá Ústav žádné vstupní informace. Držitel rozhodnutí o registraci dále dodal jako reakci na výzvu k součinnosti vyjádření. Kromě vyjádření o možnostech kombinace a účinnosti trastuzumabu v léčebných režimech používaných v ČR vyjádření obsahuje údaje z registru pacientů léčených trastuzumabem v klinických podmínkách České republiky. Z předloženého stanoviska vyplývá, že v registru je zahrnuto 848 pacientek léčených trastuzumabem z toho 29 bylo léčeno kombinací IA a trastuzumab. Z poskytnutého materiálu je zřejmé, že počet pacientek je příliš malý na analýzu účinnosti kombinovaného terapeutického režimu, tudíž nelze určit, zda v podmínkách klinické praxe v ČR je dosaženo podobné účinnosti prodloužení PFS jako v zahraničních studiích. Z vyjádření dále vyplývá, že většina pacientek v registru se léčila trastuzumabem buď v adjuvantní terapii nebo neoadjuvantně. Výsledky léčby trastuzumabem uvedené ve vyjádření popisují intervaly přežití u skupin pacientek léčených trastuzumabem v indikaci metastazujícího karcinomu prsu v první, druhé, třetí a dalších liniích léčby. Ústav zhodnotil předložené studie účinnosti, analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet a další podklady a konstatuje, že použití trastuzumabu v kombinaci s IA je odborně odůvodněné. Analýza nákladové efektivity ukazuje, že inkrementální poměr nákladů a účinku je v podmínkách ČR přijatelný. Z analýzy dopadu na rozpočet a z údajů poskytnutých držitelem rozhodnutí o registraci z registru pacientů plyne, že použití trastuzumabu v kombinaci s IA je minoritní ve srovnání s již schválenou adjuvantní a neoadjuvantní léčbou trastuzumabem v monoterapii nebo v kombinaci. Podle předloženého odhadu půjde za jeden rok o 40 pacientů s celkovými náklady ve výši nejspíše 17,7 mil. Kč. Posouzení podmínek úhrady Návrh žadatele ze dne 23.10.2008: Trastuzumab předepisuje onkolog specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku pacientům s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: a)v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. b)v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c)v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. Všechny léčené pacientky jsou registrovány v Masarykově onkologickém ústavu, Žlutý kopec 7, Brno, musí mít pozitivní FISH vyšetření z referenční laboratoře. HER-2/neu IHC posit. na 3+ lze akceptovat jen pokud FISH nelze provést z technických důvodů. Návrh držitele registračního rozhodnutí ze dne 7.11.2008: Metastatický karcinom prsu (MKP) Herceptin je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Časný karcinom prsu Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní. Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s nádory se zvýšenou expresí HER2, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou. Navrhované podmínky úhrady Podmínka úhrady - L podmínka úhrady - text Herceptin k léčbě pacientek s karcinomem prsu předepisuje onkolog specializovaného pracoviště – centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami.na léčbu tímto typem léčivého přípravku.. Podmínka úhrady - P podmínka úhrady - text Herceptin je indikován k léčbě pacientek s časným nebo metastazujícím karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 nebo amplifikací genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: v monoterapii, v kombinaci s chemoterapií nebo v kombinaci s hormonální terapií. Podmínka úhrady - S podmínka úhrady - text Herceptin předepisuje lékař s onkologickou specializací Komplexní onkologické skupiny – Komplexního onkologického centra (Věstník MZD ČR, 6/2006, srpen 2006, strana 3). Stanovisko Ústavu: Ze stávajícího průběhu správního řízení vyplývá, že předmětem řízení není pouze změna výše, ale také změna podmínek úhrady. Změna podmínek úhrady se týká části SPC Metastatický karcinom prsu d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Ostatní indikace kromě indikace adenokarcinomu žaludku, která ovšem není předmětem tohoto správního řízení, jsou již v indikačním omezení zahrnuty. Držitel rozhodnutí o registraci předložil vyjádření Společnosti českých patologů, kde se uvádí, jakým způsobem se provádí hodnocení HER2/neu nutné pro správnou indikaci pacienta k léčbě. Důležitost správného hodnocení HER2 je uvedeno také v SPC přípravku, dostupné literatuře i vyjádření České onkologické společnosti. Z hodnocení vyplývá, že v ČR se užívají dvě metody a tona úrovni proteinu (imuhohistochemicky IHC) nebo na úrovni DNA (in situ hybridizace v možných modifikacích). Ve vyjádření se uvádí, že k léčbě trastuzumabem jsou indikovány pacientky s výsledkem IHC3+ a/nebo ISH pozitivní. Výsledek IHC 2+ se považuje za hraniční a musí být doplněn ISH. Vzhledem k uvedenému Společnost českých patologů doporučuje v indikačním omezení uvést: „Herceptin je indikován k léčbě nemocných s karcinomem prsu, u nichž byla validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázána HER-2 pozitivita – IHC 3+ a/nebo ISH+.“ Ústav má za prokázané, že hodnocení pozitivity HER2 je klíčové pro indikaci pacientů pro léčbu trastuzumabem. Je zřejmé, že současné znění podmínek úhrady v části, která se týká hodnocení HER2 pozitivity již neodpovídá současným poznatkům. Ústav navrhuje tuto část podmínek změnit, aby byla zajištěna správná indikace pacientů k léčbě trastuzumabem. Správná indikace vede k tomu, že prostředky

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


veřejného zdravotního pojištění budou využívány účelně, pouze pro pacienty, kterým trastuzumab může přinést terapeutický užitek. V probíhajícím řízení Ústav posuzoval nově rozšíření indikací o bod uvedený v navrhovaném indikačním omezení pod písmenem e). Ostatní části indikačního omezení (body a) až d) ponechává Ústav beze změny. Na návrh držitele navrhuje Ústav změnu znění části omezení, která se týká testování HER2/neu tak, aby odpovídala současným požadavkům na kvalitní hodnocení HER2 pozitivity nutné pro správnou indikaci trastuzumabu v terapii. Vzhledem k výše uvedenému Ústav stanovuje toto znění podmínek úhrady: P:Trastuzumab je indikován k léčbě pacientů s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientů, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2: a)v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. b)v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c)v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. e) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Všichni pacienti musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER2 pozitivitu – IHC 3+ a/nebo ISH+. S Posuzovaný léčivý přípravek je určen do rukou specialisty se zkušenostmi s léčbou biologickými přípravky. Z toho důvodu považuje Ústav za vhodné soustředit léčbu trastuzumabem na specializovaná pracoviště se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálné změny výdajů ze zdravotního pojištění Na základě stanovené výše základní úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, INF PLV SOL 1x150MG, kód SÚKL 0025555 odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění následovně: při započtení úhrady ve výši, kterou v tomto správním řízení navrhuje Ústav (17 578,17 Kč) činí úspora 55,8 mil ročně, ve výši jakou navrhuje držitel rozhodnutí o registraci (17 059,56 Kč) činí úspora 77,7 mil. Uvedený odhad lze aplikovat v případě, že by se podmínky úhrady neměnily. Kalkulace byla zpracována na základě spotřeb přípravků za 1. až 4. čtvrtletí roku 2009 a v porovnání s úhradou platnou k 1.3.2009. Protože Ústav navrhuje rozšíření podmínek úhrady, kde bude navýšení z rozpočtu v přibližně výši 17,7 mil. Kč ročně, skutečná úspora bude činit 38,1 mil, resp. 60 mil. Držitel rozhodnutí o registraci svoje vyjádření ohledně výše úhrady zdůvodnil takto: „Při současné nové úhradě, snížené ze zákona o 7% a platné od 1.1.2010 (17 587,17 Kč) by zdravotní pojišťovny vynaložily při stejném počtu léčených pacientů a spotřebovaných balení v tomto roce 614 mil. Kč. Úspora pojišťoven bude v roce 2010 oproti roku 2009 díky tomuto úspornému opatření 46 mil. Kč. V případě stanovení snížené úhrady, kterou držitel rozhodnutí o registraci navrhuje stanovit ve výši 17 059,56 Kč (sníženou o další 3% proti stávající úhradě a s odhadem platnosti od 1.5.2010), by náklady pojišťoven v roce 2010 byly 600 mil. Kč, což by přineslo navíc úsporu ve výši cca 12 mil. Kč. Celková úspora v roce 2010 oproti roku 2009 by činila cca 58 mil. Kč.“ Uvedená kalkulace je v souladu s kalkulací úspor Ústavu. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl tak, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR.

otisk úředního razítka Mgr. Kateřina Podrazilová, Ph.D. vedoucí oddělení stanovení výše a podmínek úhrady Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 27.10.2010. Vyhotoveno dne: 3.11.2010 Za správnost : Marcela Toušková

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Recommend Documents