STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 21.12.2012 Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU 52239000 Apollogasse 16_18 A-1072 Wien Rakousko Zastoupen : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/1 18600 Praha Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 F-CAU-003-06N/13.04.2012

Strana 1 (celkem 39)

Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika SP. ZN. SUKLS208852/2012

VYŘIZUJE/LINKA MUDr. Jitka Vašková/l.339

DATUM 21.12.2012

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kód SÚKL 0138519 0138552

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM

POR TBL PRO 60X5/2,5MG POR TBL PRO 60X40/20MG

podané dne 17.9.2012 společností Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU 52239000Apollogasse 16_18 A-1072 Wien F-CAU-003-06N/13.04.2012


Rakousko zastoupena : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/1 18600 Praha po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL 0138519


Doplněk názvu

TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM

POR TBL PRO 60X5/2,5MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do referenční skupiny a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) v návaznosti ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 453,93 Kč, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 2 a 3, § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. 2. Nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL 0138552


Doplněk názvu

TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM

POR TBL PRO 60X40/20MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do referenční skupiny

F-CAU-003-06N/13.04.2012


a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) v návaznosti ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 2804,40 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 2 a 3, § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS208852/2012, s těmito účastníky řízení: Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU 52239000 Apollogasse 16_18 A-1072 Wien Rakousko Zastoupena : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/1 18600 Praha Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská F-CAU-003-06N/13.04.2012


Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne 17.9.2012 byla Ústavu doručena žádost společnosti Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU 52239000Apollogasse 16_18 A-1072 Wien Rakousko zastoupena : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/1 18600 Praha o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC

Kód


F-CAU-003-06N/13.04.2012


Doplněk názvu

N02AA55

SÚKL 0138519

N02AA55

0138552

TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM

POR TBL PRO 60X5/2,5MG POR TBL PRO 60X40/20MG

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS208852/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne 20.11.2012 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu a shromážděné důkazy. Dne 20.11.2012 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.sukls208852/2012, č.j. sukl253821/2012 ze dne 20.11.2012. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 4.12.2012 bylo Ústavu doručeno vyjádření účastníků řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234, Jeremenkova 11, 703 00, Ostrava Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321, Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975, Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182, Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304, Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10 zastoupeni: MUDr. Jarmilou Bohumínskou, Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4, Ve vyjádření uvádí, že nesouhlasí s postupem Ústavu při stanovení výše a podmínek úhrady předmětných léčivých přípravků, který považují za věcné i odborně nesprávný a v rozporu s platnou legislativou. Nesouhlasí s tvrzením Ústavu, že léčivé přípravky TARGIN (kombinace oxycodon a naloxon) jsou v zásadě terapeuticky nezaměnitelné s léčivými přípravky obsahující pouze léčivou látku oxycodon. Uvádí, že v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky jsou podle znění § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění takové přípravky, které vykazují obdobnou nebo blízkou (nikoliv identickou) účinnost, bezpečnost a obdobné (nikoliv individualizované) klinické využití.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


V případě, že Ústav dostatečně prokáže „ zásadně vyšší bezpečnost“, „ zásadně vyšší účinnost“ a/anebo „zásadně vyšší míru součinnosti“ kombinace oxycodonu a naloxonu, může být tato skutečnost pouze důvodem pro přiznání bonifikace. Uvádí, že dle jejich názoru jsou léčivé přípravky TARGIN v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky obsahujícími pouze léčivou látku oxycodon a jejich úhrada by tedy měla být stanovena ve stejné výši. Souhlasí se stanovením indikačního omezení „E“ a navrhují omezení odborností na BOL, ONK, NEU. Žádají, aby uvedené skutečnosti Ústav zohlednil při vydání nové hodnotící zprávy. K tomu Ústav uvádí: Ústav uvádí, že léčivý přípravek Targin je určen k terapii bolesti u pacientů, kteří trpí extrémní zácpou způsobenou právě i léčbou samotným oxycodonem. Je určen pro pacienty, u nichž pro zmírnění nežádoucích účinků léčby oxykodonem není účinné ani převedení na transdermální léčbu fentanylem, která má menší riziko vzniku zácpy než oxycodon. Je tedy zřejmé, že jde o další linii analgetické léčby po oxycodonu a transdermálním fentanylu a nelze tedy považovat ani oxycodon ani transdermální formy opioidů za terapeuticky zaměnitelné s Targinem. Důvodem, proč Ústav neposoudil Targin jako porovnatelnou terapii s léčivými přípravky obsahujícími pouze oxycodon, je odlišná klinická praxe. U pacientů trpících extrémní zácpou by nebyla terapie oxycodonem lege artis, neboť by tato léčba vedla ke zhoršení stavu a v důsledku i k možnému vysazení analgetické léčby s výrazným zhoršením kvality života. Ústav přistoupil ke specifikaci pacientů, pro něž je použití léčivého přípravku Targin klíčové. Referenční indikaci stanovil s ohledem na použití Targinu až v další linii léčby (až po neúspěšné léčbě oxycodonem a transdermálními opiodidy). Ústav dále dodává, že v případě složeného léčivého přípravku zákon předpokládá stanovení výše úhrady postupem podle § 39 odst. 13 a nikoli postupem podle § 39c odst. 2 tohoto zákona. Vzhledem k tomu není možné úhradu přípravku TARGIN ani stanovit podle přípravku s obsahem samotného oxycodonu. Ústav dále uvádí, že ponechává podmínky úhrady, tak jak byly pravomocně stanoveny u léčivých přípravků TARGIN 10/5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM , POR TBL PRO60X10/5MG, kód SÚKL 0138530 a TARGIN 20/10 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO60X20/10MG, kód SÚKL 0138541 - SUKLS116499/2009, neboť se domnívá, že není důvodné, aby síly léčivých přípravků TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM , POR TBL PRO 60X5/2,5MG, kód SÚKL 0138519 a TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO 60X40/20MG, kód SÚKL 0138552 měly odlišné podmínky úhrady. Ústav se domnívá, že indikační omezení P přesně specifikuje pacienty, u kterých může být léčivý přípravek použit a hrazen a omezení odborností tedy nezmění počty léčených pacientů. Ústav pravomocně stanovil stejné podmínky úhrady ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Targin, sp.zn. SUKLS116499/2009. Je tak zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: Reference: 1. SPC Targin 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs valid from January 2008; www.whocc.no 3. Odborné stanovisko společnosti pro studium a léčbu bolesti České lékařské společnosti JEP 4. Meissner W et al: Eur J Pain 2009(Targin - příloha č.2) 5. Vondráčková et al: Analgetic Efficacy and Safety of Oxycodone in Combination With Naloxone 2008 (Targin - příloha č.4) F-CAU-003-06N/13.04.2012


6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Hakl, Ševčík: Novinky v léčbě chronické bolesti 2009 Doležal, Hakl: Doporučené postupy léčby bolesti 2008 Prof. MUDr. Miloslav Kršiak, DrSc.: Proč je farmakologie bolesti někdy nedostatečná nebo nesprávná? Metodické pokyny pro léčbu nádorové bolesti (www.pain.cz) Metodické pokyny pro léčbu akutní a chronické nenádorové bolesti (www.pain.cz) Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti (www.pain.cz) Simpson K et al: Curr Med Res Opinion 2008 (Targin - přílohač.3) Martínek, Zácpa - aktuální přístup k diagnostice a léčbě 2009 Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders Schutter et al.,Innovative pain therapy with a fixed combination of oxycodone/naloxone 2010 Dunlop, Quality of life benefits and cost impact of prolonged release oxycodon/naloxone versus prolonged release oxycodone 2012 Ueberall, The Bowel Function Index for Evaluating Constipation in Pain Patients: Definition of a Reference Range for a Nonconstipated Population of Pain Patients 2011

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Opioidní antagonista naloxone se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxycodonu v opioidních receptorech ve střevech. Stanovisko Ústavu: Navrhovaná indikace je v souladu s SPC léčivého přípravku Targin1. Znění indikace dle SPC je následující: „Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Opioidní antagonista naloxone se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxycodonu v opioidních receptorech ve střevech.“ Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek TARGIN obsahuje léčivé látky oxycodon hydrochlorid a naloxon hydrochlorid. Je určen k léčbě silné bolesti, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Opioidní antagonista naloxone se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxycodonu v opioidních receptorech ve střevech. Přípravek Targin tablety s prodlouženým uvolňováním je určen pro perorální podání. Analgetický účinek přípravku Targin je ekvivalentní účinku přípravků s oxycodonem s prodlouženým uvolňováním. Dávkování by mělo být upraveno podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta.1 Naloxon je čistý antagonista na opioidních receptorech doposud používaný v intravenózní formě k léčbě intoxikace opioidy nebo zrušení dechového útlumu v důsledku peroperačně používaných opioidů. Naloxon se však velmi dobře vstřebává i po perorálním podání. Při prostupu střevní sliznicí antagonizuje lokální vazbu opioidu na receptor, tím odstraňuje projevy opioidy indukované střevní dysfunkce. Výhodných farmakologických vlastností této účinné látky se využívá v kombinovaném přípravku Targin. Tento lék využívá výhodných analgetických vlastností silného opioidu oxycodonu a zároveň antagonistických vlastností naloxonu. Optimální poměr obou F-CAU-003-06N/13.04.2012


komponent je 2:1, tedy na 2 mg oxycodonu připadá 1 mg naloxonu. Četné studie s označením OXN prokázaly zachování analgetického účinku při minimalizování projevů OBD (opioid induced bowel dysfunction) 6. Velmi zajímavá jsou nová léčiva pro potlačení zácpy při léčbě opioidy a pro průlomovou bolest. Přípravek Targin tbl. obsahuje oxycodon s naloxonem. Naloxon při perorální aplikaci může působit jen ve střevě (kde může blokovat obstipační efekt oxycodonu), avšak nedostává se do systémové cirkulace (takže nemůže blokovat působení oxycodonu v CNS). Další přípravek obsahující metylnaltrexon (Relistor) umožní tlumit zácpu tím, že blokuje periferní účinky opioidů (nikoliv však jejich účinky v CNS, protože neproniká HEB).8 Rozhodujícím vodítkem pro farmakoterapii bolesti je třístupňový analgetický žebříček WHO pro nádorovou bolest. Podle třístupňového žebříčku WHO se u mírných bolestí doporučuje začínat s neopioidními analgetiky (1. krok nebo stupeň). Pokud to nestačí (středně silná bolest), mají se přidat slabá opioidní analgetika (2. krok) a pokud ani to nestačí (silná bolest), mají se slabé opioidy vyměnit za silné (3. krok). Dále se počítá s uplatněním tzv. adjuvantních analgetik (koanalgetika), které mohou tlumit některé typy bolestí a pomocných léků, určených k léčbě vedlejších účinků analgetik. Tabulka 1: Analgetický žebříček WHO III. stupeň - silná bolest II. stupeň - středně silná bolest I. stupeň - mírná bolest

Slabý opioid

Neopioidní analgetikum

+ neopioidní analgetikum

Silné opioidy + / - neopioidní analgetikum

+/- koanalgetika a pomocná léčiva Farmakologický účinek opioidních analgetik se rozvíjí obsazením opioidních receptorů. Nejvýznamnější je analgetický účinek, ale opioidy mají na lidský organizmus komplexní vliv. U lidí se uplatňují tři druhy opioidních receptorů: ,  a , přičemž ještě mohou existovat jejich podtypy (např. 1 a 2). Opioidní analgetika se liší ve své afinitě a vnitřní aktivitě vůči těmto receptorům, liší se i ve svých farmakokinetických vlastnostech a významně se může uplatňovat i biogenetická predispozice. Všechny tyto faktory jsou příčinou vysoké variability v individuální odpovědi na opioidy a zároveň podkladem pro provedení tzv. rotace (záměny jednoho opioidu druhým pro nesnášenlivost nebo nedostatečnou účinnost prvního). Opioidní analgetika patří podobně jako paracetamol mezi nejbezpečnější analgetika. Opioidy nejsou toxické pro parenchymatózní orgány, hematopoezu a nezasahují do funkce koagulačního systému. Jsou to analgetika vhodná pro polymorbidní pacienty. Mohou sice způsobit různé nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení, obstipace, sedace, porucha kognitivních funkcí, pruritus), ale téměř žádný z nich při adekvátním terapeutickém postupu neohrožuje život pacienta. Riziko vzniku psychické závislosti (léková, chemická závislost, toxikomanie) u pacientů bez anamnézy abuzu (alkohol, psychofarmaka, jiná závislost) je nízké. 7,9,10,11. Silné opioidy jsou plnými agonisty na  receptorech a jsou určeny pro silné, neztišitelné bolesti, které nelze dostatečně zmírnit neopioidními analgetiky nebo slabými opioidy. Maximální denní dávky silných opioidů nejsou určeny a nejsou limitovány stropovým efektem. Limitací v oblasti léčby akutní bolesti je výskyt nežádoucích účinků. Vhodný opioid pro léčbu akutní bolesti volíme dle intenzity a příčiny akutní bolesti. V České republice jsou v současné době k dispozici tyto opioidy: F-CAU-003-06N/13.04.2012


Morfin, Fentanyl, Hydromorfon, Oxykodon, Buprenorfin, Pethidin/meperidin, Piritramid, sufentanil, alfentanil a remifentanil. Oxykodon – v ČR k dispozici jen v systému s postupným uvolňováním, vhodný pro léčbu silné CHB a v některých případech i AB. V klinických studiích se prokázala jeho analgetická účinnost u neuropatické bolesti srovnatelná s antikonvulzivy a antidepresivy. U jedinců s deficitním metabolizmem přes CYP2D6 (10-12% euroasijské populace) může mít snížený analgetický účinek. Oxykodon je využitelný i u pacientů s renální insuficiencí. Naloxon je silný µ antagonista, který je po resorpci v GIT při prvním průchodu jaterním parenchymem prakticky kompletně metabolizován. V klinických studiích se potvrdilo, že jeho antagonistický potenciál se uplatní jen na µ receptorech GIT jako antiobstipační efekt, přičemž analgetický účinek oxycodonu přetrvává. Tolerance: Na analgetický účinek vzniká u CHB tolerance relativně pomalu a nepředstavuje většinou závažný problém. Výhodná je však adaptační tolerance vznikající záhy na některé NÚ (nauzea, zvracení, sedativní efekt, ovlivnění kognitivních funkcí, respirační deprese). Prakticky nikdy nevzniká tolerance na miozu a obstipaci. Potřeba zvyšovat dávku při nedostatečném analgetickém účinku většinou souvisí s progresí základního onemocnění. Přesto je nutno s rozvojem tolerance na opioidy počítat. Zejména v nové klinické situaci spojené s bolestí má opioid-tolerantní pacient odlišné požadavky na analgezii než pacient, který opioidy doposud systematicky neužíval (tzv. opioid-naive pacient). Klinicky nejvýznamnější nežádoucí účinky při dlouhodobé léčbě opioidy u onkologických pacientů jsou zácpa, nevolnost a zvracení a celkový utlum. Pacienta je třeba na výskyt nežádoucích účinků připravit a současně stanovit plán jejich léčby. Výskyt nežádoucích účinků není důvodem k přerušení podávání analgetik, ale k léčbě a řešení těchto nežádoucích účinků. Při řešení nežádoucích účinků opioidů lze obecně využít následující strategie: snížení systémové dávky opioidů (např. přidáním neopioidních analgetik nebo koanalgetik, využití metod regionální analgezie, neuroablativní metody, radioterapie), změna druhu nebo aplikační formy opioidu, tzv. rotace (viz výše), farmakologická léčba nežádoucích účinků. Zácpa: Vyskytuje se obvykle po celou dobu užívání opioidů (na tento nežádoucí účinek nevzniká tolerance) a může velmi negativně ovlivnit kvalitu života pacientů. Tendence k zácpě je u onkologických pacientů potencována řadou dalších faktorů (ostatní léčiva: např. tricyklická antidepresiva a spasmolytika, setrony, omezená mobilita, malnutrice, dehydratace, dysfunkce autonomního nervového systému po chemoterapii) K posouzení závažnosti zácpy, z hlediska pacienta, je možné použít některé dotazníkové nástroje, např. dotazník Bowel Function Index (BFI) U části pacientů se musí po celou dobu užívání silných opioidů pravidelně podávat laxativa. Obvykle se začíná s osmotickými a změkčujícími laxativy (např. lactulosa 10-60ml, Mg SO4 10-30 g ve vodném roztoku). Pokud není efekt dostatečný, přidáme kontaktní laxativa (např. list senny vývar z 1,5-3 g listu v 250 ml vody, bisacodyl 5-15 mg per os). Někdy je účinná rektální aplikace laxativ, např. glycerinový čípek a malé nálevy docusátu. Často je třeba laxativa kombinovat. Předpokladem účinku laxativ je dobrá hydratace (alespoň 2 l tekutin denně). U refrakterní zácpy způsobené orálním podáním opioidů je výhodné přejít na parenterální nebo transdermální lékové formy. 9,10,11. Za zácpu považujeme celé spektrum potíží, nejenom malou frekvenci vyprazdňování. Při analýze příznaků, na jaké si pacienti se zácpou stěžují, převládá obtížné vyprazdňování, příliš tuhá stolice, pocit nedokonalého vyprázdnění apod. Zácpa není jeden příznak, ale skupinou různých příznaků.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Podle tzv. Římských kritérií III se jedná o zácpu u dospělých v případě, že jsou přítomné dva či více z následujících příznaků alespoň 12 týdnů (nemusí následovat „za sebou“) v předchozích 12 měsících: 1. složité vyprazdňování („tlačení“) ve více jak 25 % defekací 2. tvrdá či „bobkovitá“ stolice ve více jak 25 % defekací 3. pocit nedokonalého vyprázdnění ve více jak 25 % defekací 4. pocit obstrukce konečníku ve více jak 25 % defekací 5. pomocné digitální nebo podobné manévry při více jak 25 % defekací 6. méně než 3 defekace za týden 13,14. Diferenciálně diagnosticky odlišujeme zácpu symptomatickou, která je projevem jiného onemocnění a zácpu funkční (habituální). Hlavním patofyziologickým mechanizmem funkční zácpy je bolest při vyprázdnění a strach z další bolestivé defekace 13.

V odborném stanovisku společnosti pro studium a léčbu bolesti České lékařské společnosti JEP doručeného Ústavu 26.1.2010 je uvedeno: „Jsme jednoznačného názoru, že léčivý přípravek Targin patří mezi vysoce inovativní léčivé přípravky, není terapeuticky zaměnitelný s jiným (monokomponentním) opioidním analgetikem, jeho účinek nelze nahradit ani kombinacemi dnes dostupných léčiv.“3 Targin – klinické studie, souhrn Meissner W et al: Eur J Pain 2009, A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotila analgetickou účinnost perorálně podávaného oxycodonu společně s perorálním naloxonem u pacientů s těžkou chronickou bolestí. Cílem bylo určit optimální poměr oxykodon / naloxon. Intenzita bolesti byla hodnocena pomocí numerické analogové škály a střevní funkce byla hodnocena pomocí indexu funkce střeva (BFI). Nebylo pozorováno snížení analgetického účinku při použití naloxonu. Skóre intenzity bolesti bylo srovnatelné pro placebo i dávky 10 mg, 20 mg a 40 mg naloxonu. Pacienti byli randomizováni do čtyř studijních skupin podle dávky naloxonu (10 ,20 ,40 mg a placebo) o velikosti (1:1:1:1). Ze zúčastněných 230 pacientů z 28 center jich dokončilo studii 166. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Při podávání naloxonu v dávce 20 mg a 40 mg se významně zlepšila funkce střeva na konci udržovací fáze v porovnání s placebem (p<0,05). Celkově byla kombinace oxycodonu s naloxonem dobře snášena a nebyly pozorovány žádné neočekávané nežádoucí účinky. Při vyšších dávkách naloxonu byl sklon k průjmu. Jako nejvhodnější poměr byl zjištěn poměr 2:1 (oxykodon/naloxon). Současné perorální podání oxycodonu a naloxonu bylo spojeno s významným zlepšením funkce střev ve srovnání s podáním samotného oxycodonu, bez snížení analgetického účinku oxycodonu.4 Simpson K et al: Curr Med Res Opinion 2008, Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain Dvojitě zaslepené studie se zúčastnila centra ze čtyř evropských zemí a zahrnovala 322 pacientů, kteří byli léčeni oxykodonem v dávce 20 až 50 mg oxycodonu/ den pro bolest nenádorového původu. Hlavním cílem bylo sledování výskytu zácpy a funkčního indexu střeva (BFI) a CSBMs (complete spontaneous bowel movements). Současně byla sledována intenzita bolesti. Studie prokázala zlepšení střevní funkce a snížení výskytu zácpy při kombinaci oxykodon/naloxon ve srovnání se samostatně podávaným oxykodonem při zachování stejného analgetického účinku. Jako optimální poměr byl zjištěn 2:1 (oxykodon: naloxon). U skupiny užívající pouze oxykodon bylo statisticky vyšší použití laxativ, než ve skupině oxykodon/ naloxon (87 vs. 47 pacientů, p<0.0001).12 Vondráčková et al: Analgetic Efficacy and Safety of Oxycodone in Combination With Naloxone 2008 463 pacientů bylo randomizováno v dvojitě zaslepené studii. Pacienti byli rozděleni do skupin Placebo (n=158), Oxykodon (n=151) a Oxykodon/Naloxon (n=154). Bolestivé projevy se vyskytovaly s mnohem kratším časovým odstupem u skupiny Placebo ve srovnání se skupinami Oxykodon a Oxykodon/ Naloxon. Mezi skupinami Oxykodon a Oxykodon/ Naloxon nebyly výrazné rozdíly. Při hodnocení BFI (bowel function index) a CSBMs (complete spontaneous bowel movements) má lepší účinky kombinace Oxycodon/ Naloxon než samotný Oxykodon. Ve skupině Oxycodon/ Naloxon byla nižší spotřeba laxativ, než ve skupině Oxykodon. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný ve všech třech skupinách. Výskyt zácpy byl vyšší ve skupině Oxykodon - 11,9% ve srovnání se skupinou Oxykodon/ Naloxon - 8,4% a Placebo - 5,1%.5 Výsledky hlavních kontrolovaných studií V kontrolovaných klinických studiích srovnávající léčivý přípravek Targin s retardovanými lékovými formami oxycodonu bylo prokázáno statisticky významné snížení výskytu zácpy (p<0.001) a funkčního indexu střeva (p<0.001). Jako optimální poměr Oxykodon/ Naloxon byl zjištěn poměr 2:1. Nejvíce účinná byla dávka obsahující 20 a 40mg Naloxonu. Při dávce 40 mg Naloxonu byl zaznamenán častější výskyt nežádoucích účinků (průjem). Byl prokázán srovnatelný analgetický účinek Oxycodonu a kombinace Oxykodon/ Naloloxon. Naloxon snižuje nežádoucí účinky léčby při zachovaném analgetickém účinku Oxycodonu. Referenční indikace: Léčba silné bolesti, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik, u pacientů trpících extrémní zácpou, u kterých nevedlo převedení pacientů na transdermální formy opioidů ke zlepšení extrémní zácpy nebo netolerují léčbu pomocí transdermální formy opioidů.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovisko Ústavu: Léčivý přípravek Targin obsahuje fixní kombinaci oxycodonu a naloxonu. Nelze jej zaměnit s žádným monokomponentním opioidem ani s jinou kombinací léčivých látek. Ústav posoudil léčivý přípravek Targin v indikaci dle SPC jako nezaměnitelný s jiným léčivým přípravkem. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek Targin není vysoce inovativním léčivým přípravkem. Stanovisko Ústavu: Ústav nezařazuje léčivý přípravek TARGIN, kód 138552, 138519 mezi vysoce inovativní přípravky. Odůvodnění: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek Targin nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena byla pravomocně stanovena ve správním řízení SUKLS116499/2009. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje pro léčivý přípravek TARGIN obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD) 80 mg oxycodon hydrochloridu / 40 mg naloxon hydrochloridu. Stanovisko Ústavu: F-CAU-003-06N/13.04.2012


Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) léčivých látek oxycodon hydrochlorid a naloxon hydrochlorid byly stanoveny v souladu s ustanovením § 15 odst. 1 a 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle SPC1 registrovaných přípravků hrazených z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Referenční skupina

---

Doporučené dávkování dle SPC 5-80 mg 80 mg oxycodon oxycodon 75 mg oxycodon hydrochloridu/ hydrochlorid/ N02AA55 hydrochloridu/ 2x denně oxycodonu/ 2,5-40 mg naloxon --40 mg naloxon naloxon hydrochlorid hydrochloridu hydrochloridu Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní Frekvence terapeutická dávkování dávka (mg/den)

DDD dle WHO

Definovaná denní dávka (DDD) pro oxycodon v kombinaci s naloxonem byla WHO stanovena na 75 mg oxycodonu. DDD pro naloxon nebyla WHO stanovena 2. Analgetický účinek přípravku Targin je ekvivalentní účinku přípravků s oxycodonem s prodlouženým uvolňováním. Ústav stanovil ODTD v souladu s SPC pro referenční indikaci: „Léčba silné bolesti, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik, u pacientů trpících extrémní zácpou, u kterých nevedlo převedení pacientů na transdermální formy opioidů ke zlepšení extrémní zácpy nebo netolerují léčbu pomocí transdermální formy opioidů.“ Targin 5/2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5 mg oxycodoni hydrochloridum, což je ekvivalent 4,5 mg oxycodonum, 2,73 mg naloxoni hydrochloridum dihydricum, což je ekvivalent 2,5 mg naloxoni hydrochloridum a 2,25 mg naloxononum. Targin 40/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 40 mg oxycodoni hydrochloridum, což je ekvivalent 36,0 mg oxycodonum, 21,8 mg naloxoni hydrochloridum dihydricum, což je ekvivalent 20,0 mg naloxoni hydrochloridum a 18,0mg naloxononum. ODTD kombinace léčivých látek oxycodon / naloxon byla stanovena ve výši 80 mg oxycodon hydrochloridu a 40 mg naloxon hydrochloridu dle doporučeného dávkování uvedeného v SPC. Ústav ponechává shodné ODTD jaké bylo stanoveno ve správním řízení SUKLS116499/2009. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Žadatel předložil analýzu nákladové efektivity a analýzu dopadu do rozpočtu. Na základě žádosti firmy Mundipharma jsme provedli novou modelaci nákladové efektivity pro přípravek Targin® s cenovými údaji, které byly zkalkulovány dle platných právních norem dne 5. září 2012. Při kalkulaci vycházíme z údajů o konečné úhradě (vč. přirážek a 14% DPH). Jak je z přiložené tabulky zřejmé, oproti výpočtu z března 2012 počítáme u síly 20 mg/10 mg s nižší úhradou a u síly 40 mg/20 mg s vyšší úhradou.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


příprav ek

síla

počet jádrová jádrová tbl v úhrada za úhrada za balení jednotku balení

konečná úhrada *

pro porovnání: konečná úhrada v minulé kalkulaci**

5 mg/2,5 mg 60 7,61 456,57 683,03 10 mg/5 Targin mg 60 13,33728 800,24 1 155,15 20 mg/10 Targin mg 60 26,63325 1 598,00 2 226,03 40 mg/20 Targin mg 60 46,74407 2 804,64 3 824,72 *úhrada zkalkulovaná v září 2012, která je použita k výpočtu dokumentu ** březen 2012; síly 5/2,5 mg a 10/5 mg nebyly v této ani minulé použity, neuvádíme je tedy pro porovnání Targin

Současná úhrada konečná dle platného Seznamu léčivých přípravků, září 2012 1 007,7

2 445,14

1 949,25

3 667,80

nákladové efektivity v tomto kalkulaci nákladové efektivity

Targin je složený přípravek s obsahem oxykodonu a naloxonu v perorální lékové formě s prodlouženým uvolňováním, ATC skupina N02AA55. Současné rozhodovací schéma při léčbě zácpy způsobené opioidy je znázorněno na obr. 1 a navrhované schéma po zavedení Targinu na obr. 2. Ze schémat 1 a 2 je zřetelně patrné, že při studii nákladové efektivity nelze užít Relistor jako komparátor, proto byla jako komparátor užit samotný oxykodon a laxativa jak ve studii costeffectiveness, tak cost-utility.

Obr. 1 Rozhodovací schéma při léčbě zácpy způsobené opioidy v současné době zácpa způsobená opioidy

laxativa, režimová opatření

ÚSPĚCH – pokračovat v terapii

NEÚSPĚCH: - současně se stávajícím opioidem intermitentně podávat Relistor

F-CAU-003-06N/13.04.2012


průběžně dle potřeby: klyzmata divulze anu a manuální vybavování stolice

Je třeba si uvědomit, že intenzita zácpy bývá zpravidla kolísavá. Klyzmata a manuální vybavování stolice jsou dnes běžně užívány jako „záchranná terapie“ v případě zhoršení zácpy, pacient však dosti dobře nemůže tyto zákroky podstupovat nepřetržitě.

Obr. 2 Rozhodovací schéma při léčbě zácpy způsobené opioidy po zavedení Targinu zácpa způsobená opioidy průběžně dle potřeby: klyzmata divulze anu a manuální vybavování stolice

laxativa, režimová opatření

ÚSPĚCH – pokračovat v terapii

NEÚSPĚCH: - vysadit stávající opioid - podat Targin - vytitrovat jeho dávku Je bolest dostatečně tlumena a zácpa udržována na tolerovatelné úrovni?

ANO pokračovat v podávání Targinu

průběžně dle potřeby: klyzmata divulze anu a manuální vybavování stolice

NE

-přejít na opioid s dostatečnou účinností - intermitentně podávat Relistor

Toto schéma je v souladu se 3. hodnotící zprávou SÚKL přípravku Relistor ze dne 3.8.2011, která sloužila jako podklad příslušného Rozhodnutí SÚKLu, které nabylo právní moci dne 7.10.2011 (SUKLS166430/2008). V této hodnotící zprávě SÚKL uvádí: „Relistor bude použit jako poslední možná farmakologická léčbě a v případě stanovení úhrady léčivému přípravku Targin bude Relistor použit až v další linii léčby…“ Při modelaci nákladové efektivity jsme vycházeli z těchto podmínek úhrady pro Targin: „Fixní kombinaci oxykodonu a naloxonu předepisuje ARO, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT u pacientů, u nichž je terapie opioidními analgetiky provázena vysoce závažnou a dlouhodobě přetrvávající úpornou zácpou. Za takovou zácpu lze považovat zácpu, která není jakkoliv ovlivnitelná režimovými opatřeními, změnou opioidního analgetika ani pravidelným podáváním laxativ s různým mechanismem působení.“ Předpokládáme tedy, že Targinem budou léčeni pacienti s neztišitelnou bolestí způsobenou onkologickým onemocněním i jinými nemocemi, např. muskuloskeletálními a neurologickými nemocemi. Takto byla provedena modelace pro studie nákladové efektivity i pro dopad na rozpočet, schéma bylo znázorněno na obrázcích 1 a 2 naší studie i vlastní výpočet. Výpočty jsou provedeny z hlediska zdravotních pojišťoven, náklady se rovnají úhradě z veřejného zdravotního pojištění. Časovým hlediskem je jeden rok. Diskontace není provedena, neboť se žádoucí účinek dostaví nejpozději do čtyř týdnů od počátku léčby.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Studie z klinické praxe Studie Schutter et al, 2010 (4) Ve studii u 7836 pacientů s chronickou silnou bolestí byla sledována účinnost a bezpečnost kombinace oxykodonu a naloxonu v poměru 2:1. Příčinou bylo onemocnění muskuloskeletálního charakteru, nervové nebo onkologické onemocnění. Před nasazením oxykodonu a naloxonu bylo 19,8 % pacientů léčeno na úrovni I. stupně analgetické škály WHO (diklofenak, ibuprofen, metamizol), 33,9 % na úrovni II. stupně (slabé opioidy - tramadol) a 36 % na úrovni III. stupně (silné opioidy, nejčastěji oxykodon). Dávkování: Celkem 68,3 % pacientům byl nasazen oxykodon 10 mg/naloxon 5 mg dvakrát denně (maximální cenní dávka byla 60mg/30mg), po 4 týdnech sledování byla dávka 10mg/5mg podávána u 54,5% pacientů dvakrát denně a dávku 20mg/10 mg dostávalo 31,3 % pacientů dvakrát denně. Zbylých 14 % zřejmě užívalo vyšší dávky oxykodonu a naloxonu. Výsledky: Nejsilnější bolest poklesla z 6,8 na 3,9 stupně BPI-SF škály (Brief Pain Inventory, což je desetistupňová numerická analogová škála, kde 0 = bez bolesti a 10 = nejsilnější představitelná bolest). Zácpa byla sledována prostřednictvím BFI (viz příloha 1). Průměrné BFI pokleslo z 38,2 na 15,1 bodů, v podskupině pacientů léčených dříve opioidy BFI pokleslo z 43,1 na 16,2 bodu . Pro dokreslení podrobností přikládáme tabulku 1 a tabulku 2, které obě čerpají z práce Schutter et al, 2010

Tabulka 1 Pacienti předléčení opioidy a jejich symptomy při první návštěvě a na konci observační studie Schutter et al, 2010 (4).

symptom zácpa pocit plnosti v břiše bolest břicha křeče v břiše

první návštěva u lékaře na konci sledovaného období celkový celkový procento procento počet počet výskytu výskytu pacientů pacientů 71,0% 5751 34,1% 5123 64,7% 5729 27,9% 5112 43,0% 5734 14,9% 5110 31,8% 5730 8,9% 5106

podíl procent 48,0% 43,1% 34,7% 28,0%

Tabulka 1 ukazuje, jakým způsobem oxykodon s naloxonem snížil u pacientů dříve léčených opioidy výskyt jednotlivých symptomů na méně než polovinu.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Tabulka 2 Změna prevalence zácpy mezi první a poslední návštěvou u lékaře ve studii Schutter et al, 2010 (4) – všichni pacienti

n= pacienti se zácpou lehkou střední těžkou extrémní pacienti bez zácpy

první návštěva u lékaře 7 682 63,1% 19,3% 19,0% 20,6% 4,3% 36,90%

poslední podíl procent podíl procent návštěva u pacientů bez pacientů se lékaře zlepšení zlepšením 6 818 N.A. N.A. 31,1% 49,3% 23,6% 122,3% 5,7% 30,0% 1,4% 6,8% 93,2% 0,4% 9,3% 90,7% 68,90%

Tabulka 2 ukazuje, jak oxykodon s naloxonem snižuje výskyt zácpy podle stupně závažnosti. Je zřejmé, že celkový výskyt zácpy byl snížen na méně než jednu polovinu a že frekvence pacientů se střední, těžkou a extrémní zácpou poklesla na méně než jednu třetinu. Lze předpokládat, že v reálné praxi by byl lék podán pouze u pacientů s extrémní zácpou (viz obrázek 2). Ke zlepšení tedy dojde u 90,7 % pacientů. Podobně pokud by lék byl podán s těžkou zácpou, ke zlepšení by došlo nejméně u 93,2 % pacientů (pravděpodobně u více, neboť někteří pacienti s extrémní zácpou přejdou do kategorie „těžká zácpa“ a figurují pak jako pacienti, kteří se „nezlepšili“). Pravděpodobnosti přesunu pacientů z extrémní zácpy by byly následující: 9,3 % pacientů by zůstalo ve skupině s extrémní zácpou, 90,7 % pacientů by se zlepšilo. V reálné klinické praxi by podání oxykodonu a naloxonu připadalo v úvahu u především u extrémně těžké zácpy. Z tabulky 2 je zřejmé, že stav více než 90 % takových pacientů je díky této kombinaci léků zlepšen přesunem přinejmenším do kategorie těžká nebo středně těžká zácpa. Zdroje údajů pro výpočet nákladové efektivity: ceny medicínských technologií Jako laxativum jsme započítali náklady na Duphalac (laktulóza), protože SPC přípravků obsahujících jiné látky nedovoluje tyto přípravky dlouhodobě podávat, tyto přípravky v indikaci chronická zácpa nejsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Tabulka 3 Výpočet nákladovosti pro jednotlivé léčivé přípravky NAZ

DOP

UHR1

DUPHALAC POR SOL 1X500ML-HDP 153,76 RELISTOR 12 MG/0,6 ML INJ SOL 7X0.6ML/12MG 5 144,55 POR TBL PRO TARGIN 20/10 MG 60X20/10MG 2 445,14 POR TBL PRO TARGIN 40/20 MG 60X40/20MG 3 667,80

F-CAU-003-06N/13.04.2012


zdroj Seznam LP SÚKL

Mundipharma

NAZ

dávkování

DUPHALAC RELISTOR 12 MG/0,6 ML TARGIN 20/10 MG* TARGIN 40/20 MG*

30 ml/den 12 mg á 2 dny 2x1 2x1

denních frekvenc dávek v e/měsíc balení 16,66667 1,80 14 15 30

2,14 1,00 1,00

úhrada/měsíc 276,77 11 024,04 2 226,03 3 824,72

* Původní hodnoty úhrad z března t.r. byly 2335,14 Kč za měsíc pro sílu 20/10 a 3667,80 Kč pro sílu 40/20. Výpočty nákladové efektivity Nákladovost léčby jednotlivými typy léčivých přípravků Náklady jsou namodelovány v tabulce 3. Duphalac (laktulóza – laxativum): Náklady jsou zanedbatelné, nemá smysl s nimi dále kalkulovat též z důvodů, že laxativa budou zřejmě podávána i tehdy, bude-li pacient léčen Relistorem nebo Targinem. Relistor (methylnaltrexon): Dávkování v našem výpočtu je odvozeno z ODTD stanovené SÚKLem ve výši 6 mg denně. Lze předpokládat, že z důvodů vysokých nákladů bude Relistor podáván v co nejdelších časových intervalech, které ještě bude pacient tolerovat. Žadatel o úhradu přípravku Relistor (Pfizer) udává, že průměrné roční náklady u jednoho pacienta budou činit 74 369 Kč, což by činilo 6 197 Kč za měsíc, což považujeme za reálné. Targin (oxykodon a naloxon): Je třeba si uvědomit, že Targin kromě naloxonu obsahuje též opioidní analgetikum, kdežto v případě Relistoru je třeba na opioidní analgetikum vynakládat další peníze. Ve studii Schutter et al, 2010 (4) většina pacientů, plných 54,5% užívala sílu 10mg/5mg dvakrát denně, 31,3 % pacientů užívalo 20mg/10mg sílu a zbylých 14,2 % zřejmě užívalo vyšší dávky. Vzhledem k tomu, že mezi těmito pacienty bylo pouze 17,3 % s maligním (onkologickým) onemocněním, lze předpokládat, že nejčastěji užívaná síla v ČR u pacientů s onkologickou bolestí bude 20mg/10mg nebo 40mg/20mg s tím, že lék bude podáván dvakrát denně. Žadatel o úhradu Targinu (Mundipharma) navrhuje ODTD ve výši 40mg/20mg. Přehledné porovnání nákladovosti různých typů léčby podává tabulka 4. Tabulka 4 Výsledné porovnání nákladů na různé typy léčivých přípravků užívaných u zácpy způsobené opioidy náklady na 1 měsíc (Kč) laxativa Relistor (methylnaltrexon) Targin (oxykodon + naloxon) Targin (oxykodon + aloxon)

F-CAU-003-06N/13.04.2012

277

poznámka zanedbatelné náklady; laxativa se budou užívat i spolu s Relistorem i Targinem

6 197 až 11 024

není započtena cena za opioid

2 226 až 3 825

náklady na oxykodon i naloxon

1 096 až 2 318

pouze naloxon, po odečtení nákladů na oxykodon


Tato tabulka není tabulkou nákladové efektivity, ukazuje pouze nákladů na různé typy léčby, které jsou, respektive budou užívány u různých skupin pacientů. Zdůrazňujeme, že Relistor bude použit až v případě, kdy selže Targin (viz výrok SÚKLu ze dne 7.10.2011 (SUKLS166430/2008, Rozhodnutí). Selžou-li laxativa + intermitentně poskytovaná záchranná terapie zácpy, kolik peněz bude třeba vynaložit na Targin Balení Targinu: 60x20/10 mg Tagrin 20/10 30 x 20/10 mg obsahuje 20 mg oxykodonu a 10 mg naloxonu v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Srovnávaný přípravek (komparátor): Oxykodon Sandoz Retard 60x20 mg Přípravek obsahující samotný oxykodon 20 mg v perorální formě s prodlouženým uvolňováním. Tak jako u jiných opioidů vyvolává u části pacientů zácpu (viz Úvod). Tabulka 5 Rozdíly nákladů na Targin a oxykodon bez naloxonu měsíčně 20/10mg 40/20mg Úhrada za kombinaci oxykodon/naloxon 2 226 3 825 Úhrada za oxykodon samotný 1 130 1 507 Rozdíl úhrad 1 096 2 318

za rok 20/10mg 40/20mg 26 712 45 897 13 560 18 085 13 152 27 812

Studie typu cost-effectiveness analysis 1. Odpovídáme na otázku, kolik stojí jedno zlepšení extrémní zácpy při léčbě Targinem oproti léčbě oxykodonu bez naloxonu s tím, že laxativa budou podávána dle potřeby v obou případech. U kolika pacientů se projeví jaké zlepšení bude záviset na tom, jak bude skupina pacientů definována a že Targin nebude podán všem pacientům místo Oxykodonu (neboť nemá smysl jej podávat u pacientů bez zácpy nebo s mírnou zácpou) a že bude podán až po selhání symptomatické léčby laxativy (viz Úvod, obrázek 2). Na základě studie z klinické praxe Sutter et al, 2011 (4) lze předpokládat, že tento lék dostanou pouze pacienti s extrémní zácpou, jichž bylo ve zmiňované studii 4,3 %. Pak lze předpokládat, že úspěch se dostaví u 91 % pacientů a že se bude jednat o úspěch zřetelný. Více než devadesátiprocentního úspěchu bylo ovšem docíleno i u skupiny pacientů s „pouze“ silnou zácpou (viz tabulka 2). Na základě tabulky 2 vytvořené dle práce Schutter et al, 2010 (4) jsme vytvořili modelaci účinnosti léku Targin u 100 pacientů s extrémní zácpou.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Obr. 4 Modelace počtu zlepšených pacientů s extrémní zácpou na fiktivním počtu 100 pacientů na základě studie Schutter et al, 2011 před nasazením Targinu extrémní zácpa

po nasazení Targinu p = 0,093

n = 100 (100%)

n= 9

p = 0,907

těžká zácpa

0 n = 91

středně těžká zácpa

0

„P“ na obrázku znamená pravděpodobnost. Z obrázku 4 je patrné, že ze 100 pacientů by zřejmě 9 zůstalo nezlepšeno a 91 by bylo zlepšeno, a to zřejmě do stadia „těžká zácpa“ nebo do stadia „středně těžká zácpa“. Kolik stojí jedno takové zlepšení extrémní zácpy u jednoho pacienta za rok? Budeme předpokládat, že se jedná o onkologického pacienta, který bude potřebovat Targin a který již nějaký silný opioid již nyní užívá. Dávky Targinu budou tedy vysoké, síla Targinu bude 40/20 mg podána dvakrát denně. ICER = (rozdíl nákladů) děleno (rozdíl přínosů) ICER = (27 812 Kč * 100 pacientů) děleno (91) ICER = 30 563 Kč Při použití nižší síly Targinu 20/10 mg dvakrát denně bude kalkulace následující: ICER = (13 152 Kč * 100 pacientů) děleno (91) ICER = 14 453 Kč Odpověď: Dosažení jednoho zlepšení extrémní zácpy a udržení tohoto stavu v průběhu jednoho roku stojí 30 563 Kč při předepisování síly 40/20 mg a 14 453 Kč při předepisování síly 20/10 mg. Analýza senzitivity: 1. Targin by byl podáván pacientům nikoliv s extrémní, ale „pouze“ s těžkou zácpou. Z tabulky č. 2 je patrné, že podíl zlepšených pacientů je 93,2 %, lze tedy předpokládat, že u 93 ze 100 pacientů by se dostavilo zlepšení. ICER pro sílu 40/20 mg = (27 812 * 100) děleno (93,2) ICER = 29 841 Kč. ICER pro sílu 20/10 mg = (13 152 * 100) děleno (93,2) ICER = 14 112 Kč. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Odpověď: Pokud by Targin byl podáván u pacientů s těžkou zácpou, náklady na jedno zlepšení a udržení tohoto zlepšení po dobu 1 roku by činily 13 112 Kč až 29 814 Kč. 2. Budeme hledat odpověď, kolik by stálo jedno zlepšení z extrémně těžké zácpy o dva stupně do středně těžké zácpy Tabulku 2 (dle práce Schutter et al, 2010, viz výše) vyjádřenou procentními podíly pacientů v jednotlivých kategoriích, si převedeme na absolutní čísla pacientů. Výsledky převodu jsou znázorněny v tabulce 6. Tabulka 6 Změna prevalence zácpy mezi první a poslední návštěvou u lékaře ve studii Schutter et al, 2010 (4) – všichni pacienti

n= pacienti se zácpou lehkou střední těžkou extrémní pacienti bez zácpy

první návštěva u lékaře 7 682 4 847 1 483 1 460 1 582 330 2 835

poslední návštěva u lékaře 6 818 2 120 1 609 389 95 27 4 698

rozdíl

2 727 -126 1 071 1 487 303 -1 863

Z tabulky 6 je můžeme odhadnout, že z 330 pacientů s extrémně těžkou zácpou: - 27 jich zůstalo beze změny, tedy 9,3 % - 95 jich přešlo do kategorie těžké zácpy, tedy 28,8 % - zbytek z 330, tedy 208 pacientů přešlo do kategorie středně těžké zácpy, tedy 63,0 %. Obrázek 5 znázorňuje modelaci přechodů pacientů z extrémní kategorie do jiných kategorií zácpy při použití výše uvedeného výpočtu u 100 průměrných pacientů. Obr. 5 Modelace počtu zlepšených pacientů s extrémní zácpou na fiktivním počtu 100 pacientů na základě studie Schutter et al, 2011 před nasazením Targinu extrémní zácpa

n = 100 (100%)

po nasazení Targinu

p = 0,093

n= 9

p = 0,288

těžká zácpa

0

n= 28 p = 0,630

středně těžká zácpa

F-CAU-003-06N/13.04.2012

n = 91 n= 63

0


Výpočet nákladové efektivity: ICER = (rozdíl nákladů) děleno (rozdíl přínosů), tedy (rozdíl „nákladů na oxykodon s naloxonem“ a „nákladů na oxykodon bez naloxonu“) děleno počtem pacientů, u kterých dojde k úspěchu terapie ve smyslu přechodu z extrémní zácpy na středně těžkou zácpu. ICER pro sílu 40/20 mg = (27 812 Kč * 100 pacientů) děleno (63) ICER = 44 146 Kč ICER pro sílu 20/10 mg = (13 152 Kč * 100 pacientů) děleno (63) ICER = 20 876 Kč Dosažení jedné léčebné odpovědi ve smyslu změny extrémní zácpy na středně těžkou zácpu by ročně stálo 44 146 Kč pro sílu 40/20 mg a 20 876 Kč pro sílu 20/10 mg. Při tomto výpočtu opomíjíme přínosy ve smyslu přesunu z kategorie extrémní zácpa do kategorie těžká zácpa. Studie typu cost-utility analysis Pacienti se základním onemocněním, pro které užívají silné opioidy, mají nepochybně sníženou kvalitu života způsobenou základním onemocněním. Extrémní zácpa, která se u některých pacientů vyskytuje, nepochybně dále snižuje kvalitu života. Snížení kvality života, které je způsobeno extrémní zácpou, můžeme nyní ovlivnit. Klinické údaje čerpáme ze studie Schutter et al, 2010 (4), jejíž výsledky uvádíme výše též v tabulkách 1 a 2. Podíl pacientů s extrémní zácpou, kteří byli Targinem zlepšeni, byl 90,7 %, tuto hodnotu jsme do výpočtu zaokrouhlili na 90 %. Odhad zisku utilit byl učiněn podle práce Dunlop W et al, 2012 (5), kde 12. týden terapie oběma typy léků (oxykodon s a bez naloxonu) byl průměrný zisk utilit 0,03888 ((95% CI: 0,0065-0,071) při užívání oxykodonu s naloxonem oproti oxykodonu bez naloxonu. Autoři této práce vycházeli z údajů zjištěných SF-36 v práci autorů Simpson et al, 2008 (1), které pak byly převedeny do hodnot utilit EQ-5D metodou dle Rowen et al, 2009 (6). Do výpočtu nákladové efektivity jsme tedy jako „zisk utilit“ pro jednoho pacienta zařadili hodnotu 0,03888, a očekáváme, že rozptyl se bude nalézat mezi hodnotami 0,03 a 0,05. Výpočet ICER je proveden podle vzorce: (Rozdíl nákladů / rozdíl přínosů) děleno (procento úspěchu léčby) tedy (rozdíl „nákladů na Targin“ a „nákladů na oxykodon bez naloxonu“ / rozdíl přínosů obou terapií) děleno (procento úspěchu léčby) přičemž rozdíl přínosu spočívá v dosažení rozdílné úrovně zácpy. Číselně vyjádřeno v případě zisku utilit 0,03888 a v případě, že průměrná síla Targinu bude 20/10 mg ( náklady viz tabulka 5): ((26 712 Kč – 13 560 Kč) / 0,03888)) děleno 90 % = (13 152 / 0,03888) děleno 90 % = = 375 861 Kč Dosadíme-li ceny za vyšší síly obou analgetik, získáme následující výpočet: ((45 897 – 18 085 Kč) / 0,03888 děleno 90 % = (27 812 / 0,03888) děleno 90 % = = 794 801 Kč

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Analýza senzitivity Za účelem provedení analýzy senzitivity jsme do tabulky 5 zařadili též extrémní hodnoty zisku utilit a do 0,02 a 0,06 a provedli výpočet pro dvě různé síly Targinu, výsledky jsou znázorněny v tabulce 7. Vždy je počítáno s tím, že úspěch se dostaví v 90 % (procento zlepšení u extrémní zácpy). Pokud bychom z tabulky 2 použili procento zlepšení u pacientů s těžkou zácpou, byla by tato hodnota 93,2 % a hodnota ICER by byla ještě nižší (např. pro základní případ 20/10 mg, zisk utilit 0,03888 by tato hodnota činila nikoliv 376 tisíc, ale pouze 364 tisíc; podobně pro základní případ 40/20 mg by ICER činil nikoliv 794 tisíc, ale 769 tisíc.

zisk utilit

Tabulka 7 Modelace ICER při rozdílných hodnotách utilit a při průměrně užívané síle Targinu 20/10 mg a 40/20 mg podávané dvakrát denně. Žlutě je zvýrazněn řádek s hodnotami základního případu (base-case), kdy zisk utilit je 0,03888.

síla: 0,02 0,03 0,03888 0,04 0,05 0,06

ICER 20/10mg 40/20mg 730 673 Kč 1 545 093 Kč 487 116 Kč 1 030 062 Kč 375 861 Kč 794 801 Kč 365 337 Kč 772 547 Kč 292 269 Kč 618 037 Kč 243 558 Kč 515 031 Kč

Výsledky modelace ICER: Z tabulky 6 vyplývá, že ani při dosažení extrémně nízké hodnoty utilit jsme u síly 20/10 mg nepřekročili 1 milion Kč, tedy pomyslný strop nákladové efektivity (trojnásobek HDP na 1 obyvatele ČR). Tento strop jsme u síly 40/20 mg překročili pouze v případě, kdy by hodnoty utilit byly pouze 0,02 nebo 0,03. Ve skutečnosti lze předpokládat, že zisk utilit bude u různých pacientů různý a že zisk QALY se bude pohybovat kolem hodnoty 0,03 až 0,05 ročně, hodnoty ICER se tedy zřejmě budou nalézat mezi 292 tisíc a 1 030 tisíc Kč za 1 QALY, přičemž tyto hodnoty jsou nejvíce ovlivněny silou, respektive dávkou Targinu.

Stanovisko Ústavu: Ústav souhlasí se zařazením léčivého přípravku Targin do další linie léčby, pokud není úspěšné převedení pacienta na transdermální formu opiátů, které jsou méně nákladné, než léčba léčivým přípravkem Targin. Ústav předpokládá, že pacienti, pro které je vymezeno P:“ Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení.“ budou léčeni dávkami 40/20mg Targinu 2x denně. Sám žadatal uvádí, že pro tyto pacienty v podmínkách ČR předpokládá tuto dávku. Proto i náklady uvažuje pro tyto vyšší dávky. Pro hodnoty rozdílu utilit 0,03 až 0,05 vychází tedy ICER 618 tisíc až 1030 tisíc Kč. Pro rozdíl utilit 0,3888 ze studie Dunlop 2012 vychází tedy ICER 773 tisíc Kč. V analýze nákladové efektivity je použita úhrada pro balení Targinu 60x40 3 824,72 Kč. Ústav v tomto správním řízení stanovuje úhradu následovně: F-CAU-003-06N/13.04.2012



Doplněk názvu

SUKL kód

Úhrada (Kč) / balení

Úhrada v SCAU(Kč) / balení



138552

2804,40

3824,72

Roční náklady pro Targin 40/20mg dávkovaný 2x denně byly žadatelem spočteny na 30 563 Kč. Po stanovení úhrady Ústavem budou roční náklady na léčbu Targinem silou 40/20 mg 2x denně následující: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

SUKL kód

Úhrada (Kč) / balení/ rok/1 pacient



138552

3824,72*12 = 45897 Kč

Náklady pro balení 60 tablet bude cca 46 tisíc na roční terapii pacienta. Rozdíl úhrad oxycodon/ naloxon a oxycodon je 32323 Kč pro balení 60 tbl.( nejsou zde započteny úspory vzniklé převedením pacientů z Relistoru na Targin).

ICER pro rozdíl utilit 0,03888 pro balení Targinu 60X40/20MG 2x denně: ((45897 Kč –18085 Kč) / 0,03888)) děleno 90 % = (27812/ 0,03888) děleno 90 % = 794810 Kč Ústav předpokládá, že hodnoty ICER se tedy zřejmě budou nalézat okolo 795 tisíc Kč za 1 QALY. Tyto hodnoty jsou spočteny pro rozdíl hodnoty utilit 0,03888 a je v souladu s údaji poskytnutými žadatelem. Ten vypočetl pro tuto hodnotu utility ICER 794 tisíc Kč. Ústav považuje výši nákladů za akceptovatelnou s ohledem na výrazné zlepšení kvality života pacientů léčených opioidy pro silnou bolest a trpících extrémní zácpou, u kterých ani převedení na transdermální formu opiátů nevede ke zlepšení extrémní zácpy (viz. indikační omezení). Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění Modelace dopadu na rozpočet byla zpracována s ohledem na modelaci dopadu na rozpočet přípravku Relistor firmy Pfizer, který obsahuje účinnou látku methylnaltrexon. Ve spisu SÚKLS166430/2008 SÚKL uvádí: „Relistor bude použit jako poslední možná farmakologická léčbě a v případě stanovení úhrady léčivému přípravku Targin bude Relistor použit až v další linii léčby…“ . Levnější Targin po vstupu na trh v ČR nyní u části pacientů nahrazuje dražší Relistor. Výrobce Relistoru odhaduje, že (bez Targinu na trhu) skutečný počet pacientů bude prvním rokem 856 a že náklady na jednoho pacienta budou 74 369 Kč. U onkologických pacientů však předpokládá, že počet dávek u jednoho pacienta bude pouze 30, což by při současných úhradách F-CAU-003-06N/13.04.2012


znamenalo pouze 22 048 Kč na pacienta. Tyto odhady nepočítaly s tím, že se na trhu objeví Targin a zahrnují tedy všechny pacienty s extrémní zácpou, kde ostatní metody léčby selhaly. V naší analýze předpokládáme, že onkologický pacient bude žít déle, že opioidy budou podávány trvale a že trvalá bude i chronická zácpa. Svou modelaci zakládáme na předpokladu, že takový pacient bude žít po celý rok a že počet dávek bude 60 a že injekce Relistoru bude aplikována průměrně každý 6. den, respektive dvakrát za 12 dní. Z údajů žadatele o úhradu Relistor jsme na základě jím odhadovaných nákladů vypočetli předpokládané počty pacientů v následujících letech a dopočetli náklady na Relistor (60 dávek za rok) s tím, že část pacientů bude léčena pro jinak neztišitelnou bolest v důsledku neonkologických onemocnění, např. muskuloskeletálních a neurologických. Při výpočtech jsme (na rozdíl od Pfizeru) neprovedli odpočet nákladů ušetřených na léčbu komplikací zácpy, neboť tyto lze obtížně vyčíslit a nehrají zásadní roli. Tabulka 7 Ceny Targinu a Relistoru, který by byl podáván v případě, že by Targin nebyl na trhu (Relistor však neobsahuje vlastní opioidové analgetikum)

NAZ RELISTOR 12 MG/0,6 ML TARGIN 20/10 MG TARGIN 40/20 MG

DOP

UHR1

zdroj

dávková balení/ úhrada/ Kč/rok ní měsíc měsíc

INJ SOL 7X0.6ML/12MG

5 144,55

SÚKL

12 mg á 2 dny

2,14

11 024

132 288

POR TBL PRO 60X20/10MG POR TBL PRO 60X40/20MG

2 226,30 3 824,72

Mundiphar ma

2x1

1,00

2 226

26 712

2x1

1,00

3 825

45 897

Tabulka 8 Předpokládané počty pacientů léčených Relistorem v průběhu pěti let a náklady při spotřebě 60 dávek Relistoru za rok roky: počty pac. za rok náklady za rok (dle naší kalkulace, 60 dávek/rok) náklady za rok (dle kalkulace Pfizer, 30 dávek/rok)

1 856

2 981

3 1 200

37 746 298

43 270 146

52 936 881 58 000 408

63 063 937

18 873 149

21 635 073

26 468 441 29 000 204

31 531 968

Odhad osob užívající silné opioidní analgetika Zdroj: SÚKL (AISLP), údaje za rok 2010 Premisa: Pacienti užívají tyto léky kontinuálně po dobu 1 roku DDD opioidních analgetik za rok 2010: slabý opioid: tramadol DDD za rok slabý opioid: dihydrokodein pouze silná opioidní analgetika DDD za den silná

F-CAU-003-06N/13.04.2012


30 337 325 17 599 694 3 437 100 9 300 531 25 481

4 1 315

5 1 430

Z toho lze odvodit, že v ČR existuje zhruba 25 tisíc osob léčených silnými analgetiky. Odhad počtu pacientů s úpornou vysoce závažnou a dlouhodobě přetrvávající zácpou v ČR Podíl pacientů s úpornou rezistentní zácpou ve studii Schutter at al.: 0,043 Podíl pacientů se silnými opioidy v téže studii: 0,36 Počet pacientů s úpornou rezistentní zácpou dle studie Schutter léčených silnými opioidy v ČR: (počet pacientů se silnými opioidy v ČR * 0,043) / 0,36 = 3 044 pacientů. Následující výpočty jsou provedeny při uplatnění těchto premis: - Pacienti jsou v současné době léčeni oxykodonem (samotným, bez naloxonu), a to dávkou 2x40 mg denně, nebo podobně silným opioidním analgetikem. Jedná se většinou o paliativní léčbu onkologických pacientů, asi třetina pacientů bude mít jinou příčinu bolesti. - Targin bude vždy podáván 2 x 40/20 mg denně (tedy nejvyšší síla), pouze v kalkulaci nižšího odhadu nákladů jsme uplatnili premisu, že podíl sil 20/10 mg a 20/40 mg Targinu bude stejný. - Po zavedení Targinu lze předpokládat, že lékaři nejprve provedou terapeutický test s Targinem a že teprve po průkazu nevhodnosti jeho aplikace bude přistoupeno k léčbě Relistorem. - První rok průniku Targinu na trh v ČR bude 30 % Relistoru nahrazeno Targinem, druhý rok 40 %. Od třetího roku bude každoročně 50 % pacientů teoreticky indikovaných k léčbě Relistorem (při nepřítomnosti Targinu na trhu) ve skutečnosti léčeno Targinem. - Od třetího roku průniku Targinu na trh bude polovina předpokládaného množství pacientů léčených Relistorem nahrazena Targinem. Tam, kde Targin nahradí Relistor, bude taková záměna šetřit peníze, kalkulujeme ovšem i s tím, že Targin bude indikován i u některých pacientů, kteří by jinak Relistor nedostali. - Targin dostanou jen dvě třetiny pacientů, kterým by přinesl užitek, této úrovně dosáhne Targin po 5 letech. Bude se tedy jednat o 3 044 * 0,67 = 2 039 pacientů. - První rok bude dosaženo pouze 50 % cílové hodnoty z 2 039 pacientů. Druhý rok bude dosaženo 60 %, třetí rok 80 %, čtvrtý rok 90 % a pátý rok 100 % cílové hodnoty 2 039 pacientů. - Pacienti budou léčeni po dobu celého roku. Modelace provedená za těchto předpokladů je uvedena v následujících tabulkách. Tabulka 9 Náklady na Targin po jeho zavedení na trh v ČR bez odpočtu uspořených nákladů na léčbu zácpy a bez odpočtu nákladů na část pacientů, kteří by jinak dostávali Relistor (hodnoty nákladů v Kč) roky: počty pac. za rok náklady za rok - vždy podána síla 40/20 mg náklady za rok - průměr sil 20/10 mg a 40/20 mg Targinu

1 1 020

2 1 325

28 356 516 36 863 470 20 883 144 27 148 087

3 1 631 45 370 425 33 413 030

4 1 835

5 2 039

51 041 728 56 713 031 37 589 659 41 766 288

Tabulka 10 Vyšší odhad dopadu na rozpočet: Dopady na rozpočet po zavedení Targinu na trh v ČR za předpokladu, že náklady na Relistor budou ve výši odhadované firmou Pfizer, kdy roční počet aplikací Relistoru bude pouze 30. Síla Targinu bude vždy 40/20 mg. Hodnoty nákladů jsou vždy uvedeny v Kč.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


roky: počet pacientů s Relistorem nebude-li Targin zaveden na trh hypotetické náklady na Relistor nebude-li Targin zaveden na trh počty pacientů s Relistorem po zavedení Targinu v ČR*: úspora nákladů na Relistor tím, že pacienti dostanou Targin Dopad zavedení Targinu na rozpočet po odpočtu uspořených nákladů na Relistor

1

2

3

4

856

981

1 200

1 315

5 1 430

18 873 149 21 635 073 26 468 441 29 000 204 31 531 968 599

589

600

658

715

5 661 945

8 654 029

13 234 220 14 500 102 15 765 984

22 694 571 28 209 441 32 136 205 36 541 626 40 947 047

Vysvětlení: Předpokládáme, že 1. rok bude počet pacientů s Targinem 1 020 (tabulka 9). Z toho 257 pacientů by dostalo Relistor, kdyby Targin nebyl na trhu (Targin zde šetří peníze), a 763 pacientů by Relistor nedostalo (zde Targin peníze nešetří, ale přináší užitek). V pátém roce předpokládáme počet pacientů s Targinem 2 039, z toho 715 by jinak dostalo Relistor a stejný počet 715 pacientů by (bez Targinu) Relistor nedostalo.

Tabulka 11 Střední odhad dopadu na rozpočet: Dopady na rozpočet po zavedení Targinu na trh v ČR za předpokladu, že náklady na Relistor budou ve výši odhadované firmou Mundipharma, kdy roční počet aplikací Relistoru bude 60. Síla Targinu bude vždy 40/20 mg. Hodnoty nákladů jsou vždy uvedeny v Kč. roky: počet pac. s Relistorem bez zavedení Targinu v ČR hypotetické náklady na Relistor bez zavedení Targinu v ČR poč. pac. s Relistorem po zavedení Targinu v ČR: snížení nákladů uspořením Relistoru Dopad zavedení Targinu na rozpočet po odpočtu uspořených nákladů na Relistor

F-CAU-003-06N/13.04.2012

1

2

3

4

5

856

981

1 200

1 315

1 430

37 746 298 43 270 146 52 936 881 58 000 408 63 063 937 599

589

600

658

715

11 323 889 17 308 059 26 468 441 29 000 204 31 531 968

17 032 626 19 555 412 18 901 985 22 041 524 25 181 063


Tabulka 12 Nižší odhad dopadu na rozpočet: Dopady na rozpočet po zavedení Targinu na trh v ČR za předpokladu, že náklady na Relistor budou ve výši odhadované firmou Mundipharma, kdy roční počet aplikací Relistoru bude 60. Poměr předepisování sil Targinu 20/10 mg a 40/20 mg bude 1 : 1. Hodnoty nákladů jsou vždy uvedeny v Kč. roky: poč. pac. s Relistorem bez zavedení Targinu v ČR hypotetické náklady na Relistor bez zavedení Targinu v ČR poč. pac. s Relistorem po zavedení Targinu v ČR: snížení nákladů uspořením Relistoru Dopad zavedení Targinu na rozpočet po odpočtu uspořených nákladů na Relistor

1

2

3

4

5

856

981

1 200

1 315

1 430

37 746 298 43 270 146 52 936 881 58 000 408 63 063 937 599

589

600

658

715

11 323 889 17 308 059 26 468 441 29 000 204 31 531 968

9 559 255

9 840 029

6 944 590

8 589 455

10 234 320

Výsledek: Z tabulek 10 až 12 je zřejmé, že dopad zavedení Targinu na rozpočet se bude prvý rok pohybovat v rozmezí 9 až 22 milionů Kč, po pěti letech tyto hodnoty stoupnou na 10 až 41 milionů Kč. Souhrn Zavedení Targinu do lékařské praxe u pacientů léčených pro jinak neztišitelné bolesti opioidy, kteří trpí úpornou (extrémní) zácpou, bude znamenat zvýšení nákladů u jednoho pacienta o 1 096 Kč až 2 318 Kč měsíčně. Za tuto cenu dojde k výraznému snížení potíží způsobených zácpou a tedy ke zvýšení kvality života. Modelací nákladové efektivity jsme zjistili, že náklady na získání 1 QALY navíc budou činit průměrně 376 tisíc Kč (při použití Targinu o síle 20/10 mg) nebo 794 tisíc Kč (při použití Targinu o síle 40/20 mg). V situaci, kdy je v ČR hrazen přípravek Relistor s podobným účinkem, povede zavedení Targinu k navýšení nákladů prvým rokem o 9 až 22 milionů, po pěti letech tyto hodnoty stoupnou na 10 až 41 milionů Kč. Stanovisko Ústavu: Po stanovení úhrady Ústavem budou roční náklady na léčbu Targinem silou 40/20 mg 2x denně následující: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

SUKL kód

Úhrada (Kč) / balení/ rok/1 pacient



138552

3824,72*12 = 45897 Kč

Náklady budou při volbě balení 60 tablet síly 40/20 mg cca 46 tisíc na roční terapii pacienta. Rozdíl úhrad oxycodon/ naloxon a oxycodon je 32323 Kč pro balení 60 tbl. (nejsou zde započteny úspory vzniklé převedením pacientů z Relistoru na Targin)

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Vyšší odhad dopadu na rozpočet: Dopady na rozpočet po zavedení Targinu na trh v ČR za předpokladu, že náklady na Relistor budou ve výši odhadované firmou Pfizer, kdy roční počet aplikací Relistoru bude pouze 30. Síla Targinu bude vždy 40/20 mg. Hodnoty nákladů jsou vždy uvedeny v Kč. roky: počet pacientů s Relistorem nebude-li Targin zaveden na trh hypotetické náklady na Relistor nebude-li Targin zaveden na trh počty pacientů s Relistorem po zavedení Targinu v ČR*: úspora nákladů na Relistor tím, že pacienti dostanou Targin Dopad zavedení Targinu na rozpočet po odpočtu uspořených nákladů na Relistor

1

2

3

4

5

856

981

1 200

1 315

1 430

18 873 149 21 635 073 26 468 441 29 000 204 31 531 968 599

589

600

658

715

5 661 945

8 654 029

13 234 220 14 500 102 15 765 984

22 694 571 28 209 441 32 136 205 36 541 626 40 947 047

Do kalkulace nebyla zahrnuta síla Targinu 5/2,5 mg. Jde o titrační dávku a Ústav se domnívá, že použití této síly nepovede k významným rozdílům ve výpočtech nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu. Při úhradě stanovené v tomto správním řízení zavedení nových sil léčivého přípravku Targin povede k navýšení nákladů prvním rokem o 9 ž 22 milionů, po pěti letech tyto hodnoty stoupnou na 10 až 41 milionů Kč. Tyto hodnoty Ústav považuje spíše za horní hranici při předpokladu, že bude Targinem léčeno uvedené množství pacientů. 1. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek Kód SÚKL 0138519


Doplněk názvu



nezařadil do referenční skupiny na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek TARGIN, kód SÚKL138519 do žádné referenční skupiny nezařazuje.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: kód SÚKL: 0138519

název:

doplněk názvu:



výše úhrady Kč/balení: 453,93

Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (488,51 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 453,93 Kč, a proto je rozhodný podle ustanovení §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění návrh žadatele. Léčivá látka: fixní kombinace oxycodon/naloxon v síle 5 mg/2,5 mg, p.o. (ATC kód N02AA55) Základní úhrada není stanovena součtem základních úhrad stanovených pro jednotlivé léčivé látky, jak je uvedeno v ustanovení § 39b odst. 12 zákona o veřejném zdravotním pojištění, vzhledem ke skutečnosti, že se jedná o kombinace s léčivými látkami, u kterých je pouze 1 léčivá látka samostatně hrazena. Proto Ústav postupoval v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) a výši úhrady stanovil ve výši ceny výrobce zjištěné v kterékoli zemi Evropské unie pro každý jednotlivý léčivý přípravek se stejnou kombinací léčivých látek a jejich obsahu. Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem kombinace léčivých látek oxycodon/naloxon, p.o. (ATC kód N02AA55) v síle 5 mg/2,5 mg nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny všechny hrazené léčivé přípravky s obsahem uvedené kombinace léčivých látek v uvedené síle. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku, zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky (která odpovídá příslušné síle přípravku), u odpovídající síly posuzovaného přípravku – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM POR TBL PRO 60X5/2.5MG obchodovaný v České republice. Léčivá látka

LP

Síla

Fixní kombinace TARGIN 5/2,5 MG oxycodon/naloxon, POR TBL PRO p.o. 60X5/2.5MG

Velikost balení

5 mg/2,5 60 tbl. mg

Cena výrobce 488,51 Kč

Počet ODTD/balení

60,00000000

Základní úhrada za jednotku lékové formy – fixní kombinace oxycodon/naloxon, p.o. v síle 5 mg/2,5 mg 5 mg/2,5 mg

8,1418 Kč (488,51 Kč/60,00000000)

Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU bude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Jedná se o přípravek TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM POR TBL PRO 60X5/2.5MG. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Základní úhrada: 8,1418 Kč za fixní kombinaci oxycodon/naloxon, p.o. v síle 5 mg/2,5 mg Základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM POR TBL PRO 60X5/2.5MG (cena výrobce 488,51 Kč) obchodovaného v České republice. Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO 60X5/2,5MG, kódSÚKL0138519 ve výši 488,51 Kč je vyšší než návrh žadatele, který činí 453,93 Kč a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodný návrh žadatele. Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení §39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup podle §39b odst. 13 písm. b) ani c), protože nebyla uzavřena dohoda o ceně nebo úhradě mezi zdravotní pojišťovnou a držitelem rozhodnutí o registraci. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu



Kód SÚKL 0138519

UHR1 v SCAU 679,30 Kč

Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č.376/2011 Sb. nebyla provedena. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Podmínky úhrady - návrh žadatele: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost F-CAU-003-06N/13.04.2012


definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 33 odst. 2 a 3, § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. Odůvodnění: Ústav stanovuje podmínky úhrady pro pacienty, u nichž je léčba opioidním analgetikem pro silnou bolest v perorální a také v transdermální lékové formě doprovázena extrémní zácpou. Targin bude použit až v situaci, kdy není možné použít ani transdermální lékovou formu opiátů, která má výrazně nižší výskyt zácpy, než perorální forma. Targin je nákladnější, a proto je použit až v další linii léčby po transdermální formě opiátů. Ústav vymezil použití Targinu pouze pro pacienty s vysoce závažnými nežádoucími účinky v oblasti gastrointestinálního ústrojí, zejména s extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii (viz. výše). Jako kritérium účinnosti léčby Ústav zvolil navýšení počtu stolic alespoň o jednu stolici týdne do 4 týdnů od zahájení léčby. Pokud se neprokáže účinnost Targinu, léčba bude ukončena. Ústav zvolil kritérium 4 týdnů a navýšení o jednu stolici týdně na základě studie, podle níž byla kalkulována nákladová efektivita (Schutter et al), a jež prokazuje účinnost Targinu. V souladu s ustanovením §39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku nebo potravině pro zvláštní lékařské účely lze i bez návrhu stanovit podmínky úhrady, jestliže je to nezbytné k zajištění účelného a hospodárného používání léčivého přípravku. V souladu s ustanovením vyhlášky č. 376/2011 Sb. § 33 odst. 3, není-li s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku předepisování přípravku vhodné přenést na jiného lékaře podle odstavce 2, Ústav tento přípravek v rozhodnutí označí symbolem „E“. Léčbu předepisuje lékař příslušných výše zmíněných specializací. Je nutné odborné posouzení vhodnosti léčby léčivým přípravkem Targin a kontrola účinnosti léčby, neboť jde o nákladnou léčbu. Dle názoru Ústavu je takovéto omezení účelné, jelikož je nutné dostatečně prokázat účinnost léčby odborníky uvedených specializací (BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT) a zhodnocení léčby praktickým lékařem není dostatečné. V souladu s ustanovením vyhlášky č. 376/2011 Sb. § 34 odst. 1, je-li to s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku nebo s ohledem na veřejný zájem účelné, Ústav úhradu přípravku podmíní a) přesně uvedenou indikací včetně zahájení a ukončení léčby, popřípadě blíže určenou klinickým stavem pacienta; pokud nelze zahájení a ukončení léčby přesně vymezit, stanoví se pravidelný interval přehodnocení úspěšnosti léčby, b) použitím pro vyjmenované skupiny pacientů, charakterizované konkrétním onemocněním nebo klinickým stavem, nebo c) selháním, kontraindikací nebo nedostatečnou účinností předchozí linie terapie. F-CAU-003-06N/13.04.2012


V souladu s ustanovením vyhlášky č. 376/2011 Sb. § 34 odst. 2 přípravek podle odstavce 1 Ústav v rozhodnutí označí symbolem „P“ (dále jen „indikační omezení“). Přípravek s indikačním omezením je oprávněn předepsat k úhradě zdravotní pojišťovnou lékař smluvního zdravotnického zařízení pouze v souladu s indikačním omezením. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Targin jsou v souladu s doporučeními odborné společnosti, s SPC posuzovaného léčivého přípravku a s návrhem žadatele. Ústav pravomocně stanovil stejné podmínky úhrady také ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Targin, sp.zn. SUKLS116499/2009, čímž je zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. 2. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek Kód SÚKL 0138552


Doplněk názvu



nezařadil do referenční skupiny na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek TARGIN, kód SÚKL138552 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: kód SÚKL: 0138552

název:

doplněk názvu:

výše úhrady Kč/balení:



2804,40

Léčivá látka: fixní kombinace oxycodon/naloxon v síle 40 mg/20 mg, p.o. (ATC kód N02AA55) Základní úhrada není stanovena součtem základních úhrad stanovených pro jednotlivé léčivé látky, jak je uvedeno v ustanovení § 39b odst. 12 zákona o veřejném zdravotním pojištění, vzhledem ke skutečnosti, že se jedná o kombinace s léčivými látkami, u kterých je pouze 1 léčivá látka samostatně hrazena. Proto Ústav postupoval v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) a výši úhrady stanovil ve výši ceny výrobce zjištěné v kterékoli zemi Evropské unie pro každý jednotlivý léčivý přípravek se stejnou kombinací léčivých látek a jejich obsahu.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem kombinace léčivých látek oxycodon/naloxon, p.o. (ATC kód N02AA55) v síle 40 mg/20 mg nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny všechny hrazené léčivé přípravky s obsahem uvedené kombinace léčivých látek v uvedené síle. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku, zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky (která odpovídá příslušné síle přípravku), u odpovídající síly posuzovaného přípravku – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM POR TBL PRO 60X40/20MG obchodovaný na Slovensku. Léčivá látka

LP

Fixní kombinace TARGIN 40/20 oxycodon/naloxon MG POR TBL p.o. PRO 60X40/20MG

Síla

Velikost balení

40 mg/20 60 tbl. mg

Cena výrobce* 3332,9363 Kč

Počet ODTD/balení

60,00000000

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Základní úhrada za jednotku lékové formy – fixní kombinace oxycodon/naloxon, p.o. v síle 40 mg/20 mg 40 mg/20 mg

55,5489 Kč (3332,9363 Kč/60,00000000)

Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Základní úhrada: 55,5489 Kč za fixní kombinaci oxycodon/naloxon, p.o. v síle 40 mg/20 mg Základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM POR TBL PRO 60X40/20MG (cena výrobce 3332,9363 Kč) obchodovaného na Slovensku. Na Slovensku byla nalezena cena výrobce (EUR). Cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (04/2012 - 06/2012). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení §39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup podle §39b odst. 13 písm. b) ani c), protože nebyla uzavřena dohoda o ceně nebo úhradě mezi zdravotní pojišťovnou a držitelem rozhodnutí o registraci Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO 60X40/2,5MG, kódSÚKL0138522 ve výši 3332,94 Kč je vyšší než návrh žadatele, který činí 2804,40 Kč a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodný návrh žadatele. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu



Kód SÚKL 0138552

UHR1 v SCAU 3824,72 Kč

Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č.376/2011 Sb. nebyla provedena. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Podmínky úhrady - návrh žadatele: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a F-CAU-003-06N/13.04.2012


ustanovením § 33 odst. 2 a 3, § 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. Odůvodnění: Ústav stanovuje podmínky úhrady pro pacienty, u nichž je léčba opioidním analgetikem pro silnou bolest v perorální a také v transdermální lékové formě doprovázena extrémní zácpou. Targin bude použit až v situaci, kdy není možné použít ani transdermální lékovou formu opiátů, která má výrazně nižší výskyt zácpy, než perorální forma. Targin je nákladnější, a proto je použit až v další linii léčby po transdermální formě opiátů. Ústav vymezil použití Targinu pouze pro pacienty s vysoce závažnými nežádoucími účinky v oblasti gastrointestinálního ústrojí, zejména s extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii (viz. výše). Jako kritérium účinnosti léčby Ústav zvolil navýšení počtu stolic alespoň o jednu stolici týdne do 4 týdnů od zahájení léčby. Pokud se neprokáže účinnost Targinu, léčba bude ukončena. Ústav zvolil kritérium 4 týdnů a navýšení o jednu stolici týdně na základě studie, podle níž byla kalkulována nákladová efektivita (Schutter et al), a jež prokazuje účinnost Targinu. V souladu s ustanovením §39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku nebo potravině pro zvláštní lékařské účely lze i bez návrhu stanovit podmínky úhrady, jestliže je to nezbytné k zajištění účelného a hospodárného používání léčivého přípravku. V souladu s ustanovením vyhlášky č. 376/2011 Sb. § 33 odst. 3, není-li s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku předepisování přípravku vhodné přenést na jiného lékaře podle odstavce 2, Ústav tento přípravek v rozhodnutí označí symbolem „E“. Léčbu předepisuje lékař příslušných výše zmíněných specializací. Je nutné odborné posouzení vhodnosti léčby léčivým přípravkem Targin a kontrola účinnosti léčby, neboť jde o nákladnou léčbu. Dle názoru Ústavu je takovéto omezení účelné, jelikož je nutné dostatečně prokázat účinnost léčby odborníky uvedených specializací (BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT) a zhodnocení léčby praktickým lékařem není dostatečné. V souladu s ustanovením vyhlášky č. 376/2011 Sb. § 34 odst. 1, je-li to s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku nebo s ohledem na veřejný zájem účelné, Ústav úhradu přípravku podmíní a) přesně uvedenou indikací včetně zahájení a ukončení léčby, popřípadě blíže určenou klinickým stavem pacienta; pokud nelze zahájení a ukončení léčby přesně vymezit, stanoví se pravidelný interval přehodnocení úspěšnosti léčby, b) použitím pro vyjmenované skupiny pacientů, charakterizované konkrétním onemocněním nebo klinickým stavem, nebo c) selháním, kontraindikací nebo nedostatečnou účinností předchozí linie terapie. V souladu s ustanovením vyhlášky č. 376/2011 Sb. § 34 odst. 2 přípravek podle odstavce 1 Ústav v rozhodnutí označí symbolem „P“ (dále jen „indikační omezení“). Přípravek s indikačním omezením je oprávněn předepsat k úhradě zdravotní pojišťovnou lékař smluvního zdravotnického zařízení pouze v souladu s indikačním omezením. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku Targin jsou v souladu s doporučeními odborné společnosti, s SPC posuzovaného léčivého přípravku a s návrhem žadatele. Ústav pravomocně stanovil stejné podmínky úhrady také ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Targin, sp.zn. SUKLS116499/2009, čímž je zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka

Mgr. Jan Hambálek v.r. Vedoucí oddělení stanovení výše a podmínek úhrady Praha Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 11.1.2013. Vyhotoveno dne 15.1.2013 Za správnost : Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Recommend Documents