STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.
Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail:
[email protected]
V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení § 39g až 39l a § 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle ustanovení § 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 28.4.2011 GENZYME EUROPE B.V. Gooimer 10, 1411 DD Naarden, Holandsko Zastoupena: Dr. Tomáš Kučera, Genzyme Czech, s.r.o., IČ: 28502604, Karolinská 661/4, 18600 Praha 8 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321, Roškotova 1225/1, 140 21 Praha 4 Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036, Michálkovická 967/108, 710 15 Ostrava Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975, Drahobejlova 140, 113 59 Praha 1 Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182, Husova 212, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893, Čermákova 1951, 272 01 Kladno Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304, Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10 F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 1 (celkem 19)
Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234, Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 , Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3
SP. ZN.
VYŘIZUJE/LINKA
DATUM
SUKLS115288/2009
Mgr. Jan Doležel
28.4.2011
ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení § 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 25.06.2009 společností GENZYME EUROPE B.V., Gooimer 10, 1411 DD Naarden, Holandsko, zastoupené Dr. Tomášem Kučerou, Genzyme Czech, s.r.o., IČ: 28502604, Karolinská 661/4, 18600 Praha 8, po provedeném správním řízení léčivému přípravku: Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Doplněk názvu
Registrační číslo
Kód SÚKL
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
EU/1/06/334/002
0500359
držitele rozhodnutí o registraci GENZYME EUROPE B.V., Gooimer 10, 1411 DD Naarden, Holandsko, zastoupené Dr. Tomášem Kučerou, Genzyme Czech, s.r.o., IČ: 28502604, Karolinská 661/4, 18600 Praha 8
1. stanovuje na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. d) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a), § 39g a § 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“) maximální cenu ve výši F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 2 (celkem 19)
Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Doplněk názvu
Kód SÚKL
Maximální cena
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
0500359
179 422,91 Kč
2. na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění ho nezařazuje do žádné referenční skupiny, a na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d, § 39c odst. 4, § 39c odst. 2 písm. a), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Doplněk názvu
Kód SÚKL
Výše úhrady
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
0500359
159 883,73 Kč
a v souladu s ustanovením § 15 odst. 7 písm. b), § 39b odst. 5 písm. b), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: P: Klofarabin je indikován k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) refrakterních nebo relabujících pediatrických pacientů (mladších 21 let) po selhání minimálně dvou terapeutických režimů po dobu maximálně dvou léčebných cyklů pouze jako přemosťující terapie před transplantací hematopoetických buněk (HSCT). Klofarabin není určen k paliativní léčbě. S Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Toto platí také pro léčivý přípravek EVOLTRA 1 MG/ML, IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL 0026185. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS115288/2009, s těmito účastníky řízení: GENZYME EUROPE B.V. Gooimer 10, 1411 DD Naarden, Holandsko Zastoupena: Dr. Tomáš Kučera, Genzyme Czech, s.r.o., IČ: 28502604, Karolinská 661/4, 18600 Praha 8 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321, Roškotova 1225/1, 140 21 Praha 4 Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 3 (celkem 19)
Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036, Michálkovická 967/108, 710 15 Ostrava Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975, Drahobejlova 140, 113 59 Praha 1 Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182, Husova 212, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893, Čermákova 1951, 272 01 Kladno Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304, Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10 Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234, Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava Zastoupena: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar.28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 – Klánovice Doručovací adresa: Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR, nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 , Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 4 (celkem 19)
Odůvodnění Dne 25.6.2009 byla Ústavu doručena žádost společnosti GENZYME EUROPE B.V., Gooimer 10, 1411 DD Naarden, Holandsko, zastoupené Dr. Tomášem Kučerou, Genzyme Czech, s.r.o., IČ: 28502604, Karolinská 661/4, 18600 Praha 8 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Doplněk názvu
Registrační číslo
Kód SÚKL
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
EU/1/06/334/002
0500359
Léčivý přípravek EVOLTRA 1MG/ML, doplněk názvu IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL 0500359 se stavem registrace R je totožný s léčivým přípravkem EVOLTRA 1MG/ML, doplněk názvu IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL 0026185 se stavem registrace B. Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS115288/2009. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil. Dne 31.5.2010 Ústav vydal hodnotící zprávu a téhož dne ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení, přičemž jim téhož dne usnesením určil lhůtu pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí v délce 5 dní. Dne 24.6.2010 Ústav obdržel připomínku České hematologické společnosti JEP k hodnotící zprávě ze dne 31.5.2010. Odborná společnost navrhuje neuvádět léčebný protokol ALL IC-BFM 2002 v podmínkách úhrady, neboť se již několik let nepoužívá. K tomu Ústav uvádí, že akceptuje připomínku ČHS a současně dodává, že neuvedení léčebného protokolu ve znění indikačního omezení nebude mít vliv na počet léčených pacientů a bude v souladu s SPC přípravku. Jelikož nedojde k rozšíření podmínek úhrady, Ústav stanovil podmínky úhrady v upraveném znění v hodnotící zprávě dne 7.1.2011. Dne 7.1.2011 Ústav vydal novou hodnotící zprávu, ve které upravil podmínky úhrady dle připomínky odborné společnosti. Téhož dne ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení, přičemž jim téhož dne usnesením určil lhůtu pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí v délce 5 dní. Dne 18.1.2011 Ústav obdržel vyjádření České hematologické společnosti, která upozorňuje na to, že je v textu hodnotící zprávy uveden nesprávný údaj o tom, že děti s akutní lymfoblastickou leukémií jsou v evropských zemích včetně České republiky léčeni podle protokolu IC-BFM 2002. Ke stanovení ODTD a k indikačnímu omezení nemá připomínky. K tomu Ústav uvádí, že nebude dále uvádět neaktuální informaci o léčebném protokolu IC-BFM 2002 a tuto skutečnost zohlednil v hodnotící zprávě dne 7.4.2011. F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 5 (celkem 19)
Dne 26.1.2011 Ústav obdržel vyjádření společnosti Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, Naarden, NL1411 DD, Nizozemské království, IČ: 418661039, zastoupené Genzyme Europe B.V., Karolinská 661/4, 18600 Praha 8, IČ: 27414469 (dále jen „Genzyme Europe B.V.“) k hodnotící zprávě ze dne 7.1.2011. Účastník upozorňuje na to, že předmětný přípravek je obchodován v Polsku za jinou cenu, než kterou uvedl v žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady. Dále potvrzuje Ústavem nalezenou cenu ve Velké Británii, ale upozorňuje na to, přípravek je v této zemi obchodován výhradně jako nemocniční a neuplatňuje se u něj obchodní přirážka. K tomu Ústav uvádí, že přihlédl k připomínkám účastníka v postupu stanovení základní úhrady. Díky provedeným změnám v cenové referenci došlo ke změně referenčního přípravku a z toho důvodu Ústav vydá novou hodnotící zprávu. Dne 27.1.2011 Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny, Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3 (dále jen „VZP“) k hodnotící zprávě ze dne 7.1.2011. Účastník nesouhlasí s Ústavem navrženými podmínkami úhrady, konkrétní námitku směřuje na nákladnost léčby v paliativním režimu – celková léčebná odpověď 20-30%. Dle názoru účastníka je léčba předmětným přípravkem nákladově efektivní pouze v případě, kdy pacient následně po léčbě klofarabinem podstoupí transplantaci kostní dřeně. V tomto kontextu navrhuje tyto podmínky úhrady: P: Klofarabin je indikován k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) refrakterních nebo relabujících pediatrických pacientů (mladších 21 let) po selhání minimálně dvou terapeutických režimů, a to pouze jako přemosťující terapie k transplantaci kostní dřeně. Klofarabin se podává po dobu maximálně dvou léčebných cyklů. Podávání klofarabinu není určeno k paliativní léčbě. Dále účastník poukazuje na to, že v dodané analýze nákladové efektivity je v rámci analýzy senzitivity použit jako parametr účinnosti pro rameno bez klofarabinu údaj 7,6 týdne, zatímco medián pro přežití v režimu Best supportive care (BSC) je 19 týdnů. Dále k tomu uvádí, že nižší hodnota (medián 7,6 týdne) může být způsoben vyšší toxicitou klofarabinu a není proto relevantní pro výpočet ICER. K tomu Ústav uvádí, že na základě připomínky účastníka VZP Ústav konzultoval s Českou hematologickou společností (ČHS), zda-li je v klinické praxi možné jednoznačně identifikovat pacienty, kteří nejsou způsobilí k transplantaci hematopoetických buněk (HSCT) a pro které by léčba klofarabinem představovala paliativní přístup. Ústav dne 3.3.2011 obdržel vyjádření, v němž ČHS navrhované znění použití předmětného přípravku jako překlenovacího léku před transplantací krvetvorných buněk u nemocných neodpovídajících na 2 předchozí léčebné režimy spolu s kontraindikací podání v paliativní léčbě považuje za dostatečně vymezující, které nepotřebuje další rozšíření. Ústav tedy s ohledem na vyjádření ČHS souhlasí s návrhem účastníka řízení VZP a upravil podmínky úhrady ve smyslu návrhu ze dne 27.1.2011. Dále Ústav dodává, že provedl kalkulaci analýzy senzitivity za použití hodnoty mediánu přežití na úrovni BSC a konstatuje, že nákladový inkrement se při aktuálně stanovené výše základní úhrady pohybuje na stejné úrovni, jaký předložil žadatel. Nutné je podotknout, že žadatel použil jako vstupní hodnoty nákladů ceny pro konečného spotřebitele, Ústav však kalkuloval pouze s náklady vynaloženými plátcem zdravotního pojištění. Horní hranice nákladů ve výši 1,16 mil. Kč je v případě, kdy se jedná o záchranou léčbu, z pohledu Ústavu nadále akceptovatelná. Dne 7.4.2011 Ústav vydal hodnotící zprávu, ve které upravil podmínky úhrady v dle návrhu VZP a v souladu s odborným stanoviskem ČHS. Zároveň Ústav v této hodnotící zprávě zohlednil připomínku Genzyme Europe B.V. ze dne 26.1.2011 a upravil referenční cenu nalezenou ve Velké Británii. Téhož dne Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení, přičemž jim téhož dne usnesením určil lhůtu pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí v délce 5 dní. Ústav neobdržel ve lhůtě stanovené usnesením ze dne 7.4.2011 žádné vyjádření od účastníků řízení. F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 6 (celkem 19)
Ústav shromáždil pro rozhodnutí tyto podklady: Reference: [1] SPC přípravku EVOLTRA (zdroj www.ema.europa.eu; 2.4.2010) [2] Acute Lymphoblastic Leukemia: Treatment & Medication: Noriko Satake, MD, Assistant Professor, Department of Pediatrics, Section of Hematology/Oncology, University of California Davis School of Medicine, Davis Medical Center, Coauthor(s): Janet M Yoon, MD, Assistant Clinical Professor, Department of Pediatrics, Hematology/Oncology, University of California Davis Medical Center Contributor Information and Disclosures, Updated: Aug 12, 2009; [3] Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Adam, Vorlíček, Vaníček, GRADA 2004. str.379-383. [4] Leukemie v dětském věku na www.linkos.cz; Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc., Přednosta Kliniky dětské hematologie a onkologie UK 2.LF a FN Motol, Praha; e-mail:
[email protected]; recenzent: prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., ČOS ČLS JEP [5] Mihál et al.: Vliv genetického pozadí na účinnost/toxicitu současné protinárodové chemoterapie. Klinická onkologie. 13 (6), 2000. 183-186 [6] Lehtinen M., Koskela P., Ögmundsdottir Helga M., et al. Maternal Herpesvirus Infections and Risk of Acute Lymphoblastic Leukemia in the Offspring.. American Journal of Epidemiology, Vol. 158, 2003, č. 3, s. 207 – 213. [7] Jeha S et al.: Clofarabine, a novel nucleoside analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia. Blood. 2004 Feb 1;103(3):784-9. [8] Jeha S et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006 Apr 20;24(12):1917-23. [9] SPC ATRIANCE 5 mg/ml infuzní roztok (zdroj www.ema.europa.eu; 14.4.2010) [10] Berg, S.L. et al. Phase II Study of Nelarabine (compound 506U78) in Children and Young Adults With Refractory T-Cell Malignancies: A Report From the Children’s Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2005, 23 (15): 3376-3382. [11] ALL IC-BFM 2002 - A Randomized Trial of the I-BFM-SG for the Management of Childhood non-B Acute Lymphoblastic Leukemia [12] Starý J., Indrák K., Koza V. Minimální doporučená léčebná strategie u akutní lymfoblastické leukémie (ALL). MINIMÁLNÍ DOPORUČENÁ LÉČEBNÁ STRATEGIE U NEJČASTĚJŠÍCH HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT, česká hematologická společnost JEP. [13] WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; clofarabine; last update 10/2009 [14] Percentilový graf dětí v ČR – chlapci; ÚZIS 1991-2001 [15] Percentilový graf dětí - v ČR – dívky; ÚZIS 1991-2001 [16] Medical Calculators – BSA, Cornell University, Pediatric Critical Care Medicine; reviewed 11/2000 [17] Scottish Medicines Consortium. clofarabine, 1mg/ml concentrate for solution for infusion (Evoltra®) (No. 327/06) Bioenvision Limited. [18] Scientific discussion Evoltra, EMEA; www.ema.europa.eu
Indikace pro které je žádána úhrada
Návrh žadatele:
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) u pediatrických pacientů, relabujících nebo refrakterních po minimálně dvou předchozích léčebných režimech, kde se nepředpokládá přetrvávající odpověď na žádnou jinou léčbu.
Stanovisko Ústavu:
Indikace uvedené žadatelem jsou shodné s SPC přípravku [1].
Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, postavení v terapii Akutní lymfoblastická leukémie u dětí (ALL) je onemocnění, která vzniká maligní transformací lymfocytů. Je charakterizována vyplavováním nezralých elementů – lymfoblastů – do krevního oběhu. Reprezentuje přibližně třetinu nádorových onemocnění a 75-85% všech akutních leukémií u dětí. Vrcholem výskytu je období mezi 2-5 lety života, druhý méně výrazný vrchol je v období puberty. F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 7 (celkem 19)
Batolata a předškolní děti mají ve velké většině případů nalézány v leukemických buňkách charakteristické chromozomální změny– více než 50 chromozomů nebo nález fúzního genu TEL/AML1. Výsledky léčby jsou v této věkové kategorii velmi dobré (90% -TEL-AML) a jsou to právě tyto děti, které pozitivně ovlivňují výsledky léčby ALL jako celku. Ve skupině (2-10 let) pacientů s hyperdiploidií nebo s trizomií 4., 10. a 21. chromozomu se dosahuje terapeutické odpovědi 80-90%. Etiologie nemoci není úplně přesně známa, teorie zahrnuje změny v počtu nebo struktuře chromozomu již v intrauteriní fázi. Příčinou dalších chromozomálních změn mohou být běžné virové a bakteriální infekce [2,3,4,5]. Například analýza IgM ze séra finských matek naznačila souvislost mezi výskytem EBV u matek a ALL u dětí [6]. Léčivý přípravek Evoltra 1MG/ML (klofarabin) je antimetabolit purinového nukleosidu. Aktivní forma vzniká fosforylací v cílových buňkách na klofarabin-3`-trifosfát. Mechanismus účinku a ostatní farmakologické vlastnosti jsou popsány v SPC. Schválen byl v r.2004 americkou FDA a později evropskou lékovou agenturou EMEA v r.2006 pro relabující nebo refrakterní pediatrické pacienty po selhání minimálně dvou léčebných režimů. Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v otevřených nerandomizovaných klinických studiích [7,8], publikovaných v letech 2004 a 2006 na souboru 17 (ID99383) a 61 (CLO-212) pediatrických pacientů (fáze 1 a 2) a tyto studie byly základem registrační dokumentace tohoto přípravku v EU. Tyto práce jsou dosud jediným publikovaným zdrojem klinických dat o účincích klofarabinu na již léčených refrakterních / relabujících dětech (>21 let) s akutní lymfoblastickou leukémií. Účinnost byla hodnocena z hlediska remise onemocnění. Klofarabin byl podáván v dávce 52 mg/m2 během 2 hodin denně pět dní po celkovou dobu 2-6 týdnů pacientům léčeným 2-6ti předchozími chemoterapeutickými režimy (medián 3r.)Ve studii CLO-212 byla celková remise (CR + CRp) 20%, částečná remise 6%, 10(16,4%) pacientů prodělalo následně transplantaci kostní dřeně. Poslední dostupné výsledky této studie shrnuje následující tabulka : Odpověď na léčbu Celková remise (CR + CRp) CR CRp PR CR + CRp + PR Selhání léčby Nevyhodnotitelné Celkem
ITT* populace (n = 61)
Trvání remise (medián, týdny)
Čas do progrese (medián, týdny)**
Celkové přežití (medián, týdny)
12 (20%) 7 (12%) 5 (8%) 6 (10%) 18 (30%) 33 (54%) 10 (16%) 61 (100%)
28.6 (95% CI: 9.7 to 58.6) 47.9 (95% CI: 6.1 to -) 28.6 (95% CI: 4.6 to 35.4) 5.2 (95% CI: 2.3 to -) 11.7 (95% CI: 6.1 to 47.9) N/A
37.0 (95% CI: 15.4 to 61.9) 56.1 (95% CI: 13.7 to -) 37.0 (95% CI: 9.1 to 39.4) 8.6 (95% CI: 6.3 to -) 20.4 (95% CI: 10.6 to 56.1)
66.6 (95% CI: 53.7 to 89.4) 66.6 (95% CI: 66.6 to 89.4) 53.7 (95% CI: 9.1 to -) 33.0 (95% CI: 18.1 to -) 66.6 (95% CI: 42.0 to 89.4)
4.0 (95% CI: 3.4 to 5.1)
7.6 (95% CI: 6.7 to 12.6)
5.4 (95% CI: 4.0 to 6.1)
12.9 (95% CI: 7.9 to 18.1)
N/A N/A
*ITT = intention to treat. **Pacienti žijící v remisi nebyli do analýzy zahrnuti
Z nejčastějších nežádoucích účinků jsou uváděny: nausea, vomitus, hematologická toxicita, horečka, febrilní neutropenie, hepatobiliární a renální toxicita, sepse, krvácení z nosu a další. Podávání klofarabinu představuje poslední alternativu pediatrických refrakterních/relabujících pediatrických pacientů v terapii ALL. V porovnání s režimem bez chemoterapeutické léčby prodlužuje střední dobu přežití bez příznaků choroby a celkovou dobu přežití. Významný přínos tohoto léčivého přípravku je zvýšení pravděpodobnosti úspěchu transplantační terapie. Omezené množství dat zamezuje komparaci s jinou léčivou látkou, resp. terapeutickým postupem. V klinické praxi pro léčbu refrakterních nebo relabujících dětských pacientů používaný nelarabin (léčivý přípravek Atriance [9]) byl klinicky testován pouze na pacientech se subtypem ALL z T-buněk [10], zatímco populace v registrační studii F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 8 (celkem 19)
klofarabinu zahrnovala pouze 8% pacientů s tímto subtypem, většina pacientů byla charakterizována subtypem z B-buněk (76%) a proto o něm nelze v tomto případě jako o alternativě v posuzované indikaci uvažovat. Ústav tedy hodnotí léčivý přípravek EVOLTRA 1 MG/ML jako terapeuticky nezaměnitelný s jinými přípravky určenými k léčbě refrakterní ALL, nebo pacientů relabujících po minimálně dvou předcházejících režimech. Posouzení inovativnosti
Návrh žadatele:
Navrhovatel nežádá o zařazení léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML, IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL 0500359 jako vysoce inovativní.
Stanovisko Ústavu:
Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen „vyhláška č. 92/2008 Sb.“), resp. dle přílohy k této vyhlášce považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 5 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav považuje léčivý přípravek EVOLTRA 1MG/ML, IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL 0500359 za vysoce inovativní, neboť splňuje kritéria uvedené v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a v části B odst. 4 přílohy vyhlášky č. 92/2008 Sb. Odůvodnění: Podrobnou rešerší v dostupných databázích se Ústavu nepodařilo najít jiné důkazy o účincích klofarabinu na dětech v indikaci ALL, než žadatelem přiložené klinické studie [11,12]. Hodnocený přípravek nebyl studován na větší populaci než 61 pacientů. K dispozici je pouze omezené množství informací, taktéž testovaná skupina pacientů byla velice heterogenní. Léčivý přípravek EVOLRA je určený k terapii vysoce závažného onemocnění, u kterého dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Jediným komparátorem v doložené klinické dokumentaci byla BSC, analýza nákladové efektivity vyjádřená formou inkrementálního poměru a analýza dopadu na rozpočet tedy dává představu o nákladech vynaložených na léčbu onemocnění, u kterého byly vyčerpány dostupné léčebné možnosti. Léčivý přípravek splňuje podmínky ustanovení odst. B v bodě 4. přílohy vyhlášky č. 92/2008 Sb., kdy je přípravek klinicky významně účinný i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Předmětný přípravek splňuje kritéria dle Evropské lékové agentury EMEA pro označení označen jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění „orphan drug“ a v tomto režimu je veden již od r. 2002. F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 9 (celkem 19)
Ústav navrhuje stanovení výše a podmínek úhrady posuzovanému přípravku jako vysoce inovativnímu se stanovením dočasné úhrady na jeden rok i z důvodu, aby bylo shromážděno více klinických informací o účinnosti a bezpečnosti přípravku v léčbě refrakterní ALL v prostředí České republiky a rovněž ze zemí EU vzhledem k nízké incidenci onemocnění. Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů v ČR, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni, nebo čerpat data z registru pacientů léčených pro ALL v zemích EU, pokud držitel prokáže stejný léčebný postup, v ČR a ve všech zemích, ze kterých výsledky pocházejí. Poskytnutá data by měla obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe zemí EU, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 92/2008 Sb. o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady, lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 12 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabylo právní moci. Dočasná úhrada je v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje pro léčivý přípravek EVOLTRA 1 MG/ML, kód SÚKL500359 obvyklou denní terapeutickou dávku (ODTD) ve výši 8,03 mg.
Stanovisko Ústavu:
Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena v souladu s §18 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. WHO neuvádí DDD [13]. Doporučená dávka v SPC pro pediatrické pacienty je 52mg/m2 tělesného povrchu podávaných 5 po sobě následujících dní intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Léčebné cykly by se po obnovení normálního stavu krvetvorby (tj. ANC ≥ 0,75 × 109/l) a návratu k výchozímu stavu orgánových funkcí měly opakovat jednou za 2 týdny až 6 týdnů (od prvního dne předchozího cyklu). Ústav při stanovení ODTD vycházel z SPC přípravku a postupoval následujícím způsobem. Medián stáří populace ve studii CLO-212 činil 12 let. Zdrojová data pro výpočet tělesného povrchu pochází z percentilových grafů pediatrických dětí v ČR [14,15]. Průměrná hmotnost 12-letého dítěte je 41,5 kg, výška 153,5 cm. Průměrný povrch činí dle DuBoise [16] 1,346m2. Ústav při výpočtu uvažoval průměrné 4 týdny/cyklus a na základě studie celkem 2 terapeutické cykly. ODTD byla spočítána takto: 52mgx1,346m 2 x10 10,6048mg 2 x (5 28)dní Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku ve výši 10,6 mg.
Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivému přípravku F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 10 (celkem 19)
Stanovil na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. d) a v na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Doplněk názvu
Kód SÚKL
Maximální cena
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
0500359
179 422,91 Kč
Doplněk názvu
Kód SÚKL
Maximální cena
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
0500359
187 533,00 Kč
Návrh žadatele: Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Žadatelem navrhovaná maximální cena léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML, kód SÚKL 0500359 je vyšší než návrh Ústavu a pro stanovení maximální ceny je rozhodné stanovisko Ústavu. Podle zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“) byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a). Maximální cena byla stanovena jako průměr výrobních cen posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Ceny předmětného přípravku byly nalezeny v Estonsku, Francii, Itálii, Litvě, Portugalsku, Řecku a Španělsku. Ke stanovení maximální ceny nebyla použita cena výrobce nejlevnějšího generika, protože žadatel o použití ceny nejlevnějšího generika nepožádal. Do cenového srovnání byly vybírány přípravky, na které je vedeno správní řízení pod sp. zn. SUKLS115288./2009, s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž velikosti balení se neliší o více než 10% od posuzovaného přípravku (pravidlo č. 1 Metodiky stanovení maximální ceny posuzovaného léčivého přípravku/potraviny pro zvláštní lékařské účely). Ceny výrobce dodané účastníkem řízení byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením §3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (3/2009-5/2009). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Přepočty i informační zdroje jsou součástí spisu sukls115288/2009. Kód SÚKL 0500359
Název LP EVOLTRA 1MG/ML IVN INFCNC 4x20MG/20ML
Maximální cena 179 422,91 Kč
Nezařadil ho dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny.
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 11 (celkem 19)
Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c, odst.1, zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto nezařazuje léčivý přípravek EVOLTRA 1 MG/ML, IVN INFCNC 4x20MG/20ML¨, kód SÚKL 0500359 do žádné referenční skupiny. Stanovil mu v souladu s ustanovením § 39d, §39c odst.4, § 39a odst. 2 písm. a), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ve výši Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Doplněk názvu
Kód SÚKL
Výše úhrady
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
0500359
159 883,73 Kč
Doplněk názvu
Kód SÚKL
Výše úhrady
IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML
0500359
212 288,00 Kč
Návrh žadatele:
Název léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML
Žadatelem navrhovaná výše základní úhrady léčivého přípravku EVOLTRA 1MG/ML, kód SÚKL 0500359 je vyšší než návrh Ústavu a pro stanovení je rozhodné stanovisko Ústavu. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 92/2008 Sb. o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady, lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek (dále jen VILP). Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 12 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabylo právní moci. Dočasná úhrada je v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Jak vyplývá z ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění, je úhrada pro VILP stanovena na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Jelikož tato úhrada není trvalého charakteru, má omezenou platnost a je přesně dán konec platnosti takovéto úhrady, nelze dle názoru Ústavu tuto dočasnou úhradu považovat za fixovanou ve smyslu ustanovení odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. Proto ani nelze na základě dočasné úhrady stanovit úhradu témuž nebo jinému léčivému přípravku. Úhrada vysoce inovativního léčivého přípravku může být stanovena maximálně 3x, následné (čtvrté) stanovení úhrady, tj. stanovení trvalé úhrady, je již podmíněno prokázáním nákladové efektivity nebo prokázáním výsledků léčby z klinické praxe. Vzhledem k výše uvedenému stanoví Ústav základní úhradu vysoce inovativnímu léčivému přípravku vždy de novo dle ustanovení §39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění.
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 12 (celkem 19)
Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s § 39c odst. 4 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“). Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky číslo 384/2007 Sb., ve znění pozdějších předpisů, stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav v souladu s § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem předmětné léčivé látky nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena v souladu s ustanovením § 18 odst. 2 vyhlášky Ministerstva zdravotnictví č. 92/2008 Sb. Postup stanovení je uveden výše. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční přípravek. Referenčním přípravkem je EVOLTRA 1MG/ML IVN INF CNC SOL 4X20ML obchodovaný ve Velké Británii. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví (2/2009/FAR) ze dne 20.3.2009 a 10 % DPH. Odpočet dle téhož Cenového předpisu nebyl uplatněn. Výsledná cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu byla zaokrouhlena na 2 desetinná místa matematicky a je rovna 159 884,37 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/ODTD v EU je 21 184,5943 Kč/ODTD. léčivá látka
ODTD
LP
Síla
velikost balení
Cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu*
Počet ODTD/balení
4 159 884,37 Kč 7,5472 lahvičky *cena pro konečného spotřebitele v ČR upravená o rozdíly ve výši daní a obchodních přirážek mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou klofarabin
10,6 mg
EVOLTRA
20 mg
Základní úhrada za jednotku lékové formy – klofarabin (ODTD 10,6mg) Frekvence dávkování: 1 x denně 10,6mg (ODTD) 21 184,5943 Kč (159 884,37 Kč/7,5472) 80mg 159 883,7306 Kč (21 184,5943 Kč/10,6 mg * 80 mg) Přípravky s obsahem léčivé látky klofarabin jsou posuzovány jako vysoce inovativní léčivé přípravky. Podle ustanovení § 19 odst. 4 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se u vysoce inovativních přípravků úprava úhrady podle ustanovení § 8 až 10, § 13 a § 15 vyhlášky č. 92/2008 Sb. neprovádí. Vzhledem k tomu, že předmětný přípravek je posuzován jako vysoce inovativní, nelze úhradu v souladu s ustanovením §19 odst. 4 vyhlášky č. 92/20008 Sb. ve veřejném zájmu navýšit. Základní úhrada: 21 184,5943 Kč/ODTD
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 13 (celkem 19)
Základní úhrada vychází z ceny pro konečného spotřebitele přípravku EVOLTRA 1MG/ML IVN INF CNC SOL 4X20ML (cena pro konečného spotřebitele 159 884,37 Kč) obchodovaného ve Velké Británii. Cena výrobce doložená držitelem registračního rozhodnutí ve Velké Británii byla přepočtena na Kč průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (3/2009 – 5/2009). K takto získané ceně byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví (2/2009/FAR) ze dne 20.3.2009 (pásmo 8) a 10 % DPH. Odpočet dle téhož Cenového předpisu nebyl uplatněn. Léčivá látka klofarabin je zařazena do skupiny číslo 167 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Antimetabolity – analoga purinů, ostatní cesty aplikace). Nejméně nákladný přípravek ve skupině č. 167 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění není zařazen do žádné RS a není v zásadě terapeuticky zaměnitelný s posuzovanou léčivou látkou. Jedná se o FLUDARABIN ACTAVIS 50 MG, INJ PLV SOL 1X50MG, kód SÚKL 0119440, u kterého je zajištěna plná úhrada. Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. b) téhož zákona, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla vypsána soutěž o nejnižší cenu přípravku s obsahem léčivé látky klofarabin. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku s obsahem léčivé látky klofarabin ve veřejném zájmu. Ústav ověřil cenu referenčního přípravku ve Velké Británii a konstatuje, že k datu vydání rozhodnutí nedošlo ke změně cenové reference od vydání hodnotící zprávy ze dne 7.4.2011. Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza) Dle žadatele je analýza nákladové efektivity je jen velmi obtížně proveditelná a to zejména pro absenci komparátora (s výjimkou „best supportive care“). Proto většina plátců a autorit pro malou skupinu pacientů indikovaných pro Evoltru analýzu nákladové efektivity nepožaduje. Žadatel proto nepředkládá „cost-effectiveness“ analýzu, ale „incremental cost-effectiveness ratio“, což je však v tomto případě akceptovatelné. Žadatel se pokusil nákladovou efektivitu přibližně propočítat a to dvěma způsoby: V prvním případě bylo využito skotské hodnocení z roku 2006. V rámci tohoto hodnocení byla modelována průměrná délka přežití pacientů s a bez klofarabinu. Kontrolní skupina – Best supportive care (BSC) – zahrnovala jak náklady, tak i délku přežití. Toto hodnocení předpokládalo, že pacienti, u kterých byla úspěšně provedena transplantace kostní dřeně se dožijí statisticky průměrného věku pro danou věkovou kategorii. Je třeba zdůraznit fakt, že samotné provedení transplantace kostní dřeně s dlouhodobou remisí je nutno považovat ze terapeutický přínos této léčby. Pro všechny pacienty léčené klofarabinem byla tak průměrná délka přežití stanovena na 2,68 roku [17]. Pro pacienty s BSC byla uvažována průměrná doba přežití 19 týdnů, což je údaj získaný z evropského registru pacientů s ALL. Žadatel správně zvolil kumulativní dávku dle studie CLO-212 530mg, jež odpovídá průměrným 2 terapeutickým cyklům. Cena léčivého přípravku Evoltra byla uvažována na úrovni 1 675 Euro/20mg ampule. Vzhledem k datu podání žádosti, kurzu koruny vůči euru a aktuálně stanovené výši maximální ceny Ústav přepočítal ICER dle modelu žadatele a došel k následujícím hodnotám. F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 14 (celkem 19)
max. cena / 20 mg (Kč)
179 422,91
Degresivní přirážka (5%) nápočet (Kč)
9 056,77 Kč náklady
klofarabin bez klofarabinu ROZDÍL
1 378 330 Kč 0 1 378 330 Kč
656,50
DPH (10%)
max.CKS
18 913,62
208 049,80 Kč
roky přežití 2,68 0,37 2,31
Výsledná hodnota inkrementu 596 679 Kč za rok přežití je nižší než žadatelem vypočtená 606 165 Kč. Z perspektivy plátce bude ICER vypadat takto: - náklady jsou kalkulovány na úrovni aktuální výše úhrady z veřejného zdravotního pojištění náklady ze ZP klofarabin bez klofarabinu ROZDÍL
1 059 229 Kč 0 1 059 229 Kč
roky přežití 2,68 0,37 2,31
Výsledná hodnota inkrementu za rok přežití pak bude rovna 458 541 Kč. Předložená analýza nákladové efektivity nepočítá s náklady vynaloženými na režim best supportive care (BSC), proto ji lze hodnotit jako nadhodnocenou a Ústav proto předpokládá, že reálná hodnota inkrementu bude nižší, než je kalkulována žadatelem a dále i Ústavem v aktualizované formě. V rámci analýzy sensitivity byla uvažována data bez transplantace a to pro skupinu pacientů s odpovědí na léčbu. Zdrojem dat je poslední analýza (9/2005) remise a celkového přežití ze stěžejní studie CLO-212 [18]. Žadatel použil pro analýzu medián celkového přežití pacientů s kompletní remisí (CR), resp. kompletní remisí s absencí totální obnovy krevních destiček (CRp) a parciální remisí (PR) a následně odečetl medián celkového přežití pacientů, u nichž léčba selhala, nebo u nichž nebylo možné léčebnou odpověď zhodnotit. Na základě výpočtu nákladů předcházejícím způsobem došel k hodnotě za rok získaného života (LYG).
Žadatel uvádí, že inkrementální náklady na rok zachráněného života jsou na úrovni 1,2 mil. Kč za rok zachráněného života. Tyto náklady jsou hraniční, ale je třeba si uvědomit, že pacienti byli intenzivně předléčeni několika režimy a 30 % z nich transplantováno 1-2krát. Uvedené náklady tedy nasedají na předchozí, mnohonásobně vyšší. Další ekonomická srovnání (např. s neralabinem) nejsou reálně proveditelná vzhledem k odlišným podtypům ALL a odlišné míře předléčenosti. Ústav na základě aktuálně stanovené maximální ceny přepočítal výši nákladů/LYG stejnou metodou, jakou použil žadatel a došel k přibližně stejné hodnotě přibližně jako žadatel.
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 15 (celkem 19)
Pokud vyjádříme inkrementální náklady na rok zachráněného života dle metodiky žadatele z perspektivy plátce, budou se náklady na rok zachráněného života pohybovat pod hranicí 1 mil. Kč, konkrétně 936 tis. Kč. Ústav k analýze senzitivity dále dodává, že se zabýval připomínkou účastníka řízení VZP ze dne 27.1.2011 a provedl demonstrační remodelaci analýzy senzitivity s použitím minimální hodnoty mediánu přežití na úrovni BSC, tedy 19 týdnů. Výsledný ICER se bude v tomto případě pohybovat ve výši 1,16 mil. Kč a to za předpokladu, že je kalkulace provedena z perspektivy plátce. Horní hranice nákladů na této úrovni je v případě, kdy se jedná o záchranou léčbu a v kontextu nákladů na onkologickou terapii, akceptovatelná. Ačkoli transplantace kmenových buněk nebyla součástí analýzy, je třeba vzít do úvahy, že část pacientů, kteří absolvovali léčbu byli schopni transplantace kmenových buněk [18], která ovlivní hodnoty celkového přežití. Dosud publikované hodnoty celkového přežití tak nepřímo odrážejí terapeutickou hodnotu klofarabinu. Klofarabin představuje prakticky jedinou terapeutickou možnost u různých subtypů ALL, intenzivně předléčených pacientů. Inkrementální náklady na rok zachráněného života se pohybují v rozmezí 600 tis Kč (při započtení délky přežití u transplantovaných) až 1,2 mil Kč. Údaje předložené žadatelem odpovídají klinické studii, která byla publikována a která byla i základem registrace tohoto léčivého přípravku v EU. Žadatel zvolil poměrně konzervativní přístup, kdy pro ICER analýzu neuvažoval náklady BSC a pro analýzu sensitivity použil cut-off data, která se v budoucnu mohou zásadně lišit vzhledem k předpokládané době přežití pacientů s provedenou transplantací kostní dřeně. Předložená analýza nákladové efektivity tak může být považována za relativně přesný a konzervativní odhad nákladů na léčbu. Analýza dopadu na prostředky zdravotního pojištění Leukemie jsou nejčastější malignitou v dětském věku. Pokroky v léčbě vedly v předchozích desetiletích k výraznému zlepšení prognózy pacientů. Dnes je přibližně 80 % dětí s diagnózou akutní lymfoblastické leukémie (ALL) bez známek choroby v horizontu 5-ti let. Ve 20 % je však onemocnění buď refrakterní k léčbě, a/nebo se objevují relapsy. Dětí a mladistvých do 21. roku věku je v České republice přibližně 2 mil. Výskyt akutní lymfoblastické leukemie je 3/100 000 dětí, tzn. 60-70 dětí. Z nich je 20 % refrakterních vůči terapii, což představuje 12-15 pacientů ročně. Při zohlednění mortality a indikace pro zahájení terapie klorafabinem (absence kontraindikací k zahájení terapie), lze předpokládat 5 – 10 pacientů indikovaných k léčbě za rok. Jedná se o pacienty, kteří podle SPC a navrhovaného omezení selhali, resp. prodělali nejméně 2 relapsy při léčbě dřívějšími režimy. Pro analýzu dopadu na rozpočet jsme uvažovali dolní hranici (5 pacientů) a horní hranici (10 pacientů). Za kumulativní dávku jsme zvolili dávku 530 mg, která vychází z registrační studie a byla popsána v dalších přílohách k žádosti. Tato dávka odpovídá (podle studie) přibližně dvěma cyklům terapie. Jako alternativní terapie nebyla uvažována léčba generující náklady. Je to pochopitelně znevýhodnění terapie klofarabinem a nadhodnocení dopadu na rozpočet. Lze proto předpokládat, že skutečný finanční dopad bude nižší. Vlastní analýza dopadu na rozpočet:
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 16 (celkem 19)
Na základě studie a analýz předložených v dalších přílohách k žádosti lze předpokládat, že dopad na rozpočet se bude pohybovat v rozmezí 7 – 14 mil. Kč/rok. Je však třeba zohlednit relativně malý počet pacientů, pro které není porovnatelná alternativa, kteří jsou intenzivně (včetně finanční nákladnosti) předléčeni a u významného podílu již byla provedena transplantace kostní dřeně (samotné náklady na transplantaci na úrovni 1 mil Kč). Ústav souhlasí s logickou úvahou o možném počtu léčených pediatrických pacientů pro orientační odhad dopadu na rozpočet a současně dodává, že žadatel nepředložit nezbytné údaje, které by vycházely z klinické praxe v ČR včetně kvalifikovaného odhadu počtu léčených pacientů. Ústav provedl orientační kalkulaci přímých nákladů dle modelu žadatele s úhradou, jež stanovil v tomto správním řízení. počet indikovaných pacientů (dolní hranice) počet indikovaných pacientů (horní hranice) náklady na všechny pacienty (dolní hranice)/rok náklady v Kč na všechny pacienty (horní hranice)/rok
5 10 5,3 mil. Kč 10,6 mil. Kč
Na základě toho Ústav odhaduje dopad na rozpočet v rozmezí 5,3 -10,6 mil. Kč za rok. Dopad je kalkulován za předpokladu, že budou beze zbytku využita všechna balení přípravku. Hodnocení úpravy úhrady, včetně jedné další zvýšené úhrady
Návrh žadatele:
Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady.
Stanovisko Ústavu:
Ústav neprovedl žádnou úpravu základní úhrady. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálné změny výdajů ze zdravotního pojištění Ústav dosud nestanovil úhradu žádnému léčivému přípravku obsahující léčivou látku klofarabin. Na základě Ústavem stanovené základní úhrady v tomto řízení a odhadu počtu pacientů, počtu léčebných cyklů a kumulativní dávky odhaduje Ústav navýšení v rozmezí 5,3 – 10,6 mil. Kč za rok v závislosti na počtu léčených pacientů.
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 17 (celkem 19)
Stanovil mu v souladu s ustanovením § 15 odst. 7 písm. b), § 39b odst. 5 písm. b), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění P: Klofarabin je indikován k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) refrakterních nebo relabujících pediatrických pacientů (mladších 21 let) po selhání minimálně dvou terapeutických režimů po dobu maximálně dvou léčebných cyklů pouze jako přemosťující terapie před transplantací hematopoetických buněk (HSCT). Klofarabin není určen k paliativní léčbě. S Žadatelem navrhovaná podmínka úhrady: P: Indikace u ALL u pacientů refrakterních/relabujících po nejméně 2 režimech, kde se nepředpokládá přetrvávající odpověď na jinou terapii. S Podmínky úhrady navržené VZP: P: Klofarabin je indikován k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) refrakterních nebo relabujících pediatrických pacientů (mladších 21 let) po selhání minimálně dvou terapeutických režimů, a to pouze jako přemosťujíc terapie k transplantaci kostní dřeně. Klofarabin se podává po dobu maximálně dvou léčebných cyklů. Podání klofarabinu není určeno k paliativní léčbě. Odůvodnění: V podmínkách úhrady Ústav specifikoval věkovou hranici a upřesnění předchozích použitých léčebných režimů. Znění tak lépe odpovídá testované populaci pediatrických pacientů ve studii ID99-383 a CLO212, na základě kterých byl léčivý přípravek registrován. Dále Ústav stanovil použít maximálně 2 léčebné cykly klofarabinem, neboť většina pacientů v předložené studii (83%) dosáhla remise po 1 až 2 cyklech a žadatel nepředkládá analýzu účinnosti a bezpečnosti v závislosti na použití více léčebných cyklů. Ústav dále navrhuje v souladu s vyjádřením České hematologické společnosti použití klofarabinu pouze jako překlenovacího léku před transplantací krvetvorných buněk společně s kontraindikací v paliativní léčbě. Vzhledem k charakteru léčivé látky je účelné koncentrovat léčbu do specializovaných center, které zajistí terapeuticky správné a hospodárné užití léčivého přípravku na nejvyšší odborné úrovni. V souladu s rozhodovací činností Ministerstva zdravotnictví Ústav považuje léčivý přípravek EVOLTRA 1MG/MLIVN, INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL0500359 a EVOLTRA 1MG/ML, IVN INF CNC SOL 4X20MG/20ML, kód SÚKL 0026185 pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou silou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. U uvedených kódů tak zůstává z hlediska zásad pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku zachována totožnost léčivého přípravku. Tento princip je vyjádřen ve výsledcích rozhodovací činnosti Ministerstva zdravotnictví ČR jako odvolacího orgánu (např. v rozhodnutí č.j. MZDR39955/2008, sp. zn. SUKLS40298/2008 ). Ústav dále v rámci předmětného správního řízení posuzoval, zda v tomto případě nejsou splněny podmínky pro vyloučení odkladného účinku podaných odvolání ve smyslu ustanovení § 85 odst. 2 správního řádu. Podmínkami stanovenými předmětným ustanovením pro vyloučení odkladného účinku podaného odvolání je naléhavý veřejný zájem, vážná újma účastníka, popř. žádost účastníka, pokud tím nevznikne újma jiným účastníkům a nebrání tomu veřejný zájem. V tomto případě se z důkazů obsažených ve správním spise nepodává, že by vyloučení odkladného účinku naléhavě vyžadoval veřejný zájem, nebo že by některému z účastníků hrozila vážná újma. Ústav při zvážení možnosti vyloučit odkladný účinek vycházel zejména z následujících skutečností. V případě vyloučení odkladného účinku by nastala předběžná vykonatelnost rozhodnutí Ústavu a subjekty práva by se jím, jakožto předběžně F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 18 (celkem 19)
vykonatelným byli nuceni řídit. Předběžná vykonatelnost rozhodnutí způsobená vyloučením odkladného účinku odvolání však současně znamená, že toto rozhodnutí je stále možno napadnout řádným odvoláním a domáhat se zrušení a nového rozhodnutí. V případě zrušení rozhodnutí, které by obsahovalo výrok o vyloučení odkladného účinku, a bylo by tedy předběžně vykonatelné, v odvolacím řízení by se Ústav tímto postupem vystavoval značnému riziku žalob na náhradu škody způsobenou nesprávným úředním postupem od účastníků řízení, kteří se předběžně vykonatelným rozhodnutím řídili a v důsledku toho jim vznikla škoda. Ústav současně bere v úvahu zájem pacientů, kdy v případě předběžné vykonatelnosti předmětného rozhodnutí by byli v značné nejistotě ohledně délky hrazené terapie. Kdy z pohledu jak pacientů tak potažmo i z důvodu efektivního nakládání s prostředky zdravotního pojištění není ve veřejném zájmu, aby byla zahájena terapie hrazená z veřejného zdravotního pojištění na základě vyloučení odkladného účinku odvolání a posléze na základě vydání případného zrušujícího rozhodnutí nadřízeného orgánu toto hrazení bylo dále pozastaveno. Je zřejmé, že přerušení nebo předčasné ukončení terapie by nemělo odpovídající efekt na zdravotní stav, nevedlo by k očekávanému výsledku farmakoterapie a v konečném důsledku by se jednalo o neúčelné vynakládání prostředků z veřejných rozpočtů, neboť prostředky vynaložené na částečnou terapii by nepřinesly očekávaný efekt. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí.
Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR.
Otisk úředního razítka
MUDr. Mgr. Jindřich Kotrba v.r vedoucí Oddělení stanovení výše a podmínek úhrady Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 31.5.2011 Vyhotoveno dne 1.6.2011 Za správnost : Tamara Robesonová
F-CAU-003-36/15.02.2011
Strana 19 (celkem 19)