STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle § 39g až 39l a § 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle § 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 6.5.2010 Boehringer Ingeheim International GmbH DE811138149 Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo Zastoupen Boehringer Ingeheim s.r.o. CZ48025976 Na Poříčí 3a/1079, Praha 1, 110 00, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11 , 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 15 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika

F-CAU-003-06/ 07.04.2010

Strana 1 (celkem 22)

Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302 , 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951 , 272 01 Kladno, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Na Míčánkách 2 , 101 00 Praha, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: 285 41 260 Karlovo náměstí 10, 12000 Praha 2, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


SP. ZN. SUKLS148501/2008

VYŘIZUJE/LINKA MUDr. Juraj Slabý

DATUM 6.5.2010

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle § 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“), rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 26.11.2008 společností Boehringer Ingeheim International GmbH, sídlem Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo, zastoupené společností Boehringer Ingeheim spol. s r.o., Na Poříčí 3a/1079, Praha 1, 110 00, Česká republika po provedeném správním řízení a v souladu s § 15 odst. 7, § 39b, § 39c, § 39g a § 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), zařazuje léčivý přípravek: Název přípravku

Doplněk názvu

Kód SUKL

PRADAXA 75 MG

POR CPS DUR 10x1x75MG

0029322

PRADAXA 75 MG


0029323

PRADAXA 110 MG


0029326

PRADAXA 110 MG


0029327

do referenční skupiny č.13/2 - léčiva k terapii nebo k profylaxi tromboembolických onemocnění, přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu, perorální, v souladu s § 15 odst. 7 písm. a), § 39b, § 39c odst. 8, § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: Název přípravku PRADAXA 75 MG PRADAXA 75 MG PRADAXA 110 MG PRADAXA 110 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 10x1x75MG POR CPS DUR 30x1x75MG POR CPS DUR 10x1x110MG POR CPS DUR 30x1x110MG

Kód SUKL

Základní úhrada (Kč) / balení

0029322

451,86

0029323

1355,58

0029326

569,30

0029327

1707,90

v souladu s § 15 odst. 7 písm. b), § 39b odst. 5, § 39c, § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění:

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


P: Dabigatran-etexilát je v ambulantní péči hrazen v primární prevenci žilních tromboembolií u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Celková doba podávání dabigatranu po elektivní náhradě kolenního kloubu je 10 dní, po elektivní náhradě kyčelního kloubu 28-35 dní. Toto rozhodnutí je v souladu s § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS148501/2008, s těmito účastníky řízení: Boehringer Ingeheim International GmbH DE811138149 Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo Zastoupen Boehringer Ingeheim s.r.o. CZ48025976 Na Poříčí 3a/1079, Praha 1, 110 00, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11 , 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 15 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302 , 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951 , 272 01 Kladno, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Na Míčánkách 2 , 101 00 Praha, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: 285 41 260 Karlovo náměstí 10, 12000 Praha 2, Česká republika Zastoupena PharmDr. Lubomír Chudoba nar. 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5 Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Odůvodnění Dne 26.11.2008 byla Ústavu doručena žádost společnosti Boehringer Ingeheim International GmbH, sídlem Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo, zastoupené společností Boehringer Ingeheim spol. s r.o., Na Poříčí 3a/1079, Praha 1, 110 00, Česká republika (dále jen „žadatel“), o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název přípravku

Doplněk názvu

Kód SUKL

PRADAXA 75 MG


0029322

PRADAXA 75 MG


0029323

PRADAXA 110 MG


0029326

PRADAXA 110 MG (dále jen „léčivý přípravek“)


0029327

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn.SUKLS148501/2008. Účastníci řízení mohli v souladu s § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne 10.3.2009 vydal Ústav hodnocení žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG a 110 MG a dne 13.3.2009 odeslal všem účastníkům řízení sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí. Dne 24.4.2009 vydal Ústav rozhodnutí (ze dne 20.4.2009), kterým stanovil léčivému přípravku PRADAXA 75 MG, kód SÚKL 0029322, 0029326 úhradu ve výši 546,16 Kč za balení a přípravku PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0029323, 0029327 úhradu ve výši 1789,50 Kč za balení. Ústav zároveň stanovil předmětnému léčivému přípravku tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: P – Dabigatran-etexilát je v ambulantní péči hrazen v primární prevenci žilního tromboemboelizmu u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Celková doba podávání dabigatranu po elektivní náhradě kolenního kloubu je 10 dní, po elektivní náhradě kyčelního kloubu 28 dní. Dne 12.5.2009 a 13.5.2009 obdržel Ústav odvolání těchto účastníků řízení: Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika a Česká národní zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE, Hutnická zaměstnanecká pojišťovna, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky a Zdravotní pojišťovna AGEL, všechny zastoupené PharmDr. Lubomírem Chudobou, narozen 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5, doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR náměstí W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika, proti rozhodnutí Ústavu ze dne 24.4.2009. Odvolatelé nesouhlasili se stanovením základní úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG s tím, že základní úhrada předmětného léčivého přípravku měla být dle jejich názoru stanovena ve výši denních nákladů terapie nízkomolekulárními hepariny. Odvolatelé dále namítali proti stanovení tzv. flat price a flat úhrady u posuzovaného přípravku a proti struktuře předložené farmakoekonomické analýzy (komparátor, vyčíslení nákladů). Dne 15.6.2009 bylo odvolání včetně spisového materiálu v souladu s ustanovením § 88 odst. 1 správního řádu předloženo odvolacímu orgánu - Ministerstvu zdravotnictví ČR.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Dne 13.11.2009 bylo Ústavu doručeno rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví Česká republiky (dále jen „Ministerstvo“) ze dne 27.10.2009, č.j.:MZDR27192/2009, kterým Ministerstvo napadené rozhodnutí ze dne 20.4.2009, sp.zn.SUKLS148501/2008 zrušilo a vrátilo Ústavu k novému projednání. Ministerstvo konstatovalo, že Ústav v napadeném rozhodnutí nedostatečně posoudil terapeutickou zaměnitelnost předmětného léčivého přípravku PRADAXA 75 MG a 110 MG s nízkomolekulárními hepariny (s ohledem na jejich účinnost, bezpečnost a klinické použití) a možnost stanovení základní tohoto přípravku dle § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ministerstvo dále uvedlo, že Ústav nesprávně posoudil období dostupnosti léčivých přípravků zařazených do cenové reference, nedostatečně zdůvodnil stanovení flat price a flat úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG. Ministerstvo také zdůraznilo potřebu komplexního farmakoekonomického hodnocení předmětného léčivého přípravku v indikacích, pro které byla stanovena úhrada s tím, že v analýze nákladové efektivity předložené žadatelem nebyla dostatečně vysvětlena volba komparátora (nemocniční profylaxe nízkomolekulárními hepariny po dobu 7 dnů a následné převedení na warfarin a jeho podávání po dobu 6 týdnů) ani vyčíslení nákladů na terapii posuzovaným přípravkem a komparátorem. Ústav na základě výše uvedeného rozhodnutí Ministerstva a v souladu s ustanovením § 50 odst. 2 správního řádu vyzval žadatele k součinnosti při opatřování podkladů pro rozhodnutí, konkrétně k doplnění klinického a farmakoekonomického hodnocení přípravku, a v souladu s ustanovením § 39 odst. 1 správního řádu mu k tomu usnesením stanovil lhůtu v délce 5 dnů od doručení (výzva k součinnosti ze dne 15.1.2010). Tato lhůta byla usnesením ze dne 27.1.2010 prodloužena do 15.2.2010. Ústav obdržel dne 12.2.2010 vyjádření žadatele k této výzvě. Žadatel uvedl, že volba komparátora (nízkomolekulární hepariny: 7 dní a následně warfarin: 6 týdnů) ve farmakoekonomické analýze předložené v rámci žádosti ze dne 26.11.2008 je v souladu s klinickou praxí v České republice a vychází z doporučení české hematologické společnosti ČLS JEP pro prevenci žilní tromboembolické nemoci v ortopedii z roku 20069. Žadatel předložil na podporu svých tvrzení také výsledky průzkumu klinické praxe v České republice, které popisují, jakým způsobem byla a je prováděna profylaxe tromboembolicé nemoci v České republice. Jedná se o pilotní analýzy sledující profylaxi tohoto onemocnění v cca 40 ortopedických pracovištích v České republice, sběr dat k těmto analýzám byl uskutečněn formou kvantitativního průzkumu (CATI – computer assisted telephone interview). Shromážděná data, která byla zpracována ve statistickém programu SPSS poukázala na to, že ve výše uvedené indikaci jsou používány kromě nízkomolekulárních heparinů také perorální antikoagulancia (např. LMWH po dobu hospitalizace a po propuštění warfarin) či přímé inhibitory faktoru XA/trombinu. Žadatel zároveň předložil komplexní farmakoekonomické hodnocení dabigatranu v primární prevenci žilních tromboembolií po totální endoprotéze kyčelního/kolenního kloubu ve Velké Británii s tím, že v současné době (časový faktor) není možné stejně kvalitní a validní analýzu v podmínkách České republiky obstarat. Součástí reakce žadatele na výzvu k součinnosti ze dne 15.1.2010 byla také data o farmakoekonomickém hodnocení dabigatranu v Kanadě, Nizozemsku a Španělsku (dabigatran vs. LMWH – „cost-saving“ v tromboprofylaxi u pacientů po totální endoprotéze kyčelního a kolenního kloubu). Ústav na základě posouzení shromážděných důkazů1-16 (včetně předložené farmakoekonomické analýzy) stanovuje léčivému přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG úhradu v indikacích, které jsou uvedeny v platném SPC tohoto přípravku. Ústav po analýze všech shromážděných důkazů vydal dne 15.3.2010 doplněné hodnocení žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG a 110 MG (2. hodnotící zpráva). Ústav shromáždil pro rozhodnutí tyto podklady: 1. SPC léčivých přípravků z referenční skupiny č.13/2; www.sukl.cz 2. Pecka M., Laboratorní monitorování antikoagulační léčby, Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP, 2006 http://www.thrombosis.cz/sources/Guidelines-Monitoring_antikoagulace_STH_III062.pdf

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


3. NICE technology appraisal guidance 157, Dabigatran etexialte for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement surgery in adults, http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA157GuidanceWord.pdf 4. Chustecka Z., Dabigatran as Good as Enoxaparin, but More Convinient, Medscape Medical News, 2006 5. Dabigatran Etexilate Effective And Safe In Preventing Venous Thromboembolism After Orthopaedic Surgery, Medical News Today, 2007 6. Baetz BE, Pinler SA, Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases, Pharmacotherapy, 2008 Nov; 28(11): 1354-73 7. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A meta-analysis, Thromb Haemost. 2009 Jan;101(1):77-85. 8. Alban S., Pharmacology of heparins and direct anticoagulants, Hamostaseologie. 2008 Dec;28(5):400-20 9. Kessler P., Prevence žilní tromboembolické nemoci v ortopedii, Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP, 2006 http://www.thrombosis.cz/sources/Guidelines-Prevence_TEN_ortopedie_STH_III063.pdf 10. NICE clinical guideline 92, Reducing the risk of venous thromboembolism /deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital, 2010 http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG92NICEGuidelinePDF.pdf 11. Konsenzuální doporučení odborných společností k profylaxi žilní trombózy nebo plicní embolie po provedení totální endorotézy kyčelního nebo kolenního kloubu, 2009 12. Hradec J., Dabigatran – odborné stanovisko ze dne 19.1.2010 13. Čermák J., Dabigatran – odborné stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP ze dne 28.1.2010 14. Kvasnička J., Dabigatran – odborné stanovisko České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP ze dne 20.1.2010 15. Dungl P., Dabigatran – odborné stanovisko ze dne 27.1.2010 16. Roztočil K., Dabigatran – odborné stanovisko České angiologické společnosti ze dne 5.2.2010 V souladu s § 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením ze dne 15.3.2010 jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní od doručení sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí. Ústav obdržel dne 26.3.2010 vyjádření účastníků řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky a Zdravotní pojišťovna MÉDIA, všechny zastoupené PharmDr. Lubomírem Chudobou, narozen 28.3.1963, bytem Husníkova 2083, Praha 5, doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR náměstí W. Churchilla 2 , 113 59 Praha 3, Česká republika (dále jen „SZP ČR“) k 2.hodnotící zprávě. Účastníci řízení konstatovali, že léčivý přípravek PRADAXA 75 MG a 110 MG má být posuzován se svým jasným komparátorem, kterým jsou nízkomolekulární hepariny, jež jsou indikačně i účinností srovnatelné. K tomu Ústav uvádí, že v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG v souladu s ustanovením §39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a vyhodnotil tento léčivý přípravek jako v zásadě terapeuticky zaměnitelný s dalšími léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č.13/2 (dabigatran, rivaroxaban). Léčivé přípravky s obsahem dabigatranu a rivaroxabanu se používají v klinické praxi ve stejných indikacích, u stejné skupiny pacientů (nemocní, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu) a mají také obdobnou účinnost, bezpečnost a farmakologický profil. Uvedené tvrzení je v souladu s SPC předmětných léčivých přípravků1, doporučeními České hematologické společnosti ČLS JEP pro prevenci žilní trombembolické nemoci v ortopedii (2006)9, s guidelines NICE pro použití dabigatranu v prevenci žilního tromboembolizmu

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


u dospělých pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu 3 a s guidelines pro snížení rizika venózní tromboembolie u pacientů podstupujících chirurgický zákrok 10. Ústav zároveň posoudil případnou terapeutickou zaměnitelnost léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG (referenční skupina č.13/2) s nízkomolekulárními hepariny. Ústav podotýká ke konstatování účastníků řízení, že klinické studie sice neprokázaly vyšší účinnost posuzovaného léčivého přípravku ve srovnání s nízkomolekulárními hepariny, ale výsledky studií RE-MODEL a RE-NOVATE poukázaly na skutečnost, že účinnost dabigatranu charakterizována celkovým počtem žilních tromboembolií a mortalitou ze všech příčin není dle výsledků výše uvedených studií horší než účinnost enoxaparinu. Bodový odhad výskytu významných žilních tromboembolií byl dokonce v klinických studiích mírně vyšší u dabigatranu v dávce 220 mg než u enoxaparinu v dávce 40 mg. Důležitá je také skutečnost, že účinek dabigatranu byl v klinických studiích (RE-MODEL a RE-NOVATE) srovnáván pouze s enoxaparinem, přičemž přímé srovnání dabigatranu s dalšími nízkomolekulárními hepariny (např. nadroparin, reviparin, bemiparin) chybí. Ústav dále zdůrazňuje, že při posouzení terapeutické zaměnitelnosti jednotlivých léčivých přípravků se hodnotí nejen jejich účinnost, ale také jejich bezpečnost, klinické použití, farmakologický profil a nákladová efektivita. Léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG s obsahem dabigatranu se od nízkomolekulárních heparinů odlišuje nejen mechanismem účinku a farmakologickým profilem, ale také lékovou formou, způsobem podání a spektrem nežádoucích účinků. Nízkomolekulární hepariny jsou odvozeny od standardního heparinu a vznikají jeho chemickou či enzymatickou depolymerizací. Patří mezi nepřímé inhibitory trombinu, což znamená, že je jejich účinek je zprostředkován vazbou na antitrombin, případně heparinový kofaktor II. Jejich účinek je dále dán také uvolněním endoteliálních působků s přirozeně antitrombotickým působením(prostanoidů, endoteliálního relaxačního faktoru - EDRF/NO či inhibitoru komplexu tkáňového faktoru - TFPI), a vedle sekundární hemostázy tak může být ovlivněna i hemostáza primární, destičková. Významnou nevýhodou nízkomolekulárních heparinů oproti přímým inhibitorům trombinu (dabigatran) je, že nejsou schopny inaktivovat trombin vázaný ve fibrinové síti. Proto při spontánní či farmakologicky navozené fibrinolýze dochází po uvolnění trombinu ze sítě k druhotné aktivaci koagulace. Nízkomolekulární hepariny proto mohou narozdíl od dabigatranu vyvolat heparinem indukovanou trombocytopenii. Zatímco nízkomolekulární hepariny se u ortopedických pacientů po totální endoprotéze kyčelního/kolenního kloubu podávají obvykle 1x denně ve formě subkutánní injekce, dabigatran a rivaroxaban jsou aplikovány 1x denně perorálně. Laboratorní kontrola léčby nízkomolekulárními hepariny je indikována především v těhotenství, u malých dětí či u pacientů s hepatálním nebo renálním onemocněním2 (zatímco při léčbě dabigatranem obvykle odpadá nutnost intenzivního monitorování koagulace). Nízkomolekulární hepariny se od dabigatranu odlišují také například lékovými interakcemi či frekvencí výskytu dalších nežádoucích účinků (gastrointestinální, neurologické, hypersenzitivní…). Rozdíly v terapeutické zaměnitelnosti posuzovaného léčivého přípravku a nízkomolekulárních heparinů vyplývají z SPC těchto přípravků1 i z dalších shromážděných důkazů3,9,10-16 (včetně stanovisek odborných společností12-16). Odborné společnosti ve svých stanoviscích zdůraznily, že dabigatran na rozdíl od nízkomolekulárních heparinů nevyvolává heparinem indukovanou trombocytopenii a jeho použití v klinické praxi obvykle není spojeno s nutností laboratorní kontroly. Ústav dále uvádí, že stejným způsobem při posouzení terapeutické zaměnitelnosti léčivých přípravků z referenční skupiny č.13/2 postupoval také ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku XARELTO 10 MG, sp.zn.SUKLS91442/2009, čímž je zajištěna konzistence jeho rozhodovací praxe. Ústav obdržel dne 23.3.2010 vyjádření České kardiologické společnosti k 2. hodnotící zprávě. Odborná společnost ve svém vyjádření uvedla, že nemá námitek vůči této hodnotící zprávě, tj. souhlasí se zařazením léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG do referenční skupiny i se stanovením ODTD, flat price a podmínek úhrady tohoto přípravku. Ústav obdržel dne 12.4.2010 vyjádření České hematologické společnosti ČLS JEP k 2. hodnotící zprávě. Tato odborná společnost uvedla, že nemá závažnější námitky vůči vydané hodnotící zprávě, a že souhlasí s vyjádřením České kardiologické společnosti ze dne 23.3.2010.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Účastníci řízení (SZP ČR) dále konstatovali, že výše úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG musí být stanovena ve srovnání s nízkomolekulárními hepariny, protože klinické studie neprokázaly vyšší účinnost posuzovaného léčivého přípravku ve stejném schématu léčby a perorální způsob aplikace by mohl být řešen formou bonifikace dle § 15 vyhlášky č.92/2008 Sb. K tomu Ústav uvádí, že vzhledem k výše uvedeným skutečnostem považuje přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG za terapeuticky nezaměnitelný s nízkomolekulárními hepariny a proto při stanovení jeho základní úhrady vycházel z poslední pravomocně stanovené úhrady pro léčivé přípravky náležející do referenční skupiny 13/2. Základní úhrada léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG tak byla stanovena v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v posledním rozhodnutém správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, které nabylo právní moci před 1.1.2010. Fixovaná základní úhrada posuzovaného léčivého přípravku konkrétně vychází z úhrady stanovené Ústavem v rozhodnutí ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS91442/2009. Jedná se o poslední pravomocně rozhodnuté správní řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s posuzovaným přípravkem pravomocně ukončené před 1.1.2010. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků (referenční skupina č.13/2) stanovena v tomto rozhodnutí ve výši 122,43 Kč za ODTD. Protože odstavec 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. stanoví, že základní úhrada stanovená v posledním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady před 1.1.2010 se do provedení první revize snižuje o 7%, Ústav snížil fixovanou základní úhradu ve správním řízení, sp.zn.SUKLS148501/2008 o 7% na 113,8599 Kč za ODTD. Ústav dále uvádí, že základní úhrada je v individuálních správních řízeních, v případě, že nejsou známé skutečnosti uvedené v ustanovení §39c odst. 8 písm. a) až c) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovená v souladu s §39c odst. 7 a 8 téhož zákona podle základní úhrady fixované v pravomocně ukončeném řízení z moci úřední (tzv. revize), nebo pokud rozhodnutí v revizi ještě nenabylo právní moci podle základní úhrady fixované v posledním rozhodnutém správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, které nabylo právní moci před 1.1.2010 či podle úhrady stanovené Ministerstvem zdravotnictví České republiky. V případě individuálních správních řízení proto za předpokladu, že nejsou známé skutečnosti uvedené v §39c odst. 8 písm. a) až c) téhož zákona, není možné stanovit základní úhradu léčivého přípravku nebo celé referenční skupiny dle vnější cenové reference. Ústav tak považuje námitku účastníků řízení za neopodstatněnou. Ústav obdržel dne 6.4.2010 vyjádření účastníka řízení, Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika ke 2.hodnotící zprávě. Tento účastník řízení konstatoval, že léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG není posuzován z hlediska indikací a terapeutické účinnosti s nízkomolekulárními hepariny, a že se Ústav s otázkou terapeutické zaměnitelnosti těchto 2 skupin přípravků dostatečně nevypořádal. Obdobné námitky byly dle vyjádření tohoto účastníka podány již v prvním odvolacím řízení a určeny Ministerstvem zdravotnictví České republiky jako důvodné. Ústav konstatuje, že tyto námitky již byly vypořádány výše (strana č. 8 až č.10 tohoto dokumentu). Je pravdou, že Ministerstvo zdravotnictví České republiky ve svém rozhodnutí ze dne 27.10.2009, č.j.:MZDR27192/2009 namítalo proti posouzení terapeutické zaměnitelnosti předmětného léčivého přípravku i proti farmakoekonomické analýze. Ústav proto s ohledem na toto rozhodnutí Ministerstva vyzval žadatele k součinnosti a získal nové důkazy, které potvrzují správnost zařazení léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG do referenční skupiny č.13/2 bez srovnávání s nízkomolekulárními hepariny. Jedná se konkrétně o stanoviska specialistů i odborných společností (prof. Hradec, prof. Dungl, Česká hematologická společnost, Česká společnost pro trombózu a hemostázu, Česká angiologická společnost) 12-16 a také o odborné články a klinické studie popisující použití dabigatranu v primární prevenci žilních tromboembolií u rizikových pacientů (Bounameaux, 2009/ Turpie AG, 2008 / Heit JA., 2003 / Kvasnička J., 2009 / Eriksson B., 2007 / Malý R., 2008 / Kunovský R., 2002 / Liesenfeld K.H., 2006 / Gross P.L., 2008 / Stangier J., 2007 / Karetová D., 2009 / Hirsch J., 2001 / Krčová V., 2007 a Büller H.R., 2004). Z těchto i dalších shromážděných důkazů1-16 dle názoru Ústavu vyplývá, že léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG s obsahem dabigatranu se od nízkomolekulárních heparinů odlišuje nejen mechanismem účinku a farmakologickým profilem, ale také lékovou formou, způsobem podání a spektrem nežádoucích

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


účinků (a že není v zásadě terapeuticky zaměnitelný s touto skupinou přípravků). Ústav zdůrazňuje, že stejným způsobem při posouzení terapeutické zaměnitelnosti referenční skupiny č.13/2 postupoval také ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku XARELTO 10 MG, sp.zn.SUKLS91442/2009, čímž je zajištěna konzistence jeho rozhodovací praxe. Účastník řízení uvedl, že ve farmakoekonomické analýze chybí porovnání s prodlouženou profylaxí nízkomolekulárními hepariny, což je v současnosti hrazený standard léčby. K tomu Ústav uvádí, že v analýze nákladové efektivity léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG předložené žadatelem byla jako komparátor zvolena profylaxe nízkomolekulárními hepariny po dobu 7 dnů a následné podávání warfarinu po dobu 6 týdnů. Profylaxe nízkomolekulárními hepariny a následně warfarinem u této skupiny pacientů je v souladu s doporučeními České hematologické společnosti ČLS JEP pro prevenci žilní trombembolické nemoci v ortopedii (2006).9 Volba komparátora v této analýze je odůvodněna také výsledky průzkumů z klinické praxe v České republice, které popisují, jakým způsobem byla a je prováděna profylaxe tromboembolicé nemoci v klinické praxi v České republice. Jedná se o pilotní analýzy sledující profylaxi tohoto onemocnění v cca 40 ortopedických pracovištích v České republice, sběr dat k těmto analýzám byl uskutečněn formou kvantitativního průzkumu (CATI – computer assisted telephone interview). Shromážděná data, která byla zpracována ve statistickém programu SPSS poukázala na to, že ve výše uvedené indikaci jsou používány kromě nízkomolekulárních heparinů také perorální antikoagulancia (např. LMWH po dobu hospitalizace a po propuštění warfarin) či přímé inhibitory faktoru XA/trombinu. Ústav připouští, že v této farmakoekonomické analýze by bylo možné použít také jiný komparátor, např. profylaxi nízkomolekulárními hepariny po dobu 28 až 35 dnů či profylaxi fondaparinem po dobu 28 až 35 dní nebo po 7 dnech jeho převedení na warfarin po dobu 6 až 8 týdnů po operaci. Zákon o veřejném zdravotním pojištění ale jasně nedefinuje kritéria pro volbu komparátora v analýze nákladové efektivity a Ústav má za to, že jako komparátor může být použitá léčba uvedená v současně platných doporučených postupech, které je v České republice dostupná (tj. i nízkomolekulární hepariny a následně warfarin). Skutečnost, že předložená farmakoekonomická analýza neobsahuje srovnání dabigatranu s prodlouženou profylaxí nízkomolekulárními hepariny proto není dle názoru Ústavu důvodem pro zamítnutí této analýzy. Nákladová efektivita je totiž definována dle § 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění „… jako poměr mezi celkovými náklady spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely a celkovými náklady spojenými s jiným způsobem léčby při dosažení srovnatelného výsledku ověřeného v podmínkách klinické praxe. Nákladově efektivní jsou léčivé přípravky nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely, jejichž užití při léčbě je, pokud jde o náklady, výhodnější než užití jiného způsobu léčby při dosažení srovnatelného účinku“. Protože žadatel doplnil podklady k farmakoekonomické analýze dabigatranu v tomto správním řízení, považuje Ústav námitku účastníka řízení za nedůvodnou. Účastník řízení uvedl, že navrhuje bonifikovat úhradu předmětného léčivého přípravku oproti nízkomolekulárním heparinům dle § 15 vyhlášky č.92/2008 Sb. K tomu Ústav uvádí, že základní úhrada léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG byla stanovena v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS91442/2009). Referenčním přípravkem v tomto posledním pravomocně rozhodnutém správním řízení, které nabylo právní moci před 1.1.2010 byl přípravek PRADAXA 110 MG (30x110 MG). Protože Ústav na základě výše uvedených důvodů vyhodnotil léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG jako terapeuticky zaměnitelný s přípravky z referenční skupiny č.13/2 (a nízkomolekulární hepariny, které do této referenční skupiny nepatří tak žádným způsobem neovlivňují výší úhrady tohoto přípravku), není možné přistoupit k úpravě výše úhrady předmětného léčivého přípravku oproti úhradě nízkomolekulárních heparinů dle § 7 a § 15 vyhlášky č.92/2008 Sb. Účastník řízení závěrem konstatoval, že je možné stanovit léčivému přípravku PRADAXA 75 MG a 110 MG úhradu ve výši 79 Kč za ODTD, tj. úhradu, která byla stanovena léčivému přípravku XARELTO 10 MG ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS91442/2009 (dohoda mezi plátcem a žadatelem).

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


K tomu Ústav uvádí, že základní úhrada léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG byla stanovena v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUKLS91442/2009 (správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku XARELTO 10 MG). Ústav stanovil ve správním řízení, sp.zn.SUKLS91442/2009 základní úhradu referenční skupiny č.13/2 postupem dle §39c odst. 2 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb. dle vnější cenové reference ve výši 122,43 Kč za ODTD, a nikoliv ve výši 79 Kč za ODTD. Úhrada léčivého přípravku XARELTO 10 MG, ve výši 790 Kč za balení (kód SÚKL 0500713, 0500717) / 2370 Kč za balení (kód SÚKL 0500714, 0500718) / 7900 Kč za balení (kód SÚKL 0500715, 0500719) tj. 79 Kč za ODTD byla navržena žadatelem a nelze ji proto považovat za základní úhradu referenční skupiny resp. léčivého přípravku. Základní úhrada za balení konkrétního léčivého přípravku je totiž vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek v balení a při jejím stanovení jsou na rozdíl od stanovení základní úhrady referenční skupiny zohledněny také další faktory, a to např. návrhy účastníků řízení na snížení výše úhrady za balení konkrétního léčivého přípravku oproti úhradě stanovené Ústavem. Pro podrobnosti Ústav odkazuje na str. 7 a 8 rozhodnutí ve správní řízení se sp.zn.SUKLS91442/2009. Návrh účastníka řízení (VZP) na stanovení základní úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG ve výši základní úhrady navrhované držitelem registračního rozhodnutí přípravku XARELTO 10 MG v jiném správním řízení není podložen relevantními důkazy a jeho akceptace by mohla vést k ohrožení práv a oprávněných zájmů držitele registračního rozhodnutí přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost posoudil, a rozhodl o stanovení výše a podmínek úhrady předmětného léčivého přípravku ze zdravotního pojištění. Zařazení přípravku do referenční skupiny, terapeutická zaměnitelnost Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití níže léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG v souladu s ustanovením §39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav konstatuje, že posuzovaný léčivý přípravek svými vlastnostmi odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (referenční skupina č.13/2 –léčiva k terapii nebo k profylaxi tromboembolických onemocnění, přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu, perorální), tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto ho zařazuje do této referenční skupiny. Léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG obsahující léčivou látku dabigatran patří společně s přípravky obsahujícími rivaroxaban mezi přímé inhibitory faktoru Xa/ trombinu. Tyto léčivé přípravky jsou registrovány v primární prevenci žilních tromboembolií u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. V této indikaci jsou registrovány také léčivé další přímé inhibitory faktoru XA/ trombinu, a to např.: apixaban nebo desirudin. Léčivé přípravky s obsahem uvedených léčivých látek ale nejsou v současné době v České republice registrovány (hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění), a proto jsou z dalšího posouzení vyloučeny1. Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je mocným kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu, a je hlavním účinným činitelem v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje také volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci krevních destiček. Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání v různých zvířecích modelech trombózy. Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Účinnost a bezpečnost dabigatranu v prevenci žilních tromboembolií u rizikových pacientů byla potvrzena výsledky randomizovaných klinických studií, přičemž více než 99% údajů vztažených k této problematice bylo získáno u kavkazské rasy. Ve dvou rozsáhlých dvojitě slepých randomizovaných studiích k potvrzení dávky a paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující významnější elektivní ortopedické operace (v jedné studii šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhé o náhradu kloubu kyčelního) přípravek PRADAXA v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1 až 4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg denně při zabezpečené hemostáze nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně. Ve studii RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, ve studii RE-NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2076 (koleno), respektive 3494 (kyčel). Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl souhrn žilních tromboembolií (včetně plicní embolie, proximální a distální hluboké žilní trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky významnější, byl souhrn významných /velkých žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií. Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatranu v dávce 220 mg a 150 mg nebyl statisticky slabší než účinek enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních tromboembolií a mortalitu ze všech příčin. Bodový odhad výskytu významných / velkých žilních tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než u enoxaparinu. Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad výskytu významných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu. Klinické studie byly provedeny u populace pacientů v průměrném věku > 65 let. V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti1. Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při peorálním podání. Účinnost rivaroxabanu ve výše uvedených indikacích byla potvrzena výsledky randomizovaných klinických studií fáze III - programu RECORD. Rivaroxaban 10 mg jednou denně, podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s enoxaparinem v dávce 40 mg jednou denně. Ve všech třech studiích fáze III rivaroxaban významně snížil výskyt venózní tromboembolie (jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická hluboká žilní trombóza, nefatální plicní embolie, smrt) a závažných typů VTE (proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE), a také předem stanovené primární a hlavní sekundární výstupy v oblasti účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE (symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti enoxaparinu nižší. Hlavní bezpečnostní výstup, rozsáhlé krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg) 1. Probíhající klinické studie EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE srovnávají rivaroxaban s enoxaparinem a warfarinem u nemocných s prokázanou hlubokou žilní trombózou a prokázanou nonmasivní plicní embolií. Zařazeno má být okolo 3 000 nemocných. Pokračováním studie EINSTEIN je studie EINSTEIN EXTENSION. Další studií je ROCKET AF s předpokládaným zařazením 14 000 nemocných s fibrilací síní, v níž bude sledován účinek rivaroxabanu v dávce 20 mg 1x denně v porovnání s warfarinem, jehož dávkování bude nastaveno na INR 2,5. Studie ATLAS je zaměřena na sledování účinku rivaroxabanu v sekundární prevenci akutních koronárních syndromů.14 Bezpečnost léčby dabigatranem a rivaroxabanem je obdobná, nejčastějším nežádoucím účinkem terapie je krvácení. Může se vyskytnout velké nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických studiích bylo hlášeno pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. Mezi další nežádoucí účinky léčby patří poruchy krve a lymfatického systému (anemie, trombocytopenie), cévní (hematomy), gastrointestinální (krvácení z rekta, nausea,

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


hyperbilirubinémie, elevace aminotransferáz), kožní (hematomy), neurologické (cefalea) respirační (epistaxe) a urologické poruchy (hematurie). Mezi kontraindikace léčby těmito přípravky patří: hypersenzitivita, těžké poruchy funkce ledvin a jater, klinicky významná aktivní krvácení, organické léze s rizikem krvácení a spontánní nebo farmakologicky navozená porucha hemostázy, současné podávání některých léčiv (např. chinidinu), anestezie s pooperačním ponecháním epidurálně zavedeného katetru. Po celou dobuterapie dabigatranem i rivaroxabanem se doporučuje pečlivý klinický dohled a to zvláště v situacích, které mohou zvýšit riziko krvácení. Jsou to například onemocnění spojená se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou vrozené nebo získané poruchy srážení krve, trombocytopenie nebo funkční defekty krevních destiček, aktivní vředová choroba v gastrointestinální oblasti, nedávná biopsie nebo rozsáhlejší poranění, nedávné intrakraniální krvácení nebo chirurgický výkon v oblasti mozku, míchy nebo oka a bakteriální endokarditida. Podrobné sledování je potřebné také u pacientů s tělesnou hmotností pod 50 kg a u starších nemocných. Guidelines NICE z roku 2008 i 20103,10 doporučují dabigatran i rivoraxaban ve farmakologické profylaxi žilních tromboembolií u pacientů podstupujících elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Uvedená doporučení se nevztahují na pacienty, kteří podstoupili jiný typ chirurgického zákroku. Použití dabigatranu a rivaroxabanu v těchto indikacích je uvedeno jako vhodné také v konsenzuálním doporučení odborných společností (Česká hematologická společnost, Česká společnost pro trombózu a hemostázu) k profylaxi žilní trombózy v ortopedii z roku 200911. Při výběru konkrétního antitrombotika musí být posouzena výše rizika krvácení u pacienta, lékové interakce i nežádoucí účinky léčby, které jsou uvedeny v platném SPC každého léčivého přípravku a ošetřující lékař by je měl respektovat. Ve farmakologické profylaxi žilního tromboembolizmu u rizikových ortopedických pacientů, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu je doporučeno také použití nízkomolekulárních heparinů (LMWH) po dobu 28-35 dnů (4 – 5 týdnů) 9. Nízkomolekulární hepariny jsou odvozeny od standardního heparinu a vznikají jeho chemickou či enzymatickou depolymerizací. Patří mezi nepřímé inhibitory trombinu, což znamená, že je jejich účinek je zprostředkován vazbou na antitrombin, případně heparinový kofaktor II. Jejich efekt je dále dán také uvolněním endoteliálních působků s přirozeně antitrombotickým působením(prostanoidů, endoteliálního relaxačního faktoru - EDRF/NO či inhibitoru komplexu tkáňového faktoru - TFPI), a vedle sekundární hemostázy tak může být ovlivněna i hemostáza primární, destičková. Významnou nevýhodou nepřímých inhibitorů trombinu oproti přímým inhibitorům trombinu (dabigatran) je skutečnost, že nejsou schopny inaktivovat trombin vázaný ve fibrinové síti. Proto při spontánní či farmakologicky navozené fibrinolýze dochází po uvolnění trombinu ze sítě k druhotné aktivaci koagulace. Nízkomolekulární hepariny mohou narozdíl od dabigatranu vyvolat heparinem indukovanou trombocytopenii. Zatímco léčivé přípravky s obsahem dabigatranu a rivaroxabanu jsou u ortopedických pacientů po totální endoprotéze kyčelního/kolenního kloubu aplikovány perorálně, nízkomolekulární hepariny se podávají obvykle 1x denně ve formě subkutánní injekce. Laboratorní kontrola léčby nízkomolekulárními hepariny je indikována především v těhotenství, u malých dětí či u pacientů s hepatálním nebo renálním onemocněním2 (zatímco při léčbě dabigatranem obvykle odpadá nutnost intenzivního monitorování koagulace). Terapeutickou alternativou u těchto pacientů je po 7 dnech léčby LMWH převedení na warfarin a jeho další podávání po dobu 6-8 týdnů (totální endoprotéza kyčelního kloubu)/ 4-6 týdnů (totální endoprotéza kolenního kloubu) s cílovým INR 2,0-3,0, pokud jsou zajištěny podmínky pro řádné vedení antikoagulační léčby9. Warfarin a další kumarinová antikoagulancia působí potlačením syntézy několika koagulačních faktorů v játrech, které jsou účinné v koagulačních mechanizmech u mnoha chorob, jež jsou charakterizovány vznikem tromboembolie. Výsledný účinek “in vivo“ je důsledkem potlačení faktorů VII, IX, X a II. Stupeň potlačení závisí na podávané dávce. Tyto antikoagulancia nemají na rozdíl od posuzovaného přípravku žádný přímý účinek na vytvořený trombus a také neovlivňují ischemické poškození tkáně.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Kumarinová antikoagulancia se podávají perorálně a u pacientů užívajících tyto přípravky je důležité monitorování průběhu léčby. K monitorování terapie preparáty kumarinové řady se používá protrombinový test - PT, který zachycuje vnější cestu aktivace koagulačního děje, při kterém přeměna fibrinogenu na fibrin není ovlivněna faktory XII, XI, IX, VIII a fosfolipidy krevních destiček. Test je startován přidáním kalciového tromboplastinu (směs tromboplastinu a iontů Ca 2+) k plazmě. Po doporučení ICSH (Mezinárodní výbor pro standardizaci v hematologii) a WHO byl v r. 1982 zaveden pro vyjádření protrombinového testu u léčených nemocných, Mezinárodní normalizovaný poměr – INR (International Normalized Ratio). Podobně jako nízkomolekulární hepariny se od dabigatranu/rivaroxabanu odlišují také farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Výše uvedené doporučené postupy10,11 uvádějí jako další další terapeutickou možnost u pacientů, kteří podstoupili totální endoprotézu velkých kloubů také podání fondaparinuxu. Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa, který je aplikován v dávce 2,5 mg jednou denně podané ve formě subkutánní injekce. Antitrombotická aktivita této léčivé látky je výsledkem antitrombinem III zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Fondaparinux podaný v obvyklé profylaktické dávce (1,5 mg, 2,5mg) neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu. Léčba by měla pokračovat až do snížení rizika tromboembolických příhod, obvykle do propuštění pacienta, nejméně po dobu 5 až 9 dní po operaci. U pacientů po operaci kyčle (totální endoprotéza) je doporučena prodloužená profylaxe fondaparinuxem až na dalších 24 dnů. Terapeutická zaměnitelnost - souhrn Ústav konstatuje, že léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG je z hlediska klinického použití, účinnosti a bezpečnosti v zásadě terapeuticky zaměnitelný s dalšími léčivými přípravky z referenční skupiny č.13/2 (dabigatran, rivaroxaban). Uvedené tvrzení je v souladu s SPC předmětných léčivých přípravků1, doporučeními České hematologické společnosti ČLS JEP pro prevenci žilní trombembolické nemoci v ortopedii (2006)9, s guidelines NICE pro použití dabigatranu v prevenci žilního tromboembolizmu u dospělých pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (2008)3 a pro snížení rizika venózní trombembolie u pacientů podstupujících chirurgický zákrok (2010) 10. Referenční indikací je primární prevence žilních tromboembolií u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu Kromě dabigatranu a rivaroxabanu jsou ve výše uvedených indikacích registrovány také nízkomolekulární hepariny, warfarin a fondaparinux. Ústav disponuje výsledky klinických studií, které srovnávali účinnost a bezpečnost dabigatranu a rivaroxabanu s nízkomolekulárními hepariny. Jedná se o klinické studieRE-MODEL, RE-NOVATE (dabigatran vs. enoxaparin) a klinický program RECORD (rivaroxaban vs. enoxaparin). Účinnost dabigatranu charakterizována celkovým počtem žilních tromboembolií a mortalitou ze všech příčin není dle výsledků výše uvedených studií horší než účinnost enoxaparinu. Bodový odhad výskytu významných žilních tromboembolií je vyšší u dabigatranu v dávce odpovídající ODTD než u enoxaparinu v dávce 40 mg. Účinnost rivaroxabanu charakterizována výskytem symptomatických žilních tromboembolií v dávce odpovídající ODTD je vyšší než účinnost enoxaparinu v dávce 40 mg. Ústav částečně souhlasí s konstatováním účastníků řízení (VZP, SZP ČR) z roku 2009, že klinické studie RE-MODEL a RE-NOVATE jednoznačně nepotvrdili vyšší účinnost dabigatranu ve srovnání s nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin). Důležitá je ale také skutečnost, že účinek dabigatranu byl v těchto klinických studiích srovnáván pouze s enoxaparinem, přičemž přímé srovnání dabigatranu s dalšími nízkomolekulárními hepariny (např. nadroparin, reviaprin, bemiparin) chybí. Bezpečnostní profil dabigatranu/rivaroxabanu a bezpečnostní profil nízkomolekulárních heparinů nejsou totožné. Hlavním nežádoucím účinkem léčby přípravky s obsahem těchto léčivých látek je krvácení, dabigatran/rivaroxaban se ale od nízkomolekulárních heparinů odlišují například lékovými interakcemi či frekvencí výskytu dalších nežádoucích účinků (gastrointestinální, neurologické , hypersenzitivní…). Nízkomolekulární hepariny mohou narozdíl od dabigatranu či rivaroxabanu vyvolat heparinem indukovanou trombocytopenii.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Protože Ústav nedisponoval dostatkem podkladů potřebných pro komplexní posouzení terapeutické zaměnitelnosti dabigatranu s nízkomolekulárními hepariny, vyzval žadatele v souladu s § 50 odst. 2 správního řádu k součinnosti spočívající v poskytnutí těchto podkladů a poskytl mu pro tento účel přiměřenou lhůtu (výzva k součinnosti ze dne 15.1.2010). Ústav zároveň požádal dne 15.1.2010 odborné společnosti o stanovisko k této problematice. Ústav obdržel dne 12.2.2010 vyjádření žadatele k výzvě k součinnosti. Žadatel doplnil informace potřebné pro posouzení postavení dabigatranu v klinické praxi. Jedná se konkrétně o odborné články a klinické studie popisující použití dabigatranu v primární prevenci žilních tromboembolií u rizikových pacientů: Bounameaux, 2009/ Turpie AG, 2008 / Heit JA., 2003 / Kvasnička J., 2009 / Eriksson B., 2007 / Malý R., 2008 / Kunovský R., 2002 / Liesenfeld K.H., 2006 / Gross P.L., 2008 / Stangier J., 2007 / Karetová D., 2009 / Hirsch J., 2001 / Krčová V., 2007 a Büller H.R., 2004. Z dokumentu nazvaného “Klinika_dabigatran“ a z předložených důkazů vyplývá, že dabigatran se odlišuje od nízkomolekulárních heparinů nejen mechanismem účinku, ale také farmakologickým profilem, způsobem podání a nutností monitoringu antikoagulačního účinku. Žadatel zároveň předložil výsledky klinické studie RE-LY, která srovnávala dabigatran v dávkách 110 mg nebo 150 mg bez laboratorních kontrol s klasickou léčbou warfarinem dávkovaném podle INR u 18113 nemocných s nevalvulární fibrilací síní a vysokým rizikem embolizace. Podávání dabigatranu v dávce 110 mg bylo dle výsledků uvedené studie spojeno se stejným výskytem mozkových příhod a systémových embolizací jako u warfarinu, byl však zaznamenán nižší výskyt velkých krvácivých komplikací. Dabigatran v dávce 150 mg ve srovnání s warfarinem vedl k poklesu výskyt mozkových příhod a systémových embolizací při stejné frekvenci velkých krvácivých komplikací. Ústav nerozporuje strukturu ani výsledky klinické studie RE-LY, která patří mezi nejrozsáhlejší klinické studie o antikoagulační léčbě u nemocných s fibrilací síní. Tato studie ale není relevantní pro posouzení terapeutické zaměnitelnosti dabigatranu a dalších léčivých přípravků v referenční indikaci (primární prevence venózních tromboembolií u rizikových pacientů). Ústav dále uvádí, že použití dabigatranu v antikoagulační léčbě u pacientů s fibrilací síní není v současné době součástí SPC posuzovaného léčivého přípravku a není podloženo farmakoekonomickou analýzou. Ústav obdržel dne 19.1.2010 a 28.1.2010 odborné stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP (doc. Čermák) 13 a prof. Hradce12 k použití dabigatranu v klinické praxi. V uvedených stanoviscích je konstatováno, že dabigatran a enoxaparin mají na základě výsledků klinických studií RE-MODEL a RENOVATE srovnatelnou účinnost v preventivní dávce. Riziko hemoragických komplikací bylo ve výše uvedených studiích u denní dávky dabigatranu 150 mg o mírně nižší než u enoxaparinu a u denní dávky 220 mg naopak mírně vyšší než u tohoto nízkomolekulárního heparinu. Z hlediska klinického použití je dle uvedených stanovisek dabigatran výhodnější než nízkomolekulární hepariny (či warfarin) z těchto důvodů: - podává se perorálně, tj. proti nízkomolekulárním heparinům odpadá nutnost subkutánních injekcí s častými bolestivými podkožními hematomy - není potřebné monitorovat žádný hemokoagulační parametr (např. INR) a přizpůsobovat dávku (především rozdíl oproti warfarinu) Ústav obdržel dne 19.1.2010 a 28.1.2010 odborné stanovisko České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP (prof. Kvasnička)14. Odborná společnost kromě analýzy výsledků klinických studií RE-MODEL a RE-NOVATE poukázala na odlišnosti v klinickém použití mezi dabigatranem a nízkoolekulárními hepariny. Jedná se konkrétně o tyto rozdíly: - vliv na koagulační kaskádu (dabigatran – přímá inhibice trombinu, LMWH – inhibice fXa) - farmakokinetika/poločas účinku (dabigatran – 17 hodin, LMWH – 6 až 8 hodin: reoperace pacienta, časový faktor) - způsob aplikace (dabigatran – per os, LMWH – subkutánní podání) - monitoring hemokoagulace (dabigatran – bez nutnosti laboratorní kontroly, LMWH – zejména u dlouhodobé léčby sledování počtu krevních destiček, hemogram)

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


- nežádoucí účinky, lékové interakce a kontraindikace terapie (LMWH – kontraindikace u heparinem indukované trombocytopenie) Odborná společnost závěrem uvedla, že variabilita v klinickém použití (indikacích) dabigatranu a enoxaparinu (LMWH) není podmíněna jen subjektivní volbou lékaře a pacienta, ale také konkrétními rozdíly mezi těmito 2 způsoby léčby (mechanismus účinku, farmakokinetika, bezpečnost…). Ústav obdržel dne 27.1.2010 vyjádření prof. Dungla (Česká společnost ortopedie a traumatologie)15. Prof. Dungl konstatoval, že dabigatran je terapeuticky nezaměnitelný s nízkomolekulárními hepariny a jeho výhodou je především jednoduchá aplikace (bez nutnosti přepočtu dávky na hmotnost pacienta a bez nutnosti monitorování hemokoagulace. Dalšími výhodami dabigatranu jsou příznivý bezpečnostní profil, nulové lékové a potravinové interakce i možnost používání nesteroidních antiflogistik pro pooperační analgetickou léčbu. Dle vyjádření prof. Dungla bylo v České republice léčeno dabigatranem v roce 2009 cca 8300 pacientů (30% všech operovaných po náhradách velkých kloubů), přičemž léčba dabigatranem splňuje kritéria bezbolestné aplikace, příznivé snášenlivosti a zanedbatelného výskytu nežádoucích účinků a je pro pacienta i personál benefitem. Ústav obdržel dne 5.2.2010 stanovisko České angiologické společnosti (Dr. Roztočil) 16 Odborná společnost ve svém stanovisku konstatovala, že dabigatran je výhodnější oproti standardní léčbě nízkomolekulárními hepariny, přičemž pozitivem je především možnost perorální aplikace dabigatranu bez nutnosti monitorování. Tyto rozdíly jsou dle uvedeného vyjádření významné, a to ve prospěch preference dabigatranu. Ústav na základě důkazů shromážděných v průběhu tohoto správního řízení1,3,9,10-16 konstatuje, že léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG s obsahem dabigatranu se od nízkomolekulárních heparinů odlišuje nejen mechanismem účinku a farmakologickým profilem, ale také lékovou formou, způsobem podání a spektrem nežádoucích účinků. Dabigatran na rozdíl od nízkomolekulárních heparinů nevyvolává heparinem indukovanou trombocytopenii a jeho použití v klinické praxi obvykle není spojeno s nutností laboratorní kontroly. Tvrzení Ústavu se opírá také o stanoviska odborných společností12-16, která byla vložena do spisu (např. stanovisko prof. Dungla či České angiologické společnosti). Posouzení inovativnosti Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.92/2008 Sb. považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 5 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č.92/2008 Sb (viz výše).

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Stanovení ODTD Referenční skupina 13/2

Obvyklá denní Frekvence terapeutická dávkování dávka (mg/den)

Léčivá látka

ATC

dabigatran

B01AE07

220,00 mg

1x denně

rivaroxaban

B01AX06

10,00 mg

1x denně

Doporučené dávkování dle SPC 2 cps 110mg 1x denně 10mg 1x denně

Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) referenční skupiny č.13/2 (léčivé látky dabigatran, ivaroxaban, apixaban) vychází z doporučení v platných SPC přípravků registrovaných v ČR1. Referenční indikací je prevence žilních tromboembolií u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. V současné době nejsou v České republice registrovány léčivé přípravky s obsahem apixabanu. Z dalšího posouzení je tedy apixaban vyřazen. Obvyklé dávkování dabigatranu v referenční indikaci je dle SPC 220mg jednou denně (2 tobolky po 110mg). Běžná délka terapie pro prevenci tromboembolických onemocnění po operaci kolenního kloubu je 10 dní, po operaci kyčelního kloubu 28 až 35 dní. Definovaná denní dávka dabigatranu dle WHO je 220 mg. Obvyklou denní terapeutickou dávku této léčivé látky tak stanovuje Ústav na 220 mg, délka terapeutického cyklu je 35 dní (kyčelní klub). Obvyklé dávkování rivaroxabanu v referenční indikaci je dle SPC 10mg per os 1x denně Délka léčby závisí na individuálním riziku žilní tromboembolie u pacienta, které je dáno typem operace. U pacientů absolvujících elektivní operativní totální náhradu kolenního kloubu je doporučeno užívání po dobu 14 dní, u kyčelního kloubu po dobu 35 dní. Definovaná denní dávka rivaroxabanu dle WHO je 10 mg. Obvyklou denní terapeutickou dávku této léčivé látky tak stanovuje Ústav na 10 mg. Základní úhrada Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením §39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v posledním rozhodnutém správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, které nabylo právní moci před 1.1.2010. Jelikož rozhodnutí v revizním správním řízení doposud nenabylo právní moci, považuje Ústav v souladu s ustanovením odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. za základní úhradu tu, která byla stanovena v posledním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, které nabylo právní moci před 1.1.2010. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS91442/2009. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci dne 3.11.2009. Jedná se o poslední pravomocně rozhodnuté správní řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady před 1.1.2010 a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 122,43 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Odstavec 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. stanoví, že základní úhrada stanovená v posledním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady před 1.1.2010 se do provedení první revize snižuje o 7%. Proto Ústav snížil základní úhradu následovně: Základní úhrada: 113,8599 Kč za ODTD (122,43Kč*0,93) Jelikož Ústavu nejsou známy skutečnosti uvedené v ustanovení §39c odst. 8 písm. a) až c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, stanovil Ústav v souladu s ustanovením §39c odst. 7 a dále §39c odst. 8 a s přihlédnutím k odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. základní úhradu předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č. 6.3.2.) takto:

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Základní úhrada za jednotku lékové formy – rivaroxaban (ODTD 10mg) Dávkování 1 x denně 10mg 113,8599Kč ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy – dabigatran (ODTD 220mg) Dávkování 1 x denně 2 cps 220mg 113,8599Kč ODTD Maximální cena léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG (s obsahem léčivé látky dabigatran) byla pravmocně stanovena ve stejné výši pro všechny síly nezávisle na obsahu léčivé látky v přípravku v rámci správního řízení vedeného Ústavem pod sp.zn.SUKLS44343/2008. S ohledem na ustanovení § 16 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. nebude ke stanovení základní úhrady použit přepočet pomocí koeficientu. Vyhláška č. 92/2008 Sb. (§ 16 odst. 3) definuje flat price jako cenu, která je stejná pro všechny síly a je nezávislá na obsahu léčivé látky v přípravku. Dále pokud držitel rozhodnutí o registraci žádá o stanovení flat price, pak se v případě, že je danému léčivému přípravku stanovována úhrada nepoužije k výpočtu základní úhrady úprava koeficientem. Dle názoru Ústavu lze ustanovení § 16 odst. 3 použít v případě, že platná maximální cena nebo maximální cena stanovená Ústavem v průběhu správního řízení skutečně splňuje kritéria definovaná vyhláškou. Vzhledem k tomu, že držitel rozhodnutí o registraci žádal o stanovení flat price a jelikož mu flat price byla Ústavem pravomocně stanovena, nepoužil Ústav při stanovení úhrady přepočet pomocí koeficientu. Přípravkům, které mají stanovenou flat price Ústav stanoví úhradu ve stejné výši pro všechny síly (flat úhrada), jak je i popsáno v platné metodice stanovení základní úhrady. Tímto způsobem je zajištěno, že poměr úhrady k ceně přípravku bude pro všechny síly konstantní a nedojde ke zvýhodnění jedné síly oproti jiné. Pokud by Ústav stanovil základní úhradu jinak, došlo by k tomu, že některé síly by byly zvýhodněny oproti stanovené maximální ceně a některé znevýhodněny. Maximální cena byla léčivému přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG stanovena ve správním řízení, sp.zn.SUKLS44343/2008 následovně: Kód SÚKL název LP MAXCV 0029323 PRADAXA 75mg 1604,01Kč Por cps dur 30x1x75mg 0029327

PRADAXA 110mg Por cps dur 30x1x110mg

1604,01Kč

0029322


572,72Kč

0029326


572,72Kč

Byly tedy splněny zákonné podmínky (viz výše) pro stanovení úhrady bez použití koeficientu. Ústav stanovil léčivému přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG flat úhradu takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy – dabigatran (ODTD 220mg) Dávkování 1 x denně 2 cps 220mg 113,8599Kč ODTD, fiktivní 110mg 56,9300Kč (113,8599Kč/220*110) 75mg 56,9300Kč

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Jako sílu rozhodnou pro stanovení flat úhrady zvolil Ústav sílu tablety, která je reálně obchodována, tedy sílu 110mg. Přepočet základní úhrady ze síly odpovídající ODTD (220mg, fiktivní dávka) na sílu nejbližší nižší je proveden aritmeticky s uplatněním koridoru (jak je popsáno v Metodice stanovení základní úhrady SP-CAU-002-5.vydání). Úhrada ostatních sil je stanovena ve shodné výši. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, kód SÚKL 0029322, 0029323 (569,30 Kč / 1707,90 Kč za balení) je vyšší než návrh žadatele a pro výši úhrady je rozhodný návrh žadatele (451,86 Kč / 1355,58 Kč za balení). Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku PRADAXA 110 MG, kód SÚKL 0029326, 0029327 je nižší než návrh žadatele (664,50 Kč / 1993,50 Kč za balení) a pro výši úhrady je rozhodné stanovisko Ústavu (569,30 Kč / 1707,90 Kč za balení). Podmínky úhrady Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG, kód SUKL 0029322, 0029323, 0029326, 0029327 v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivé látky obsažené v přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 5 zákona, písm. a) - e), a proto mu Ústav stanovuje podmínky úhrady: P: Dabigatran-etexilát je v ambulantní péči hrazen v primární prevenci žilních tromboembolií u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Celková doba podávání dabigatranu po elektivní náhradě kolenního kloubu je 10 dní, po elektivní náhradě kyčelního kloubu 28-35 dní. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG jsou v souladu s SPC posuzovaného přípravku1 a s guidelines NICE pro prevenci žilního tromboembolizmu u dospělých pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.3,10 Doporučená délka podávání léčivého přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG je dle jeho SPC1 u pacientů po elektivní náhradě kolenního kloubu 10 dní a u pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu 28 až 35 dní. Hodnocení nákladové efektivity, budget impact analýza Žadatel v uvedené žádosti předložil analýzu dopadu na prostředky zdravotního pojištění i analýzu nákladové efektivity, kde byli za cílovou populaci v České republice určeni pacienti, kteří podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. V obou analýzách byla jako komparátor zvolena profylaxe nízkomolekulárními hepariny po dobu 7 dní a následné podávání warfarinu po dobu 6 týdnů. Budget impact analýza hodnotila náklady na léky a jejich aplikaci z pohledu plátce zdravotní péče vztažené na pacienta a rok jeho léčby (v průběhu časového horizontu 5 let, který je obvyklý u tohoto typu analýzy). Tato analýza vycházela z předpokladu, že počet léčených pacientů bude v průběhu pěti let postupně stoupat (definice cílové populace – 11378, kvalifikovaný odhad počtu skutečně léčených pacientů – 569). Předpokládaný dopad na rozpočet v 1.roce po uvedení přípravku (léčivá látka – dabigatran) na trh činí dle údajů žadatele 342 231,00 Kč. Předpokládaný dopad na rozpočet v 5.roce po uvedení na trh činí při očekávaném vzestupu počtu nemocných léčených tímto přípravkem dle údajů žadatele 3 506 512,00 Kč. Analýza nákladové efektivity předložená žadatelem obsahovala základní údaje potřebné pro její zhodnocení: tj. popis cílové populace a volba komparátora (stejná jako v případě budget impact analýzy), časový horizont kalkulace nákladů a přínosů (1 měsíc), popis měřítek účinnosti (výskyt hluboké žilní trombózy a plicní embolie), náklady na stávající terapii (6990,54 Kč – na 1 pacienta) / náklady na novou terapii (6389,08 Kč – na 1 pacienta), přírůstková analýza nákladů a výsledků. Celkové náklady na ortopedickou profylaxi u předmětného léčivého přípravku i komparátora správně zahrnovaly přímé a nepřímé náklady, tj. i náklady na monitoring pacientů a na léčbu krvácivých komplikací a žilní trombózy. Dle přírůstkové analýzy nákladů a výsledků vypracované pro časový horizont 28 dnů jsou náklady na jednoho pacienta podstupujícího ortopedickou operaci velkých kloubů (kolenní kloub, kyčelní kloub)

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


v základním scénáři u přípravku Pradaxa o 601,46 Kč (6990,54 Kč – 6389,08 Kč) nižší než při použití dlouhodobé profylaxe LMWH a warfarinem. Výsledky analýzy nákladové efektivity dle údajů žadatele potvrzují, že užívání dabigatranu při výši na úrovni nejnižší ceny pro konečného spotřebitele v rámci Evropské unie je nákladově efektivní ve srovnání s komparátorem, tj. s profylaxí LMWH a warfarinem. Ústav s ohledem na rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví, vyzval žadatele v souladu s § 50 odst. 2 správního řádu k součinnosti spočívající doplnění farmakoekonomické analýzy předložené v žádosti v částech volba komparátora, náklady na stávající terapii a novou terapii a přírůstková analýza nákladů a výsledků (výzva k součinnosti ze dne 15.1.2010). Ústav obdržel dne 12.2.2010 vyjádření žadatele k této výzvě. Žadatel uvedl, že volba komparátora (nízkomolekulární hepariny: 7 dní a následně warfarin: 6 týdnů) v předmětné analýze je v souladu s klinickou praxí v České republice a vychází z doporučení české hematologické společnosti ČLS JEP pro prevenci žilní tromboembolické nemoci v ortopedii z roku 20069. Žadatel předložil na podporu svých tvrzení výsledky průzkumů z klinické praxe v České republice, které popisují, jakým způsobem byla a je prováděna profylaxe tromboembolicé nemoci v klinické praxi v České republice. Jedná se o pilotní analýzy sledující profylaxi tohoto onemocnění v cca 40 ortopedických pracovištích v České republice, sběr dat k těmto analýzám byl uskutečněn formou kvantitativního průzkumu (CATI – computer assisted telephone interview). Shromážděná data, která byla zpracována ve statistickém programu SPSS poukázala na to, že ve výše uvedené indikaci jsou používány kromé nízkomolekulárních heparinů také perorální antikoagulancia (např. LMWH o dobu hospitalizace a po propuštění warfarin) či přímé inhibitory faktoru XA/trombinu. Žadatel zároveň předložil komplexní farmakoekonomické hodnocení dabigatranu v primární prevenci žilních tromboembolií po totální endoprotéze kyčelního/kolenního kloubu ve Velké Británii s tím, že v současné době (časový faktor) není možné stejně kvalitní a validní analýzu v podmínkách České republiky obstarat. Součástí reakce žadatele na výzvu k součinnosti ze dne 15.1.2010 byla také data o farmakoekonomickém hodnocení dabigatranu v Kanadě, Nizozemsku a Španělsku (dabigatran vs. LMWH – „cost-saving“ v tromboprofylaxi u pacientů po totální endoprotéze kyčelního a kolenního kloubu). Ústav na základě posouzení klinických důkazů1-16 a farmakoekonomické analýzy (viz výše) stanovuje léčivému přípravku PRADAXA 75 MG, 110 MG úhradu v indikacích, které jsou uvedeny v platném SPC tohoto přípravku (při respektování podmínek úhrady). Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálné změny výdajů ze zdravotního pojištění Léčivý přípravek PRADAXA 75 MG, 110 MG není uveden v současné platném Seznamu léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely hrazených ze zdravotního pojištění. V současné době je uveden v tomto Seznamu pouze jeden léčivý přípravek z referenční skupiny č.13/2, a to léčivý přípravek XARELTO 10 MG, jehož úhrada byla pravomocně stanovena ve správním řízení, sp.zn.SUKLS91442/2009 (základní úhrada referenční skupiny – 122,43 Kč za ODTD, pravomocná úhrada za balení tohoto léčivého přípravku je nižší, a to s ohledem na zásadu dispoziční uplatňovanou v tomto správním řízení na žádost). Ústav s ohledem na tuto skutečnost může obtížně odhadnout dopad na rozpočet pro rok 2010 při stanovené fixované úhradě předmětného léčivého přípravku, která je ve výši 113,8599 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku. Součástí spisu, sp.zn.SUKLS148501/2008 v předmětném správním řízení je budget-impact analýza předložená žadatelem (kterou lze použít jako odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění), a která byla okomentována výše. Předpokládaný dopad na rozpočet v 1.roce po uvedení přípravku (léčivá látka – dabigatran) na trh činí dle údajů žadatele 342 231,00 Kč. Předpokládaný dopad na rozpočet v 5.roce po uvedení na trh činí při očekávaném vzestupu počtu nemocných léčených tímto přípravkem dle údajů žadatele 3 506 512,00 Kč. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí.

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. otisk úředního razítka

MUDr.Mgr.Jindřich Kotrba v.r. vedoucí sekce cenové a úhradové regulace Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 25.8.2010 Vyhotoveno dne 2.9.2010 Za správnost : Tamara Robesonová

F-CAU-003-06/ 07.04.2010


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Recommend Documents