Semmelweis Egyetem, Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola, Magatartástudományi Program

Semmelweis Egyetem, Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola, Magatartástudományi Program

A D4 dopamin receptor és a katekol-O-metiltranszferáz gének polimorfizmusának hatása a figyelmi rendszerek működésére gyermekkorban

PhD. Doktori értekezés Birkás Emma Budapest, 2005

Témavezető: Dr. Gervai Judit

Szigorlati bizottság: Dr. Faludi Gábor elnök Dr. Gádoros Julianna Dr. Hajnal Ágnes

1

TARTALOMJEGYZÉK

1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5.

IRODALMI ÁTTEKINTÉS Végrehajtó funkciók Temperamentum Viselkedési problémák Agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) A dopaminerg ingerület-átvitelben szerepet játszó génpolimorfizmusok

3 4 10 16 19 23

2.

HIPOTÉZISEK

33

3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

MÓDSZEREK Résztvevők Mérőeszközök Genetikai mintavétel Statisztikai módszerek

39 39 40 51 53

4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6.

EREDMÉNYEK A változók leíró statisztikái A változók összefüggései Genetikai hatások a végrehajtó funkciókra és az intelligenciára Genetikai hatások 6 éves kori temperamentumra Genetikai hatások a viselkedési problémákra Genetikai hatások az eseményfüggő kiváltott potenciálokra

54 54 62 65 73 77 80

5. 5.1. 5.2. 5.3. 5.4. 5.5. 5.6.

MEGBESZÉLÉS Végrehajtó funkciók, intelligencia Temperamentum Viselkedési problémák Agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok A vizsgálat korlátai A génpolimorfizmusokra vonatkozó következtetések összefoglalása

83 84 91 96 100 103

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE IRODALOM ÖSSZEFOGLALÓ SUMMARY MELLÉKLETEK

109 110 111 133 134 135

106

2

1. IRODALMI ÁTTEKINTÉS A molekuláris genetikai módszerek eredményessége a pszichiátriai kórképek genetikai hátterének feltérképezésében számos új kutatási irányt nyitott. Ezek egyike a monoaminerg ingerület átvitelben szerepet játszó gének polimorfizmusának hatását igyekszik feltárni a pszichiátriai zavarokkal összefüggésben álló viselkedési és nemviselkedési fenotípusokra. A jelen dolgozatban bemutatott munkám a gyermekkori figyelmi rendszereket jellemző fenotípusokra és két, a monaminerg neurotranszmissziót meghatározó kandidáns génre koncentrál. A kandidáns gének egyike az igen polimorf dopamin D4 receptor (DRD4) gén, amelynek több polimorfizmusát is összefüggésbe hozták a figyelemhiányos/ hiperaktivitás zavarral (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) (68). Nem tisztázott még, hogy összefüggésben áll-e a polimorfizmus a figyelmi rendszerek működésében illetve az egyes temperamentum dimenziókban megfigyelhető egyéni különbségekkel. Az sem egyértelmű még, hogy mutat-e a DRD4 gén polimorfizmusa összefüggést nem-klinikai populációban mért figyelmi problémákkal, illetve az elemi akusztikus ingerfeldolgozásban mutatkozó figyelmi folyamatokkal. A másik kandidáns gén a katekol-O-metiltranszferáz enzim génje, amelynek egyik polimorfizmusát nem-klinikai felnőtt és szkizofrén betegcsoportokban a magasabb rendű kognitív funkciók működésével hozták összefüggésbe (200). Nem tisztázott még azonban, hogy milyen hatást gyakorol a figyelmi funkciókra ugyanez a polimorfizmus gyermekkorban. A jelen vizsgálat egy 6 éves, tipikusan fejlődő gyermekmintán igyekszik tisztázni a fentebb említett génpolimorfizmusok hatását a figyelmi rendszereket jellemző fenotípusokra. Ezért az első fejezetben bemutatom a végrehajtó funkciók és gyermek temperamentum mérésének lehetőségeit és a mögöttük meghúzódó elméleti koncepciókat. Ismertetem azokat az eljárásokat, amelyek nem-klinikai mintákban a viselkedési problémák mérésére és a passzív figyelmi folyamatokat jellemző agyi eseményfüggő potenciálok vizsgálatára használatosak. Bemutatom e fenotípusok

3

feltételezett kapcsolatát a dopaminerg rendszerrel és az ADHD-val, ami indokolja, hogy éppen ezek kerültek a molekuláris genetikai vizsgálatok középpontjába. Az irodalmi áttekintés végén azokat az eredményeket ismertetem, amelyek az említett pszichológiai konstruktumok és a kiválasztott génpolimorfizmusok összefüggéseit igyekeztek feltárni. 1.1. Végrehajtó funkciók 1.1.1. A végrehajtó funkciók definíciója és mérése A végrehajtó funkciók fogalma több hagyományra tekint vissza, a szakirodalom 33 különböző definíciót tart számon (62). A klinikai hagyományokból eredő strukturalista definíció szerint a végrehajtó funkció fogalma a frontális lebenyhez köthető, magasabb szintű ellenőrző folyamatokat fedi le, amelyek lehetővé teszik a célirányos viselkedés kontrollját (52). A funkcionalista megközelítés szerint a végrehajtó funkció különböző komplex kognitív folyamatokat foglal magában, amelyeket az új és nehéz helyzetek megoldása igényel (91). Ilyenek pl. a szándékos cselekvés megtervezése, a megfelelő stratégia kiválasztása, a releváns információk fejben tartása (munkamemória), a hibák folyamatos korrekciója és a megfelelő végrehajtás érdekében az automatikus válaszok gátlása. A különböző funkciókat mérő tesztek egyes faktoranalízissel végzett elemzések szerint a tesztek 3 nagyobb faktorba csoportosíthatók (91, 196). Az egyik elkülönülő faktor a kognitív flexibilitás, amely a gyors, gördülékeny válaszokat teszi lehetővé. Mérésére általában fluencia teszteket alkalmaznak, amelyekben adott idő alatt kell egymástól különböző válaszokat generálni (ld. részletesebben 3.2. alfejezetben). Egy másik faktor a gátló kontroll, ami elsősorban az eltérő szabályokhoz való alkalmazkodást, az automatikus válaszok gátlását igényli. A gátló kontrollt vizsgáló feladatok tipikus példája a Stroop-teszt, amelyben a szavak színének megnevezése lassul, ha az inkongruens a szó jelentésével (178). Feltételezik, hogy a válaszidő lassulása az automatikus és szándékvezérelt folyamatok interferenciájának következménye (42). A harmadik a tervezés-munkamemória faktor. A tervezési feladatok egyik közismert példája a London tornyai teszt (15, 174). A feladat színes golyók rudakon történő

4

mozgatásának tervezését igényli meghatározott szabályok betartása mellett úgy, hogy végeredmény a bemutatott célábrának megfelelő legyen (ld. részletesebben 3.2. alfejezetben). A végrehajtó funkciók mérése kapcsán a kutatók számos problémával szembesültek (91). Az egyik a végrehajtó funkció tesztek összetettségéből adódik. A teszteken mért teljesítmény gyakran számos különböző folyamat eredménye. Egy komplex tervezési feladatban például a gátló kontroll és verbális képességek is segíthetik a megoldást. A klinikai megfigyelések ugyanakkor arra utalnak, hogy frontális sérülés következtében a hagyományos intelligencia tesztekkel mért részképességek viszonylagos érintetlensége mellett sérül a cselekvéstervezés és a problémamegoldás (42, 50). A végrehajtó funkció tesztek és az intelligencia tesztek között legfeljebb gyenge együttjárás mutatkozik (102, 120, 196). Más funkcióktól függetleníteni egy olyan összetett funkciót, amelyről feltételezzük, hogy különböző egyidejű folyamatok összehangolását végzi, konceptuális problémákat vet fel (91). A mérésből adódó másik gyakori probléma, hogy a végrehajtó funkciók számos különböző élethelyzetben fontos szerepet játszanak, míg az egyes tesztek egyedi, speciális helyzetekre korlátozódnak. Ezzel magyarázható a viselkedéssel való gyenge együttjárás. További nehézséget jelent, hogy a tesztek többszöri alkalmazása lehetővé teszi a válaszok automatizálódását, így ismételt felvételkor már nem feltétlenül ugyanazt a funkciót becslik. Ezzel magyarázzák az újrateszteléskor mutatkozó gyengébb megbízhatóságot (17). A tesztek adaptációja az írni-olvasni nem tudó korosztályok számára többek közt lehetővé tette a végrehajtó funkciók tipikus fejlődésének vizsgálatát (91). A korábbi feltételezésekkel ellentétben a prefrontális kéreg már csecsemőkorban is részt vesz a viselkedés szabályozásában (11, 47). Azokban a gátló kontrollt mérő feladatokban, amelyek a domináns válasz egyszerű visszatartását igénylik, 3 és 6 éves kor között a teljesítményben szignifikáns javulás tapasztalható (123). A bonyolultabb gátló kontroll tesztekben, amelyekben az automatikus válasz gátlását egy új válasz megszervezése érdekében kell végrehajtani, a teljesítmény javulása iskolás korban is megfigyelhető (47, 97). Hasonlóképpen, az olyan nem-verbális problémamegoldó tesztekben, mint a London tornyai, a 4-5 éves gyermekek 62%-a a két, 22%-a a 3 mozgatást igénylő

5

próbákat oldja meg tökéletesen (91), de a teljesítményben szignifikáns javulás tapasztalható még iskolás korban is (119). Egyes végrehajtó funkció tesztekben gyermekkorban nemi különbségek is megfigyelhetők (22, 97). 1.1.2. A prefrontális kéreg és a dopamin szerepe a végrehajtó funkciókban A képalkotó eljárásokat alkalmazó vizsgálatok szerint a különböző végrehajtó funkciókat mérő tesztekben számos frontális, parietális és szubkortikális terület aktiválódik. Egyes területek aktivitását az ingerek modalitásától (téri, vizuális, verbális) függetlenül is kimutatták (51, 137). Amikor pl. konfliktus-feladatokban az automatikus válaszok gátlására van szükség, akkor az anterior cingulum és a laterális prefrontális területek aktívak (39, 51). A dorzolaterális területek a feladatmegoldás szempontjából releváns ingerek frissítésében (munkamemória) játszanak szerepet, míg a mediális részek inkább hibadetekció esetén aktiválódnak, olyankor, amikor a válasz konfliktust eredményez (128, 137). Az egyszerű impulzuskontrollt igénylő feladatokban és a Stroop paradigmában is megfigyelték az anterior cingulum és a jobboldali orbitofrontális területek aktivitását mind felnőttek, mind gyermekek esetében (27, 39). A London tornyai teszt megoldása közben végzett funkcionális MRI vizsgálatban nagyobb oxigén felhasználást tapasztaltak többek közt a dorzolaterális prefrontális kéregben, míg a feladat komplexitásának növekedésével az aktivitás a bal anterior prefrontális kéregben növekedett meg (187). Prefrontális léziók, elsősorban a jobb frontális lebeny károsodása esetén a fluencia teljesítmény romlását is megfigyelték (173). Az egysejtes és léziós vizsgálatok tanulságai szerint a különböző agyterületek funkcionális specializálódása azonban inkább relatív, statisztikai, mint abszolút jellegű (39, 52). Majmokon végzett kísérletek azt mutatták, hogy egyes neuronok változtatják funkciójukat a feladat követelményeitől függően (70). Duncan (52) adaptív kódolási modelljében felveti annak lehetőségét, hogy a prefrontális kéreg egyes területeinek funkcióit a feladatok kontextusa határozná meg.

6

A prefrontális kéreg gazdagabb dopaminban, mint a kéreg más régiói és fejlődésében a folyamatosan növekvő dopamin szint is szerepet játszik (47). Nem meglepő tehát, hogy a dopamin a végrehajtó funkciók működésében is fontos szerepet tölt be. Rhesus majmoknál abban az életkorban, amikor egyszerű prefrontális funkciókhoz köthető feladatokban is javuló teljesítményt mutatnak, növekszik a dopamin szint és a dopamin receptorok száma (47). A dopamin receptorok blokkolása az antagonista szerek mennyiségével arányosan rontja a dorzolaterális kéreghez köthető teljesítményt (168), és hasonló hatást mutat a ventrális tegmentális area dopamin neuronjainak roncsolása is (47). A dopamin szerepét a végrehajtó funkciókban a humán vizsgálatok is alátámasztják. A dorzolaterális prefrontális kéreghez köthető Késleltetett válasz feladatban a D2 dopamin receptorok aktivációja javítja a teljesítményt (118). Diamond (47) fenilketonuriával kezelt gyermekeknél, ahol a prefrontális kéregben a dopamin szint feltételezhetően alacsonyabb, a gátló kontrollt és munkamemóriát együttesen terhelő feladatokban gyengébb teljesítményt talált. 1.1.3. A végrehajtó funkciók szerepe figyelemhiányos/hiperaktivitás zavarban A végrehajtó funkciók zavarai az egyes pszichiátriai kórképekben mennyiségi és minőségi

különbségeket

mutatnak,

legjelentősebb

diszfunkciójukat

a

figyelemhiányos/hiperaktivitás zavarban és az autizmusban találták (173). A figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar, amely az iskoláskorú gyermekek 2-7%-ánál, elsősorban fiúknál figyelhető meg, heterogén pszichopatológiai jellemzőket mutat: a figyelemhiány, a hiperaktivitás és az impulzivitás tünetei eltérő súlyossággal jelenhetnek meg (71, 94). A végrehajtó funkciók zavarát elsősorban a gyengébb fenntartott figyelmi és gátló kontroll feladatokban figyelték meg (9, 173). Barkley (9) az ADHD tünetek magyarázatában a gátló kontroll funkciók zavarát tartja elsődlegesnek, szerinte a figyelemhiány, amely a fenntartott figyelem zavarában és az információfeldolgozás lassúságában tükröződik, egy különálló altípust képvisel. Más elméleti megközelítések nem a gátló kontroll működését tartják elsődleges deficitnek, hanem az idő percepciójának megváltozására vezetik vissza a gyenge végrehajtó teljesítményt, illetve a lassú, pontatlan válaszstílust az energetizáló mechanizmusok elégtelen aktiváló hatásával magyarázzák (183).

7

Az ADHD eltérő kognitív modelljei erősen támaszkodnak a különböző neurobiológiai modellekre. ADHD esetében a prefrontális és szubkortikális területek érintettségét mind strukturális elváltozások (mielinizáció, morfológiai eltérések), mind a neurotranszmitter rendszerekben megfigyelt eltérések (katekolamin egyensúlyzavar) alátámasztották (183). Metilfenidát kezelés részben a dopaminerg rendszerre gyakorolt hatásán keresztül javítja a viselkedési és a kognitív tüneteket is (176). Castellanos (31) feltételezi, hogy a hiperaktív-impulzív tüneteket részben a nigro-striatális pályák túlzott aktivitása okozza, amit viszont a gátló autoreceptorok alulműködése és a kéreg felől érkező visszacsatolás diszfunkciója eredményez. A stimulánsok dózisfüggő hatását az magyarázhatja, hogy kis mennyiségben a metilfenidát a nigro-striatális autoreceptorokra fejti ki hatását, míg nem-terápiás, nagy mennyiségben más monoaminerg rendszereket is aktivál. Levy és munkatársai (114) kimutatták, hogy a dopamin antagonista haloperidol felfüggeszti a metilfenidát

normalizáló

hatását

ADHD-ban,

alátámasztva

ezzel

az

ADHD

hipodopaminerg elméletét. Grace modellje (115) a hiperaktív és impulzív tüneteket a ventralis striátumban és nucleus accumbensben megfigyelhető alacsony tónusos dopamin szinttel és az ennek következtében kialakuló, túlzottan magas fázikus dopamin válaszokkal magyarázza. A tónusos dopamin szintet a striátumban a dopamin terminálokon ülő heteroreceptorok a kortiko-striatális glutaminerg projekciókon keresztül biztosítják. (Bár korábban a bazális ganglionok szerepét elsősorban az egymásra következő motoros programok összerendezésében hangsúlyozták, ma már elkülönítik a bazális ganglionok kognitív és érzelmi funkciókat szabályozó alrendszereit, amelyek a prefrontális kéreg és a limbikus területek megfelelő részeivel állnak kapcsolatban (132)). Míg az említett elméletek a prefrontális kéreg, a bazális ganglionok és a dopamin szerepét hangsúlyozzák, számos adat hívja fel a figyelmet a noradrenerg transzmisszió szerepére az ADHD tünetek kialakulásában (115). 1.1.4. A végrehajtó funkciók kapcsolata más figyelmi rendszerekkel Az egyes figyelmi funkciókhoz köthető elkülönült pályarendszerek olyan modellek kidolgozására vezették a kutatókat, amelyek viszonylag független figyelmi rendszereket feltételeznek. Posner (16, 157) modelljében három figyelmi hálózatot különít el: az

8

éberséget fenntartó (alerting network), az orientációs (orienting network) és a végrehajtó (executive network) figyelmi rendszert. Az éberséget fenntartó figyelmi rendszer készenléti állapotot biztosít a locus coeruleus, a jobb parietális és frontális területek közreműködésével. Így a noradrenalinnak jelentős szerepet tulajdonítanak a fenntartott figyelmi feladatokban nyújtott teljesítményért. Az orientációs figyelmi rendszer részét képezik elsősorban a thalamusszal összeköttetésben álló parietális területek és a középagyi superior colliculus, ezek biztosítják a figyelmi váltás képességét egyik térbeli pozícióról a másikra. A végrehajtó figyelmi rendszer áll a hierarchia csúcsán, ez felelős a célirányos viselkedés szervezéséért. A szerzők által kidolgozott Figyelmi rendszerek teszt (Attention Network Test, ANT), amely a figyelmi rendszerek egy paradigmában történő vizsgálatát teszi lehetővé, a három figyelmi rendszer viszonylagos függetlenségét támasztotta alá (65). Funkcionális MRI vizsgálatban a várakozásnak megfelelő területek aktiválódtak, a végrehajtó figyelmi rendszer esetében többek közt az anterior cingulum (64). A végrehajtó figyelmi rendszerhez köthető reakcióidő mértékek mutatták a legnagyobb örökölhetőséget (h2=0,7) (66). Ikervizsgálatok szignifikáns genetikai befolyást mutattak ki más végrehajtó funkciókat mérő tesztek (pl. Stroop paradigma, Verbális fluencia) mértékeire is (179). A heritabilitási értékek 0,3-0,7 között változtak, a közös végrehajtó faktor 0,7 örökölhetőséget mutatott. Ez megegyezik a Fan és munkatársainak (66) vizsgálatában mért értékkel. A dopamin szerepe és a magas örökölhetőségi értékek miatt jogosan vetődik fel az a kérdés, hogy milyen hatást gyakorolnak a dopaminerg ingerület átvitelben szerepet játszó gének polimorfizmusai a végrehajtó funkciókra.

9

1.2. Temperamentum 1.2.1. A Rothbart-féle gyermekkori temperamentum definíciója és mérése Temperamentum jellemzők alatt azokat a viselkedési tendenciákban megjelenő egyéni különbségeket értjük, amelyek biológiailag meghatározottak, már igen korai életszakaszban jelen vannak, és viszonylag változatlanok maradnak különböző helyzetekben, illetve az életkor előrehaladtával (10). Ezt a tágan értelmezhető definíciót a fejlődéslélektan kutatói rugalmasan kezelik, és vitatkoznak az egyes kritériumok szükségességéről. Míg Thomas és Chess a temperamentumot, mint viselkedési stílust értelmezte és a hangsúlyt a viselkedés kifejeződésére helyezte, addig Buss és Plomin a temperamentum-jellemzőket a személyiség alapkezdeményeinek tartotta, ezért csak a magas az örökölhetőséget és viszonylag magas stabilitást mutató jellemzőket sorolta közéjük (189). A temperamentum megközelítések harmadik csoportja az elsődleges érzelmek átélésének és kifejezésének individuális különbségeire helyezi a hangsúlyt. (78). Rothbart és Derryberry ugyanakkor nem korlátozzák a temperamentum fogalmát az érzelmek átélésére és kifejezésére, hanem úgy definiálják, mint a reaktivitásban és önszabályozásban (self-regulation) megjelenő, konstitucionális alapokon álló egyéni különbségeket, amelyeket befolyásolnak az érés és szociális tapasztalatok is (156, 159). A reaktivitás kifejezés a motoros, affektív, autonóm és endokrin rendszerek válaszkészségére utal, míg önszabályozás alatt azokat a folyamatokat értik, amelyek a reaktivitás lokális szintjét modulálják. Az önszabályozó mechanizmusok fejlődését Rothbart és Posner kapcsolatba hozta a figyelmi rendszerek fejlődésével (157). Rothbart és munkatársai (156, 161) a temperamentum különböző életkorokban való mérésére megfigyelési és kérdőíves módszereket is kidolgoztak, amelyekben az önszabályozó funkciók önálló temperamentum jellemzőkként jelennek meg, pl. mint figyelmi kitartás vagy gátló kontroll (automatikus válaszok gátlása). Bár a reaktivitás és önszabályozás konstruktumok eltérő fogalmakat jelölnek, a mérés szintjén mégsem különíthetők el teljesen, mert a megfigyelt viselkedést mind reaktív, mind önszabályozó

10

folyamatok is befolyásolják. Például a félelem esetében a figyelem elterelése a büntetés jelzéseiről modulálhatja a negatív érzelmi reakciót (44, 157). Ezért a mérőeszközök kidolgozásában nem törekedtek az egyes dimenziók teljes függetlenségére. A Csecsemő Viselkedési Kérdőív (Infant Behavior Questionnaire, IBQ) (161) Düh és Félelem skálái együttjárást mutatnak, ezeket a szerzők a negatív reaktivitás dimenziójának tekintették. A Mosoly/nevetés és Figyelem tartama skálák szintén együtt járnak, ezeket a pozitív reaktivitás dimenziójába sorolták (161). Az Aktivitás szintet és a Nyugtathatóságot külön skálán mérik. Az IBQ skálái és az azonos viselkedéseket mérő otthoni megfigyelések mérsékelt együttjárást mutattak (r = 0,1-0,5), amit azzal magyaráztak, hogy a szülői értékelés több helyzet és hosszabb megfigyelés alapján születik, illetve a Mosoly/nevetés dimenzióban a megfigyelők jelenléte befolyásolta a csecsemők viselkedését (160). Rothbart és Derryberry a temperamentum dimenziók gyenge stabilitását találták egy éves kor alatt, amit az eltérő időzítésű érési folyamatokkal magyaráznak (162). Goldsmith és munkatársai (79) ikervizsgálatában a temperamentum dimenziók közül az Aktivitás szint, a Düh és a Félelem skála esetében egyértelműen kimutatható volt additív genetikai befolyás, míg a Mosoly/nevetés illetve Figyelem tartama skálák esetében genetikai hatás szerény mértékben jelentkezett, és közös környezeti hatást mutattak ki. A gyermekkori temperamentum mérésére a szerzők (156) kidolgozták a Gyermek Viselkedési Kérdőívet (Children’s Behavior Questionnaire – CBQ), amely reaktív tendenciák mellett az önszabályozás különböző aspektusait is méri. Az elméleti alapon létrehozott skálákat faktoranalízis erősítette meg, a skálák ugyanis három nagyobb dimenzióba csoportosultak (150, 156). Az Extraverzió (Extraversion-Surgency) faktor többek közt az Aktivitási szint, Impulzivitás, Megközelítés skálákat foglalja magában, míg a Negatív emocionalitás (Negative Affectivity) a Félelem, Harag/frusztráció és Diszkomfort skálákat tartalmazza. Az Önszabályozás (Effortful control) faktort többek között a Figyelem és Gátló kontroll skálák terhelik. A Mosoly/nevetés skála is ebben a

11

faktorban jelenik meg nagy súllyal, amely mögött az ébrenléti figyelmi rendszer befolyásoló hatását feltételezik (156). A kapott faktorok összehasonlíthatók más gyermek temperamentum modellekben megfogalmazott dimenziókkal. Az Extraverzió dimenzió lényegében megfeleltethető a Thomas és Chess modelljében megfigyelhető Szociabilitás/megközelítés faktornak, míg az Önszabályozás a Kitartás faktorral, a Negatív emocionalitás pedig az Irritabilitás/Rugalmatlanság faktorral állítható párhuzamba (156). Az első két CBQ faktor továbbá hasonlóságot mutat az Eysenck-féle felnőtt temperamentum elméletben kirajzolódó Extraverzió és Neuroticizmus faktorokkal is, míg az Önszabályozás esetében elképzelhetőnek tartják, hogy fejlődési előzményként kapcsolódik Eysenck Pszichoticitás vagy McCrae és Costa Lelkiismeretesség faktorához (158). 1.2.2. A felnőtt személyiségelméletek neurobiológiai modelljei Bár látható, hogy a felnőtt személyiségelméletekből származó dimenziók némileg megfeleltethetők a CBQ faktoroknak, más elméleti alapokon nyugszanak. Eysenck feltételezte (26), hogy a személyiség faktorokban megfigyelhető egyéni különbségek magyarázhatók az arousal rendszer eltérő működésével. Az inkább extraverzióval jellemezhető személyeknél erősebb kortikoretikuláris gátló folyamatokat, azaz alacsonyabb tónusú kérgi arousalt feltételezett, mint az introvertáltaknál. A fokozott ingerkeresést az exravertáltak esetében az magyarázná, hogy az optimális arousal szint biztosításához több és nagyobb intenzitású külső inger szükséges. Feltételezte továbbá, hogy a Neuroticizmus dimenzió a szimpatikus idegrendszeri folyamatok túlsúlyával magyarázható. A Pszichoticitás dimenzió magyarázata kevésbé kidolgozott, a magas értékeket elérő személyek ellenséges manipulatív jellemzőkkel írhatók le. A

felnőtt

személyiség

neurobiológiai

modelljei

a

későbbiekben

a

tanulási

mechanizmusokban megfigyelhető egyéni különbségekre helyezték a hangsúlyt (84, 36). Gray (84) neurofiziológiai modellje két egymásra ható rendszert különböztet meg, amelyek együttesen befolyásolják az extra-introverzió dimenzió kifejeződését. Ezek egyike a megközelítő vagy viselkedés-aktiváló rendszer (BAS), amely magában foglalja

12

a mediális előagyi köteget és a laterális hipotalamuszt, és itt különös jelentőséget tulajdonít a dopaminerg és noradrenerg neurotranszmissziónak. (Az ADHD korábban bemutatott dopaminerg és noradrenerg hipotézisének szintén ez volt az egyik elméleti alapja.) A másik, a viselkedés-gátló rendszer (BIS), amelynek összetevői a retikuláris aktiváló rendszer, az orbitofrontális kéreg, a mediális szeptális area és a hippocampus, tehát elsősorban a noradrenerg és szerotonerg rendszerek. A BAS a jutalmat jelző, míg a BIS az újdonságot, illetve a büntetést jelző ingerekre válaszol. A BIS túlsúlya játszana szerepet az introverzió és a viselkedési gátlás esetében, a BAS dominálna extraverziónál. Cloninger (36) a neurobiológiai és neurofarmakológiai eredményekből kiindulva három független temperamentum dimenziót különít el az újdonságra, büntetésre és jutalomra adott asszociatív tanulási válaszok, illetve a hozzájuk kapcsolható neuromoduláló agyi folyamatok szerint. A magas Újdonságkeresés (Novelty seeking) pontszámmal jellemezhető személyek ismeretlen, új ingerekre gyakran explorációval válaszolnak, impulzívak, kockázatvállalók. Ez a dimenzió hasonló Gray viselkedés-aktiváló rendszeréhez, a variabilitást Cloninger a dopamin rendszer működésében megjelenő egyéni különbségekhez kapcsolja. A második az Ártalomkerülés (Harm avoidance), amit a büntetések passzív elkerülése, óvatosság, gátoltság jellemez, s amiben Gray viselkedés-gátló

rendszeréhez

hasonlóan

Cloninger

elsősorban

a

szerotonerg

neurotranszmisszió szerepét hangsúlyozza. A noradrenerg funkciókkal összefüggésbe hozott Jutalomfüggőség (Reward dependence) dimenzió egyik pólusán a független, önfejű, a másik pólusán pedig az érzelmileg dependens, szociális jelzésekre érzékeny egyéneket helyezi el. Az eredeti megközelítésben a Kitartás (frusztrációnak való ellenállás, fáradhatatlanság) a Jutalomfüggőséghez sorolódott, de mivel nem mutatott együttjárást a Jutalomfüggőség egyéb jellemzőivel (szentimentalizmus, szociális érzékenység) végül önálló temperamentum jellemzőként fogadták el. A jól körülírt független faktorok viszonylag magas örökölhetősége (h2=0,5-0,65) (36) is indokolta a szerző által kifejlesztett Trimensional Personality Questionnaire (37) (későbbiekben karakterjellemzőkkel is kiegészített Temperament and Character Inventory) kérdőívek alkalmazását a molekuláris genetikai vizsgálatokban.

13

1.2.3. Az önszabályozás összefüggése a végrehajtó funkciókkal Míg az olyan reaktív tendenciák, mint a környezeti események által kiváltott cselekvés, félelem,

frusztráció

csecsemőkortól

megfigyelhetők,

addig

az

önszabályozó

mechanizmusok fejlődése még az iskoláskoron keresztül is nyomon követhető. Az önszabályozás fejlődésében 3-7 éves kor között bekövetkező rohamos változásokat elsősorban a prefrontális kéreg és az ahhoz köthető funkciók éréséhez kapcsolják (157). Ezt a feltételezést olyan vizsgálatok is támogatják, amelyek a Stroop jellegű feladatok megoldásában járatos rhesus majmok jobb szociális alkalmazkodását és alacsonyabb agresszivitását mutatták (193). Gerardi-Caulton és munkatársai (75) 24-36 hónapos gyermekek esetében pozitív együttjárást találtak a téri konfliktus tesztben nyújtott teljesítmény és az anyai beszámolóból származó Önszabályozás között. Kochanska és munkatársainak

vizsgálatában

(100)

az

anyai

CBQ-ból

és

a

laboratóriumi

megfigyelésből származó Önszabályozás pontszám gyenge korrelációt (r=0,3-0,4) mutatott 3-4 éves korban. Collie és Bell (40) a csecsemőkori temperamentum jellemzők és a 4 éves kori végrehajtó funkció tesztek között talált mérsékelt korrelációt: a 8 hónapos kori Figyelem tartama és Mosolygás skálák pontszámai előre jelezték a gyermekkori konfliktus tesztek eredményeit (r=0,4-0,6). Gonzalez és munkatársai (82) 7 éves korban kerestek a figyelmi rendszerek és az anyai CBQ skálák között összefüggéseket. Korrelációs együttható értékeket nem közöltek, de a CBQ változók kategorizálása után az alacsony Aktivitással és Impulzivitással, illetve magas Gátló kontrollal jellemzett gyermekek csoportjában a várakozásnak megfelelően gyengébb Stroop interferencia hatást (gyorsabb reakcióidőt) találtak. Mivel az elmélet feltételezi, hogy a korai reaktív tendenciákat befolyásolják az érés és környezeti hatások által folyamatosan fejlődő önszabályozó mechanizmusok, a csecsemő és gyermekkori temperamentum dimenziók között csak mérsékelt stabilitást várhatunk. Rothbart és munkatársainak vizsgálatában (159) a csecsemőkorban megfigyelt aktivitás gyenge összefüggést mutatott a 6-7 éves kori anyai beszámolóból származó CBQ Extraverzió faktorával. Collie és Bell vizsgálatában (40) a 8 hónapos kori Aktivitás szint, Félelem és Nyugtathatóság skálák mutattak gyenge együttjárást a 4

14

éves kori Extraverzió faktorral (r=0,3-0,5). Az Önszabályozás faktort leginkább a csecsemőkori Aktivitás szint, a Figyelem tartama és a Nyugtathatóság skálák jósolták (r=0,3-0,5). A Rothbart-féle temperamentum megközelítés tehát lehetőséget kínál arra, hogy a pozitív és a negatív érzelmi reaktivitást, illetve a végrehajtó funkciókkal összefüggő önszabályozó mechanizmusokat egy összefoglaló elméleti keretben tanulmányozhassuk gyermekkorban is. Az Önszabályozás faktor közvetlen kapcsolatát a dopamin rendszerrel eddig nem vizsgálták. Mivel azonban összefüggés mutatkozik a temperamentum dimenzió és a végrehajtó funkciók között, feltételezhetjük, hogy a dopaminerg rendszer szerepet játszik nemcsak a reaktív tendenciákban megfigyelhető egyéni különbségekben (aktivitás, megközelítés), hanem az önszabályozásban is.

15

1.3. Viselkedési problémák 1.3.1. A viselkedési problémák mérése Míg a temperamentum skálák az egyéni különbségek széles spektrumát fedik le, addig a gyermekkori viselkedési problémákat becslő kérdőívek kvantitatív módon igyekszenek feltárni a pszichopatológiai eltéréseket. A kérdőívek kifejlesztését a nagy mintákon történő egyszerű alkalmazás lehetősége és az egyes gyermekkori pszichiátriai zavarok kontinuum szemlélete serkentette. (87) A viselkedési problémák becslésére talán leggyakrabban alkalmazott kvantitatív mérőeszköz az Achenbach-féle (1) Gyermek Viselkedési Kérdőív (Child Behavior Checklist, CBCL), amely 4-18 éves korig alkalmazható. A szülők és szakemberek bevonásával kifejlesztett tünetskálákból átfogó képet kaphatunk többek közt a szorongást, depressziót, visszahúzódást, szomatikus tüneteket magába foglaló internalizáló, illetve az agresszív és szabályszegő magatartásból összetevődő externalizáló viselkedési problémákról. Bár a tünetlisták összeállításakor figyelembe vették a strukturált diagnosztikus interjúk szempontjait, a kérdőív nem helyettesíti azokat, mivel az általában elfogadott leválasztási kritériumnál mindössze 50-60%-ban diagnosztizálja helyesen a pácienseket (163). A specificitás megítélését az is rontja, hogy az egyes viselkedési problémák együttjárást mutatnak (169). A figyelemhiány és a hiperaktív tünetek például a folytonos frusztráció következtében másodlagosan csökkent önértékeléshez, depresszióhoz, szorongáshoz vezethetnek, míg a magas szorongás következtében kialakulhat hiperaktivitás és a figyelem fokozottabb elterelhetősége (vö. Rothbart temperamentum elmélete) (89, 94). A következőkben a jelen munkám szempontjából fontos figyelmi és externalizáló problémákra vonatkozó adatokat mutatom be részletesebben. 1.3.2. Figyelmi és externalizációs viselkedési problémák Láthattuk, hogy a figyelem és végrehajtó funkciók terén mérhető egyéni különbségek megmutatkoznak iskoláskor előtt is, problémaként azonban általában csak a komplex,

16

strukturált iskolai feladathelyzetekben jelennek meg. A figyelemhiány és hiperaktivitás tünetei fiúk esetében nem-klinikai populációban is gyakoribbak, továbbá 5 és 11 éves kor között a tünetek enyhe csökkenését találták (20, 80). Ikervizsgálatok tanúsága szerint a CBCL Figyelmi problémák skálája viszonylag magas örökölhetőséget mutat (h2=0,65) és a figyelmi problémákra gyakorolt genetikai befolyás nem tér el nemenként a különböző életkorokban (57, 153). Az externalizáló viselkedési problémák az agresszív (verekedés, oppozíció) és szabálysértő (lopás, csalás, hazudozás) magatartásformákat ölelik fel. Fiúknál a vizsgálatok több verbális és fizikai agresszióról számolnak be (20, 73). A fizikai agresszió a kor előrehaladtával lányoknál és fiúknál is csökken (20). A szabálysértő magatartás jóval ritkábban fordul elő, gyermekkorban a fiúk 60-70%-a és lányok 90%-a nem követ el kirívó gyakorisággal szabálysértést (132). Ikervizsgálatok a CBCL externalizáció skálája esetében magas örökölhetőséget mutattak (h2=0,5-0,6) (57, 90). Az agresszív viselkedésben 3 és 12 éves kor között megmutatkozó stabilitás 65%-át genetikai hatások magyarázzák (186). A CBCL tehát olyan mérési eljárás, amely lehetővé teszi a viselkedési problémák normatív fejlődésének tanulmányozását. Ugyanakkor a skálák viszonylag magas örökölhetősége miatt számos molekuláris genetikai vizsgálatban fenotípusként alkalmazzák. 1.3.2. A monoaminok szerepe az externalizáló viselkedési problémákban Fentebb láthattuk (1.1.3. alfejezet), hogy ADHD kialakulásában elsősorban a dopaminerg és noradrenerg rendszerek egyensúlyzavarát feltételezik. A neurobiológiai faktorok pontos szerepe az externalizáló viselkedési problémák, azaz az agresszív és szabályszegő magatartásformák megjelenésében kevésbé tisztázott. Az agresszív viselkedés szabályozásában a monoaminerg, kolinerg, peptiderg és neuroendokrin rendszerek egyaránt szerepet játszanak. Noradrenalin és dopamin csökkentheti a környezeti ingerre adott agresszív válasz küszöbét, ezért feltételezik, hogy a katekolaminok bontásában szerepet játszó katekol-O-metiltranszferáz (COMT) és

17

monoamin oxidáz A (MAOA) enzimek indirekt módon hozzájárulhatnak az agresszív viselkedés fokozódásához, bár ezt a hipotézist nem minden vizsgálat támasztotta alá (190). Dopamin agonisták hatására az agresszió fokozódását, míg antagonisták adása esetén az agresszív viselkedés csökkenését tapasztalták (81). Ugyanakkor, egyes viselkedészavarral diagnosztizált gyermekekben alacsonyabb plazma dopamin-βhidroxiláz szintet találtak, ami noradrenerg diszfunkcióra utalt, más vizsgálat pedig a vérben magasabb szerotonin szintet mutatott ki, ami negatívan korrelált a liquorban található 5-hidroxi-indolecetsav szinttel (94). Újabb kutatások felvetették annak lehetőségét, hogy az agresszív viselkedést moduláló hatásokat elsősorban a szerotonerg rendszer közvetíti (81).

18

1.4. Agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) 1.4.1. A figyelmi folyamatokat jellemző kiváltott potenciálok Az előző fejezetekben olyan viselkedési jellemzőkről esett szó, amelyeket az automatikus és akaratlagos figyelmi folyamatok közvetett módon befolyásolnak. A passzív és aktív figyelmi folyamatok egyik vizsgálati módja az elterelő ingerek következtében megjelenő agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) vizsgálata. A módszer előnye a képalkotó eljárásokkal szemben, hogy milliszekundumos idői felbontásban követhetőek az idegrendszeri változások (199). Hátránya viszont, hogy a jelek nagyszámú idegsejt szinkronizált működését tükrözik, ezáltal nehezen lokalizálhatóak az aktivált idegsejt-populációk (generátorok). Az egyensúly fenntartása az új ingerek feldolgozása és a figyelem elterelésének negatív következményei között állandó kihívást jelent az idegrendszer számára (199). Az elterelő inger lehet egy olyan hanginger, amely nagymértékben eltér a környezeti kontextustól, pl. egy összetett természetes hang, amely egyszerű hangok sorozatát szakítja meg. Az ilyen, ún. újdonság hanginger kiváltotta EKP komponensek megjelennek akkor is, amikor a hangingerek nem fontosak az aktuális cselekvés szempontjából (61), tehát a vizsgálati személynek nem kell figyelnie rájuk (passzív figyelmi helyzet). A kiváltott potenciálok szekvenciáinak elemzése többek közt azt is lehetővé teszi, hogy megfigyeljük az új, elterelő inger és az aktuális cselekvés interakcióját, vagyis a figyelem átirányulását az elterelő ingerre (figyelmi váltás) és a figyelem visszatérését az aktuális cselekvésre (reorientáció). Az egyes EKP komponensek tehát az elemi akusztikus ingerek feldolgozásának más-más szintjeit reprezentálják. Felnőtteknél egy hang megjelenése vagy egy hirtelen frekvencia változás negatív irányba eltérő, ún. N1 hullámot vált ki (135). Az N1 a hallókérgen belül több forrásból származik, csúcsa az inger kezdetétől számított 80 és 120 ms közé esik, de gyermekkorban nem mindig lehet regisztrálni (148, 149). Korábbi vizsgálatunkban (151) feltételeztük, hogy 6 éves korban a kb. 70 ms-nál megjelenő nagy negatív hullám

19

összehasonlítható a felnőtt N1-gyel (ld. 1. ábra). Amikor egy szabályos időközönként megjelenő hangsorozatba eltérő, újdonság-ingert jelentő hang ékelődik (kakukktojás paradigma), akkor egy negatív hullámot, ún. eltérési negativitást (MMN) figyelhetünk meg (136). Az MMN tehát egy olyan folyamat eredménye, amely jelzi az eltérést a beérkező hangok által kialakított szabály és az újdonság-hang között. Csúcsa 100 és 250 ms között regisztrálható. Felnőtteknél az N1 és az MMN időben gyakran egybeesik. Az MMN feltételezett generátorai 1 cm-re frontálisan helyezkednek el a N1 generátoraitól (147). Az MMN már csecsemőkorban (3) és 6 éves korban is az N1 hullámtól függetlenül megfigyelhető (148) (ld. 1. ábra). Az újdonság hangok egy pozitív hullámot (P3a) is kiváltanak, felnőtteknél általában 250-350 ms között (61). A P3a-ról feltételezik, hogy összefüggésben áll a figyelemnek az elterelő ingerre történő irányulásával. Feltételezett generátorai a temporális és frontális kéregben helyezkednek el (4, 99). Escera és munkatársai (61) a P3a hullám két, eltérő skalpeloszlással jellemezhető komponensét különböztetik meg. A korai csúcs (csúcs latencia <250 ms) a maximumát a centrális skalpon, míg a késői csúcs (csúcs latencia kb. 300 ms) a frontális skalpon éri el. Gyerekeknél a P3a komponensek a felnőttekéihez hasonló jellemzőkkel jelennek meg (33) (ld. 1. ábra). Az újdonság ingerek kiváltanak még egy késői negatív hullámot is (csúcs latencia <350 ms), amelyet gyermekeknél rendszerint és néha felnőtteknél is lehet regisztrálni (33). Mivel ez a komponens újabban került az érdeklődés középpontjába, többféle elnevezéssel szerepel a

szakirodalomban.

Késői

diszkriminatív

negativitásnak

(LDN),

negativitási

komponensnek (Nc) illetve késői MMN (lMMN) elnevezéssel is találkozhatunk (32, 35, 41, 103, 106). Čeponienė és munkatársai szerint (33) a késői negativitás (a későbbiekben LN, ld. 1. ábra) az újdonság hang feldolgozásának egy magasabb rendű kognitív folyamatát tükrözi. Ugyanis olyan kísérletekben, amelyekben a kísérleti személyek hallási figyelmi feladatot oldanak meg (aktív figyelmi helyzet) és ezt zavarják meg a hangsorozatban megjelenő irreleváns ingerek, a P3a komponenst követően szintén regisztráltak egyfajta késői negativitást (172). A kutatók ezt az ún. reorientációs negativitást úgy értelmezik, hogy az a figyelem visszairányulását tükrözi a hangoknak a feladat szempontjából releváns aspektusára, miután előzőleg az akusztikus

20

változás elterelte a figyelmet. Gyermekeknél a reorientációs negativitás ugyanúgy regisztrálható, mint felnőtteknél (33, 175, 197). 1. ábra. Az újdonság inger által kiváltott EKP komonensek

N1

MMN LN

Késői P3a Korai P3a Újdonság-mínusz-standard különbség

21

1.4.2. A dopamin szerepe a kiváltott potenciálok modulálásában Parkinson kórban szenvedő betegeknél passzív figyelmi helyzetben csökkent MMN amplitúdót találtak (146), ami felvetette a dopamin szerepét az ingerfeldolgozás igen korai fázisában. Későbbi vizsgálatok azonban nem erősítették meg e feltételezéseket (86, 145). Ugyanakkor, neurofarmakológiai vizsgálatok alátámasztották a dopaminerg rendszer szerepét a feldolgozás folyamán később megjelenő kiváltott potenciálok esetében (182). Egészséges személyeknél a D2 antagonista haloperidol befolyásolta a P3a és reorientációs negativitás komponenseket (93). Parkinson kór esetén a dopamin hiány következtében sérül a gátló kontroll működése, és a hozzá kapcsolódó EKP komponensek is eltértek az egészséges kontroll személyeknél tapasztalttól. (19). ADHD esetében, amelyben többek közt a dopaminerg rendszer diszregulációját is feltételezik, a tipikusan fejlődő gyermekekhez viszonyítva szintén találtak eltérést mind a P3a, mind az LN amplitúdókban (85). Bár a vizsgálatok újszerűek és további megerősítést igényelnek, feltételezhetjük, hogy a dopaminerg rendszer inkább a figyelem elterelődését és visszairányulását jellemző komponenseket befolyásolja.

22

1.5. A dopaminerg ingerület átvitelben szerepet játszó génpolimorfizmusok A klasszikus viselkedésgenetikai módszerekkel becsülhető a kvantitatív viselkedési jellemzők örökölhetősége, de nem ismerhető meg egy-egy génváltozat hozzájárulása az adott fenotípushoz. A molekuláris genetikai módszerek többek közt lehetővé tették, hogy kiválasztva ún. kandidáns géneket, amelyekről feltételezzük, hogy szerepet játszanak egy adott jelleg kialakításában, feltérképezzük ezek változatainak hatását. Az ilyen, ún. asszociációs analízissel kis mértékű genetikai hatások is kimutathatóak, azonban a hamis-pozitív eredmények esélye is megnő (166). A látszólagos asszociáció egyik oka lehet a genetikai rétegződés, vagyis az, hogy a vizsgált fenotípusban különböző (pl. eset és kontroll) csoportok a kérdéses génváltozatok megoszlását tekintve eltérő populációból, pl. különböző rasszból származnak. Az ilyen torzító hatásokat pl. családanalízissel kombinált módszerekkel, vagy 40-50, a vizsgált fenotípus szempontjából nem-kandidáns gén egyidejű vizsgálatával (genom kontroll) lehet korrigálni (45). A család analízisen alapuló TDT (transmission disequilibrium test) pl. azt vizsgálja, hogy a kandidáns génben heterozigóta szülők az adott jelleggel, pl. ADHD-val összefüggő génváltozatot preferenciálisan, vagyis a véletlentől eltérő gyakorisággal örökítik-e át ADHD-val diagnosztizált gyermekeikre (63). Az előző fejezetekben bemutatott kvantitatív jellemzők közepes-magas örökölhetőséget mutatnak és feltételezhetjük, hogy kialakításukban több gén is szerepet játszik. A következőkben azonban csak a jelen vizsgálat szempontjából fontos D4 dopamin receptor (DRD4) és a dopamin lebontásában szerepet játszó katekol-O-metiltranszferáz enzim (COMT) kandidáns géneknek a disszertációban szereplő polimorfizmusait mutatom be. 1.5.1. DRD4 polimorfizmusok A G fehérjéhez kapcsolódó dopamin receptorok közül a D1 és a D5 receptorokról kimutatták, hogy emelik a cAMP szintjét az aktiváló G fehérjén keresztül, ezzel szemben a D2, D3 és D4 receptorok gátolják a cAMP keletkezését (188). A D4 dopamin receptor farmakológiai tulajdonságai és a DRD4 gén bizonyos agyi régiókban

23

lokalizált expressziója miatt került az érdeklődés középpontjába (142). A D4 receptort legmagasabb koncentrációban a prefrontális kéregben, a hippocampusban, az amygdalában, a hipotalamuszban és a retinában mutatták ki. A D2 receptorral összehasonlítva alacsonyabb D4 receptor sűrűséget találtak a striátumban, míg a prefrontális kéregben a génexpressziót tükröző mRNS szint megfelelt a D1 és D2 receptorok mRNS szintjének. A D4 receptor mind piramidális, mind nem-piramidális neuronokon megtalálható. A kérgi és hippokampális D4 receptor-pozitív neuronok GABA termelő interneuronok (133). Hasonlóképpen GABA-erg sejtek a talamuszban, a substantia nigrában és a globus pallidumban található D4-pozitív neuronok is. Az igen polimorf, 11p15.5 kromoszómális elhelyezkedésű D4 dopamin receptor gén talán legtöbbet vizsgált hosszúság-polimorfizmusa a 48 bázispár 2-10-szeres ismétlődése a harmadik exonban. Kaukázusi, így európai populációkban a leggyakoribb génváltozat a 4-szeres (64%) és a 7-szeres (20%) ismétlődés (34). Ez a polimorfizmus a receptor fehérje harmadik citoplazmatikus hurkának hosszában fejeződik ki, ami viszont szerepet játszik a Gi fehérje kapcsolásában (142). Asghari és munkatársainak (6) kísérlete arra utal, hogy a 7-szeres ismétlődés által kódolt receptor kevésbé hatékony jelátvitellel jellemezhető, mint a 2- és 4-szeres ismétlődésű változat által kódolt receptorok. A receptorok jelátviteli hatékonysága és a polimorfizmusok hossza között nem feltételezhetünk lineáris kapcsolatot, mivel a 10-szeres ismétlődésű változatot 2-3szor hatékonyabbnak találták, mint a 2-szeres ismétlődésű allélt (201). A jelátvitel hatékonysága és a génváltozatok közötti összefüggésekre vonatkozó eredményeket egyelőre nem sikerült megismételni (95, 194). A DRD4 gén expresszióját befolyásoló folyamatokról keveset tudunk (142). A DRD4 gén szabályozó (promoter) szakaszán számos, egyetlen nukleotid cseréjével jellemezhető, ún. SNP polimorfizmus található (131). Ezek egyike, a -521 pozícióban található C > T nukleotid csere 40%-kal csökkenti a DRD4 átírás hatékonyságát (143). Számos asszociációs vizsgálat tárgyát képezte az DRD4 gén polimorfizmusainak összefüggése a figyelemhiányos/hiperaktivitás zavarral. Leginkább megismételhető eredménynek a DRD4 III. exon VNTR polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű

24

változatának hatása tűnik (68). Ugyanakkor több vizsgálatban nem sikerült kimutatni a keresett asszociációt (68, 125, 129). Ennek egyik oka lehet az ADHD tüneti képében mutatkozó heterogenitás, amely mögött a kutatók minőségileg eltérő zavarokat feltételeznek (183). Másrészt a különböző kutatások heterogének lehetnek a módszerek, diagnosztikai eljárások, statisztikai próbák erejének tekintetében. Ezért a negatív és pozitív eredményű független eset-kontroll és családvizsgálatokat meta-analízisekben elemezték, amelyek a 7-szeres ismétlődésű allél szignifikánsan gyakoribb előfordulását támasztották alá ADHD csoportokban (OR=1,4-2,0) (67, 122). A -521 C/T promoter polimorfizmus és ADHD között nem találtak asszociációt (68). 1.5.2. A DRD4 gén polimorfizmusának kapcsolata a figyelmi rendszerekkel összefüggő fenotípusokkal Végrehajtó funkciók Az ADHD csoportokban talált genetikai hatások további megerősítést igényelnek, ugyanakkor felvetették a kérdést, hogy azonosíthatóak-e olyan örökölhető kvantitatív jellegek (enofenotípusok), amelyek kapcsolatot mutatnak az ADHD-val és a DRD4 gén változataival (30). A leggyakrabban vizsgált kvantitatív jellemzők a figyelmi rendszerekben, elsősorban a végrehajtó funkciókban mutatkozó egyéni különbségek. A 7-szeres ismétlődés és a neuropszichológiai tesztekben mért teljesítmény kapcsolata az eddigi vizsgálatokban nem egyértelmű. Langley és munkatársai (112) ADHD csoportokban nem kaptak szignifikáns különbséget a figyelemhiányos és hiperaktív tünetek

előfordulásában

a

7-szeres

ismétlődés

jelenléte

szerint,

ugyanakkor

neuropszichológiai tesztekben a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekek gyorsabb válaszokat adtak, amit a szerzők impulzív válaszstílusként értelmeztek. Ezzel ellentétesek Swanson és munkatársainak eredményei (180), akiknek vizsgálatában a 7szeres ismétlődést hordozó ADHD alcsoport nem különbözött szignifikánsan az egészséges kontroll csoporttól, a 7-szeres ismétlődést nem hordozó ADHD csoportot viszont rosszabb végrehajtó teljesítmény jellemezte. Hasonlóképpen, Manor és munkatársai (125) a rövid (2-5-szörös ismétlődésű) génváltozatok jelenlétében kaptak gyengébb figyelmi teljesítményt.

25

Nemoda és munkatársai (138) a DRD4 gén promoter régiójában található bizonyos allélkombinációk

preferenciális

átadódását

mutatták

ki

magyar

ADHD-val

diagnosztizált gyermekeknél. Felvetették annak lehetőségét, hogy egyes ADHD csoportokban a DRD4 receptor alulműködése nem a 7-szeres ismétlődés funkionális jellemzőjével áll összefüggésben, hanem a promoter régióban található bizonyos allélkombinációkkal, amelyek a receptor molekula csökkent szintéziséhez vezetnek. Az ellentmondó eredményeket magyarázhatja egyebek mellett az ADHD csoportok heterogenitása, eltérő gyógyszeres kezelése, továbbá az eredményeket bizonytalanná teszi a klinikai minták kicsinysége. Ezért is fontossá váltak azok a kutatások, amelyek nem-klinikai mintákon igyekszenek tisztázni a DRD4 gén polimorfizmusának szerepét a végrehajtó funkciók működésében. Fossella és munkatársai (69) a Figyelmi rendszerek teszten (Attention Network Test, ANT) a végrehajtó funkció rosszabb működését mutatták ki a 4-szeres ismétlődés jelenlétében. Kimutattak asszociációt a -521 C/T polimorfizmussal is, a T allélt homozigóta formában hordozó személyek gyengébb végrehajtó teljesítményt mutattak, mint a C allélt hordozó homozigóták. Az eredmények fényében felmerült az a magyarázat, hogy az ADHD csoportokban gyakrabban előforduló 7-szeres ismétlődés inkább a viselkedési, mint a kognitív tünetekkel állna összefüggésben (180), és a temperamentumban megjelenő egyéni különbségek közvetítenék. Temperamentum Nem-klinikai, felnőtt mintákban asszociáció mutatkozott a magas heritabilitást mutató és

a

dopaminerg

rendszerrel

feltételezhetően

összefüggő

Cloninger-féle

Újdonságkeresés temperamentum dimenzió (36) és a DRD4 gén fentebb említett ismétlési polimorfizmusa között (13, 54, 56). Az első eredmények szerint ez a polimorfizmus a temperamentum dimenzió genetikai varianciájának 10 %-t magyarázta. További vizsgálatok azonban csak részlegesen tudták alátámasztani a 7-szeres ismétlődésű változatnak az Újdonságkeresés pontszámot megemelő hatását. A számos vizsgálatot összegző meta-analízisek (98, 134) nem erősítették meg a nagyobb mértékű Újdonságkeresés kapcsolatát sem a 7-szeres ismétlődésű, sem a hosszú (6-8-szoros ismétlődésű) allélokkal. Lynn és munkatársainak legújabb vizsgálata (121) nem

26

támasztotta alá azt a hipotézist, amely szerint az ADHD-ban megfigyelhető magasabb Újdonságkeresést a DRD4 polimorfizmusa közvetítené. A -521 C/T promoter polimorfizmus és az Újdonságkeresés dimenzió között is találtak asszociációt (143). Elsősorban a CC genotípust hordozó nők körében mutattak ki magasabb Újdonságkeresés pontszámot (155). Csecsemő és gyermekkorban kevesebb vizsgálatot végeztek a DRD4 gén és a temperamentum kapcsolatának becslésére. Az újszülöttkori viselkedés megfigyelésére a Brazelton által kifejlesztett Neonatal Behavioral Assessment Scale-t (NBAS) alkalmazva összefüggés mutatkozott a DRD4 gén hosszú (6-8-szoros ismétlődésű) alléljainak jelenléte és a korai viselkedés szerveződésben megmutatkozó egyéni különbségek között (55). Auerbach és munkatársai (7) a Rothbart-féle IBQ-t felhasználva 2 hónapos korban vizsgálták a reaktív tendenciákat, és a hosszú allélok jelenlétében kevesebb negatív emocionális reakciót találtak. A kapott hatások nem voltak függetlenek a szerotonin transzporter gén szabályozó (promoter) szakaszának egyik polimorfizmusától. Korábban utaltam rá, hogy újszülött- és csecsemőkorban az érés következtében bekövetkező változások miatt a temperamentum dimenziókban nemigen mutatkozik állandóság, nagyobb stabilitást inkább egyéves kortól várhatunk (157). Auerbach és munkatársai másik vizsgálatában (8) a várakozással megegyező kapcsolatot találtak a DRD4 genotípus és az egyéves korban megfigyelhető temperamentum aktivitási és figyelmi jellemzői között. A hosszú allélt hordozó gyermekek szabad játék során több aktivitást, míg strukturált játékhelyzetben kevesebb érdeklődést mutattak. Az aktivitás és a 7-szeres ismétlődés kapcsolatát támasztja alá, hogy Langley és munkatársai (112) aktigráfiás vizsgálatában a 7-szeres ismétlődést hordozó ADHD csoport magasabb aktivitás szintet mutatott, mint az allélt nem hordozó ADHD csoport. A Budapesti Családvizsgálat egyéves csecsemőinél nem találtunk hasonló összefüggést az anyai beszámoló (IBQ) alapján mért reaktív tendenciákban (109). Fentebb láthattuk (ld. 1.2.1. alfejezet), hogy az önszabályozó mechanizmusok befolyásolják a reaktív tendenciákat, tehát felmerül a kérdés, milyen összefüggések mutatkoznak nem-klinikai mintán a 6 éves kori temperamentum és a DRD4 polimorfizmusai között.

27

Viselkedési problémák Minthogy

a

molekuláris

genetikai

vizsgálatok

a

gyermekpszichológia

és

gyermekpszichiátria területén éppen csak kezdenek utat törni, viszonylag kevés olyan vizsgálat van, amelyek a dolgozat szempontjából releváns genetikai polimorfizmusok és viselkedési problémák között kerestek összefüggést. Schmidt és munkatársai (170, 171) a DRD4 gén ismétlési polimorfizmusának hatását nem-klinikai mintán a CBCL-lel vizsgálták 4 és 7 éves korban. A hosszú (6-8-szoros ismétlődésű) allélt hordozó gyermekeknél több figyelmi problémát találtak, mint a rövid (2-5-szörös) ismétlődés jelenlétében. Ugyanakkor 4 éves korban az anyák az Agresszivitás skálán is magasabb pontszámmal jellemezték gyermekeiket, bár strukturált helyzetben megfigyelve a hosszú allélt hordozó gyermekek nem mutattak több agressziót. Marino és munkatársai (126) szintén a CBCL-t alkalmazva ezeket az eredményt nem tudták megismételni, de vizsgálatuk csak olvasási nehézségekkel küzdő gyermekekre korlátozódott. Fentebb már láthattuk, hogy Langley és munkatársai (112) a hiperaktív és a figyelemhiányos tüneteket külön vizsgálva nem találtak eltérést a 7-szeres ismétlődés jelenléte szerint, bár a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekeknél a viselkedészavar több tünete jelentkezett. Eseményfüggő kiváltott potenciálok Az eseményfüggő kiváltott potenciálok, mint lehetséges endofenotípusok, viszonylag magas örökölhetőségük és a dopaminerg rendszerrel való kapcsolatuk miatt korán a molekuláris genetikai vizsgálatok fókuszába kerültek. A D2 dopamin receptor gén egyik polimorfizmusa és a P300 komponens jellemzői között kapcsolatot találtak alkoholista szülők fiú gyermekeinél (88, 141). (A P300 komponens az aktív figyelmi helyzetekben figyelhető meg, maximuma a parietális területek fölött mérhető 300 ms-mal az új inger megjelenését követően (61)). Lin és munkatársai (117) egészséges kínai nők mintájában nem kaptak hasonló asszociációt a DRD2 polimorfizmus és a P300 komponens jellemzői között. A 7-szeres ismétlődés és az ADHD kapcsolatának további tisztázása végett a passzív figyelmi folyamatokat jellemző P3a komponenssel kapcsolatban is végeztek vizsgálatokat. Ebbe az irányba mutatott az, hogy az ADHD kapcsolatba hozható a P3a

28

komponenssel (85), amelynek feltételezett generátorai frontálisak, márpedig a DRD4 a frontális kéregben mutat preferenciális expressziót (142). Másfelől az elemi akusztikus újdonságingerek feldolgozását jellemző P3a-ra irányították a figyelmet azok az összefüggések is, amelyek kapcsolatot találtak az Újdonságkeresés temperamentum dimenzió és a DRD4 III. exon polimorfizmus között (54). Nem-klinikai kínai mintán azonban Tsai és munkatársai (185) nem találtak összefüggést a DRD4 gén ismétlési polimorfizmusa és a P3a jellemzői között. Egy újabb vizsgálatban Strobel és munkatársai (177) a kísérleti személyeknek csak abban a csoportjában találtak összefüggést a 7-szeres ismétlődésű változat és a P3a komponens amplitúdója között, akik alacsony pislogási arányszámmal jellemezhetők. Feltételezésük szerint az alacsony pislogási arányszám az alacsony tónusos dopaminerg aktivitás következménye. A szakirodalomban tehát nem található olyan modell, amely a DRD4 és ADHD kapcsolatában kimutatható összefüggést kielégítően magyarázná. Ezért szükség van olyan vizsgálatokra, amelyek további információt szolgáltatnak a 7-szeres ismétlődés és figyelmi rendszerekkel összefüggő fenotípusok kapcsolatáról nem-klinikai mintákon is. 1.5.3. A COMT gén 158Val/Met polimorfizmusa A COMT enzim a kibocsátott dopamint homovanilinsavvá metilálja. Különös jelentősége van a prefrontális kéregben, ahol az extracelluláris dopamin szint csökkentésének más mechanizmusai (pl. dopamin transzporter általi visszavétel) kevésbé jellemzőek (116, 195, 200). Embernél a 22q11 kromoszómális elhelyezkedésű COMT gén polimorfizmusai közül talán a legtöbbet vizsgálták a 158 pozícióban lévő egypontos nukleotid polimorfizmust, amely egy guanin > adenin cserét jelent. Ennek következménye a valinnak (Val) metioninnal (Met) való helyettesítése a fehérje szekvenciában, ami megváltoztatja az enzim hőérzékenységét (108). Testhőmérsékleten a metionint tartalmazó enzim aktivitása negyed része a valint tartalmazó enzim aktivitásának. A polimorfizmus más emberszabásúakban nem található meg, és feltételezik, hogy a prefrontális kéreg evolúciójában ez a mutáció fontos szerepet játszott (144).

29

1.5.4. A COMT 158Val/Met kapcsolata a figyelmi rendszerekkel összefüggő fenotípusokkal Végrehajtó funkciók Egan és munkatársai (58) felnőtt nem-klinikai, valamint szkizofrén mintákban a Wisconsin kátyaszortírozó teszttel vizsgálták a végrehajtó funkciót (stratégiaválasztást, szempontváltást), és a Val allél jelenlétében több perszeverációs hibát tapasztaltak. A teljesítmény a Val/Val homozigóták esetében volt a leggyengébb, míg a Met/Met homozigóták teljesítettek legjobban. A kognitív funkciók és a polimorfizmus kapcsolatát más vizsgálatok is megerősítették (74, 124). A Figyelmi rendszerek (ANT) teszten a COMT önmagában nem befolyásolta szignifikánsan a végrehajtó teljesítményt (69). Ugyanakkor a dopamin lebontásában szintén szerepet játszó monoamino-oxidáz A (MAOA) enzim génjének egyik, a MAOA jelenlétét feltehetően csökkentő változata, és a COMT Met/Met genotípus együttesen javították a teljesítményt. Goldberg és munkatársai (77) amellett érvelnek, hogy a kapott összefüggés leginkább a feladatok munkamemória terhelésével van összefüggésben. A felnőtt mintákon kapott eredményekkel ellentétben a COMT nem befolyásolta az ADHD csoport végrehajtó teljesítményét, sem a Wisconsin kártyaszortírozó, sem a London tornyai teszten (181). A kifejezetten gátló kontrollt becslő egyéb neuropszichológiai tesztekben, amelyekben ADHD csoportok teljesítménye általában gyengébb (173), szintén nem lehetett kimutatni a COMT hatását (130). Eisenberg és munkatársai (59) a Val allél gyakoribb előfordulását találták a hiperaktív-impulzív ADHD csoportban, míg más vizsgálatok nem találtak asszociációt a polimorfizmus és az ADHD diagnózisa között (12, 130). A szerzők azzal magyarázzák a felnőtt és gyermek mintákon kapott eredmények eltérését, hogy a COMT jelentősége a dopamin metabolizálásában felnőttkorra megnő, mert a dopamin transzporter szerepe a dopamin szint szabályozásában a korral fordított arányban csökken. Ezt a hipotézist támasztaná alá, hogy a dopamin transzporter gén polimorfizmusai inkább mutattak összefüggést a gyermekkori ADHD-val, mint a COMT gén polimorfizmusai (68).

30

Diamond és munkatársai (46) azonban egy újabb vizsgálatukban tipikusan fejlődő 7-10 éves gyermekeknél a várakozásnak megfelelő irányú összefüggést találtak a COMT gén variánsai és a végrehajtó funkciók között. Korábbi vizsgálataik kimutatták, hogy a különböző prefrontális funkciók eltérően érzékenyek a dopamin szint változásaira (47). E vizsgálatok egy része fenilketonuriával kezelt gyermekre koncentrált, akiknél az agyban a tirozin mérsékelt csökkenése miatt alacsonyabb extracelluláris dopamin szintet feltételezhetünk. Fenilketonuriás gyermekek gyengébben teljesítettek azokon a teszteken, amelyek mind a munkamemóriát, mind a gátló funkciókat terhelik, míg a csak munkamemóriára támaszkodó teszteken (mint pl. az Önvezérelt mutatási sorrend teszt ld. 42) a kontroll csoportéhoz hasonló teljesítményt nyújtottak. A tipikusan fejlődő gyermekekkel végzett vizsgálatban a két funkciót együttesen terhelő teszten mutatták ki, hogy a Met/Met homozigóta genotípusú gyermekek a Val/Val homozigóta genotípusúakhoz képest jobb teljesítményt nyújtanak. A szerzők szerint jól körülhatárolt fenotípus és megfelelően kiválasztott kandidáns gének esetében a kis elemszám is elegendő volt a hatások kimutatására (N=39, a Met/Met homozigóta csoportban 4 fiú és 5 lány). Összefoglalva tehát, az ADHD csoportban nem, míg tipikusan fejlődő gyermekek esetében sikerült megismételni a felnőtt mintákon kapott összefüggést a COMT gén polimorfizmusa és a végrehajtó funkciók között. Temperamentum A COMT 158Val/Met genotípus és a temperamentum dimenziók között nem találtak egyértelmű kapcsolatot. Benjamin és munkatársai (13) vizsgálatában magasabb Újdonságkeresés pontszám jellemezte a Val/Val genotípusú személyeket, de csak abban az esetben, ha a személy a szerotonin transzporter gén promoter polimorfizmusának egyik változatát is hordozta. Hasonló interakciót mutattak ki a Kitartás dimenzió esetében is (14). Reuter és munkatársainak vizsgálatában (152) az Extraverzió skálán és az Újdonságkeresés dimenzió egyik alskáláján a várakozásnak megfelelően magasabb pontszámot kaptak a Val/Val homozigóta genotípusú személyek. A COMT szerepe a gyermekkori temperamentum jellemzőkben még feltáratlan terület.

31

Viselkedési problémák A COMT 158Val/Met polimorfizmus hatását a gyermekkori viselkedési problémákra tipikusan fejlődő mintán nem vizsgálták. Az elsősorban szkizofrén betegcsoportokon végzett kutatások az alacsony enzimaktivitású változat jelenlétében nagyobb agresszivitásról számolnak be (104, 107). Rujescu és munkatársainak vizsgálatában (165) a Val/Val genotípus nagyobb gyakorisággal fordult elő a violens öngyilkosságot elkövetők körében. A Val/Val genotípust hordozó egyéneket továbbá több befelé irányuló indulattal, míg a Met/Met homozigótákat több kifelé irányuló indulattal jellemezték. A COMT 158Val/Met polimorfizmus és az agyi eseményfüggő potenciálokra kapcsolatára vonatkozó szakirodalmi eredményeket nem tárgyalom, mivel a jelen dolgozatban

kapcsolatukat

nem

vizsgáltam.

Összefoglalva

tehát,

a

COMT

polimorfizmus a legerősebb asszociációt azokkal a végrehajtó funkció tesztekkel mutatta, amelyekben a munkamemória terhelés is emelte a feladat követelményeit. Nem tisztázott azonban még az, hogy ez milyen következményekkel jár, ha jár egyáltalán, a temperamentum és viselkedési problémák szempontjából. A következő fejezetben összefoglalom azokat a hipotéziseket, amelyeket a fent említett szakirodalmi eredmények és vizsgálatok fényében megfogalmazhatunk.

32

2. HIPOTÉZISEK 2.1. A végrehajtó funkciókra és az intelligenciára vonatkozó hipotézisek 2.1.1. Nemi különbségek a végrehajtó funkció tesztekben Bár vizsgálatom elsődleges célja a génpolimorfizmusok hatásának tesztelése, fontosnak tartottam a nemi különbségek kontrollálását a végrehajtó funkciókat mérő feladatok esetében. Egyes neuropszichológiai tesztekben a fiúk gyengébben teljesítenek a lányoknál 6 éves korban is (20). A korábbi finn, nem-klinikai mintán végzett vizsgálat (97) eredményeinek megfelelően azt vártam, hogy a Verbális fluencia és a Hallási figyelem feladatban a lányok jobban teljesítenek, mint a fiúk. 2.1.2. A DRD4 III. exon 48bp VNTR hatása a végrehajtó funkciókra A DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődése gyakrabban fordul elő ADHD csoportokban (68). Feltételeztem tehát, hogy a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekek gyengébben teljesítenek a végrehajtó funkciókat becslő teszteken a 7-szeres ismétlődést nem hordozó csoporthoz képest. 2.1.3. A T.7 haplotípus hatása a végrehajtó funkciókra A -521 C/T promoter polimorfizmus T allélja 40%-kal csökkenti a DRD4 átírásának hatékonyságát (143). Feltételezhető, hogy a 7-szeres ismétlődésű változatot és a -521 T allélt egyazon kromoszómán tartalmazó T.7 haplotípus kevesebb és gyengébb jelátvitellel jellemezhető receptor típust kódol. Ezért feltételeztem, hogy a T.7 haplotípust hordozó gyermekek esetében gyengébb végrehajtó teljesítmény figyelhető meg, mint a T.7 haplotípust nem hordozó gyermekek esetében.

33

2.1.4. A COMT 158Val/Met hatása a végrehajtó funkciókra A COMT 158Val/Met polimorfizmusa összefüggést mutatott a végrehajtó funkciókkal (46, 200). A Val allél jelenlétében gyengébb teljesítményt találtak, ezért feltételeztem, hogy a Val/Val homozigóta csoportban gyengébb végrehajtó teljesítmény figyelhető meg, mint a Val/Met heterozigóta csoportban, míg a legjobb teljesítményt a Met/Met homozigóta csoportban vártam. 2.1.5. A COMT 158Val/Met polimorfizmus hatása a munkamemóriát is terhelő feladatokban A dopamin szint változásaira a prefrontális tesztek eltérően érzékenyek, és a COMT polimorfizmusával erősebb összefüggéseket kaptak a munkamemóriát is terhelő teszteken (46, 77). Ezért a Hallási figyelem és Kézjáték feladatokban erősebb genetikai hatást vártam, mivel komplex szabályokkal terhelik a munkamemóriát és emellett az automatikus válaszok gátlását is igénylik. 2.1.6. A végrehajtó funkciók és a verbális intelligencia kapcsolata Korábbi vizsgálatok eredményei szerint (102) a végrehajtó funkciókat mérő tesztek pontszámai nem teljesen függetlenek a Verbális intelligencia pontszámtól, de feltételeztem, hogy a genetikai rizikófaktorok végrehajtó teljesítményre gyakorolt hatása független a Verbális intelligencia teljesítménytől. 2.1.7. A DRD4 és COMT gének polimorfizmusainak hatása az intelligenciára Mivel a korábbi vizsgálatok nem találtak asszociációt a DRD4 és COMT polimorfizmusok, illetve a nem kizárólag prefrontális kéreghez köthető intelligencia feladatok között (92, 185), feltételeztem, hogy a vizsgált polimorfizmusok nem befolyásolják a Verbális és Performációs intelligencia pontszámot.

34

2.2. A 6 éves kori temperamentumra vonatkozó hipotézisek 2.2.1. A temperamentum és a végrehajtó funkciók kapcsolata A

Rothbart-féle

temperamentum

elmélet

feltételezi,

hogy

az

önszabályozó

mechanizmusok szorosan kapcsolódnak a végrehajtó funkciókhoz (157), ezért várható, hogy a végrehajtó funkciókat mérő tesztekben megfigyelhető teljesítmény pozitív irányú

együttjárást

mutat

az

anyai

beszámolóból

származó

CBQ

Önszabályozás faktorának skáláival. 2.2.2. Nemi különbségek a temperamentumban Elsődleges célom a temperamentum dimenziók esetében is a genetikai hatások feltérképezése volt, de mivel nemi különbségek a gyermekkori temperamentumban is megfigyelhetők (2), fontosnak tartottam kontrollálásukat. Feltételeztem, hogy az anyák magasabb pontszámokkal jellemzik az Extraverzió faktor skáláin a fiúkat, míg az Önszabályozás dimenzióiban a lányokat. 2.2.3. A 12 hónapos és a 6 éves kori temperamentum összefüggései A korábbi longitudinális vizsgálatok eredményei alapján (159) feltételeztem, hogy a csecsemőkori és gyermekkori Aktivitás szint, illetve figyelmi jellemzők közepes erősségű együttjárást mutatnak. 2.2.4. A DRD4 III. exon VNTR hatása az Extraverzió faktor skáláira A DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű variánsa jelenlétében megemelkedett aktivitás szintet figyeltek meg (8, 112), így feltételeztem, hogy a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekeket az anyák magasabb pontszámmal jellemzik az Extraverzió faktor Aktivitás skáláján, továbbá azokon a skálákon, amelyek az új, ismeretlen, komplex ingerek preferenciáját mérik. A legmagasabb pontszámokat a T.7 haplotípust hordozó gyermekeknél várom.

35

2.2.5. A DRD4 III. exon VNTR hatása az Önszabályozás faktor skáláira Amennyiben a végrehajtó funkciók valóban kapcsolatot mutatnak az Önszabályozás faktor skáláival (157) elvárható, hogy a 7-szeres ismétlődését hordozó gyermekek alacsonyabb pontszámokat kapnak az Önszabályozás faktor skáláin a 7-szeres ismétlődést nem hordozó csoporthoz képest. A legalacsonyabb pontszámokat a T.7 haplotípust hordozó gyermekeknél várom. 2.2.6. A COMT 158Val/Met hatása az Önszabályozás faktor skáláira Várható, hogy a végrehajtó funkciókkal kapcsolatot mutató COMT 158Val/Met polimorfizmus (46) Val/Val kombinációját hordozó gyermekeket az anyák alacsonyabb pontszámmal jellemzik az Önszabályozás faktor skáláin, mint a Val/Met heterozigóta csoportba tartozó gyermekeket, míg a legmagasabb pontszámot a Met/Met homozigóta gyermekek kapják. 2.3. A viselkedési problémákra vonatkozó hipotézisek 2.3.1. A viselkedési problémák és a temperamentum kapcsolata Mivel a viselkedési problémák egyes temperamentum dimenzióknak szélsőséges megjelenési formái is lehetnek, feltételeztem, hogy a temperamentum dimenziókat és a viselkedési problémákat leíró anyai beszámolók azonos viselkedéseket érintő skálái közepes, de nem teljes mértékben járnak együtt. 2.3.2. A viselkedési problémák és a végrehajtó funkciók kapcsolata Feltételeztem továbbá, hogy a neuropszichológiai tesztekben megfigyelhető végrehajtó teljesítmény negatív irányú együttjárást mutat a figyelmi és externalizációs viselkedési problémákkal.

36

2.3.3. Nemi különbségek a viselkedési problémákban Mint ahogyan a szakirodalmi adatok is a figyelmi problémák és agresszív, szabályszegő magatartás gyakoribb előfordulását találják (20, 73), várható, hogy a fiúk esetében több figyelmi és externalizáló viselkedési problémáról számolnak be az anyák, mint lányoknál. 2.3.4. A DRD4 III. exon VNTR hatása a viselkedési problémákra Schmidt és munkatársai (170, 171) a CBCL-t alkalmazva 4 és 7 éves korban több figyelmi és agresszív viselkedési problémát találtak a DRD4 III. exon polimorfizmus 7szeres ismétlődésének jelenlétében, így feltételeztem, hogy a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekek esetében az anyák több figyelmi és externalizációs problémáról számolnak be, mint a 7-szeres ismétlődést nem hordozó gyermekek esetében. 2.3.5. A T.7 haplotípus hatása a viselkedési problémákra A legtöbb figyelmi és externalizáló problémát a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekeknek abban az alcsoportjában várom, akik a T.7 haplotípust hordozzák. 2.3.6. A COMT 158Val/Met hatása a viselkedési problémákra Mivel a COMT 158Val/Met polimorfizmus hatását kimutatták a végrehajtó funkciókra (46, 200) és összefüggésbe hozták az agresszív viselkedéssel is (165), feltételeztem, hogy a Val/Val homozigóta csoportban az anyák több figyelmi és externalizáló problémáról számolnak be, mint a Val/Met heterozigóta csoportban, míg a legkevesebb problémát a Met/Met homozigóta gyermekek esetében írják le.

37

2.4. Az agyi eseményfüggő kiváltott potenciálokra vonatkozó hipotézisek 2.4.1. A P3a komponensek és a viselkedési jellemzők összefüggései Mivel a P3a komponensről feltételezik, hogy összefüggésben áll a figyelem újdonság ingerekre irányulásával (61), elképzelhetőnek tartom, hogy a P3a komponensek jellemzői pozitív együttjárást mutatnak a figyelem neurológiai tesztekkel és anyai kérdőívekkel becsült elterelhetőségével. 2.4.2. Az LN komponensek és a viselkedési jellemzők összefüggései A késői negativitás (LN) a feltételezések szerint az újdonság ingerek további feldolgozásának kognitív folyamatát tükrözi (33), így lehetségesnek tartom, hogy az LN komponensek jellemzői szintén együttjárást mutatnak a figyelem neurológiai tesztekkel és anyai kérdőívekkel becsült elterelhetőségével. 2.4.3. A P3a komponensek és a DRD4 genotípus illetve a T.7 haplotípus összefüggései Mivel a dopaminerg rendszer (93) és a prefrontális kéreg (61) is szerepet játszik a P3a komponens modulációjában, feltételeztem, hogy a P3a komponensek latencia és amplitúdó értékei összefüggést mutatnak a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű alléljának, illetve a T.7 haplotípusnak a jelenlétével. 2.4.4. Az LN komponensek és a DRD4 genotípus illetve a T.7 haplotípus összefüggései Az LN komponensről lényegesen kevesebb adat áll rendelkezésünkre. A dopaminerg rendszer szerepét a reorientációs folyamatban alátámasztották (93) és elképzelhető, hogy a passzív paradigmában gyermekkorban regisztrálható LN szintén a reorientációs folyamattal áll összefüggésben (33). Ezért feltételeztem, hogy az LN komponensek latencia és amplitúdó értékei összefüggést mutatnak a 7-szeres ismétlődésű allél, illetve a T.7 haplotípus jelenlétével.

38

3. MÓDSZEREK

3.1. Résztvevők A longitudinális Budapesti Családvizsgálat (BCsV) 103 időre született, normális súlyú (>2500g), elsőszülött, középosztálybeli családból származó gyermek kognitív és érzelmi fejlődését követi nyomon születésüktől fogva (109, 110). A családok önként jelentkezhettek a vizsgálatra hirdetés alapján. A hatéves kori adatfelvétel során 89 gyermek (52 fiú, 37 lány) és családja egyezett bele a neuropszichológiai és intelligencia vizsgálatba, illetve a szülői kérdőívek kitöltésébe. Egy gyermeknél ADHD miatti gyógyszeres kezelésről számolt be a szülő, őt kizártam az elemzésből. Egy család nem egyezett bele a genetikai mintavételbe, két család nem küldte vissza a Rothbart-féle temperamentum kérdőívet. A neuropszichológiai tesztek esetében, amennyiben a gyermek nem értette meg a feladatot az instrukció háromszori ismertetése után sem, nem értékeltem az adott feladatrészt. Így az egyes statisztikai elemzésekben az elemszámok a fenti tényezők miatt esetenként kissé eltérhetnek 88-tól, ezért minden esetben feltüntettem azokat. Az agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) rögzítését célzó vizsgálatba 66 család egyezett bele. További 9 gyermek adatait kizártam az elemzésből, mivel a mozgási műtermékek miatt az értékelendő szakaszok 50%-a használhatatlan volt. Így az EKP elemzéseket 57 gyermek (32 fiú, 25 lány) adatain végeztem. A szülők egyetlen gyermek esetében sem számoltak be hallási problémáról. A neuropszichológiai és az intelligencia teszt felvételére, illetve az eseményfüggő potenciálok rögzítésére három különböző alkalommal került sor. A szülők a vizsgálatokat és a genetikai mintavételt megelőzően külön írásos beleegyező nyilatkozatokat

töltöttek

ki.

A

vizsgálatot

az

MTA

Pszichológiai

Intézet

Tudományetikai Bizottsága engedélyezte.

39

3.2. Mérőeszközök 3.2.1. Végrehajtó funkciók vizsgálata neuropszichológiai tesztekkel (NEPSY) A

végrehajtó

funkciók

működését

a

világszerte

alkalmazott

NEPSY

(Neuropsychological Assessment for Children) (102) megfelelő feladataival teszteltem. A feladatokat úgy választottam ki, hogy mérjék a tervezési, fluencia és gátló kontroll funkciókat is, a tesztekből nyerhető kvantitatív változók megfelelő variabilitást mutassanak 6 éves korban, és a tesztsorozat 45 percen belül felvehető legyen. A NEPSY a normál neuropszichológiai fejlődés vizsgálatára is alkalmas tesztcsomag, Korkman és munkatársai (102) kifejezetten a 3-12 éves korosztály számára dolgozták ki. A szerzők a Luria-féle hagyományokból kiindulva olyan tesztcsomag összeállítására törekedtek, amely részletes képet nyújt a sérült funkció mögött meghúzódó sérült alfunkciókról. A tesztek instrukcióinak magyar fordítását Dr. Csépe Valéria munkacsoportja, az általam alkalmazott végrehajtó funkciók tesztek fordítását Egyed Katalin végezte. A teszt felvételét elővizsgálat előzte meg, amelyben 28 (16 fiú, 12 lány) 6-6 és fél éves gyermek vett részt. Az elővizsgálat célja a kvantitatív változók mérésére alkalmas, megbízható értékelő rendszer kidolgozása volt. Mivel e teszteknek magyarországi standardja nincs, és célom a mintán belüli összehasonlítás volt, ahol szükségesnek tartottam eltértem az eredeti tesztleírásban javasolt változók használatától. Az értékelők közötti megbízhatóságot a magam és egy tőlem független bíráló eredményeinek összehasonlítása alapján teszteltem egy 14 fős mintán. A középértékek eltérését nemparametrikus Wilcoxon előjelteszttel, az együttjárás mértékét Spearman rangkorrelációs együtthatók számításával ellenőriztem. Ezeket az értékeket a változók leírása után tüntetem fel. Torony A tervezést, probléma megoldást, hibamonitorozást mérő teszt, Shallice Tower of London tesztjének (174) adaptációja. Színes golyók rudakon való megfelelő áthelyezésével, adott számú lépéssel, adott időn belül el kell jutni a golyók célábrán bemutatott helyzetéhez. Mivel a helyes megoldás elérése a golyók áthelyezésének

40

megtervezését igényli, a feladatot nehezítik a szabályok (egyszerre csak egy golyót lehet mozgatni, csak rúdra lehet a golyót helyezni, egy rúdra csak adott számú golyó kerülhet), az egyre növekvő lépésszám (1-7) és a növekvő komplexitás (eleinte el kell távolodni a célábrától ahhoz, hogy a jó megoldás kivitelezhető legyen). Húsz célábrát mutatunk be egymás után. Amennyiben a kísérleti személy négy célábrát nem tud kirakni, a további frusztáció elkerülése végett nem kínálunk fel több célábrát, és nem folytatódik a Torony teszt felvétele. Ha szabálysértést észlelünk, visszahelyezzük a golyókat az előző állapotba és onnan folytatható a feladat. Az elemzésekben használt változó az összpontszám, amely a megfelelő lépésszámmal, 45 másodpercen belül megoldott feladatok számát jelenti. Ennek az értékelők közötti megbízhatósága megfelelő volt (Wilcoxon Z=-1,51; p>0,05; Spearman rho=0,92; p<0,01). Klenberg és munkatársainak (97) vizsgálata szerint ezen a teszten a teljesítmény 8 éves kortól nem javul szignifikánsan, hat éves korban tehát a feladatmegoldáshoz szükséges készségek még nem érik el a relatív érettséget. Verbális fluencia A Verbális fluencia feladat a szavak generálásának képességét méri adott szemantikus kategórián belül. A gyermeknek egy perc alatt kell állatokat, majd újabb egy perc alatt enni-, innivalókat felsorolnia. A feladat szisztematikus keresési stratégiák alkalmazását és folyamatos ellenőrzést igényel a szavak előhívásának és az ismétlések elkerülésének érdekében. Mivel a két részfeladat megoldása nem igényel eltérő képességeket, az összpontszámot, vagyis a két részfeladatban felsorolt helyes szavak összegét használtam változóként. Az értékelők közötti megbízhatóság megfelelő volt (Wilcoxon Z=0,00; p>0,05; Spearman rho=0,98; p<0,01). A teljesítmény 10 éves kortól nem javul szignifikánsan, továbbá nemi különbségeket is megfigyeltek: a lányok ebben a feladatban még 12 éves korban is jobban teljesítenek, mint a fiúk (97).

41

Hallási figyelem A feladat két egymást követő részből áll. Az első részfeladat egy folytonos teljesítmény teszt, a szelektív (hallási) figyelmi teljesítményt méri. A tesztben egy 180 szóból álló listát („tedd, most, sárga, …”) hallgat meg a gyermek, amelyben a szavak másodpercenként követik egymást. A „piros” szóra piros színű gombot kell egy doboztetőbe helyezni. A második rész, amely egy konfliktus tesztnek tekinthető, a komplex szabályok emlékezetben tartásának képességét, a szabályváltás rugalmasságát és az automatikus válaszok gátlását méri. Annyiban tér el az előző részfeladattól, hogy összetettebb szabályok szerint kell válaszolni: „piros” szóra sárga, „sárga” szóra piros, kékre kék színű gombot kell tenni. A helyes válaszok értékelésében eltértem az eredeti, NEPSY pontozási szabálytól, amely szerint az egy másodpercen belüli helyes válaszra 2 pont, míg a 2-3 másodpercen belüli válaszra 1 pont jár. Nem különböztettem meg gyors és lassú válaszokat, minden 3 másodpercen belüli helyes válaszra 1 pontot adtam. Azért tettem így, mert a feladat begyakorlása ellenére egyes gyerekek eltértek az instrukciótól és néha a célszó elhangzása előtt megfogták a gombot, s ezzel akár egy másodperces előnyhöz jutottak. Hibás válasznak számított, ha a gyermek olyan ingerre reagált, amire nem kellett volna, illetve, ha nem a szabály szerint válaszolt. Az összpontszám kiszámításakor az eredeti tesztleírásnak megfelelően kivontam a hibás válaszok számát a helyes válaszok számából. A két részfeladat összpontszámát nem összegeztem, mert eltérő képességeket mértek. (A teljes mintában a két részfeladat összpontszámának korrelációja Spearman rho=0,34; p<0,01 volt.) Az értékelők közötti megbízhatóság mindkét részfeladat esetében megfelelő volt (Wilcoxon Z=-1,22; -1,83; p>0,05; Spearman rho=0,87; 0,84; p<0,01). Klenberg és munkatársainak (97) vizsgálatában a teljesítmény - hasonlóan a fluencia feladathoz -, 10 éves kortól nem javult szignifikánsan, és a lányok jobban teljesítettek, mint a fiúk. Kézjáték Nem-verbális konfliktus teszt, Luria hasonló tesztjének adaptációja (42), amely méri az önszabályozás, az automatikus válaszok gátlásának, valamint a komplex szabályok

42

emlékezetben tartásának képességét. Hasonlóan a Hallási figyelem teszthez, ez a feladat is két részből áll. Az első részfeladatban a vizsgálatvezető fektetett ökölbe szorított kézmozdulatára a gyermeknek nyitott tenyérrel kell válaszolnia és fordítva, gátolva a látott kézmozdulat utánzását. A második részfeladatban a fektetett ökölbe szorított kézmozdulatra álló ököllel, az álló ökölre fektetett ököllel kell válaszolni, míg a nyitott tenyérre nem szabad megmozdítani a kezet, gátolva az előbbi próbában begyakorolt szabályt. A kézmozdulatok 2-5 másodpercenként kerülnek bemutatásra. A pontszám mindkét részfeladatban a helyes válaszokból adódik össze. A két részfeladat pontszámát nem összegeztem, mert eltérő képességeket mértek. (A teljes mintában a két részfeladat pontszámának korrelációja Spearman rho=0,03; p>0,05 volt.) Az értékelők közötti megbízhatóság mindkét részfeladat esetében megfelelő volt (Wilcoxon Z=-1,00; -1,67; p>0,05; Spearman rho=0,84; 0,89; p<0,01). Klenberg és munkatársainak (97) vizsgálatában a teljesítmény ebben a feladatban 7 éves kortól nem javult szignifikánsan. Szobor A motoros kitartást és a figyelem elterelhetőségét mérő teszt nem kíván komplex kognitív képességeket. A gyermeknek 75 másodpercig mozdulatlanul, csukott szemmel kell állnia, miközben a vizsgálatvezető zajokkal (ceruza leejtése, kopogás stb.) megpróbálja elterelni a figyelmét. Az eredeti értékelésben 5 másodpercenként 2 hibapontot kaphat a gyermek. A nagyobb variabilitás érdekében vezettem be a finomabb felbontású értékelést. A teszt 75 másodperce során minden egyes szemnyitás, megszólalás, 45°-os karmozdulat hibapontnak számított. Az értékelők közötti megbízhatóság megfelelő volt (Wilcoxon Z=-1,81; p>0,05; Spearman rho=0,97; p<0,01). Klenberg és munkatársainak (97) vizsgálata szerint a teljesítmény 6 éves kortól nem javul szignifikánsan.

A teszteket az első találkozás alkalmával leírásuk sorrendjében vettem fel. Az elővizsgálatok azt mutatták, hogy a gyermekek a vizsgálatot megelőző 15 perces bevezető, ismerkedő játék ellenére is nehezen oldódnak fel. A Torony teszt lehetőséget

43

nyújt az egyes részpróbák között a pozitív visszajelzésekre, ezért vettük fel elsőként, míg pl. a behunyt szemmel végzett szobor teszt már fokozott bizalmat igényel a vizsgálatvezetővel szemben, ezért lett utolsó. A kiértékelést videofelvételről, a genotípusok ismerete nélkül végeztem. 3.2.2. Intelligencia teszt (MAWGYI-R) A Magyar Wechsler Gyermek Intelligencia teszt revideált változatának (MAWGYI-R) (113) felvételére a második találkozás alkalmával a gyermekek otthonában került sor. Az 5-17 éves korig alkalmazható, magyar standarddal is rendelkező tesztben hat performációs és hat verbális feladat váltakozik. A tesztet Dr. Kalmár Magda munkacsoportja vette fel. A kor szerint standardizált pontszámok összeadva alkották a Performációs (PQ) és a Verbális intelligencia (VQ) pontszámot. A vizsgálat során senki nem teljesített a 80 pont alatti, értelmi fogyatékosságot jelző tartományban (PQ átlaga és szórása 106,4±8,24, míg a VQ átlaga és szórása 107,9; ± 6,75 volt). 3.2.3. Rothbart Csecsemő Viselkedési Kérdőív (IBQ) A 94 tételes Rothbart Csecsemő Viselkedési Kérdőívet (161) az anyák a vizsgálat korábbi szakaszában, a gyermekek 12 hónapos korában töltötték ki. A kérdőív magyar adaptációját Kulcsár Zsuzsanna végezte (105). A kérdőív az olyan korai reaktív tendenciák gyakoriságát becsli, mint az Aktivitás, Düh, Félelem, Figyelem tartama, Mosoly/nevetés, Nyugtathatóság. A jelen vizsgálatban csak két, hipotéziseim szempontjából fontos skálát (1. sz. melléklet) használtam az elemzésben, a mindennapos élethelyzetekben megfigyelhető Aktivitás szintet és az összpontosító képességet mérő Figyelem tartamát. A kérdőív megbízhatósága és konzisztenciája nem különbözött az eredeti angol nyelvű változatétól (111). 3.2.4. Rothbart-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív (CBQ) A reaktivitás és önszabályozás keretében megfogalmazott temperamentum jellemzőket a rövidített Rothbart-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív (Children’s Behavior

44

Questionnaire, CBQ) segítségével mértem, amelyet az anyák töltöttek ki. Az eredeti kérdőívet Rothbart és munkatársai 2001-ben fejlesztették ki 3-7 éves korosztály számára (156), majd a 94 tételt tartalmazó rövidített változat validitását és megbízhatóságát Putnam tesztelte (150). A kérdőív adaptálása a magyar nyelvre fordított kérdőív angol nyelvre történő visszafordítását, majd ennek alapján a magyar változat finomítását jelentette. Az anyák a 94 tételt 7-fokú Likert-skálán értékelték, majd ezekből az eredeti közlemény alapján 15 skála született (2. sz. melléklet). A jelen vizsgálatban a skálák belső konzisztenciája meghaladta a Cronbach α=0,70 értéket, kivéve 3 skálát, amelyeknek a Cronbach α értéke a nem konzisztens tételek kizárásával az elfogadható tartományba került (Intenzív játék: Cronbach α=0,70; Kis intenzitású játék: Cronbach α=0,76; Nyugtathatóság: Cronbach α=0,70). A skálák az eredeti közleményben alkalmazott főkomponens analízis és a skálák korrelációját megengedő Oblimin forgatás után (150, 156) a jelen vizsgálatban is három nagyobb faktorba különültek el: Extraverzió (Extraversion-Surgency), Önszabályozás (Effortful Control) és Negatív emocionalitás (Negativ Affectivity). A CBQ skálák faktorstruktúráját a 1. táblázat mutatja be.

45

1. táblázat. A CBQ skálák faktorstruktúrája a jelen vizsgálatban (N=85) CBQ faktorok

Önszabályozás

Extraverzió

Negatív emocionalitás

Magyarázott variancia

21,7%

Gátló kontroll

0,78

Perceptuális szenzitivitás

0,74

Figyelem

0,71

Mosoly/nevetés

0,65

Kis intenzitású játék

0,62

Nyugtathatóság

0,50

17,4%

14,6%

0,47

Impulzivitás

0,81

Intenzív játék

0,74

Aktivitás szint

0,66

Megközelítés

0,66

Félénkség

-0,56

0,47

Szomorúság

0,69

Félelem

0,66

Diszkomfort

0,59

Harag/frusztráció

0,48

A Negatív emocionalitás faktor részletes leírásától eltekintek, mert hipotéziseim nem vonatkoznak rá, míg a másik két faktor összes skáláját részletesen bemutatom. Az Extraverzió faktor Aktivitás szint skálája, hasonlóan a csecsemőkori változathoz, önálló skálaként jelenik meg a nagymozgásos aktivitás mérésére („Sokat mozog – rohangál, mászik, ugrál -, miközben a házban játszik”). Az Impulzivitás a gyors, meggondolatlan cselekvés mennyiségét becsli („Azonnal kimondja, ami eszébe jut, anélkül, hogy meggondolná azt”). Az Intenzív játék skála az újszerű, intenzív, komplex stimulációt jelentő aktivitások preferenciáját írja le („Szereti, ha a hintán gyorsan és jó magasra repítik.”). A Megközelítés skála az izgatottság fokát, a pozitív várakozást méri, amelyet egy közelgő örömteli esemény vált ki. („Annyira izgatott lesz egy érdekes esemény előtt, hogy alig tud nyugton ülni”). A Félénkség skála negatívan terheli az Extraverzió faktort, azt méri, mennyire jellemző az új és bizonytalan helyzetek elkerülése, óvatos megközelítése. („Néha még régi ismerősök jelenlétében is félénk”).

46

Az Önszabályozás faktor Figyelem skálája a figyelem fenntartását becsli koncentrációt igénylő tevékenységek közben (pl. színezés), míg a Gátló kontroll a tervezés, a megközelítő tendenciák gátlásának képességét („Ügyesen követi az utasításokat”). A Kis intenzitású játék skála az alacsony stimulációval járó tevékenységek preferenciáját méri, („Szeret képeskönyveket nézegetni.”), míg a Perceptuális szenzitivitás skála azt becsli, hogy mennyire veszi észre a gyermek a környezetében történő apróbb változásokat („Észreveszi, ha szülei új ruhát vesznek fel”). A Mosoly/nevetés skála az öröm kifejezésének mennyiségét, míg a Nyugtathatóság skála az izgatottság, distressz csökkenésének ütemét becsli („Ha zaklatott, akkor hamar felvidítja az, ha valami másra gondol”). 3.2.5. Achenbach-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív (CBCL) A viselkedési problémák felmérésére 6 éves korban az Achenbach-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív (CBCL) szülői változatát használtam (1, 72, 73). A kérdőív 4-18 éves korban alkalmazható. A problémalista (3. sz. melléklet) – a jelen vizsgálatban az anyák a kérdőívnek csak ezt a részét töltötték ki -, 114 tételt tartalmaz, az egyes tételeket 3-fokú skálán kell értékelni. Faktoranalízis alapján a tünetek 8 problémaskálára bonthatók (1): Visszahúzódás, Szomatikus panaszok, Szorongás/depresszió, Társas problémák, Gondolkodási zavar, Figyelmi problémák, Deviancia (szabályszegő magatartás), Agresszív viselkedés. Bár a főkomponens analízisnél varimax forgatást használtak, amely nem engedi meg a faktorok korrelációját, a skálák sokszor együtt járnak egymással, ezt részben a problémák komorbiditása okozza (1, 163). A Visszahúzódás, a Szomatikus panaszok, a Szorongás/depresszió egy további, Internalizáló viselkedési problémák faktorba, míg a Deviancia és az Agresszív viselkedés az Externalizáló viselkedési problémák faktorba vonhatók össze (1). A Figyelmi problémák skála mind hiperaktivitásra, mind figyelemhiányra vonatkozó tüneteket tartalmaz. A Gondolkodási zavar skálát gyenge pszichometriai jellemzői miatt (163) kihagytam a további elemzésekből. Az egyes tünetek alacsony előfordulási gyakorisága miatt a

47

későbbiekben csak az összevont Externalizáció és Internalizáció skálák, illetve a két különálló Társas és Figyelmi problémák skálák pontszámait elemeztem. 3.2.6. Eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) vizsgálata A vizsgálati eljárás Az eseményfüggő kiváltott potenciálok vizsgálatára egy harmadik találkozás alkalmával került sor Dr. Winkler István és munkacsoportjának közreműködésével. Az EEG hullámok regisztrációja alatt a gyermek egy kényelmes karosszékben ült egy hangszigetelt kísérleti helységben és rajzfilmet nézett. Az instrukcióban elhangzott, hogy nem kell törődnie a hangokkal, amelyeket a filmnézés közben hallhat, figyelje nyugodtan a mesét. A mesefilm hangerőssége a gyermek fejénél mérve 37 és 57 dB között változott. Az EKP

vizsgálatára

szolgáló

két,

tízperces

hangsorozatot

a

gyermek

fejénél

szimmetrikusan, jobbról és balról 40 cm távolságban elhelyezett hangfalak közvetítették. A hangsorozatok 3 hangtípusból tevődtek össze. A standard és deviáns hangok szabályos szinusz hangokból álltak harmonikus felhangokkal. A standard hangok frekvenciája (és relatív hangerőssége) 700 Hz (0 dB), 1400 Hz (-3 dB) és 2100 Hz (-6 dB) volt. A deviáns hangok harmonikus struktúrája a következő volt: 770 Hz (0 dB), 1540 Hz (-3 dB) és 2310 Hz (-6 dB) (a deviáns hangok minden harmonikus frekvenciája 10%-kal magasabb volt, mint a standardé). Az újdonság (novel) hangok a környezetben előforduló zajok rövid mintái voltak, mint pl. telefoncsörgés, fúrás stb. A 90 különböző újdonság hang a kísérlet során csak két-két alkalommal került bemutatásra. A hangingerek időtartama 200 ms volt beleértve az 5 ms emelkedő és 5 ms csökkenő szakaszt. A hangingerek 500 ms ingerkezdetek közötti időtartammal (SOA) és gyermek fejénél mérhető 65-71 dB hangerősséggel kerültek bemutatásra (a standard és deviáns hangok esetében 68 dB, míg az újdonság hangok esetében 65-71 dB). A standard hangok előfordulási valószínűsége 85% volt. A deviáns és újdonság hangok különkülön 7,5%-os valószínűséggel jelentek meg. A sorozatokon belül a hangok

48

sorrendjének pseudo-randomizálása azzal a feltétellel történt, hogy a deviáns vagy újdonság hangokat legalább két standard hanginger előzze meg. A kísérlet során összesen 2400 hanginger került bemutatásra (sorozatonként 1200). Az eseményekhez kötött potenciálok rögzítése és analízise Az EEG hullámok felvétele Synamps erősítő segítségével (Neuroscan Inc.) (139) 250 Hz-es mintavételi frekvenciával történt. Az összesen 8 darab Ag/AgCl elektródát a 1020 rendszernek megfelelően többek közt az Fpz, Fz, Cz pozíciókon, valamint a jobb és bal masztoidokon (Lm és Rm) helyeztük fel. A közös referencia elektróda az orrhegyen helyezkedett el. A vertikális és horizontális szemmozgásokat az Fpz elektróda és a jobb szemzug közelében elhelyezett elektróda segítségével monitoroztuk. A szemmozgások okozta műtermékek szűrésére a Neuroscan Edit 4.2 szoftver-algoritmust (VEOG – Correction Method 2, ld. Neuroscan Labs) alkalmaztuk. Az EEG off-line szűrése 2,5-16 Hz-es átviteli frekvencia sávban történt. Dr. Winkler István és munkatársai a folytonos EEG-ből 1000 ms hosszúságú szakaszokat vontak ki, beleértve az ingerbemutatást megelőző 500 ms-os intervallumot. Kizártak a további elemzésből minden olyan jelkülönbséget, amely az egybeeső mintavételi időpontokban bármely elektródán meghaladta a 10 μV–t, illetve ahol a teljes jeltartomány meghaladta a 75μV-t. A standard, deviáns és újdonság hangingereknek megfelelő szakaszokat külön-külön átlagolták. Az EKP komponensek időbeli megbízhatóságának elővizsgálata A vizsgálatban megcélzott N1b, P3a és LN komponensek 3 hónapos időbeli stabilitását elővizsgálatban teszteltük, mivel 5-7 éves életkorban erre vonatkozó irodalmi adat nem állt rendelkezésre. Az elővizsgálatban résztvevő nyolc gyermek (2 fiú, 6 lány); akiknek átlagos életkora 6,0±0,4 év volt. Az eredmények az eseményfüggő agyi potenciál komponensek magas időbeli stabilitását mutatták (151). Az ingeradást követő 56 ms-tól 496 ms-ig terjedő szakaszt 20 ms intervallumokra bontva a regresszióanalízis a standard hangingerekre adott válaszok esetében 77%-nál nagyobb, a deviáns hangingerek esetében 17-32% és az újdonság hangingerek esetében 32%-nál nagyobb közös varianciát igazolt az ugyanazon gyermekekkel végzett két mérés között. Az első és

49

második ülés Cz és Fz elvezetéseit összehasonlítva a variancia elemzésben (ANOVA) nem jelentkezett szignifikáns amplitúdó, illetve eloszlásbeli különbség. Mivel a legkisebb stabilitást a deviáns ingerekre adott komponensek mutatták, a BCsV résztvevőivel végzett EKP kísérletekben csak az újdonság ingerekre adott válaszokat elemeztem. A vizsgált komponensek leírása Az újdonság hangingerre adott specifikus válaszok becslése az újdonság inger-mínuszstandard inger különbséggörbe kiszámításával történt. Az 57 fős BCsV mintában a teljes átlagból számított különbségi hullámformán hat EKP hullám volt azonosítható. Az első két negatív csúcsot, amelyek az ingeradás után 76 ms-nál és 124 ms-nál jelentek meg, N1a és MMN komponenseknek neveztük el (ld. 1. ábra). Ezeket két pozitív csúcs követte, 204 ms-nál és 252 ms-nál, amelyeket a korai P3a és a késői P3a elnevezések jelölnek. Végül két negatív hullám jelent meg, 356 ms-os és 416 ms-os csúccsal, amelyeket LN1 és LN2 komponenseknek neveztünk. A vizsgálat célja az EKP komponensek értékeinek a különböző genotípus csoportok közötti összehasonlítása volt. Mivel a csoportok átlagainak összehasonlítása fontos egyéni különbségeket nem mutat meg, az egyes kísérleti személyekhez tartozó komponens jellemzőkkel (latencia, amplitúdó) számoltam. Az egyéni jellemzők megállapítása úgy történt, hogy a kísérleti személyek külön-külön átlagolt EKP válaszait egymástól függetlenül három szakember értékelte, akik a vizsgálatban egyébként nem vettek részt. A szakemberek a különbségi hullámformákon megjelölték a komponensek csúcsait abból a célból, hogy egyrészt megállapítsák az egyes komponensek jelenlétét vagy hiányát minden egyes kísérleti személynél, másrészt lemérjék a csúcsok latenciáját. Az amplitúdót, az ingeradást megelőző 500 ms-os szakaszban mért átlag feszültséghez viszonyítva állapították meg. Mivel nem minden kísérleti személy esetében regisztráltuk mind a hat komponenst, ezért az egyes komponensek statisztikai elemzését eltérő létszámú csoportokon végeztem.

50

3.3. Genetikai mintavétel A genotipizáláshoz a DNS-t nem-invazív, szájtörlet mintavétel után nyálkahártya sejtekből izolálta Dr. Sasvári-Székely Mária és munkacsoportja (SE Orvosi Vegytani Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai Intézete) (21). A DRD4 gén esetében a kiválasztott DNS szakaszok amplifikációja polimeráz láncreakcióval (PCR), majd a PCR termékek elválasztása és azonosítása gélelektroforézissel történt (167). A pszeudohomozigóta genotípusok kizárására több különböző DNS templát került alkalmazásra, továbbá a PCR reakcióelegyben a dGTP 50%-át dITP-vel helyettesítették (154). A -521 C/T genotípus meghatározása kétirányú allélspecifikus amplifikációval történt (155). A –521

C/T

és

a

III.

exon

VNTR

allélok

kromoszómális

kombinációinak

(haplotípusainak) megállapítása a vizsgált gyermekekben a szülői és esetenként a testvérek genotípusai alapján történt (76). A COMT 158Val/Met polimorfizmus azonosítása a szakirodalomban ismert eljárásokhoz hasonlóan történt a munkacsoport által kifejlesztett allélspecifikus amplifikációs módszerrel (124). Genotípusok és haplotípusok csoportosítása A DRD4 III. exon VNTR hatásának vizsgálatakor az irodalomban leggyakrabban előforduló csoportosítást alkalmazva a 7-szeres ismétlődésű változatot hordozó (7+) és nem hordozó (7-) csoportokat hasonlítottam össze. A -521 C/T polimorfizmus hatását minden fenotípus vonatkozásában megvizsgáltam, és azt találtam, hogy önállóan nem gyakorolt hatást a vizsgált változókra. Ezért terjedelmi korlátok miatt eltekintettem az eredmények

részletes

bemutatásától.

A

-521

C/T

promoter

polimorfizmus

feltételezhetően befolyásolja a DRD4 gén expresszióját (143), ezért a –521T és a 7szeres ismétlődésű allélokat egyazon kromoszómán tartalmazó T.7 haplotípust hordozó (T.7+) és nem-hordozó (T.7-) csoportosítást is használtam. Ezt a csoportosítást az indokolja, hogy a T.7+ kombinációnak kiemelt funkcionális jelentősége lehet, mert a T.7 haplotípus jelenlétében feltételezhetően kevesebb és gyengébb jelátvitellel jellemezhető D4 dopamin receptor expresszálódik. A T.7- csoportba tartoztak tehát mindazok a gyermekek, akik a -521C és 7-szeres ismétlődés kombinációját vagy bármilyen egyéb haplotípust hordoztak. A T.7 haplotípusra vonatkozó eredményeket minden változó esetében bemutatom.

51

A fentebb részletezett felosztás miatt azonban a 7- illetve a T.7- genotípus csoport heterogén, amennyiben magába foglalja a 7-szeresen kívül az összes többi (főleg 2szeres és 4-szeres) ismétlődésű változatot. A DRD4 III. exon VNTR polimorfizmus funkcionális működésére vonatkozó adatok azonban nem terjednek ki minden változatra, és nem feltételezhetünk lineáris kapcsolatot az ismétlődések száma és a jelátvitel hatékonysága között (201). Ezért, amennyiben a 7+ vs. 7- csoportosításban szignifikáns hatás mutatkozott és az elemszám lehetővé tette, a 4-szeres ismétlődést hordozó homozigóta (4/4) és a 4- illetve 7-szeres ismétlődést hordozó heterozigóta (4/7) csoportot is összehasonlítottam, abban a reményben, hogy így tisztább képet kapok a 7szeres ismétlődésű allél hatásáról. A COMT 158Val/Met polimorfizmusa esetén a Val/Val, Val/Met és Met/Met genotípus csoportosítást használtam.

52

3.4. Statisztikai módszerek A változók normális eloszlásának vizsgálatára a ferdeség és csúcsosság statisztikai értékeinek és a hozzájuk tartozó standard hibának hányadosát vettem figyelembe. Amennyiben a statisztikai érték és a standard hiba hányadosa nem haladta meg az 1,96ot, a változót normális eloszlásúnak tekintettem. A varianciák elemzéséhez többváltozós varianciaanalízist (MANOVA) használtam abban az esetben, ha a függő változók egymással korreláltak és a változók eloszlása nem tért el jelentősen a normálistól. A többváltozós elemzésben kapott szignifikáns hatások eredetét további egyváltozós varianciaanalízisekkel ellenőriztem. Ahol a független változó kategóriái meghaladták a kettőt, a hatás irányának megállapítására végzett post hoc elemzés során Bonferroni korrekciót alkalmaztam a többszörös páros összehasonlításból adódó elsőfajú hiba megnövekedésének kiküszöbölésére. Az interakciós hatások post hoc elemzéséhez t-próbát, illetve, ahol a varianciák nem mutattak megfelelő homogenitást, d-próbát használtam. Amennyiben a függő változók nem korreláltak és a többváltozós teszt az elemszám jelentős csökkenésével járt volna (pl. végrehajtó funkciók), egymástól független kovarianciaanalíziseket (ANCOVA) használtam. Ahol a függő változó eloszlása nem tette lehetővé parametrikus tesz használatát, az egy utas ANOVA-nak megfelelő Kruskal-Wallis tesztet, illetve a kétmintás t-próbának megfelelő Mann-Whitney U tesztet alkalmaztam. A kategoriális változók összefüggéseinek vizsgálatára χ2 tesztet használtam. A folytonos változók együttjárását az eloszlástól függően Pearson, illetve Spearman korrelációs együtthatóval becsültem. A varianciák elemzésénél feltüntettem az η2 értéket, amely a hatások nagyságát fejezi ki.

Konvencionális

értelmezése:

0,1-kicsi,

0,3-közepes,

0,5-nagy

(38).

Nullhipotéziseimet p<0,05 szignifikancia szinten vetettem el.

53

4. EREDMÉNYEK

4.1. A változók leíró statisztikái 4.1.1. A DRD4 III. exon 48 bp ismétlődési polimorfizmus Az egyes allélok előfordulási gyakoriságát a 2. ábra szemlélteti. Az ábrán látható, hogy a kaukázusi mintáknak megfelelően a leggyakoribb (62,6%) a 4-szeres ismétlődésű (4r) allél, majd a 7r (22,4%) és a 2r (11,5%) változatok. Ennek megfelelően a leggyakoribb a 4/4 homozigóta (41,4%), majd a 4/7 heterozigóta (26,4%), illetve a 2/4 genotípus (11,5%) (3. ábra).

2. ábra. A DRD4 III. exon VNTR alléljainak megoszlása

75 60 45 % 30 15 0 2r

3r

4r

6r

7r

8r

DRD4 allél

3. ábra. A DRD4 III. exon VNTR genotípusok megoszlása

50 40 30 % 20 10 0 2/2

2/4

2/7

3/4

4/4

4/7

4/8

6/7

7/7

7/8

DRD4 genotípus

54

A főbb genotípusok (2/2, 2/4, 2/7, 4/4, 4/7, 7/7) Hardy-Weinberg egyensúlyban voltak (χ2=0,87; df=5; p>0,95). A későbbi statisztikai elemzésnél a 7-szeres ismétlődés jelenlétét vettem figyelembe. Így a 7+ genotípus csoportba 35 gyermek (40,2%), míg a 7- genotípus csoportba 52 gyermek (59,8%) került. A genotípusok csoportokban a fiúk és lányok aránya nem különbözött, χ2(1)=0,05; p=0,81. 4.1.2. A DRD4 III. exon VNTR és a -521 C/T promoter polimorfizmus haplotípusa A DRD4 gén -521 C/T promoter polimorfizmusának T és C allélja 50-50%-ban fordult elő a mintában. A DRD4 gén III. exon 48 bp VNTR 7-szeres ismétlődésű változatát és a -521 C/T promoter polimorfizmus T allélját azonos kromoszómán tartalmazó, T.7 haplotípust 19 gyermek (21,8%) hordozta. A T.7 haplotípus eloszlása nem különbözött a két nemben, χ2(1)=0,01; p=0,94. 4.1.3. A COMT 158Val/Met polimorfizmus Az egyes allélok előfordulási gyakoriságát a 4. ábra, míg a genotípusok megoszlását a 5. ábra mutatja. A két allél szinte hasonló gyakorisággal fordult elő: Val 47,1%, Met 52,9%. A Met/Met, Val/Val és Val/Met genotípusok 23%, 17,2% és 59,8%-ban oszlottak meg a mintában.

4. ábra. A COMT allélok megoszlása 60 45 % 30 15 0 Met

Val COMT allél

55

5. ábra. A COMT genotípus megoszlása 75 60 45

% 30 15 0 Met/Met

Val/Met

Val/Val

COMT genotípus

A genotípusok megoszlása Hardy-Weinberg egyensúlyban volt, χ2(2)=0,50; p=0,47. A COMT genotípusok eloszlása nem különbözött a két nemben, χ2(2)=0,52; p=0,77. A DRD4 és COMT polimorfizmusok együttes vizsgálatakor a minta kis létszámú csoportokra bomlik egyrészt a 7-szeres ismétlődésű allél viszonylag ritka előfordulási gyakorisága, másrészt a COMT homozigóta genotípus csoportok alacsony létszáma miatt. Ezért a két polimorfizmus együttes hatását nem lehetett megbízhatóan tesztelni. Abban az 57 fős részmintában is megvizsgáltam a genotípusok illetve haplotípusok megoszlását, amelyben az eseményfüggő potenciálokat regisztráltuk. A DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű változatát 25 gyermek (43,9%) hordozta és 32 gyermek (56,1%) nem hordozta. A T.7 haplotípus 14 gyermeknél (24,6%) fordult elő és 43 gyermeknél (75,4 %) nem fordult elő. A nemek arányát és a DRD4 III. exon VNTR genotípusok, illetve a haplotípusok megoszlását összehasonlítottam az 57 fős részmintában és abban a csoportban, akik visszautasították a részvételt, illetve a korábban említett okok miatt nem kerültek az elemzésbe. A két csoport között nem mutatkozott szignifikáns eltérés a gyermek neme (χ2(1)=0,58; p=0,45), a DRD4 7+ vs. 7- genotípus (χ2(1)=1,68; p=0,96) és a T.7+ vs. T.7- haplotípus szerint (χ2(1)=1,18; p=0,28).

56

4.1.4. Végrehajtó funkciók A végrehajtó funkciókat mérő NEPSY tesztek pontszámainak leíró statisztikáit a 2. táblázat foglalja össze. A Verbális fluencia kivételével az eloszlások ferdeségének oka az volt, hogy a gyermekek nagyobb része az átlag feletti sávban teljesített. A pontszámok eltérése a normális eloszlástól a Torony és a Hallási figyelem II. részfeladat kivételével nem-parametrikus tesztek használatát tette szükségessé. Mivel a Verbális fluencia esetében különösen fontosnak tartottam a későbbiekben az egyéb verbális képességek parametrikus próbákban történő kontrollálását, négyzetgyök transzformációt alkalmaztam az eloszlás normalizálásának érdekében. A transzformált változó statisztikáit szintén feltüntettem a 2. táblázatban. 2. táblázat. A NEPSY tesztek pontszámainak leíró statisztikái

NEPSY feladatok Torony (összpontszám) Verbális fluencia (összpontszám) Verbális fluencia (transzformált) Hallási figyelem I. (összpontszám) Hallási figyelem II. (összpontszám) Kézjáték I. (összpontszám) Kézjáték II. (összpontszám) Szobor hibapontszám

N Min Max 86 4 16

Átlag 10,40

Szórás 2,32

Ferdeség (SE=0,26) 0,10

Csúcsosság (SE=0,52) 0,17

86

18,06

6,31

0,62

0,32

86 2,65 6,25

4,19

0,74

0,19

-0,29

84

12

30

24,27

4,37

-0,68

-0,20

82

-8

36

18,93

11,00

-0,47

-0,81

88

6

15

12,69

1,76

-0,92

1,31

84

7

15

12,42

1,68

-0,62

0,27

86

0

69

12,45

16,68

1,71

2,30

7

39

A feladatok pontszámai gyengén korreláltak, a Spearman korrelációs együtthatók nem haladták meg a rho=0,35 értéket (3. táblázat).

57

3. táblázat. A NEPSY tesztek pontszámainak együttjárásai (Spearman korreláció) Verbális Hallási Hallási Kézjáték I. Kézjáték Szobor fluencia figyelem I. figyelem II. (összII.(össz(hiba(össz(össz(összpontszám) pontszám) pontszám) pontszám) pontszám) pontszám) 0,05 0,22* -0,02 0,13 0,05 -0,20

NEPSY tesztek Torony (összpontszám) Verbális fluencia (összpontszám) Hallási figyelem I. (összpontszám) Hallási figyelem II. (összpontszám) Kézjáték I. (összpontszám) Kézjáték II. (összpontszám)

0,09

0,25*

0,07

0,07

-0,03

0,34**

0,24*

0,15

-0,04

0,26*

0,17

-0,28*

0,03

-0,25* -0,14

*p<0,05; **p<0,01 4.1.5. A Rothbart-féle Csecsemő Viselkedési Kérdőív (IBQ) A kérdőív Aktivitás szint és Figyelem tartama skáláinak leíró statisztikáit a 4. táblázat foglalja össze. Együttjárás a két skála között nem mutatkozott, Pearson r=-0,11; p=0,29. 4. táblázat. Az IBQ skálák leíró statisztikái (N=88) Ferdeség

Csúcsosság

Temperamentum Min

Max

Átlag

Szórás

SE=0,26

SE=0,51

Aktivitás szint

2,41

6,75

4,41

0,95

0,07

-0,50

Figyelem tartama 1,60

7,00

3,65

0,99

0,82

1,36

4.1.6. A Rothbart-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív (CBQ) A 6 éves kori CBQ skálák leíró statisztikáit a 5. táblázat foglalja össze. Az Önszabályozás faktor skáláin az anyák magas pontszámokkal jellemezték gyermekeiket, ez okozza az eloszlások ferdeségét (eltolódását a maximum pontszám irányába). A másik két faktor skáláin ilyen eltolódást nem tapasztaltam.

58

5. táblázat. A 6 éves kori CBQ skálák leíró statisztikái (N=85) Temperamentum skálák

Ferdeség

Csúcsosság

Min

Max

Átlag

Szórás

SE=0,26

SE=0,52

Impulzivitás

2,00

6,33

4,26

1,14

-0,16

-0,93

Intenzív játék

1,80

6,80

4,35

1,24

0,07

-0,89

Aktivitás szint

2,71

6,71

4,61

0,86

-0,09

-0,67

Félénkség

1,00

6,33

3,50

1,47

0,25

-1,08

Megközelítés

2,83

7,00

5,19

0,91

-0,28

-0,55

Figyelem

2,00

7,00

5,24

1,03

-0,79

0,34

Gátló kontroll

2,83

6,83

4,99

0,98

-0,53

-0,29

Perceptuális

2,67

7,00

5,73

1,03

-0,99

0,50

Mosoly/nevetés

3,00

7,00

5,77

0,82

-0,65

0,44

Kis intenzitású játék

2,14

7,00

5,74

0,88

-1,18

2,65

Nyugtathatóság

2,60

6,80

4,83

0,86

0,00

-0,18

Extraverzió faktor

Önszabályozás faktor

szenzitivitás

59

4.1.7. Az Achenbach-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív A CBCL skálák esetében a nyerspontszámok eloszlásai a 0 érték felé tolódtak, ezért négyzetgyök transzformációt alkalmaztam, ami normalizálta az eloszlásokat. Az eredeti és transzformált skálák pontszámainak leíró statisztikáit a 6. táblázat foglalja össze. A későbbi statisztikai elemzésekben a transzformált értékeket használtam. 6. táblázat. A CBCL skálák nyers és transzformált pontszámainak leíró statisztikái (N=88)

CBCL skálák

Átlag Szórás

Ferdeség

Csúcsosság

SE=0,26

SE=0,51

Min

Max

Társas problémák

0

7

2,13

1,76

0,81

-0,17

Figyelmi problémák

0

17

3,80

2,89

1,47

3,95

Internalizáció

0

25

9,08

5,65

0,36

-0,23

Externalizáció

2

34

13,67

8,12

0,55

-0,47

Társas problémák

0,32

2,66

1,35

0,63

-0,03

-0,70

Figyelmi problémák

0,32

4,14

1,84

0,73

0,19

0,18

Internalizáció

0,32

5,01

2,84

1,07

-0,52

-0,20

Externalizáció

1,45

5,84

3,54

1,14

-0,03

-0,75

Nyerspontszám

Transzformált értékek

A CBCL skálák egymással gyengén korreláltak (r=0,3-0,5; p<0,05), kivéve az Externalizáció és Figyelmi problémák skálát, amelyek közepes mértékben jártak együtt (r=0,68; p<0,01). 4.1.8. Eseményfüggő kiváltott potenciálok Az EKP komponensek latencia és amplitúdó értékeinek leíró statisztikáit a 7. táblázat foglalja össze.

60

7. táblázat. Az EKP komponensek latencia és amplitúdó értékeinek leíró statisztikái EKP komponens

N

Min Max

Átlag

Szórás

Ferdeség (SE)

Csúcsosság (SE)

Latencia (ms) N1a

39

52

108

73,85

15,33

0,62

(0,38)

-0,34

(0,74)

N1b

48 104

184

134,92

18,32

0,59

(0,34)

0,26

(0,67)

Korai P3a

42 156

256

204,38

20,41

0,20

(0,37)

0,34

(0,72)

Késői P3a

37 224

336

271,03

27,04

0,89

(0,39)

0,41

(0,76)

LN1

54 308

464

381,78

38,11

0,04

(0,33)

-0,43

(0,64)

LN2

19 380

488

443,16

27,57

-0,42

(0,52)

0,20

(1,01)

Amplitúdó (μV) N1a

39 -4,40 -0,58

-2,57

1,00

0,35

(0,38)

-0,63

(0,74)

N1b

48 -5,20 0,29

-2,67

1,10

0,44

(0,34)

0,09

(0,67)

Korai P3a

42 1,28 7,83

3,15

1,26

1,23

(0,37)

3,30

(0,72)

Késői P3a

37 -2,30 6,62

2,76

1,62

-0,19

(0,39)

2,09

(0,76)

LN1

54 -5,00 -0,35

-2,72

1,17

-0,09

(0,33)

-0,57

(0,64)

LN2

19 -5,14 -0,45

-2,46

1,01

-0,55

(0,52)

1,81

(1,01)

Mivel a komponensek értékei nem teljesen függetlenek egymástól, a redundáns hatások leírásának elkerülése végett ellenőriztem a korrelációs együtthatókat. A latencia és amplitúdó értékekéi nem haladták meg a Pearson r=0,5 értéket, kivéve az N1b és a korai P3a latenciák közötti közepes együttjárást, r=0,63; p<0,01.

61

4.2. A változók összefüggései A 6 éves kori változók közötti együttjárásokat két okból írom le részletesen: egyrészt a konkrét hipotézisek tesztelése, másrészt az erős korrelációk feltérképezése végett. Ez utóbbi a későbbi elemzésekben a redundáns hatások leírásának elkerülése miatt célszerű. Nem vettem figyelembe, ha a korrelációs együttható nem haladta meg a 0,3-as értéket, mivel ebben az esetben a közös variancia kevesebb mint 10%. 4.2.1. A végrehajtó funkciók és az intelligencia összefüggései A NEPSY tesztek pontszámai és a Verbális, illetve Performációs intelligencia pontszámok közötti korrelációs együtthatók nem haladták meg a Spearman rho=0,3 értéket. A Verbális intelligencia feladatok közül a Szókincs mutatott gyenge, de szignifikáns együttjárást a Verbális fluenciával (Pearson r=0,34; p<0,01). 4.2.2. A végrehajtó funkciók és a 6 éves kori temperamentum összefüggései A NEPSY tesztek pontszámai nem korreláltak a CBQ temperamentum kérdőív skáláin kapott mutatókkal. Egyedül a Szobor hibapontszám mutatott gyenge együttjárást a Kis intenzitású játék skálával (rho=-0,38; p<0,01), tehát minél magasabb pontszámot kapott a gyermek ezen a skálán, annál jobb motoros kitartás jellemezte és annál kevésbé volt elterelhető a figyelme a Szobor feladatban. A Gátló kontroll skála hatását kétértékű változó formájában is ellenőriztem. ANOVA elemzésekben a mediánnál leválasztott kétértékű gátló kontroll változót és a gyermek nemét független változóként, míg a NEPSY tesztek pontszámait függő változóként használtam. A magasabb gátló kontrollal jellemezhető gyermekek magasabb pontszámot értek el a Torony feladatban, F(1,79)=3,98; p=0,049, η2=0,05. A gyermek nemének hatása nem volt szignifikáns. A Kézjáték II részfeladatban nem-parametrikus próbát használva hasonló irányú szignifikáns különbség jelentkezett (MW Z=-2,60; p<0,01).

62

4.2.3. A végrehajtó funkciók és a viselkedési problémák összefüggései A NEPSY tesztek és a viselkedési problémákat becslő CBCL skálák között nem mutatkozott 0,3-nál nagyobb korrelációs együttható. 4.2.4. A 6 éves kori temperamentum és a viselkedési problémák összefüggései A temperamentumot (CBQ) és a viselkedési problémákat (CBCL) mérő kérdőívek egyes skálái gyengén korreláltak (8. táblázat). 8. táblázat. A CBQ és a CBCL skálák korrelációi (Pearson r>0,3; p<0,01)(N=85) CBCL skálák CBQ skálák

Társas

Figyelmi

Internali-

Externali-

problémák

problémák

záció

záció

Aktivitás

0,33

Impulzivitás

-0,42

Félénkség

0,44

Figyelem

-0,34

-0,32

Gátló kontroll

-0,48

-0,47

Mosoly/Nevetés Perceptuális

-0,36 -0,36

-0,32

szenzitivitás Nyugtathatóság

-0,35

A CBQ Aktivitás szint az Externalizáció skálával korrelált pozitívan. Minél jobb önszabályozásról, figyelmi kitartásról számolt be az anya a temperamentum kérdőívben, annál kevesebb externalizáló és figyelmi problémával jellemezte gyermekét. Ugyanakkor minél mosolygósabbnak, impulzívabbnak és kevéssé félénknek írta le, annál kevesebb internalizáló problémát jelölt meg. Minél több pontot adott a Társas probléma skálán, annál kevesebb ponttal értékelte gyermekét a Nyugtathatóság és Perceptuális szenzitivitás skálán. Mivel a korrelációk gyengék, a közös varianciák csak 12-23% között vannak, az egyes tesztváltozók külön elemzése jogos és indokolt.

63

4.2.5. A eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) és a 6 éves kori változók összefüggései Az EKP komponensek latencia és amplitúdó értékeinek korrelációját a 6 éves kori változókkal célzottan vizsgáltam. A CBQ temperamentum Figyelem skálájával, a CBCL Figyelmi problémák skálával és a NEPSY feladatok pontszámaival teszteltem az együttjárásukat. A késői P3a latenciája a CBQ Figyelem skálával negatívan (r=-0,55; p<0,01), amplitúdója pedig a CBCL Figyelmi problémák skálával pozitívan korrelált (r=0,42; p=0,01). A LN2 amplitúdó a NEPSY tesztek közül a Szobor hibapontszámmal járt együtt tendencia szinten (rho=-0,45; p=0,60) Az eredményeket összefoglalva, nagyobb P3a latencia és amplitúdó esetében az anyák figyelmetlenebbnek ítélték gyermeküket. Az (abszolút értékben) kisebb LN2 amplitúdóval jellemezhető gyermekek teljesítménye tendencia szinten jobb volt a figyelem elterelhetőségét mérő Szobor feladatban. 4.2.6. Az egy éves kori és a 6 éves kori temperamentum összefüggései Megvizsgáltam az egy éves kori Aktivitás szint és Figyelem tartama temperamentum skálák összefüggéseit a 6 éves kori CBQ temperamentum és a CBCL viselkedési probléma skáláival. Az IBQ Figyelem tartama skála gyenge együttjárást mutatott a CBQ Gátló kontroll skálájával (rho=0,34; p<0,01). Az IBQ Aktivitás szint csak fiúk esetében mutatott szignifikáns összefüggést a CBQ aktivitás skálájával (fiúk: r=0,37; p=0,01; lányok: r=0,07; p=0,69).

64

4.3. Genetikai hatások a végrehajtó funkciókra és az intelligenciára Az egyváltozós elemzésekben (ANCOVA) a NEPSY tesztek szerepeltek függő változóként, a nem és a genotípus vagy haplotípus független változóként. Kontrollváltozó a Verbális intelligencia pontszám volt, kivétel a Verbális Fluencia esetében, ahol a vele gyengén korreláló Szókincs pontszám került az elemzésbe (ld. 60. old.). Amennyiben az eloszlás jelentősen eltért a normálistól, nem-parametrikus MannWhitney U (MW) tesztet alkalmaztam. 4.3.1. DRD4 genotípus és haplotípus A végrehajtó funkciókat mérő NEPSY tesztek pontszámainak átlagát és szórását a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban nemek szerinti bontásban a 9. táblázat foglalja össze.

65

9. táblázat. A NEPSY tesztek átlagai és szórásai a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban nemek szerint

NEPSY

DRD4 III. exon VNTR

DRD4 III. exon VNTR/-521 CT

genotípus

haplotípus

7+

7-

T.7+

T.7-

feladat

nem N Átlag Szórás

N Átlag Szórás N Átlag Szórás

N Átlag Szórás

Torony

fiú

19 10,00 (1,97)

31 10,29 (2,49)

(2,17)

39

10,26 (2,35)

összpontszám lány 14 10,07 (2,30)

20 10,95 (2,37)

8 10,25 (2,82)

26

10,69 (2,24)

Verbális

fiú

20 14,60 (3,71)

31 19,16 (7,67)

11 14,55 (3,93)

40

18,15 (7,19)

fluencia

lány 14 20,00 (6,23)

20 18,55 (5,21)

8 20,25 (7,09)

26

18,80 (5,19)

Hallási

fiú

18 24,06 (4,36)

30 23,80 (4,82)

11 24,27 (4,25)

37

23,78 (4,76)

figyelem I.

lány 14 23,50 (5,22)

19 25,42 (3,02)

8 23,00 (4,75)

25

25,12 (3,89)

11 9,91

összpontszám

összpontszám Hallási

fiú

17 15,18 (12,42) 30 17,87 (11,92)

9 16,44 (12,41) 38

17,00 (12,12)

figyelem II.

lány 14 23,21 (8,13)

18 22,00 (8,81)

8 25,00 (7,43)

24

21,71 (8,69)

fiú

20 12,35 (2,21)

31 12,48 (1,77)

11 12,64 (2,51)

40

12,38 (1,78)

összpontszám lány 14 13,64 (1,28)

20 12,70 (1,53)

8 13,75 (1,49)

26

12,89 (1,45)

Kézjáték II.

18 11,94 (2,04)

30 12,33 (1,75)

10 11,40 (2,41)

38

12,40 (1,65)

összpontszám lány 14 12,43 (1,40)

19 12,90 (1,37)

8 12,63 (1,41)

25

12,72 (1,40)

összpontszám Kézjáték I.

Szobor

fiú

fiú

18 11,50 (17,89) 31 14,52 (19,60) 10 5,70

hibapontszám lány 14 10,43 (14,00) 20 9,30

(9,90)

8 2,88

(10,50) 39

15,39 (20,09)

(4,09)

13,96 (14,21)

28

A vastagon szedett számok szignifikáns (p<0,05) különbségeket jeleznek.

66

Torony Az egyváltozós elemzésekben a gyermek neme, a DRD4 genotípus illetve haplotípus nem gyakorolt szignifikáns hatást a Torony feladat összpontszámára. Egyedül a verbális intelligencia összpontszám kontrollváltozó hatása volt szignifikáns, F(1,79)=6,07; p=0,02; η2=0,07. Verbális fluencia A Verbális fluencia összpontszám esetében szignifikáns nemi főhatás jelentkezett, F(1,80)=4,39; p=0,04; η2=0,05. A verbális fluenciára a szókincs kontrollváltozó is szignifikáns hatást gyakorolt, F(1,80)=9,95; p<0,01; η2=0,11. A DRD4 genotípus illetve haplotípus hatása nem volt szignifikáns. Hallási figyelem A gyermek neme, a DRD4 genotípus és haplotípus nem gyakorolt hatást a Hallási figyelem I. részfeladatának összpontszámára. A II. részfeladatban a kontroll változóként használt verbális intelligencia pontszám szignifikáns hatását lehetett kimutatni, F(1,74)=7,62; p<0,01; η2=0,09; továbbá a lányok jobban teljesítettek, mint a fiúk, F(1,74)=6,39; p=0,01; η2=0,08. A DRD4 genotípus és haplotípus hatása nem volt szignifikáns. Kézjáték A Kézjáték I. részfeladatában mutatott teljesítményt sem a nem, sem a DRD4 genotípus nem befolyásolta. A T.7 haplotípust hordozó gyermekek teljesítménye tendencia szinten jobb volt a T.7 haplotípust nem hordozó csoporthoz képest (MW Z=-1,67; p=0,095). A II. részfeladatban nem találtam hasonló hatásokat. Szobor A Szobor feladatban a DRD4 genotípus és a gyermek neme nem okozott szignifikáns különbséget a hibapontszámban. A T.7 haplotípust hordozó gyerekek ellenben szignifikánsan jobban teljesítettek ebben a feladatban, mint a haplotípust nem hordozó gyermekek (MW Z=-2,70, p<0,01).

67

4.3.2. COMT 158Val/Met genotípus A NEPSY tesztek pontszámainak átlagát és szórását a COMT genotípus csoportokban nemek szerinti bontásban a 10. táblázat foglalja össze. 10. táblázat. A NEPSY tesztek átlaga és szórása a COMT genotípus csoportokban nemek szerint COMT 158Val/Met genotípus NEPSY feladat

nem

Torony

fiú

Met/Met

Val/Met

Val/Val

N Átlag Szórás

N Átlag Szórás

N Átlag Szórás

12 10,33

(2,43)

29

10,04

(2,37)

9

10,44

(2,07)

10,29

(2,75)

21

10,95

(2,44)

6

9,67

(1,37)

13 13,62

(3,73)

29

18,07

(6,32)

9

20,56

(9,38)

20,00

(5,23)

21

18,29

(6,21)

6

21,17

(3,31)

11 23,18

(4,88)

28

24,21

(4,33)

9

23,78

(5,52)

összpontszám lány 7 Verbális

fiú

fluencia

lány 7

összpontszám Hallási

fiú

figyelem I.

lány 7

27,00

(4,09)

20

23,85

(4,16)

6

24,33

(3,67)

Hallási

fiú

10

7,50

(9,34)

29

18,90

(11,59)

8

21,38

(11,73)

figyelem II.

lány 7

21,00

(7,96)

20

21,45

(9,00)

5

29,00

(2,35)

13 12,77

(2,05)

29

12,14

(2,01)

9

12,89

(1,45)

13,29

(1,25)

21

12,95

(1,66)

6

13,33

(1,21)

10 11,70

(2,11)

29

12,48

(1,66)

9

11,78

(2,17)

12,86

(0,69)

20

12,80

(1,32)

6

12,17

(2,14)

11 18,91

(22,14)

29

13,14

(20,02)

9

7,56

(6,11)

(10,55)

21

10,62

(13,01)

6

5,67

(7,01)

összpontszám

összpontszám Kézjáték I.

fiú

összpontszám lány 7 Kézjáték II.

fiú

összpontszám lány 7 Szobor

fiú

hibapontszám lány 7

10,71

A vastagon szedett csoportátlagok szignifikánsan (p<0,05) eltérnek a többi csoport átlagától.

Az ANCOVA-t hasonlóan alkalmaztam, mint az előbbi alfejezetben, azzal a módosítással, hogy a gyermek neme mellett a COMT genotípus szerepelt független

68

változóként. Nem-parametrikus próbaként Kruskal-Wallis tesztet alkalmaztam a COMT genotípus hatásának kimutatására a különböző nemekben. Mivel a nem, illetve a Verbális intelligencia kontroll változó hatásait az előbbi alfejezetben leírtam, és a COMT genotípus csak a Verbális fluencia és a Hallási figyelem feladatok pontszámaira gyakorolt hatást, e két változóra vonatkozó elemzéseket mutatom be. Verbális fluencia Hasonlóképpen a korábbi elemzéshez itt is szignifikáns nemi főhatás jelentkezett, F(1,78)=5,66; p=0,02; η2=0,07. A szókincs kontrollváltozó hatása ismét szignifikáns volt, F(1,78)=13,72; p<0,01; η2=0,15. Tendencia szintű COMT főhatás, F(2,78)=2,75; p=0,07; és interakció jelentkezett a nem és a COMT genotípus között, F(2,78)=2,38; p=0,099. A COMT hatásának ellenőrzésére nem–parametrikus teszteket használtam a nem transzformált nyers pontszámokon. A fiúk csoportjában szignifikáns COMT hatás mutatkozott, χ2(2)=5,84; p=0,05. A 6. ábrán látható, hogy a Met/Met homozigóta fiúk gyengébben teljesítettek, mint a Val/Met (MW Z=-2,14; p=0,03), a Val/Val genotípusú fiúk (MW Z=-2,01; p=0,045), illetve a Met/Met homozigóta lányok (MW Z=-2,50; p=0,01). Az eredményeket összefoglalva tehát, tendencia szintű interakció jelentkezett a COMT és a gyermek neme között, amelyet a Met/Met fiúk gyengébb teljesítménye okozott a többi csoporthoz viszonyítva.

69

6. ábra. A COMT és nem együttes hatása a Verbális fluencia összpontszámra

25

Pontszám

20 15

fiúk lányok

10

n=13 n=7

n=29 n=21

n=9 n=6

Met/Met

Val/Met

Val/Val

5 0 COMT genotípus

Hallási figyelem A Hallási figyelem I. részfeladat esetében a Kruskal-Wallis teszt sem a fiúk, sem a lányok csoportjában nem jelzett szignifikáns COMT hatást. A Met/Met homozigóta csoportban a lányok jobban teljesítettek a fiúknál (MW Z=-2,00, p=0,049), míg a másik két genotípus csoportban nem volt különbség a két nemben (7. ábra).

7. ábra. A COMT és a nem együttes hatása a Hallási figyelem I. összpontszámára

30

Pontszám

25 20 fiúk

15 n=11 n=7

n=28n=20

n=9 n=6

Met/Met

Val/Met

Val/Val

lányok

10 5 0 COMT genotípus

70

A Hallási figyelem II. részfeladatban a már korábban leírt Verbális intelligencia kontrollváltozó és a nem szignifikáns főhatása mellett COMT genotípus főhatás F(2,72)=5,13; p<0,01; η2=0,13 illetve interakció is kimutatható volt a gyermek neme és a COMT genotípus között, F(2,72)=3,65; p=0,03; η2=0,09. Az interakció vizsgálatára páros összehasonlításokat végeztem. A Met/Met homozigóta csoportban a fiúk gyengébben teljesítettek a lányokhoz képest, t(15)=-3,11; p=0,015 (8. ábra). A másik két genotípus csoportban a különbség nem volt szignifikáns a nemek közt, Val/Met: t(49)=0,45; p=0,67; Val/Val: t(7,87)=-1,78; p=0,11. A fiúk csoportján belül a Met/Met homozigóták teljesítettek gyengébben, a heterozigótáknál, t(37)=2,81; p<0,01, és a Val/Val homozigótáknál, t(16)=2,80; p=013. A lányoknál a Val/Val csoport teljesített jobban, mint a Met/Met homozigóta, t(7,38)=2,51; p=0,039, illetve a heterozigóta csoport, t(24,6)=3,79 p<0,01.

8. ábra. A COMT és nem együttes hatása a Hallási figyelem II. összpontszámra

30 Pontszám

25 20 fiúk lányok

15 10 5

n=1

n=7

n=2 n=2

n=8 n=5

Val/Met

Val/Val

0 Met/Met

COMT genotípus

Az eredményeket összefoglalva tehát, a Hallási figyelem mindkét részfeladatában a Met/Met homozigóta csoportban a lányok teljesítménye jobb volt, mint a fiúké. A második részfeladatban a Val/Val genotípusú lányok felülmúlták a heterozióta és a

71

Met/Met genotípusú lányokat is. A Met/Met homozigóta fiúk gyengébben teljesítettek a heterozigóta és a Val/Val homozigóta fiúknál is. 4.3.3. Genetikai hatások az intelligenciára A Verbális és a Performációs intelligencia pontszám átlagát és szórását a DRD4 genotípus és haplotípus illetve a COMT genotípus csoportokban a 11. táblázat foglalja össze. 11. táblázat. A Verbális és Performációs intelligencia pontszámok átlaga és szórása a különböző genotípus és haplotípus csoportokban Genotípus/

VQ

haplotípus DRD4

III.

exon

7+

VNTR 7-

DRD4

III.

exon

T.7+

VNTR/-521 C/T T.7-

COMT 158Val/Met

Met/Met Val/Met Val/Val

PQ

N

Átlag

Szórás

Átlag

Szórás

fiú

20

107,15

(8,22)

104,75

(6,97)

lány

15

107,71

(4,53)

105,79

(4,98)

fiú

31

108,03

(7,25)

106,84

(9,70)

lány

21

108,55

(5,79)

108,35

(9,02)

fiú

11

107,55

(8,03)

104,82

(6,82)

lány

8

109,50

(4,60)

105,75

(3,88)

fiú

40

107,73

(7,55)

106,37

(9,23)

lány

28

107,81

(5,46)

107,77

(8,47)

fiú

13

107,31

(8,99)

103,39

(9,49)

lány

7

105,86

(4,53)

104,29

(6,58)

fiú

29

107,83

(7,05)

105,43

(8,28)

lány

23

110,05

(5,34)

108,29

(8,73)

fiú

9

107,78

(7,98)

110,07

(6,25)

lány

6

104,50

(2,17)

107,33

(3,33)

Az egyváltozós elemzésekben a Verbális és Performációs intelligencia pontszámot nem befolyásolta szignifikánsan sem a gyermek neme, sem a DRD4 genotípus, haplotípus, illetve a COMT genotípus.

72

4.4. Genetikai hatások a 6 éves kori temperamentumra A 6 éves kori CBQ Extraverzió és Önszabályozás faktorok skáláit független MANOVA-kal elemeztem. A temperamentum skálák függő változóként, míg a gyermek neme mellett a genotípus vagy a haplotípus független változóként szerepelt a többváltozós elemzésekben. 4.4.1. DRD4 genotípus és haplotípus A temperamentum skálák átlagait és szórásait a DRD4 genotípus illetve haplotípus csoportokban nemek szerint a 12. és 13. táblázat foglalja össze. 12. táblázat. A CBQ Extraverzió faktor skáláinak átlagai és szórásai a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban nemek szerint (N=84)

Tempera-

DRD4 III. exon VNTR

DRD4 III. exon VNTR/-521 CT

genotípus

haplotípus

7+

7-

T.7+

T.7-

mentum

nem

N Átlag Szórás

Impulzi-

fiú

19 4,40

(1,09) 29 4,15

(1,29) 11 4,35

(1,21)

37

4,22

(1,23)

vitás

lány

15 4,12

(1,11) 21 4,34

(1,02)

4,35

(1,22)

28

4,22

(1,02)

Intenzív

fiú

19 4,59

(0,96) 29 4,43

(1,34) 11 4,67

(1,16)

37

4,44

(1,22)

játék

lány

15 3,68

(0,92) 21 4,47

(1,41)

3,80

(1,04)

28

4,24

(1,34)

Aktivitás

fiú

19 4,86

(0,84) 29 4,71

(0,97) 11 4,83

(0,85)

37

4,75

(0,94)

szint

lány

15 4,33

(0,76) 21 4,49

(0,75)

4,36

(0,84)

28

4,44

(0,73)

19 3,19

(1,30) 29 3,46

(1,69) 11 3,35

(1,43)

37

3,36

(1,59)

15 3,56

(1,62) 21 3,89

(1,16)

3,23

(1,61)

28

3,90

(1,27)

Megköze- fiú

19 5,34

(0,94) 29 5,04

(0,92) 11 5,40

(0,99)

37

5,09

(0,91)

lítés

15 5,49

(0,83) 21 5,06

(0,89)

(0,91)

28

5,18

(0,88)

Félénkség fiú lány lány

N Átlag Szórás N Átlag Szórás 8 8 8 8 8

5,46

N Átlag Szórás

A vastagon szedett csoportátlag szignifikánsan (p<0,05) eltér a többi csoport átlagától.

A MANOVA tendencia szintű nemi főhatást mutatott az Extraverzió faktor skáláiban, Hotelling T=0,14; F(5,77)=2,10; p=0,075; η2=0,12. DRD4 genotípus illetve haplotípus hatás a többváltozós elemzésekben nem mutatkozott.

73

Az egyváltozós elemzésben a fiúk Aktivitás szintje tendencia szinten magasabb volt, mint a lányoké, F(1,81)=3,87; p=0,053; η2=0,05. Az Intenzív játék skálán a DRD4 genotípus és a nem között interakció jelentkezett, F(1,77)=3,04; p=0,085; η2=0,04 (9. ábra). A 7-szeres ismétlődést hordozó lányok szignifikánsan kevesebb pontszámot kaptak a 7-szeres ismétlődést nem hordozó lányokhoz viszonyítva, t(33,8)=-2,04; p=0,049, illetve a 7-szeres ismétlődésű csoportban a lányok alacsonyabb pontszámot kaptak, mint a fiúk, t(39)=2,79; p<0,01. A 7-szeres ismétlődést hordozó lányok tehát kevésbé kedvelik a komplex stimulációval járó, intenzív játékokat.

Pontszám

9. ábra. A DRD4 és nem együttes hatása az Intenzív játékra

5 4 3 2 1 0

fiúk n=19

n=15

n=29

7+

n=21

lányok

7DRD4 genotípus

Az Extraverzió faktor skáláiban a 7-szeres ismétlődés hatását a 4/4 vs. 4/7 csoportokban vizsgálva sem főhatás, sem interakció nem volt kimutatható, továbbá DRD4 haplotípus hatás sem mutatkozott.

74

13. táblázat. A CBQ Önszabályozás faktor skáláinak átlagai és szórásai a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban nemek szerint (N=84)

Tempera-

DRD4 III. exon VNTR

DRD4 III. exon VNTR/-521 CT

genotípus

haplotípus

7+

7-

T.7+

T.7-

mentum

nem

N Átlag Szórás N Átlag Szórás N Átlag Szórás N Átlag Szórás

Figyelem

fiú

19 5,08

(1,18) 29 5,22

(1,10) 11 5,28

(1,29)

37

5,14

(1,09)

lány

15 5,50

(0,80) 21 5,21

(0,96)

5,92

(0,56)

28

5,16

(0,91)

19 4,91

(1,10) 29 4,76

(0,88) 11 4,92

(1,25)

37

4,79

(0,88)

lány

15 5,27

(0,92) 21 5,20

(1,03)

5,48

(1,04)

28

5,15

(0,96)

Perceptuális

fiú

19 5,23

(1,12) 29 5,61

(1,14) 11 4,95

(1,02)

37

5,61

(1,13)

szenzitivtás

lány

15 6,22

(0,71) 21 5,97

(0,77)

6,25

(0,66)

28

6,03

(0,77)

Mosoly/

fiú

19 5,91

(0,59) 29 5,78

(0,95) 11 5,80

(0,43)

37

5,84

(0,91)

nevetés

lány

15 5,98

(0,70) 21 5,48

(0,86)

6,08

(0,55)

28

5,57

(0,86)

Nem intenzív

fiú

19 5,50

(0,84) 29 5,50

(0,99) 11 5,51

(0,85)

37

5,50

(0,95)

játék

lány

15 6,24

(0,67) 21 5,94

(0,71)

6,34

(0,59)

28

5,99

(0,72)

Nyugtat-

fiú

19 4,81

(0,92) 29 4,79

(0,71) 11 4,88

(1,06)

37

4,77

(0,71)

hatóság

lány

15 4,93

(1,03) 21 4,82

(0,91)

(1,09)

28

4,76

(0,90)

Gátló kontroll fiú

8 8 8 8 8 8

5,23

A MANOVA szignifikáns nemi főhatást mutatott az Önszabályozás faktor skáláiban, Hotelling T=0,25, F(6,75)=3,14; p<0,01; η2=0,20. DRD4 genotípus illetve haplotípus hatás nem jelentkezett. Az egyváltozós elemzésekben a lányok magasabb pontszámot értek el a Perceptuális szenzitivitás, F(1,80)=9,35; p<0,01; η2=0,11, a Kis intenzitású játék, F(1,80)=9,68; p<0,01; η2=0,11 és a Gátló kontroll skálán, F(1,80)=3,24; p=0,074; η2=0,04. Szignifikáns DRD4 genotípus és haplotípus hatás nem mutatkozott. 4.4.2. COMT 158Val/Met genotípus A temperamentum skálák átlagait és szórásait a COMT genotípus csoportokban nemek szerint a 14. táblázat foglalja össze.

75

14. táblázat. A CBQ Önszabályozás faktor skáláinak átlagai és szórásai a COMT genotípus csoportokban nemek szerint (N=84) COMT 158Val/Met Temperamentum

nem

Figyelem

fiú

Met/Met

Val/Met

Val/Val

N Átlag Szórás

N Átlag Szórás

N Átlag Szórás

12 5,10

(0,90)

28 5,29

(1,16)

8

4,85

(1,34)

lány 7 5,41

(1,00)

23 5,37

(0,75)

6

5,08

(1,38)

12 4,79

(0,99)

28 4,92

(0,86)

8

4,52

(1,31)

lány 7 5,38

(1,05)

23 5,18

(0,99)

6

5,22

(0,95)

Perceptuális

fiú

12 5,64

(0,87)

28 5,53

(1,19)

8

4,96

(1,26)

szenzitivtás

lány 7 6,64

(0,37)

23 5,84

(0,77)

6

6,33

(0,59)

Mosoly/

fiú

12 5,81

(0,74)

28 6,01

(0,67)

8

5,23

(1,18)

nevetés

lány 7 6,14

(0,83)

23 5,65

(0,74)

6

5,28

(1,01)

12 5,58

(0,72)

28 5,53

(1,05)

8

5,28

(0,74)

játék

lány 7 6,31

(0,78)

23 6,03

(0,65)

6

5,91

(0,85)

Nyugtat-

fiú

12 4,54

(0,74)

28 4,96

(0,82)

8

4,60

(0,68)

hatóság

lány 7 4,89

(1,47)

23 4,85

(0,80)

6

4,90

(0,95)

Gátló kontroll fiú

Kis intenzitsú fiú

A vastagon szedett számok szignifikáns (p<0,05) eltérést jelölnek.

Az Önszabályozás faktor skálái esetén csak a korábban kapott (ld. 73. old.) szignifikáns nemi főhatás jelentkezett, Hotelling T=0,25; F(6,73)=3,06; p=0,01; η2=0,20. A COMT genotípus hatását nem lehetett kimutatni. Az egyváltozós elemzésben a Mosoly/Nevetés skálán jelentkezett szignifikáns különbség a két homozigóta csoport között, F(2,78)=3,69; p=0,03; η2=0,09. A Met/Met homozigóta csoportot mosolygósabbnak írták le az anyák, mint a Val/Val homozigótákat (Bonferroni p=0,049).

76

4.5. Genetikai hatások a viselkedési problémákra A 6 éves kori CBCL skálák függő változóként, míg a gyermek neme mellett a genotípus vagy a haplotípus független változóként szerepelt a többváltozós elemzésekben. 4.5.1. DRD4 genotípus és haplotípus A CBCL skálák átlagait és szórásait a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban nemek szerint a 15. táblázat foglalja össze. 15. táblázat. A CBCL skálák átlagai és szórásai a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban nemek szerint (N=87)

CBCL

DRD4 III. exon VNTR

DRD4 III. exon VNTR/-521 CT

genotípus

haplotípus

7+

7-

T.7+

T.7-

skálák

nem N Átlag Szórás N Átlag Szórás N Átlag Szórás N Átlag Szórás

Társas

fiú

20 2,20

1,82

31 2,45

1,93

11

2,46

2,07 40

2,33

1,85

problémák

lány 15 1,80

1,74

21 1,86

1,49

8

1,50

1,20 28

1,93

1,68

Figyelmi

fiú

20 4,20

3,79

31 5,07

2,48

11

4,64

4,39 40

4,75

2,65

problémák

lány 15 2,20

1,78

21 2,67

2,29

8

1,88

1,73 28

2,64

2,16

Internali-

fiú

20 7,35

6,09

31 10,13

6,10

11

8,82

6,79 40

9,10

6,11

záció

lány 15 8,60

5,74

21 9,57

4,42

8

7,38

4,53 28

9,68

5,03

Externali-

fiú

20 14,15

9,04

31 16,61

7,92

11

15,00

9,35 40

15,83

8,21

záció

lány 15 8,40

5,45

21 12,53

7,61

8

7,88

4,19 28

11,64

7,48

A vastagon szedett számok szignifikáns (p<0,05) eltérést jelölnek.

A MANOVA elemzésben szignifikáns nemi főhatás jelentkezett, Hotelling T=0,31; F(4,80)=6,27; p<0,01; η2=0,24. Szignifikáns többváltozós DRD4 genotípus illetve haplotípus hatás nem volt kimutatható. Az egyváltozós elemzésekben a Figyelmi és Externalizációs problémák skálákon jelent meg szignifikáns nemi főhatás, Figyelmi problémák: F(1,83)=16,05; p<0,01; η2=0,16, Externalizáció: F(1,84)=7,40; p<0,01; η2=0,08. Szignifikáns DRD4 genotípus főhatás jelentkezett az Externalizáció és tendencia szintű az Internalizáció skálákon, Externalizáció: F(1,84)=4,60; p=0,035;

77

η2=0,05, Internalizáció: F(1,84)=3,15; p=0,08; η2=0,04. A 7r allélt hordozó gyermekeknél a probléma pontszámok átlagosan alacsonyabbak voltak. A 7-szeres ismétlődés hatását a 4/4 és a.4/7 genotípus csoportok összehasonlításával is megvizsgáltam. A szignifikáns nemi főhatás mellett, Hotelling T=0,23 F(4,52)=2,96; p<0,01; η2=0,19, immár szignifikáns többváltozós DRD4 genotípus főhatás is jelentkezett, Hotelling T=0,30 F(4,52)=3,87; p<0,01; η2=0,23. Az egyváltozós elemzésben az Externalizáció esetében szignifikáns, míg az Internalizációnál tendencia szintű hatás volt kimutatható, Externalizáció: F(1,55)=5,00; p=0,029; η2=0,08, Internalizáció: F(1,55)=3,68; p=0,06; η2=0,06. A 4/7 genotípusú gyermekeknél a probléma pontszámok átlagosan alacsonyabbak voltak. A T.7 haplotípus hatása sem a több, sem az egyváltozós elemzésekben nem volt szignifikáns. Az eredményeket összefoglalva tehát, a 7-szeres ismétlődésű DRD4 allélt hordozó gyermekek esetében az anyák kevesebb externalizáló és tendencia szinten kevesebb internalizáló viselkedési problémáról számoltak be. 4.5.2. COMT genotípus A CBCL skálák átlagait és szórásait a COMT genotípus csoportokban nemek szerint a 16. táblázat foglalja össze.

78

16. táblázat. A CBCL skálák átlagai és szórásai a COMT genotípus csoportokban nemek szerint COMT 158Val/Met Met/Met

Val/Met

Val/Val

CBCL skála

nem

N

Átlag

Szórás

N

Átlag

Szórás

N

Átlag

Szórás

Társas

fiú

13

2,00

(1,63)

29

2,24

(1,79)

9

3,22

(2,39)

lány

7

2,43

(1,62)

23

1,91

(1,62)

6

0,83

(0,98)

fiú

13

5,77

(4,40)

29

4,04

(2,23)

9

5,44

(2,79)

lány

7

3,29

(2,36)

23

2,00

(1,86)

6

3,33

(2,34)

fiú

13

8,77

(7,21)

29

8,69

(5,83)

9

10,56

(6,29)

lány

7

11,71

(3,45)

23

8,83

(5,10)

6

7,50

(5,54)

fiú

13

16,15

(9,67)

29

13,93

(8,03)

9

20,44

(5,96)

lány

7

14,00

(9,09)

23

8,91

(6,28)

6

14,33

(5,09)

problémák Figyelmi problémák Internalizáció Externalizáció

A vastagon szedett számok szignifikáns (p<0,05) eltérést jelölnek.

A többváltozós elemzésben szignifikáns nemi főhatás jelentkezett, Hotelling T=0,24; F(4,78)=4,65; p<0,01; η2=0,19. Szignifikáns többváltozós COMT genotípus főhatás illetve interakció nem volt kimutatható. Az egyváltozós elemzésekben megint csak a Figyelmi és Externalizációs problémák skálákon jelent meg szignifikáns nemi főhatás, Figyelmi problémák: F(1,81)=11,95; p<0,01; η2=0,13, Externalizáció: F(1,81)=4,27; p=0,04; η2=0,05. A Társas probléma skálán interakció jelentkezett COMT és a nem között, F(2,81)=3,13; p=0,05; η2=0,07. Ezt a hatást a Val/Val homozigóta lányok alacsonyabb pontszáma okozta a Val/Val homozigóta fiúkhoz viszonyítva (MW Z=-1,98; p=0,05).

79

4.6. Genetikai hatások az eseményfüggő kiváltott potenciálokra Az EKP komponensek latencia és amplitúdó átlagait és szórásait a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban a 17. táblázat foglalja össze. 17. táblázat. Az EEG komponensek latencia és amplitúdó átlaga, szórása és a létszám a DRD4 genotípus és haplotípus csoportokban

EKP komponens

DRD4 III. exon VNTR DRD4 III. exon VNTR/-521 CT genotípus haplotípus 7+ 7T.7+ T.7N Átlag Szórás N Átlag Szórás N Átlag Szórás N Átlag Szórás

Latencia (ms) 18

74,2

15,9 21 73,5

15,2

8

72,0

16,6 31

74,3

15,2

20

139,4

22,5 28 131,7

14,2

14

138,0

23,9 34

133,7

15,7

20

204,0

23,9 22 204,7

17,2

10

203,2

18,5 32

204,8

21,3

16

279,0

28,5 21 265,0

24,9

10

273,2

25,2 27

270,2

28,1

23

380,9

38,3 31 382,5

38,6

13

367,4

38,3 41

386,3

37,4

9

443,6

25,3 10 442,8

30,9

8

443,5

27,0 11

442,9

29,3

Amplitúdó (μV) 18

-2,54

1,0

21 -2,59

1,0

8

-2,74

0,9

31

-2,53

1,1

20

-2,46

1,2

28 -2,82

1,0

14

-2,23

1,2

34

-2,85

1,0

20

3,27

1,5

22 3,03

1,0

10

2,87

1,2

32

3,23

1,3

16

2,35

2,1

21 3,07

1,2

10

2,88

1,9

27

2,71

1,5

23

-2,53

1,2

31 -2,86

1,2

13

-2,16

1,2

41

-2,90

1,1

9

-1,87

0,8

10 -2,99

0,9

8

-1,92

0,8

11

-2,85

1,0

N1a

N1b Korai P3a Késői P3a LN1 LN2 N1a

N1b Korai P3a Késői P3a LN1 LN2

A vastagon szedett számok szignifikáns (p<0,05) eltérést jelölnek.

Mivel nem minden kísérleti személy esetében regisztráltuk a hat komponenst, ezért az eltérő elemszámok miatt a különböző komponensekre gyakorolt hatásokat egyváltozós elemzésekben teszteltem, amelyekben a DRD4 genotípus, illetve haplotípus szerepelt független változóként. A létszám nem engedte meg a COMT genotípus csoportok megbízható összehasonlítását. Az ANOVA-k nem mutattak asszociációt a komponensek latencia értékei és a DRD4 genotípus, illetve haplotípus között. Nem mutatkozott továbbá genotípus szerinti

80

szignifikáns különbség a korai, illetve a késői P3a amplitúdóinak átlagértékeiben sem. Az N1b komponens átlagos amplitúdója tendencia szinten különbözött a T.7 haplotípust hordozó és az azt nem hordozó csoportok között, F(1,46)=3,35; p=0,07; η2=0,07. A T.7 haplotípust hordozó gyermekeknél az N1b amplitúdó átlagosan kisebb volt. A 7-szeres ismétlődés jelenléte nem befolyásolta a LN1 amplitúdót, de a T.7 haplotípus jelenlétében szignifikánsan kisebb amplitúdót találtunk, mint a T.7 haplotípus hiányában, F(1,51)=4,20; p=0,04; η2=0,08. Az LN2 amplitúdó átlagértékei mindkét csoportosításban szignifikánsan különböztek. A 7-szeres ismétlődés jelenlétében kisebb amplitúdót találtunk, mint a 7-szeres ismétlődés hiányában, F(1,17)=7,96; p=0,01; η2=0,32. Az EKP komponenseket a 7-szeres ismétlődést hordozó és nem hordozó csoportban a 10. ábra középső része mutatja. Az ábra csak annak a 19 gyermeknek az adatai alapján készült, akiknél azonosítható volt a LN2 komponens, így nem nyújt támpontot a többi komponens értékeinek megítéléséhez. Az átlagos LN2 amplitúdó szintén kisebb volt a T.7 haplotípust hordozó, mint a T.7 haplotípust nem hordozó csoportban F(1,17)=4,71; p=0,04; η2=0,22, amint ezt a 10. ábra alsó része mutatja.

81

10. Ábra. Centrális (Cz) EKP válaszok standard és új hangingerekre

Csoport átlag

újdonság inger standard inger

7-szeres változat jelen van

újdonság inger standard inger

T.7 haplotípus jelen van

újdonság inger standard inger

Újdonság-mínusz-Standard különbség

különbség

Újdonság-mínusz-Standard különbség

7-szeres változat van 7-szeres változat nincs

Újdonság-mínusz-standard különbség

T.7 haplotípus van T.7 haplotípus nincs

7-szeres változat nincs jelen

újdonság inger standard inger

T.7 haplotípus nincs jelen

újdonság inger standard inger

82

5. MEGBESZÉLÉS Az eredményeket a hipotézisek felállításának sorrendjében tárgyalom, az alcímek sorszámát egymáshoz igazítva. A kapott genetikai hatásokat az áttekinthetőség érdekében a 18. táblázatban összegeztem. 18. táblázat. A genetikai hatások összefoglaló táblázata (a tendencia szintű hatások zárójelben) DRD4 III.

DRD4 III.

exon VNTR

exon VNTR/

genotípus

-521 CT

COMT -158Val/Met

haplotípus NEPSY tesztek Verbális fluencia

Met/Met: fiú < lány,

összpontszám

fiú: Met/Met < Val/Met, Val/Val

Hallási figyelem I.

Met/Met: fiú < lány

összpontszám Hallási figyelem II.

Met/Met: fiú < lány,

összpontszám

fiú: Met/Met < Val/Met, Val/Val lány: Met/Met, Val/Met
Kézjáték I.

(T.7+ > T.7-)

összpontszám Szobor hibapontszám

T.7+ < T.7-

Temperamentum CBQ Intenzív játék

lány: 7+ < 77+: lány< fiú

Mosoly/Nevetés

Met/Met > Val/Val

Viselkedési problémák CBCL Társas problémák Externalizáció

Val/Val: lány < fiú 7+ < 74/7 < 4/4

Internalizáció

(7+ < 7-) (4/7 < 4/4)

EKP komponensek LN1

T.7+ < T.7-

LN2

T.7+ < T.7-

83

5.1. Végrehajtó funkciók, intelligencia 5.1.1. Nemi különbségek a végrehajtó funkció tesztekben A végrehajtó funkciókat mérő neuropszichológiai tesztek közül a Verbális fluencia és a Hallási figyelem II. részfeladatának összpontszámában mutatkozott szignifikáns különbség a lányok javára a korábbi finn nem-klinikai mintán végzett vizsgálat eredményeihez hasonlóan (97). A szerzők az említett vizsgálatban a lányok jobb teljesítményét nem a gátló kontroll jobb működésével magyarázzák, hanem a lányoknál általában megfigyelhető jobb verbális teljesítménnyel. Az említett vizsgálatban például, az egyszerű figyelmi elterelhetőséget és motoros gátlást becslő Szobor feladatban, amely nem igényli a verbálisan megfogalmazott szabályok fejben tartását, 6 éves korra eltűnik a nemi különbség. Más gátló kontrollt becslő teszteken nem mindig jelentkezik nemi hatás kisiskolás korban (22, 82). Az egyszerű gátló funkciókat mérő tesztek (Hallási figyelem I. és Kézjáték I. részfeladatok, Szobor) a jelen vizsgálatban sem mutattam ki nemi különbséget. Ezzel szemben a Verbális fluencia feladatban, ahol szemantikus kategóriákban kell szavakat generálni, vagy a Hallási figyelem II. részfeladat esetében, ahol a jelentéssel bíró szavakra kell eltérő szabályok szerint válaszolni, jelentkezett eltérés a lányok javára. Ugyanakkor nem találtam nemi különbségeket a nem-verbális, komplex szabályok megjegyzését igénylő Kézjáték II. részfeladatban sem. Mindezek miatt a lányok jobb teljesítményét inkább magyaráznám a komplex információ hatékonyabb fenntartásával a munkamemóriában, amelyet a verbális képességek közvetíthetnek. 5.1.2. A DRD4 III. exon 48bp VNTR hatása a végrehajtó funkciókra Várakozásommal ellentétben a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésének jelenléte önmagában nem gyakorolt hatást a neuropszichológiai tesztekben nyújtott teljesítményre, a munkamemóriát komplex szabályokkal terhelő és ugyanakkor az automatikus válaszok gátlását is igénylő feladatok esetében sem. A DRD4 polimorfizmus hatásának tekintetében a szakirodalom is ellentmondásos. Eredeti

84

feltételezésemet az a több független eset-kontroll és családvizsgálat által megerősített eredmény indokolta, amely szerint a 7-szeres ismétlődés jelenléte enyhén megnöveli az ADHD kockázatát (68, 122). Ugyanakkor a közelmúltban neuropszichológiai tesztekkel mért kvantitatív fenotípusokat is alkalmazó kutatások nem találtak egyértelműen gyengébb figyelmi teljesítményt a 7-szeres ismétlődés jelenlétében (112). Sőt, a várakozással szemben újabban több kutató (125, 180) ADHD csoportokban a 7-szeres ismétlődés hiányában talált kevésbé hatékony végrehajtó funkciót. Nem-klinikai, felnőtt mintán Fossella és munkatársai (69) a 4-szeres ismétlődésű változat jelenlétében találtak gyengébb végrehajtó teljesítményt a Figyelmi rendszerek teszten. A jelen vizsgálatban a 6 éves tipikusan fejlődő gyermekek mintájában a 7-szeres ismétlődés egyáltalán nem gyakorolt hatást a végrehajtó funkciókra. A fentebb bemutatott vizsgálatokban olyan teszteket használtak a végrehajtó figyelmi rendszer működésének becslésére, amelyekben a reakcióidő lassulásában fejeződött ki a teljesítményromlás. Elképzelhető tehát, hogy a jelen munkában bemutatott negatív eredménynek az a magyarázata, hogy az alkalmazott tesztek nem a reakcióidő lassulásával mérték a teljesítményben megfigyelhető változásokat. 5.1.3. A T.7 haplotípus hatása a végrehajtó funkciókra Feltételeztem, hogy a 7-szeres ismétlődést és a -521 C/T polimorfizmus T allélját egyazon kromoszómán hordozó gyermekek (T.7+) alcsoportja nyújtja a leggyengébb teljesítményt. A haplotípus feltételezhetően kevesebb és gyengébb jelátvitellel jellemezhető receptor típust kódol. A T.7+ csoport pontszáma a munkamemóriát és gátló kontrollt együttesen igénylő tesztekben nem tért el a T.7- csoportétól. Ugyanakkor, a T.7 haplotípust hordozó gyermekek szignifikánsan jobb teljesítményt nyújtottak a Szobor feladatban, amely a motoros kitartást és az eltereléssel szembeni ellenállást méri. Ugyanilyen irányú, tendencia szintű hatás jelentkezett a Kézjáték I. részfeladatban is, amely a kézmozdulatok utánzásának gátlását igényli, de nem terheli a munkamemóriát komplex szabályok fejben tartásával. Ez utóbbi feladatnál figyelembe kell venni, hogy enyhe plafonhatás jelentkezett, és a T.7+ és T.7- csoport közötti átlagos különbség csupán félpontnyi volt, ami nem tekinthető lényeges különbségnek. A T.7

85

haplotípus esetében tehát a feltételezhetően kevesebb, kevésbé hatékony jelátvitelért felelős receptor típus mutatott asszociációt az elterelhetőséggel szembeni jobb ellenállással és motoros kitartással. A hatás iránya ellentmond a várakozásnak. Ugyanakkor láthattuk, hogy a végrehajtó figyelmi rendszer gyengébb működése nem mindig a 7-szeres ismétlődés jelenlétével állt kapcsolatban. Az ellentmondó eredmények magyarázata több módon is megkísérelhető. A DRD4 génben ismétlődő szekvenciák szerkezetének, illetve a környező polimorfizmusoknak a vizsgálata arra enged következtetni, hogy a 7-szeres ismétlődésű változat evolúciós értelemben új keletű, és elterjedése pozitív szelekció eredménye lehet (48, 191). Így felmerül az a lehetőség, hogy a 7-szeres ismétlődés csak bizonyos környezeti feltételek mellett jelent hátrányt. Mivel a T.7 haplotípus a jelen vizsgálatban mért, passzív figyelmi folyamatokat jellemző eseményfüggő EKP komponenseket is befolyásolta, az asszociáció lehetséges magyarázatára az 5.4.4. sz. alfejezetben térek ki részletesen. 5.1.4. A COMT 158Val/Met hatása a végrehajtó funkciókra A COMT 158Val/Met polimorfizmus esetében a Val/Val homozigóta csoportban vártam a leggyengébb, míg a Met/Met homozigóta csoportban a legjobb teljesítményt a végrehajtó funkciókat mérő tesztekben. A feltételezést az indokolta, hogy a COMT polimorfizmus hasonló irányú hatást gyakorolt a végrehajtó teljesítményre mind felnőtt, mind tipikusan fejlődő 7-10 éves gyermekek mintájában (46, 58, 124), bár valójában nem minden vizsgálat mutatta ki a COMT hatását (130, 181). A jelen vizsgálatban a COMT genotípus nem befolyásolta a Torony feladat összpontszámát, hasonlóan Taerk és munkatársainak (181) eredményeihez, akik ezt a tesztet ADHD csoportban alkalmazva nem találtak COMT hatást. A COMT genotípus a gyermek nemétől függően három feladatban befolyásolta a teljesítményt. A Verbális fluencia, a Hallási figyelem I. és II. részfeladatban a Met/Met homozigóta csoportban a fiúk szignifikánsan gyengébben teljesítettek, mint a lányok, míg a többi genotípus csoportban ilyen eltérés nem mutatkozott. Tehát a különbség megjelent az egyszerű,

86

verbális ingereket alkalmazó szelektív Hallási figyelem I. részfeladatban is. A Met/Met homozigóta fiúk a Verbális fluencia és a Hallási figyelem II. részfeladatban a Val/Met és a Val/Val genotípusú fiúknál is rosszabbul teljesítettek. Mindkét feladat komplex, verbális feldolgozást igényel. A Hallási figyelem II. részfeladatban, ami a bonyolult szabályok fejben tartása mellett az automatikus válaszok gátlását is igényli, a lányok csoportjában is jelentkezett hasonló irányú különbség: a Val/Val homozigóták teljesítménye szignifikánsan különbözött a Met/Met és a Val/Met csoportétól. A lányok legrosszabb,

Met/Met

csoportban

megfigyelhető

teljesítménye

ugyanakkor

összemérhető a fiúk legjobb, Val/Val csoportban megfigyelhető teljesítményével (8. ábra). Mind a fiúk, mind a lányok csoportjában tehát a várakozással ellentétes irányú COMT hatás

mutatkozott.

feltételezhetően

Az

alacsonyabb

magasabb

dopamin

enzimaktivitással szinttel

járó

jellemezhető,

Met/Met

csoport

és

ezért

teljesített

gyengébben. Neurofarmakológiai kísérletek utalnak rá, hogy a teljesítmény romolhat mind a túl magas, mind a túl alacsony prefrontális dopamin szint következtében (198). Mattay és munkatársainak vizsgálatában (127) amfetamint alkalmaztak a prefrontális dopamin szint emelésére, ami javította a Val/Val homozigóta genotípusú személyek munkamemória teljesítményét. A Met/Met homozigóta személyeknél amfetamin hatására romlott a teljesítmény a nagyobb kihívást jelentő munkamemória feladatokban. Bellgrove és munkatársai (12) ADHD csoportban hasonló irányú hatást találtak, a Val/Val genotípusú gyermekek esetében mutatkozott jobb figyelmi teljesítmény. A szerzők az eredményeket a dopaminerg rendszer prefrontális túlműködésével magyarázzák. Ugyanakkor a szorongás is megemelheti a katekolamin szintet és ezáltal befolyásolhatja a kognitív teljesítményt (5). A COMT Met allélja és a szorongással kapcsolatos jellemzők gyakoribb megjelenése között több vizsgálatban kaptak összefüggést, elsősorban nők esetében (60, 184). A jelen kísérleti helyzet azonban nem különbözött a megszokott vizsgálati helyzettől és egy 15 perces ismerkedési szakasz is megelőzte, így nem feltételezhetjük, hogy vizsgálatunkban a szorongás okozta volna a megfigyelt összefüggést. Nem zárható ki ugyanakkor, hogy egyéb idegrendszeri mechanizmusok

87

állnak a korábbi vizsgálatoknak ellentmondó eredmény mögött. Fossella és munkatársainak vizsgálatában (69) a dopamin bontásában szintén szerepet játszó a MAOA enzim egyik polimorfizmusa befolyásolta a COMT és végrehajtó teljesítmény kapcsolatát. Az interakciós hatás miatt a COMT polimorfizmus hatását nem lehet a nemtől függetlenül értelmezni. A korábbi kutatások nem számoltak be hasonló interakcióról. Mills és munkatársainak vizsgálatában (130) az ADHD-s fiúk csoportját külön elemezve sem lehetett a COMT hatását kimutatni a végrehajtó funkciókra. Diamond és munkatársainak vizsgálatában (46) a kis elemszám nem tette lehetővé a nemek hatásának elemzését. A COMT ugyanakkor azokban a tesztekben befolyásolta a végrehajtó

teljesítményt,

amelyekben

korábbi

vizsgálatok

is

találtak

nemi

különbségeket. 5.1.5. A COMT 158 Val/Met polimorfizmus hatása a munkamemóriát is terhelő feladatokban Feltételeztem azt is, hogy a legerősebb COMT hatás a munkamemóriát terhelő és gátló kontrollt egyaránt igénylő teszteken lesz erősebb. A genotípus a Hallási figyelem feladatot valóban befolyásolta, de nem gyakorolt hasonló hatást a Kézjáték teljesítményre. Ugyanakkor befolyásolta a Verbális fluencia teljesítményt is. Felmerül tehát annak lehetősége, hogy a munkamemória hatékonyabb működése következtében megjelenő jobb teljesítményt valamilyen módon a verbális képességek közvetítik. Összegezve a COMT polimorfizmus végrehajtó funkció tesztekre gyakorolt hatását elmondható, hogy a Met/Met genotípusú gyermekek jobb teljesítményét nem lehetett kimutatni, párhuzamosan azokkal a vizsgálatokkal (49, 130, 181), amelyek felnőtteknél és ADHD csoportokban nem találták a Met/Met genotípusú személyek teljesítményét jobbnak. Sőt, ellentétben Diamond vizsgálatával (46), a genotípus csoportok közötti szignifikáns, de kis mértékű különbségek a várakozással ellentétes irányba mutattak. A COMT esetében kevésbé merül fel annak lehetősége, hogy a különböző gyermekkori vizsgálatokban alkalmazott eltérő teszt típusok magyaráznák az eltérő eredményeket,

88

mert a felnőtt mintákon különböző tesztek esetében is konzisztens eredményeket kaptak (18, 58, 77, 124). Azok a kutatások, amelyek COMT szerepét igyekszenek tisztázni a gyermekkori végrehajtó funkciókban mind viszonylag kis elemszámú (N<124) mintákon születtek. Kis hatásokat azonban kis valószínűséggel lehet alacsony elemszámú mintákon megismételni. Ez is magyarázhatja a kapott eredmények ellentmondásosságát. 5.1.6. A végrehajtó funkciók és a verbális intelligencia kapcsolata A végrehajtó funkciókat mérő tesztek pontszámai és a Verbális intelligencia pontszám között, az eredeti tesztleírásban közölt együttjárásokhoz hasonlóan, gyenge korrelációk mutatkoztak (102), amelyek kevesebbet magyaráznak egymás varianciájából, mint 10%. A Verbális fluencia varianciájából a Szókincs pontszám 12%-ot magyarázott. Eredeti célom a végrehajtó funkciókra gyakorolt genetikai hatások mérése volt, ezért fontosnak tartottam a Verbális intelligencia illetve Szókincs varianciájából adódó eltérések kontrollját. A kontroll változók szignifikáns hatást gyakoroltak a NEPSY tesztek pontszámaira, ugyanakkor a fentebb említett genetikai hatások továbbra is szignifikánsak maradtak. A nem-verbális problémamegoldást becslő Torony feladat sem volt független a Verbális intelligencia pontszámtól. Feltételezhető, hogy a tervezési folyamat során a lépések megfogalmazását és a fejben tartását segítik a verbális képességek (17). 5.1.7. A DRD4 és COMT polimorfizmusok hatása az intelligenciára A jelen vizsgálatban nem mutatkozott a Verbális és Performációs intelligencia pontszám átlagaiban eltérés a különböző genotípus csoportokban, mint ahogyan más vizsgálatok eredményei sem mutattak asszociációt az intelligencia és a DRD4 illetve a COMT gének polimorfizmusai között (92, 130, 185). Összefoglalva a végrehajtó funkciók és az általunk választott génpolimorfizmusok kapcsolatának vizsgálatát elmondható, hogy az eredmények nem erősítették meg

89

hipotéziseimet. Nem valószínű, hogy a hatások hiánya a minta nem-klinikai összetételéből, vagy a 6 éves korcsoport sajátságaiból adódna. A végrehajtó funkció tesztek mértékei megfelelő variabilitást mutattak 6 éves korban. A DRD4 III. exon ismétlési polimorfizmus esetében mind ADHD csoportokban, mind a felnőtt nemklinikai populációkban végzett vizsgálatok eredményei ellentmondóak, és a szakirodalmi adatok is kínálnak lehetséges magyarázatokat az eltérésekre. A COMT polimorfizmus esetében a negatív eredmények magyarázataként felmerülhetne, hogy a COMT enzimnek a prefrontális dopamin szabályzásában kisebb a szerepe gyermekkorban, mint felnőtt korban (130). Diamond (46) azonban 7-10 éves tipikusan fejlődő gyermekek esetében kimutatta a COMT hatását a végrehajtó funkciókra, ezzel alátámasztva, hogy a feltételezett kapcsolat korai életkorban is megtalálható. Ezért a COMT hatása a gyermekkori végrehajtó funkciókra további vizsgálatokat igényel.

90

5.2. Temperamentum 5.2.1. A temperamentum és a végrehajtó funkciók kapcsolat A végrehajtó funkciókat mérő tesztek a várakozással ellentétben nem korreláltak az anyai beszámolóból származó temperamentum dimenziókkal. Egyedül a Szobor hibapontszám magyarázott 14%-ot az Önszabályozás faktorba tartozó Kis intenzitású játék skála varianciájából, ami gyenge együttjárásnak felel meg. A feltételezés, hogy a gyermekkori reaktív tendenciákban és az önszabályozásban megjelenő egyéni különbségek összefüggést mutatnak a prefrontális funkciók fejlődésével Rothbart temperamentum elméletéhez köthető (157). Kevés vizsgálat született ennek az elméleti feltételezésnek az alátámasztására. A laboratóriumi helyzetből származó gátló kontroll mértékek és az anyai beszámolókból származó önszabályozás között 2-4 éves korban találtak kapcsolatot (75, 100), bár a kapott korrelációs együtthatók gyengének mutatkoztak. Gonzalez és munkatársai (82) 7 éves korban mutattak ki a figyelmi rendszerek és az anyai CBQ skálák között összefüggéseket. Vizsgálatukban a mediánnál elválasztott temperamentum értékek szerint jellemezték magas, illetve alacsony aktivitással és gátló kontrollal a gyermekeket. Azok a gyermekek, akiket az anyák magas Gátló kontrollal jellemeztek, a konfliktus teszten gyengébb interferencia hatást (gyorsabb reakcióidőt) mutattak. Hasonló összefüggés a jelen vizsgálatban is jelentkezett a Torony és Kézjáték II. részfeladat között. A Torony feladatban a bemutatott minta által sugallt gyors lépések, míg a Kézjáték esetében a korábbi szabályoknak megfelelő válaszok gátlása szükséges. Bár a hatások szignifikánsak, kis mértékűek, nem jelentenek másfél pontnál nagyobb különbséget a végrehajtó funkció tesztek mértékeinek átlagaiban. Elképzelhető azonban, hogy a reaktív és önszabályozó temperamentum dimenziók egymással interakcióban befolyásolják a végrehajtó teljesítményt, mint ahogyan Gonzalez és munkatársainak eredményei is utaltak erre (82). A temperamentum és végrehajtó funkciók kapcsolatát a további vizsgálatok nagyobb elemszámú mintákon tisztázhatnák, amikor nem csak a nem és a dimenziók közötti interakciók figyelhetők meg, de

91

lehetségessé válik a szélsőséges temperamentum kategóriák megfelelőbb szétválasztása is. Összefoglalva, a végrehajtó funkciók és az Önszabályozás faktor temperamentum skálái nem mutattak 6 éves korban együttjárást. Az összefüggések hiányát magyarázhatják az eltérő információs források is. Az anyai beszámolók nem mentesek bizonyos torzításoktól, mégis igen széles körben alkalmazzák őket, mivel hosszabb idejű és több helyzetre kiterjedő megfigyelésből származnak (159). A végrehajtó funkciók mérésekor általánosan felmerülő probléma, hogy olyan speciális helyzetekre korlátozódnak, amelyeknek mindennapi élethelyzetekre való általánosítása korlátozott érvényű (91). 5.2.2. Nemi különbségek a temperamentumban Tendencia szinten jelentkezett nemi különbség az Aktivitás skálán a várt irányban, a fiúk magasabb pontszámot kaptak, mint a lányok. Az Impulzivitás skálán nem jelentkezett nemi különbség, de fontos megjegyezni, hogy a CBQ impulzivitás skála nem annyira a klinikai értelemben vett impulzivitás tüneteit, mint az új, ismeretlen helyzetek gondolkodás nélküli explorációját becsli. Az Önszabályozás faktor Kis intenzitású játék, Gátló kontroll, és Perceptuális szenzitivitás skáláin a lányok szignifikánsan magasabb pontszámot kaptak. Ez megfelel a szakirodalomból ismert adatoknak (2, 101), és a neuropszichológiai teljesítményben megfigyelt nemi különbségekkel is egy irányba mutat (97). A Figyelem skálán, ami a figyelmi kitartást méri, nem jelentkezett nemi különbség, míg a szintén anyai CBCL kérdőívben megjelent a várt nemi különbség a Figyelmi problémák skálán. Az eltérés magyarázata abban keresendő, hogy a két skála tételei eltérő viselkedéseket fednek le. A CBQ Figyelem skála azt becsli, hogy mennyire látja az anya a gyermek tevékenységét elmélyültnek, koncentráltnak, ugyanakkor kevés tétel utal az elterelhetőségre. A CBCL figyelmi problémák skála a figyelmetlenség tüneteire koncentrál, de a hiperaktivitás tüneteit is magában foglalja. Láthattuk, hogy a CBQ Aktivitás temperamentum skálán jelentkezett enyhe nemi különbség, így a hiperaktivitás tüneteiben megjelenő eltérések is hozzájárulhatnak a CBCL Figyelmi problémák skálán jelentkező nemi különbséghez.

92

5.2.3. A 12 hónapos és a 6 éves kori temperamentum összefüggései A 12 hónapos kori IBQ Aktivitás szint skálája csak fiúk esetében mutatott pozitív irányú, gyenge együttjárást a CBQ Aktivitás szint skálájával. Az IBQ Figyelem tartama skála a Gátló kontrollal mutatott pozitív korrelációt. A hatások gyengesége részben magyarázható azzal, hogy a jelen vizsgálat 5 éves intervallumot ölel fel, másrészt felveti olyan környezeti hatások lehetőségét, amelyeket a jelen vizsgálatban nem kontrolláltam. Lányoknál az aktivitásban mutatkozó stabilitás hiánya egyebek mellett magyarázható a korai reaktív tendenciák későbbi hatékonyabb szabályozásával. 5.2.4. A DRD4 III. exon VNTR hatása az Extraverzió faktor skáláira A DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődését hordozó gyermekeket az anyák nem értékelték magasabb pontszámokkal az Extraverzió faktor skáláin. Az Auerbach és munkatársainak vizsgálatában (8) kapott összefüggéseket a polimorfizmus és a csecsemőkorban megfigyelt aktivitás szint között tehát nem sikerült alátámasztani 6 éves korban sem, mint ahogyan a BCsV mintában egyéves korban sem volt kimutatható asszociáció a Rothbart-féle Csecsemő Viselkedési Kérdőív Aktivitás szint skálája és a DRD4 polimorfizmus között (109). Magyarázatként merülhet fel, hogy Auerbach és munkatársainak eredményei (8) megfigyelésen alapultak, hasonlóan Langley és munkatársainak vizsgálatához (112), amelyben az aktigráffal mért magasabb aktivitás és a 7-szeres ismétlődés között mutattak ki összefüggést ADHD csoportban. A várakozással ellentétben, a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekek ismeretlen, komplex ingerek preferenciáját mérő temperamentum skálákon (Intenzív játék, Impulzivitás, Félénkség) nem kaptak szignifikánsan magasabb pontszámot. Eredetileg a feltételezést

részben

az

indokolta,

hogy

a

DRD4

génpolimorfizmus

egyes

vizsgálatokban összefüggést mutatott a Cloninger-féle Újdonságkeresés dimenzióval (36). A jelen vizsgálatban azonban a 7-szeres ismétlődést hordozó lányok az anyák szerint kevésbé preferálták az intenzív, komplex ingerekkel társuló játékokat, mint a többi csoport. Megemlítendő, hogy a 7-szeres ismétlődés és a felnőtt Újdonságkeresés

93

temperamentum dimenzió közötti összefüggést az újabb vizsgálatok nem támasztották alá egyértelműen, és bár a korábbi vizsgálatok felvetették annak lehetőségét, hogy az asszociáció hiányát egyes vizsgálatokban a nem moderátor hatása okozza, ezt a későbbiekben nem lehetett kimutatni (98, 134). 5.2.5. A DRD4 III. exon VNTR hatása az Önszabályozás faktor skáláira Az Önszabályozás faktor temperamentum skálái egyik esetben sem mutattak összefüggést a 7-szeres ismétlődésű allélváltozattal. A feltételezést eredetileg részben a polimorfizmus ADHD-val mutatott kapcsolata, részben Auerbach és munkatársainak vizsgálata indokolta (8). Utóbbiak egy éves korban összefüggést kaptak a strukturált játékhelyzetben megfigyelt csökkent figyelmi kitartás és a 7-szeres ismétlődés között. Tekintettel azonban arra, hogy a végrehajtó funkciók és az Önszabályozás skálái között nem mutatkozott a feltételezett összefüggés, felmerül az igény, hogy mielőtt konkrét hipotéziseket fogalmazunk meg az önszabályozás és a DRD4 kapcsolatára vonatkozóan, tisztázzuk, hogy az önszabályozás a figyelmi folyamatok mely aspektusaival áll szorosabb kapcsolatban. A feltételezhetően kevesebb számú és gyengébb jelátvitellel jellemezhető receptor típust kódoló T.7 haplotípus és a temperamentum skálák között sem mutatkozott asszociáció. Az Önszabályozás faktor skálái nem mérik kifejezetten a figyelem elterelhetőségét, és lehetséges, hogy ez magyarázza a T.7 haplotípus hatásának hiányát, annak dacára, hogy az összefüggést mutatott a Szobor feladatban mutatkozó figyelmi elterelhetőséggel. 5.2.6. A COMT 158Val/Met hatása az Önszabályzás faktor skáláira A

COMT

158Val/Met

polimorfizmus

nem

befolyásolta

az

Önszabályozás

temperamentum faktor skáláit. Az anyák egyedül a Mosoly/nevetés skálán értékelték magasabb pontszámmal a Met/Met homozigóta genotípusú gyermekeket, mint a Val/Val homozigótákat. A Mosoly/nevetés skála a jelen vizsgálatban is az Önszabályozás faktort terheli pozitívan, mint ahogyan egyéves korban is a nagyobb figyelmi kitartással jellemezhető gyermekek mosolyognak többet (159). Az összefüggés

94

hátterében az ébrenléti figyelmi rendszer befolyásoló hatását feltételezik (156). Mivel a Mosoly/nevetés skála független a végrehajtó figyelmi funkció tesztek mértékeitől és a kapott hatás nem állítható párhuzamba a COMT végrehajtó teljesítményre gyakorolt hatásával, nem valószínű, hogy a kapcsolat a COMT dopaminerg rendszerre kifejtett hatásával magyarázható. Összefoglalva elmondható, hogy a DRD4 és COMT polimorfizmusok hatását a 6 éves kori reaktív tendenciákra illetve az Önszabályozás dimenzióira nem sikerült kimutatni.

95

5.3. Viselkedési problémák 5.3.1. A viselkedési problémák és a temperamentum kapcsolata A temperamentum dimenziókat és a viselkedési problémákat leíró anyai beszámolók azonos viselkedéseket érintő skálái gyenge együttjárást mutattak, alátámasztva mindkét kérdőív használatának szükségességét. A várakozásnak megfelelően a CBCL Figyelmi problémák skála a CBQ Önszabályozás faktor temperamentum skáláival mutatott kapcsolatot. Az Externalizáció skála, amely a CBCL Figyelmi problémák skála varianciájából 46%-ot magyarázott, a CBQ Aktivitás szint és Gátló kontroll skálájával is enyhén korrelált. Rothbart (157) szerint minél inkább képes a gyermek a figyelmét a dühöt kiváltó ingerről vagy az agresszív viselkedés jutalmazó aspektusairól másra irányítani, annál inkább csökken az agresszív viselkedés, tehát a reaktív temperamentum jellemzőkhöz gyakran társuló agresszivitás megjelenését az önszabályozó figyelmi mechanizmusok indirekt módon befolyásolják. 5.3.2. A viselkedési problémák és a végrehajtó funkciók kapcsolata Az eredmények azt mutatták, hogy a végrehajtó funkciókat mérő tesztekben megfigyelhető teljesítményből nem következtethetünk a figyelmi és externalizációs viselkedési problémákra. Míg a neuropszichológiai tesztek elsősorban a végrehajtó figyelmi rendszerhez köthető kognitív teljesítményt mérik, addig a CBCL Figyelmi problémák skálája a figyelem más aspektusaira koncentrál és hiperaktivitásra vonatkozó tételeket is tartalmaz. Úgy tűnik, az externalizáló viselkedés kialakulásában nem annyira a végrehajtó funkcióban megnyilvánuló egyéni különbségek, mint inkább a temperamentum jellemzők játszanak szerepet (Aktivitás szint, Gátló kontroll). A kutatók feltételezik, hogy az iskolás korban jelentkező viselkedési problémák hátterében a nehezen kezelhető temperamentum és a környezeti stressszhatások interakciója áll (23). Az externalizáló viselkedés szakirodalmi adatok szerint nem csak a figyelmi, hanem az internalizáló viselkedési problémákhoz is társulhat (20 23, 94).

96

5.3.3. Nemi különbségek a viselkedési problémákban A szakirodalmi adatoknak megfelelően az Externalizáció és a Figyelmi problémák skálákon a fiúk magasabb pontszámot értek el (20, 72), mindez szükségessé tette, hogy a gyermek nemét a genetikai hatások tesztelésekor külön faktorként figyelembe vegyük. 5.3.4. A DRD4 III. exon VNTR hatása a viselkedési problémákra A várakozással ellentétben, az Externalizáció skála pontszámainak átlaga a DRD4 III. exon VNTR polimorfizmus 7-szeres ismétlődését nem hordozó csoportban magasabb volt, mint a 7-szeres ismétlődést hordozó csoportban. Ez a hatás a 7-szeres ismétlődést hordozó és az azt nem hordozó, valamint a 4/7 heterozigóta és a 4/4 homozigóta csoportokat összehasonlítva is szignifikáns volt. Az Internalizáció skála átlagaiban szintén hasonló irányú tendenciát láthatunk. A DRD4 génpolimorfizmus és az agresszív, valamint szabályszegő magatartás kapcsolatára vonatkozóan kevesebb publikáció áll rendelkezésre, mint a végrehajtó funkciók esetében. Schmidt és munkatársai (170) a CBCL-t alkalmazva a DRD4 III. exon VNTR polimorfizmus hosszú alléljainak jelenlétében magasabb agresszivitást mértek 4 éves korban, de a szerzők laboratóriumi megfigyeléssel, illetve két másik független vizsgálatban szintén a CBCL-t használva ezt az eredményt nem tudták megismételni. (126, 140). Schmidt és munkatársai (170) hét éves korban a DRD4 szignifikáns hatását mutatták ki a Figyelmi problémák skálára is, az anyák több figyelmi problémával jellemezték a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekeket. A jelen vizsgálatban a Figyelmi problémák átlagos pontszáma magasabb volt a 7-szeres ismétlődés hiányában, de a különbség nem érte el a szignifikáns szintet. A fentebb leírt eredményeink nem támasztották alá a DRD4 végrehajtó funkciókra és a reaktív, illetve önszabályozó temperamentum skálákra gyakorolt hatását sem. Mindezek fényében úgy tűnik tehát, hogy a DRD4 génpolimorfizmusnak az Externalizáció pontszámra gyakorolt hatását nem a végrehajtó funkciók és a vizsgált temperamentum dimenziók közvetítik. Lehetséges, hogy a vizsgálatban nem mért környezeti hatások elemzése közelebb visz majd a kapott hatás megértéséhez, mivel az externalizáló viselkedési problémák

97

kialakulásában a környezeti hatásoknak is jelentős szerepet tulajdonítanak (72, 164, 186). 5.3.5. A T.7 haplotípus hatása a viselkedési problémákra A 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekeknek azt az alcsoportját, amely a T.7 haplotípust hordozta, és amely jobb gátló funkciót mutatott a Szobor feladatban, nem jellemezték az anyák szignifikánsan eltérő figyelmi és Externalizáció viselkedési probléma pontszámmal. Ez az eredmény a 7-szeres ismétlődésű változat jelenlétének a 521 C/T polimorfizmustól független szerepét jelzi. 5.3.6. A COMT 158Val/Met hatása a viselkedési problémákra A COMT 158Val/Met polimorfizmus nem befolyásolta szignifikánsan a Figyelmi és Externalizáló probléma skálákat. A Figyelmi probléma skála esetében ez a korábbi eredmények fényében nem meglepő. Az eredeti feltételezést az indokolta, hogy a végrehajtó funkciókkal kapcsolatba hozott COMT polimorfizmus hatást gyakorolhat a CBCL kérdőív skáláira is. A végrehajtó funkciók azonban nem korreláltak a viselkedési problémákkal, mivel feltételezhetően a figyelem más aspektusait becslik. Az Externalizáció esetében a feltételezést azok a szakirodalmi eredmények indokolták, amelyek felnőtt szkizofrén betegcsoportban és öngyilkosságot elkövetettek mintájában összefüggést találtak a COMT polimorfizmusa és az agresszív viselkedés között. Szkizofréniában a végrehajtó funkciók zavara kimutatható és összefüggésbe hozható volt a COMT polimorfizmusával (58, 92). Öngyilkosok esetében a COMT hatása további tisztázásra szorul, mivel a befejezett öngyilkosságok mintavételi hibák lehetőségét vetik fel (165). Elképzelhető, hogy a COMT agresszív viselkedésre gyakorolt hatása csak felnőtt klinikai mintákra korlátozódik, amelyekben az agresszív viselkedés szélsőségesebb formában jelenik meg. Ugyanakkor nem várt interakciós hatás jelentkezett a Társas problémák skálán a gyermek neme és a COMT polimorfizmusa között. A Val/Val lányok esetében

98

kevesebb problémáról számoltak be az anyák, és láthattuk, hogy ez a csoport mutatott minden más csoportnál jobb teljesítményt a Hallási figyelem II. részfeladatban is. A génpolimorfizmusok viselkedési problémákra gyakorolt hatását összefoglalva elmondható, hogy a legerősebb hatást a DRD4 III. exon VNTR polimorfizmus gyakorolt az Externalizáció skálára a várakozással ellentétes irányban, és a többféle genotípus csoport összehasonlításából úgy tűnik, hogy ez a hatás egyértelműen összefüggésbe hozható a 7-szeres ismétlődés jelenlétével.

99

5.4. Agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok 5.4.1. A P3a komponensek és a viselkedési jellemzők összefüggései Az elemi akusztikus ingerfeldolgozás során az agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok más-más komponensei regisztrálhatók. Az újdonság inger következtében megjelenő P3a-t az ingerre irányuló figyelmi váltással hozták összefüggésbe (61). Feltételezik, hogy a nagyobb amplitúdó az erőteljesebb elterelődéssel áll kapcsolatban, mivel a hozzá kapcsolódó viselkedési adatok reakcióidő lassulást mutattak. A késői P3a latenciája a CBQ Figyelem skálával negatívan korrelált, 30%-ot magyarázva egymás varianciájából. Ez azt jelenti, hogy az anyai kérdőívben figyelmetlennek jellemzett gyermekeknél nagyobb volt a P3a latencia, ami megfelel a várakozásnak. Ugyanakkor, a késői P3a komponens amplitúdója a CBCL Figyelmi problémák skálával korrelált pozitívan 17,6 % közös varianciát mutatva. Ez azt jelenti, hogy azokat a gyermekeket, akiknél nagyobb amplitúdót lehetett regisztrálni, az anyák több figyelmi problémával jellemezték, ami szintén megfelel a várakozásnak. Ez azt a feltételezést is megerősíti, hogy az említett szülői skálák a figyelemnek inkább az orientációs aspektusát mérik. A várakozással szemben a P3a amplitúdó és latencia értékek nem mutattak összefüggést a figyelem elterelhetőségét mérő Szobor feladat pontszámával. 5.4.2. Az LN komponensek és a viselkedési jellemzők összefüggései Az LN komponenseket az újdonság inger további feldolgozási folyamataival hozták összefüggésbe (33). Elképzelhető, hogy a késői negativitás passzív figyelmi helyzetben, amikor az újdonság inger az aktuális tevékenység szempontjából nem fontos, mert a gyermek rajzfilmet néz és nem kell a hangokra figyelnie, egy reorientációs folyamatot tükröz. A jelen vizsgálatban az LN2 komponens amplitúdója összefüggést mutatott az elterelésnek való ellenállással, amit a neuropszichológiai tesztsorozat Szobor feladatában mértünk. Az abszolút értékben nagyobb amplitúdó a gyengébb viselkedési teljesítménnyel (nagyobb elterelhetőséggel) állt kapcsolatban. Bár a két változó 20%-ot

100

magyaráz egymás varianciájából, a hatás tendencia jellegű, mivel az LN2 komponens csak 19 gyermek esetében volt regisztrálható. 5.4.3. A P3a komponensek és a DRD4 genotípus illetve a T.7 haplotípus összefüggései A várakozással ellentétben a P3a komponensek jellemzőit nem befolyásolta a DRD4 7szeres ismétlődésének, illetve a T.7 haplotípusnak a jelenléte. Az összefüggés hiánya összhangban áll a kínai mintán kapott eredményekkel, ahol szintén nem mutatkozott kapcsolat a P300 komponens jellemzői és a DRD4 III. exon VNTR genotípus között (185). Strobel és munkatársai (177) felvetik annak lehetőségét, hogy a dopaminerg rendszer egyéb jellemzői befolyásolják a P3a és DRD4 polimorfizmus kapcsolatát. Vizsgálatukban a 7+ genotípusú csoportban csak az alacsony pislogási aránnyal (EBR) jellemezhető személyeknél regisztráltak nagyobb P3a amplitúdót. A pislogási arányról feltételezik, hogy az alacsony tónusos dopaminerg aktivitással áll összefüggésben. 5.4.4. Az LN komponensek és a DRD4 genotípus illetve a T.7 haplotípus összefüggései A DRD4 7-szeres ismétlődése önmagában nem gyakorolt hatást az LN komponensekre. A T.7 haplotípus jelenléte, ami feltételezhetően kevesebb és kevésbé érzékeny D4 receptor molekula szintéziséhez vezet, hatással volt mindkét LN komponens amplitúdójára, és a hatások iránya megegyezett. A T.7 haplotípust hordozó gyermekeknél szignifikánsan kisebb LN1 és LN2 amplitúdót lehetett regisztrálni. Čeponienė és munkatársai (33) szerint a passzív figyelmi paradigmában megjelenő késői negativitás a hanginger változásának egy magasabb rendű feldolgozási folyamatát tükrözi, amelynek bizonyos forrásai közösek az úgynevezett reorientációs negativitási komponenssel. Neurofiziológiai vizsgálatok eredményei szerint a dopamin szerepet játszik a reorientációs folyamat modulálásában (93). Mivel a jelen vizsgálatban a dopamin receptor variáns mindkét LN komponenst befolyásolta, elképzelhető, hogy a jelen kísérleti helyzetben kiváltott LN hasonlatos az aktív kísérleti helyzetben megfigyelt reorientációs aktivitáshoz. Ez konkrétabban azt jelentené, hogy a gyermek figyelme az eltérő hanginger hatására elterelődik a rajzfilmről, majd a hanginger további feldolgozásának szükségtelensége miatt újra a rajzfilmre irányul. Ezt a hipotézist erősíti

101

a NEPSY Szobor feladatában mért elterelhetőségi mutató pozitív együttjárása az LN2 amplitúdóval. Keveset tudunk arról, milyen szerepet töltenek be a dopamin receptorok a kiváltott potenciál komponensek modulálásában. A kérgi gátló folyamatok kialakulásában többek között a GABA-nak is központi jelentőséget tulajdonítanak (96). Állatkísérletek alátámasztották, hogy a D4 dopamin receptor aktivációja csökkenti a GABAA receptor által mediált ingerület-átvitelt a prefrontális kéregben (192). Wang és munkatársai szerint (192) a D4 receptor kognitív működésre gyakorolt hatását a GABA-erg gátló működés változása közvetíti. Feltételezhetjük, hogy a D4 receptor gén polimorfizmusai a befolyásolás mértékét határoznák meg. A 7-szeres ismétlődés által kódolt receptort a dopamin valamivel kevésbé hatékonyan aktiválja (6), a promoter régió -521C/T polimorfizmusának T variánsa pedig kisebb receptor sűrűséget eredményez. Mindezeket figyelembe véve elképzelhető, hogy kevesebb, kevésbé szenzitív D4 receptor kevésbé hatékony a GABA-erg gátló aktivitás csökkentésében, amely az LN komponensek amplitúdó csökkenésében is megnyilvánulhat. Láthattuk, hogy a T.7 haplotípus az elterelhetőségre a megfigyelt viselkedés szintjén (NEPSY Szobor feladat) is hatást gyakorolt. A T.7 haplotípus jelenléte és az elterelésnek való hatékonyabb ellenállás kapcsolatát is magyarázhatja az imént bemutatott mechanizmus, mivel az optimálisan működő kérgi gátló funkciók a jel/zaj arány növelésével befolyásolhatják a figyelmi teljesítményt. A DRD4 és LN komponens kapcsolatát alátámasztó eredmények újszerűek és további megerősítést igényelnek. Nemcsak azt a lehetőséget vetik fel, hogy a dopamin rendszer gyermekkorban is hatást gyakorol a kiváltott potenciál komponensekre, hanem azt is, hogy az LN valóban egy magasabb rendű kognitív feldolgozási folyamat megragadható jellemzője.

102

5.5. A vizsgálat korlátai Minta elemszám A jelen vizsgálat eredményeit a viszonylag alacsony elemszám miatt óvatosan kell kezelnünk. Feltételezhetjük, hogy egy-egy génpolimorfizmus csekély mértékben járul hozzá a kvantitatív jellemzők kialakításához, így a statisztikai erő növeléséhez nagyobb elemszám szükséges (134). A ritkán előforduló genotípusok esetében kimondottan fontos az eredmények nagyobb mintán történő tesztelése. Asszociációs módszer Az asszociációs stratégia a molekuláris genetikai vizsgálatokban azért előnyös, mert kis hatásokra is érzékeny, ugyanakkor megnövekszik a hamis-pozitív asszociációk valószínűsége. Az DRD4 III. exon VNTR polimorfizmussal kapott ellentmondó eredmények gyakran felvetik, hogy a 7-szeres ismétlődésű változat csupán markere egy valóban funkcionális allélnak. Ugyanakkor egy másik lehetőség is kínálkozik az ellentmondások magyarázatára. Grady és munkatársai (83) szerint nem a 7-szeres ismétlődés önmagában, hanem a ritka szekvencia variánsok állnak összefüggésben az ADHD-val. Ez magyarázná azt a tapasztalatot, hogy ázsiai mintákon ADHD-ban a 2szeres ismétlődés előfordulása gyakoribb. Lehetséges, hogy a haplotípusok és szekvencia

variánsok

vizsgálata

közelebb

visz

az

ellentmondó

eredmények

tisztázásához. A minta jellegéből adódó megfontolások A jelen vizsgálatban önként jelentkező, főként budapesti középosztálybeli családok vettek részt, így a minta anyagi helyzet és iskolázottság tekintetében homogénnek és átlag felettinek tekinthető. Ezért következtetéseket is csak hasonló populációkra lehet levonni. Ez leginkább a viselkedési problémák előfordulási gyakoriságának megítélését befolyásolhatja, mivel a problémák gyakorisága összefüggésben áll mind a lakókörnyezettel, mind a szülők iskolázottságával (73). Mivel a magyar CBCL standardja csak a 11-14 éves korosztályra készült és a tünetek jelentősen változnak az életkorral, mintánkban nem lehet megbecsülni a pszichopatológiai szempontból veszélyeztetett gyermekek arányát.

103

Más génpolimorfizmusok A monoaminerg rendszerek egymásra hatva befolyásolják a megfigyelt viselkedést, és az egyéni különbségek kialakításában több funkcionális gén is szerepet játszik. Több vizsgálat célozta meg a génpolimorfizmusok interakciójának vizsgálatát (8, 54-56, 69). A jelen dolgozatban a kis mintaméret és a viszonylag ritka genotípus kombinációk nem tették lehetővé a COMT és DRD4 polimorfizmusok együttes hatásának megbízható vizsgálatát. Környezeti hatások A génpolimorfizmusok és környezeti hatások lehetséges interakcióira hívják fel a figyelmet Caspi és munkatársai (28). Bár a környezet génexpresszióra gyakorolt hatásai pontosan nem ismertek, számos vizsgálat utal rá, hogy ismételt vagy krónikus stressz a dopaminerg funkciók megváltozásához vezethet (24). Állatkísérletek szerint a D4 receptor sűrűség ismételt stresszhatásra megváltozhat (25). A DRD4 III. exon VNTR polimorfizmusa kapcsán felmerült, hogy a 7-szeres ismétlődés pozitív szelekció során terjedhetett el (48, 191), tehát bizonyos környezeti feltételek mellett nem jelentett evolúciós hátrányt. Az externalizáló és internalizáló viselkedési problémák kialakulásában köztudottan a környezeti hatásoknak is jelentős szerepe van (73, 163, 186). Nem zárható ki tehát az, hogy a 7-szeres ismétlődés hiányában bekövetkezett pontszámnövekedés az externalizációs viselkedési problémák esetében valamely nem vizsgált gén-környezet interakció következménye. További célkitűzéseim között szerepel, hogy megvizsgáljam a monoaminerg génpolimorfizmusok és a környezeti hatások (negatív életesemények) az együttes befolyását a viselkedési problémákra.

104

5.6. A génpolimorfizmusokra vonatkozó következtetések összefoglalása 5.6.1. A DRD4 III. exon VNTR polimorfizmus A DRD4 III. exon VNTR és a figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar összefüggését több meta-analízis is alátámasztotta (68). Nem tudni azonban, hogy a genetikai polimorfizmus milyen mechanizmusokon keresztül hat a tünetekre. Számos vizsgálat született nem-klinikai felnőtt mintán és ADHD csoportokban, amelyek a polimorfizmus végrehajtó funkciókban betöltött szerepét igyekeztek tisztázni. A szakirodalmi eredmények azonban ellentmondásosak, így olyan kutatásokra is szükség van, amelyek a tipikusan fejlődő gyermekek körében vizsgálják a kérdést. A jelen dolgozat elsőként vizsgálja a DRD4 hatását a végrehajtó funkciókra 6 éves nem-klinikai mintán. •

Nem mutatkozott összefüggés a DRD4 III. exon VNTR és a végrehajtó funkciók között azokban a feladatokban, amelyekről feltételezhetjük, hogy a leginkább érzékenyek a dopamin szint változásaira.

•

A T.7 haplotípus jelenlétében ugyanakkor jobb teljesítményt tapasztaltam a figyelmi elterelhetőséget mérő egyszerű Szobor feladatban, ami az EKP vizsgálatban enyhe összefüggést mutatott az orientációs folyamatokat tükröző késői negativitás (LN) komponenssel.

Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a továbbiakban érdemes a DRD4 polimorfizmusnak (ezen belül a T.7 haplotípusnak) az ébrenléti orientációs és végrehajtó figyelmi rendszerek működésére gyakorolt hatását vizsgálni. E rendszerek hatékonyságát például a Posner által kidolgozott elméleti keretben a Figyelmi rendszerek teszt (Attention Network Test, ANT) (66) egy közös kísérleti paradigmában becsüli. Mint korábban részleteztem, a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű változata gyakrabban fordul elő ADHD csoportokban (68). Az ADHD-val diagnosztizált gyermekeket a temperamentum skálákon nagyobb aktivitással (23) és magasabb Újdonságkereséssel jellemzik (43). Mindez kiindulópontul szolgált azokhoz a kutatásokhoz, amelyek kimutatták a DRD4 III. exon ismétlési polimorfizmusának hatását az aktivitásban és az új ingerek keresésében megjelenő egyéni különbségek

105

hátterében nem-klinikai mintákon is (56). A jelen vizsgálat először használja a kérdés tisztázására a Rothbart-féle gyermek temperamentum kérdőívet, amely elkülöníti a reaktív és önszabályozó mechanizmusok jellemzését (156). •

A DRD4 gén polimorfizmusa 6 éves korban nem függött össze sem a reaktív tendenciák, sem az önszabályozó mechanizmusok mutatóival.

•

Egyedül lányok esetében lehetett kimutatni komplex ingerek kerülését a 7-szeres ismétlődés jelenlétében. A hatás ellentmond a várakozásnak, ugyanakkor nem mond ellent a mintán belül kapott más eredményeknek.

A negatív eredmény azt támasztja alá, hogy a DRD4 hatása a temperamentumra nem mutatható ki tipikusan fejlődő gyermekeknél. A további vizsgálatokra vár annak a kérdésnek tisztázása, hogy ADHD esetében kimutathatók-e az idegrendszerben olyan eltérések, amelyek felerősítik a DRD4 génpolimorfizmus funkcionális jelentőségét. A szakirodalomban fellelhető nem-klinikai mintákon végzett vizsgálatok némelyike (171) az ADHD-t jellemző figyelmi és externalizáló viselkedési problémák gyakoribb előfordulását találta a DRD4 hosszúság polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű alléljának jelenlétében, bár további vizsgálatok ezt nem vagy csak részlegesen támasztották alá (126, 140). •

A jelen vizsgálatban a várakozással ellentétben az agresszív és szabályszegő magatartás tüneteit becslő Externalizáció skálán a 7-szeres ismétlődést nem hordozó gyermekek kaptak magasabb pontszámot, és a különbség ugyanilyen irányba mutat a szorongás, depresszió és visszahúzódás tüneteit mérő Internalizáció skálán is.

Mivel a Figyelmi problémák skálán nem volt kimutatható szignifikáns különbség, és nem találtunk hatást más figyelemmel összefüggő mérőeszközök esetében sem, levonható az a következtetés, hogy a hatást nem a figyelmi problémákban megjelenő egyéni különbségek közvetítik. Mivel az externalizáló viselkedési problémák kialakulásában a noradrenerg és szerotonerg rendszerek, illetve környezeti hatások szerepét is kimutatták, a további vizsgálatoknak más génpolimorfizmusokra és azoknak a környezeti hatásokkal megfigyelhető interakcióira kell koncentrálniuk (28).

106

Az ADHD-ban megfigyelhető elemi akusztikus feldolgozást érintő eltérések (85, 183) olyan hipotézisek megfogalmazásához vezettek, amelyek feltételezik az újdonság hangingerek feldolgozásához köthető agyi kiváltott potenciálok szerepét a DRD4 hatásának közvetítésében (185). A jelen kutatás elsőként vizsgálja a tipikusan fejlődő gyermekek mintáján az összefüggést. •

A figyelmi váltást jellemző P3a komponens amplitúdó és latencia értékeivel a DRD4 gén polimorfizmusa nem mutatott asszociációt.

•

A reorientációs folyamattal feltételezhetően kapcsolatban álló LN komponensek amplitúdója összefüggést mutatott a T.7 haplotípussal.

Az eredmények azt támasztják alá, hogy a dopaminerg rendszer hatást gyakorol a késői negativitás komponensekre. Mivel a dopamin szerepet játszik a reorientációs folyamatban (93), feltételezhető, hogy az LN valóban a figyelemmel összefüggésben álló feldolgozási folyamat megragadható jellemzője. További vizsgálatoknak kell tisztázniuk a D4 dopamin receptor, illetve a genetikai változatosság reorientációs folyamatokban betöltött szerepét. Az eredmények megerősítik azt a feltételezést is, hogy a DRD4 III. exon VNTR 7szeres ismétlődésének figyelmi folyamatokra gyakorolt hatását a -521C/T promoter polimorfizmus is befolyásolja, és a figyelemmel összefüggő fenotípusok vizsgálatában számolni kell az allélkombinációkra (haplotípusokra) vonatkozó információkkal is. Fentebb láthattuk, hogy a szakirodalomban számos kutatást inspirált az ADHD és a DRD4 III. exon VNTR között talált kapcsolat, és több hipotézis született arra, hogy mely endofenotípusok segíthetik a kapott hatások magyarázatát (30). Az ellentmondó eredmények új kutatási irányokat is nyitottak, amelyek további endofenotípusokat keresnek a kapcsolat magyarázatára. Durston és munkatársai (53) felvetették például, hogy a polimorfizmus szerepet játszhat az agy morfológiai jellemzőinek kialakításában, mivel a dopaminerg rendszer fontos szerepet tölt be az agy struktúrájának és plaszticitásának fejlődésében. Összefüggést találtak a 4-szeres ismétlődést hordozó genotípus és a csökkent térfogatú prefrontális szürkeállomány között ADHD-val diagnosztizált gyermekek és nem beteg testvéreiknél, bár egy korábbi vizsgálat (29)

107

hasonló különbéget nem mutatott ki. Lehetséges, hogy az agy morfológiai jellemzőinek vizsgálata közelebb visz majd a DRD4 génpolimorfizmus szerepének tisztázásához. 5.6.2. A COMT gén 158Val/Met polimorfizmusa A COMT 158Val/Met polimorfizmus konzisztensen befolyásolta felnőtt mintákon a végrehajtó funkciókat (18, 58, 124). Hasonló hatások mutatkoztak tipikusan fejlődő gyermekek mintájában is azokon a teszteken, amelyek együttesen terhelik a munkamemóriát és a gátló kontroll funkciókat (46). A várt különbségeket azonban ADHD csoportokban nem kapták meg (130, 181), és felmerült annak lehetősége, hogy ezt a COMT gyermekkorban betöltött kisebb jelentősége okozza. Ezért szükségesek további vizsgálatok a COMT polimorfizmus szerepének tisztázására gyermekkorban. •

A jelen vizsgálatban a Met/Met genotípusú gyermekek nem teljesítettek jobban a végrehajtó funkció feladatokban, sőt a Met/Met fiúk gyengébb végrehajtó funkcióval jellemezhetők.

•

A figyelmi funkciókhoz kapcsolódó temperamentum dimenziókban nem jelentkezett hasonló hatás, de a Val/Val csoportban a lányokat az anyák kevesebb Társas problémával jellemezték.

Mivel a COMT polimorfizmus hatása a verbális feldolgozást erőteljesebben igénylő teszteken jelent meg, de nem tapasztaltam a nem-verbális konfliktus tesztben, ezért a jelen vizsgálatban talált COMT hatás nem általánosítható, és további megerősítést igényel. A COMT gyermekkori végrehajtó funkciókban betöltött szerepére vonatkozó egyéb ellentmondó szakirodalmi adatok más életkorokra (pl. iskoláskor előtt) is kiterjesztett vizsgálatokat tesznek szükségessé (130). A képet tovább árnyalhatják olyan vizsgálati eredmények, amelyek az egyes gyermekkori végrehajtó funkció tesztek dopamin szintre való érzékenységét vizsgálják, mivel nem minden prefrontális kéreghez köthető funkció egyformán érzékeny a dopamin szint változásaira (46). Továbbá meghatározó szerepe lehet azoknak az egyéb génpolimorfizmusoknak és környezeti hatásoknak is, amelyek befolyásolhatják a katekolamin szintet, és ezzel megváltoztatják a COMT kognitív teljesítményre gyakorolt hatását.

108

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A jelen vizsgálat nem jöhetett volna létre a Mentális Egészségtudományok Doktori iskolának és Dr. Prof. Kopp Máriának, programvezetőmnek támogató segítsége nélkül. Szeretnék köszönetet mondani Dr. Gervai Judit témavezetőmnek, szeretetteljes, bátorító támogatásáért, továbbá Dr. Lakatos Krisztinának, Dr. Tóth Ildikónak, Ney Krisztinának barátságukért és a longitudinális vizsgálat során a családokkal való kapcsolattartásért. Köszönet illeti továbbá Várnai Zsuzsannát a neuropszichológiai tesztek megbízhatósági kódolásáért. Köszönet illeti Dr. Sasvári-Székely Máriát és munkacsoportját, Dr. Nemoda Zsófiát, Dr. Rónai Zsoltot a genotipizálási munkáért és a konzultációs lehetőségekért. Köszönetemet szeretném kifejezni Dr. Winkler Istvánnak és Dr. Horváth Jánosnak a kiváltott potenciál vizsgálatban és az adatfeldolgozásban nyújtott segítségükért. Az egyéni EEG görbék kiértékelése Dr. Balázs László, Thomas Jacobsen és Dr. Rika Takegata közreműködésével történt. Szeretném megköszönni a technikai segítséget Gyimesi Kingának és Pató Líviának. Köszönetemet szeretném kifejezni továbbá Dr. Csépe Valériának és Egyed Katalinnak, akik rendelkezésemre bocsátották a NEPSY végrehajtó funkció tesztjeinek magyar fordítását, illetve Dr. Lakatos Krisztinának és Dr. Alan Campbellnek az angol nyelvű tesztek adaptációjában nyújtott közreműködéséért. Szeretném megköszönni Gráf Rózsának és Kovács Annának az intelligencia teszt felvételében és kiértékelésében, illetve Dr. Vargha Andrásnak a CBCL skálák értékeinek kiszámításában nyújtott segítségét. Végül, de nem utolsó sorban szeretném megköszönni a gyermekeknek és a családoknak a kutatásban való lelkes részvételt.

109

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ADHD: figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar BCsV:

Budapesti Családvizsgálat

CBCL: Child Behavior Checklist CBQ: Children’s Behavior Questionnaire COMT: katekol-O-metiltranszferáz DRD4: dopamin D4 receptor EKP: agyi eseményfüggő kiváltott potenciál IBQ: Infant Behavior Questionnaire NEPSY: Neuropsychological Assessment for Children Met allél: a COMT gén 158Val/Met polimorfizmusának az az allélja, amely a metionin fehérjét tartalmazó enzim típust kódolja Val allél: a COMT gén 158Val/Met polimorfizmusának az az allélja, amely a valin fehérjét tartalmazó enzim típust kódolja 7+:

a DRD4 gén III. exon polimorfizmusának 7-szeres ismétlődésű változatát hordozó gyermekek csoportja

7-:

a DRD4 gén III. exon polimorfizmusának 7-szeres ismétlődésű változatát egyik kromoszómán sem hordozó gyermekek csoportja

4/4:

a DRD4 gén III. exon polimorfizmusának csak a 4-szeres ismétlődésű változatát hordozó gyermekek csoportja

4/7:

a DRD4 gén III. exon polimorfizmusának a 7-szeres és 4-szeres ismétlődésű változatát hordozó gyermekek csoportja

T.7+:

a DRD4 gén III. exon polimorfizmusának 7-szeres ismétlődésű változatát és a -521C/T polimorfizmus T allélját egyazon kromoszómán hordozó gyermekek csoportja

T.7-:

a T.7 haplotípuson kívül bármilyen más allél-kombinációt hordozó gyermekek csoportja

110

IRODALOM 1. Achenbach TM. Manual for the Child Behavior Checklist/ 4-18 and 1991 Profile. Bd: Burlington, VT: University of Vermont, Department of Psychiatry, 1991. 2. Ahadi SA, Rothbart MK, Ye RM. Children’s temperament in the US and China – Similarities and differences. Eur J Personality. 5 (1993) 359-378. 3. Alho K, Sainio K, Sajaniemi N, Reinikainen K, Näätänen R. Event-related brain potential of human newborns to pitch change of an acoustic stimulus. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 77 (1990) 151-155. 4. Alho K, Winkler I, Escera C, Huotilainen M, Virtanen J, Jääskeläinen IP, Pekkonen E, Ilmoniemi RJ. Processing of novel sounds and frequency changes in the human auditory cortex: Magnetoencephalographic recordings. Psychophysiology. 35 (1998) 211-224. 5. Arnsten AFT. Catecholamine modulation of prefrontal cortical function. Trends Cogn Sci. 2 (1998) 436-447. 6. Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HHM. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants. J Neurochem. 65 (1995) 1157-1165. 7. Auerbach J, Geller V, Leser S, Shinwell E, Belmaker RH, Levine J, Ebstein RP. Dopamine D4 receptor (DRD4) and serotonin transporter region (5-HTTLPR) polymorphisms in the determination of temperament in 2-month-old infants. Mol Psychiatry. 4 (1999) 369-373. 8. Auerbach JG, Faroy M, Ebstein RP, Kahana M, Levine J. The association of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) and the serotonin transporter promoter gene (5HTTLPR) with temperament in 12-month-old infants. J Child Psychol. Psychiatry. 42 (2001) 777-783. 9. Barkley RA. Behavioral inhibition, sustained attention and executive functions: constructing and unifying theory of ADHD. Psychol Bull. 121 (1997) 65-94. 10. Bates J. Concepts and measures of temperament. In: Kohnstamm JE, Bates J, Rothbart MK (Eds.): Temperament in Childhood. John Wiley and Sons, England, 1989 pp. 3-26.

111

11. Bell JA, Fox N. The relation between frontal brain electrical activity and cognitive development during infancy. Child Dev. 63 (1992) 1142-1163. 12. Bellgrove MA, Domschke K, Hawi Z, Kirley A, Mullins C, Robertson IH, Gill M. The methionine allele of the COMT polymorphism impairs prefrontal cognition in children and adolescents with ADHD. Exp Brain Res. 163 (2005) 352-360. 13. Benjamin J, Osher Y, Kotler M, Gritsenko I, Nemanov L, Belmaker RH, Ebstein PR. Association between tridimensional personality questionnaire (TPQ) traits and three functional polymorphisms: dopamine receptor (D4) (DRD4), serotonin transporter

promoter

region

(5-HTTLPR)

and

catechol-o-methyltransferase

(COMT). Mol Psychiatry. 5 (2000) 96-100. 14. Benjamin J, Osher Y, Lichtenberg P, Bachner-Melman R, Gritsenko I, Kotler M, Belmaker RH, Valsky V, Drendel M, Ebstein RP. An interaction between the catechol-O-methyltransferase

and

serotonin

transporter

promoter

region

polymorphisms contributes to tridimensional personality questionnaire persistence scores in normal subjects. Neuropsychobiology. 41 (2000) 48-53. 15. Berg WK, Byrd DL. The Tower of London spatial problem-solving task: Enhancing clinical and research implementation. J Clin Exp Neuropsychol. 24 (2002) 586-604. 16. Berger A, Posner MI. Pathologies of brain attentional networks. Neurosci Biobehav Rev. 24 (2000) 3-5. 17. Bishop DVM, Aamodt-Leeper G, Creswell C, McGurk R, Skuse DH. Individual differences in cognitive planning on the Tower of Hanoi Task: Neuropsychological maturity or measurement error. J Child Psychol Psychiatry. 42 (2001) 551-555. 18. Blasi G, Mattay VS, Bertolino A, Elvevag B, Callicott JH, Das S, Kolachana BS, Egan MF, Goldberg TE, Weinberger DR. Effect of catechol-O-methyltransferase Val(158)Met genotype on attentional control. J Neurosci. 25 (2005) 5038-5045. 19. Bokura H, Yamaguchi S, Kobayashi S. Event-related potentials for response inhibition in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 43 (2005) 967-975. 20. Bongers IL, Koot HM, van der Ende J, Verhulst FC. The normative development of child and adolescent problem behavior. J Abnorm Psychol. 112 (2003) 179-192. 21. Boor K, Ronai Z, Nemoda Z, Gaszner P, Sasvari-Szekely M, Guttman A, Kalasz H. Noninvasive genotyping of dopamine receptor D4 (DRD4) using nanograms of DNA from substance-dependent patients. Curr Med Chem. 9 (2002) 793-797.

112

22. Brocki KC, Bohling G. Executive functions in children aged 6 to 13: A dimensional and developmental study. Dev Neurosci. 26 (2004) 571-593. 23. Bussing R, Gary FA, Mason DM, Leon CE, Sinha K, Garvan CW. Child temperament, ADHD and caregiver Strain: Exploring relationships in an epidemiological sample. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 42 (2003) 184-192. 24. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A. Stress promotes major changes in dopamine receptor densities within the mesoaccumbens and nigrostriatal systems. Neuroscience. 84 (1998) 193-200. 25. Cabib S, Publisi Allegra S. Different effects of repeated stressful experiences on mesocortical and mesolimbic dopamine metabolism. Neuroscience. 73 (1996) 375380. 26. Carver CS, Scheier MF. Biológiai folyamatok és a személyiség. In: Carver CS, Scheier MF (Eds.) Személyiségpszichológia, Osiris, Budapest, 1998, pp.163-168. 27. Casey BJ, Trainor RJ, Orendi JL, Schibert AB, Nystrom LE, Giedd JN, Castellanos FX, Haxby JV, Noll DC, Cohen JD, Forman SD, Dahl RE, Rapaport JL. A developmental functional fMRI study of prefrontal activation during performance of a go-no-go task. J Cogn Neurosci. 9 (1997) 835-847. 28. Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science. 297 (2002) 851-854. 29. Castellanos FX, Lau E, Tayebi N, Lee P, Long RE, Giedd JN, et al. Lack of association between a dopamine D4 receptor polymorphism and attention deficit/hyperactivity disorder: genetic and brain morphometric analyses. Mol Psychiatry. 3 (1998) 431-434. 30. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: The search for endophenotypes. Nature Rev. 3 (2002) 617-628. 31. Castellanos FX. Toward a pathophysiology of Attention deficit/Hyperactivity Disorder. Clin Pediatr. 36 (1997) 381-393. 32. Čeponienė R, Cheour M, Näätänen R. Interstimulus interval and auditory eventrelated potentials in children: evidence for multiple generators. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 108 (1998) 345-354.

113

33. Čeponienė R, Leipistö T, Soininen M, Aronen E, Alku P, Näätänen R. Event-related potentials associated with sound discrimination versus novelty detection in children Psychophysiology. 41 (2004) 130-141. 34. Chang FM, Kidd JR, Livak KJ, Pakstis AJ, Kidd KK. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus. Hum Genet. 98 (1996) 91-101. 35. Cheour M, Korpilahti P, Martynova O, Lang AH. Mismatch negativity and late discriminative negativity in investigating speech perception and learning in children and infants. Audiol Neurootol. 6 (2001) 2-11. 36. Cloninger CR, Svrakitc DM, Przybeck TR.): A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry. 50(1993) 975-990. 37. Cloninger CR. A systematic method for clinical description and classification of personality variants. A proposal. Arch Gen Psychiatry. 44 (1987) 573-588. 38. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. Erlbaum, Hillsdale, N.J., 1988. 39. Collette F, Van der Linden M. Brain imaging of the central executive component of working memory. Neurosci Biobehv Rev. 26 (2002) 105-125. 40. Collie CW, Bell MA. Temperament and inhibitory control: infancy to four years of age. International Conference on ICIS, Toronto, 2002 41. Courchesne E. Chronology of postnatal human brain development: event-related potential, positron emission tomography, myelinogenesis, and synaptogenesis studies. In: Rohrbaugh JW, Parasuraman R, Johnson R Jr (Eds.): Event-related brain potentials. Basic issue and applications, Oxford University Press, New York, 1990, pp. 210-241. 42. Csépe V. Kognitív fejlődésneuropszichológia. Gondolat kiadó, Budapest, 2005 pp. 91-101. 43. Dawney KK, Stelson FW, Pomerleau OF, Giordani B. Adult attention deficit hyperactivity disorder: psychological test profiles in a clinical population. J Nerv Ment Dis. 185 (1999) 32-38. 44. Derryberry D, Reed MA. Anxiety-related attentional biases and their regulation by attentional control. J Abnorm Psychol. 111 (2002) 225-236.

114

45. Devlin B, Roeder K.Genomic control for association studies. Biometrics. 55 (1999) 997-1004. 46. Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L. Genetic and neurochemical modulation of prefrontal cognitive functions in children. Am J Psychiatry. 161 (2004) 125-132. 47. Diamond A. A model system for studying the role of dopamine in the prefrontal cortex during early development in humans: Early and continuously treated phenylketonuria. In: Nelson C, Luciana M. (Eds.): Handbook of developmental cognitive neuroscience. MIT Press, Cambridge, Mass, 2001, pp 433-472. 48. Ding YC, Chi HC, Grady DL, Morishima A, Kidd RJ, Kidd KK, Flodman P, Spence MA, Schuck S, Swanson JM, Zhang YP, Moyzis RK. Evidence of positive selection acting at the human dopamine receptor D4 locus. Proc Natl Acad Sci. USA 99 (2002) 309-314. 49. Dreisbach G, Müller J, Goschke T, Stobel A, Schulze K, Lesch KP, Broke B. Dopamine and cognitive control: the influence of spontaneous eyeblink rate and dopamine gene polimorphisms on perseveration and distractibility. Behav Neurosci. 119 (2005) 483-490. 50. Duncan J, Burgless P, Emslie H. Fluid intelligence after frontal lobe lesions. Neuropsychologia. 33 (1996) 261-268. 51. Duncan J, Owen AM. Common regions of the human frontal lobe recruited by diverse cognitive demands. Trends Neurosci. 23 (2000) 475-485. 52. Duncan J. An adaptive coding model of neural function in prefrontal cortex. Nature Rev Neurosci. 2 (2001) 820-829. 53. Durston S, Fossella JA, Casey BJ, Hullshoff Pol HE, Galvan A, Schnack HG, Steenhuis MP, Minderaa RB, Buitelaar JK, Kahn RS, van Engeland H. Differential effects of DRD4 and DAT1 genotype on fronto-striatal gray matter volumes in a sample of subjects with attention deficit hyperactivity disorder, their unaffected siblings, and controls. Mol Psychiatry. 10 (2005) 678-685. 54. Ebstein RP, Benjamin J, Belmaker RH. Personality and polymorphisms of genes involved in aminergic neurotransmission. Eur J Pharmacol. 410 (2000) 205-214.

115

55. Ebstein RP, Levine J, Geller V, Auerbach J, Gritsenko I, Belmaker RH. Dopamine D4 receptor and serotonin transporter promoter in the determination of neonatal temperamnent. Mol Psychiatr. 3 (1998) 238-246. 56. Ebstein RP, Novick O, Umansky R, Priel B, Osher Y, Blaine D, Bennett ER, Nemanov L, Katz M, Belmaker RH. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genet. 12 (1996) 78-80. 57. Edelbrock C, Rende R, Plomin R, Thompson LA. A twin study of competence and problem behavior in childhood and early adolescence. J Child Psychol Psychiatry. 36 (1995) 775-785. 58. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mozzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. Effect of COMT Val108/158Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci. USA 98 (2001) 69176922. 59. Eisenberg J, Mei-Tal G, Steinberg A, Tartakovsky E, Zohar A, Gritsenko I, Nemanov L, Ebstein RP. Haplotype relative risk study of catechol-Omethyltransferase (COMT) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): Association of the high-enzyme activity Val allele with ADHD impulsivehyperactive phenotype. Am J Med Genet. 88 (1999) 487-502. 60. Eley TC, Tahir E, Angleitner A, Harriss K, McClay J, Plomin R, Rieman R, Spinath F, Craig I. Association analysis of MAOA and COMT with neuroticism assessed by peers. Am J Med Genet. 120B (2003) 90-96. 61. Escera C, Alho K, Schröger E, Winkler I. Involuntary attention and distractibility as evaluated with event-related brain potentials. Audiol Neurootol. 5 (2000) 151-166. 62. Eslinger PJ. Conceptualizing, describing, and measuring components of executive function. In: Lyons GR, Krasnegor NA (Eds.): Attention, memory and executive function. MD: Brooks, Baltimore, 1996 pp. 367-395. 63. Ewens WJ, Spielman RS. The transmission/disequilibrium test: history, subdivision, and admixture. Am J Hum Genet. 57 (1995) 455-64. 64. Fan J, McCandliss BD, Fossella J, Flombaum JI, Posner MI. The activation of attentional networks. Neuroimage. 26 (2005) 471-479.

116

65. Fan J, McCandliss BD, Sommer T, Raz A, Posner MI. Testing the efficiency and independence of attentional networks. J Cognitive Neurosci. 14 (2002) 340-347. 66. Fan J, Wu Y, Fossella JA, Posner MI. Assessing the heritability of attentional networks. BMC Neuroscience. 14 (2001) 67. Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 158 (2001) 1052-1057. 68. Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick JJ, Holmgren MA, Sklar P. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 57 (2005) 1313-1323. 69. Fossella J, Sommer T, Fan J, Wu Y, Swanson JM,. Pfaff DW, Posner MI. Assessing the molecular genetics of attention networks. BMC Neuroscience. 3 (2002) 14. 70. Freedman DJ, Riesenhuber M, Poggio T, Miller EK. Categorical representation of visual stimuli in the primate prefrontal cortex. Science. 291 (2001) 312-316. 71. Gádoros J. A gyermekpszichiátria körébe tartozó zavarok. In: Füredi J, Németh A, Tariska P. (Szerk.): A pszichiátria magyar kézikönyve. Medicina, Budapest, 2001 pp. 505-506. 72. Gádoros J. Mentális egészség/betegség vizsgálata gyermekkorban és a minősítést befolyásoló tényezők. Kandidátusi értekezés. Budapest, 1994. 73. Gádoros J. Szociodemográfiai rizikótényezők vizsgálata Gyermekviselkedési Kérdőív alkalmazásával. Psychiat Hung. 11 (1996) 147-166. 74. Gallinat J, Sander T, Schlattmann P, Bajboui M, Xu K, Ferro E, Goldman D, Winterer. Association of the G1947 COMT (Val108/158Met) gene polymorphism with prefrontal P300 during information processing. Biol Psychiatry. 54 (2003) 4048. 75. Gerardi-Caulton G. Sensitivity to spatial conflict and the development of selfregulation in children 24-36 months of age. Psychol Science. 3 (2000) 397-404. 76. Gervai J, Nemoda Z, Lakatos K, Ronai Z, Toth I, Ney K, Sasvari-Szekely M. TDT confirms the link between DRD4 gene polymorphism and infant attachment. Am J Med Genet. Part B 132B (2005) 126-130. DOI 10.1002/ajmg.b.30102 77. Goldberg TE, Egan MF, Gscheidle T, Coppola R, Weickert T, Kolachana BS, Goldman D, Weinberger DR. Executive subprocesses in working memory:

117

relationship

to

catechol-O-methyltransferase

Val158Met

genotype

and

schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 60 (2003) 889-896. 78. Goldsmith HH, Buss AH, Plomin R, Rothbart MK, Thomas A, Chess S, Hinde RA, McCall RB.What is temperament? Four approaches. Child Dev. 58 (1987) 505-529. 79. Goldsmith HH, Lemery KS, Buss KA, Campos JJ. Genetic analyses of focal aspects of infant temperament. Dev Pychol. 35 (1999) 972-985. 80. Gomez R, Harvey J, Quick C, Scharer I, Harris G. DSM-IV AD/HD: Confirmatory factor modells, prevalence, gender and age differences based on parent and teacher ratings of Australian primary school children. J Child Psychol Psychiatry. 40 (1999) 265-274. 81. Gonda X, Bagdy Gy. A szerotonin mint az agresszió biológiai korrelátuma. Neuropsychopharmacologia Hung. 5 (2003) 125-132. 82. Gonzalez C, Fuentes LJ, Carranza JA, Estévez. Temperament and attention in the self-regulation of 7-year-old children. Pers Individ Diff. 30 (2001) 931-946. 83. Grady DL, Chi H-C, Ding Y-C, Smith M, Wang E, Schuck S, Flodman P, Spence MA, Swanson JM, Moyzis RK. High prevalence of rare dopamine receptor D4 alleles in children diagnosed with attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 8 (2003) 536-545. 84. Gray JA. The neurophysiology of anxiety. Oxford University Press, Oxford, England 1982. 85. Gumenyuk V, Korzyukov O, Hämäläinen M, Huotilainen M, Häyrinen T, Escera C, Oksanen H, Näätänen R, von Wendt L, AlhoK. Electrophysiological evidence of enhanced distractibility in children with ADHD. Neurosci Lett. 374 (2005) 212-217. 86. Hansenne M, Pinto E, Scantamburlo G, Couvreur A, Reggers J, Fuchs S, Pitchot W, Ansseau M. Mismatch negativity is not correlated with neuroendocrine indicators of catecholaminergic activity in healthy subjects. Hum Psychopharmacol. 18 (2003) 201-205. 87. Hay D, McStephen M, Levy F. Introduction to the genetic analysis of attention disorder. In: Levy F, Hay D. (Eds): Attention, genes and ADHD. BrunnerRoutledge, East Sussex, 2001 pp. 7-34. 88. Hill SY, Locke J, Zezza N, Kaplan B, Neiswanger K, Steinhauer SR, Wipprecht G, Xu J. Genetic association between reduced P300 amplitude and the DRD2 dopamine

118

receptor A1 allele in children at high risk for alcoholism. Biol Psychiatry. 43 (1998) 40-51. 89. Hudziak JJ, Althoff RR, Derks EM, Faraone SV, Boomsma DI. Prevalence and genetic architecture of Child Behavior Checklist – Juvenile bipolar disorder. Biol Psychiatry. 58 (2005) 562-568. 90. Hudziak JJ, van Beisterveldt CEM, Bartels M, Rietveld MJH, Rettew DC, Derks EM, Boomsma DI. Individual differences in aggression: Genetic analyses by age, gender and informant in 3-, 7-, and 10-year-old Dutch twins. Behav Genet. 33 (2003) 575-589. 91. Hughes C. Executive functions in childhood: Emerging themes. Inf Child Dev. 2 (2002) 201-209. 92. Joober R, Gauthiler J, Lal S, Bloom D, Lalonde P, Rouleau G, Benkelfat C. Catechol-O-methyltransferase Val108/158Met gene variants associated with performance on the Wisconsin Card Sorting Test. Arch Genet Psychiatry. 59 (2002) 662. 93. Kähkönen S, Ahveninen J, Pekkonen E, Kaakkola S, Huttunen J, Ilmoniemi RJ, Jääskeläinen IP. Dopamine modulates involuntary attention shifting and reorienting: an electromagnetic study. Clin Neurophysiol. 113 (2002) 1894-1902. 94. Kaplan HI, Sadock BJ. Synopsis of psychiatry. Williams and Wilkins, Baltimore, 1998, pp. 106-112. 95. Kazmi MA, Snyder LA, Cypess AM, Graber SG, Sakmar TP. Selective reconstitution of human D4 receptor variants with Giα subtypes. Biochemistry. 39 (2000) 3734-3744. 96. Kéri Sz, Janka Z. (2001): Molekuláris pszichiátria. In: Füredi J., Németh A., Tariska P. (Szerk.): A pszichiátria magyar kézikönyve. Medicina Könyvkiadó, Budapest, pp. 108-110. 97. Klenberg L, Korkman M, Lahti-Nuuttila P. Differential development of attention and executive functions in 3- to 12-year-old Finnish children. Dev Neuropsychol. 20 (2001) 407-428. 98. Kluger AN, Siegfried Z, Ebstein RP. A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking. Mol Psychiatry. 7 (2002) 712-717.

119

99. Knight RT, Scabini D. Anatomic bases of event-related potentials and their relationship to novelty detection in humans J Clin Neurophysiol. 15 (1998) 3-13. 100. Kochanska G, Murray K, Coy KC. Inhibitory control as a contributor to conscience in childhood: From toddler to early school age. Child Dev. 68 (1997) 263-277. 101. Kochanska G, Murray K, Jacques TY, Koenig AL, Vandergeest KA. Inhibitory control in young children and its role in emerging internalization. Child Dev. 67 (1996) 490-507. 102. Korkman M, Kirk U, Kemp S. NEPSY. A developmental neuropsychological assessment. The Psychological Corporation, USA, 1998. 103. Korpilahti P, Krause CM, Holopainen I, Lang AH. Early and late mismatch negativity elicited by words and speech-like stimuli in children. Brain Lang. 76 (2001) 332-339. 104. Kotler M, Barak P, Cohen H, Averbuch IE, Grinshpoon A, Gritsenko I, et al. Homicidal behavior in schizophrenia associated with a genetic polymorphism determining low catechol-O-methyltransferase. Am J Med Genet. 88 (1999) 972979. 105. Kulcsár Zs. Csecsemő Viselkedési Kérdőív. (kézirat) 106. Kurtzberg D, Vaughan HG Jr. Electrophysiologic assessment of auditory and visual function in the newborn. Clin Perinatol. 12 (1985) 277-299. 107. Lachman HM, Nolan KA, Mohr P, Saito T, Volavka J. Association between catechol-O-methyltransferase genotype and violence in schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 155 (1998) 835-837. 108. Lachman HM, Papolos DF, Saito T, Yu YM, Szumlanski CL, Weinshilbourn RM. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenet. 6 (1996) 243-250. 109. Lakatos K, Nemoda Z, Birkas E, Ronai Z, Kovacs E, Ney K, Toth I, SasvariSzekely M, Gervai J. Association of D4 dopamine receptor gene and serotonin transporter promoter polymorphisms with infants’ response to novelty. Mol Psychiatry. 8 (2003) 90-97. 110. Lakatos K, Nemoda Z, Toth I, Ronai Z, Ney K, Sasvari-Szekely M, Gervai J. Further evidence for the role of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) in

120

attachment disorganization: interaction of the III exon 48 bp repeat and the –521 C/T promoter polymorphisms. Mol Psychiatry. 7 (2002) 27-31. 111. Lakatos K. Temperamentum és kötődés: egyéni különbségek és a fejlődés folyamatai. Doktori értekezés, Budapest, 2002 112. Langley K, Marshall L, van der Bree M, Thomas H, Owen M, O’Donovan M, Thapar A. Association of the dopamine D4 receptor gene 7-repeat allele with neuropsychological test performance of children with ADHD. Am J Psychiatry. 161 (2004) 133-138. 113. Lányiné EA, Nagy É, Nagyné RÉ, Righoferné E. Az intelligencia mérése gyermekeknél. In: Kun M, Szegedi M. (Szerk.): Az intelligencia mérése. 6. átdolgozott kiadás, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1996, pp. 227-309. 114. Levy F, Hobbes G. Does haloperidol block methylphenidate? Motivation or attention? Psychopharmacology. 126 (1996) 70-74. 115. Levy F, Swanson JM. Timing, space and ADHD: the dopamine theory revisited. Australian and New Zealand J Psychiatry. 35 (2001) 504-511. 116. Lewis DA, Melchitzky DS, Sesack SR, Whitehead RE, Auh S, Sampson A. Dopamine transporter immunoreactivity in monkey cerebral cortex: regional, laminar and ultrastructural localization. J Comp Neurol. 432 (2001) 119-136. 117. Lin CH, Yu YW, Chen TJ, Tsai SJ, Hong CJ. Association analysis for dopamine D2 receptor Taq1 polymorphism with P300 event-related potential for normal young females. Psychiatr Genet. 11 (2001) 165-168. 118. Luciana M, Depue RA, Arbisi P, Leon A. Facilitation of working memory in humans by D2-dopamin receptor agonist. J Cogn Neurosci. 4 (1992) 58-68. 119. Luciana M, Nelson CA. The functional emergence of prefrontally-guided working memory systems in four- to eight-year-old children. Neuropsychologia. 36 (1998) 273-293. 120. Luciano M, Wright MJ, Smith GA, Geffen GM, Geffen LB, Martin NG. Genetic covariance among measures of information processing speed, working memory, and IQ. Behav Genet. 31 (2001) 581-592. 121. Lynn DE, Lubke G, Yang M, McCracken JT, McGough JJ, Ishii J, Loo SK, Nelson SF, Smalley SL. Temperament and character profiles and the dopamine D4 receptor gene in ADHD. Am J Psychiatry. 162 (2005) 906-914.

121

122. Maher BS, Marazita ML, Ferrel RE, Vanyukov MM. Dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis. Psychiatr Genet. 2 (2002) 207-215. 123. Mahone E, Pillion J, Hiemez J. Initial development of an auditory continuous performance test for preschoolers. J Attention Disorders. 5 (2001) 93-106. 124. Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, Bates JA, Goldberg T, Goldman D. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition. Am J Psychiatry. 159 (2002) 652-654. 125. Manor I, Tyano S, Eisenberg J, Bachner-Melman R, Kotler M, Ebstein RP. The short DRD4 repeats confer risk to attention deficit hyperactivity disorder in a family-based design and impair performance on a continuous performance test (TOVA) Mol Psychiatry. 7 (2002) 790-794. 126. Marino C, Vanzin L, Giorda R, Frigerio A, Lorusso ML, Nobile M, Molteni M, Battaglia M. An assessment of transmission disequilibrium between quantitative measures of childhood problem behaviors and DRD2/Taq1 and DRD4/48bp-repeat polymorphisms. Behav Genet. 34 (2004) 495-502. 127. Mattay VS, Goldberg TE, Fera F, Hariri AR, Tessitore A, Egan MF, Kolachana B, Callicott JH, Weinberger DR. Catechol-O-methyltransferase Val158-Met genotype and individual variation in the brain response to amphetamine. Proc Natl Acad Sci. 100 (2003) 6186-6191. 128. McDonald AV, Cohen JD, Stenger VA, Carter CS. Dissociating the role of the dorsolateral prefrontal and anterior cingulated cortex in cognitive control. Science. 288 (2000) 1835-1838. 129. Mill J, Curran S, Kent L, Richards S, Gould A,Virdee V, et al. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and the dopamine D4 receptor gene: Evidence of association but no linkage in a UK sample. Mol Psychiatry. 6 (2001) 440-444. 130. Mills S, Langley K, Van den Bree, Street E, Turic D, Owen MJ, O’Donovan MC, thapar A. No evidence of association between catechol-O-methyltransferase (COMT) Val158Met genotype and performance on neuropsychological tasks in children with ADHD. A case-control study. BMC Psychiatry. 4 (2004)

122

131. Mitsuyasu H, Ozawa H, Takeda Y, Fukumaki Y. Novel polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor (DRD4) gene. J Hum Genet. 44 (1999) 416-418. 132. Moffitt T, Caspi A. Childhood predictors differentiate life-course persistent and adolescence-limited antisocial pathways among males and females. Dev Psychopathol. 13 (2001) 355-375. 133. Mrzkljak L, Bergson C, Pappy M, Huff R, Levenson R, Goldman-Rakic PS. Localization of dopamine D4 receptors in GABAergic neurons of the primate brain. Nature. 381 (1996) 245-248. 134. Munafo MR, Clark TG, Moore LR, Payne E, Walton R. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: A systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 8 (2003) 471-484. 135. Näätänen R, Picton TW. The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: A review and an analysis of the component structure. Psychophysiology. 24 (1987) 375-425. 136. Näätänen R, Winkler I. The concept of auditory stimulus representation in cognitive neuroscience. Psychol Bull. 125 (1999) 826-859. 137. Négyessy L. Munkamemória a prefrontális kéregben. In: Pléh Cs, Kovács Gy, Gulyás B. (Szerk): Kognitív idegtudomány. Osiris Kiadó, Budapest, 2003 pp. 436458. 138. Nemoda Z, Kiraly O, Kereszturi E, Szantai E, Tarnok Z, Sasvari-Szekely M. Hypofunctioning dopamine D4 receptor in ADHD: Assessing promoter haplotypes. Am J Med Genet. Part B 130B (2004) 92-93. 139. Neuroscan Labs, User Guide volume II. Edit 4.2 Offline Analysis of Acquired Data, Document number 2203, Revision B., Neurosoft Inc., 2001, pp. 231-234. 140. Nobile M, Giorda R, Marino C, Battaglia M, Pastore V, et al. Externalizing behavior problems in early adolescents are modulated by DRD4 exon III and 5HTTLPR variants. Am J Med Genet. Part B 130B (2004) 120. 141. Noble EP, Berman SM, Ozkaragoz TZ, Ritchie T. Prolonged P300 latency in children with the D2 dopamine receptor A1 allele. Am J Hum Genet. 54 (1994) 658668.

123

142. Oak JN, Oldenhof J, Van Tol HHM. The dopamine D4 receptor: one decade of research. Eur J Pharmacol. 405 (2000) 303-327. 143. Okuyama Y, Ishiguro H, Toru M, Arinami T. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia. Biochem Biophys Res Commun. 258 (1999) 292-295. 144. Palmatier MA, Kang AM, Kidd KK. Global variation in the frequencies of functionally different catechol-O-methyltransferase alleles. Biol Psychitary 46 (1999) 557-567. 145. Pekkonen E, Hirvonen J, Ahveninen J, Kähkönen J, Kaakkola S, Huttunen J, Jääskeläinen IP. Memory-based comparison process not attenuated by haloperidol: a combined MEG and EEG study. Neuroreport. 13 (2002) 177-181. 146. Pekkonen E, Jousmaki V, Reinikainen K, Partanen J. Automatic auditorydiscrimination

is

impaired

in

Parkinsons-Disease.

Electroencephal

Clin

Neurophysiol. 95 (1995) 47-52. 147. Picton DW, Alain C, Otten L, Ritter W. Mismatch negativity: Different water in the same river. Audiol Neurootol. 5 (2000) 111-139. 148. Ponton CW, Eggermont JJ, Don M, Waring MD, Kwong B, Cunningham J, Trautwein P. Maturation of the mismatch negativity: Effects of profound deafness and cochlear implant use. Audiol Neurootol. 5 (2000) 167-185. 149. Ponton CW, Eggermont JJ, Kwong B, Don M. Maturation of human central auditory system activity: evidence from multi-channel evoked potentials. Clin Neurophysiol. 111 (2000) 220-236. 150. Putnam S. Development and assessment of short and very short forms of the Children’s Behavior Questionnaire. Biennial Meeting of SRCD, Tampa, 2003 151. Räikkönen K, Birkas E, Horváth J, Gervai J, Winkler I. Test-retest reliability of auditory ERP components in healthy 6-year-old-children. Neuroreport. 14 (2003) 2121-2125. 152. Reuter M, Hennig J. Association of the functional catechol-O-methyltrasferase Val158Met polymorphism with the personality trait of extraversion. Neuroreport. 16 (2005) 1135-1138.

124

153. Rietveld MJH, Hudziak JJ, Bartels M, van Beisterveldt CEM, Boomsma DI. Heritability in attention problems in children: I. Cross-sectional results from a study of twins, age 3-12 years. Am J Med Genet. Part B 117B (2003) 102-113. 154. Ronai Z, Guttman A, Nemoda Z, Staub M, Kalasz H, Sasvari-Szekely M. Rapid and sensitive genotyping of dopamine D4 receptor tandem repeats by automated ultra-thin-layer gel electrophoresis. Electrophoresis. 21 (2000) 2058-2061. 155. Ronai Z, Szekely A, Nemoda Z, Lakatos K, Gervai J, Staub M, Sasvari-Szekely M. Association between novelty seeking and the 521C/T polymorphism in the promoter region of the DRD4 gene. Mol Psychiatry. 6 (2001) 35-38. 156. Rothbart M, Ahadi SA, Hershey KL, Fisher P. Investigations of temperament at three to seven years: the Children’s Behavior Questionnaire. Child Dev. 72 (2001) 1394-1408. 157. Rothbart M, Posner MI. Mechanism and variation in the development of attentional networks In: Nelson CA, Luciana M (Eds.): Handbook of developmental cognitive neuroscience. MIT Press, Cambridge, Mass, 2001, pp 353-363. 158. Rothbart MK, Ahadi SA, Evans DE. Temperamnet and personality: origins and outcomes. J Pers Soc Psychol. 78 (2000) 122-135. 159. Rothbart MK, Bates JE. Temperament. In: Dawon W. (Eds.): Handbook of child psychology, John Wiley and Sons, New York, 1998 pp. 105-176. 160. Rothbart MK. Longitudinal observation of infant temperament. Dev Psychol. 22 (1986) 356-365. 161. Rothbart MK. Measurement of temperament in infancy. Child Dev. 52 (1981) 569578. 162. Rothbart MK. Temperament and development. In: Kohnstamm JE, Bates J, Rothbart MK (Eds.): Temperament in childhood, John Wiley and Sons, England, 1989 pp.187-237. 163. Rózsa S, Gádoros J, Kő N. A Gyermekviselkedési Kérdőív diagnosztikai megbízhatósága és a több információforráson alapuló jellemzések sajátosságai. Psychiat. Hung. 14 (1999) 375-392. 164. Rubin KH, Burgess KB, Dwyer KM, Hastings PD. Predicting preschoolers’ externalizing behaviors from toddler temperament, conflict, and maternal negativity. Dev Psychol. 39 (2003) 164-176.

125

165. Rujescu D, Giegling I, Gietl A, Hartmann AM, Möller HJ. A functional single nucleotide polymorphism (V158M) in the COMT gene is associated with aggressive personality traits. Biol Psychiatry. 54 (2003) 34-39. 166. Sasvári-Székely

M,

Székely

A,

Nemoda

Zs,

Rónai

Zs.

A

genetikai

polimorfizmusok pszichológiai és pszichiátriai vomatkozásai. In: Pléh Cs, Kovács Gy, Gulyás B. (Szerk.): Kognitív idegtudomány. Osiris Kiadó, Budapest, 2003 pp. 671-687. 167. Sasvári-Székely M. Mutációk és polimorfizmusok visgálati módszerei és orvosi vonatkozásaik. MTA Doktori értekezés, Budapest, 2003. 168. Sawaguchi T, Goldman-Rakic PS. D1 receptors in prefrontal cortex involvement in working memory. Science. 251 (1991) 947-950 169. Schmeck K, Poustka F, Döpfner M, Plück J, Berner W, Lehmkuhl G, Fgert JM, Lenz K, Huss M, Lehmkuhl U. Discriminant validity of the Child Behaviour Checklist CBCL 4/18 in German samples. Eur Child Adolesc Psychiatry. 10 (2001) 240-247. 170. Schmidt LA, Fox NA, Perez-Edgar K, Hu S, Hamer DH. Association of DRD4 with attention problems in normal childhood development. Psychiatr Genet. 11 (2001) 25-29. 171. Schmidt LA, Fox NA, Rubin KH, Hu S, Hamer DH. Molecular genetics of shyness and aggression in preschoolers. Pers Individ Dif. 33 (2002) 227-238. 172. Schröger E, Wolff C. Attentional orienting and reorienting is indicated by human event-related brain potentials. Neuroreport. 9 (1998) 3355-3358. 173. Sergeant JA, Geurts H, Oosterlan J. How specific is a deficit of executive functioning for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder? Behav Brain Res. 130 (2002) 3-28. 174. Shallice T. Special impairments and planning. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 298 (1982) 199-209. 175. Shestakova A, Huotilainen M, Čeponienė R, Cheour M. Event-related potentials associated with second language learning in children. Clin Neurophysiol. 114 (2003) 1507-1512. 176. Solanto, MV. Clinical psychopharmacology of AD/HD: Implication for animal models. Neurosci and Biobehav Rev. 24 (2000) 27-30.

126

177. Strobel A, Debener S, Anacker K, Müller J, Lesch KL, Brocke B. Dopamine D4 receptor exon III genotype influence on the auditory evoked novelty P3. Neuroreport. 15 (2004) 2411-2415. 178. Stroop JR. Studies in interference in serial verbal reactions. J Expermental Psychol. 18 (1935) 643-662. 179. Swan GE, Carmelli D. Evidence for genetic mediation of executive control: a study of aging male twins. J Gerontol Psychol Sci Soc Sci. 57 (2002) 133-143. 180. Swanson JM, Oosterlaan J, Murias M, Schuck S, Flodman P, Spence MA, Wasdell M, Ding Y, Chi H, Smith M, Mann M, Carlson C, Kennedy JL, Sergeant JA, Leung P, Zhang Y, Sadeh A, Chen C, Whalen CK, Babb KA, Moyzis R, Posner MI. Attention deficit/hyperactivity disorder children with a 7-repeat allele of the dopamine receptor D4 gene have extreme behavior but normal performance on critical neuropsychological tests of attention. Proc Natl Acad Sci. USA 97 (2000) 4754-4759. 181. Taerk E, Grizenko N, Amor LB, Lageix P, mbekou V, Deguzman R, TorkmanZehi A, Stepanian MT, Baron C, Joober R. Catechol-O-methyltransferase (COMT) Val108/158Met polymorphism does not modulate executive function in children with ADHD. BMC Medical Genet 5 (2004) 182. Takeshita S, Ogura C. Effect of the dopamine D2 antagonist sulpiride on eventrelated potentials and its relation to the law of initial-value. Int J Psychophysiol. 16 (1994) 99-106. 183. Tannock R. Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Advances in cognitive, neurobiological and genetic research. J Child Psychol Psychiatry. 39 (1998) 65-99. 184. Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, Chen TJ. Association study of catechol-Omethyltransferase gene and dopamine D4 receptor gene polymorphisms and personality traits in healthy young Chinese females. Neuropsychobiology. 50 (2004) 153-156. 185. Tsai SJ, Yu YW, Chen TJ, Chen MC, Hong CJ. Association analysis for the dopamine D3 receptor, dopamine D4 receptor and dopamine transporter genetic polymorphisms and p300 event-related potentials for normal young females. Psychiatr Genet. 13 (2003) 51-53.

127

186. van Beisterveldt CEM, Bartels M, Hudziak JJ, Boomsma DI. Causes of stability of aggression from early childhood to adolescence: A longitudinal genetic analysis in Dutch twins. Behav Genet. 33 (2003) 591-605. 187. van den Heuvel OA, Groenewegen HJ, Barkhof F, Lazeron RHC, van Dyck R, Veltman DJ. Frontostriatal system in planning complexity: a parametric functional magnetic resonance version of Tower of London task. Neuroimage. 18 (2003) 367374. 188. Van Tol HHM, Bunzow JR, Guan HC, et al. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature. 350 (1991) 610-614. 189. Vaughn BE, Bost KK. Attachment and temperament: Redundant, independent or interacting influences on interpersonal adaptation and personality development? In: Cassidy J, Shaver PR (Eds.): Handbook of attachment: Theory, research and clinical applications. Guilford Press, New York, 1999 pp. 198-226. 190. Volavka J, Bilder R, Nolan K. Youth violence: scientific approaches to prevention. Annals of the New York Academy of Sciences. 1036 (2004) 393-398. 191. Wang E, Ding YC, Flodman P, Kidd JR, Kidd KK, Grady DL, Ryder OA, Spence MA, Swanson JM, Moyzis RK. The genetic architecture of selection at the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene locus Am J Hum Genet. 74 (2004) 931-944. 192. Wang X, Zhong P, Yan. Dopamine D4 receptors modulate GABAergic signaling in pyramidal neurons of prefrontal cortex. J Neurosci. 22 (2002) 9158-9193. 193. Washburn DA. Stroop-like effect for monkeys and humans: Processing speed or strength of association? Psychol Science. 5 (1998) 375-379. 194. Watts VJ, Vu MN, Wiens BL, Jovanovic V, Van Tol HHM, Neve KA. Short- and long-term heterologous sensitization of adenylate cyclase by D4 dopamine receptors. Psychopharmacology. 141 (1999) 83-92. 195. Wayment HK, Schenk JO, Sorg BA. Characterization of extracellular dopamine clearance in the medial prefrontal cortex: role of monoamine oxidase inhibition. J Neurosci. 21 (2001) 35-44. 196. Welsh MC, Pennington BF, Groisser DB. A normative-developmental study of executive function in children. Dev Neuropsychol. 7 (1991) 131-149.

128

197. Wetzel N, Berti S, Widmann A, Schröger E. Distraction and reorientation in children: a behavioral and ERP study. Neuroreport.15 (2004) 1355-1358. 198. Williams GV, Goldman-Rakic PS. Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in prefrontal cortex. Nature. 376 (1995) 572-575. 199. Winkler I. Hangok szervezése és leképezése. In: Pléh Cs, Kovács Gy, Gulyás B. (Szerk.): Kognitív idegtudomány. Osiris Kiadó, Budapest, 2003 pp 151-170. 200. Winterer G, Goldman D. Genetics of human prefrontal function. Brain Res Rev. 43 (2003) 134-163. 201. Wong AHC, Buckle CE, Van Tol HHM. Polymorphisms in dopamine receptors: what do they tell us? Eur J Pharmacol. 410 (2000) 183-203.

129

Az értekezés témájában megjelent saját közlemények Birkás E, Horváth J, Lakatos K, Nemoda Zs, Sasvari-Szekely M, Winkler I, Gervai J. Association between dopamine D4 receptor (DRD4) gene polymorphisms and novelty-elicited auditory event-related potentials in preschool children. Brain Res. (submitted for publication) Birkás E, Lakatos K, Nemoda Zs, Ney K, Tóth I, Novák A, Sasvári-Székely M, Gervai J. A D4 dopamin receptor gén hatása a 6 éves kori viselkedési problémákra. Neuropsychopharmacologia Hung. 7 (2005) 125-131. Lakatos K, Nemoda Z, Birkas E, Ronai Z, Kovacs E, Ney K, Toth I, Sasvari-Szekely M, Gervai J. Association of D4 dopamine receptor gene and serotonin transporter promoter polymorphisms with infants’ response to novelty. Mol Psychiatry. 8 (2003) 90-97. Räikkönen K, Birkas E, Horváth J, Gervai J, Winkler I. Test-retest reliability of auditory ERP components in healthy 6-year-old-children. Neuroreport. 14 (2003) 2121-2125. Konferenciák: Gervai J, Toth I, Birkas E, Szollosi A, Danis I, Nemoda Z, Sasvari-Szekely M, Lakatos K. DRD4 gene polymorphism and children's attachment to their mother at 1 and 6 years of age. World Congress on Psychiatric Genetics XIII, Oct. 14-18, 2005, Boston, MA, USA. Gervai J, Birkas E, Lakatos K, Toth I. Developmental correlates of attachment to the Mother at 6 years of age. XIIth European Conference on Developmental Psychology, 2005, Tenerife, Spain (poszter) Lakatos K, Birkas E, Nemoda Z, Gervai J. Fewer behaviour problems associated with the T.7 DRD4 haplotype at 6 years. American Journal of Medical Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics 2004, 130B, 107. Tarnok Z, Birkas E, Nemoda Z, Gadoros J, Sasvari-Szekely M, Gervai J. D4 dopamine receptor gene polymorphisms and social behaviour in ADHD-children. American Journal of Medical Genetics Part B - Neuropsychiatric Genetics. 2004, 130B, 107. Lakatos K, Birkas E, Gervai J. Multiple measurement of childhood behavioural problems: cross-validation and association with normal temperament ISSBD, 18th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun. 10-15.

130

Birkas E, Lakatos K, Varnai Z, Nemoda Z, Gervai J. COMT (Val158Met) gene variants associated with performance on executive function tests in children. American Journal of Medical Genetics Part B - Neuropsychiatric Genetics. 2004, 130B, 107. Birkas E, Lakatos K, Toth I, Nemoda Z, Gervai J. The role of D4 dopamine receptor gene, gender, and early attachment on later social adjustment. ISSBD, 18th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun. 10-15. Birkas E, Lakatos K, Varnai Z, Nemoda Z, Gervai J. Effect of COMT (Val108/158 Met) functional polymorphism on executive function in children, ISSBD, 18th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun. 10-15. Szollosi A, Toth I, Birkas E, Fenes D, Gervai J. The effects of maternal stimulation on infant play. ISSBD, 18th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun. 10-15. Birkás E, Lakatos K, Nemoda Z, Gervai J. Genetic effects on similarity of siblings’ response to novelty: A candidate gene study, SRCD 70th Anniversary Meeting, Tampa, 2003, apr. 24-27. Novak A, Birkas E, Szollosi A, Nemoda Z, Sasvari-Szekely M, Gervai J. Genetic effects on distress to limitations in infants. Journal of Reproductive and Infant Psychology, 21 (2003) 255 (research note) Birkás E, Lakatos K, Ney K, Tóth I, Gervai J, Rónai Zs, Sasvári-Székely M. Genetikai hatások a csecsemőkori viselkedésben II.: A szerotonin transzporter promoter és a D4 dopamin receptor gén polimorfizmusának együttes vizsgálata. Magyar Biokémiai Társaság VII. Munkaértekezlete, Sárospatak, 2001 Lakatos K, Tóth I, Birkás E, Ney K, Gervai J, Nemoda Z, Sasvári-Székely M. Genetikai hatásoka csecsemőkori viselkedésben I.: A D4 dopamin receptor gén és a kötődési viselkedés kapcsolata. Magyar Biokémiai Társaság VII. Munkaértekezlete, Sárospatak, 2001 Egyéb saját közlemények Purebl Gy, Birkás E, Csoboth CT, Szumska I, Kopp MS. The relationship of biological and psychological risk factors of cardiovascular disorders in a large scale national representative community survey. Behav Medicine. (Közlésre elfogadva) Csoboth CT, Birkás E, Purebl G. Living in Fear of Experiencing Physical and Sexual

131

Abuse is associated with Severe Depressive Symptomatology Among Young Women. Journal of Women's Health. 14 (2005) 441-448. Csoboth C, Birkás E, Purebl G. Physical and sexual abuse: risk factors for substance use among young women. Behav Medicine. 28 (2003) 165- 171. Csoboth C, Buda B, Kopp M, Birkás E. Psychosocial correlates of smoking and alcohol use in Hungary. In: Heart Disease, Environment, Stress and Gender; Eds.: Weidner G., Kopp M., Kristenson M., NATO Science Series: Life and Behavioural Sciences, 2002, Vol. 327 pp. 121- 29. Csoboth C, Birkás E, Buda B, Kopp M. Psychological Correlates of Alcohol Use and Smoking in Hungary. In: Weiner G, Kopp M, Christenson, M. (Eds.): Heart Disease: Envioroment, Stress and Gender. 2001, IOS Press

132

ÖSSZEFOGLALÓ A dopamin D4 receptor (DRD4) gén III. exon polimorfizmusának 7-szeres ismétlődésű allélja gyakrabban fordul elő figyelemhiányos/hiperaktivitás zavarral (ADHD) diagnosztizált gyermekeknél. A meta-analízisek által is megerősített eredmény olyan vizsgálatokat inspirált, amelyek a polimorfizmus szerepét igyekeznek feltárni a végrehajtó figyelmi rendszer működésében és a temperamentumban megfigyelhető egyéni különbségekben. Egyes kutatások kapcsolatot találtak a polimorfizmus és a nemklinikai mintákon mért gyermekkori figyelmi és viselkedési problémákkal, illetve az elemi akusztikus ingerfeldolgozásban mutatkozó figyelmi folyamatokkal. A katekol-Ometiltranszferáz (COMT) 158Val/Met polimorfizmusát a végrehajtó funkciókkal hozták összefüggésbe felnőtteknél. Nem tisztázott azonban egyértelműen, hogy kimutatható-e a polimorfizmus hatása gyermekkorban is? A jelen dolgozatban e két kandidáns gén hatását vizsgálom a figyelmi rendszerekkel összefüggő fenotípusokra 6 éves korban, a longitudinális Budapest Családvizsgálat (BCsV) keretén belül. A BCsV 6 éves kori fázisában 89 elsőszülött, középosztálybeli családból származó gyermek (52 fiú, 37 lány) vett részt. A DRD4 III. exon ismétlődési polimorfizmusa az externalizáló viselkedési problémákra (agresszív és szabályszegő magatartás) gyakorolt hatást, a 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekeket az anyák kevesebb problémával jellemezték. A 7-szeres ismétlődést és a -521 C/T promoter polimorfizmus T allélját ugyanazon kromoszómán tartalmazó T.7 haplotípus jelenlétében jobb teljesítményt tapasztaltam a figyelmi elterelhetőséget mérő feladatban. A passzív figyelmi folyamatokat jellemző agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok közül a késői negativitás komponensek amplitúdója ugyancsak összefüggést mutatott a T.7 haplotípussal. A COMT 158Val/Met polimorfizmus esetében az alacsonyabb enzimaktivitással jellemezhető Met allélt hordozó fiúk gyengébben teljesítettek egyes végrehajtó funkció teszteken. Az eredmények alátámasztják, hogy a vizsgált polimorfizmusok hatást gyakorolnak egyes gyermekkori, a figyelmi működéshez kapcsolódó jellemzőkre, bár a hatások iránya nem mindig mutatott a várt irányba. A figyelemmel összefüggő fenotípusok kutatásában számolni kell a génkombinációkra (haplotípusokra) vonatkozó információkkal is. Megerősítést nyert továbbá az a feltételezés, hogy a dopaminerg rendszer szerepet játszik egyes kiváltott potenciál komponensek (késői negativitás) modulálásában.

133

SUMMARY The 7-repeat allele of the exon III length polymorphism of the D4 dopamine receptor (DRD4) gene occurs more frequently in children diagnosed with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). This result, confirmed by meta-analyses, inspired studies attempting to discover the role of the polymorphism in individual differences observable in the operation of the executive attention network and the temperament. Some research links this polymorphism with childhood attention and behavioural problems measured on non-clinical samples and with attention processes showing up in elementary acoustic stimulus processing. The catecol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism 158Val/Met has been found to be associated with executive functions in adults. However, the effect of the polymorphism in childhood has yet to be fully established. For this thesis, the effects of the two candidate genes on phenotypes associated with attention systems were examined in 6-year-old children as part of the longitudinal Budapest Infant Parent Study (BIPS). In the six-year-old data collection phase, the BIPS involved 89 first-born children from middle class families (52 boys, 37 girls). The DRD4 exon III repeat polymorphism exerted an effect on externalising behavioural problems (aggressive and deviant behaviour): children carrying the 7-repeat allele were reported by their mothers as having fewer problems. In the presence of the T.7 haplotype containing the 7-repeat and the T allele of the -521 C/T promoter polymorphism on the same chromosome, better performance was observed in the behavioural task measuring distractability. An association with the T.7 haplotype also showed up in the late negativity component amplitudes of brain event-related potentials characterising passive attention processes. In the case of the COMT 158Val/Met polymorphism, boys carrying the Met allele characterised with lower enzyme-activity performed less well in some executive function tests. The results demonstrate that the polymorphisms studied exert an effect on some childhood characteristics related to attention functions-, although not always in the direction expected. We have also shown that research into attention-related phenotypes should take account of information on allele combinations (haplotypes). The results also confirmed the hypothesis that the dopaminerg system has a role in the modulation of some evoked potential components (late negativity).

134

I.

MELLÉKLET

135

Gyermeki viselkedés kérdõív Kérjük, mielõtt válaszol a kérdésekre, olvassa el az alábbi útmutatót . A Baba viselkedésére vonatkozó minden egyes állítás elolvasása után jelezze az egyik szám bekarikázásával, milyen gyakran tette ezt a Baba az ELMÚLT HÉTEN. Ezek a számok tehát azt mutatják, milyen gyakran figyelte meg a leírt viselkedést az elmúlt hét folyamán. 1 2 3 4 5 6 soha nagyon kevesebb- kb. az többször majdnem ritkán szer, mint esetek mint az mindig az esetek felében esetek felében felében

7 mindig

X nem alkalmazható

A nem alkalmazható (X) jelet akkor kell használni, ha a gyermeket a leírt helyzetben nem látta az elmúlt hét folyamán. Például, ha a helyzet a gyermeket úgy említi, mint akinek az ételre, italra várakoznia kell, és a múlt hét alatt nem volt olyan alkalom, amikor a gyermeknek várakoznia kellett, ilyenkor karikázza be az (X)-et. A ‘nem alkalmazható‘ különbözik a ‘soha’ választól. A ‘soha’ akkor használatos, ha látta a kicsit az adott szituációban, de a gyermek soha nem viselkedett az említett módon az elmúlt héten. Például ha a gyermeknek legalább egyszer kell várakoznia élelemre vagy folyadékra, de sosem sírt hangosan a várakozás alatt, az (1) számot karikázza be. ETETÉS Ha ételre vagy italra kellett várakoznia az elmúlt hét folyamán, a gyermek milyen gyakran: 1. izgatott lett..................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 2. nyûgösködött................................................................. 1 2 3 4 5 6 7 x 3. hangosan sírt.................................................................. 1 2 3 4 5 6 7 x Etetés alatt a gyermek milyen gyakran 4. feküdt vagy ült nyugodtan.............................................. 1 5. izgett-mozgott vagy rugdalódzott.................................. 1 6. hadonászott.................................................................... 1 7. nyûgösködött vagy sírt mikor már eleget evett.............. 1 8. nyûgösködött vagy sírt ha általa nem kedvelt ételt kapott ………………………………………………………. 1

2 2 2 2

3 3 3 3

4 4 4 4

5 5 5 5

6 6 6 6

7 7 7 7

x x x x

2 3 4 5 6 7 x

Ha új ételt vagy italt kapott, a gyermek milyen gyakran 9. fogadta el azonnal.......................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 10. utasította el kiköpve, vagy becsukva a száját, stb......... 1 2 3 4 5 6 7 x 11. nem fogadta el, akárhányszor is kínálták...................... 1 2 3 4 5 6 7 x

136

1 2 3 4 5 6 soha nagyon kevesebb- kb. az többször majdnem ritkán szer, mint esetek mint az mindig az esetek felében esetek felében felében

7 mindig

X nem alkalmazható

ALVÁS Mielõtt este elaludt volna a múlt héten, a gyerek milyen gyakran: 12. nyûgösködött vagy sírt.................................................. 1 2 3 4 5 6 7 x Alvás alatt a gyermek milyen gyakran: 13. hánykolódott az ágyban................................................. 1 2 3 4 5 6 7 x 14. mozdult el az ágy valamelyik végébe............................ 1 2 3 4 5 6 7 x 15. aludt végig ugyanabban a helyzetben............................ 1 2 3 4 5 6 7 x Alvás után a gyermek milyen gyakran: 16. nyûgösködött vagy sírt azonnal..................................... 1 17. játszott nyugodtan az ágyban.........................................1 18. gügyögött vagy ‘beszélt’ legalább 5 percig................... 1 19. sírt, ha néhány percen belül nem jött valaki.................. 1

2 2 2 2

3 3 3 3

4 4 4 4

5 5 5 5

6 6 6 6

7 7 7 7

x x x x

A gyermek milyen gyakran: 20. látszott dühösnek (sírt vagy nyûgösködött), mikor bennhagyta az ágyában ..................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 21. látszott elégedettnek, ha bennhagyták az ágyban.......... 1 2 3 4 5 6 7 x 22. sírt vagy nyûgösködött, mielõtt napközben aludni kellett volna ..................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x FÜRDETÉS ÉS ÖLTÖZKÖDÉS Mikor az elmúlt héten öltöztették vagy vetkõztették, a gyermek milyen gyakran: 23. hadonászott és rugdalódzott......................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 24. izgett-mozgott és/vagy megpróbált elgurulni................ 1 2 3 4 5 6 7 x 25. mosolygott vagy nevetett............................................... 1 2 3 4 5 6 7 x Mikor a fürdõvízbe tették, a gyerek milyen gyakran: 26. rezzent össze (vagy zihált, szétvetette a karjait, testét megfeszítette, stb.) .................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 27. mosolygott.................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 28. nevetett......................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 29. meglepett arcot vágott................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 30. fröcskölt vagy rugdalódzott.......................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 31. fordította a testét és/vagy izgett-mozgott...................... 1 2 3 4 5 6 7 x

137

1 2 3 4 5 6 soha nagyon kevesebb- kb. az többször majdnem ritkán szer, mint esetek mint az mindig az esetek felében esetek felében felében

7 mindig

Ha az arcát mosták, a gyermek milyen gyakran: 32. mosolygott vagy nevetett............................................... 1 33. nyûgösködött vagy sírt................................................. 1 Ha a haját mosták, a gyermek milyen gyakran: 34. mosolygott vagy nevetett............................................... 1 35. nyûgösködött vagy sírt................................................. 1

X nem alkalmazható

2 3 4 5 6 7 x 2 3 4 5 6 7 x 2 3 4 5 6 7 x 2 3 4 5 6 7 x

JÁTÉK Az elmúlt héten a gyermek milyen gyakran: 36. nézegetett képeket könyvekben és/vagy újságokban egyfolytában 2-5 percig .................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 37. nézegetett képeket könyvekben és/vagy újságokban 5 percig vagy tovább .................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 38. nézett mozgó játékot vagy ágya fölött levõ képet 5 percig vagy tovább .................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 39. játszott egy játékkal vagy tárggyal 5-10 percen keresztül ..................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 40. játszott egy játékkal vagy tárggyal 10 percen keresztül vagy tovább .................................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 41. töltötte az idejét azzal, hogy csak szemlélte a játékokat 1 2 3 4 5 6 7 x 42. ismételgette újra meg újra ugyanazokat a hangokat....... 1 2 3 4 5 6 7 x 43. nevetett hangosan játék közben.......................................1 2 3 4 5 6 7 x 44. mosolygott vagy nevetett, ha csiklandozták................... 1 2 3 4 5 6 7 x 45. sírt vagy rosszul érezte magát, ha csiklandozták............ 1 2 3 4 5 6 7 x 46. ismételgette ugyanazt a mozdulatot egy tárggyal 2 percig vagy tovább (pl. egy kockát téve a csészébe vagy rugdosva, ütögetve egy mozgatható tárgyat) ......................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x Ha valamit, amivel a gyermek játszott, el kellett vennie tõle, milyen gyakran: 47. sírt vagy nyugtalankodott egy kicsit............................. 1 2 3 4 5 6 7 x 48. sírt vagy nyugtalankodott percekig vagy tovább........... 1 2 3 4 5 6 7 x 49. tûnt úgy, hogy nem nyugtalankodik............................ 1 2 3 4 5 6 7 x Mikor játékból emelgették, a gyermek milyen gyakran: 50. mosolygott.................................................................. 1 2 3 4 5 6 7 x 51. nevetett......................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x Bujócska alatt a gyermek milyen gyakran: 52. mosolygott.................................................................. 1 2 3 4 5 6 7 x 53. nevetett......................................................................... 1 2 3 4 5 6 7 x

138

1 2 3 4 5 6 soha nagyon kevesebb- kb. az többször majdnem ritkán szer, mint esetek mint az mindig az esetek felében esetek felében felében

7 mindig

X nem alkalmazható

NAPI TEVÉKENYSÉGEK Az elmúlt héten a gyermek milyen gyakran: 54. sírt vagy nyugtalankodott erõs hangra (pl. turmixgép vagy porszívó zajára) .......................................................................................1 2 3 4 5 6 7 x 55. sírt vagy nyugtalankodott, ha a szülõk külseje megváltozott (pl. szemüveget levéve, fürdõsapkában)....................... 1 2 3 4 5 6 7 x 56. nézte a televíziót 2-5 percig egyfolytában (ha olyan helyzetben volt, hogy láthatta)...................... 1 2 3 4 5 6 7 x 57. nézte a televíziót 5 percig vagy tovább......................... 1 2 3 4 5 6 7 x 58. tiltakozott az ellen, hogy olyan helyre tegyék, ahol korlátozva volt a mozgásában (pl. etetõszék, járóka)......................1 2 3 4 5 6 7 x 59. rezzent össze, ha testhelyzete hirtelen megváltozott (pl. hirtelen felvették) .......................................................................................1 2 3 4 5 6 7 x 60. rezzent össze hangos vagy hirtelen zajra....................... 1 2 3 4 5 6 7 x 61. sírt az összerezzenés után.............................................. 1 2 3 4 5 6 7 x Ha karban tartották, a gyermek milyen gyakran 62. ficánkolt, húzódott el vagy rugdosott.......................... 1 2 3 4 5 6 7 x Ha a hátára fektették, a gyermek milyen gyakran: 63. nyûgösködött vagy tiltakozott....................................... 1 64. mosolygott vagy nevetett.............................................. 1 65. feküdt nyugodtan.......................................................... 1 66. hadonászott és rugdalózott............................................ 1 67. izgett-mozgott és/vagy forgolódott............................. 1

2 2 2 2 2

3 3 3 3 3

4 4 4 4 4

5 5 5 5 5

6 6 6 6 6

7 7 7 7 7

x x x x x

Mikor a gyermek akart valamit, milyen gyakran: 68. vált izgatottá, ha nem kapta meg, amit akart................ 1 2 3 4 5 6 7 x 69. voltak kitörései (sírás, kiabálás, kipirult arc, stb.), ha nem kapta meg, amit akart....................................... 1 2 3 4 5 6 7 x Mikor az etetõszékbe vagy gyerekülésbe tették, a gyermek milyen gyakran: 70. hadonászott és rugdalózott.......................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 71. izgett-mozgott és forgolódott...................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 72. feküdt vagy ült nyugodtan.......................................... 1 2 3 4 5 6 7 x 73. nyugtalankodott elõször, majd lecsillapodott................ 1 2 3 4 5 6 7 x Ha visszaérkezett valahonnan és a gyermek ébren volt, milyen gyakran: 74. mosolygott vagy nevetett............................................. 1 2 3 4 5 6 7 x

139

1 2 3 4 5 6 soha nagyon kevesebb- kb. az többször majdnem ritkán szer, mint esetek mint az mindig az esetek felében esetek felében felében

7 mindig

Mikor idegennek mutatták meg, a gyermek milyen gyakran: 75. bújt a szülõhöz.............................................................. 1 2 3 76. nem akart az idegenhez odamenni................................ 1 2 3 77. visszahõkölt az idegentõl............................................. 1 2 3 78. nem ‘engedett fel’ egyáltalán az idegennel szemben.... 1 2 3 79. közeledett rögtön az idegenhez................................... 1 2 3 80. mosolygott vagy nevetett.................................. ......... 1 2 3

X nem alkalmazható

4 4 4 4 4 4

5 5 5 5 5 5

6 6 6 6 6 6

7 7 7 7 7 7

x x x x x x

Mikor kutyát vagy macskát hoztak a közelébe, a gyermek milyen gyakran: 81. sírt vagy nyugtalankodott............................................ 1 2 3 4 5 6 7 x 82. mosolygott vagy nevetett............................................ 1 2 3 4 5 6 7 x 83. közeledett rögtön az állathoz.............................. ....... 1 2 3 4 5 6 7 x NYUGTATÓ MÓDSZEREK Próbálkozott-e az ELMÚLT KÉT ALATT a következõ technikák valamelyikével? Ha igen, milyen gyakran nyugtatta meg az alkalmazott módszer a gyereket? Karikázza be az X-et, ha az elmúlt két hétben nem próbálta ki az adott technikát. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92.

ringatás......................................................................... 1 2 3 4 5 6 karbavétel................................................ ................... 1 2 3 4 5 6 éneklés vagy beszéd.................................................... 1 2 3 4 5 6 sétálás a gyermekkel............................. ..................... 1 2 3 4 5 6 játékot ad a gyermeknek................................ ............ 1 2 3 4 5 6 nézegetnivalót ad a gyermeknek................................... 1 2 3 4 5 6 a gyermek cirógatása, testének gyöngéd dörzsölése.... 1 2 3 4 5 6 étel vagy ital felkínálása............................................... 1 2 3 4 5 6 a gyermeknek a megszokott, biztonságot jelentõ tárgyat kínálja fel ……………………………………………………….. 1 2 3 4 5 6 93. változtatja a gyermek testhelyzetét................................ 1 2 3 4 5 6 94. egyéb (mi volt az?):....................................................... 1 2 3 4 5 6

7 7 7 7 7 7 7 7

x x x x x x x x

7 x 7 x 7 x

Kérjük ellenõrizze, hogy minden kérdésre válaszolt-e. Köszönjük a segítségét.

140

II. MELLÉKLET

141

Gyermeki viselkedés kérdőív Kérjük, mielőtt válaszol a kérdésekre, olvassa el az alábbi útmutatót: A következő oldalakon állításokat talál, amelyek a gyermekek reakcióit írják le különböző helyzetekben. Szeretnénk, ha bejelölné, hogy az Ön gyermekének viselkedése milyen ezekben a helyzetekben. Természetesen nincsenek „helyes” reakciók, a gyermekek nagyon eltérőek abban, hogyan reagálnak különböző helyzetekre, és mi szeretnénk ezekről a különbségekről többet megtudni. Kérjük, olvasson el minden állítást, és döntse el, vajon jellemző volt-e a leírás gyermeke viselkedésére az elmúlt fél évben, vagy nem. A következő skálán jelölje be, mennyire jellemző az adott állítás gyermekére: Karikázza be, 1 2 3 4 5 6 7

ha az állítás: egyáltalán nem jellemző nem jellemző inkább nem jellemző jellemző is meg nem is inkább jellemző eléggé jellemző nagyon jellemző

Ha nem tud válaszolni, mert nem látta a gyermeket még soha a kérdéses helyzetben, pl. ha az állítás arra vonatkozik, hogy a gyermek miként reagál az Ön énekére, de Ön soha nem énekel a gyereknek, akkor válassza a NA (nem alkalmazható) jelölést. Vannak a kérdőívben olyan sorok, amelyekben a mondatokat tagadásként fogalmaztuk meg, és ezért problémát jelenthet a válaszadás. Pl.: „Nem szívesen játszik együtt más gyerekekkel” vagy „Ritkán keseredik el.” Ebben az esetben a nagyon jellemző akkor karikázandó, ha gyermeke valóban nem szeret együtt játszani másokkal, illetve ritkán keseredik el. Az egyáltalán nem jellemző akkor karikázandó, ha ezek az állítások nem igazak, tehát gyermeke szeret másokkal játszani, illetve gyakran keseredik el. Kérjük, győződjön meg róla, hogy minden egyes állításnál bekarikázott-e egy számot, vagy az NA jelölést!

142

1 2 egyáltalán nem nem jellemző jellemző

3 inkább nem jellemző

4 jellemző is meg nem is

5 inkább jellemző

Az én gyermekem: 1. Olyan, mintha mindig nagyon sietne valahova. 1 2 3 4 5 6 7

NA

2. Dühös lesz, amikor le kell feküdnie. 1 2 3 4 5

7

NA

7

NA

6

3. Nem nagyon törődik azzal, ha fáj valamije. 1 2 3 4 5 6

6 eléggé jellemző

7 nagyon jellemző

NA nem alkalmazható

4. Szeret meredek csúszdákon lecsúszni, vagy más izgalmas játékokat játszani. 1 2 3 4 5 6 7 NA 5. Észreveszi a tárgyak finomságát vagy érdességét, amikor megérinti őket. 1 2 3 4 5 6 7 NA 6. Annyira izgatott lesz egy érdekes esemény előtt, hogy alig tud nyugodtan ülni. 1 2 3 4 5 6 7 NA 7. Általában gondolkodás nélkül beleveti magát a játékokba. 1 2 3 4 5 6 7 NA 8. Szomorúan sír, ha a kedvenc játéka elveszik vagy eltörik. 1 2 3 4 5 6 7 NA 9. Zavarja, ha fázik vagy nedves a ruhája. 1 2 3 4 5 6

7

NA

10. Szeret olyan vadul és vakmerően játszani, hogy akár meg is sérülhet. 1 2 3 4 5 6 7 NA 11. Bárkivel nyugodtan elvan. 1 2 3 4

5

6

7

NA

12. Inkább rohan, mint megy egyik szobából a másikba. 1 2 3 4 5 6 7 NA 13. Észreveszi, ha szülei új ruhát vesznek fel. 1 2 3 4 5 6

7

14. Hisztizik, ha nem kapja meg azt, amit szeretne. 1 2 3 4 5 6 7

NA NA

143

1 2 egyáltalán nem nem jellemző jellemző

3 inkább nem jellemző

4 jellemző is meg nem is

5 inkább jellemző

6 eléggé jellemző

7 nagyon jellemző

NA nem alkalmazható

Az én gyermekem: 15. Nagyon lelkesedik azokért a dolgokért, amiket csinál. 1 2 3 4 5 6 7 NA 16. Nehéz a figyelmét folyamatosan ráirányítania arra, amit gyakorol. 1 2 3 4 5 6 7 NA 17. Fél a betörőktől vagy a „mumustól”. 1 2 3 4 5 6

7

NA

18. Amikor kint van levegőzni, gyakran csak üldögél. 1 2 3 4 5 6 7 NA 19. Szereti a vidám történeteket, de általában nem nevet rajtuk. 1 2 3 4 5 6 7 NA 20. Elszomorodik, ha a családi tervek kudarcba fulladnak. 1 2 3 4 5 6 7 NA 21. Egyik feladatról vált a másikra, anélkül, hogy bármelyiket is befejezné. 1 2 3 4 5 6 7 NA 22. Sokat mozog (rohangál, mászik, ugrál), miközben a házban játszik. 1 2 3 4 5 6 7 NA 23. Fél a hangos zajoktól. 1 2 3 4

5

7

NA

24. Rendszerint még a halk hangokra is figyel. 1 2 3 4 5 6 7

NA

25. Nehéz lenyugodnia egy izgalmas esemény után. 1 2 3 4 5 6 7

NA

26. Szereti a meleg fürdőt. 1 2 3 4

NA

5

6

6

7

27. Mélyen elszomorodik, ha nem sikerül egy feladatot megoldania. 1 2 3 4 5 6 7 NA 28. Gyakran szinte beleveti magát új helyzetekbe. 1 2 3 4 5 6 7

NA

144

1 2 egyáltalán nem nem jellemző jellemző

3 inkább nem jellemző

4 jellemző is meg nem is

5 inkább jellemző

Az én gyermekem: 29. Már egy kis karcolás vagy zúzódás is felzaklatja. 1 2 3 4 5 6 7

6 eléggé jellemző

7 nagyon jellemző

NA nem alkalmazható

NA

30. Nagyon dühös lesz, ha megakadályozzák abban, hogy azt tegye, amit szeretne. 1 2 3 4 5 6 7 NA 31. Nehezen viseli, ha kedves barátok vagy rokonok, akik látogatóban voltak, indulni készülnek. 1 2 3 4 5 6 7 NA 32. Szóvá teszi, ha megváltozik szüleinek külső megjelenése. 1 2 3 4 5 6 7 NA 33. Szereti az üldözős játékokat. 1 2 3 4 5

6

7

NA

34. Ha dühös lesz valamiért, az is marad 10 percig vagy még tovább. 1 2 3 4 5 6 7 NA 35. Nem fél a sötéttől. 1 2 3

4

5

36. Lassan megy bele új helyzetekbe. 1 2 3 4 5

6

7

NA

6

7

NA

37. Néha még régi ismerősök jelenlétében is félénk. 1 2 3 4 5 6 7

NA

38. Ha megkérik, képes várni, mielőtt belekezdene egy új tevékenységbe. 1 2 3 4 5 6 7 NA 39. Szeret odabújni szüleihez vagy ahhoz, aki vigyázni szokott rá. 1 2 3 4 5 6 7 NA 40. Dühös lesz, ha nem találja, amivel épp játszani szeretne. 1 2 3 4 5 6 7 NA 41. Fél a tűztől. 1 2

3

4

5

6

7

NA

42. Néha feszültnek tűnik, ha olyan felnőttel beszélget, akivel először találkozik. 1 2 3 4 5 6 7 NA

145

1 2 egyáltalán nem nem jellemző jellemző

3 inkább nem jellemző

4 jellemző is meg nem is

5 inkább jellemző

Az én gyermekem: 43. Lassan, ráérősen dönti el, éppen mit is csináljon. 1 2 3 4 5 6 7

6 eléggé jellemző

7 nagyon jellemző

NA nem alkalmazható

NA

44. Rosszkedve pár perc alatt átváltozik sokkal jobbra. 1 2 3 4 5 6 7 NA 45. Kirándulások és utazások előtt átgondolja, hogy mire lesz szüksége. 1 2 3 4 5 6 7 NA 46. Nagyon izgatott lesz, amikor kirándulást tervezünk. 1 2 3 4 5 6 7 NA 47. Hamar észreveszi, ha valami új tárgy van a nappaliban. 1 2 3 4 5 6 7 NA 48. Szinte soha nem nevet hangosan, amikor más gyerekekkel játszik. 1 2 3 4 5 6 7 NA 49. Egy kis karcolás vagy zúzódás nem zaklatja fel nagyon. 1 2 3 4 5 6 7 NA 50. Jobban szereti a nyugodt tevékenységeket, mint a mozgalmas játékokat. 1 2 3 4 5 6 7 NA 51. Azonnal kimondja, ami eszébe jut, anélkül, hogy meggondolná azt. 1 2 3 4 5 6 7 NA 52. Félénken viselkedik ismeretlen emberekkel szemben. 1 2 3 4 5 6 7 NA 53. Nehezére esik nyugton ülni, ha arra kérik (moziban, templomban stb.) 1 2 3 4 5 6 7 NA 54. Ritkán sír, ha szomorú történetet hall. 1 2 3 4 5 6

7

NA

55. Néha mosolyog vagy kuncog, ha magában játszik. 1 2 3 4 5 6 7 NA 56. Ritkán zaklatja fel, ha lát egy szomorú jelenetet a TV-ben. 1 2 3 4 5 6 7 NA

146

1 2 egyáltalán nem nem jellemző jellemző

3 inkább nem jellemző

Az én gyermekem: 57. Szereti, ha beszélnek hozzá. 1 2 3 4

4 jellemző is meg nem is

5

6

5 inkább jellemző

7

6 eléggé jellemző

7 nagyon jellemző

NA nem alkalmazható

NA

58. Nagyon izgatott lesz egy kirándulás vagy zsúr előtt. 1 2 3 4 5 6 7 NA 59. Ha zaklatott, akkor hamar felvidítja az, ha valami másra gondol. 1 2 3 4 5 6 7 NA 60. Szívesen hív más gyerekeket játszani. 1 2 3 4 5 6

7

NA

61. Ritkán zaklatja fel, ha elküldik lefeküdni. 1 2 3 4 5 6

7

NA

62. Nagyon koncentrál, ha rajzol vagy színez egy füzetben. 1 2 3 4 5 6 7 NA 63. Fél a sötéttől. 1 2

3

4

5

6

7

NA

64. Már egy kis sérülés miatt is hajlamos sírni. 1 2 3 4 5 6 7

NA

65. Szeret képeskönyveket nézegetni. 1 2 3 4 5

7

NA

66. Ha zaklatott, könnyű őt megvigasztalni. 1 2 3 4 5 6

7

NA

67. Ügyesen követi az utasításokat. 1 2 3 4 5

7

NA

6

6

68. Ritkán ijed meg TV-ben vagy a moziban látott szörnyektől. 1 2 3 4 5 6 7 NA 69. Szereti, ha a hintán gyorsan és jó magasra repítik 1 2 3 4 5 6 7

NA

70. Új ismerősöktől néha szégyenlősen elfordul. 1 2 3 4 5 6 7

NA

147

1 2 3 4 5 6 7 NA egyáltalán nem inkább jellemző inkább eléggé nagyon nem nem jellemző nem is meg jellemző jellemző jellemző alkaljellemző jellemző nem is mazható Az én gyermekem: 71.Ha épít vagy összerak valamit, nagyon elmerül benne, és hosszú időn át dolgozik. 1 2 3 4 5 6 7 NA 72. Szereti, ha énekelnek neki. 1 2 3 4

5

6

7

NA

73.Lassan és óvatosan közelíti meg azokat a helyeket, amikről azt mondták, hogy veszélyesek. 1 2 3 4 5 6 7 NA 74. Ritkán veszíti el a kedvét, ha nehezen old meg valamit. 1 2 3 4 5 6 7 NA 75. Nagyon nehéz megvigasztalni, ha elkeseredik. 1 2 3 4 5 6 7

NA

76. Szereti a szavak hangzását, pl. mondókákat. 1 2 3 4 5 6 7

NA

77. Sokat mosolyog azokra, akiket szeret. 1 2 3 4 5 6

7

NA

78. Nem szereti a durva, verekedős játékokat. 1 2 3 4 5 6

7

NA

79. Gyakran nevet hangosan, ha más gyerekekkel játszik. 1 2 3 4 5 6 7 NA 80. Ritkán nevet hangosan, ha TV-t vagy vidám mozifilmet néz. 1 2 3 4 5 6 7 NA 81. Könnyen abbahagyja, amit csinál, ha azt mondják neki: ”Nem szabad”. 1 2 3 4 5 6 7 NA 82. Az utolsók között van, ha egy új dolgot kell kipróbálni. 1 2 3 4 5 6 7 NA 83. Általában nem veszi észre parfümök, ételek illatát, füst szagát stb. 1 2 3 4 5 6 7 NA 84. Ha mesét hallgat, könnyen elterelődik a figyelme. 1 2 3 4 5 6 7 NA

148

1 2 egyáltalán nem nem jellemző jellemző

3 inkább nem jellemző

4 jellemző is meg nem is

5 inkább jellemző

6 eléggé jellemző

7 nagyon jellemző

NA nem alkalmazható

Az én gyermekem: 85. Még este is tele van energiával. 1 2 3 4 5

6

7

NA

86. Szeret a szülei ölében ülni. 1 2 3 4

6

7

NA

5

87. Dühös lesz, ha hazahívják a játékból, mielőtt ő maga abbahagyná. 1 2 3 4 5 6 7 NA 88. Szeret gyorsan és vakmerően biciklizni. 1 2 3 4 5 6

7

NA

89. Néha teljesen lekötik a képeskönyvek, és hosszú időn át nézegeti őket. 1 2 3 4 5 6 7 NA 90. Nyugton marad akkor is, ha megtudja, hogy jön az édesség, pl. fagylalt. 1 2 3 4 5 6 7 NA 91. Ritkán panaszkodik, amikor náthás. 1 2 3 4 5 6

7

NA

92. Várakozással tekint a családi kirándulások elébe, de nem lesz túl izgatott. 1 2 3 4 5 6 7 NA 93. Szeret csendesen üldögélni és nézni az embereket, ahogy tesznek-vesznek. 1 2 3 4 5 6 7 NA 94. Szereti a finom ritmikus játékokat, mint pl. ringatózás, hintázás. 1 2 3 4 5 6 7 NA Köszönjük közreműködését!

149

III. MELLÉKLET

150

Gyermekviselkedési kérdőív, 1995 Szülői változat (4-18 év) T. Achenbach, Child Behavior Checklist, 1991 Mi aggasztja leginkább gyermekével kapcsolatban? …………………………………………………………………………... Mi gyermeke legjobb oldala? …………………..………………………………………………………. Az alábbiakban gyermekére jellemző kijelentéseket olvashat. Kérjük karikázza be a 2-est, ha nagyon igaz vagy gyakran igaz, 1-est, ha néha valamennyire igaz és 0-t, ha a tétel nem jellemzi a gyermeket. Válaszait az elmúlt félévben történek alapján értékelje. Kérjük, minden tételnél jelöljön valamit, még ha az nem is jellemzi legpontosabban a gyermeket. 0= Nem igaz

1= Néha vagy valamennyire igaz

2= Nagyon igaz, gyakran igaz

1. Viselkedése életkorához képest túlságosan gyerekes 2. Allergiás, ha igen mire: ………….………………

0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2

3. Sokat vitatkozik

0 .. 1 .. 2

4. Asztmás

0 .. 1 .. 2

5. Lány létére fiúsan, fiú létére lányosan viselkedik

0 .. 1 .. 2

6. Előfordul, hogy székletét nem tartja.

0 .. 1 .. 2

7. Kérkedik, dicsekszik

0 .. 1 .. 2

8. Nehezére esik koncentrálni, figyelmét semmi nem köti le tartósan

0 .. 1 .. 2

9. Nem tud szabadulni bizonyos gondolatoktól, ha igen mik azok: ………………

0 .. 1 .. 2

10. Nem tud nyugton ülni, nyugtalan, túl mozgékony

0 .. 1 .. 2

11. Csüng a felnőtteken

0 .. 1 .. 2

12. Panaszolja, hogy magányos

0 .. 1 .. 2

13. Kuszán vagy zavarosan viselkedik

0 .. 1 .. 2

14. Gyakran sír

0 .. 1 .. 2

15. Kegyetlen az állatokkal

0 .. 1 .. 2

16. Kegyetlenkedik, piszkálódik, gyötri társait

0 .. 1 .. 2

17. Álmodozó vagy túlságosan elmerül saját gondolataiban

0 .. 1 .. 2

151

18. Szándékosan sérülést okoz önmagának, volt már öngyilkossági kísérlete

0 .. 1 .. 2

19. Nagyon kell rá figyelni

0 .. 1 .. 2

20. Rongálja holmiját

0 .. 1 .. 2

21. Rongálja mások holmiját

0 .. 1 .. 2

22. Otthon szófogadatlan

0 .. 1 .. 2

23. Szófogadatlan az iskolában

0 .. 1 .. 2

24. Rossz evő

0 .. 1 .. 2

25. Nem jön ki a többi gyerekkel

0 .. 1 .. 2

26. Úgy tűnik nem érez bűntudatot, ha rosszat tesz

0 .. 1 .. 2

27. Hajlamos a féltékenységre

0 .. 1 .. 2

28. Eszik vagy iszik olyasmit is, ami nem táplálék

0 .. 1 .. 2

29. Fél egyes állatoktól, helyzetektől vagy helyektől (az iskolát nem beleértve), ha igen, mik ezek: …………………………

0 .. 1 .. 2

30. Fél iskolába menni

0 .. 1 .. 2

31. Gyakran fél attól, hogy esetleg valami rosszat tesz vagy gondol

0 .. 1 .. 2

32. Úgy érzi, hogy mindenben tökéletesnek kell lennie

0 .. 1 .. 2

33. Úgy érzi vagy arról panaszkodik, hogy senki sem szereti

0 .. 1 .. 2

34. Úgy érzi, hogy mindenki őt akarja bántani

0 .. 1 .. 2

35. Értéktelennek vagy kisebbrendűnek érzi magát

0 .. 1 .. 2

36. Gyakran megsérül, könnyen éri baleset

0 .. 1 .. 2

37. Gyakran keveredik verekedésbe

0 .. 1 .. 2

38. A többiek sokszor csúfolják

0 .. 1 .. 2

39. Könnyen keveredik rossz társaságba

0 .. 1 .. 2

40. Előfordul, hogy olyan hangokat, szavakat hall, amelyek nincsenek (hallucinál), 0 .. 1 .. 2 ha igen, miket:…………………… 41. Indulatos, meggondolatlanul cselekszik

0 .. 1 .. 2

42. Szívesebben van egyedül, mint mások társaságában

0 .. 1 .. 2

152

43. Gyakran füllent vagy hazudik

0 .. 1 .. 2

44. Rágja a körmét

0 .. 1 .. 2

45. Gyakran ideges, feszült, egzaltált

0 .. 1 .. 2

46. Ideges rángásai, tic-jei vannak, ha igen, milyenek………………………..

0 .. 1 .. 2

47. Lidérces álmai vannak

0 .. 1 .. 2

48. A többi gyerek nem nagyon kedveli

0 .. 1 .. 2

49. Hajlamos a székrekedésre

0 .. 1 .. 2

50. Túlságosan félős, szorongó

0 .. 1 .. 2

51. Gyakran olyan, mintha szédülne

0 .. 1 .. 2

52. Túlzottan bűntudatos

0 .. 1 .. 2

53. Túl sokat eszik

0 .. 1 .. 2

54. Kimerültnek néz ki

0 .. 1 .. 2

55. Túlsúlyos

0 .. 1 .. 2

56. Testi panaszai vannak, ismert egészségügyi ok nélkül is a, testi fájdalmak b, fejfájások c, hányinger d, látási problémák, ha igen, melyek ……………… e. kiütések vagy egyéb problémák f. hasfájás vagy hasgörcs g. hányás felböfögés h. egyéb………………………… 57. Testileg bántalmaz másokat

0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2 0 .. 1 .. 2

58. Orrát, bőrét vagy más testrészét piszkálja

0 .. 1 .. 2

59. Mások előtt nyíltan játszik a nemi szervével.

0 .. 1 .. 2

60. Túl gyakran játszik a nemi szervével

0 .. 1 .. 2

61. Iskolai teljesítménye gyenge

0 .. 1 .. 2

62. Mozgása ügyetlen, darabos

0 .. 1 .. 2

63. Szívesebben választja idősebb gyermekek társaságát

0 .. 1 .. 2

64. Szívesebben választja fiatalabb gyermekek társaságát

0 .. 1 .. 2

153

65. Nem hajlandó társalgásra

0 .. 1 .. 2

66. Bizonyos cselekvéseket újra és újra megismétel, kényszercselekvések, ha igen, milyenek …………..

0 .. 1 .. 2

67. Előfordul, hogy elszökik otthonról

0 .. 1 .. 2

68. Gyakran visít, rikoltozik

0 .. 1 .. 2

69. Titkolózó, rejtőzködő

0 .. 1 .. 2

70. Olyan dolgokat lát, amik nincsenek (víziói vannak), ha igen, miket:.…………

0 .. 1 .. 2

71. Önkritikus, könnyen zavarba jön

0 .. 1 .. 2

72. Gyújtogat, túlzottan szeret a tűzzel játszani

0 .. 1 .. 2

73. Szexuális problémái vannak

0 .. 1 .. 2

74. Hivalkodik, bohóckodik

0 .. 1 .. 2

75. Szégyenlős, gátlásos

0 .. 1 .. 2

76. Kevesebbet alszik, mint a többi gyerek

0 .. 1 .. 2

77. Többet alszik, mint a többi gyerek

0 .. 1 .. 2

78. Székletét elmaszatolja, vagy szeret vele játszani

0 .. 1 .. 2

79. Beszéd problémái vannak, ha igen, milyenek: ………………………..

0 .. 1 .. 2

80. Bamba, könnyen elbambul

0 .. 1 .. 2

81. Előfordul, hogy lop otthonról

0 .. 1 .. 2

82. Előfordul, hogy otthonán kívül lop

0 .. 1 .. 2

83. Összegyűjt olyan dolgokat, amelyekre valójában nincs szüksége, ha igen, mik ezek: ……………………………..

0 .. 1 .. 2

84. Furcsa, bizarr, különös a viselkedése, ha igen, milyen:……………………….

0 .. 1 .. 2

85. Furcsa, különös gondolatai vannak, ha igen, milyenek: ………………………

0 .. 1 .. 2

86. Makacs, morcos vagy ingerlékeny

0 .. 1 .. 2

87. Hangulata vagy érzései hirtelen változnak

0 .. 1 .. 2

88. Sokat duzzog

0 .. 1 .. 2

89. Gyanakvó

0 .. 1 .. 2

154

90. Könnyen káromkodik, tágár szavakat használ

0 .. 1 .. 2

91. Beszél arról, hogy megöli magát

0 .. 1 .. 2

92. Álmában beszél vagy járkál

0 .. 1 .. 2

93. Túl sokat beszél

0 .. 1 .. 2

94. Szereti ugratni a többieket

0 .. 1 .. 2

95. Dührohamai vannak vagy könnyen indulatossá válik

0 .. 1 .. 2

96. Túlságosan foglalkoztatják a nemi kérdések

0 .. 1 .. 2

97. Szereti ijesztgetni az embereket

0 .. 1 .. 2

98. Szopja az ujját

0 .. 1 .. 2

99. Túlságosan fontos neki a tisztaság és a rend

0 .. 1 .. 2

100. Alvási problémái vannak

0 .. 1 .. 2

101. Csavarog, kerüli az iskolát

0 .. 1 .. 2

102. Keveset vagy lassan mozog, nincs elég energiája

0 .. 1 .. 2

103. Boldogtalan, szomorú vagy lehangolt

0 .. 1 .. 2

104. Túl harsány, túl hangos

0 .. 1 .. 2

105. Kábítószert, drogot fogyaszt. Ha igen, mit, miként…………………

0 .. 1 .. 2

106. Vandál, értelmetlenül tönkretesz dolgokat

0 .. 1 .. 2

107. Nappal bevizel

0 .. 1 .. 2

108. Éjszaka bevizel

0 .. 1 .. 2

109. Nyafogós, sírós

0 .. 1 .. 2

110. Szívesebben tartozna az ellenkező nemhez

0 .. 1 .. 2

111. Visszahúzódó, nehezen köt kapcsolatokat

0 .. 1 .. 2

112. Aggodalmaskodó

0 .. 1 .. 2

113. Dohányzik

0 .. 1 .. 2

114. Alkoholt fogyaszt

0 .. 1 .. 2

155