MASARYKOVA UNIVERZITA

MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA ÚSTAV BOTANIKY A ZOOLOGIE

MODERNÍ TRENDY V LÉČBĚ CHRONICKÝCH ZÁNĚTŮ Bakalářská práce

Pavla Babínková

Vedoucí práce: RNDr. Helena Nejezchlebová, Ph.D.

Brno 2016

Bibliografický záznam Autor:

Pavla Babínková Přírodovědecká fakulta, Masarykova univerzita Ústav botaniky a zoologie

Název práce:

Moderní trendy v léčbě chronických zánětů

Studijní program:

Chemie

Studijní obor:

Chemie se zaměřením na vzdělávání Biologie se zaměřením na vzdělávání

Vedoucí práce:

RNDr. Helena Nejezchlebová, Ph.D.

Akademický rok:

2015/2016

Počet stran:

68

Klíčová slova:

Chronický zánět; Léčba; Idiopatické střevní záněty; Crohnova choroba; Dlouhodobá léčba; Ulcerózní kolitida; Astma; Atopická dermatitida; Biologická léčba, Životní styl

Bibliographic Entry Author

Pavla Babínková Faculty of Science, Masaryk University Department of Botany and Zoology

Title of Thesis:

Modern Trends Inflammation

Degree Programme:

Chemistry

Field of Study:

in

the

Treatment

of

Chronic

Chemistry with a View to Education Biology and with a View to Education

Supervisor:

RNDr. Helena Nejezchlebová, Ph.D.

Academic Year:

2015/2016

Number of Pages:

68

Keywords:

Chronic inflammation; Treatment; Inflammatory bowel disease; Crohn´s disease; Long-term therapy; Ulcerative colitis; Asthma; Atopic dermatitis; Biological Therapy; Lifestyle

Abstrakt Tato bakalářská práce rešeršního typu se zabývá současnými metodami v léčbě chronických zánětů, které mají celosvětový zdravotní, ekonomický i společenský dopad. K nejznámějším patří astma, atopická dermatitida, ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc. Problematika těchto onemocnění je spojena především s jejich prevalencí, náklady na léčbu, zhoršenou kvalitou života pacientů a vysokou úmrtností. Výše zmíněné choroby zatím nejsou vyléčitelné. Z toho vyplývá, že léčebné metody slouží k tomu, aby potlačily příznaky nemoci a nedocházelo ke zhoršení zdravotního stavu pacienta. Bakalářská práce představuje komplexní přehled dostupných možností léčby, které v souvislosti s výskytem chronických zánětů existují. Celkově nejvýznamnější léčbou je biologická léčba monoklonálními protilátkami a léčba kortikosteroidy. Ovšem své místo v konkrétních chorobách zaujímají i imunosupresiva, aminosalicyláty, lokální imunomodulátory či fototerapie. Dále ukazuje na faktory ovlivňující zřetelně jejich výskyt, mezi které patří životní styl, genetika a životní prostředí.

Abstract This thesis deals with current methods in the treatment of chronic inflammation which has an impact on global health, economy and society. Asthma, atopic dermatitis, ulcerative colitis and Crohn's disease represent the most significant examples. The issue of these diseases is primarily associated with the prevalence and treatment costs, impaired quality of life for patients and high mortality rates. The diseases mentioned above are incurable. Therefore, the treatment methods focus on the supression of the disease and prevention of the deterioration of the health condition of the patient. This bachelor thesis presents a comprehensive overview of available treatment options in connection with the occurrence of

existing chronic inflammation and it indicates

factors that significantly affect their incidence. The most significant treatment in overall is biological with usage of monoclonal antibodies and corticosteroids. The use of immunosuppressants, aminosalicylates, local immunomodulators and phototherapy could be also used as a primary treatment for above listed diseases. This thesis also states factors influencing their occurrence distinctly, including lifestyle, genetics and environment.

Zadání bakalářské práce

Poděkování Na tomto místě bych chtěla poděkovat RNDr. Heleně Nejezchlebové, Ph.D., vedoucí své bakalářské práce za její trpělivost, cenné rady a připomínky, odborné vedení a ochotu pomoci nejen při vypracování této bakalářské práce.

Prohlášení Prohlašuji, že jsem svoji bakalářskou práci vypracovala samostatně s využitím informačních zdrojů, které jsou v práci citovány.

Brno 25. dubna 2016

……………………………… Pavla Babínková

Obsah 1. Úvod............................................................................................................................ 10 2. Zánět ........................................................................................................................... 11 2.1 Projevy zánětu ....................................................................................................... 11 2.2 Formy zánětu ......................................................................................................... 12 2.2.1 Akutní a chronický zánět ................................................................................ 13 2.2.1.2 Nádorová onemocnění ............................................................................. 13 2.3 Mechanismus zánětu ............................................................................................. 15 3. Atopický ekzém .......................................................................................................... 17 3.1 Lokální léčba ......................................................................................................... 19 3.2 Fototerapie............................................................................................................. 22 3.3. Systémová léčba ................................................................................................... 23 4. Astma .......................................................................................................................... 25 4.1 Antihistaminika ..................................................................................................... 27 4.1.1 Protizánětlivá léčiva ....................................................................................... 27 4.1.2 Úlevová léčiva ................................................................................................ 29 4.2 Speciální postupy .................................................................................................. 30 5. Idiopatické střevní záněty ........................................................................................... 32 5.1 Farmakoterapie ...................................................................................................... 33 5.1.1 Antibiotika a probiotika .................................................................................. 33 5.1.2 Aminosalicyláty .............................................................................................. 35 5.1.3 Kortikosteroidy ............................................................................................... 36 5.1.4 Imunosupresiva............................................................................................... 37 5.2 Biologická léčba .................................................................................................... 37 5.3 Chirurgická terapie ................................................................................................ 40 5.4 Nové léčebné metody ............................................................................................ 41 8

6. Epidemiologické ukazatele ......................................................................................... 42 7. Životní styl .................................................................................................................. 44 8. Diskuze ....................................................................................................................... 45 9. Závěr ........................................................................................................................... 51 10. Seznam zkratek ......................................................................................................... 53 11. Seznam literatury ...................................................................................................... 54 12. Seznam internetových zdrojů.................................................................................... 68

9

1. Úvod Zánět je známým symptomem mnoha infekčních onemocnění a výzkum naznačuje, že je taktéž spojen i s řadou neinfekčních nemocí. Zaměření na souvislost mezi infekčními a neinfekčními onemocněními umožňuje vývoj a zkoumání nových možností léčby chronických zánětů, a tím předchází výskytu rakoviny, autoimunitních i infekčních onemocnění, které dle nejnovějších výzkumů s chronickými záněty úzce souvisí. Chronické záněty jsou hlavní příčinou mortality po celém světě. Každoročně na ně umírá několik desítek milionů lidí a počet se bohužel neustále zvyšuje. Tento vzrůst souvisí z velké části s životním stylem populace, jehož důležitým faktorem je například strava. Dokonce i ve vyspělých zemích dochází k nahrazování kvalitních a čerstvých potravin levnými produkty, které neobsahují důležité nutriční složky a antioxidanty, které jsou zapotřebí ke správnému fungování imunitního systému a ochraně organismu před zánětlivými onemocněními. Bakalářská práce podává na úvod informace o zánětu, jeho typech a mechanismech probíhajících v organismu při jeho vzniku. Následuje část zaměřená na několik konkrétních onemocnění jako je atopický ekzém, astma a idiopatické střevní záněty. Výběr byl zvolen mj. na základě autorčina zájmu o danou problematiku. Každé z těchto onemocnění je představeno a k němu vystižen komplexní přehled možných léčebných postupů. V této souvislosti nechybí ani epidemiologický náčrt jejich incidence (ukazatel nemocnosti) a prevalence (počet nově se vyskytujících případů) v České republice a faktorů, které výrazně ovlivňují jejich výskyt. Úspěchy, neúspěchy a budoucností léčby chronických zánětů se zabývá poslední kapitola. Zmiňuje zejména biologickou léčbu, jejíž účinky i budoucí výzkum jsou pro pacienty velkou nadějí. Dále shrnuje veškeré poznatky, které byly v rámci zpracování bakalářské práce zjištěny.

10

2. Zánět Dle odborné učebnice Povýšil & Šteiner (2011) je zánět souhrn imunitních a fyziologických reakcí organismu, které reagují na poškození jeho buněk a tkání. Tyto reakce slouží k ochraně poškozeného místa, odstranění antigenního podnětu a reparaci poškozené tkáně. Nejběžnějším antigenním podnětem bývají infekční mikroorganismy (bakterie, plísně, viry), ale také různá poranění způsobena mechanickými (odřeniny, pořezání), chemickými (jedy, žíraviny) či fyzikálními vlivy (popálení). Dále pak mohou být jedním z faktorů nutriční problémy (nedostatek živin nebo kyslíku), které mohou způsobit nedokrevnost tkáně.

2.1 Projevy zánětu Mezi charakteristické projevy zánětu patří: zčervenání (rubor) je projevem hyperémie, při které dochází k rozšíření cév; otok (tumor), způsobený únikem tekutiny a krevních elementů do intersticia; bolestivost (dolor), způsobena ovlivněním nervových zakončení mediátory zánětu (histamin, prostaglandiny), otokem či poškozením tkáně; zvýšení místní teploty (calor), která je dána zvýšeným prokrvením ložiska; porušení funkce postiženého orgánu (functio laesa), způsobeného poškozením tkáně a poruchami lymfatického a krevního oběhu. Čtyři z těchto znaků popsal římský lékař Celsus a pátý připojil německý patolog Rudolf Virchow. Horečka je systémovým projevem zánětu, při kterém dochází k autonomním reakcím, jejichž důsledkem je zvýšení účinnosti leukocytů a odstraňování antigenů, jak ve své učebnici uvádí Vácha (2001). Leukocytóza1 je způsobena zvýšeným uvolňováním leukocytů z kostní dřeně. Výše zmíněná horečka, leukocytóza, ale také lymfocytóza a zvýšená sedimentace jsou odpověďmi organismu na mediátory zánětlivého procesu. Jedním z příznaků jsou také změny ve složení krevních proteinů např. zmnožení proteinů akutní fáze nebo zmnožení α2-makroglobulinů u akutních a γglobulinů u chronických zánětů.

1

leukocytóza představuje zvýšený počet bílých krvinek, který je typický pro přítomnost zánětu

11

U akutního zánětu jsou typické regresivní změny tkáně, které mohou být vystupňované až v nekrózu. Dochází k tvorbě zánětlivého exsudátu2, který souvisí s výstupem tekutin z rozšířených cév, zmnožují se kapiláry, fibroblasty produkují kolagen a tvoří se jizva. Chronický zánět se liší tím, že u něj nedochází k vaskulárním změnám, netvoří se exsudát a neutrofily se nevyskytují ve vysokém počtu. Rozdíly jsou značně viditelné na histologických řezech zdravého tenkého střeva a střeva postiženého akutním a chronickým zánětem (viz Obr. 1).

Obr. 1: Srovnání histologie tenkého střeva. Část A zobrazuje histologii zdravého tenkého střeva, pro které je charakteristická výška a štíhlost klků. Pokud je tenké střevo postiženo akutním zánětem (část B), dochází ke zvýšení zánětlivých buněk, zejména neutrofilů a struktura střeva bývá neporušená. V případě chronického zánětu (část C) je struktura klků narušena a vrstvou lamina propria prostupují mononukleární buňky, které podporují tvorbu granulomatózního zánětu (upraveno podle Jacques & Elewaut 2008).

2.2 Formy zánětu Jak je shrnuto například v publikacích, jejímiž autory jsou Hořejší a Bartůňková (2009) a Vácha (2001), bývá zánět rozdělen podle různých kritérií. Podle klinického obrazu jej lze rozlišit na lokální a celkový, a podle časového projevu na akutní a chronický. Akutní zánět obvykle trvá nejdéle 2 týdny, odezní bez následků a poraněná tkáň se kompletně zregeneruje. Při chronickém zánětu, který trvá déle než 6 týdnů, dochází vždy k poškození tkáně a jejímu nahrazování vazivem. Zatímco akutní zánět je fyziologickou obrannou reakcí, chronický zánět je obvykle již patologickým projevem.

2

zánětlivý výpotek, který se tvoří v tělesných dutinách

12

2.2.1 Akutní a chronický zánět Základními buňkami akutního zánětu jsou neutrofilní granulocyty, jenž regulují jeho vývoj a dostávají se do místa zánětu jako první. Neutrofily se vyskytují v krevním řečišti i v tkáních a patří k nejvíce zastoupenému typu bílých krvinek u člověka i zvířat. Podílejí se na navázání protilátek (imunoglobulinů) na antigen a jeho následné fagocytóze imunitními buňkami, díky vylučování cytokinů, které je aktivují. Zánětlivé a hojivé pochody se u akutního zánětu dostavují postupně, kdežto u zánětu chronického se objevují současně. Chronický zánět je možno rozdělit na dva typy. Jeden typ navazuje na zánět akutní, který nelze vyhojit a druhý typ vzniká již od počátku jako typ chronický. U chronického zánětu navazujícího na zánět akutní je typické přetrvávající hnisání, a pokud dojde k poškození povrchu orgánu nebo tkáně, tak se rozruší epitel a vznikne vřed. Příčinou od počátku trvajícího chronického zánětu je zejména dlouhodobé dráždění chemickými či

fyzikálními

faktory,

infekce

některými

mikroorganizmy,

trvalé

ukládání

imunokomplexů nebo sarkoidóza, což je zánětlivé onemocnění vznikající z neznámé příčiny. Pro tento typ zánětu je nejdůležitější přítomnost makrofágů, a poté lymfocytů a plazmatických buněk. Pokud dojde k dlouhodobému působení zánětlivých podnětů, dochází ke vzniku tzv. granulomatózního zánětu, jehož charakterizuje přeměna makrofágů a tvorba obrovských buněk s mnoha jádry a epitheloidních buněk, kterým schází schopnost fagocytózy. Makrofágy mají hlavní funkci v řízení přestavby poškozené tkáně a produkují faktor aktivující destičky. Destičky následně vytvářejí růstový faktor, který podporuje množení buněk hladkého svalstva a fibroblastů. Fibroblasty tvoří kolagenní vlákna, která mají funkci především při hojení ran.

2.2.1.2 Nádorová onemocnění Chronický zánět je častým podnětem pro vznik nádorového onemocnění. Souvislost potvrdilo množství studií. Jednou z nich je studie z roku 1863 německého lékaře Virchowa a potvrdila ji například i studie z kliniky v Miláně, která prokázala, že zánětlivé prostředí je nezbytné pro všechny formy rakoviny (Mantovani et al. 2008). 13

Chronický zánět není pouze iniciátorem vzniku nádorové buňky, ale také podporou pro její dělení a šíření se do organismu. Výzkum prokázal, že z celkového počtu všech nádorových onemocnění vznikne až 15 % v zánětlivém ložisku. Dochází k tomu nejčastěji u gastrointestinálních zánětů např. kolorektální karcinom u idiopatických zánětů střev (Hunter 2012). Prvotní příčinou vzniku zhoubného nádoru je produkce reaktivních forem kyslíku a dusíku leukocyty a dalšími buňkami imunitního systému, které poškozují DNA a proteiny v proliferujících buňkách. Tkáň se při opakovaném poškozování a regeneraci vystavuje těmto reaktivním molekulám, které vyvolávají nezvratné změny genomu (mutace, delece) např. u revmatoidní artritidy (Maeda & Akaike 1998; Maeda et al. 1994). Proti reaktivním formám kyslíku se využívá oxidu dusnatého, který je sice považován za cytotoxický, ovšem na základě synergického vztahu mezi ním a reaktivními formami kyslíku je schopen zabíjet mikroby i nádorové buňky. Kromě výše zmíněného kolorektálního karcinomu a revmatoidní artritidy je zájem vědců intenzivně směřován do bakteriologické oblasti a jejího vlivu na vznik nádorových buněk. Bylo zjištěno, že Toll-like receptor (TLR), který je součástí imunitního systému, hraje roli při vzniku chronického zánětu a vyvolává vznik rakoviny. Výzkum byl proveden na myších (Fukata et al. 2007), u kterých potlačení TLR prokázalo ochranu před rakovinou tlustého střeva, která obvykle vzniká právě z chronického zánětu. TLR se vyskytuje u buněk imunitního systému, ale také na buňkách střevního epitelu nebo na povrchu rohovky. U člověka bylo objeveno 10 typů těchto receptorů a každý z nich je zaměřen na specializovanou molekulu. Specifické druhy bakterií jsou schopny více vyvolávat nádorové onemocnění než jiné bakterie (Fichtner-Feigl et al. 2015). Nejedná se přímo o podporu vzniku nádorové buňky, nýbrž o změnu epitelové propustnosti, díky které pronikají bakterie do slizničního vaziva. Bakterie stimulují syntézu cytokinů interleukin-1b (IL-1b), tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) a interleukin-8 (IL-8), jenž podporují tvorbu nádorových buněk aktivací prozánětlivých mechanismů, zvýšením tvorby reaktivních forem kyslíku a inhibicí apoptózy (Xu et al. 2001; Chang & Parsonnet 2010; Kang et al. 2015). Dlouhodobé vystavení karcinogennímu faktoru zvyšuje možnost vzniku rakoviny. Proto dochází k jejímu velkému výskytu u lidí nad 65 let a dle statistik je 70 % úmrtí zapříčiněno právě rakovinou. 14

2.3 Mechanismus zánětu Při zánětlivém procesu jsou důležité cytotoxické mechanismy, jenž vedou jak k obranným, tak i sebepoškozujících procesům (Hořejší & Bartůňková 2009). Tyto procesy ve většině případů probíhají současně. Zánětlivou reakci rozvíjí fagocyty, tkáňové žírné buňky a látky uvolněné z poškozených buněk. Úlohou fagocytů po nashromáždění v zánětlivém ložisku je vylučování zánětových mediátorů regulujících zánět. Patří mezi ně cytokiny, chemokiny, proteiny akutní fáze zánětu, prostaglandiny a jiné. Pokud zánět probíhá dlouhodobě, aktivují se antigeny uvolněné z mikroorganismů v místě zánětu spolu s makrofágy a dostávají se do mízních uzlin, kde podporují aktivaci T a B lymfocytů. B lymfocyty se přeměňují na plazmocyty, které sekretují protilátky, usnadňující opsonizaci mikroorganismů a aktivaci komplementu. Th1 lymfocyty spolupracují s makrofágy, které pomáhají odstraňovat mikroorganismy a pozůstatky poškozených tkání. Systémová reakce může dosahovat různé intenzity v závislosti na délce trvání a rozsahu zánětu. Látky, které jsou syntetizovány v zánětlivém ložisku a ovlivňují průběh zánětu již od počátku, se nazývají cytokiny. Dělí se na cytokiny prozánětové a protizánětové. Mezi prozánětové cytokiny patří spouštěči akutního zánětu, tzv. poplachové cytokiny – TNF, IL-1 a pyrogeny, které vyvolávají horečku. Taktéž další interleukiny, interferony a chemokiny ovlivňují průběh zánětu (Zhang & An 2007). Při dlouhodobém zánětu se do oběhu dostávají protizánětové cytokiny aktivující tkáňový metabolizmus. C-reaktivní protein (CRP) a komplementové složky C3 a C4 patří k důležitým cytokinům ovlivňujícím jaterní syntézu sérových proteinů. Mají opsonizační schopnosti a podílejí se na aktivaci komplementu. Ostatní cytokiny mají během chronické zánětlivé reakce vliv na kostní dřeň, ve které dochází k uvolňování a novému vzniku leukocytů, a tím k výraznému zvýšení jejich koncentrace v krvi. Látky řídící migraci buněk a ovlivňující charakter zánětlivého exsudátu se nazývají chemotaxiny. Uvolňují se v různých časových obdobích a přitahují neutrofily, makrofágy, T-lymfocyty a další. Chemotaxiny společně s poplachovými cytokiny slouží k aktivaci povrchu neutrofilů a ostatních leukocytů, a tím napomáhají při přechodu 15

z cévního řečiště do tkáně, kde mohou leukocyty uplatnit své antimikrobiální schopnosti (Zhang & An 2007). Zároveň také určují druh leukocytů, který bude bojovat s bakteriemi způsobujícími zánět. Odstraňování poškozených nebo nepotřebných buněk z organizmu probíhá procesem nazývaným apoptóza. Během apoptózy se z buněk neuvolňuje jejich toxický obsah a nepoškozují tedy své okolí. Dochází k rozdělení buněk na malé fragmenty, které jsou ohraničené membránou a mohou být snadno fagocytovány. Tumor nekrotizující faktor je jednou z možných variant, jak apoptózu spustit (Rock & Kono 2008). Regulace zánětu souvisí s působením prostaglandinů a jiných prostanoidů vznikajících metabolickou přeměnou kyseliny arachidonové (Riccioti & Fitzgerald 2011). Jejich vznik je způsoben reakcí enzymů s uvolněnou kyselinou, která je součástí fosfolipidů v buněčně membráně. Tyto enzymy ji metabolizují na prostanoidy. Snížení jejich tvorby lze docílit užíváním kortikosteroidů. Zánět vyvolává výrazné zvýšení tvorby proteinů akutní fáze, mezi které u člověka patří CRP a amyloid A. CRP je významný pro měření rozsahu zánětu, jelikož se jeho koncentrace může až tisícinásobně zvýšit a přitom zvýšení jiných vedlejších proteinů je 2-3násobné. Podle hodnot CRP lze sledovat zánětlivý proces v organizmu. Pokud hodnota klesá, je léčba účinná a pokud se naopak zvyšuje nebo nemění, tak léčba pravděpodobně nepůsobí. Hladina CRP může prokázat i přítomnost rakoviny, jelikož dle výzkumu má člověk s rakovino průměrné hodnoty CRP značně vyšší než zdravý člověk (Erlinger et al. 2004). Společně se zánětlivými mechanismy se aktivují i mechanismy reparační. Součástí reparace je aktivace tvorby fibrotické tkáně typická pro chronický zánět, odstraňování poškozených buněk, novotvorba, regenerace a remodelace tkání. Celý proces reparace ovlivňují enzymy, hormony a cytokiny. Problém vzniká při tvorbě fibrotické tkáně, která je neplnohodnotná a může způsobit i trvalou deformaci orgánu. Dochází k nahrazování mrtvé tkáně kolagenem a tvorbě jizvy. Pokud je tkáň minimálně poškozena a parenchymatózní buňky jsou schopny regenerace, končí zánětlivý proces resorpcí, kdy se obnoví původní struktura a fyziologické funkce tkáně. Na závěr probíhá regenerace, která je však závislá na schopnosti buněk a tkání se regenerovat (Suzuki et al. 2008).

16

3. Atopický ekzém Jedná se o chronické kožní zánětlivé onemocnění, které je stejně jako následující onemocnění označováno jako nevyléčitelné. Ovšem je možné v rámci dlouhodobé komplexní léčby příznaky utlumit natolik, že často zcela vymizí zejména v dospělém věku například v případě atopického ekzému (AE) rukou (Yang & Chang 2015). Vznik AE není závislý na věku jedince, ovšem nejčastěji se vyskytuje především u zmíněných dětí. Příčinou jeho vzniku je poškození kožní bariéry, které způsobuje vysoké ztráty vody a postihuje epidermis i dermis (viz Obr. 2). Nejčastějším projevem je tedy suchost a intenzivní svědění omezující pacienta v denním životě i během spánku (Gutová 2012). Z tohoto důvodu pacienti trpí depresemi a pocity úzkosti, které jsou vyvolány značnými omezeními, sociálním nátlakem a psychickou nevyrovnaností (Werfel et al. 2014).

Obr. 2: Histologické řezy ukazující na vývoj atopického ekzému. Na řezu I je zobrazena zdravá kůže s pravidelnou buněčnou strukturou a se stejně širokou epidermis na rozdíl od řezů II a III. Na řezu II je dosti narušená epidermální vrstva s tekutinou mezi buňkami, která způsobuje slabost kůže. Chronický ekzém představuje řez III, kde je znázorněna ztloustlá epidermis (d) a narušená buněčná struktura (c) (upraveno podle URL1).

Atopický ekzém se dělí na dvě základní formy: extrinsické a intrinsické. U exstrinsické formy pacient reaguje na alergeny, má zvýšené hodnoty imunoglobulin E (IgE) protilátek a onemocnění je často spjato s respiračními onemocnění jako je 17

například astma. Kdežto u intrinsické formy se alergeny neuplatňují a přítomnost IgE protilátek je negativní (Dastychová 2007). Další dělení je na základě věkové kategorie pacienta: kojenecké, dětské a dospělé. Zasažena bývají nejčastěji místa ohybu. U dětí se ekzém vyskytuje na obličeji a vlasové části. Naopak u dospělých je na loktech, kolenech, krku, zápěstí či kotníku. V místech, kde dochází k častému škrábání a tření, pak vzniká ztloustlá kůže (Silverberg 2014). Výskyt a rozšíření tohoto onemocnění je úzce spjato s genetikou, jelikož je velká pravděpodobnost, že potomek ekzematických rodičů bude taktéž ekzematik (Poot et al. 2011). Bylo prokázáno řadou studií, že atopie matek je více riziková než atopie otců a také to, že je větší prevalence u afrického etnika (Bieber 2008; Bolognia et al. 2003). V souvislosti s pohlavím je větší výskyt u dívek než u chlapců. Ovšem kromě genetických faktorů hraje velký vliv i životní prostředí, ve kterém se jedinec nachází (Sohn et al. 2011). Jelikož má pacient silně postiženou imunitu, dochází k tomu, že je infikován bakteriemi či herpetickými viry. Nejčastěji na kůži pacienta kolonizuje bakterie Staphylococcus aureus způsobující selhání jeho imunitních mechanismů. Herpetická infekce se vyskytuje v rámci těžkých forem ekzému a může být i život ohrožující. Přítomnost bakterie či viru způsobuje udržení zánětu a v některých případech i jeho vývoj. Atopický ekzém je také spojen s dalšími atopickými onemocněními, jako je alergická rýma či astma. Je zajímavé, že alergeny na které pacient negativně reaguje, se v průběhu života mění. Z počátku se jedná zejména o potravinové alergeny a později se potravinová alergie mění v inhalační (Khan 2014). Léčba by měla být zpracována týmem, který se skládá z alergologa, imunologa a samozřejmě dermatologa. Ovšem důležitým krokem během léčby je prevence, která slouží k tomu, aby nedocházelo ke zhoršení zdravotního stavu pacienta. V tomto případě jde převážně o vyhnutí se faktorům vyvolávajících zhoršení a dodržování zásad, které jsou pro ekzematika v léčbě klíčová. Mezi tyto zásady patří vyhýbání se kuřáckým prostorům, chemickým či dráždivým látkám. Bylo zmíněno, že pacienti většinou trpí i na potravinovou alergii, s čímž souvisí i úprava jídelníčku dle alergie. V neposlední řadě by měl ekzematik nosit prodyšný a vrstvený typ oděvu, aby nedocházelo k přílišnému pocení a neměl by se vystavovat fyzické zátěži, plavání či práci s hlínou (Gutová 2012). 18

3.1 Lokální léčba Lokální léčba je základem léčby u všech pacientů a zahrnuje jak již výše zmíněnou prevenci, tak i vlastní péči o kůži (Simon & Bieber 2014). Závisí samozřejmě na závažnosti onemocnění, věku, lokalizaci a komplikacích pacienta. Podstatným faktorem jsou samozřejmě také náklady na léčbu a dostupnost samotných léků. Prvořadými přípravky, které je důležité pravidelně užívat při jakékoli léčbě atopického ekzému, jsou emolencia. Emolencia jsou nejčastěji ve formě mastí či krémů, ale jsou určené i k mytí či koupeli. Jedná se o přípravky, které mají hydratační a promašťující účinky. Z nejčastěji používaných emolencií lze jmenovat Atoderm, Eucerin, Neutrogenu či konopné masti Cannaderm. Měla by se aplikovat několikrát denně, v tenkých vrstvách a zejména v tu dobu, kdy se pacient osprchuje, ale také v případě, že si umyje pouze ruce. Důležité je, aby nebyla parfemovaná a neobsahovala žádné alergeny, na které by pacient mohl negativně reagovat. Často používanými v případě ekzémů jsou vysychavé, odpařovací nebo vzdušné obklady namočené například v hypermanganu, Jarischově roztoku či heřmánku. Obklad musí být vždy prodyšný a roztok, ve kterém je namočený, by měl mít teplý. Pacient by se měl koupat pouze ve výjimečných situacích, sprchování by mělo být krátké a tělo opatrně osušeno. Výjimkou by mohly být koupele s chlornanem sodným, který má antibakteriální účinky, snižuje tedy riziko infekce u pacienta a dle studie Wong et al. (2013) prospívá ekzematickému pacientovi. Toto tvrzení ovšem vyvrací studie Hon et al. (2016), která tvrdí, že koupel s chlornanem sodným není užitečnější než běžná vodní koupel a není vhodná z důvodu možných rizik. Lokální kortikosteroidy (KS) jsou léky první volby u řady onemocnění a ani atopický ekzém není výjimkou. Jsou dobře snášenlivé a poměrně dobře cenově dostupné. KS se nepoužívají preventivně, ale pouze v případě potřeby zklidnit zánět, a to většinou jedenkrát denně. Dělí se do 4 tříd dle účinnosti na slabé, mírné, silné a velmi silné (Thomsen 2014). Je prokázáno, že díky KS se pacientům méně navracejí vážnější příznaky onemocnění a díky tomu mohou být dávky léků postupně snižovány. Jsou však problémové pro rizikové oblasti jako je obličej či šourek, kde dochází ke zvýšené absorpci a mohou zde být aplikovány pouze po několik dní (Werfel et al.

19

2014). V případě, že pozitivně účinkují, postačují k dohojení poškozené kůže zinkové pasty nebo krémpasty. Pokud se dodržují pravidla používání dle rad lékaře, neměly by se dostavit vedlejší účinky, které vznikají například, když pacient užívá KS častěji nebo delší dobu než je předepsáno (Gutová 2012). Vedlejší účinky kortikosteroidů jsou přesto velmi diskutovaným tématem. Jejich výskyt je častější u dětí a pacientů pokročilého věku. Jedná se zejména o zpomalený růst u kojenců, Cushingův syndrom3, negativní vliv na centrální nervovou soustavu, zelený zákal či ztrátu zraku, hypertenzi, diabetes, obezitu a nadměrné ochlupení (Dhar et al. 2014). Je známo, že například při dlouhodobém užívání kortizonu více než 70 % pacientů pociťuje zvýšenou chuť k jídlu, což vede již ke zmíněné obezitě (Da Silva et al. 2006). Jeden z problémů, který souvisí s vysokým výskytem vedlejších účinků u těchto léků, je neznalost pacienta vztahující se k jeho léčbě. Je obecně známo, že starší pacienti mají logicky větší znalosti než pacienti mladší. Také je častým případem, že pacient sám od sebe přeruší léčbu hlavně ze strachu z účinků léčby, přestože má povědomí o negativním dopadu. Neví však, co se pod negativním dopadem může odehrávat. Strach z topických kortikosteroidů má v současnosti již svůj název Topical Corticosteroid Phobia (TCP). Výskyt této fobie je podložen mnoha studiemi (Charman et al. 2000; Hon et al. 2006; Kojima et al. 2013) zejména v odvětví dermatologie, které potvrzuje zdráhání v používání a snahu zejména rodičů od atopických dětí o předpis nesteroidních léčiv. Je vyvinuto dokonce měřítko s názvem TOPICOP, které měří TCP mezi rodiči ekzematiků (Moret et al. 2013). Velkou komplikací, kterou může přerušením léčby pacient vyvolat, je útlum nadledvinek, který lze prokázat pouze laboratorním testem. Je například důležité i načasování podávání KS kvůli nepříznivému vlivu na nadledvinky. Upřednostňuje se podávání v ranních hodinách a doba by se měla každý den pohybovat přibližně ve stejný čas. Kardiovaskulární obtíže jsou samozřejmě podpořeny životním stylem pacienta a nejen vlivem léků (Plaisanu et al. 2015).

3

Cushingův syndom je endokrinní porucha způsobená vysokou hladinou kortizolu v krvi

20

Odpověď pacienta na kortikosteroidní léčbu dle klinické praxe je značně variabilní. Pokud pacient dodržuje všechna doporučení ohledně indikace, způsobu aplikace, omezení aplikace v rizikových místech a doby léčby, neměly by se vyskytovat žádné komplikace vyvolané vedlejšími účinky KS. Při krátkodobé aplikaci se vedlejší účinky mohou objevit, ale jsou přechodné a mohou být vyvolané například nevhodnou volbou lékové formy. Ze všeho výše zmíněného vyplývá, že by se měla posílit komunikace mezi pacientem a lékařem a více klást důraz na pochopení léčby. Antibiotika především širokospektrá pacienti užívají v případě, když dojde k infekci bakteriemi. Užívají se pouze krátkodobě a na malé tělní ploše, jelikož by mohlo dojít k tomu, že by antibiotika vyvolala u pacienta alergickou reakci. Alergie je nejčastěji vyvolána při podávání penicilinu. Z méně rizikových antibiotik se užívají erythromycin, tetracyklin nebo ampicilin. Dle nejnovější studie Francis et al. (2016) zkoumající účinky antibiotik u atopických dětí vyplývá, že účinky mají na infekci pouze v případě těžkých forem ekzému a spíše způsobují komplikace ve formě puchýřků a podlitin. Stejným případem jsou i antivirotika potřebná při herpetické infekci, která je pro ekzematiky velmi ohrožující. Zástupcem z řad antivirotik je například acyklovir. Pokud pacient trpí mykotickou infekcí, jsou aplikována antimykotika (Gutová 2012). Lokální imunomodulátory neboli inhibitory kalcineurinu jsou nesteroidní protizánětlivé látky, které patří mezi imunosupresiva ze skupiny makrolidů. Nepatří v České republice (ČR) k rozšířeným lékům zejména kvůli jejich ceně, ovšem přesto jsou v ostatních zemích hojně využívány (Gutová 2012). Jsou většinou používány v kombinaci s KS a patří k nim pimekrolimus a takrolimus. Jejich účinky jsou podobné jako u KS a jejich výhodou je, že se dají užívat po delší dobu bez vedlejších účinků (Thomsen 2014). Používají se při zasažení choulostivých míst, jako jsou oční víčka, obličej či krk (Sohn et al. 2014). Léčba lokálními imunomodulátory je stejně diskutovaná jako léčba KS z pohledu vedlejších účinků a také možnosti zvýšeného rizika vzniku rakovinotvorných buněk. Studie možnost vzniku rakoviny související s podáváním lokálních inmunomodulátorů potvrzují i vyvracejí (McCollum et al. 2010; Tennis et al. 2011). V případě těchto léčiv je v současnosti situace taková, že jejich přínos převažuje nad možnými riziky, ovšem musí se dbát zvýšené opatrnosti a studie by se měly zaměřit na jejich bližší výzkum.

21

3.2 Fototerapie Fototerapie neboli světloléčba je typ fyzikální léčby, při které se využívá buďto přírodního slunění nebo umělých zdrojů ultrafialového záření. Doporučuje se pouze u dospělých pacientů, jelikož u dětí nejsou dostatečně prozkoumána možná rizika. Je indikována, pokud u pacienta není jiná léčba dostatečně účinná a je tedy často kombinována s další léčbou. Účinky fototerapie jsou individuální, jelikož pacienti odlišně reagují na větší množství tepla a pocení (Dogra & Mahajan 2015). Ultrafialové záření způsobuje apoptózu a snižuje kolonizaci bakterií, které způsobují v kůži infekci (Garritsen et al. 2013). Jsou tři základní typy fototerapie pomocí umělých zdrojů: UVA, což je úzkopásmové ultrafialové záření; dále synchronní balneoterapie, které využívá UVB širokopásmového ultrafialového záření spojeného s minerálními koupelemi. Posledním typem je PUVA, které kombinuje úzkopásmové ultrafialové záření s lékem nazývaným psoralen, který slouží k tomu, aby byla kůže více citlivá vůči paprskům (Thomsen 2014). Je prokázáno, že nejlepší účinnost má UVA a naopak použití PUVA bylo sníženo z důvodu většího výskytu zhoubných nádorů u pacientů (Sohn et al. 2011). V případě fototerapie se musí dbát zvýšené opatrnosti z toho důvodu, že při často aplikované fototerapii dochází ke stárnutí kůže (Thomsen 2014). Také je zde riziko vzniku rakoviny kůže, jak bylo již výše zmíněno a to konkrétně v léčbě kombinované s cyklosporinem A, který patří mezi imunosupresiva (Simon & Bieber 2014). Proto je nutné, aby fototerapie neprobíhala déle než 4 týdny a poté následovala nejdříve po půl roce. Dobrou účinnost vykazuje i světloléčba biolampou, která je běžně dostupná v prodeji. Biolampa vyzařuje polarizované světlo červené, zelené nebo modré barvy a jeho výhoda spočívá v tom, že nevyzařuje žádné ultrafialové paprsky škodlivé pro lidský organismus (Thomsen 2014). Ozařování může pacient aplikovat každý den bez dohledu lékaře. Ve velmi vážném případě se dostane řada na radikálnější způsoby jako je podchlazení nebo kryoterapie. V ČR se nachází velký počet lázní, které jsou určeny přímo pro pacienty s tímto onemocněním, přičemž je fototerapie plně hrazena zdravotní

22

pojišťovnou. Dále nesmíme opomenout, že pacientům velmi prospívá změna prostředí zejména pobyt u moře či u hor (Thomsen 2014).

3.3. Systémová léčba Celkovou neboli systémovou léčbu tvoří především imunosupresivní léky, které mají využití pouze při těžkých formách AE. Hlavním představitelem této skupiny léčiv je cyklosporin A, který účinkuje na kožní léze, svědění a je aplikován například i po transplantaci. Většinou je jeho aplikace krátkodobá, ale může sloužit i jako dlouhodobý lék. Vedlejší účinky jsou u něj prokázány pouze při vyšších dávkách, kdy dochází například ke zvýšenému tlaku (Simon & Bieber 2014). Pokud není cyklosporin A dostatečně účinný, tak je možno ho nahradit azathioprinem, který je účinný u dětí i dospělých, ovšem jeho nástup účinku trvá až 4 týdny a vykazuje vedlejší účinky související s trávicí soustavou či dysfunkcí jater. Oba výše zmíněné léky je možno aplikovat pouze při hospitalizaci. Další možností je methotrexát, který je analogem kyseliny listové nebo mykofenolát mofetil, jehož účinky lze srovnat s nízkými dávkami cyklosporinu A. U obou dochází k vedlejším účinkům, kvůli kterým je léčba přerušena a nahrazena jiným léčivem (Simon & Bieber 2014). Mykofenolát je ovšem hojně využíván v léčbě psoriázy4 (Sohn et al. 2011). Antihistaminika se využívají pouze nárazově a dělí se do dvou základních skupin. První skupina se využívá především pro snížení svědění a lepší spánek, což znamená, že má zklidňující účinek. Kdežto druhá skupina působí protizánětlivým účinkem prokázaným u většiny pacientů (Gutová 2012). Kortikosteroidy se v systémové léčbě používají v perorální či injekční formě a platí k nim vše výše zmíněné již u lokálních KS. U probiotik nebyl dosud zaznamenán výrazný účinek v léčbě AE, ovšem ani negativní a proto se využívají z důvodu pozitivního vlivu na mikroflóru střev (Gutová 2012). Látkami, které by se v budoucnu mohly podílet na léčbě AE, jsou sfinganin, kanabinoidy, monoklonální protilátky (Wollenberg et al. 2014). Sfinganin je nenasycený aminoalkohol, na jehož dusík se naváže zbytek vyšší mastné kyseliny za

4

neboli lupénka, která představuje neinfekční zánětlivé onemocnění s chronickým průběhem

23

vzniku ceramidu. Ceramidy se podílejí na bariérové funkci kůže a právě na jejich nižší obsah trpí atopická pokožka. Monoklonální protilátky jsou tzv. anti-TNF-α protilátky, které vykazují dobré účinky, ovšem prozatím i účinky vedlejší související se vznikem infekcí a proto se k léčbě téměř nepoužívají. V oblasti rukou má také dobré výsledky alitretinoin, jenž je antagonistou vitamínu A. Jeho uplatnění je vhodné, pokud pacient nereaguje na léčbu KS ani inhibitory kalcineurinu. Je ovšem teratogenní, což znamená, že se nemůže podávat těhotným ženám a způsobuje vedlejší účinky jako je bolest hlavy, zvýšený cholesterol či snížení hladiny hormonů štítné žlázy (Simon & Bieber 2014). V případě atopického ekzému jsou čím dál častěji využívány alternativní způsoby a terapie jako doplněk primární léčby. Zajímavou možností jsou textílie potažené kyselinou citrónovou, která má antibakteriální účinky a bylo prokázáno, že například rukavice z tohoto materiálu měly pozitivní účinek na ekzém vyskytující se na rukou (Mirza et al. 2006). Velmi dobré účinky vykazuje tzv. Goeckerman režim, který kombinuje použití dehtových koupelí či past s vystavením ultrafialovému záření a aplikací kortikosteroidních léků. Na univerzitě v San Franciscu se zabývali jeho účinky a bylo zjištěno, že je tento režim výbornou alternativou či doplňkem při léčbě. Tato metoda je prováděna ve stacionářích a hospitalizacích pacienta (Dennis et al. 2013). Samozřejmě nechybí možnost psychoterapie, muzikoterapie, homeopatie či akupunktury.

24

4. Astma Astma představuje chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje dýchací cesty a jeho podstatou je zánět průduškové stěny (viz Obr. 3), kvůli kterému vzniklo jeho druhé časté označení astma bronchiale neboli průduškové astma. Onemocnění je celoživotní pro pacienta, který onemocní v dětském věku, pak existují případy, kdy onemocní pacient až ve věku dospělém.

Astma charakterizují následující projevy:

dušnost, kašel, ztížené a hvízdavé dýchání. Všechny tyto projevy jsou souhrnně označovány jako tzv. zvýšená průdušková reaktivita. Může opět postihnout jedince jakéhokoliv věku a nejčastěji se vyskytuje u dětí, u kterých je právě nejčastějším vyskytujícím se chronickým zánětem ze všech (Zvezdin et al. 2015).

Obr. 3: Srovnání histologického řezu průduškou. Část A zobrazuje zdravou průdušku, kdežto část B průdušku astmatika, která má viditelně objemnější hladkou svalovinu a zúžený vnitřní průměr. Epitel zobrazuje slizniční hyperplazii, což znamená, že se výrazně zvětšily buňky a tedy i orgán. V neposlední řadě dochází k vysoké sekreci hlenu (upraveno podle Chuan-Fa Chang 2012).

Astma je označováno jako alergické onemocnění, ovšem je tomu tak především u dětí, kdežto u dospělých v tvorbě astmatu nehraje alergie žádnou roli. Na jeho tvorbě se podílejí faktory genetické i faktory enviromentální například infekce či vliv různých chemických látek, které znečišťují prostředí, ve kterém postižený často pobývá

25

(Weinmann et al. 2015). Vrozené dispozice jsou samozřejmě velkým problémem, kdy může k vyvolání astmatu u člověka stačit pouhý alergen, výfukové plyny či nevhodné klima. Zhoršení stavu představuje častou dušnost, zkrácený dech a kombinaci dalších příznaků, které se souhrnně označují jako exacerbace5. V tomto případě je často nutný i přívod kyslíku (Bystroň 2009). Bylo zmíněno, že astmatem trpí hlavně děti. Zvýšené riziko výskytu u dětí představuje vedle hlavních faktorů především kuřáctví u těhotných a kojících žen. Právě tabákový kouř je alergen způsobující u novorozenců alergické astma. Je to zapříčiněno tím, že u kuřáků je zvýšená hladina IgE protilátek, díky jejichž hladině se poté zjišťuje, zda pacient trpí na alergické či nealergické astma (Zvezdin et al. 2015). Zajímavý je výskyt astmatu v rámci pohlaví. V dětství se vyskytuje až dvakrát více u chlapců než u dívek, kdežto v dospělosti je tomu právě naopak. Ovšem co se týče účinku léčby či jejího selhání, tak nebyla prokázána žádná závislost s pohlavím pacienta. Současně je potvrzena souvislost s věkem pacienta a dle věku i výběr jeho léčby. Nejvíce pacientů se pohybuje do 30 let stáří a naopak minimum je ve věku 65 a výše (Dunn et al. 2015). Anamnéza je velmi podstatným krokem k úspěchu. Přestože se u všech pacientů jedná o stejnou nemoc, tak jejich anamnéza může být značně odlišná. V tomto případě velmi záleží na vztahu lékaře a pacienta, jelikož komunikace je základem k úspěchu. Ačkoliv se to zdá samozřejmé, tak největší problematika související s úspěšnou léčbou je nedostatečné porozumění pacienta důležitosti léčby a diagnóze nemoci. Vyplývá to z řady studií, kde bylo mimo jiné zjištěno, že se pacienti obávají závislosti na inhalačních lécích, vedlejších účinků, dále často zapomínají na aplikaci léků a také si vůbec nepřipouštějí, že jsou astmatici. Dochází tedy k nedodržování léčby, což vede k častým exacerbacím. Proto je důležitá informovanost pacientů o veškerých krocích, které vedou k úspěšnému zvládnutí nemoci například správná technika inhalace (AlSureehein et al. 2015).

5

exacerbace je odborným pojmem pro zhoršení nebo nové vzplanutí chronické nemoci

26

4.1 Antihistaminika Každá léčba astmatu je založena na léčbě protizánětlivé, což znamená, že pacient důsledně užívá protizánětlivé léky snižující průduškovou hyperreaktivitu. Zároveň jejich pozitivní působení slouží k tomu, aby pacient, co nejméně užíval bronchodilatační neboli úlevové léky, které by se měly užívat pouze v případě větších obtíží či záchvatu. Každopádně právě z důvodu záchvatu, který pacient nemůže dopředu očekávat, by měl mít úlevové léky vždy při sobě. Rozdíl mezi léky protizánětlivými a úlevovými je ten, že léky protizánětlivé jsou užívány každý den, kdežto léky úlevové pouze v případě, když pacient potřebuje rychlou úlevu při dušnosti či bronchokonstrikcích. Léky používané pro léčbu astmatu se nazývají antiastmatika a mohou se podávat inhalačně, perorálně, rektálně nebo injekčně. Cílem léčby je udržet astma tzv. pod kontrolou, což znamená, že pacient by měl i přes své onemocnění být plně schopen fyzické aktivity a neměly by se u něj objevovat příznaky nemoci (Bystroň 2009). Důležitým okamžikem v léčbě astmatu bylo zavedení inhalační formy léčiv, která je v současné době nejvýhodnější formou aplikace pomocí inhalátoru či dávkovače díky tomu, že lék vstupuje přímo do dýchacích cest. Dalším pozitivem je, že má touto formou rychlý nástup účinku. Přesto často dochází ke špatné účinnosti, jelikož pacient nedodržuje nebo neumí správnou inhalační techniku. Také záleží na velikosti aerosolových částic, které se z inhalátoru dostávají do dýchacích cest, jelikož větší částice se mohou zachytit už v horních cestách dýchacích a naopak malé částice pacient může vydechnout. Inhalátory umožňují, že se do pacienta dostává přesně stanovená dávka léku. Existuje velmi rozšířené množství těchto zařízení, jejichž hlavní dělení je podle nástavce, který je buďto zabudovaný nebo připojovací (Teřl 2012).

4.1.1 Protizánětlivá léčiva Prvním z těchto léčiv byl kromoglykát sodný, který patří mezi látky zvané kromony. Využívá se jako lék, který má preventivní účinek dosud bez nežádoucích účinků a slouží především k léčbě lehčích forem astmatu, jelikož jeho účinek není tak vysoký jako například u KS. Kvůli mírnému účinku klesá jeho využití, ovšem stále je

27

předepisován u dětí, které trpí tzv. kortikofóbií a také u pacientů s častou bronchokonstrikcí (Storms & Kaliner 2005). Nejúčinnějšími léčivy jsou momentálně kortikosteroidy, které zmírňují otok a tím zlepšují průchodnost průdušek. Nejčastěji se podávají v inhalační formě, u které se však účinky dostavují až po 1-2 týdnech. Účinně potlačují zánět a nástup účinku je pozvolný. Jejich dávka je závislá na závažnosti nemoci a vedlejší účinky se nedostavují, pokud jsou kortikosteroidy podávány v menších dávkách. Ve větším množství mohou způsobit obtíže související s hustotou kostí a zpomaleným růstem (Bhargava et al. 2015). Vedlejší účinky souvisí se špatnou rozpustností v těle a způsobují změny v oblasti dutiny ústní a hrtanu např. chrapot nebo kašel. Studie popisující vedlejší účinky kortikosteroidů v oblasti dutiny ústní zaznamenala vedlejší účinky přibližně u 80 % pacientů, kteří si stěžovali zejména na sucho v krku či pocit žízně. Z pohledu snížení zdravotních komplikací souvisejících s onemocněním, nejsou tyto projevy natolik závažné a to zejména v porovnání s vedlejšími účinky jiných léčiv jako je například průjem, bolesti břicha, deprese a jiné (Pinto et al. 2013). Nejšetrnějším kortikosteroidem je ciclesonid, u kterého je prokázáno minimum vedlejších účinků a vysoká účinnost. Jeho účinky jsou v porovnání s budesonidem stejné, ovšem v případě, že se budesonidu aplikuje dvojnásobné množství (Chiu et al. 2014). K dalším využívaným kortikosteroidům patří zmíněný budesonid, beklometazon či flutikazon. Kombinace kortikosteroidů například s β2 mimetiky je často využívána v nízkých dávkách u nově diagnostikovaných pacientů kvůli minimu vedlejších účinků. Patří k nejstarším a nejvíce běžně předepisovaným lékům. Dělí se do třech skupin: krátkodobě působící SABA (fenoterol), dlouhodobě působící LABA (salmeterol a formoterol) a pro mimořádně dlouhý účinek (indakaterol). Jejich použití je zejména při středně těžkém a těžkém astmatu, jelikož díky kombinaci s jiným preventivním lékem dochází k výraznému zesílení účinku. β2 mimetika působí na receptory sympatiku a způsobují uvolnění hladkého svalstva průdušek. Mohou se užívat i samostatně, ale pouze v nepravidelných intervalech. K dlouhodobě účinným patří salmeterol či formoterol a užívají se také jako doplněk protizánětlivé léčby (Ortega 2014).

28

K léčivům, jejichž uplatnění roste, patří antileukotrieny. Tlumivě působí na prozánětlivé mediátory, které způsobují bronchokonstrikci. Forma jejich aplikace je pouze perorální a mezi nejčastěji užívané patří montelukast a zafirlukast. Využívají se v léčbě lehkých a středně těžkých forem u dětí, kde prokazují zřetelně vyšší účinek než u dospělých. Také mají uplatnění u pacientů, kteří současně trpí na atopický ekzém či alergickou rýmu, jelikož zmírňují příznaky i těchto onemocnění. Aplikují se společně s inhalačními kortikosteroidy, díky čemuž se dávky kortikosteroidů daří snižovat. Účinek kortikosteroidů je ovšem v kombinaci s antileukotrieny nižší, než když jsou kortikosteroidy podávány samostatně (Cao et al. 2012). Antileukotrieny byly klinicky uznané jako bezpečné léky, které jsou obecně dobře snášeny, ovšem v nedávné době odborníci došli k závěru, že by se jejich bezpečnost zejména u montelukastu měla přehodnotit. Nový výzkum zjistil, že pacienti trpěli při podávání montelukastu vedlejšími účinky a při jeho vysazení tyto vedlejší účinky odezněly. Opět se dostavily při jeho aplikaci. Z toho důvodu by měly proběhnout detailnější studie ohledně bezpečnosti antileukotrienů, které mohou podle nejnovější studie způsobit pacientovi zdravotní komplikace (Erdem et al. 2015). Pokud se jedná o formu astmatu, která je způsobená alergií, tak se využívá jako součást jakékoli jiné léčby klinicky ověřená biologické léčba anti-IgE protilátkami. IgE protilátkou, která se v této době nejvíce využívá je omalizumab, který je možno podávat dospělým a dospívajícím se střední až těžkou formou astmatu, ovšem v EU je schválen již i pro aplikaci u dětí (Cohen et al. 2014). Od roku 2009 v ČR hradí pacientům léčbu Všeobecná zdravotní pojišťovna a aplikuje se v Národních centrech pro těžké astma. Ke dni 31. 12. 2014 se podle registru „Czech Anti-IgE Register“ (CAR) léčí touto metodou 180 pacientů. Pacient musí být starší 10 let a splňovat několik dalších kritérií, mezi které patří například zákaz kouření.

4.1.2 Úlevová léčiva Kortikosteroidy mají uplatnění i jako úlevová léčiva, ovšem tyto kortikosteroidy jsou tzv. systémové, což znamená, že jsou na rozdíl od inhalačních podávány buďto perorálně nebo injekčně. Výhodou je rychlý nástup jejich účinku a tedy i využití při akutních stavech nemoci. Při dlouhodobé terapii vykazují vedlejší účinky, což výrazně omezuje jejich aplikaci při léčbě. Mezi nejvíce využívané KS, které jsou současně 29

považovány za nejméně rizikové, patří prednison, prednisolon a methylprednisolon. Jejich podání je nezbytné v případě těžkého astmatu. Podobný případ jako systémové kortikosteroidy jsou β2 mimetika, která se také užívají jako protizánětlivá léčiva i léčiva úlevová, ovšem ve formě úlevové mají krátkodobý účinek. Dělí se tedy podle účinku na dlouhodobě a krátkodobě působící. S fenoterolem

se

indikuje

například

tiotropium

bromid,

který

patří

mezi

anticholinergika. Anticholinergika mají tlumivý účinek na bronchokonstrikci a působí i samostatně, ovšem užívají se pouze jako doplněk léčby nikoliv jako její základ. Mají pomalejší nástup účinku než β2 mimetika a jejich výhodou je odlišný mechanismus účinku, díky kterému se u nich jen velmi zřídka vyskytují vedlejší účinky. Studie prokazují vyšší účinky než u placeba, oddálení exacerbace a snížení symptomů onemocnění (Rodrigo & Castro-Rodriguez 2015; Price et al. 2015). Mezi léčiva mající rychlý protizánětlivý účinek a způsobující bronchodilaci, patří i methylxantiny. Mimo jiné mají vliv i na dolní jícnový svěrač a u pacientů mohou způsobit tzv. reflux, při kterém dochází k navrácení natráveného jídla z žaludku zpět do jícnu. V ČR je představitel této skupiny léčiv teofylin ve formě tablet a aminofylin, který existuje i ve formě injekční či rektální. Methylxantiny vykazují protizánětlivé a imunomodulační účinky již v nižších koncentracích, kdežto bronchodilatační ve vyšších koncentracích (Tilley 2011).

4.2 Speciální postupy Pokud pacient trpí na alergickou formu astmatu, tak se využívá alergenové imunoterapie, kterou pacient podstupuje zhruba 3-5 let. Její aplikace je podjazyková, způsobuje inhibici tvorby protilátek IgE a zvyšuje produkci látek protizánětlivých. Její podstata spočívá v tom, že dokáže potlačit alergickou reakci v těle. Izraelská studie testovala imunoterapii na 135 pacientech, z nichž 88,9 % dosáhlo výrazného zlepšení příznaků (Rotterm et al. 2014). Přínos alergenové imunoterapie byl potvrzen studiemi z pohledu snížení příznaků onemocnění, užívaných léků a zlepšení kvality života (Cox et al. 2011). Lze konstatovat, že je účinná v léčbě astmatu, a to zejména v kombinaci s omalizumabem. Vedlejší účinky se vyskytují velmi výjimečně, ovšem pacienty odrazuje kvůli formě aplikace, která je pro ně velmi nepohodlná.

30

Další možností je bronchiální termoplastika, která představuje fyzikální léčbu probíhající ve třech bronchoskopických sezeních. Průdušky jsou během sezení zahřívány na teplotu 60 °C, což způsobuje redukci hladké svaloviny a pokles průduškové hyperreaktivity. Studie Thomsen et al. (2011) prokazuje její účinnost ve snižování rychlosti exacerbací u pacienta, ovšem novější studie (Iyer et al. 2015) její účinky nepotvrzují a tvrdí, že bronchiální termoplastika nemůže být lékaři doporučována. Momentálně je tato metoda schválena pouze pro dospělé pacienty se střední a těžkou formou astmatu. Postup, který bývá často součástí léčebných opatření při léčbě astmatu, je například speleoterapie, která využívá jeskynního klimatu. Jako prevence slouží i psychoterapie, plicní rehabilitace, lázeňská či přímořská léčba. Všechny tyto možnosti slouží k tomu, aby byly co nejvíce sníženy příznaky nemoci a množství antihistaminik, které pacient užívá. Léčbu tedy nezahrnuje pouze farmakoterapie, ale také eliminace příčiny, kvůli které u pacienta vznikají potíže.

31

5. Idiopatické střevní záněty Crohnova nemoc (CN) a ulcerózní kolitida (UC) jsou chronická zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu, která se řadí mezi idiopatické6 střevní záněty (ISZ). V případě CN je postižena jakákoliv část trávicí trubice a zánět postihuje všechny vrstvy střevní stěny. Kdežto u UC je postižena oblast konečníku, tlustého střeva a zánět zasahuje pouze do slizniční vrstvy (viz Obr. 4). Přítomnost idiopatického zánětu je spojena s imunologickou nerovnováhou střevní sliznice, což způsobuje, že buňky imunitního systému reagují proti vlastním antigenům (de Mattos et al. 2014). Pokud je jejich prognóza závažná může dojít až ke smrtelnému zakončení.

Obr. 4: Srovnání zdravé a postižené sliznice u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy (upraveno podle URL 2).

Základním cílem léčby je odstranění příznaků, zmírnění vedlejších účinků, vyhnutí se chirurgickému zákroku a tím nejdůležitějším je udržení remise, což je odborný název pro bezpříznakové období (Pithadia & Jain 2011). Podstatné je, aby došlo k úplnému zhojení sliznice (Lukáš et al. 2012). Je zřejmé, že čím dříve je léčba nasazena, tím více se snižuje riziko rezistence u nemocného pacienta. Pokud se z jakéhokoliv důvodu léčba ukončí, tak hrozí velké riziko relapsu, a to v řádu měsíců. Pouze dlouhodobá léčba dokáže pacienta udržet v remisi.

6

jako idiopatické střevní záněty jsou označována nespecifická zánětlivá střevní onemocnění, které jsou v současné době nevyjasněného původu

32

Díky novým informacím ze studií o patogenetických mechanismech ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci byly nalezeny léčebné metody, které pomohou ve vývoji nových způsobů léčby (Furfaro et al. 2015). Komplexní přehled nejčastěji využívaných metod je často zobrazován pomocí pyramidy (viz Obr. 5), která představuje tzv. step-up léčbu, což znamená, že se zhoršujícím se stavem pacienta se přechází v pyramidě směrem nahoru k typu léčby se silnějšími účinky. V opačném případě, kdy se pacientův stav zlepšuje je tzv. top-down léčba a postupuje se v pyramidě směrem dolů.

Obr. 5: Schématické znázornění léčebných metod u idiopatických střevních zánětů (upraveno podle Pavelka et al. 2014).

5.1 Farmakoterapie 5.1.1 Antibiotika a probiotika Studie ukázaly, že účinnost antibiotik je výrazně větší než placeba, ale není dosud prokázané, že by jejich účinky byly tak výrazné, aby stačily k udržení pacienta v remisi. Používají se jak při léčbě CN, tak při aktivní UC (de Chambrun et al. 2012). Idiopatické střevní záněty se vyskytují v místě, kde je nejvyšší koncentrace bakterií. Vhodným antibiotikem k dlouhodobé léčbě je rifaximin. Antibiotika by měla být zvolena podle toho, na jakou bakteriální složku mají být zaměřena. Studuje se, zda by se měla antibiotika podávat samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivy. Kombinace s jinými léčivy by měla zvýšit antibakteriální účinnost a potlačit imunitní reakce. Léčba antibiotiky neslouží k dlouhodobé udržovací terapii, ale uskutečňuje se pouze omezenou dobu, a to většinou maximálně po dobu 3 měsíců (Bernstein et al. 2010). 33

Pokud dojde u pacientů s aktivním onemocněním k remisi, tak byla léčba úspěšná. Pokud vznikají komplikace a dochází ke zhoršení zdravotního stavu, pacient okamžitě přechází na jiný způsob léčby, buďto imunosupresivy nebo podstoupením chirurgického zákroku. K léčbě CN se z antibiotik využívá nitroimidazol a clofazimin, které mají imunomodulační účinky a ovlivňují produkci prostaglandinu (Feller et al. 2010). Clofazimin byl původně syntetizován, aby sloužil jako účinný lék proti tuberkulóze, ovšem nyní je lékem právě při léčbě CN. Antibiotika se také využívají při léčbě chronické pouchitidy7 nejčastěji po dobu 4 týdnů. Užívá se ciprofloxacin v kombinaci s budesonidem, který se řadí mezi kortikoidy (Stenson et al. 2009). Metronidazol a ciprofloxacin se osvědčily v léčbě píštělí, které jsou častou komplikací spojenou s CN. Rozdíl mezi jejich účinky není značně viditelný (Thia et al. 2009). Léčba je úspěšná, pokud jsou mikroorganismy zapojeny do vývoje zánětu CN (Feller et al. 2010). Přesto je však důležité zvážit, zda je tato léčba vhodná z důvodu komplikací (sepse), které mohou nastat a nepodložených důkazů o jejich účinku. Jejich výhodou jsou antibakteriální účinky, které jsou vhodné, pokud je podezření u pacienta na infekci. K zajímavým výsledkům došel tým na Pensylvánské univerzitě, kde dermatologové společně s gastroenterelogy zjistili, že lidé užívající tetracykliny na akné, mohou být ohroženi právě idiopatickými střevními záněty (Margolis et al. 2010). Aktuální a budoucí výzkum bude zaměřen na kombinaci těchto léčiv, a to zejména kombinací clofaziminu s nitroimidazolem nebo ciprofloxacinem. Probiotika jsou živé, nepatogenní mikroorganismy, které jsou důležité pro udržování střevní mikroflóry během nemoci (De Greef et al. 2013). Mají pozitivní vliv, jak na zdraví nemocného, tak i celkovou fyziologii. Jejich účinky mají vliv například na funkci epitelu, imunitní odpovědi i pH ve střevech. Probiotika jsou obecně bezpečná léčiva, ovšem člověk s velmi oslabenou imunitou na ně může zareagovat i negativně. Je zajímavé, že rodina nemocného má taktéž změněnou střevní mikroflóru, přestože jsou zdraví (Joossens et al. 2010).

7

pouchitida je zánět střevní sliznice, který vzniká často po chirurgickém zákroku v oblasti střev

34

Bylo prokázáno, že podávání probiotik s Escherichia coli má stejné výsledky v udržení remise jako mesalazin, který je účinným léčivem ze skupiny aminosalicylátů (Do et al. 2010). Taktéž při léčbě chronické pouchitidy byla nasazena probiotika a došlo k úspěšnému udržení remise. Co se týče léčby CN, tak nebyl prozatím zjištěn žádný účinek probiotik, ovšem u UC a zmíněné pouchitidy jsou probiotika již dlouhodobě aplikovány díky jejich pozitivním účinkům.

5.1.2 Aminosalicyláty Aminosalicyláty (ASA) jsou úspěšně používány v léčbě idiopatických střevních zánětů téměř 70 let. Stejně jako antibiotika snižují produkci prostaglandinů, leukotrienů a funkci neutrofilů. Dále pak redukují tvorbu imunoglobulinů, váží se na reaktivní molekuly kyslíku a upravují metabolizmus epitelových buněk. Účinnou složkou aminosalicylátů je 5-aminosalicylová kyselina. Efekt léčby ASA by se měl dostavit do 7-10 týdnů (Ishaq & Green 2001). Mezi nejvíce užívané ASA patřil sulfalazin, který byl původně syntetizován pro léčbu revmatoidní artritidy (Pithadia & Jain 2011), ovšem jeho užívání bylo doprovázeno řadou vedlejších účinků, a proto byl nahrazen tolerantnějším mesalazinem, olsalazinem a balsalazidem v různých formách (Ishaq & Green 2001). Buďto jako perorální terapie ve formě tablet, rektální terapie ve formě čípků a klyzmat nebo se využívá jejich kombinace. Konkrétně mesalazin je nejlépe snášeným ASA (Klotz 2000). Je prokázáno, že rektálně aplikované ASA jsou účinnější než rektálně aplikované kortikosteroidy (Bernstein et al. 2010). ASA se velmi úspěšně využívají v léčbě mírně až středně pokročilé UC a jejich účinnost je prokázána řadou studií (Klotz 2000; Lichtenstein et al. 2011; Seibold et al. 2013). Vstřebávají se podél tenkého střeva nebo přímo ve střevě tlustém a své uplatnění nachází již i v léčbě rakoviny tlustého střeva. Aplikované ASA slouží k dlouhodobé léčbě a jsou aplikovány i pacientům, kteří trpí na CN tenkého střeva, ovšem v tomto případě jejich efekt zatím sporný a využívá se především mesalazin po operaci kvůli prevenci recidivy (Schoepfer et al. 2014). Studie potvrdily, že riziko jejich užívání je minimální, nesnášenlivá reakce se u pacientů objevila v méně než 10 % případů (Konečný & Ehrman 2014) a jejich účinnost je větší než při podávání placeba (Schoepfer et al. 2014). 35

5.1.3 Kortikosteroidy Kortikosteroidy jsou aplikovány, pokud je léčba ASA neúčinná. Pacienti, kteří jsou léčeni KS, se podle jejich reakce na ně rozdělují na tři skupiny: kortikosenzitivní, kortikodependentní a kortikorezistentní, kteří nereagují ani vysoké dávky KS (Pithadia & Jain 2011). Stejně jako aminosalicyláty jsou využívány téměř 70 let v léčbě idiopatických střevních zánětů. Snižují taktéž syntézu prostaglandinů a leukotrienů jako předešlá léčiva a zabraňují uvolňování prozánětlivých cytokinů, migraci granulocytů a inhibici makrofágů. KS by opět neměly sloužit k dlouhodobé léčbě, což v tomto případě znamená, že by jejich aplikace neměla trvat více než 12 týdnů. Nepoužívají se tedy k dlouhodobé udržovací léčbě. Toto omezení je způsobeno vedlejšími účinky KS, které se právě při dlouhodobém užívání projevují. Přestože mají silné nežádoucí účinky, jsou základem léčby CN i UC (Adis Medical Writers 2014). Mají opět lepší výsledky než placebo a patří i přes jejich vedlejší účinky k velmi efektivním léčivům v této oblasti. Nejvíce používanými KS jsou hydrokortizon, prednizolon a methylprednizolon. V současnosti se využívají tolerantnější KS, které jsou více bezpečné a patří k nim budesonid a tixocortol, které se používají při léčbě UC (Ford et al. 2011). Nejsou typické pro dlouhodobou léčbu, jelikož nejsou schopni udržet pacienta v remisi déle než rok, ovšem mají pozitivní účinky v oddálení vzplanutí relapsu. Tyto tolerantnější KS působí lokálně a lépe se odbourávají. Budesonid je podáván ve formě kapslí, což umožňuje postupné uvolňování účinné látky. Však pro svoji nižší účinnost se tyto topické kortikoidy používají pouze u nemocných s mírnou nebo střední intenzitou zánětu. Studie

Brassard

et

al.

(2014)

zjišťovala

souvislost

užívání

perorálních

kortikosteroidů se zvýšeným výskytem infekcí u pacientů staršího věku. Bylo zjištěno, že pacienti pravidelně užívající KS jsou více náchylní na infekční onemocnění oproti pacientům, kteří užívají jiné léky. Ke stejným výsledkům došla i studie zkoumající souvislost výskytu infekcí s revmatoidní artritidou (Dixon et al. 2012). Starší pacienti by z tohoto důvodu měli užívat KS pouze krátkodobě, aby se vyhnuli možným komplikacím.

36

5.1.4 Imunosupresiva Imunosupresivní léčba se využívá k dlouhodobé terapii CN a UC v případě, že pacient špatně reaguje na léčbu aminosalicyláty, léčba z nějakých důvodů nefunguje nebo když je pacient kortikodependentní, tedy nereaguje ani na léčbu kortikosteroidy (Dignass et al. 2010). Nejčastěji aplikovanými imunosupresivy jsou thiopuriny, u kterých jsou prokázány jejich dlouhodobé účinky. Dokáží udržet pacienta v remisi po terapii KS a mají vysoký efekt jako udržovací léčba po chirurgickém výkonu. K často užívaným thiopurinům patří azathioprin,6-merkaptopurin a v případě léčby UC se podává i cyklosporin A, který naopak u CN nezpůsobuje žádné zlepšení klinických příznaků. Cyklosporin A se používá převážně u pacientů rezistentních na KS (Steiner et al. 2013). U azathioprinu bylo dokázáno, že je účinnější než placebo (Lukáš 2014) při léčbě zánětlivých onemocnění střev. Dalším imunosupresivem je methotrexát, který se i v této době využívá při léčbě Crohnovy choroby (Konečný & Ehrman 2014). Ovšem stejně jako u KS je i zde omezené jejich používání z důvodu jejich vedlejších účinků (Odahara et al. 2015). U azathioprinu dochází k nežádoucím účinkům jako je myelosuprese, vypadávání vlasů, horečka, vyrážka nebo bolest kloubů a svalů. Zajímavým zjištěním je také, že dle studie Jacqueline et al. (2013) ohrožují pacienta v souvislosti se vznikem nemelanomové rakoviny kůže, která se liší od melanomové menší agresivitou, ovšem častějším výskytem. Měly by se tedy častěji kontrolovat účinky imunosupresiv

a pacienti by měli chodit na pravidelné prohlídky

k dermatologovi.

5.2 Biologická léčba Biologická léčba představuje podávání protilátek, které blokují rozvoj zánětlivé reakce v rámci idiopatických střevních zánětů, zklidňují a napomáhají při ústupu obtíží. V této době je považována za nejefektivnější typ léčby, jelikož ji léčba pomocí jiných léčiv nemůže dostatečně nahradit. Její účinnost byla prokázána řadou studií (Colombel et al. 2007; Sandborn et al. 2007; Reinisch et al. 2011), kdy byla u pacienta úspěšně navozena remise a podařilo se ji více než rok udržet. Nejprve byla tato léčba podávána nárazově, ovšem později bylo zjištěno, že při nárazovém podávání jsou výsledky dočasné, a proto je důležitá její dlouhodobost a pravidelnost. 37

Pomocí tohoto typu léčby je navozena hluboká remise, kdy pacient netrpí žádnými obtížemi a není přítomna zánětlivá aktivita choroby. Byl díky ní snížen počet chirurgických výkonů a nevratných strukturních změn. Všechny tyto pozitivní výsledky vedly k tomu, že nemocný mohl vést plnohodnotný život. Může ovšem dojít k alergické reakci nebo anafylaktickému šoku, kdy musí dojít k přechodu na jinou anti-TNF protilátku (Pavelka et al. 2014). Její smysl spočívá v parentálním podávání imunoglobulinů, které jsou namířeny proti glykoproteinu zvanému TNF-α, který je při střevním zánětu nadměrně produkován. Mezi anti-TNF protilátky patří 5 molekul, které se k léčbě idiopatických střevních zánětů používají. Konkrétně v České republice a zároveň v EU se používají 3 z nich – infliximab, adalizumab a vedolizumab (Pavelka et al. 2014). Pokud chce nemocný podstoupit biologickou léčbu, tak může navštívit 26 center v celé České republice (Konečný & Ehrman 2014). Neustále jsou studovány nové biologické látky, jejichž výsledky jsou slibné a mohly by v budoucnosti mít ještě lepší účinky než dosud využívaná biologika. Infliximab

(IFX)

patří

společně

s adalimumabem

(ADA)

a

thiopuriny

k nejúčinnějším látkám v udržení remise. Je to chimerická monoklonální protilátka, která inhibuje tumor nekrotizující faktor TNF-α (Zampeli 2015). Byl první anti-TNF protilátkou zavedenou do běžné klinické praxe, která se užívá k léčbě CN i UC (Pavelka et al. 2014). Využívá se při léčbě píštělí, které jsou specifickou komplikací při Crohnově chorobě (Pithadia & Jain 2011). Je podáván formou infuze z důvodu rychlého účinku. S léčbou CN a UC souvisí vznik zánětlivého onemocnění zvaného pyoderma, jenž se také léčí pomocí infliximabu (Zampeli 2015), stejně jako gastroduodentis nebo enteritida. Jinak se na jejich léčbu využívají silná imunosupresiva (Uchino et al. 2014), u nichž studie dokázala, že jejich kombinace s infliximabem má také příznivé účinky. V současnosti se infliximabem léčí i střevní zánětlivá onemocnění u dětí (Pavelka et al. 2014). Adalimumab je stejně jako IFX chimerická monoklonální anti-TNF protilátka, která se využívá k léčbě CN od roku 2007 a od roku 2012 i v léčbě UC (Furfaro et al. 2015). Vyvolává apoptózu, která vede k zablokování spojení mezi TNF-α a jeho povrchovými

38

receptory (de Mattos et al. 2014). Je pacientovi aplikován injekčně stejně jako certolizumab a golimumab, což je jejich velkou výhodou oproti IFX a vedolizumabu. Mohou však v opačném případě způsobit ledvinové komplikace či alergickou reakci na podanou infuzi. Z tohoto faktu plyne, že existují pacienti, kteří na léčbu nereagují pozitivně a vedlejší účinky anti-TNF protilátek nejsou dostatečně prozkoumány. Prozatím je známo, že starší pacienti trpí na nežádoucí účinky více než pacienti mladšího věku (Lobatón et al. 2015). Jedna ze studií studovala účinky IFX a ADA, v nichž bylo zjištěno, že účinky IFX se dostavují oproti ADA dříve, ovšem postupem času se jejich výsledky vyrovnají (Pavelka et al. 2014) a oba jsou účinnější než placebo (Furfaro et al. 2015). Využití léčby anti-TNF protilátkami se značně v průběhu let zvyšuje, například ve

Francii

v letech 2011-2013 přibylo

29

% pacientů

oproti předchozím rokům (Blotière et al. 2016). Vedolizumab je třetí monoklonální anti-TNF protilátkou užívanou v ČR, která se váže na povrch receptorů α4β7 a způsobuje přerušení vstupu bílých krvinek do tkání (Garnock-Jones 2015). Využívá se při léčbě mírně těžké až těžké ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby. Studie dokázaly (Feagan et al. 2013; Sandborn et al. 2013), že je účinnější než placebo a je vhodný a bezpečný jako doplněk při léčbě. Celkově je dobře snášen (Garnock-Jones 2015) a existuje jako nová alternativa pro pacienty, kteří reagovali neúspěšně na léčbu kortikosteroidy či anti-TNF protilátkami (Hahn et al. 2015). Podobnou látkou se stejným mechanismem je i natalizumab, který ovšem není v Evropě k této léčbě povolen (Pavelka et al. 2014). Golimumab je transgenní8 humanizovaná monoklonální protilátka, která byla zavedena roku 2014 do klinické praxe (Furfaro et al. 2015). Bylo zjištěno, že v porovnání s IFX i ADA má výrazně lepší farmakokinetické vlastnosti, což znamená, že může být podáván v nižších dávkách než zmíněná léčiva (Pavelka et al. 2014). Dalším biologikem je certolizumab, který není v ČR dosud registrován (Koželuhová et al. 2014). Ovšem studie prokázaly, že jeho účinky jsou větší než u IFX či ADA a zároveň je méně imunogenní než předešlé anti-TNF protilátky (de Mattos et al. 2014).

8

transgenní představuje geneticky modifikovaný organismus

39

5.3 Chirurgická terapie Chirurgický zákrok je nutný u 70-90 % pacientů s CN a u 15-30 % nemocných s UC. Mohou nastat akutní případy, kdy operace probíhá během několika hodin a zároveň také ty, kdy je pacient na zákrok postupně připravován a operace je naplánovaná. Důvodů k plánované operaci může být několik: selhání léčby, střevní neprůchodnost, nádor, vznik střevních píštělí či krvácení. Stejně tak existují důvody, které vedou k akutnímu provedení operace: porušení střevní stěny, život ohrožující krvácení, střevní neprůchodnost či abscesy (Pacientská organizace Pacienti ISZ 2013). V případě CN se lékaři vždy snaží odebrat co nejkratší část střeva, jelikož často dochází k tomu, že pacient podstupuje chirurgických zákroků postupně během života několik. Nejčastější operací je ileocekální resekce, která nese tento název podle odstranění místa, který je mezi tenkým a tlustým střevem. Známé v chirurgii střevních zánětů jsou také strikturoplastiky, které zpětně rozšiřují například části orgánů, u kterých během nemoci došlo k zúžení či zjizvení, ovšem jejich využití u CN je prozatím značně omezené z důvodu výskytu vzniku zhoubného nádoru. UC postihuje na rozdíl od CN pouze tlusté střevo, což znamená, že při jeho kompletním odstranění by měl být pacient vyléčen. Případy, kdy se lékaři snaží odebrat pouze část tlustého střeva, většinou pokračuje další operací. Nejčastěji jde o odstranění tlustého střeva společně s konečníkem, kdy se pacientovi ponechají pouze svěrače, a konečník se vytvoří z tenkého střeva. Dalšími chirurgickými postupy jsou stomie neboli střevní vývody, které slouží k odvedení střevního obsahu do tzv. stomické pomůcky, kterou má pacient umístěnou na stěně břišní. Existuje několik typů podle části, ze které se vývod vytváří: ileostomie v případě tenkého střeva a kolektostomie u tlustého střeva. Pacient využívá k ošetřování speciální stomické pomůcky a je plně schopen běžného života například i v zaměstnání. Mohou samozřejmě nastat pooperační komplikace, které většinou souvisí především s celkovou kondicí pacienta. Příkladem může být podvyživený pacient, u kterého snadno dochází k hnisání a pomalému hojení ran. Hlavním cílem chirurgické léčby je snížení mortality, ale zároveň zlepšení kvality života nemocného, snížení komplikací a operačního stresu, což znamená snížení obav pacienta z pooperačních rizik a další možné operace, jelikož psychický stav pacienta může ovlivnit průběh onemocnění. 40

5.4 Nové léčebné metody Leukocytoferéza je metoda založena na centrifugaci a selektivní adsorpci aktivovaných buněčných komponent imunitního systému (makrofágů), kteří hrají velkou roli v zánětlivém procesu. Využívá se především u pacientů, kteří nereagují na léčbu kortikosteroidy (D’Ettorre et al. 2012). U pacientů bylo zřejmé zlepšení zdravotního stavu a díky tomu oddálení chirurgického zákroku. Transplantace kmenových buněk je poměrně dramatickou možností řešení nejtěžších forem střevních zánětů spočívající ve „výměně“ imunitního systému nemocného. V současné době způsobuje pouze dočasné zlepšení zdravotního stavu pacienta a v některých případech i vedlejší účinky. Proto je důležité pokračovat ve výzkumu této metody a najít řešení, které by vedlo k trvalejším účinkům (Xing et al. 2015). Poněkud nezvykle působí léčba s podáváním vajíček červů Trichuris suis, kteří patří mezi hlísty a jsou přirozenými parazity u prasat (Summers et al. 2005). Tito parazité žijí na stěně tlustého střeva a aktivují některé regulační složky imunitního systému. Dle studií prokazují zlepšení stavu pacientů s idiopatickými střevními záněty a nevykazují vedlejší účinky. Byly provedeny studie, které zkoumaly možnost opakovaného podání, vliv při onemocnění UC či CN a také účinnost oproti placebu, která byla zřetelně vyšší (Sandborn et al. 2013). Stejně tak je zkoumán Necator americanus, jehož larvy se aplikují na kůži, skrz kterou prochází do těla a migrují do plic. Prozatím studie prokazují jeho bezpečnost, dobrou snášenlivost a především zlepšení příznaků u pacientů. Při aplikaci více než 50 larev pacient trpěl na bolesti břicha, průjem a nevolnost, k čemuž u Trichus suis nedochází (Weinstock 2013). Ovšem tyto metody ještě nejsou v běžné klinické praxi. Novinkou mezi léčebnými metodami je imunoterapie s názvem „Site-Specific Immunotherapy“ (SSI), která se používá k léčbě Crohnovy choroby. Imunoterapie je odvozena od jednoho druhu inaktivovaných bakterií, které jsou častou příčinou akutní infekce v cílovém orgánu. Pacienti si sami každý druhý den aplikují dávku pomocí podkožní injekce a tato terapie trvá 2,5-11 měsíců. Během studie pacienti zaznamenávali do deníku svůj zdravotní stav, který byl následně vyhodnocován odborným lékařem. Bylo zjištěno, že imunoterapie nezpůsobuje žádné vedlejší účinky a má pozitivní účinky na pacienty s CN (Bressler et al. 2015). 41

6. Epidemiologické ukazatele Dle epidemiologických ukazatelů je možno získat informace o výskytu chronických onemocnění, která zapříčiňují faktory genetické i enviromentální. Je obecně známo, že výskyt atopického ekzému, astmatu i idiopatických střevních zánětů se celosvětově zvyšuje (Kupka et al. 2014). Výzkum epidemiologického hlediska by mohl mít v budoucnu velký význam v rámci prevence a léčby onemocnění. Zcela aktuální údaje o zmíněných onemocněních v ČR bohužel chybí, ovšem vycházíme z toho, že by měla mít podobný výskyt jako ostatní země západní Evropy. Astma postihuje v celém světě přes 300 milionů lidí různých věkových kategorií a zhruba 4 miliony ročně na toto onemocnění zemře. Prevalence v zemích je různorodá od 1-18 %. Prevalence se v rámci ČR uvádí na 8 % populace, ovšem v posledních letech je sledován taktéž jako u střevních zánětů neustálý nárůst. Naštěstí patří ČR k zemím, kde se úmrtnost na astma snižuje. Jedná se zhruba o 100 pacientů ročně. Kdežto například ve Velké Británii je na stejný počet obyvatel úmrtnost dvojnásobná. Výskyt u chlapců je oproti děvčatům dvojnásobný až do puberty, kdy je tento poměr stejný (Bystroň 2009). Atopickým ekzémem trpí 15-20 % dětí a 1-3 % dospělých ve všech vyspělých zemích a v posledních desetiletých byl zaznamenán 2-3 násobný nárůst. Je zajímavé, že v některých zemích je až 20 % ekzematiků, ovšem hodnoty prevalence se celosvětově velmi liší (Nutten 2015). Konkrétně v ČR trpí AE 16% dětí do 1 roku života, 12 % dětí do 15 let a 3 % dospívající nad 16 let. Ve střední Evropě se hodnota prevalence pohybuje okolo 10 %. Vzrůstající výskyt AE byl zaznamenán v posledních letech i v zemích Afriky a Asie, z čehož je zřejmé, že opět souvisí s výskytem alergenů ve znečištěném ovzduší (Pánková 2015). Existuje Mezinárodní studie astmatu a alergií u dětí (ISAAC), která mapuje celosvětový výskyt astmatu a alergií u dětí, ovšem ČR do ní není zapojena, kdežto například Německo, Polsko či Rakousko ano a jejich údaje jsou známy. V ČR se podle statistik incidence idiopatických střevních zánětů za posledních 20 let více než zdvojnásobila. Incidence UC zaznamenala velký nárůst a pohybuje se kolem 35 pacientů na 100 000 obyvatel a incidence CN 1,7-2 pacienti na 100 000 obyvatel. Prevalence u UC je udávána kolem 10-42 a u CN 18-22. Bylo prokázáno, že blízcí 42

příbuzní nemocného s CN mají o 10-20 % větší pravděpodobnost, že onemocní také CN než zbytek populace. Výskyt idiopatických střevních zánětů v ČR je obdobný jako v ostatních státech západní i severní Evropy, ovšem přesto patří ČR k zemím s větším výskytem. Celosvětový výskyt je specifický dle geografického rozložení. V severněji položených státech jako Švédsko či oblastech s vyspělejší ekonomikou se incidence ISZ pohybuje až okolo 11-15 onemocněných na 100 000 obyvatel. Velký vliv má tedy ekononomický status země, přístup k lékařské péči, evidence onemocnění, klimatické podmínky i způsob výživy obyvatel. Je zajímavé z pohledu etnika, že výskyt CN a UC u židovské populace je v průměru až 5x větší než u ostatních populací a také je častější u bělochů než černochů. Dle věku se střevní záněty objevují nejčastěji ve věku 15-25 a 55-65. Zvláštní je, že výskyt UC je u kuřáků nižší než u nekuřáků a u CN je tomu právě naopak.

43

7. Životní styl Důležitou roli ve vzniku chronických zánětů hrají faktory životního stylu, které zahrnují chování jedince, které působí na jeho psychické i fyzické zdraví. Mezi hlavní rizikové faktory patří ty, jenž se zásadně podílí na morbiditě a mortalitě. Zdravý životní styl úzce souvisí s prevencí nemocí, přestože jsou tyto výše zmíněné nemoci značně rozdílné (Kunzová & Hrubá 2013). Silnou příčinou vzniku chronických onemocnění je tabákový kouř, který obsahuje vysokou koncentraci karcinogenních látek a toxických látek. Také teratogenní účinky alkoholu mají negativní vliv u pacientů hlavně na srdce, játra, slinivku a u těhotných žen na plod. Jako prevence může sloužit dostatečná fyzická aktivita, která má pozitivní vliv na zánětlivá onemocnění a toleranci léčby. V neposlední řadě je třeba zmínit i stres a psychický stav pacienta, které zvyšují riziko infekce a zesilují její příznaky. Značný vliv na průběh onemocnění má samozřejmě strava. Je jedním z rizikových faktorů, které jsou schopny onemocnění vyvolat ale zároveň i velmi pozitivně přispět při prevenci a léčbě. Vhodná strava má obsahovat prospěšné a ochranné látky v přiměřeném množství a co nejméně látek s negativními účinky. Pozitivní účinky má zejména konzumace ryb, bezlepkových jídel, ovoce, zeleniny, potravin bohatých na vitamíny A, C, E, D, vápník, antioxidanty a aminokyseliny. Byl zjištěn

velký význam

kurkuminu

při

léčbě

ISZ

díky jeho

antioxidačním

a protizánětlivým účinkům, ovšem kvůli jeho špatné rozpustnosti v těle je jeho uplatnění omezené (Bhullar et al. 2013; Somchit et al. 2014). Naopak je doporučena snížená konzumace kofeinu, grapefruitů a masa. Zvláštním případem jsou atopici, kteří prudce reagují dle studie v Hradci Králové na ořechy, kiwi, rajčata či citrusy a měli by se vyhýbat i kávě, květáku či heřmánku (Čelakovská 2013). Dietní opatření by měly zahrnovat vyloučení nadýmavé zeleniny a mléka. Živočišné tuky by měly být nahrazeny rostlinnými. Potraviny by měly procházet úpravami jako je dušení,

vaření

a

vaření

v páře,

jelikož

jiné

způsoby

zapříčiňují

vznik

nízkomolekulárních látek, které jsou pro člověka špatně stravitelné a způsobují aktivaci imunitních reakcí.

44

8. Diskuze Shrnu-li studie zmíněné v této bakalářské práci, lze v budoucnu očekávat další výzkum zaměřený zejména na biologickou léčbu pomocí monoklonálních protilátek. Tato biologická léčba má velice pozitivní výsledky například v transplantační medicíně či onkologii. Ovšem v mnoha oblastech jako je například dermatologie či imunologie a alergologie není dostatek studií k tomu, aby byly biologické látky k léčbě schváleny, přestože vykazují vysoký potenciál (Doody et al. 2014; Kantarci et al. 2014). Naopak v gastroenterologii mohu soudit dle počtu již užívaných protilátek, že výzkum velice pokročil a v tomto odvětví jsou zaznamenány velice uspokojivé hodnoty v počtu pacientů, u kterých byla úspěšně navozena hluboká remise (Molander et al. 2013; Ghaly et al. 2014; Reich et al. 2014). Dle studie Osterman et al. 2015 není doporučováno pokračovat v terapii i po operačním zákroku, jelikož se zvyšuje riziko vzniku infekcí, které by způsobily pacientovi vážné komplikace. Schopností monoklonálních protilátek je reakce s příslušným antigenem, proti kterému jsou namířeny, například proti TNF-α. Výsledkem je neutralizace antigenu. Monoklonální protilátka blokuje aktivaci signální dráhy cytokinu TNF- α nebo likviduje určité skupiny buněk pomocí fagocytózy. Jejich výhodou je vysoká specifita a minimum pozorovaných vedlejších účinků. Zřídka se objevují například alergické reakce na příslušnou protilátku či bolesti hlavy. Předmětem diskuze odborníků je možná souvislost aplikace protilátek s rozvojem zhoubných nádorů, jelikož protilátky mohou obdobně ovlivnit i protinádorovou imunitu (Berghen et al. 2015). Ve studii Beigel et al. (2014) uznávají tuto souvislost, ovšem je vystižen fakt, že v imunosupresivní léčbě pomocí thiopurinů je toto riziko mnohonásobně větší. Je žádoucí, aby probíhaly další výzkumy a díky nim se testovaly nové i již používané protilátky a předešlo se možným komplikacím. Další nevýhodou je vysoká cena, která je v případě léčby atopického ekzému pomocí anti-IgE protilátky (omalizumabu) hrazena zdravotní pojišťovnou. Například Všeobecná zdravotní pojišťovna hradí léčbu 100 vybraným pacientům s těžkou formou atopického ekzému. Důležitou zmínkou je, že léčba je účinná pouze v případě, pokud má pacient zvýšené množství IgE, což prokazuje alergickou podstatu onemocnění. Z toho plyne, že

45

by v budoucnu mohla být léčba IgE protilátkami využita k léčbě jiných závažných alergických onemocnění. Fototerapie, zmíněná v léčbě atopického ekzému, je uznávanou metodou, která dokáže velmi efektivně ovlivnit průběh kožních onemocnění. Avšak světlo způsobuje dlouhodobé nežádoucí účinky, které urychlují stárnutí kůže a podporují karcinogenezi (Osmancevic et al. 2014). Z toho důvodu se fototerapie aplikuje na méně rozsáhlé části těla. Výzkumy se soustředí na vývoj bezpečnějších zdrojů světla a na využití viditelného světla nevykazujícího karcinogenní efekt (Walker & Jakobe 2011; Zandi et al. 2012). Vedlejší účinky jsem u ostatních možností léčby analyzovala již v předchozích kapitolách, aby byl ucelený přehled na danou problematiku. Neexistuje léčba, která by nevykazovala u pacientů žádné vedlejší účinky. Důležité je pozorovat vedlejší účinky, konzultovat je s lékařem a podstupovat příslušná vyšetření, díky kterým se pacient může vyvarovat zbytečným rizikům. Komplikace může způsobit sám pacient, pokud nedodržuje správně nastavenou léčbu nebo ji přeruší bez konzultace s lékařem. Při dodržování všeho výše zmíněného by se měl pacient vedlejším účinkům ve velké míře vyvarovat, a pokud se přesto vyskytují, je na prvním místě komunikace s lékařem a změna léčby. Další podstatnou otázkou je, zda se dají faktory ovlivňující výskyt chronických onemocnění ovlivnit natolik, aby se jejich výskyt nezvyšoval a v lepším případě i klesal. Bylo zmíněno, že ke třem nejdůležitějším faktorům patří životní styl, prostředí a genetické faktory. Genetiku bohužel nejsme schopni ovlivnit. Pravděpodobnost vzniku onemocnění u potomka nemocného rodiče bude vždy vyšší než u potomka zdravého rodiče. Důležitým faktem je, že astma, atopický ekzém, Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida jsou choroby dědičné a z toho důvodu je pravděpodobnost jejich výskytu u potomka velice vysoká. Genetika je faktor velmi těžce ovlivnitelný, jelikož by muselo dojít k zasažení do genetických mechanismů člověka, kdežto životní prostředí je ovlivněno pouze lidskou činností. Ovšem se zhoršeným stavem složek životního prostředí se potýká celý svět a ani Česká republika není výjimkou. Stále aktuálním problémem je znečištěné ovzduší, vysoké měrné emise skleníkových plynů, eutrofizace vod a dopady, které způsobují

46

změny klimatických podmínek. Vliv životního prostředí na zvýšený výskyt onemocnění můžeme pozorovat například v Moravskoslezském kraji, kde je v posledních letech nejvyšší výskyt astmatu v rámci České republiky (ÚZIS 2015). Souvisí to především s tím, že Moravskoslezský kraj patří k nejdůležitějším průmyslovým oblastem a z toho důvodu je zde velmi znečištěné ovzduší. Životní styl je základem prevence a léčby nejen chronických zánětů, ale i kardiovaskulárních či nádorových onemocnění, s čímž souvisí snížení předčasných úmrtí. Lze usoudit, že životní styl obyvatel České republiky není prospívající zdraví, což dle statistik Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (2015) potvrzuje nízká spotřeba ovoce a zeleniny, vysoká konzumace alkoholu, nadprůměrné kouření tabákových výrobků v rámci Evropské Unie a u dospělých průměrné kouření. Průzkumy mapující mladistvé ukazují, že se v brzkém věku dostávají do kontaktu s alkoholem, tabákem a s omamnými látkami. Celkové údaje jsou opravdu neuspokojivé. Z celosvětových studií vyplývá, že výskyt chronických zánětů se neustále zvyšuje a tento trend jsem chtěla pomocí dostupných materiálů ověřit i v České republice. K této analýze jsem využila nejnovější zdravotnické statistiky Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) České republiky z roku 2010-2013. Zpracovala jsem dostupná data do grafů mapujících počet pacientů s daným onemocněním v jednotlivých letech. Co se týče astmatu a atopického ekzému je nutno shrnout, že celkový trend vykazuje vzestupnou tendenci, která je ovšem pozvolná (viz. Graf 1) a vzhledem k tomu, že poslední statistika pochází z roku 2013, tak se můžeme domnívat, že tento pozvolný trend pokračuje i v posledních letech.

47

Statistika počtu pacientů s astmatem a atopickým ekzémem v ČR v roce 2010-2013 350 000 300 000 250 000 200 000

Astma

150 000

Atopický ekzém

100 000 50 000 0 2010

2011

2012

2013

Graf 1 : Statistika počtu pacientů s astmatem a atopickým ekzémem v České republice v roce 2010-2013 (upraveno podle ÚZIS 2011-2015).

Oproti pozvolnému nárůstu astmatu a atopického ekzému je trend výskytu u idiopatických střevních zánětů značně vzrůstající (viz. Graf 2). Každý rok vzroste počet pacientů s idiopatickými střevními záněty přibližně o 2 tisíce. Tento viditelný nárůst může být oproti astmatu a atopickému ekzému způsoben tím, že to nejsou onemocnění, na která trpí lidé už od dětství, ale onemocní většinou až v dospělém věku. Poslední

statistická

data

pocházejí

taktéž

z roku

2013.

Předpokládáme-li

i v následujících letech stejné tempo nárůstu počtu nemocných, lze se domnívat, že aktuálně má Česká republika kolem 50 000 pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou.

48

Statistika počtu pacientů s CN a UC v ČR v roce 2010-2013 30 000 25 000 20 000 Crohnova nemoc 15 000

Ulcerózní kolitida

10 000 5 000 0 2010

2011

2012

2013

Graf 2: Statistika počtu pacientů s Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou v České republice v roce 20102013 (upraveno podle ÚZIS 2011-2015).

Z důvodu kolísajících hodnot u astmatu a AE jsem použila k porovnání údaje z roku 2006, které nám mohou více říci, zda v rozdílu 7 let došlo opravdu k nárůstu či naopak. U atopického ekzému opět potvrzuji kolísání, jelikož v roce 2006 byl výskyt dokonce o několik tisíc větší než v roce 2013. Zvyšující se trend mohu však potvrdit u zbývajících třech onemocnění. U astmatu v období 2006-2013 došlo k nárůstu dokonce o 50 tisíc pacientů. V rámci idiopatických střevních zánětů přibylo zhruba 14 tisíc pacientů. V rámci diskuze bylo vhodné porovnat hodnoty České republiky s podobně vyspělou zemí nacházející se v obdobných klimatických podmínkách a prostředí. Vybrala jsem Slovensko, jehož hodnoty by měly být shodné jako u nás. Co se týče výskytu astmatu a atopické dermatitidy, má Slovensko nepatrně méně pacientů než Česká republika (Národné centrum zdravotnickych informácií 2013). V rámci vyhledávání jsem se zaměřila i na Rakousko, zde jsou zpracována pouze starší data, která ovšem ukazují, že je výskyt astmatu v dřívějších letech o několik procent vyšší než u nás (Schernhammer et al. 2008). Dle reportu Global Initiative for Asthma (2015) se kromě Velké Británie, Švédska a Rumunska, kde je výskyt astmatu opravdu vysoký, ostatní země Evropy pohybují v podobném rozmezí. Ovšem státy jako Itálie či Belgie mají tyto hodnoty velmi nízké oproti ostatním evropským státům. Bohužel ani jedna z těchto zemí nemá

49

k dispozici žádná konkrétní data o zánětlivých onemocnění střev a nelze tedy umožnit srovnání. Dle mého názoru je celková situace znepokojující. Společnost by se měla snažit o snížení prevalence chronických zánětů, například realizací opatření na podporu zdravého životního stylu a větší péče o životní prostředí. Úspěšným krokem pro oslovení obyvatel by mohla být osvětová činnost, preventivní programy motivující společnost a u dětí by zajisté mohl mít vliv zdravotní výchovy ve školách. Ovšem velkou roli zaujímá genetika, které je třeba se obávat i přestože by se vnější faktory výrazně zlepšily.

50

9. Závěr Tato bakalářská práce se věnuje problematice čtyř chronických zánětlivých onemocnění, a to atopickému ekzému, astmatu, Crohnově nemoci a ulcerózní kolitidě. Jedná se o choroby s celosvětově vysokou prevalencí a doposud omezeně poznanou etiopatogenezí. Podkladem pro tvorbu chronického zánětu a také pro všechny formy rakoviny je zánětlivé prostředí, jehož přítomnost vykazuje zvýšená hladina koncentrace Creaktivního proteinu v krvi. Z toho důvodu se doporučuje aplikace protizánětlivých léků jako prevence před jejich vznikem. U většiny chronických zánětů neexistuje léčba, která by byla schopna pacienta zcela vyléčit. Nejvyšším možným cílem léčby tedy je, aby pacient nepociťoval příznaky nemoci, žil plnohodnotný život bez větších omezení a snížilo se u něj riziko nutného chirurgického zákroku, který podstoupí až 90 % pacientů s Crohnovou nemocí. První volbou v léčbě zmíněných zánětů jsou kortikosteroidy. Jejich užívání je sporné kvůli zvýšenému riziku náchylnosti k infekcím a výskytu vedlejších účinků, které se objevují při dlouhodobé či nesprávné aplikaci. S výskytem infekcí souvisí uplatnění antibiotik, která ovšem ve většině případů vykazují pouze mírné účinky nebo způsobují zdravotní komplikace. Oproti tomu probiotika mají díky preventivním účinkům pozitivní vliv na celkovou fyziologii pacienta a střevní mikroflóru. Největší

přínos

v gastroenterologii

představuje

biologická

léčba

pomocí

monoklonálních protilátek. V současnosti je natolik efektivní, že ji jiná léčba nemůže dostatečně nahradit. Dochází při ní k podávání imunoglobulinů namířených proti glykoproteinu TNF-α, který je při chronickém zánětu nadměrně produkován. Vysoce účinnou biologickou protilátkou proti molekule IgE u astmatu je omalizumab, díky kterému se snižují alergické příznaky či úplně vymizí. V budoucnosti by mohl hrát roli v léčbě jiných alergických onemocnění a mimo jiné je schválen v rámci Evropské Unie i pro aplikaci u dětí. Uplatnění v dermatologii má biologická léčba prozatím pouze u pacientů s lupénkou a z důvodu vedlejších účinků se v léčbě atopického ekzému nepoužívá.

51

Fototerapie užívaná v léčbě ekzému aplikuje UVA paprsky, s jejichž aplikací souvisí rizika, jako je stárnutí kůže či vznik rakoviny kůže. Důležité je zmínit uplatnění cyklosporinu A patřícího mezi imunosupresiva a lokálních imunomodulátorů, jenž vykazují minimum vedlejších účinků. Jejich aplikace je však spojována s tvorbou rakovinotvorných buněk. Nedílnou součástí života atopika jsou emolencia. Léčba astmatu zaznamenala velký rozvoj díky zavedení inhalační formy léků, která má velmi rychlý účinek. Proces alergizace tlumí také alergenová imunoterapie spočívající v podjazykové či podkožní aplikaci speciálně upraveného alergenu, který pacientovi způsobuje obtíže. Cílem je navodit snášenlivost vůči tomuto alergenu. Strach z vedlejších účinků většiny léků či závislosti na nich vyvolává přerušení léčby bez lékařské konzultace či nepravidelné dávkování. Děje se tak především u výše zmíněného astmatu a atopického ekzému, které se vyskytují především u dětí. Dle studií můžeme usoudit, že starost rodiče o dítě způsobuje zmíněné nedodržování léčby a následné zdravotní komplikace, které s nedodržováním úzce souvisí. Na úrovni kortikosteroidů v případě idiopatických střevních zánětů účinkují aminosalicyláty. Jejich zástupcem je dobře snášený mesalazin, který vykazuje vysokou účinnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Jeho aplikace v léčbě Crohnovy nemoci je sporná. Využívá se také dlouhodobých a výrazných účinků imunosupresiv (thiopurinů). Hrozí ovšem možná souvislost se vznikem nemelanomové rakoviny kůže. Přesto patří s monoklonálními protilátkami k nejefektivnějším léčivům k navození remise. Epidemiologická situace v České republice je obdobná jako v jiných zemích západní Evropy. Ke značnému nárůstu dochází zejména u střevních zánětů, který každoročně představuje zhruba 2 tisíce pacientů. V případě astmatu a atopického ekzému je nárůst pozvolný. Česká republika není výjimkou a potvrzuje celosvětový nárůst těchto onemocnění. Na závěr je vhodné zmínit faktory ovlivňující průběh onemocnění a udržení remise. Jedná se o životní styl, prostředí a genetiku. Životní styl může sloužit jako prevence nebo mít pozitivní či negativní vliv na průběh onemocnění. Zlepšení životního prostředí pravděpodobně souvisí s celosvětovou osvětou, díky které by životní podmínky mohly časem pozitivně ovlivňovat zdravotní stav obyvatel. Co se týče genetického vlivu, tak ten bohužel bude vždy hrát velkou roli v jejich výskytu. 52

10. Seznam zkratek ADA

adalimumab

AE

atopický ekzém

ASA

aminosalicyláty

CAR

Czech Anti-IgE Register

CN

Crohnova nemoc

CRP

C-reaktivní protein

ČR

Česká republika

IFX

infliximab

IgE

imunoglobulin E

IL-1

interleukin-1

IL-1b

interleukin-1 beta

IL-6

interleukin-6

IL-8

interleukin-8

ISAAC

Mezinárodní studie astmatu a alergií u dětí

ISZ

idiopatické střevní záněty

KS

kortikosteroidy

OECD

Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj

SSI

Site-Specific Immunotherapy

TCP

Topical Corticosteroid Phobia

TLR

Toll-like receptor

TNF-α

tumor nekrotizující faktor alfa

UC

ulcerózní kolitida

UVA

úzkopásmové ultrafialové záření

ÚZIS

Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR

53

11. Seznam literatury 1. Adis Medical Writers. 2014: Corticosteroids are still the mainstay for treating relapses of Crohn´s disease, but should not be used for maintenance therapy. Drugs and Therapy Perspect 30: 348-351. 2. AlSureehein S.K., Haddad R.M., Alsamen G.A., Alnadi K.M. & Alsyoof W.S. 2015: Poor adherence to inhaler therapy in patients with bronchial asthma: Rates and causes. Middle East Journal Of Internal Medicine 8(3): 3-6. 3. Beigel F., Steinborn A., Schnitzler F., Tillack C., Breiteneicher S., John J. M., Van Steen K., Laubender R.P., Göke B., Seiderer J., Brand S. & Ochsenkühn T. 2014: Risk of malignancies in patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines or anti-TNF alpha antibodies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 23: 735-744. 4. Berghen N., Teuwen L., Westhovens R. & Verschueren P. 2015: Malignancies and anti-TNF therapy in rheumatoid arthritis: a single-center observational cohort study. Clinical Rheumatology 34(10): 1687-1695. 5. Bernstein C.N., Krabshuis J.H., Fedail S., Fried M., Cohen J.H., Gearry R., Goh K.L., Hamid S., Khan A.G., Lemair A.W., Malfertheiner, Ouyang Q., Rey J.F., Sood A., Steinwurz F., Thomsen O.O., Thomson A. & Watermeyer G. 2010: World gastroenterology organization practice guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Disease 16(1): 112–124. 6. Bhullar, K.S., Jha A.,Youssef D. & Rupasinghe H.P. 2013: Curcumin and its carbocyclic analogs: Structure-activity in relation to antioxidant and selected biological properties. Molecules 18, 5389–5404. 7. Bieber T. 2008: Atopic dermatitis. The New England Journal of Medicine: 358:1483–1494. 8. Blotière P., Rudant J., Barré A., Racine A., Weill A., Peyrin-Biroulet L., Carbonnel F. & Alla, F. 2016: Conditions of prescription of anti-TNF agents in newly treated patients with inflammatory bowel disease in France (2011–2013). Digestive And Liver Disease. 9. Bolognia J.L., Jorizzo J.L. & Rapini R.P. 2003: Dermatology. Vol. 1. St. Louis, MO: Mosby: 2584.

54

10. Brassard P., Bitton A., Suissa A., Sinyavskaya L. Patenaude V. & Suissa S. 2014: Oral Corticosteroids and the Risk of Serious Infection in Patients With ElderlyOnset Inflammatory Bowel Diseases. The American Journal of Gastroenterology 109: 1795-1802. 11. Bressler B., Bethel K.P., Kleef R., Reynolds S.L., Sutcliffe S., Mullins D.W. & Gunn H. 2015: Site-Specific Immunomodulator: A Novel Treatment for Crohn´s Disease. Gastroenterology Research and Practise: 1-7. 12. Bystroň J. 2009: Moderní léčba průduškového astmatu. Interní medicína 11(3): 106-110. 13. Cao Y., Wang J., Bunjhoo H., Xie M., Xu Y. & Fang H. 2012: Comparison of leukotriene receptor antagonists in addition to inhaled corticosteroid and inhaled corticosteroid alone in the treatment of adolescents and adults with bronchial asthma: a meta-analysis. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 30: 130-138. 14. Cohen S.E., Dobson C.L., Käck H., Wang B., Sims A.D., Lloyd C.O., England E., Rees D.G., Guo H., Karagiannis S.N., O´Brien S., Persdotter S., Ekdahl H., Butler R., Keyes F., Oakley S., Carlsson M., Briend E., Wilkinson T., Anderson I.K., Monk P.D., Wachenfeldt K., Eriksson P., Gould H.J., Vaughan T. & May R.D. 2014: A novel IgE-neutralizing antibody for the treatment of severe uncontrolled asthma. Landes Bloscience 6(3): 756-764. 15. Colombel J.F., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Enns R., Hanauer S.B., Panaccione R., Schreiber S., Byczkowski D., Li J., Kent J.D. & Pollack P.F. 2007: Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology 32: 52-65. 16. Cox L., Nelson H., Lockey R., Calabria C., Chacko T., Finegold I., Nelson M., Weber R., Bernstein D., Blessing-Moore J. Khan D., Lang D., Nicklas R., Oppenheimer J., Portnoy J., Randolph C., Schuller D., Spector S., Tilles S. & Wallace D. 2011: Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127: 1-55. 17. Čelakovská J. 2013: Reakce na potraviny u dospívajících a dospělých pacientů s atopickým ekzémem. Čes-slovenská Dermatologie 1: 10-16.

55

18. D’Ettorre D., Di Liberato L., Sirolli V., Cappelli P. & Bonomini M. 2012: La leucocitoaferesi nella patologia infiammatoria cronica intestinale: un „impegno“ aggiuntivo per il nefrologo. Italian Nefrology 29: 141-143. 19. Da Silva J.A., Jacobs J.W., Kirwan J.R., Boers M., Saag K.G., Inês L.B., De Koning E.J., Buttgereit F., Cutolo M., Capell H., Rau R. & Bijlsma J.W. 2006: Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: Published evidence and prospective trial data. Annals and Rheumatic Diseases 65: 285-293. 20. Dastychová E. 2007: Atopický ekzém. Dermatologie pro praxi 1(4): 177-181. 21. De Greef E., Vandenplas Y., Hauser B., Devreker B. & Veereman-Wauters G. 2013: Probiotics and IBD. Acta Gastro-Enterologica Belgica 76: 15-19. 22. Dennis M., Bhutani T., Koo J. & Liao W. 2013: Goeckerman therapy for the treatment of eczema: a practical guide and review of efficacy. Journal of Dermatological Treatment 24: 2-6. 23. Dhar S., Seth J & Parikh D. 2014: Systemic Side-Effects of Topical Corticosteroids. Indian Journal of Dermatology 59(5): 460-464. 24. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O., Lemann M., Söderholm J., Colombell J.F., Danese S., S´Hoore A., Gassull M., Gomollón F., Hommes D.W., Michetti P., O´Morein C., Oresland T., Windsor A., Stange E.F., Travis S.P. & ECCO. 2010: The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. JCC 4: 40–50. 25. Dítě P. 2007: Vnitřní lékařství. Praha.: Galén. 26. Dixon W.G. , Abrahamowicz M. , Beauchamp M.E., Ray D.W., Bernatsky S., Suissa S. & Sylvestre M.P. 2012: Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Annals and Rheumatic Diseases 71: 1128 –1133 . 27. Do V.T., Baird B.G. & Kockler D.R. 2010: Probiotics for maintaining remission of ulcerative colitis in adults. Annals of Pharmacotherapy 44(3): 565–571. 28. Dogra S. & Mahajan R. 2015: Phototherapy for atopic dermatitis. Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology 81(1): 10-15. 29. Doody R.S., Farlow M. & Aisen P.S. 2014: Alzheimer´s Disease Cooperative Study Data Analysis and Publication Committee. Phase 3 trials of sonalezumab and

56

bapineuzumab for Alzheimer´s disease. The New England Journal of Medicine 3780(15): 1460. 30. Dunn R.M., Lehman E., Chinchilli V.M., Martin R.., Boushey H.A., Israel E., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F., Lugogo N.L., Peters S.P., Sorkness C.A., Szefler S. & Wechsler E. 2015: Impact of Age and Sex on Response to Asthma Therapy. American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 192(5): 551-558. 31. Erdem S.B., Nacaroglu H.T., Karkiner C.U., Gunay I. & Can D. 2015: Side Effects of Leukotriene Receptor Antagonists in Asthmatic Children. Iranian Journal Of Pediatrics 25: 1-5. 32. Erlinger T.P., Platz E.A., Rifai N. & Helzsouer K.J. 2004: C-Reactive Protein and the Risk of Incident Colorectal Cancer. JAMA 291(5): 585-590. 33. Feagan B.G., Rutgeerts P., Sands B.E., Hanauer B.D., Colombel J.F., Sandborn W.J., Van Assche G., Axler J., Kim H.J., Danese S., Fox I., Milch C., Sankoh S., Wyant T., Xu J. Parikh A. & Group G.S. 2013: Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. The New England Journal of Medicine 369(8): 699–710. 34. Feller M., Huwiler K., Schoepfer A., Shang A. Furrer H. & Egger M. 2010: Long-Term Antibiotic Treatment for Crohn´s Disease: Systematic Review and MetaAnalysis of Placebo-Controlled Trials. Clinical Infectious Diseases 50: 473-480. 35. Fichtner-Feigl S., Kesselring R. & Strober W. 2015: Chronic inflammation and the development of malignancy in the GI tract. Trends in Immunology: 1-9. 36. Ford A.C., Bernstein C.N., Khan K.J., Abreu M.T., Marshall J.K., Talley N.J. & Moayyedi P. 2011: Glucocorticosteroide therapy in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 106: 590– 599. 37. Francis N.A., Ridd M.J., Thomas-Jones E, Shepherd V., Butler Ch.C., Hood K., Huang Ch. Addison K., Longo M., Marwick Ch., Wooton M., Howe R., Roberts A., Inaam-ul Haq M., Madhok V. & Sullivan F. 2016: A randomised placebo-controlled trial of oral and topical antibiotics for children with clinically infected eczema in the community: the Children with Eczema, Antibiotic Management (CREAM) study. Health Technology Assesment 20(19): 1-112. 38. Fukata M., Chen A., Vamadevan A.S., Cohen J., Breglio K., Krishnareddy S., Hsu D., Xu R., Harpaz N., Dannenberg A.J., Subbaramaiah K., Cooper H.S. Itzkowitz

57

H. & Abreu M.T. 2007: Toll-like receptor‑4 promotes the development of colitisassociated colorectal tumors. Gastroenterology 133: 1869–1881 39. Furfaro F., Bezzio C., Ardizzone S., Massari A., de Franchis R. & Maconi G. 2015: Overview of Biological Therapy in Ulcerative Colitis: Current Future Directions. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 24(2): 203-213. 40. Garnock-Jones K.P. 2015: Vedolizumab: A review of Its Use in Adult Patients with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis or Crohn´s Disease. Bio Drugs 29: 57-67. 41. Garritsen F.M., Brouwer M.W.D., Limpens J. & Spuls Ph.I. 2013: Photo(chemo)therapy in the management of atopic dermatitis: an updated systematic review with imlications for practise and research. Britisch Journal of Dermatology 170: 501-513. 42. Ghaly S., Costello S., Beswick L., Pudipeddi A., Agarwal A., Sechi A., Antoniades S., Headon B., Connor S., Lawrence I.C., Sparrow M., Walsh A.J. & Andrews J.M. 2014: Dose tailoring of anti-tumour necrosis factor-alpha therapy delivers useful clinical efficacy in Crohn disease patients experiencing loss of response. Internal Medicine Journal 45(2): 170-177. 43. Ghosh A., Sengupta S., Coondoo A. & Jana A.K. 2014: Topical Corticosteroid Addition and Phobia. Indian Journal of Dermatology 59(5): 465-468. 44. Gutová V. 2012: Atopický ekzém. Postgraduální medicína 14(2): 185-191. 45. Hahn L., Beggs A., Wahaib K., Kodali L. & Kirkwood V. 2015: Vedolizumab: An integrin-receptor antagonist for treatment of Crohn´s disease and ulcerative colitis. American Journal Health-System Pharmacy 72: 1271-1278. 46. Hon K.L., Kam W.Y., Leung T.F., Lam M.C., Wong K.Y., Lee K.C., Luk N.M., Fok T.F. & Ng P.C. 2006: Steroid fears in children with eczema. Acta Paediatr 95: 1451-1455. 47. Hon K.L., Tsang Y.C., Lee V.W., Pong N.H., Ha G., Lee S.T., Chow C.M. & Leung T.F. 2016: Efficacy of sodium hypochlorite (bleach) baths to reduce Staphylococcus Aureus colonization in childhood onset moderate-to-severe eczema: A randomized, placebo-controlled cross-over trial. Journal of Dermatological Treatment 27(2): 156-162. 48. Hořejší V. & Bartůňková J. 2009: Základy imunologie. 4. vyd. Praha.: Triton.

58

49. Huang T.P., Hiu P.H., Lien A.S.Y., Yang S.L., Chang H.H. & Yen H.R. 2013: Characteristics of traditional Chinese medicine use in children with asthma: a nationwide population-based study. Allergy 68: 1610-1613. 50. Hunter P. 2012: The inflammation theory of disease. EMBO reports 13(11): 968970. 51. Chang A.H. & Parsonnet J. 2010: Role of Bacteria in Oncogenesis. Clinical Microbiology Reviews 23(4): 837-857. 52. Charman C.R., Morris A.D. & Williams H.C. 2000: Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema. British Journal of Dermatology 142: 931-6. 53. Chiu K.C., Chou Y.L., Hsu J.Y., Lin M.S., Lin C.H., Chou P.C. Chou C.L. Wang C.H. & Kuo H.P. 2014: Comparison of the efficacy of ciclesonide with that of budesonide in mild to moderate asthma patients after step-down therapy. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 24: 1-7. 54. Chuang-Fa Ch. 2012: Carbohydrates: Comprehensive Studies on Glycobiology and Glycotechnology. InTech. 55. Ishaq S. & Green J.R. 2001: Tolerability of aminosalicylates in inflammatory bowel disease. BioDrugs 15(5): 339–349. 56. Iyer V.N., M.D., M.P.H., Lim K.G. & M.D. 2015: Bronchial thermoplasty: Where there smoke, there is fire. Allergy Asthma Proceedings 36: 251-255. 57. Jacqueline F., Severino R., Lee Y.S. & Johnson D. 2013: Dermatologist and gastroenterologist awareness of the potential of immunosuppressants used to treat inflammatory bowel disease to cause non-melanoma skin cancer. International Journal of Dermatology 52: 955-959. 58. Jacques P. & Elewaut D. 2008: Joint expedition: linking gut inflammation to arthritis. Mucosal Immunology 1: 364-371. 59. Joossens M., Huys G., Cnockaert M., De Preter V., Verbeke K., Rutgeerts P., Vandamme P. & Vermeire S. 2010: Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut 60: 631-637. 60. Kang S., Noh S.Y., Park O., Yun Ch. & Han S.H. 2015: Staphylococcus aureus induces IL-8 expresion through its lipoproteins in the human instestinal epithelial cell, Caco-2. Cytokine 75: 174-180.

59

61. Kantarci O.H., Pirko I. & Rodriguez M. 2014: Novel immunomodulatory approaches for the management of multiple sclerosis. Clinical Pharmacology and Therapeutics 95(1): 32-34. 62. Khan A.D. 2014: Allergic rhinitis and asthma: Epidemiology and common pathophysiology. Allergy and Asthma Proceedings 35: 357-361. 63. Klotz U. 2000: The role of aminosalicylates at the beginning of the new millenium in the treatment of chronic inflammatory bowel disease. European Journal Clinical Pharmacology 56: 353-362. 64. Kojima R., Fujiwara T., Matsuda A., Narita M., Matsubara O., Nonoyama S., Ohya Y., Saito H. & Matsumoto K. 2013: Factors associated with steroid phobia in caregivers of children with atopic dermatitis. Pediatric Dermatology 30: 29-35. 65. Konečný M. & Ehrmann J. 2014: Pokroky v diagnostice a léčbě nespecifických střevních zánětů. Vnitřní lékařství 60(7-8): 625-629. 66. Koželuhová J., Balihar K., Janská E., Fremundová L. & Matějovič M. 2014: Biologická terapie u pacientek s idiopatickými střevními záněty v graviditě. Vnitřní lékařství 60(7-8): 630-634. 67. Kunzová Š. & Hrubá D. 2013: Chování a zdraví I – Životní styl a komplexní choroby. Hygiena 58(1): 23-28. 68. Kupka T., Šimová J., Martínek L., Svoboda P., Klvaňa P., Bojková M., Uvírová M., Dovrtělová L. & Dítě P. 2014: Crohnova nemoc – genetické faktory z pohledu etiopatogeneze. Vnitřní lékařství 60(7-8): 635-639. 69. Lichtenstein G.R., Zakko S., Gordon G.L., Murthy U., Sedghi S., Pruitt R., Merchant K., Bortey E. & Forbes P. 2011: Mesalazine granule 1.5 g once-daily maintain remission in patients with ulcerative colitis who switch from other 5-ASA formulations: a pooled analysis from two randomised controlled trials. Alimentary Pharmacology and Therapeutics36: 126-134. 70. Lobatón T., Ferrante M., Rutgeerts P., Ballet V., Van Assche G. & Vermeire S. 2015: Efficacy and safety of anti-TNF therapy in elderly patients with inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology Therapy 42: 441-451. 71. Lukáš K., Dastych M., Novotný A., Prokopová L. & Zbořil V. 2012: Dlouhodobá udržovací léčba idiopatických střevních zánětů. Časopis lékařů českých 151(5): 231-242.

60

72. Maeda H. & Akaike T. 1998: Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer. Biochemistry 63(7): 854-865. 73. Maeda T., Wurgler-Murphy S.M. & Saito H. 1994: A two-component system that regulates an osmosensing MAP kinase cascade in yeast. Nature 369(6477): 242245. 74. Mantovani A., Allavena P., Sica A. & Balkwill F. 2008: Cancer-related inflammation. Nature 454: 436–444 75. Margolis D.J., Fanelli M., Hoffstad O. & Lewis J.D. 2010: Potential association between the oral tetracycline class of antimicrobials used to treat acne and inflammatory bowel disease. American Journal of Gastroenterology 105: 2610-2616 76. McCollum A.D., Paik A. & Eichenfield L.F. 2010: The safety and efficacy of tacrolimus ointment in pediatric patients with atopic dermatitis. Pediatric Dermatology 27: 425–436. 77. Mirza R., Maani N., Liu C., Kim J. & Rehmus W. 2006: A randomized, controlled double-blind study of the effect of wearing coated pH 5.5 latex gloves compared with Standard powderfree latex gloves on skin pH, transepidermal water loss and skin irritation. Contact Dermatitis 55: 20–25. 78. Molander P., Sipponen T., Kemppainen H., Jussila A., Blomster T., Koskela R. Nissinen M., Rautiainen H., Kuisma J., Kolho K. & Färkkilä M. 2013: Achievement of deep remission during scheduled maintence therapy with TNFα-blocking agents in IBD. Journal of Crohn´s and Colitis 7(9): 730-735. 79. Moret L., Anthoine E., Aubert-Wastiaux H., Le Rhun A., Leux C., Mazereeuw-Hautier J. Stalder J.F. & Barbarot S. 2013: TOPICOP©: A new scale evaluating topical corticosteroid phobia among atopic dermatitis outpatients and their parents. PLOS One 8(3): e76493. 80. Odahara S., Uchiyama K., Kubota T., Ito Z., Takami S., Kobayashi H., Saito K., Koido S. & Ohkusa T. 2015: A Prospective Study Evaluating Metabolic Capacity of Thiopurine and Associated Adverse Reactions in Japanese Patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD). PLOS One 10(9): e0137798. 81. Ortega V.E. 2014: Pharmacogenetics of beta2 adrenergic receptor agonists in asthma management. Clinical Genetics 86: 12-20.

61

82. Osmancevic A., Gillstedt M., Wennberg A. & Larkö O. 2014: The Risk of Skin Cancer in Psoriasis Patients Treated with UVB Therapy. Acta Dermato-Venereologica 94: 425-430. 83. Osterman M.T., Haynes K., Delzell E., Zhang J., Bewtra M., Brensinger C.M., Chen L., Xie F., Curtis J.R. & Lewis J.D. 2015: Effectiveness and Safety of Immunomodulators with Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Crohn´s Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology 13(7): 72. 84. Pánková R. 2015: Atopická dermatitida – co je nového? Medicína pro praxi 12(1): 13-18. 85. Pavelka K., Arenberger P., Lukáš M., Zima T., Doležal T., Olejárová M. & Cetkovská P. 2014: Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii. Praha.: Grada. 86. Pineton de Chambrun G.P., Torres J., Darfeuille-Michaud A. & Colomber J.F. 2012: Antibacterial Therapies in IBD: Present and Future. Inflamm Bowel Dis Monis 12(3): 89-101. 87. Pinto C.R., Almeida N.R., Marques T.S., Yamamura L.L.L. Costa L.A. & SouzaMachado A. 2013: Local adverse effects associated with the use of inhaled corticosteroids in patients with moderete or severe asthma. Journal Brasilian of Pneumology 39(4): 409-417. 88. Pithadia A.B. & Sunita J. 2011: Treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Pharmological Reports 63: 629-642. 89. Plaisanu C., Iorgoveanu V.C. & Ionescu R. 2015: Evaluation of patients awareness regarding glucocorticoids side effects and available prevention strategies. Romanian Journal of Rheumatology 24(4): 201-206. 90. Poot F., Antoine E., Gravellier M., Hirtt J., Alfani S., Forchetti G., Linder D., Abeni D., Tabolli S. & Sampogna F. 2011: A Case-control Study on Family Dysfunction in Patients with Alopecia Areata, Psoriasis and Atopic Dermatitis. Acta Dermato-Venerologica 91: 415-421. 91. Povýšil C. & Šteiner I. 2011: Obecná patologie. Praha: Galén. 92. Price D., Kaplan A., Jones R., Freeman D., Burden A., Gould S., von Ziegenweidt J., Ali M., King C. & Thomas M. 2015: Long-acting muscarinic antagonist

62

use in adults with asthma: real-life prescribing and outcomes of add-on therapy with tiotropium bromide. Journal of Asthma and Allergy 8: 1-13. 93. Ramos de Mattos B.R., Garcia M.P.G., Nogueira J.B., Paiatto L.N., Albuquerque C.G., Souza C.L., Fernandes L.G.R., Tamashiro W.M. & Simioni P.U. 2015: Iflammatory Bowel Disease: An Overview of Immune Mechanisms and Biological Treatments. Mediators of Inflammation: 1-12. 94. Reich K.M., Chang H.J., Rezaie A., Wang H., Goodman K.J., Kaplan G.G., Svenson L.W., Lees G., Fedorak R.N. & Kroeker K.I. 2014: The incidence rate of colectomy for medically refractory ulcerative colitis has declined in parallel with increasing anti-TNF use: a time-trend study. Alimentary Pharacology and Therapeutics 40: 629-638. 95. Reinisch W., Sandborn W.J., Hommes D.W., D´Haens G., Hanauer S., Schreiber S., Panaccione R., Fedorak R.N., Tiqhe M.B., Huang B., Kampman W., Lazar A. & Thakar R.. 2011: Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised 45, controlled trial. Gut 60: 780-787 96. Riccioti E. & Fitzgerald G.A. 2011: Prostaglandins and Iflammation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 31: 986-1000. 97. Rock K.L. & Kono H. 2008: The inflammatory response to cell death. Annual Review of Pathology 3: 99-126. 98. Rodrigo G.J. & Castro-Rodríguez J.A. 2015: Tiotropium for the treatment of adolescents with moderate to severe symptomatic asthma: a systematic review with meta-analysis. Annals of Allergy Asthma and Immunology 115: 211-216 99. Rottem M. & Egbarya A. 2014: Subcutaneous immunotherapy in northern Israel: efficacy and safety. The Israel Medical Association Journal 16: 539-543. 100. Sandborn W.J., Elliott D.E., Weinstock J., Summers R.W., Landry-Wheeler A., Silver N., Harnett M.D. & Hanauer S.B. 2013: Randomised clinical trial: the safety and tolerability of Trichuris suis ova in patients with Crohn’s disease. Alimentary Pharmacology and Therapy 38(3): 255–263. 101. Sandborn W.J., Feagan B.G., Rutgeerts P., Hanauer S., Colombel J.F., Sands B.E., Lukas M., Fedorak R.N., Lee S., Bressler B., Fox I., Rosario M., Sankoh S., Xu J., Stephens K., Milch C., Parikh A. & Group G.S. 2013: Vedolizumab as induction and

63

maintenance therapy for Crohn’s disease. The New England Journal of Medicine 369: 711-721. 102. Sandborn W.J., Hanauer S.B., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., Macintosh D.G., Panaccione R., Wolf D., Kent J.D., Bittle B., Li J. & Pollack P.F. 2007: Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trioi. Gut 56:1232-1239. 103. Seibold F., Fournier N., Beglinger C., Mottet C., Pittet V. & Rogler G. 2013: Topical therapy is underused in patients with ulcerative colitis. Journal of Croh´s and Colitis 8: 56-63. 104. Schoepfer A.M., Bortolotti M., Mottet C., Gonvers J.J., Reich O., Fournier N., Vader J.P., Burnand B., Michetti P. & Froehlich F. 2014: The gap between scientific evidence and clinical practise: 5-aminosalicylates are frequently used for the treatment of Crohn´s disease. Alimentary Pharmacology and Therapy 40: 930-937. 105. Silverberg J.S. 2014: Atopic Dermatitis. JAMA Dermatology 150(12). 106. Simon D. & Bieber T. 2014: Systematic therapy for atopic dermatitis. Allergy 69: 46-55. 107. Sohn A., B.A., Frankel A., Patel R.V. & Goldenberg G. 2011: Eczema. Mount Sinai Journal of Medicine 78: 730-739. 108. Somchit M., Changtam C., Kimseng R., Utaipan T., Lertcanawanichakul M., Suksamrarn A. & Chunglok W. 2014: Demethoxycurcumin from Curcuma longa rhizome suppresses iNOS induction in an in vitro inflamed human intestinal mucosa model. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 15: 1807–1810. 109. Steiner S., Daniel C., Fischer A., Atreya I., Hirschmann S., Waldner M., Neumann H., Neurath M., Atreya R. & Weigmann B. 2015: Cyclosporine A Regulates Pro-Inflammatory Cytokine Production in Ulcerative Colitis. Archivum Immunologiae et Therapia Experimentalis 63: 53-63. 110. Stenson W.F., Hanauer S.B. & Cohen R.S. Inflammatory bowel disease. In: Yamada T. 2009: Textbook of gastroenterology. Willey-Blackwell Oxford: 1386–1472. 111. Storms W. & Kaliner M.A. 2005: Cromolyn sodium: fitting an old friend into current asthma treatment. Journal of Asthma 42: 79–89

64

112. Summers R.W., Elliott D.E., Urban J.F., Thompson R.A. & Weinstock J.V. 2005: Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterology 128: 825-832 113. Suzuki K., Hayashi T., Taguchi O. & Gabazza E. 2008: Coagulation, Inflammation, and Tissue Remodeling. Recent Advances in Thrombosis and Hemostasis 2: 203-210. 114. Šterzl I. 2005: Základy imunologie pro zubní a všeobecné lékaře.

Praha.:

Karolinum. 115. Tennis P., Gelfand J.M. & Rothman K.J. 2011: Evaluation of cancer risk related to atopic dermatitis and use of topical calcineurin inhibitors. British Journal of Dermatology 165: 465–473. 116. Teřl M. 2012: Léčba astmatu – chyby a omyly každodenní praxe. Praktické lékárenství 8(5): 207-212. 117. Thia K.T., Mahadevan U., Feagan B.G., Wong C., Cockeram A., Bitton A., Bernstein C.N. & Sandborn W.J. 2009: Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn's disease: a randomized, doubleblind, placebo-controlled pilot study. Inflammatory Bowel Diseases 15(1): 17-24. 118. Thomsen S.F. 2014: Atopic Dermatitis: Natural History, Diagnosis and Treatment. ISRN Allergy: 1-6. 119. Thomson N.C., Rubin A.S., Niven R.M., Corris P.A., Siersted H.C., Olivenstein R., Pavord I.D., McCormack D., Laviolette M., Shargiil N.S., Cox G. & Group A.T. 2011: Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulmonatory Medicine 11(1): 1–9. 120. Tilley S.L. 2011: Methylxanthines in asthma. Handbook of Experimental Pharmacology 200: 439-456. 121. Uchino M., Matsuoka H., Bando T., Hirata A., Sasaki H., Hirose K., Takesue Y., Nakamura S., Tomita N. & Ikeuchi H. 2014: Clinical features and treatment of ulcerative colitis-related severe gastroduodenitis and enteritis with massive bleeding after colectomy. International Journal of Colorectal Disease 29(2): 239-245. 122. Vácha J. 2001: Pathologická fysiologie. Brno: Masarykova univerzita. 123. Walker D. & Jakobe H. 2011: Phototherapy in the age of biologics. Seminars in cutaneous medicine and surgery 30: 190-198.

65

124. Weinmann T., Gerlich J., Heinrich S., Nowak D., Gerdes J., Schlichtiger J., von Mutius E., Schaub B., Vogelberg Ch., Roller D. & Radon K. 2015: Establishing a birth cohort to investigate the course and aetiology of asthma and allergies across three generations – rationale, design, and methods of the ACROSSOLAR study. BMC Public Health 15: 1210. 125. Weinstock J.V. 2013: Helminthic Therapy in IBD. Inflammatory Bowel Disease Monitor 13(3): 93-99. 126. Werfel T., Schwerk N., Hansen G. & Kapp A. 2014: The Diagnosis and Graded Therapy of Atopic Dermatitis. Deutsches Ärzteblatt International 111: 509-520. 127. Wollenberg A., Seba A. & Antal A.S. 2014: Immunological and molecular targets of atopic dermatitis treatment. British Journal of Dermatology 170: 7-11. 128. Wong S., NG G.T. & Baba R. 2013: Efficacy and safety of sodium hypochlorite (bleach) baths in patients with moderate to severe atopic dermatitis in Malaysia. Journal of Dermatology 40: 874-880. 129. Xing Y., Chen X., Cao Y., Huang J., Xie X. & Wei Y. 2015: Expression of Wnt and Notch signaling pathways in inflammatory bowel disease treatment with mesenchymal stem cell transplantation: evaluation in a rat model. Stem Cell Research & Therapy 6: 101-111. 130. Xu Z., Dziarski R., Wang Q., Swartz K., Sakamoto K.M. & Gupta D. 2001: Bacterial Peptidoglycan-Induced TNF-α Transcription Is Mediated Through the Transcription Factors Egr-1, Elk-1, and NF-κB. The Journal of Immunology 167(12): 6975-6982. 131. Yang J. & Chang J. 2015: Succesful treatment of refractory chronic hand eczema with calcipotriol/betamethasone ointment: A report of three cases. Experimental and Therapeutic Medicine 10: 1943-1946. 132. Zampeli V.A., Lippert U., Nikolakis G., Makrantonaki E., Tzellos T.G., Krause U. & Zouboulis C.C. 2015: Disseminated refractory pyoderma gangraenosum during an ulcerative colitis flare. Treatment with infliximab. Journal of Dermatology Case Report 3: 62-66. 133. Zandi S., Kalia S. & Lui H. 2012: UVA1 phototherapy: a concise and practical review. Skin Therapy Letter 17: 1-4.

66

134. Zhang J. & An J. 2007: Cytokines, Inflammation and Pain. International Anesthesiology Clinical 45(2): 27-37. 135. Zvezdin B., Hromis S., Kolarov V., Milutinov S., Zarić B., Jovancević L. & Ilić M. 2015: Allergic asthma and rhinitis comorbidity. Vojnosanitetski Pregled 72(11): 1024-1031. 136. Bhargava S., Prakash A., Rehan H.S. & Gupta L.K. 2015: Effect of systemic corticosteroids on serum apoptic markers and quality of life in patients with asthma. Allergy and Asthma Proceedings 36(4): 275-282. 137. Nutten S. 2015: Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Annals of nutrition and Metabolism 66: 8-16.

67

12. Seznam internetových zdrojů 138. URL1: Atopic Skin Disease [online]. c2012. [cit. 2016-01-15]. Dostupné z http://www.atopicskindisease.com/articles/FF3 139. URL2: Health Library [online]. c2011. [cit. 2015-12-16]. Dostupné z http://www.hopkinsmedicine.org/healthlibrary/conditions/digestive_disorders/crohns_ disease_22,CrohnsDisease/ 140. URL 3: Crohnova choroba a ulcerózní kolitida. Pacientská organizace Pacienti IBD [online]. Medimport 2013. [cit. 2015-12-16]. Dostupné z: http://www.crohn.cz/wpcontent/uploads/2013/10/brozura_dospeli_2.pdf 141. URL 4: Činnost zdravotnických zařízení ve vybraných oborech. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR [online]. © ÚZIS ČR 2011-2015. [cit. 201602-13].

Dostupné

z:

http://www.uzis.cz/katalog/zdravotnicka-statistika/cinnost-

zdravotnickych-zarizeni-ve-vybranych-oborech 142. URL 5: How´s Life in the Czech Republic. Organisation for Economic Cooperation and Development [online].

OECD 2015. [cit. 2016-02-26]. Dostupné

z: http://www.oecd.org/statistics/Better%20Life%20Initiative%20country%20note%20 Czech%20Republic.pdf 143. URL 6: GINA APPENDIX: GLOBAL STRATEGY FOR ASTHMA MANAGEMENT AND PREVENTION. Global Initiative for Asthm. [online]. GINA 2015. [cit. 2016-04-19]. Dostupné z: http://ginasthma.org/online-appendix-globalstrategy-for-asthma-management-and-prevention/ 144. URL 7: Zdravotnícka ročenka Slovenskej republiky 2013. Národné centrum zdravotníckych informácií [online].

NCZISK 2015. [cit. 2016-04-19]. Dostupné

z: http://www.nczisk.sk/Documents/rocenky/rocenka_2013.pdf

68