FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010 – 2011
INTRA-OPERATIEVE HEMODYNAMIEK BIJ LEVERTRANSPLANTATIE
Alexander CROO Edward DE WOLF
Promotor: Prof. Dr. R. Troisi Co-promotor: Dr. M. Sainz-Barriga
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010 – 2011
INTRA-OPERATIEVE HEMODYNAMIEK BIJ LEVERTRANSPLANTATIE
Alexander CROO Edward DE WOLF
Promotor: Prof. Dr. R. Troisi Co-promotor: Dr. M. Sainz-Barriga
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum: 6 mei 2011
Alexander Croo Edward De Wolf
Prof. Dr .R.Troisi
VOORWOORD Voor de verwezenlijking van deze studie wensen wij een paar mensen te bedanken. In het bijzonder willen wij Prof.Dr.Troisi en Dr. Sainz-Barriga, onze promotor en copromotor, hartelijk bedanken voor hun bijdrage aan dit werk. Zonder hen was deze thesis immers onmogelijk geweest. We konden steeds bij hen terecht voor vragen en verdere uitleg. Verder wensen wij Inge Baeke te bedanken voor het regelen van de meerdere afspraken, hetgeen niet altijd eenvoudig is op een chirurgische afdeling. Ook onze vrienden en familie, die ons hebben bijgestaan in deze drukke periode, wensen wij te bedanken voor de aanmoedigende woorden en de hulp indien mogelijk.
INHOUDSTABEL ABSTRACT ...................................................................................................................................................... 1 1.
2.
3.
INLEIDING .............................................................................................................................................. 3 1.1
EEN HISTORISCH OVERZICHT ......................................................................................................... 3
1.2
DE AANLOOP NAAR TRANSPLANTATIE .......................................................................................... 6
1.3
HEMODYNAMISCHE VERANDERINGEN BIJ LEVERTRANSPLANTPATIËNTEN ................................ 8
1.3.1
Preoperatieve situatie ........................................................................................................... 8
1.3.2
Peroperatieve/Postoperatieve situatie ............................................................................... 14
METHODOLOGIE.................................................................................................................................. 16 2.1
ONDERZOEKSOPZET .................................................................................................................... 16
2.2
VOORONDERZOEK ....................................................................................................................... 16
2.3
DATAVERZAMELING .................................................................................................................... 16
2.4
METINGEN VAN ARTERIËLE EN PORTALE BLOEDFLOW .............................................................. 17
2.4.1
Algemeen............................................................................................................................. 17
2.4.2
VeriQc .................................................................................................................................. 18
2.4.3
Tijstippen ............................................................................................................................. 19
2.4.4
Interpretatie ........................................................................................................................ 19
2.5
CHIRURGISCHE TECHNIEKEN ....................................................................................................... 20
2.6
STATISTISCHE ANALYSES ............................................................................................................. 20
2.7
STUDIEDOELEN ............................................................................................................................ 21
RESULTATEN ........................................................................................................................................ 22 3.1
STUDIEPOPULATIE ....................................................................................................................... 22
3.1.1
Preoperatieve gegevens ...................................................................................................... 22
3.1.2
Type graft............................................................................................................................. 22
3.1.3
Postoperatief verblijf ........................................................................................................... 23
3.1.4
Indicaties tot transplantatie ................................................................................................ 23
3.1.5
Reoperaties.......................................................................................................................... 26
3.1.6
Retransplantaties ................................................................................................................ 27
3.1.7
Vasculaire complicaties ....................................................................................................... 27
3.1.8
Biliaire complicaties............................................................................................................. 28
3.2
ANALYSES..................................................................................................................................... 29
3.2.1
Overleving patiënt en graft ................................................................................................. 29
3.2.2
Portaal veneuze perfusies ................................................................................................... 31
3.2.3
Onderverdeling arteriele perfusie ....................................................................................... 38
3.2.4
Perfusies en complicaties .................................................................................................... 38
4.
DISCUSSIE ............................................................................................................................................ 48
5.
CONCLUSIE .......................................................................................................................................... 57
6.
REFERENTIES........................................................................................................................................ 58
ABSTRACT INLEIDING: Levertransplantatie blijft tot op heden de enige therapeutische optie voor patiënten met eindstadium leverfalen. Dit falen in associatie met cirrose gaat gepaard met de ontwikkeling van een hyperdynamisch syndroom, hetwelk gekarakteriseerd wordt door afwijkende splanchnische en systemische flows. In deze studie wordt de invloed van intraoperatief gemeten perfusies op de overleving van graft en patiënt, de leverfunctie en het optreden van complicaties nagegaan.
METHODOLOGIE: In deze studie werd informatie met betrekking tot de hepatische bloedflow verkregen door metingen van de macrovasculatuur via Transit Time Flow Metrie. Als studieduur werd de periode tussen mei 1999 en juni 2010 genomen waarbij alle patiënten die beschikten over arteriële en portale intraoperatieve flowmetingen geïncludeerd werden.
RESULTATEN: Uit onze resultaten blijken afwijkende portale perfusies, gedefinieerd als < 180 ml/min/100g LG of > 360 ml/min/100g LG, belangrijke risico‟s in te houden op vroegtijdig graftfalen en overlijden van de patiënt. P-waarden bedroegen respectievelijk 0,005 en 0,009. Een verhoogd risico op vroegtijdig graftfalen van respectievelijk 2,1 en 5,3 werd voor deze portale perfusie aangetoond. Overlijden van de patiënt bleek met een factor 2,45 en 4,90 gestegen te zijn in vergelijking met de referentiepopulatie. Zowel arteriële, veneuze, als biliaire complicaties bleken een significante risico voor graft en patiënt in te houden. P-waarden bedroeg respectievelijk 0,001, 0,01 en 0,002 voor de drie groepen van complicaties. Er kon echter geen verschil in portale perfusie werden aangetoond bij het al of niet optreden van deze complicaties. Hoewel in sommige gevallen (trombose van de vena porta of vena cava) wel een verschil in portale flow kan teruggevonden worden, dienen we steeds de flow te normaliseren voor levergewicht. Arteriële perfusie kon in deze studie niet onderverdeeld worden, waardoor bijkomende analyses met betrekking tot arteriële perfusie niet mogelijk waren. Dit vormde een limiterende factor in de studie.
DISCUSSIE: De exacte invloed van portale perfusies op graft- en patiëntoverleving blijft tot op heden onduidelijk. Uit onze resultaten bleek de portale perfusie gecorreleerd te zijn met zowel graft- als patiëntoverleving. Er werd echter niet nagegaan door welke parameters deze subpopulatie met slechte portale perfusies 1
gekenmerkt wordt. Belangrijk voor toekomstige studies is het hanteren van perfusies, zodat de flows genormaliseerd worden naar het gewicht van de lever. Dit maakt het niet alleen mogelijk om verschillende studies makkelijk te vergelijken, maar zal ook mogelijks leiden tot het eenduidig vaststellen van de invloed op de overleving van graft en patiënt.
CONCLUSIE: Graft- en patiëntoverleving zijn multifactoriële entiteiten, waarin de perfusie van de graft een belangrijke rol speelt. Postoperatieve complicaties bleken tevens een invloed te hebben. We identificeerden arteriële, veneuze en biliaire complicaties. Verder prospectief onderzoek is echter nodig om uitsluitsel te geven omtrent de exacte invloed van portale en arteriële perfusies.
2
1. INLEIDING 1.1
EEN HISTORISCH OVERZICHT
De geschiedenis van de levertransplantatie brengt ons terug naar mei 1963, waarop Dr. Thomas Starzl, een Amerikaans transplantchirurg (Universiteit van Colorado, Denver), een eerste poging ondernam tot transplantatie van een lever bij een levende persoon. Het ging hier om een zogenaamde „deceased donor liver transplantation‟. Het 3 jaar oude kind met congenitale biliaire atresie overleed echter tijdens de operatie ten gevolge van uitgesproken bloedingen. Ondanks het falen van deze voorgaande operatie en de groeiende wereldwijde kritiek, ondernam Starl diezelfde maand een tweede poging. Deze keer betrof het een geslaagde operatie. Desondanks overleed de patiënt enkele weken later ten gevolge van multiple longembolen.(1) Vier jaar na zijn eerste poging, op 23 juli 1967, bracht Starzl een eerste levertransplantatie tot een goed einde. Deze succesvolle ingreep betrof een 19 maand oud meisje met een hepatocellulair carcinoom. Ondanks het feit dat een transplantatie van een lever sinds dan een haalbare oplossing betrof, bleef het een eerder experimentele operatie tot begin jaren ‟80 wegens de lage éénjaarsoverleving van de patiënt van gemiddeld 25% tot 40%. (2, 3)
Als gevolg van deze experimentele ingrepen ontstond een uitgebreide zoektocht naar mogelijke oplossingen voor de problematiek rond ongecontroleerde bloedingen en weefselrejectie. Nadat in 1972 het immunosupressief effect van cyclosporine werd bewezen, toonde Starlz in 1980 het succes ervan aan in de preventie van orgaanrejectie. Dit revolutionair middel voor alle vormen van orgaantransplantatie zorgde voor een snelle toename van het aantal uitgevoerde levertransplantaties en de indicaties ervoor. In 1983 verklaarde het „National institute of health‟ levertransplantatie als een aanvaardbare behandeling voor eindstadium leverlijden, metabole aandoeningen met hun primair defect in de lever en niet reseceerbare primaire levertumoren.
Een combinatie van nieuwe immunosuppressieve medicatie,
verbetering in patiënt- en orgaanselectie, verbetering van chirurgische technieken bij zowel prelevatie als implantatie
en
verbeterde
postoperatieve
intensieve
zorgen
hebben
bijgedragen
tot
betere
overlevingscijfers. De 5-jaarsoverleving in ervaren transplantatiecentra bedraagt momenteel dan ook meer dan 80%.(2, 4-7)
3
Er bestaan verschillende technieken van transplantatie. De meest toegepaste techniek is de orthotope levertransplantatie, waarbij de zieke lever van de patiënt in het geheel wordt vervangen door een volledige donorlever. Aangezien er een belangrijk verschil is tussen het aantal beschikbare organen en het aantal patiënten op de wachtlijst, werden een aantal
nieuwe technieken ontwikkeld, teneinde aan deze
tekortkomingen tegemoet te komen.
De eerste alternatieven hadden voornamelijk als doel om de mortaliteit op de wachtlijst bij kinderen te doen dalen. Later werden dan procedures toegevoegd om ook de mortaliteit bij de volwassen populatie te laten afnemen. Deze technieken zijn allen gebaseerd op het fundamentele principe dat een voldoende groot deel van de lever, samen met een vasculaire pedikel, een galweg en een veneuze drainage de leverfunctie volledig kan overnemen bij de recipiënt, op dezelfde manier als een volledig getransplanteerd orgaan. (2, 5, 8) Door de goede regeneratiecapaciteit en de anatomische opbouw van de lever kan men zo een deel van de lever „ongestraft‟ wegsnijden.
Volgens de universeel aanvaarde classificatie van Couinaud kan de lever onderverdeeld worden in 8 onafhankelijke segmenten, elk met een eigen vasculaire inflow, een veneuze inflow, een veneuze outflow en galwegdrainage. Deze segmenten vormen de leverkwabben, waarbij de linker laterale leverkwab (LLL) bestaat uit segment 2 en 3, de linker leverkwab (LL) uit segment 2 tot 4, en de rechter leverkwab (RL) uit segment 5 tot 8.
Figuur 1: Classificatie van Couiaud Een van de eerste technieken die ontwikkeld werden was de „reduced size‟ lever transplantatie (RLT). Bij deze procedure, welke ontwikkeld werd voor pediatrische doeleinden, worden de segmenten 2 en 3 (LLL) of de segmenten 2 tot 4 (LL) van een volwassen donor bij een kind getransplanteerd. (9) Op vlak van outcome kan gesteld worden dat de resultaten vergelijkbaar zijn, soms zelf beter dan bij een volledige levertransplantatie. Deze procedure wordt de dag van vandaag echter nog weinig gebruikt. De reden 4
hiervoor is dat een RLT wel het aantal donororganen voor kinderen deed toenemen, maar niet zorgde voor een toename van het totaal aantal beschikbare organen voor transplantatie. Bovendien speelt deze procedure in het nadeel van de volwassen populatie, aangezien men gebruik maakt van organen bedoeld voor deze doelgroep.(8, 10)
Als tweede techniek vermelden we de levende donor levertransplantatie (LDLT). Deze techniek, waarbij een deel van de lever van een levende donor wordt getransplanteerd, werd initieel ontwikkeld om het orgaantekort bij kinderen te compenseren. („Pediatrische Living Donor Liver Transplantation‟, PLDLT) Een eerste poging tot LDLT werd in 1988 verricht door Raia et al. in Brazilië.(11) Een eerste succesvolle LDLT werd in 1989 uitgevoerd in Brisbane, Australië door Strong et al., waarbij een Japanse vrouw segment 2 en 3 afstond aan haar 1 jaar oude zoon.(12)
Aangezien de resultaten van deze LDLT procedure gelijkwaardig of zelfs beter waren dan bij de DDLT, en er anderzijds te kampen viel met de stijgende wachtlijstmortaliteit bij volwassenen, werd deze techniek al snel uitgebreid en toegepast bij oudere patiënten („Adult living donor liver transplantation„, ALDLT) Initieel gebruikte men hiervoor de linker leverkwab.(13) Hoewel de procedure relatief veilig is, wordt ze weinig toegepast. Reden hiervoor is het beperkte volume van de linker leverkwab, zodat deze in vele gevallen onvoldoende de volledige functie van de lever bij de recipiënt kan overnemen, en er zodoende ook een gestegen risico ontstaat tot ontwikkelen van het „small-for-size‟ syndroom (SFSS).(14) De toepasbaarheid van een LL transplantatie blijft dan ook beperkt tot volwassenen met een eerder kleine gestalte. Om dit probleem op te lossen werd het gebruik van de RL voor donatie bij volwassen recipiënten voorgesteld. De eerste RL LDLT werd in 1994 in Kyoto, Japan beschreven door Yamaoka et al.(15) Dankzij dit type transplantatie vermindert het risico op het ontwikkelen van een SFSS beduidend, maar neemt, ten gevolge van de meer uitgebreide resectie, het risico voor de donor toe.
Een derde techniek is de split levertransplantatie (SLT) waarbij een volledige donor in 2 functionele donorlevers wordt gesplitst. Zo kan men voor pediatrische doeleinden gebruik maken van de LLL of LL , en de RL als donor gebruiken voor een volwassen patiënt. Deze procedure zorgde voor een stijging van het aantal beschikbare organen, en kwam zodoende tegemoet aan de beperkingen geassocieerd met de RLT.(9) Binnen deze SLT kan een verdere onderverdeling gemaakt worden afgaande op de toegepaste techniek. Enerzijds is er de ex vivo (ex situ) techniek, dewelke voor het eerst beschreven werd in 1988 (Hannover, Duitsland) door Pichlmayr et al.(16) Bij deze procedure wordt het donororgaan eerst verwijderd uit het lichaam van de overleden donor, waarna de lever in het transplantatiecentrum van de recipiënten wordt gesplitst. 5
Anderzijds is er de in situ techniek, dewelke eigenlijk een modificatie is van de ex vivo techniek en voor het eerst beschreven werd in 1995 door Rogiers et al.(17) Bij deze procedure wordt de lever in 2 delen verdeeld nog voor het orgaan uit het lichaam van de overleden donor wordt gehaald. De initiële resultaten van de in situ waren beter dan deze met de ex vivo techniek, met een betere overleving van het donororgaan en de patiënt , alsook een lagere incidentie van technische complicaties.(8,
18)
De in situ
techniek is heden ten dage de meest gebruikte techniek, hoewel de resultaten van beide technieken nu ongeveer vergelijkbaar zijn.(5)
1.2
DE AANLOOP NAAR TRANSPLANTATIE
De beslissing tot het uitvoeren van een levertransplantatie hangt af van tal van factoren. Algemeen kan gesteld worden dat, indien het spontaan herstel van een zieke lever nog weinig waarschijnlijk is door middel van de beschikbare medicatie en indien het risico van afwachten groter is dan het risico van een majeur chirurgisch ingrijpen, er kan overgegaan worden tot transplantatie.
Vroeger werd ongeveer de helft van de transplantaties uitgevoerd op basis van maligniteit (hepatocellulair carcinoom en cholangiocarcinoom). De dag van vandaag is de frequentie hiervan echter sterk afgenomen, en zal de grote meerderheid van de patiënten getransplanteerd worden op basis van eindstadium levercirrose. Dit op basis van alcoholisme of hepatitis c als frequentste oorzaken. Andere onderliggende oorzaken dewelke een levertransplantatie kunnen rechtvaardigen door het veroorzaken van eindstadium leverfalen zijn auto-immuun hepatitis, hepatitis B infectie en een niet-alcoholische steatotische hepatitis. Ook de chronische cholestatische leverziekten (primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis) en de metabole aandoeningen (ziekte van wilson en hemochromatose) vormen een belangrijke groep van indicaties tot transplantatie. Acuut leverfalen, met als belangrijkste oorzaken een acute virale hepatitis en intoxicatie vormen een laatste belangrijke groep. Tot de meer zeldzame indicaties voor levertransplantatie rekenen we hepatorenale polycystose, Budd-Chiari syndroom en α-1 antitrypsine deficiëntie.(19)
De eigenlijke beslissing tot het overgaan tot transplantatie vraagt een zorgvuldige beoordeling van tal van factoren. Ondermeer de oorzaak van de leverziekte, het stadium van de ziekte, de graad van urgentie, de mogelijke complicaties ten gevolge van de cirrose, de mogelijke contra-indicaties, de technische haalbaarheid van de operatie en de psychologische toestand van de patiënt spelen een belangrijke rol. Tot de absolute contra-indicaties voor levertransplantatie behoren ongecontroleerde extra-hepatische sepsis, 6
metastatische hepatobiliare of extra-hepatische maligniteiten en de aanwezigheid van aids, wegens de versnelde ziekteprogressie na transplantatie ten gevolge van de immunosuppressie. HIV infectie is echter niet langer een absolute contra-indicatie voor transplantatie. Irreversibele hersenschade en multi-orgaan falen sluiten een levertransplantatie uit.
Een multidisciplinair team beslist of er al dan niet tot transplantatie wordt overgegaan. Wanneer aan de juiste criteria wordt voldaan zal de beslissing tot transplantatie worden genomen en zal de patiënt op een wachtlijst terechtkomen. Deze wachtlijsten ontstonden ten gevolge van de uitbreiding van de mogelijke indicaties, en dus ook het aantal transplantatiekandidaten, waardoor algauw een discrepantie ontstond tussen het aantal beschikbare donororganen en het aantal patiënten.
Patiënten zullen op de wachtlijst geclassificeerd worden aan de hand van hun MELD-score (Model of End Stage Liver Disease). Deze score wordt berekend volgens een vastgelegde formule, waarbij een waarde bekomen wordt tussen 6 en 40. De grootte van deze MELD-score geeft het risico op overlijden weer in de komende 3 maanden. Patiënten met de hoogste score zullen bovenaan op de lijst staan. Voor het berekenen van de MELD-score wordt gebruik gemaakt van drie parameters: totaal bilirubine (maat voor de icterus), de international normalized ratio (INR) (maat voor de capaciteit van de lever in de productie van stollingsfactoren) en het serum creatinine (maat voor de nierfunctie). Als optimaal moment voor het uitvoeren van de transplantatie wordt een MELD-score van meer dan 15 weerhouden. Als uitzondering hierop vermelden we echter het carcinoom, dat reeds levensbedreigend kan zijn ondanks normale leverwaarden. Aan dergelijke patiënten zal dan ook een hogere score toegekend worden teneinde de transplantatie te bespoedigen. Ook voor een aantal metabole aandoeningen zal een specifiek MELD-score equivalent toegepast worden.(20) Voor kinderen werd een soortgelijk systeem ontwikkeld, namelijk de PELD-score (Pediatric model for End stage Liver Disease). Hierbij zal naast bilirubine , INR en serum albumine ook de leeftijd ouder dan 1 jaar en groeistoornissen als parameter gebruikt worden om de mortaliteit op de wachtlijst te voorspellen. Ook hier worden extra punten toegekend op basis van metabole aandoeningen en levertumoren, aangezien bij de standaard PELD-score hiermee geen rekening wordt gehouden.(10)
De coördinatie van orgaantransplantaties in België wordt tot stand gebracht door het wettelijk erkende instituut Eurotransplant. Deze in Leiden gevestigde organisatie werd in 1967 opgericht, en coördineert de orgaantransplantaties in België, Nederland, Luxemburg, Duitsland, Oostenrijk, Kroatië en Slovenië. Als voornaamste functies van Eurotransplant onderscheiden we een optimale verdeling van de beschikbare organen en het beheer van medische, serologische en administratieve gegevens van de donor en de 7
ontvanger. Aan de hand van patiëntengegevens waarover Eurotransplant beschikt, zoals bloedgroep, weefseltypering, indicatie, urgentiegraad en het transplantatiehospitaal, zullen de patiënten op een internationale wachtlijst geplaatst worden. Zodra dan een donor beschikbaar is, zullen alle benodigde gegevens in een computerprogramma worden ingegeven. Dit specifiek ontworpen programma zal dan de meest geschikte kandidaat voor dit donororgaan opsporen. Deze selectie gebeurt bij levertransplantatie aan de hand van volgende criteria: bloedgroep, gewicht van de donor, klinische urgentie en de MELD-score. Verder zal ook rekening gehouden worden met de mate waarin de deelnemende landen zelf organen ter beschikking stellen. Dit om te vermijden dat een land dat veel organen ter beschikking stelt, slecht een beperkt aantal in ruil zou terugkrijgen. Na het maken van een match tussen de donor en een geschikte acceptor wordt onmiddellijk contact opgenomen met het ontvangende ziekenhuis en zal aan de behandelde artsen de medische achtergrond van de donor worden meegedeeld. Op basis van deze informatie zullen de artsen dan de beslissing nemen de donor al dan niet te accepteren en tot de eigenlijke transplantatie over te gaan.
1.3
HEMODYNAMISCHE VERANDERINGEN BIJ LEVERTRANSPLANTPATIËNTEN
1.3.1 Preoperatieve situatie 1.3.1.1 Portale hypertensie
Portale hypertensie is een hemodynamisch syndroom hetwelk voornamelijk veroorzaakt wordt door levercirrose in de Westerse wereld. Het veroorzaakt een aantal belangrijke veranderingen, dewelke op hun beurt verantwoordelijk zullen zijn voor het ontstaan van complicaties zoals gastro-intestinale bloedingen, ascites, portale-systemische encefalopathie, hepato-renaal syndroom, hepato-pulmonair syndroom en spontane bacteriële peritonitis. De hemodynamische veranderingen ten gevolge van de portale hypertensie betreffen niet enkel de portale-hepatische hemodynamiek, maar tevens ook de splanchnische en de systemische circulatie.(21)
Portale hypertensie wordt gedefinieerd als een toename van meer dan 5 mm Hg, wanneer we de gradiënt beschouwen tussen de portale en de hepatische venen, zoals bekomen door middel van katheterisatie van de hepatische vene. Portale hypertensie wordt als klinisch relevant beschouwd, bijvoorbeeld in staat tot de ontwikkeling en de ruptuur van slokdarm varices, wanneer de portale-hepatische gradiënt meer dan 10-12
8
mm Hg bedraagt.
De veranderingen zoals waargenomen bij portale hypertensie kaderen in 2 vooropgestelde theorieën: Enerzijds is er de zogenaamde “achterwaartse-flow” theorie, anderzijds de zogenaamde “voorwaartseflow” theorie. De “achterwaartse-flow” theorie stelt dat de toegenomen weerstand ten opzichte van de portale bloedstroom resulteert in de portale hypertensie.(22) Deze vasculaire weerstand neemt toe ten gevolge van de moeilijke outflow van het bloed uit het portale bed naar de hepatische venen en de vena cava inferior. Dit wordt veroorzaakt door structurele alternaties in de hepatische microcirculatie, secundair aan fibrose en nodulaire regeneratie, maar ook door een actieve vasoconstrictie ter hoogte van het intrahepatische vasculaire systeem. Deze portale vasculaire weerstand bestaat uit de som van enerzijds de seriële weerstand in de portale vene en het intrahepatische vasculaire bed en anderzijds van de parallelle weerstand van de collateralen. De toegenomen vasculaire weerstand kan pre-, intra- en posthepatisch gelokaliseerd zijn.(23)
Deze theorie stelt dat de splanchnische circulatie een verminderde doorstroom vertoond, met een toegenomen mesenterische vasculaire weerstand. Deze normale of verminderde doorstroming wordt waargenomen in een vroeg stadium van cirrose. Dit wanneer de portale hypertensie voornamelijk toe te schrijven is aan een stijging van de intrahepatische vasculaire weerstand, en portale-systemische collateralen zich nog niet hebben ontwikkeld. In matige tot ernstige portale hypertensie, wanneer een extensieve collaterale circulatie reeds aanwezig is, zal de observatie van een afgenomen portale bloedflow naar de lever misleidend zijn, aangezien geen rekening gehouden wordt met het aandeel van de portale flow hetwelke via de collateralen wordt omgeleid.(24) De “voorwaartse-flow” theorie stelt dat een stijging in de portale inflow de belangrijkste factor is leidende tot portale hypertensie.(25) In een normale lever, met een normale weerstand en compliantie, zal een stijging van de flow de portale druk niet modificeren.(21) Hier tegenover staat dat, wanneer de weerstand ten opzichte van de portale ouflow is toegenomen, een stijging van de portale inflow verantwoordelijk is voor een stijging van de portale druk. Zo zal bij patiënten met portale hypertensie, de totale splanchnische inflow gestegen zijn hypertensie.
(25, 28)
(26, 27)
, zoals ook reeds aangetoond in experimentele modellen van portale
De rol van deze toegenomen portale inflow in portale hypertensie is reeds aangetoond
door het therapeutische effect van niet-selectieve B-blokkers, dewelke de portale druk doen afnemen door de splanchnische weerstand te doen stijgen en door een afname van de cardiale output, leidende tot een gedaalde portale inflow.(29)
9
Consensus heden ten dage stelt dat zowel de stijging in de weerstand als de toegenomen portale inflow samen een belangrijke rol spelen in het ontstaan van portale hypertensie.(23)
Portale hypertensie resulteert in het vasthouden van bloed in het portale gebied en de ontwikkeling van een collaterale circulatie met het omleiden van het splanchnische bloed naar de systemische circulatie. Ten gevolge van deze bypass zullen bepaalde substanties (zoals toxines), dewelke normaal verwijderd worden uit het bloed door de lever, in de algemene circulatie terechtkomen. Deze collateralen zullen tevens zorgen voor het architecturaal beeld van de portale hypertensie. De adaptieve capaciteit van de portale circulatie is patiëntafhankelijk en hangt hoofdzakelijk af van de grootte van de intra- en extrahepatische collaterale vasculaire juncties tussen de portale en de systemische circulatie.
Wanneer we de pathofysiologie van portale hypertensie beschouwen, ontlasten deze collateralen het portale systeem. In praktijk betekent dit dat hoe uitgebreider de collaterale circulatie zich heeft ontwikkeld, des te beter de compensatie is van de portale circulatie. Het meest essentiële voor de portale circulatie is de retentie van het bloed in het vasculair systeem van het portale bed. Een toegenomen portale druk alleen , zonder dat collaterale circulatie werd gevormd, bovenal zonder oesophagale varices, vormt klinisch geen significantie.(30, 31)
1.3.1.2 Hyperdynamisch syndroom
Portale hypertensie is geassocieerd met een hyperdynamische circulatie, dewelke gekarakteriseerd wordt door een stijging in hartfrequentie, cardiale output en plasma volume en gepaard gaat met een daling in de systemische vasculaire weerstand met een laag normale tot gedaalde arteriële bloeddruk.
(32-39)
Deze
hyperdynamische circulatie is vaak afwezig in de eerste fase van de gecompenseerde cirrose en milde portale hypertensie. Naarmate de cirrose toeneemt met ontwikkeling van portale hypertensie en ascites, ontstaat er een lineair verband tussen de ernst van de cirrose en de gradatie van hyperdynamische circulatie.(40-43)
Hoewel de algemene perifere vasculaire weerstand duidelijk is afgenomen, wordt een daling niet in elk vaatbed geobserveerd.(44) De gedaalde systemische vasculaire weerstand is grotendeels het resultaat van een daling van de splanchnische arteriële weerstand ten gevolge van splanchnische vasodilatatie. (37) De volgende mechanismen zouden een rol spelen bij het ontstaan van deze splanchnische vasodilatatie in combinatie met portale hypertensie: toegenomen lokale productie van vasodilatoren; toegenomen
10
concentratie
van
systemische
circulatoire
vasodilatoren;
vasoconstrictoren; mesenterische neoangiogenesis
afgenomen
vasculaire
antwoord
op
(23, 45-47)
Als regel in de biologie wordt steeds gesteld dat geen enkel agens verantwoordelijk kan zijn voor het ontwikkelen van een volledig syndroom. Een groot aantal substanties werden voorgesteld als mogelijke mediatoren maar de meeste auteurs benadrukken dat de belangrijkste rol waarschijnlijk gespeeld wordt door endotheliale factoren.(21) Zo is het evident dat stikstofmonoxide, een biologisch actief gas, de belangrijkste molecule vormt in het ontstaansmechanisme van deze vasodilatatie en de multipele malfuncties die het hyperdynamisch syndroom karakteriseren. Bij portale hypertensie blijkt er een verminderde excretie te zijn van NO door de sinusoïdale endotheliale cellen in een cirrotische lever.(48, 49) In de systemische circulatie is er echter een verhoogde activatie van NOS die waarschijnlijk te wijten is aan een toegenomen shear stress.(50-52) Door de stijging van NO in de systemische circulatie ontstaat de arteriële en splanchnische vasodilatatie waardoor de arteriële bloeddruk daalt.(53) NO gaat de ontwikkeling van de hyperdynamische circulatie vooraf, maar initiërende stimuli werden nog niet uitgeklaard.(54)
Naast daling in de systemische vasculaire weerstand, is er ook een gedaalde respons ten opzichte van vasoconstrictoren, zoals noradrenaleine, angiotensine II en vasopressine aanwezig.(55-57) Dit wordt verklaard door de aanwezigheid van circulerende vasodilatoren of door een onvermogen van de bloedvaten om te reageren op vasoconstricterende stoffen.(58) NO kent naast een vasodilaterende werking immers ook een rol in de vasculaire remodelling van bloedvaten die de hyporeactiviteit ten opzichte van vasoconstrictoren uitlegt.(59) Verschillende studies beschrijven de vasculaire hyporeactiviteit in cirrose, uitgedrukt als een gestegen arteriële compliance, in associatie met de vasodilatatie. De „perifere arteriële vasodilatatie theorie‟ van Schrier et al. verbindt de portale hypertensie, de veranderingen in de systemische hemodynamiek en de renale zoutretentie door middel van een pathogenetische en temporale relatie.(60) Deze theorie stelt dat portale hypertensie de primaire gebeurtenis is, splanchnische vasodilatatie de intermediaire, en renale zoutretentie de finale gebeurtenis. Zo leidt splanchnische arteriële vasodilatatie tot arteriële ondervulling met vermindering van de systemische weerstand en daling van de arteriële bloeddruk. Een gedaald effectief bloed volume activeert de baroreceptoren met secretie van vasoconstrictoren en retentie van natrium en vocht.(61-63) Dit resulteert in plasmavolume expansie en zodoende leidend tot een stijging van de cardiale output. (33-36) Deze gestegen cardiale output bij cirrose is primair het gevolg van een stijging in de hartfrequentie, hoewel soms het slagvolume ook verhoogd kan zijn.(64, 65) De cardiale output kan ook stijgen als gevolg van compensatie voor de perifere vasodilatatie, de aanwezigheid van portosystemische collateralen en arterioveneuze 11
shunts. Er is bovendien een zekere evidentie dat bij cirrotische patiënten de cardiale output primair zal gestegen zijn ten gevolge van de stijging in cardiale voorbelasting geïnduceerd door de liggende houding van de patiënt, met compensatoir een afname van de perifere vasculaire weerstand. Dit klopt aangezien de kenmerken van het hyperdynamische syndroom niet aanwezig zijn in de rechtstaande houding, maar enkel verschijnen in de liggende positie, dewelke geassocieerd is met een translocatie van een hoeveelheid bloed naar het centrale gebied.(38, 66) Deze hoge cardiale output, samen met de afgenomen perifere vasculaire weerstand en arteriële druk karakteriseren deze toestand van hyperdynamische circulatie en resulteren in een verergering van de initiële endotheliale stress met het creëren van een vicieuze cirkel.(67)
Het hyperdynamische circulatoire syndroom is rechtstreeks betrokken in de pathogenese van tal van complicaties geassocieerd met levercirrose. Voorbeelden hiervan zijn het hepato-renaal syndroom, het hepato-pulmonair syndroom en de gestegen gevoeligheid voor het ontwikkelen van shock en weefselhypoxie.(21) Het cirrotische hart is overladen met hoog-output falen en tegelijk een hyperdynamische circulatie. De cardiale drukken, het cardiale vemogen, de systolische en diastolische functies zijn duidelijk aangetast. Hiernaast is het hyperdynamische circulatoire syndroom ook verantwoordelijk voor een groep van symptomen geassocieerd met de portale hypertensie. Voorbeelden hiervan zijn de tachycardie, de subcyanotische warme huid en de systemische arteriële hypotensie. Verschillende studies hebben reeds het verband tussen de graad van de arteriële hypotensie bij cirrose met de ernst van leverdysfunctie, tekenen van decompensatie en overleving aangetoond.(40, 43) Tot op heden is levertransplantatie de enige curatieve therapeutische optie.
12
Figuur 2: Het hyperdynamisch syndroom. M.Tsai, J Clin Gastroenterol 2007
1.3.1.3 Onderdeling en flows
Patiënten die een levertransplantatie ondergaan kunnen , afhankelijk van de status van hun leverziekte, portale hypertensie ontwikkeld hebben. Evenzo kan al dan niet het hyperdynamische syndroom tot uiting gekomen zijn. Afgaande op deze 2 parameters zouden we patiënten kunnen onderverdelen in 4 verschillende klinische situaties, rekening houdende met de systemische en de regionale hemodynamica; Groep 1: Patiënten zonder portale hypertensie of systemisch hyperdynamisch syndroom (bijvoorbeeld 13
HCC patiënten met een gecompenseerde leverfunctie); Groep 2: Patiënten beperkt tot portale hypertensie (bijvoorbeeld bij de initiële stadia van portale hypertensie); Groep 3: Patiënten beperkt tot een systemische hyperdynamische circulatie ( bijvoorbeeld cirrotische patiënten
met een uitgesproken collaterale
circulatie); Groep 4: Patiënten met de aanwezigheid van zowel portale hypertensie als een systemische hyperdynamische circulatie ( bijvoorbeeld eindstadia leverziekten).(67) Dit is echter geen klinische erkende classificatie, waardoor hier niet verder op zal ingegaan worden.
De natuurlijke flows door de cirrotische lever worden gekenmerkt door een lage portale veneuze flow en hiermee gepaard gaande met een toename van de hepatische arteriële flow.(68-70) Dit resulteert in de natieve lever in een lage portale/arteriële ratio, wat een chronische geactiveerde hepatische arteriële buffer respons bevestigt met de toegenomen hepatische arteriële flow in reactie tot de afgenomen portale veneuze flows.(67)
1.3.2 Peroperatieve/Postoperatieve situatie Een levertransplantatie vervangt de cirrotische lever door een gezond, normaal exemplaar, en zal de mechanische component van de portale hypertensie opheffen. De systemische en splanchnische circulatie zullen echter niet onmiddellijk normaliseren.(68, 71-73)
De normale lever heeft geen actieve rol in de fysiologische regulatie van de hepatische inflow, maar is daarentegen een passief recipiënt van fluctuerende hoeveelheden van bloedstroom, dewelke een grote range kunnen aannemen.(36, 74) Zo zal de nieuw getransplanteerde lever de hoge splanchnische volumes van de recipiënt moeten ondergaan. Voor de initiële functie van de getransplanteerde lever is het cruciaal om een zo optimaal mogelijke bloedtoevoer tot stand te brengen. Soms kan overdreven bloedtoevoer het orgaan beschadigen. Een overdreven bloedtoevoer kan immers verantwoordelijk zijn voor een vasculaire trombose en/of een biliaire complicatie.
Zowel de hepatische arteriële flow als de portale veneuze flow worden beïnvloed door de systemische hemodynamiek. De invloed van de cardiale output op de leverdoorstroming blijkt het grootst te zijn op de hepatische arteriële flow.
De portale veneuze flows gemeten door de tijdelijke porto-cavale shunt demonstreren inferieure flows en perfusies in vergelijking met waarden genoteerd tijdens de reperfusie. Naast een mogelijk effect ten gevolge van technische factoren met betrekking tot torsie van de portale vene of een anastomosische 14
strictuur van de tijdelijke porto-cavale shunt, kan gesteld worden dat de toegenomen flow na de reperfusie een rechtstreeks gevolg is van de gestegen cardiale output. Een andere mogelijke verklaring is gerelateerd aan de intraoperatieve controle van vocht en medicatie in de verschillende fases van de transplantatie. Voor de reperfusiefase wordt de hemodynamische situatie geoptimaliseerd, waardoor als resultaat de cardiale output kan stijgen.(67)
De portale veneuze flows na de transplantatie stijgen tot dubbele waarden van de referentie flows gemeten in gezonde personen.
(69, 75)
In de helft van de patiënten beschreven door Sainz et al bedroeg de portale
veneuze flow 93% van de totale leverdoorstroming na de reperfusie. De hepatische arteriële buffer response (=HABR) heeft als doel deze portale veneuze flow veranderingen te compenseren.(76,
77)
De
extreme stijging van de portaal veneuze flow (die zeer uitgesproken is bij living donor levertransplantatie (LDLT)) in combinatie met het optreden van de HABR, zijn verantwoordelijk voor de frequent voorkomende afgenomen hepatische arteriële flow (HAF).(78) De portale/arteriële ratio zal ten minste verdubbeld zijn bij vergelijking met de referentie flows van de gezonde levende donoren.(67)
Een bijkomend probleem stelt zich bij de blootstelling van voornamelijk partiële grafts (maar niet exclusief) aan excessieve portale perfusies. Dit kan bepalend zijn voor specifieke problemen, zoals verlengde cholestase, ascites en toegenomen vasculaire trombotische accidenten, gebeurtenissen gekarakteriseerd door het small-for-size syndroom en mogelijk leidend tot het verlies van de graft.(79-81) Om het small-for-size syndroom en post-operatieve instabiliteit met betrekking tot de flows doorheen de graft te voorkomen, werd het concept „Graft inflow modulatie”(=GIM) voorgesteld, met gunstig effect op het optimaliseren van de hepatische arteriële flow en een verbeterde outcome in LDLT.(82-84)
15
2. METHODOLOGIE 2.1
ONDERZOEKSOPZET
Deze studie werd uitgevoerd op de afdeling algemene en hepatobiliare chirurgie van het universitair ziekenhuis Gent, België. Als studieduur werd de periode tussen mei 1999 en juni 2010 genomen, waarbij alle patiënten vanwelke arteriële en portale intraoperatieve flowmetingen aanwezig waren, werden geïncludeerd in de retrospectieve analyse. Informed consent werd verkregen van alle patiënten wanneer de toelatingsvoorwaarden tot transplantatie werden bevestigd. De data analyse werd goedgekeurd door het ethisch comité van onze instelling.
2.2
VOORONDERZOEK
Voor het starten van het retrospectief onderzoek werd een literatuurstudie uitgevoerd om meer inzicht te verwerven in de problematiek rond hemodynamiek bij levertransplantatie. Er werd gestart met de referenties die werden opgegeven bij het thesisonderwerp. Met behulp van Pubmed en ISI Web of Knowledge werden verwante artikels en referenties opgezocht.
2.3
DATAVERZAMELING
Van de 512 transplantaties tussen 1999 en 2010 welke opgenomen werden in onze studie, kon de klinische informatie retrospectief bekomen worden door opzoekingswerk in het elektronisch patiëntendossier van het universitair ziekenhuis Gent. De 200 patiënten getransplanteerd voor september 2003 beschikten deels niet over een compleet elektronisch patïentendossier. De ontbrekende gegevens werden opgezocht in de papieren dossiers van het archief. De preoperatieve gegevens van de patiënt die in de database werden opgenomen omvatten: datum van transplantatie, naam patiënt, adrema, geslacht, geboortedatum en reden van transplantatie. Ook de preoperatieve biochemische parameters bilirubine en PTr werden door controle van de bloedanalyses bekomen. Als intra-operatieve gegevens werden de gemeten waarden van bloeddoorstroming door de arteria hepatica en de vena porta in de database opgenomen, waarnaast ook de perfusie berekend werd op basis van het gewicht van de donorlever.
16
De postoperatieve gegevens omvatten de duur van verblijf op intensieve zorgen en op de dienst algemene en hepatobiliaire heelkunde. Deze duur werd uitgedrukt in het aantal dagen vanaf de uitgevoerde transplantatie. Hiernaast werden de reoperaties, de vasculaire en de biliare complicaties nagegaan en opgenomen in de database. Van de reoperaties werd , naast een vermelding van de datum van optreden, een verdere onderverdeling gemaakt op basis van vroegtijdige of laattijdige reoperaties, volgens het al of niet optreden ervan binnen de eerste 3 maanden postoperatief. Een verdere onderverdeling binnen deze beide categoriën werd bekomen door lever gerelateerde en niet lever gerelateerde operaties te verdelen in verschillende groepen. De vasculaire complicaties werden gedateerd en onderverdeeld in hepatische arteriële trombose, hepatische arteriële stenose , portale veneuze trombose of cava trombose. Van de biliaire complicaties werd naast de datum steeds vermeld of het een cholangitis, een gallek, een bilioom, een stenose van de galwegen of een combinatie van voorgaande betrof. Bijkomend werden later een set biochemische parameters opgezocht op verschillende tijdstippen. Volgende parameters werden opgenomen in de database: bilirubine, AST en protrombineratio. Een kolom met outcome gegevens bestaande uit graft- en patiëntoverleving met de reden voor falen van de graft of overlijden patiënt werd eveneens opgesteld. Al deze preoperatieve, intra-operatieve en postoperatieve gegevens werden met gebruik van filters en functies in Excel gecontroleerd en indien nodig gecorrigeerd op fouten. Indien mogelijk werden crossmatchen met andere databasen uitgevoerd ter controle van de gegevens.
2.4
METINGEN VAN ARTERIËLE EN PORTALE BLOEDFLOW
Ter beoordeling van de hepatische hemodynamica werden seriële metingen op vooraf bepaalde tijdstippen uitgevoerd. Dit gebeurde aan de hand van ultrasound transit-time flowmeting (TTFM).
2.4.1 Algemeen De eerste transit-time flowmetingen werden beschreven door Franklin et al.(85) en Plass
(86)
, maar de
theoretische basis voor flowmetingen volgens het transit-time principe werd ontwikkeld door Drost. Een typisch TTFM systeem maakt gebruik van 2 ultrasone transducers, die beide zowel functioneren als ultrasone zender als ontvanger. De flowmetingen worden bekomen door het afwisselend zenden en ontvangen van een hoeveelheid geluidsenergie tussen de 2 transducers, en het meten van de transittijd nodig om de afstand tussen beide sensoren af te leggen. 17
Het verschil in de gemeten reistijd is zowel direct als precies gerelateerd met de snelheid van het bloed in het bloedvat.
Figuur 3: Het TTFM-principe
2.4.2 VeriQc
Het UZ Gent beschikt als TTFM-systeem over de veriQc (Medi-Stim As, Oslo), hetwelke ontworpen is voor de specifieke meting van intraoperatieve doorbloeding tijdens cardiale, vasculaire en transplantatie chirurgie. Het veriQc-systeem is snel, eenvoudig en niet-invasief, en voldoet aan de hoge eisen van de operatiekamer. Het biedt eenvoudig te interpreteren gegevens ter ondersteuning van de chirurg. De bloedstroom wordt gemeten met steriele sondes en een real-time flow curve wordt weergegeven, samen met gemiddelde stroming in mL/min, Pulsatility Index (PI) en diastolische vulling percentage (DF%). Het is mogelijk om de snelheid te meten met Doppler, een druk kabel kan op het systeem aangesloten worden voor de berekening van weerstand en Fast Fourier Transformatie (FFT) analyses kunnen worden bekomen.
18
2.4.3 Tijstippen De metingen van de hepatische arteriële flow en de portale veneuze flow in het UZ Gent worden als volgt vastgelegd: (67) -
M0: In de zieke lever , voorafgaand aan de hepatectomie
-
M1: In de tijdelijke porto-cavale shunt, tijdens de anhepatische fase
-
M2: Na de portale en de arteriële anastomose
-
M3: Na de biliaire anastomose
-
In onze database werden enkel de hepatische arteriële en portale veneuze flows/perfusies op tijdstip M3 opgenomen, aangezien enkel deze voor de grote meerderheid van de patiënten beschikbaar waren.
2.4.4 Interpretatie De gemiddelde flowwaarden werden uitgedrukt in ml/min, en werden afgenomen onder stabiele klinische condities. Wanneer meerdere arteriën aanwezig waren, werden gemiddelde waarden van de metingen gebruikt voor analyse. Om misinterpretatie van data te voorkomen en mogelijke fouten die voortvloeien uit de verschillende maten en soorten van de gebruikte graft, werd de leverperfusie gedefinieerd als de hoeveelheid flow genormaliseerd aan de hand van het gewicht van de lever, uitgedrukt in milliliter per minuut per 100 gram levergewicht. De hemodynamische metingen in levende donors gaven een schatting van de normale hepatische inflow in de intra-operatieve setting. Zo kon een gemiddelde waarde voor de hepatische arteriële perfusie (20,5 ml/min/100g LG) en de gemiddelde portale veneuze perfusie (90 ml/min/100g LG) worden gedefinieerd. Voor de data analyse van de portale veneuze perfusies werden de grafts onderverdeeld in 3 groepen, rekening houdende met de portale flow die werd waargenomen bij living-related levertransplantaties: Groep 1: < 180 ml/min/100g LG voor de portale veneuze perfusie; groep 2: > 360 ml/min/100g LG voor
19
de portale veneuze perfusie; groep 3: ≥ 180 ml/min/100g en ≤ 360 ml/min/100mg voor de portale veneuze perfusie. Of respectievelijk PVF < x2, PVF > x4 en PVF ≥ x2 ≤ x4. Deze cut-off waarden werden op klinische basis gedefinieerd en hebben bij gelijkaardige studiepopulaties reeds hun doeltreffendheid bewezen.(81) De arteriële perfusies konden niet onderverdeeld worden zoals te zien op een ROC-curve. Ook was onderverdeling op klinische basis niet mogelijk. In het geval van een hepatische arteriële flow minder dan 100ml/min zonder de evidentie van arteriële kinking werd, om vasospasmen uit te sluiten, topisch papaverine geappliqueerd gedurende 5 minuten. In het geval van persisterende lage flows en om anastomotische flowlimiterende factoren te excluderen, werd een test afklemming van de portale vene uitgevoerd, en GIM overwogen indien een opmerkelijke verbetering van de HAF werd waargenomen.
2.5
CHIRURGISCHE TECHNIEKEN
Alle patiënten ondergingen een cava-sparende levertransplantatie. Een end-to-side tijdelijke (of permanente bij small for size leverenten) porto-cavale shunt (PCS) werd routinematig aangelegd om het splanchnische bloed tijdens de totale hepatectomie te draineren en deze werd verwijderd tijdens het inplanten van de lever na het vervolledigen van de cavale anastomose. Alle transplantlevers werden ingepland gebruik makende van de end-to-side cavo-cavale anastomose techniek voor alle types van graft (Hesse UJ Langenbecks Arc Chir 2000). De operatieve procedures tijdens de observatieperiode werden niet gewijzigd. Zo werden de anastomosetechnieken gerelateerd aan de portale vene en de hepatische arterie niet gemodificeerd. Zodoende is het onwaarschijnlijk dat de resultaten van de analyses beïnvloed werden door veranderingen in de arteriële of de portale veneuze bloedflow ten gevolge van veranderingen in de chirurgische technieken.
2.6
STATISTISCHE ANALYSES
De statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS 18.0 statistische software, (SPSS, inc., Chicago). Voor alle statistische testen werd gebruik gemaakt van een α-level van 5%. P-waarden minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd. Voor de berekening van de overleving van graft en patiënt werd gebruik gemaakt van een kaplan meier survival analyse. Voor de impact van de portale perfusie op graft en patiënt overleving werd gebruik gemaakt van de Log-rank test. Dezelfde test werd gebruikt voor de invloed te berekenen van complicaties op de graft overleving. Cox proportional-hazard analyse werd gebruikt voor het bepalen van het risico op vroegtijdig graft falen en overlijden van de patiënt bij 20
afwijkende portale perfusies. Voor de significantie te bepalen voor een continue variabelen werd gebruik gemaakt van een Mann-Whitney U test. Chi-square testen werden gebruikt voor de analyse van categoriale variabelen.
2.7
STUDIEDOELEN
Vooraleer de analyses met betrekking tot de doelstellingen van deze studie worden uitgevoerd zal een korte beschrijving van de studievariabelen weergegeven worden. De eigenlijke analyses voor deze studie zullen zich toeleggen op de invloed van de leverdoorstroming op graft-en patiënt overleving. Drie stappen zullen hierbij ondernomen worden. Ten eerste zal de graft-en patiëntoverleving na een levertransplantatie worden nagegaan. In een tweede stap zal gekeken worden naar de invloed van portale en arteriële doorstroming van de lever op vier verschillende outcome variabelen: graftoverleving, patiënt overleving, graft functie en het optreden van vasculaire of biliaire complicaties. Indien een verschil in leverdoorstroming een verandering van de graft en/of patiënt overleving teweeg zou brengen, zal bijkomend het risico op vroegtijdig falen van de lever en/of vroegtijdig overlijden van de patiënt worden bepaald. In een laatste stap zal nagegaan worden wat de invloed van complicaties op de graft overleving is. Hierbij zal ook nagegaan worden of er bij de aan- of afwezigheid van een complicatie een verschil in doorstroming van de lever kan worden aangetoond.
21
3. RESULTATEN 3.1
STUDIEPOPULATIE
In totaal werden 512 transplantaties geregistreerd binnen een studiepopulatie van 460 patiënten in de periode tussen 28 mei 1999 en 14 juni 2010. Elk van deze geregistreerde transplantaties beschikt over een set van intraoperatieve flowmetingen. Onderstaande tabellen tonen de belangrijkste variabelen van onze studiepopulatie.
3.1.1 Preoperatieve gegevens Tijdens de studieperiode werden 512 transplantaties uitgevoerd bij de 460 patiënten. Deze populatie bestond uit 298 mannen en 162 vrouwen. Dit resulteert in een man/vrouw ratio van 1,84. De mediane leeftijd binnen de studiepopulatie bedroeg 55 jaar met een range van 17 tot 74 jaar. De mediane preoperatieve MELD score bedroeg 25 (6- 40). Preoperatieve mediane biochemische parameters bedroegen 2,90 voor bilirubine (0,20 – 61,4) en 57% voor protrombineratio (12 - 117%). TABEL 1. PREOPERATIEVE GEGEVENS geslacht (m/v) leeftijd MELD score Bilirubine preoperatief PTR % preoperatief
298/162 55 (17 - 74) 25 (6 - 40) 2,90 (0,20 - 61,4) 57 (12 - 117)
3.1.2 Type graft In totaal werden 512 levertransplantaties uitgevoerd. Het meest voorkomend graft type was de full liver (75,59%, n = 387). De tweede meest gebruikte transplantatietechniek bestond uit living related transplantaties (14,65%, n = 75) Tenslotte werd in 9,77% van de transplantaties gebruik gemaakt van de split techniek.
22
TABEL 2. TYPE GRAFT Full lever Splitlever Living related lever
N 387 50 75
% 75,59 9,77 14,65
Totaal
512
100,00
3.1.3 Postoperatief verblijf Het mediane ziekenhuisverblijf na levertransplantatie bedroeg 25 dagen. Hiervan werd vijf dagen op de dienst intensieve zorgen doorgebracht en 19 dagen op de dienst heelkunde. TABEL 3. POSTOPERATIEF VERBLIJF dagen Intensieve zorgen 5 (1 - 159) Afdeling heelkunde 19 (0 - 166) Totaal verblijf
25 (1 - 269)
3.1.4 Indicaties tot transplantatie Als belangrijkste indicatie tot transplantatie konden we eindfase leverfalen ten gevolge van alcoholische (28,52%, n = 146) en virale (27,34%, n = 140) etiologie identificeren. Virale hepatitis werd hoofdzakelijk veroorzaakt door hepatitis C en in een kleinere groep ook door hepatitis B. Een tweede zeer grote groep werd gevormd door de retransplantaties (10,16%, n = 52). Auto-immuunziekten vormden een andere reden tot transplantatie (6,64%, n = 34). Binnen deze groep identificeerden we primaire biliare cirrose (3,13%, n = 16), primaire scleroserende cholangitis (2,54%, n = 13) en een aantal andere oorzaken (0,98%, n = 5) waaronder niet verder gedefinieerde auto-immuun hepatitis. Bij 1,56% (n = 8) van de patiënten betrof het een nutritionele oorzaak op basis van niet-alcoholische steatohepatitis. Bij de levertumoren (5,08%, n = 26) vermelden we dat het om primaire tumoren gaat. Indien de tumorale massa secundair aanwezig was in de natieve lever op basis van een eerdere aandoening, werd de primaire oorzaak als reden van transplantatie aangegeven. Bij 3,13% patiënten (n = 16) betrof het een vasculaire oorzaak (Budd-chiari, arteria hepatica trombose of vena porta trombose). De congenitale oorzaken (3,91%, n = 20) bestonden uit polycystische leverziekten (2,93%, n = 15), de ziekte van Wilson (0,78%, n = 4) en mucoviscidose (0,20%, n = 1). Een andere groep van indicaties bestond uit de acute oorzaken (4,69%, n =
23
24) met als subcategorieën intoxicaties (1,95%, n = 10), fulminante hepatitis (1,56%, n = 8) en een aantal andere oorzaken (1,17%, n = 6) waarvan de oorzaak van het acuut falen minder duidelijk was. De ideopatische groep (3,32 %, n = 17) van indicaties tot levertransplantatie vormden een set van patiënten waarvan de exacte oorzaak tot het leverlijden niet gekend is. Aangezien een belangrijk aandeel van de patiënten te maken had met een combinatie van twee van bovenstaande indicaties tot transplantatie, werd een specifieke combinatiegroep aan de tabel toegevoegd. Hieruit valt af te leiden dat 4,49 % (n = 23) van de patiënten meer dan 1 afzonderlijk te identificeren oorzaak had. Een beperkt aantal patiënten werd als andere (1,17%, n = 6) ingedeeld. Dit aangezien het om een zeer heterogene groep van indicaties gaat dewelke niet in bovenstaande groepen konden ondergebracht worden. We vermelden hier indicaties zoals leverfalen na partiële resectie.
24
TABEL 4. INDICATIES TRANSPLANTATIES Alcoholisch Viraal Auto-immuun PBC PSC Other Ideopatisch NASH HCC Vasculair Congenitaal Polycystitsch Wilson Disease Mucovisicose Acuut Intoxicatie Hepatitis E causa ignota Combinatie Alcoholisch + Viraal NASH + HCC Ideopatisch + HCC PBC + HCC PSC + cholangioCA Retransplantaties Andere
N 146 140 34 16 13 5 17 8 26 16 20 15 4 1 24 10 8 6 23 16 2 2 1 2 52 6
512 Totaal * Leverfalen na partiële leverresectie, TPN, short bowel syndrome, levertrauma
% 28,52 27,34 6,64 3,13 2,54 0,98 3,32 1,56 5,08 3,13 3,91 2,93 0,78 0,20 4,69 1,95 1,56 1,17 4,49 3,13 0,39 0,39 0,20 0,39 10,16 1,17
100,00
25
3.1.5 Reoperaties
Over het postoperatief verloop werden 328 reoperaties uitgevoerd. Vroegtijdige reoperaties werden gedefinieerd als reoperaties binnen de eerste drie maanden posttransplantatie, 210 vroegtijdige reoperaties werden uitgevoerd. Bloeding (30,95%, n = 65) en biliaire complicaties (27,14%, n = 57) waren de meest voorkomende indicaties, gevolg door vasculaire complicaties (19,52%, n = 41). Herniaherstel ter hoogte van de buikwand en wondrevisie vormden een kleine groep binnen de vroegtijdige reoperaties (respectievelijk 10,95%, n = 23 en 7,62%, n = 16). Na een periode van drie maand postoperatief werden er bijkomend nog 118 ingrepen uitgevoerd. Bloeding en vasculaire complicaties vormden beiden in slechts 5,08% (n = 6) van de gevallen een indicatie. Bloeding kwam enkel voor na diagnostische interventies. Herniaherstel daarentegen vormde in 48,31% een indicatie ten opzichte van de 10,95% gedurende de eerste drie maand postoperatief. Wondrevisie kwam in 5,93% (n = 7) voor bij de laattijdige reoperaties. Biliaire complicaties bleven met 24,58% (n = 29) een belangrijke indicaties tot reoperatie vormen. TABEL 5. INDICATIES REOPERATIES
bloeding vasculair biliair buikwand hernia wondrevisie andere
N 210 65 41 57 23 16 8
% 100,00 30,95 19,52 27,14 10,95 7,62 3,81
bloeding* vasculair biliair buikwand hernia wondrevisie andere
118 6 6 29 57 7 13
100,00 5,08 5,08 24,58 48,31 5,93 11,02
Vroegtijdige reoperaties < 3maand Laattijdige reoperaties > 3 maand Totaal aantal reoperaties * Gevolg van diagnostische interventies
328
26
3.1.6 Retransplantaties
Van de 460 getransplanteerde patiënten ondergingen 48 een tweede transplantatie en 4 een derde transplantatie. De meest frequente indicatie voor retransplantatie bestond uit een vasculair probleem. Dit kwam in 20 gevallen voor of in 3,91% van de transplantaties. Arteria hepatica trombose was hier de belangrijkste complicatie. Biliaire oorzaken waren de tweede meest frequente indicatie tot retransplantatie (n = 11). Hiervan waren er vijf patiënten met een small-for-size syndrome. Primary non function en afstoting kwamen respectievelijk in vier en drie patiënten voor. Bijkomend waren er nog 15 patiënten met een andere oorzaak dan bovenstaande, hierbij was er vooral sprake van een recidief van de oorspronkelijke ziekte. TABEL 6. REDEN RETRANSPLANTATIES N Vasculair 20 Biliair 11 Primary non function 4 Afstoting 3 Andere 15 Aantal retransplantaties
53
% transplantatie 3,91% 2,15% 0,78% 0,59% 2,93% 10,16%
3.1.7 Vasculaire complicaties
In 13,28% (n = 68) van de transplantaties kwam een vasculaire complicatie voor. Van de 68 vasculaire complicaties was 51,47% arterieel (n = 35). Bij de arteriële complicaties was de arteria hepatica trombose met 42,65% (n = 29) met meest frequent. De mediane duur voor het optreden van HAT bedroeg 8,5 dagen met een range van 0 dagen tot 15,97 maanden.. Arteria hepatica stenose kwam voor in 8,82% (n = 6), deze complicatie trad later op in vergelijking met HAT. Deze complicatie trad op tussen 2 dagen en 1,1 maand, de mediane duur bedroeg 17 dagen. In 39,71% (n = 27) van de gevallen deed zich een veneuze complicatie voor. Stenose van de vena porta was het meest frequent met een prevalentie van 19,12% (n = 13). Mediane duur tot optreden bedroeg 49 dagen (0 dagen – 12,87 maanden). Trombose van de vena porta kwam voor in 14,71% (n = 10) van de patiënten. Deze complicatie trad zeer snel na transplantatie op met een mediane duur van 1 dag ( 0 dagen – 11,53 maanden). Vier patiënten ontwikkelden een vena cava trombose (4,17%). Deze complicatie kwam voor na een mediane duur van 27,5 dagen (7 dagen – 1,03 maanden). Andere vasculaire complicaties
27
(8,82%, n = 6) waren onder andere kinking van de arterie hepatica, pseudoaneurysma of portomesenterische trombose. TABEL 7. VASCULAIRE COMPLICATIES N % vasculair Arterieel 35 51,47 HAT 29 42,65 HAS 6 8,82 Veneus 27 39,71 PVT 10 14,71 PVS 13 19,12 Cava trombose 4 5,88 Andere 6 8,82
% populatie 6,84 5,66 1,17 5,27 1,95 2,54 0,78 1,17
mediaan (range) 8,5 (1d - 15,97md) 17 (2d - 1,1md) 1 (1d - 11,53md) 49 (1d - 12,87md) 27,5 (7d - 1,03md)
Totaal 68 100,00 13,28 Andere: kinking arteria hepatica of pseudoaneurysma of porto-mesenterische trombose
3.1.8 Biliaire complicaties In 28,13% (n = 144) van de transplantaties deed zich een biliaire complicatie voor. In meer dan de helft van de gevallen betrof het een stenose ter hoogte van de galwegen (52,69%, n = 98). De mediane duur tot optreden van een biliaire stenose bedroeg in deze studiepopulatie 175 dagen met een spreiding tussen 5 dagen tot 7,5 jaar posttransplantatie. Gallekkage kwam voor in 22,04% (n = 41) en traden veel vroeger op. De mediane duur bedroeg hier slechts 24 dagen en kwam voor vanaf de eerste dag postoperatief tot 3,1 jaar later. In slechts vijf gevallen (2,69%) stelde men een bilioom vast. Mediane duur tot optreden bedroeg hier 37 dagen. Een bilioom kwam voor tussen de 15 dagen en 1,9 jaar posttransplantatie.
TABEL 8. BILIAIRE COMPLICATIES N % biliair Galstenose 98 52,69 Gallekkage 41 22,04 Bilioom 5 2,69 144
77,42
% populatie 19,14 8,01 0,98
mediaan (range) 175 (5d - 7,5j) 24 (1d - 3,1j) 37 (15d - 1,9j)
28,13
28
3.2
ANALYSES 3.2.1 Overleving patiënt en graft
De Kaplan Meier curve werd berekend voor de overleving van de patiënten en het functioneren van de lever. Van de 460 patiënten die een transplantatie ondergingen waren 72,39% nog in leven ten opzichte van 27,61% die gestorven waren tegen het einde van de follow-up periode. De gemiddelde overleving van de patiënten bedroeg 94,33 (± 2,63) maanden of ongeveer 7,8 jaren. Indien we naar de overleving van de grafts keken, zagen we van de 512 levers die getransplanteerd werden 21,68% van de grafts verloren gaan over de volledige follow-up periode. Gemiddelde overleving van de graft bedroeg 97,97 (± 2,58) maanden. Dit komt ongeveer overeen met een overleving van de graft gedurende acht jaar.
TABEL 9. OVERLEVING PATIËNT EN TRANSPLANTORGAAN Volledige follow-up periode (acht jaar) % Patiënt levend 72,39 gestorven 27,61 100 Patiënt Lever
% 78,32 21,68 100
Lever functioneren falen
% 86,33 13,67 100
94,33 maanden (± 2,63) 97,97 maanden (± 2,58)
Zes maand follow-up % Patiënt levend 84,78 gestorven 15,22 100 Patiënt Lever
Lever functioneren falen
163 dagen (+/- 2,1) 160 dagen (+/- 2,4)
29
Voor de verdere bespreking van de resultaten werd er steeds een beperking van follow-up ingesteld tot zes maanden postoperatief. Na een periode van zes maanden follow-up waren nog 84,78% patiënten in leven, 15,22% waren overleden. De gemiddelde overleving bedroeg 163 (± 2,1) dagen. Indien we naar de overleving van de grafts keken, zagen we een overleving van 86,33%. Slechts 13,67% van de grafts gingen verloren over de eerste zes maanden. De overleving van de grafts bedroeg gemiddeld 160 (± 2,4) dagen.
30
3.2.2 Portaal veneuze perfusies 3.2.2.2 Overleving graft versus perfusie De overleving van de getransplanteerde lever hangt van verschillende factoren af. Zowel hypo- als hyperperfusie worden beschouwd als één van de risicofactor voor vroegtijdig falen van de graft. In onderstaande analyse werd de invloed van de perfusie van de lever op de graft overleving nagegaan. Portaal veneuze perfusies (PVP) werden onderverdeeld in drie groepen: Normale range: PVP [2 – 4x normale waarde]
= PVP [180 – 360] ml/min/100g levervolume
Hypoperfusie: PVP < 2x normale waarde
= PVP < 180 ml/min/100g levervolume
Hyperperfusie: PVP > 4x normale waarde
= PVP > 360 ml/min/100g levervolume.
De groep met portale perfusies tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG werd gekozen als de referentiegroep. Deze groep vertoonde de beste overlevingscurve, 91,70% van de levers bleef functioneren na 6 maand postoperatief. Van de 121 levers bleven er 111 functioneren ten opzichte van 10 levers die faalden. Binnen de groep patiënten met een portale hypoperfusie met een doorstroming van minder dan 180 ml/min/100g LG (n = 264) waren er 42 levers die faalden ten opzichte van 222 levers die bleven functioneren. Het overlevingspercentage bedroeg hier 84,10%. Tenslotte vertoonde de groep met een portale hyperperfusie, gedefinieerd als een doorstroming van meer dan 360 ml/min/100g LG de slechtste overlevingscurve. De groep bestond uit 14 levers, 5 levers faalden en 9 levers bleven functioneren. Dit resulteerde in een overleving van 64,30%. De p-waarde van deze analyse was significant met een waarde van 0,005.
TABEL 10. PORTALE PERFUSIE VS. GRAFT OVERLEVING PVP [180-360] PVP < 180 PVP > 360
PVP [180-360] PVP < 180 PVP > 360
N events 10 42 5 57
N censor 111 222 9 342
169,19 dagen (± 3,68) 156,75 dagen (± 3,57) 124,14 dagen (± 20,82)
N totaal % censor 121 91,70% 264 84,10% 14 64,30% 399 85,70%
Portale hyperperfusie (>360 ml/min/100g LG) en portale hypoperfusie (<180 ml/min/100g LG) bleken uit deze analyse een significant risico in te houden met betrekking tot vroegtijdig falen van de graft. Voor het bepalen van het risico op vroegtijdig leverfalen bij afwijkende portale perfusies werd een analyse naar de hazard ratio gedaan. Indien peroperatoir op tijdstip M3 een portale perfusie werd gemeten van minder dan 180 ml/min/100g LG, steeg het risico op vroegtijdig leverfalen met een factor 2,1 (1,04 – 4,12). De pwaarde hiervoor bedroeg 0,039. Indien echter een portale hyperperfusie werd gemeten met een doorstroming van meer dan 460 ml/min/100g LG, steeg het risico met een factor 5,3 (1,81 – 15,54). De pwaarde bedroeg 0,002. TABEL 11. RISICO ANALYSE OP GRAFT FALEN HR PVP < 180 ml/min per 100g levergewicht 2,1* PVP > 360 ml/min per 100g levergewicht 5,3* * ten opzichte van PVP [180 - 360] ml/min/100g LG
IC 95% 1,04 - 4,12 1,81 - 15,54
p 0,039 0,002
3.2.2.2 Overleving patiënt versus perfusiegroepen Bijkomend werd de Kapan Meier curve werd berekend voor de patiënt overleving ten opzichte van portale perfusie te bekijken. Opnieuw werd een significant verschil aangetoond (p-waarde = 0,009). De groep met normale portale perfusies tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG (n = 121) had opnieuw de beste
overlevingscurve, 92,60% van de patiënten was nog in leven na een periode van zes maand. Van de 121 patiënten uit deze groep overleden er slechts 9 ten opzichte van de 112 die in leven bleven. Binnen de groep patiënten met een portale perfusie van minder dan 180 ml/min/100g LG (n = 264) waren er 45 patiënten die overleden ten opzichte van de 219 die nog leefden. Deze groep kende een overleving van 83% na 6 maanden. De groep met een portale perfusie van meer dan 360 ml/min/100g LG vertoonde opnieuw de slechtste overlevingscurve. De groep bestond uit 14 patiënten waarvan 4 patiënten overleden waren binnen de zes maand. Dit resulteerde in een overlevingspercentage van 71,40%. Een significante p-waarde werd bekomen met een waarde van 0,003.
TABEL 12. PORTALE PERFUSIE VS. PATIËNT OVERLEVING N events
N censor 112 219 10 341
PVP [180-360] PVP < 180 PVP > 360
9 45 4 58
PVP [180-360] PVP < 180 PVP > 360
174,14 dagen (± 2,56) 159,17 dagen (± 3,19) 136,22 dagen (± 19,19)
N totaal % censor 121 92,60% 264 83,00% 14 71,40% 399 85,50%
Ook hier werd de risicoanalyse uitgevoerd en bleken portale hypo- en hyperfusie beiden significant de overleving van de patiënt binnen de eerste zes maanden postoperatief te beïnvloeden. De p-waarden bedroegen respectievelijk 0,014 en 0,008. Portale hypoperfusie was gerelateerd met een gestegen kans op overlijden met factor 2,45 (1,20 – 5,01). Hyperperfusie vertoonde opnieuw de sterkste correlatie met de kans op overlijden. Patiënten uit deze groep hadden 4,9 maal meer kans (1,51 – 15,94) op overlijden binnen de zes maanden in vergelijking met de patiënten met een perfusie tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG.
TABEL 13. RISICO ANALYSE OP OVERLIJDEN PVP < 180 ml/min per 100g levergewicht PVP > 360 ml/min per 100g levergewicht
HR 2,45* 4,90*
IC 95% 1,20 - 5,01 1,51 - 15,94
p 0,014 0,008
* ten opzichte van PVP [180 - 360] ml/min/100g LG
We kunnen besluiten dat de portale perfusie een significante invloed heeft op zowel de graft als patiënt overleving binnen de periode van de eerste zes maanden. Indien peroperatoir hyper- of hypoperfusie van de graft wordt vastgesteld, moet men bedacht zijn op het risico van vroegtijdig leverfalen. Inflow modulatie kan hierbij overwogen worden om het risico op vroegtijdige leverfalen te beperken.
3.2.2.3 Optreden complicaties versus perfusiegroepen Bijkomend werd nagegaan of het optreden van de verschillende soorten complicaties verschillend was tussen de drie groepen van portale perfusies. Voor geen enkele complicatie kon een significant verschil aangetoond worden.
TABEL 14. COMPLICATIES VS. VENA PORTA PERFUSIE
Vasculaire complicaties
Arteriële complicaties
HAT
HAS
Veneuze complicatie
PVT
PVS
Cava trombose
Biliaire complicaties
Biliaire stenose
Gallek
Bilioom
afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal afwezig aanwezig totaal
PVP < 180 PVP [180-360] N N 238 104 26 17 264 121 246 110 18 11 264 121 249 112 15 9 264 121 260 119 4 2 264 121 252 115 12 6 264 121 259 121 5 0 264 121 259 117 5 4 264 121 262 119 2 2 264 121 196 93 68 28 264 121 212 103 52 18 264 121 246 107 18 14 264 121 260 120 4 1 264 121
PVP >360 N 12 2 14 13 1 14 14 0 14 13 1 14 13 1 14 14 0 14 13 1 14 14 0 14 10 4 14 13 1 14 11 3 14 14 0 14
Totaal N 354 45 399 369 30 399 375 24 399 392 7 399 380 19 399 394 5 399 389 10 399 395 4 399 299 100 399 328 71 399 364 35 399 394 5 399
p-waarde 0,451
0,734
0,501
0,293
0,899
0,274
0,377
0,665
0,820
0,295
0,073
0,778
3.2.2.4 Leverfunctie postoperatief versus perfusiegroepen Tenslotte werd gekeken naar de evolutie van de leverfunctie over de eerste zeven dagen postoperatief. De leverfunctie werd nagegaan aan de hand van de evolutie van bilirubine en protrombine serumwaarden. Bij indeling volgens portale perfusies kon er geen significant verschil gevonden worden tussen de evolutie van bilirubine of protrombine serumwaarden.
TABEL 15. BIOCHEMISCHE PARAMETERS Gemiddelde biochemische waarden PVP < 180 bilirubine dag 0 5,88 bilirubine dag 1 4,81 bilirubine dag 2 4,27 bilirubine dag 3 4,05 bilirubine dag 5 4,00 bilirubine dag 7 4,25 protrombine dag 0 45,02 protrombine dag 1 47,02 protrombine dag 2 58,81 protrombine dag 3 69,72 protrombine dag 5 75,91 protrombine dag 7 79,53
PVP [180-360] 4,13 4,06 2,96 2,93 2,91 2,86 46,79 43,39 54,94 63,88 73,90 80,84
PVP > 360 3,75 2,69 2,13 2,61 3,67 2,40 58,00 71,00 78,00 80,50 87,00 95,00
3.2.3 Onderverdeling arteriele perfusie In een tweede stap werd gekeken naar de Arteria Hepatica perfusie. Het bleek echter onmogelijk om de perfusies onder te verdelen in groepen die een significant verschil in overleving met zich meebracht. Onderstaande ROC curve toont dit aan. Ook en indeling volgens portale flow of arteriële flow bleek niet mogelijk.
3.2.4 Perfusies en complicaties In een derde stap werd gekeken naar het voorkomen van complicaties en de invloed ervan op de graft overleving. Bijkomend werd nagegaan of de perfusies of de flows verschillende waren tussen de groep met en de groep zonder complicaties. 3.2.4.1 Vasculaire complicaties
Grafts die een vasculaire complicatie doorgemaakt hadden, vertoonden een slechtere outcome zes maanden postoperatief. De gemiddelde overleving van grafts die een vasculaire complicatie hadden doorgemaakt, bedroeg 126 (± 10,28) dagen ten opzichte van 164,23 (± 2,32) dagen bij de grafts zonder vasculaire complicatie. De groep met een vasculaire complicatie bestond uit 56 grafts, hiervan faalden er 20 binnen de 6 maanden en bleven er 36 functioneren (64,30%). De groep zonder vasculaire complicatie bestond uit 456 grafts waarvan er 50 faalden ten opzichte van 406 grafts die bleven functioneren (89,00%). Er werd een significant verschil tussen de twee groepen gevonden met een p-waarde kleiner dan 0,001.
TABEL 16. VASCULAIRE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Vasculaire complicatie Aanwezig Afwezig
Aanwezig Afwezig
N 56 456 512
N event 20 50 70
N censor 36 406 442
% censor 64,30% 89,00% 86,30%
126,00 dagen (± 10,28) 164,23 dagen (± 2,32)
Indien werd nagegaan of perfusies verschillend waren tussen de groep met en de groep zonder vascualire complicatie, kon geen significant verschil aangetoond worden. Enkel de portale flow vertoonde een significant verschil tussen de twee groepen. Onderstaande tabel geeft de waarden weer van de distributie van de portale flow met en zonder vasculaire complicatie.
TABEL 17. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Vasculaire complicatie PVF
minimum 25% mediaan 75% maximum
Aanwezig 400 900 1556 2100 3800
Afwezig 125 1210 1767 2475 5500
Vasculaire complicaties werden verder onderverdeeld in arteriële en veneuze complicaties. Arteriele complicaties bestonden uit een Arteria Hepatica trombose of stenose. Veneuze complicaties bestonden uit een Vena Porta trombose of stenose en Vena Cava trombose. 3.2.4.1 Arteriële complicaties De grafts met een arteriële complicatie vertoonden een kortere overleving binnen de zes maanden postoperatief. De gemiddelde grafts overleving bedroeg 111,89 dagen (± 13,64) bij een arteriële complicatie. Indien geen arteriële complicatie was opgetreden bedroeg de gemiddelde overleving 163,55 (± 2,30) dagen. De groep van grafts met een arteriële complicatie bestond uit 35 grafts, waarvan 15 faalden binnen de zes maanden en twintig grafts bleven functioneren. Dit resulteerde in een overleving van 57,10%. Dit in tegenstelling tot de grafts zonder arteriële complicatie (n = 477) waarbij 88,50% (n = 55) nog functioneerde na zes maanden. Een significant verschil in graft overleving werd gevonden met een p-waarde kleiner dan 0,001. Er kon geen significant verschil tussen arteriële en portale flows of
perfusies worden aangetoond tussen de twee groepen.
TABEL 18. ARTERIËLE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Arteriële complicatie Aanwezig Afwezig
Arteriële complicatie Aanwezig Afwezig
N 35 477 512
N event 15 55 70
N censor 20 422 442
% censor 57,10% 88,50% 86,30%
111,89 dagen (± 13,64) 163,55 dagen (± 2,30)
Indien de arteriële complicaties verder werden onderverdeeld in trombose of stenose van de arteria hepatica, vond men enkel voor HAT een significant verschil in graft overleving binnen de periode van zes maanden postoperatief. Bij HAT was de p-waarde kleiner dan 0,001. Bij HAT kon er echter geen verschil in flows of perfusies worden aangetoond. De portale flow vertoonde een p-waarde van 0,074.
Als besluit kunnen we stellen dat graft overleving binnen de zes maand na levertransplantatie beïnvloed wordt door arteriële complicaties. Deze invloed gaat enkel uit van arteria hepatica trombosen. Stenose van de arteria hepatica speelt geen rol in graft overleving binnen de eerste zes maanden postoperatief, ondanks dat alle arteria hepatica stenosen optraden binnen een periode van 33 dagen posttransplantatie.
3.2.4.3 Veneuze complicatie Indien een veneuze complicatie voorkwam, had dit een significante invloed op de graft overleving binnen een periode van zes maand postoperatief. De p-waarde tussen de groep met en de groep zonder veneuze complicatie was kleiner dan 0,01. De gemiddelde overleving bedroeg 137,50 (± 13,91) dagen bij patiënten met een veneuze complicatie ten opzichte van 161,29 (± 2,41) dagen zonder veneuze complicatie. Van de 27 grafts met een veneuze complicatie faalden er 8 binnen de zes maanden en bleef 70,40% functioneren. Indien geen veneuze complicatie aanwezig was (n = 485) functioneerde 87,20% van de grafts nog na zes maand postoperatief.
TABEL 19. VENEUZE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Veneuze complicatie Aanwezig Afwezig
Veneuze complicatie Aanwezig Afwezig
N 27 485 512
N event 8 62 70
137,50 dagen (± 13,91) 161,29 dagen (± 2,41)
N censor 19 423 442
% censor 70,40% 87,20% 86,30%
Enkel voor de portale flow kon een significant verschil aangetoond worden tussen de groep met en de groep zonder veneuze complicatie. Bovenstaande tabel geeft de distributie van de portale flow weer bij het al of niet aanwezig zijn van een veneuze complicatie.
TABEL 20. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Veneuze complicatie PVF
Minimum 25% Mediaan 75% Maximum
Aanwezig 400 700 1000 1700 3172
Afwezig 125 1212 1710 2463 5500
Indien de veneuze complicaties verder werden onderverdeeld in vena cava trombose, vena porta trombose of vena porta stenose, vonden we enkel voor PVT en vena cava trombose een significante invloed op de graft overleving binnen de periode van zes maanden postoperatief. De p-waarden bedroegen 0,005 voor PVT en 0,025 voor Vena Cava trombose. Vena porta flow was significant verschillend bij het al of niet aanwezig zijn van een vena porta trombose of een vena cava trombose.
TABEL 21. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Vena Porta trombose PVF
minimum 25% mediaan 75% Maximum
Aanwezig 445 780 900 1300 1700
Afwezig 125 1200 1700 2432 5500
Het al of niet voorkomen van een vena cava trombose bracht een significant verschil in de vena porta flow teweeg, de p-waarde bedroeg 0,047. Aangezien de doorstroming van de vena cava echter afhankelijk is van zowel de arteriële als portale doorstroming van de lever, werd er voor de vena cava trombose specifiek gekeken naar de totale leverdoorstroming, TLBF. Een p-waarde van 0,037 werd hiervoor gevonden.
TABEL 22. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Vena cava trombose TLBF
minimum 25% mediaan 75% maximum
Aanwezig 495 663 990 1703 2255
Afwezig 267 1450 1960 2688 6800
Als besluit kunnen we stellen dat het voorkomen van veneuze complicaties de graftoverleving binnen een periode van zes maanden postoperatief negatief beïnvloedt. Deze invloed blijkt uit te gaan van vena porta trombose en vena cava trombose. Een stenose van de vena porta kent geen invloed op de graft overleving binnen de eerste zes maanden postoperatief.
3.2.4.4 Biliaire complicaties Indien de grafts werden onderverdeeld naar het voorkomen van biliaire complicaties, kon een significant verschil in graftoverleving worden aangetoond. De p-waarde bedroeg 0,002. Indien biliaire complicaties voorkwamen, overleefden slechts 83,60% van de grafts in vergelijking met 94% bij afwezigheid van deze complicaties. Dit resulteerde in een lagere overleving van 155,52 (± 3,05) dagen ten opzichte van 172,67 (± 3,01) dagen.
TABEL 23. BILIAIRE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Biliaire complicatie Aanwezig Afwezig
Biliaire complicatie Aanwezig Afwezig
N 379 133 512
N event 62 8 70
155,52 dagen (± 3,05) 172,67 dagen (± 3,01)
N censor 317 125 442
% censor 83,60% 94,00% 86,30%
Noch voor arteriële, noch voor portale perfusie kon een verschil aangetoond worden bij het al of niet optreden van biliaire complicaties.
Bij verdere onderverdeling van de biliaire complicaties kon er enkel voor bilaire stenose een impact op de graftoverleving worden aangetoond. De p-waarde bedroeg hier 0,005.
Als besluit kunnen we stellen dat het voorkomen van biliaire complicaties de graftoverleving binnen de periode van zes maanden significant vermindert. Deze invloed bleek gerelateerd te zijn aan het optreden van biliaire stenosen.
4. DISCUSSIE Levertransplantatie blijft tot op heden de enige therapeutische optie voor patiënten met eindstadium leverfalen. Hedendaags bestaat er een zeer gevarieerde waaier aan indicaties voor levertransplantatie. In deze studie werd specifiek ingegaan op de invloed van leverdoorstroming van de graft na transplantatie.
De studiepopulatie bestond uit alle patiënten die getransplanteerd werden in het UZ Gent binnen de periode mei 1999 tot juni 2010 en waarbij er peroperatoir flowmetingen werden uitgevoerd. Indicaties bestonden voornamelijk uit alcoholische (28,52%) en virale (27,34%) cirrose. In een recente studie van Adam et al kunnen gelijkaardige resultaten teruggevonden worden.(19) Primaire levertumoren vormden in deze studie slechts in 5,08% een indicatie tot transplantatie. Dit staat in contrast met in de literatuur gerapporteerde prevalentie van 13%. Mogelijks kan dit verklaard worden doordat enkel patiënten met een primaire levertumor tot deze groep werden gerekend. Patiënten met een chronische leveraandoening die bijkomend aanleiding gaf tot een tumoraal proces ter hoogte van de lever werden niet onder de categorie primaire levertumor geclassificeerd. Hoewel nu mogelijks een onderschatting van de indicatie primaire levertumor wordt vooropgesteld, bleek in een publicatie van Spitzer et al. het groeperen van alle indicaties waarbij een primaire levertumor voorkwam, te leiden tot een aandeel van 29,7%.(87) Wat duidelijk hoger ligt dan de 13% die in de literatuur wordt teruggevonden. Retransplantatie was in 10,16% van de patiënten noodzakelijk, dit komt overeen met een in de literatuur gerapporteerde frequentie van 13%. (88)
Bij de uitgevoerde levertransplantaties werden alle mogelijke types van graft beschikbaar voor volwassenen gebruikt. Meer dan drie kwart van de transplantaties werd uitgevoerd met een full size graft (75,59%, n = 387). Van de 460 getransplanteerde patiënten ondergingen 10,43% (n = 48) een retransplantatie. In 0,87% van de studiepopulatie (n = 4) was een derde transplantatie noodzakelijk. De frequentste indicatie voor retransplantatie was een vasculaire oorzaak, arteria hepatica trombose was hier de meest voorkomend (55%, n = 11). Bij de biliaire complicaties die aanleiding gaven tot retransplantatie (20,75%, n = 11) waren er vijf patiënten die een small-for-size syndroom ontwikkelenden. Hiervan hadden twee patiënten een split graft gekregen, de drie andere patiënten hadden een living-related transplantatie ondergaan.
Verschillende studies hebben reeds een lijst van variabelen geïdentificeerd die predicitief zijn voor een succesvolle levertransplantatie. Deze factoren worden meestal ingedeeld in donor en recipiënt factoren. Deze zijn echter niet sluitend voor een optimale outcome na levertransplantatie na te streven. Peroperatieve variabelen werden historisch nooit opgenomen in prognostische modellen, maar bieden een
belangrijk meerwaarde. Zo blijkt een adequate leverperfusie essentieel te zijn voor het optimaal functioneren van de graft na een levertransplantatie. Uit voorgaande onderzoeken bleek dat de functionaliteit van de getransplanteerde lever afhing van zowel een stabiele hemodynamiek, als een toereikende bloedflow, als de preventie van veneuze stase in de lever.(89) Experimentele studies hebben reeds aangetoond dat een toereikende arteriële bloedflow genoodzaakt is voor de leverregeneratie en het herstel van de functie ervan na de transplantatie.(90-92) Bijkomend blijken stoornissen in de arteriële capillaire bloedflow een sleutelrol te spelen in de pathogenese van biliaire complicaties.(93, 94)
Het is van belang om na anastomose van de bloedvaten na te kunnen gaan of er een adequate doorstroming naar de graft aanwezig is. Flowmetrie biedt hier een oplossing.
Indien immers geen
adequate flow aanwezig is, kan dit leiden tot primary graft dysfunction. Dit ziektebeeld kan veroorzaakt worden door ischemische schade of technisch slechte revascularisatie, maar ook door een hyperacute rejectie of door een ziekte van de graft zelf. Met behulp van flowmeting kunnen oorzaken van primary graft dysfunction opgespoord worden. Niet alleen is men in staat om een deficiënte flows aan te tonen, maar ook om de oorzaak hiervan op te sporen. Trombose van de bloedvaten, arterieel steal fenomeen en collateralen die het bloed van de graft afleiden zijn hier enkele voorbeelden van. Bij het behandelen van deze complicaties kan men afgaan op de gemeten flow en indien nodig zo de behandeling bijsturen. Zo kan men bij een lage arteriële flow nagaan of de anastomose hiervan aan de basis ligt. Indien dit zo is, zal bij afklemmen van de vena porta de arteriële flow stijgen ten gevolge van de bufferrespons. Sommige complicaties zullen echter pas optreden na het sluiten van de buik. Kinking van de arterie is hier een voorbeeld van. Door de flowprobes aanwezig te laten en sluiten van de buik te simuleren door de huidflappen samen te trekken, kan men het optreden van deze complicatie nagaan. Oorzaken van inadequate doorstroming van de graft kunnen met behulp van flowmeting geïdentificeerd worden en tegelijk aangepakt worden om primary graft dysfunctie of infarcering te voorkomen. Het belang van flowmeting werd reeds door verschillende auteurs aangetoond. (95, 96)
In deze studie werd informatie met betrekking tot de hepatische bloedflow verkregen door metingen van de macrovasculatuur. Via Transit Time Flow Metrie, TTFM werden betrouwbare metingen van de portale en de arteriële bloedstroom na reperfusie bekomen. Voorgaande studies hebben reeds aangeven dat deze methode reproduceerbare en geldige data produceerde.(96, 97) Een nadeel aan deze techniek is dat er na meting geen informatie met betrekking tot de microvasculatuur beschikbaar is. Hierdoor kunnen potentiële veranderingen in de microvasculaire perfusie en de interactie tussen micro- en macrocirculatie gemist worden. De invloed van deze microcirculatoire veranderingen op de leverfunctie werd bevestigd door Puhl et al, welke een correlatie aantoonde tussen de initiële microcirculatie en de vroege functie van de
getransplanteerde lever.(98) Studies hebben echter aangetoond dat metingen van de microcirculatie via laser-doppler flowmetry op het oppervlak van de lever correleerden met de macrovasculaire bloedflow.(99) Ondanks het gebrek aan informatie over de microvasculaire perfusie kan klinische relevantie op basis van de macrovasculaire graftperfusie worden nagegaan.
De interpretatie van leverflows tijdens een levertransplantatie is complex en wordt beïnvloed door verscheidene factoren zoals de kwaliteit van het orgaan, ischemie/reperfusieschade, de klinische status van de getransplanteerde patiënt, systemische hemodynamiek en anesthesie beleid. De heterogeniteit van methoden gebruikt in de literatuur, het type van patiënt en de manier van vermelding van flows of perfusies voegen een verdere complexiteit toe aan de interpretatie van een normale hepatische inflow tijdens transplantatie.(67) Om misinterpretatie van de data te voorkomen en mogelijke fouten die voortvloeien uit het gebruik van verschillende types grafts, werd ervoor gekozen om met perfusies eerder dan flows te werken. Leverperfusie werd gedefinieerd als de hoeveelheid flow genormaliseerd aan de hand van het gewicht van de lever, uitgedrukt in ml/min/100g LG. Indien mogelijk werd steeds met de beschikbare perfusies gewerkt. Indien geen significantie werd aangetoond in de uitgevoerde analyses, werd er nagegaan of door terugschakeling naar de flows wel significantie kon bekomen worden. Sainz et al wees reeds op de voordelen van het gebruik van perfusies ten opzichte van flows. Dit resulteert namelijk in een betere interpretatie van de doorstroming indien verschillende graft types in dezelfde setting worden vergeleken, zoals in deze studie. Het gebruik van perfusiewaarden laat bijkomend een betere interpretatie toe van de shear stress die een toegenomen portale flow uitoefent op de getransplanteerde lever. De gemeten flows worden namelijk gecorrigeerd aan de levermassa dat deze moet accommoderen en minimaliseert zo de invloed van het gewicht van de graft op de gemeten flows.(67)
Het doel van de studie bestond erin om specifieke arteriële of portale flows te definiëren die een slechtere outcome inhouden na levertransplantatie. In een eerste analyse werd de graft en patiënt overleving nagegaan over de volledige follow-up periode en binnen de eerst zes maanden postoperatief. Patiënten die lost to follow-up waren werden als censors aangeduid bij kaplan meier analyse. Over de volledige follow up periode bleek 72,39% van de patiënten nog in leven en 78,32% van de grafts nog te functioneren. Indien de overleving binnen de eerste zes maanden werd bekeken, waren 84,78% van de patiënten nog in leven en functioneerden 86,33% van de grafts nog. Patiënt- en graftoverleving binnen de eerste zes maanden bedroeg respectievelijk 163 (± 2,1) dagen en 160 (± 2,4) dagen.
Twee belangrijke opmerking dienen hierbij vermeld te worden. Enerzijds werd er in deze analyse geen rekening gehouden met het type graft. Patiënten met een full size graft vertoonden in deze studiepopulatie immers een langere overleving van zowel de graft als de patiënt. Anderzijds dienen we op te merken dat de oorzaak van overlijden van de patiënt niet gelimiteerd werd tot falen van de graft of andere processen die te wijten zijn aan graftfalen. Patiëntoverleving kan bijgevolg niet geëxtrapoleerd worden tot overleving van de graft. Bovenstaande kaplan meier curve geeft een globaal beeld van de overleving na levertransplantatie. Hierbij wordt zowel rekening gehouden met overlijden ten gevolge van graftfalen als andere comorbiditeiten of oorzaken van overlijden.
In het tweede deel van onze studie werd de invloed van arteriële en portale perfusie op graft overleving nagegaan. Hierbij werd de bestudeerde periode gelimiteerd tot zes maanden. Dit om de invloed van leverdoorstroming in de vroege postoperatieve follow-up periode specifiek na te gaan. Cut-off waarden voor de verschillende groepen van portale perfusie werden op basis van klinische observatie gebaseerd. Deze bedroegen 180 en 360 ml/min/100g LG. Voor de arteriële perfusies konden geen cut-off waarden worden aangetoond. Zodoende was geen onderverdeling mogelijk. Bovenstaande ROC-curve toonde dit reeds aan. Dit vormde een limiterende factor voor de studie.
Tenslotte dienen we op te merken dat enkel bij chronisch aanwezig leverfalen hyperdynamische flows aanwezig zijn. Bij acuut leverfalen zullen er na levertransplantatie geen verhoogde flows aanwezig zijn.
In de literatuur bleken reeds enkele belangrijke conclusies gemaakt te zijn met betrekking tot de intraoperatief gemeten flows en de graftoverleving. Zo bleek uit onderzoek van Pratschke et al dat insufficiënte arteriële bloedflow (< 100 ml/min) gepaard gaat met slechtere graftoverleving (hazard ratio 2,5) en hogere frequenties van primary non-function.(100) Deze invloed bleek in een multivariabele analyses onafhankelijk te zijn van andere variabelen. De beste overleving werd gezien bij een arteriële flow van meer dan 240 ml/min. Hoewel de portale veneuze flow significant gecorreleerd was met graft survival, werd niet bewezen dat deze parameter significant was in een multivariabele analyse. Deze studie benadrukte de sleutelrol van arteriële flow in functie van de graftfunctie na levertransplantatie. Hoewel reeds verschillende studies met betrekking tot leverdoorstroming werden uitgevoerd, kon tot op heden het belang van een absoluut minimum aan arteriële en portale perfusie niet aangetoond worden. Verschillende cut-off waarden zijn echter reeds naar voren geschoven.
Bij indeling in de verschillende groepen van portale perfusies, bleek uit onze analyses een significant verschil in graft overleving aanwezig te zijn (p= 0,005). Dit suggereert een invloed van de portale perfusie
op graftoverleving. Echter, in onze studie werden de portale perfusies niet gecorrigeerd voor andere covariabelen die ook een invloed hebben op de graftoverleving. Met behulp van een cox regressie analyse werd het risico op graftfalen binnen de eerste zes maanden berekend. De beste outcome werd teruggevonden bij een portale perfusie tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG. We dienen hierbij op te merken dat dergelijke perfusies twee tot vier maal de normale doorstroming inhouden ten opzichte van fysiologische waarden gemeten bij levende leverdonoren. Grafts schijnen het best te functioneren na levertransplantatie indien een matig verhoogde portale perfusie aanwezig is. Portale perfusies van minder dan 180 ml/min/100g LG waren geassocieerd met een klinische hazard ratio van 2,1 (p= 0,039). Indien een portale perfusie aanwezig was van meer dan 360 ml/min/100g LG, resulteerde dit in een hazard ratio van 5,3 (p= 0,002). Dit is in overeenstemming met een eerdere publicatie door Troisi et al., waarbij de hazard ratios respectievelijk 2,1 en 3,3 bedroegen bij dezelfde cut off waarden voor de portale perfusie. (81) Portale perfusie vertoonde tevens significantie met de patiëntoverleving binnen de eerste zes maanden postoperatief (p= 0,003). Wederom werden hazard ratios berekend, met een respectievelijke waarde van 2,45 en 4,9 bij de gebruikte cut off waarden. Uit deze analyse bleek duidelijk dat bepaalde portale perfusie risico‟s voor graft en patiënt kunnen inhouden en anderzijds er voor optimale outcome na transplantatie een matig verhoogde perfusie van de graft aangewezen is. Mogelijks is deze verhoogde perfusie noodzakelijk voor de regeneratie van de lever.
Bijkomende analyses werden uitgevoerd met de hierboven beschreven indeling van portale perfusie. Zo bleek de prevalentie van vasculaire en biliaire complicaties niet significant te verschillen. In een subanalyse van 312 transplantaties werd het verschil in portale perfusie op normalisatie van de graftfunctie nagegaan. Opnieuw kon geen significantie bekomen worden. In de literatuur worden echter andere vaststellingen getroffen. Zo toonde een studie van Garcia-Valdecasas et al. een verband aan tussen de portale perfusie en de normalisatie van protrombine, maar niet voor bilirubine. (92) Gontarczyk et al. toonde een verband met zowel de evolutie van bilirubine als protrombine.(101) De studie bestond echter slechts uit 15 grafts. Dit in tegenstelling tot Pratschke et a.l die geen correlatie tussen portale doorstroming en protrombine of bilirubine vond tijdens de eerste zeven dagen postoperatief.(100) Deze studies maakte echter gebruik van flows die niet genormaliseerd waren voor het gewicht van de graft, waardoor de resultaten in twijfel kunnen worden getrokken. Zowel bij onze studie als in de studie van Pratschke et al. werd de portale doorstroming ingedeeld in verschillende groepen, hierdoor kan mogelijks significantie verloren gegaan zijn.
Uit onze resultaten blijkt een afwijkende portale perfusie (< 180 ml/min/100g LV en > 360 ml/min/100g LV) belangrijke risico‟s in te houden op vroegtijdig graftfalen en overlijden van de patiënt. Door het
gebruik van perfusie eerder dan flow kan men deze criteria zowel voor full size als split en living related grafts gebruiken. In een recente studie van Spitzer et al. werd portale flow als belangrijkste indicator voor leverfunctie aangetoond. Portale flow bleek op elk moment van de analyse (3, 6 en 12 maanden) de beste indicator te zijn voor graft overleving. Portale flow van meer dan 1000 ml/min vertoonden de beste graftoverleving. Arteriële flow vertoonde een minder sterke correlatie met graft overleving. Arteriële flows groter dan 400 ml/min gaven de beste graftoverleving. Uit hun analyse bleek de graft- en patiëntoverleving binnen de eerste maand postoperatief afhankelijk te zijn van portale flow, onafhankelijk van de arteriële flow. Hoewel inadequate portale en arteriële flow waarschijnlijk later aanleiding geven tot biliaire complicaties, graftfalen en patiëntoverlijden. Met andere woorden, de graft en patiënt doorstaan de perioperatieve periode, maar op lange termijn zal cholangiopathie ten gevolge van inadequate arteriële flow een belangrijk risico voor de graft inhouden. Zowel portale als arteriële doorstroming zijn van belang voor de graft, hun aandeel hierin kan van echter verschillen naargelang het bestudeerde ogenblik postransplantatie. Hoewel de flows duidelijke risico‟s inhouden mogen we dit niet extrapoleren tot absolute prognostische criteria. Indien namelijk werd gekeken naar de flows van patiënten met of zonder graftfalen, bleken deze te overlappen. Ook voor patiënten die al of niet overleden bleken de flows niet te verschillen.(87)
In de studie van Gontarczyk et al. werd de invloed van arteriële en veneuze perfusie nagegaan op de graftfunctie. Ondanks dat arteriële flow ook correleerde met graftfunctie, bleek portaal veneuze perfusie de beste indicator voor graftfunctie te zijn.(101) Hoewel deze twee studies onze resultaten in verband met de invloed van portale perfusie op overleving schijnbaar lijken te staven, dienen we hier voorzichtig me op te gaan. Zoals reeds vermeld bestond de studie populatie bij Gontarczyk et al. slechts uit 15 patiënten, Spitzer et al. maakte dan weer geen gebruik van flows.
Bij living-related levertransplantaties bleek de invloed van portale perfusie op leverfunctie duidelijk aanwezig te zijn. Zo vond men een lineair verband tussen portale perfusie en normalisatie van protrombine enerzijds en anderzijds de toename van het volume van de graft. Voor totale bilirubine, AST en ALT kon er geen correlatie met portale perfusie aangetoond worden. In vergelijking met de donors werd bij de recipiënten een stijging van de portale flow waargenomen. Deze werd door de graft goed verdragen en had geen negatieve invloed op de graftfunctie, zolang de verhouding van graft en lichaamsgewicht (> 0,8) behouden bleef en adequate outflow mogelijk was. Overmatige perfusie bleek bij full size grafts nooit een dreigend probleem te vormen, echter sinds de intrede van partial grafts kan een hyperdynamische perfusie leiden tot het small-for-size syndroom. De grootste bezorgdheid bij deze patiënten is dan ook het minimum aan levervolume die nodig is om enerzijds de metabole behoeften van
de patiënten tegemoet te komen, maar anderzijds ook nodig is om mogelijke hyperperfusie te weerstaan. De exacte invloed van portale perfusie op graft- en patiëntoverleving blijft tot op heden onduidelijk. Uit onze resultaten bleek de portale perfusie gecorreleerd te zijn met zowel graft- als patiëntoverleving. Er werd echter niet nagegaan door welke parameters deze subpopulatie met slechte portale perfusies gekenmerkt wordt. Zo kan het transplanteren van organen van mindere kwaliteit of een slechtere klinische status preoperatief de oorzaak zijn graftfalen en patiëntoverlijden. We dienen ons dan ook af te vragen of portale perfusie de oorzaak is van graftfalen en patiëntoverlijden of slechts een gevolg is van andere covariabelen die aanleiding geven tot slechtere portale perfusies.
Als besluit kunnen we stellen dat graft- en patiëntoverleving twee multifactoriële entiteiten zijn, waarbij perfusie van de graft een belangrijke rol speelt. Verder prospectief onderzoek zal nodig zijn om uitsluitsel te geven omtrent de invloed van portale en arteriële flow. Belangrijk voor toekomstige studies is de noodzaak om de gemeten flows te normaliseren voor het volume van de lever. Dit maakt het niet alleen mogelijk om verschillende studie makkelijk te vergelijken, maar zal ook mogelijks leiden tot het eenduidig vaststellen van de invloed op de overleving van graft en patiënt.
In het laatste onderdeel van deze studie werd gekeken naar het voorkomen van vasculaire en biliaire complicaties en de invloed ervan op graftoverleving. Bijkomend werd nagegaan of er een significant verschil kon worden aangetoond tussen de perfusies of flows bij aan- of afwezigheid van deze complicaties.
Vasculaire complicaties na levertransplantatie bedreigen de outcome van de graft en de patiënt. Alhoewel bloeding, stenose en trombose kan voorkomen ter hoogte van elke anastomose (vena cava, vena porta, arteria hepatica), zijn arteria hepatica trombose en vena porta trombose het meest frequent. Zowel HAT als PVT verstoren de bloedtoevoer naar de graft en veroorzaken vroegtijdig leverfalen, langdurige dysfunctie of zelfs overlijden van de patiënt. Hierdoor dienen deze complicaties als levensbedreigend aanschouwd te worden. Gezien de hedendaagse schaarste aan donororganen voor levertransplantatie is elke strategie in de preventie van deze complicaties van belang. (88)
In onze studie hadden vasculaire complicaties een significante invloed op de graft overleving (p = 0,001). Enkel de vena porta flow was hierbij significant verschillend tussen de twee groepen onderling (p = 0,019). Bij het verder opsplitsen van vasculaire complicaties in arteriële en veneuze complicaties, kon voor beide groepen een significante invloed gevonden worden op de graft overleving (respectievelijk p= 0,001 en p= 0,01), wat overeenkomt met de bevindingen in de literatuur.(88) Binnen de groep van arteriële complicaties
kon er enkel voor arteria hepatica trombose een significante invloed aangetoond worden (p= 0,001). HAT kwam in deze studie voor in 28 gevallen (5,47%) wat overeenkomt met de in de literatuur beschreven prevalentie tussen de 4% en 15%.(102-104) Het lage aantal HAT geobserveerd bij Sainz et al.(67) (1,9%) is gunstig in vergelijking met andere studies.(88) Ondanks de etiologie van HAT multifactorieel is, kunnen we echter speculeren dat deze lage incidentie mogelijks het gevolg is van de verrichte systemische graftflow metingen die richtinggevend waren voor inflow modulatie of de correctie van de vasculaire anastomosen.
Voor een stenose van de arteria hepatica kon geen invloed op de graft overleving gevonden worden. Hoewel alle stenosen van de arteria hepatica voorkwamen binnen de 33 dagen postoperatief kon er geen invloed op graft of patiëntoverleving teruggevonden worden, althans niet binnen de eerste zes maanden na transplantatie. Een mogelijke verklaring kan zijn dat een HAS in tegenstelling tot een HAT beter en gerichter kan behandeld worden ten opzichte van een HAT. Noch voor HAT, noch voor HAS kon er een verschil in leverdoorstroming worden aangetoond.
Zoals reeds aangehaald kon er voor veneuze complicaties een significante invloed (p= 0,01) worden aangetoond op de graftoverleving. Gelijklopend met de literatuur bleek ook in onze studie een trombose van de vena porta een invloed op de graftoverleving (p= 0,005) te hebben. Een stenose van de vena porta had geen invloed op de overleving van de transplantlever binnen de bestudeerde tijdsperiode. In onze studie was er slechts in 1,95% van de transplantaties sprake van een PVT, wat lager is dan de in de literatuur beschreven prevalentie van 3 tot 7% van de levertransplantaties. Bijkomend bij de veneuze complicaties was de invloed die een vena cava trombose uitoefende op de graftoverleving (p = 0,025). In tegenstelling tot de arteriële complicaties waarbij geen verschil in flows of perfusies kon worden aangetoond, was de vena porta flow bij aanwezigheid van een veneuze complicatie significant verschillend (p = 0,003). Ook bij een vena porta trombose en een vena cava trombose werden significant verschillende vena porta flows aangetoond (respectievelijk p = 0,020 en p = 0,047). Vena cava trombose bleek en sterkere significantie te vertonen met totale leverdoorbloeding (p = 0,037).
Als besluit kunnen we stellen dat zowel het voorkomen van een arteriële als veneuze complicaties een invloed heeft op de graftoverleving binnen de eerste zes maanden. Deze invloed bleek steeds uit te gaan van een trombose van de arteria hepatica of van de vena porta. Stenose van de arteriële of portale bloedvaten van de lever bleken geen invloed te hebben op de graft, althans niet binnen de eerste zes maanden. Bij de veneuze complicaties speelt het optreden van een vena cava trombose een bijkomende rol. Hoewel voor PVT en vena cava trombose een verschil in vena porta flow kon worden aangetoond, bleken
de portale perfusie niet significant te verschillen. Het verschil in portale flow bij het al of niet optreden van een PVT of vena cava trombose kan mogelijks het gevolg zijn van een verschil in levervolume van de graft bij deze patiënten. Arteriële flows of perfusies waren nooit verschillend bij het al of niet optreden van vasculaire complicaties.
Biliaire complicaties werden vroeger gezien als de Achillespees van de levertransplantatie. Tot op heden blijven biliaire complicaties een belangrijke bron van recipiënt morbiditeit na levertransplantatie met een incidentie van 10% tot 30%. Mortaliteit kan oplopen tot 10%.(105) De meeste frequente complicaties binnen deze groep worden gevormd door gallekkage en stenose, maar ook sfincter Oddi dysfunctie, hemobilie en biliaire obstructie komen voor. In onze studie werden biliaire complicaties in 28,13% teruggevonden. Dit komt overeen met de in de literatuur beschreven prevalenties. Welling et al. toonde een frequentie van 18% voor gallekkage, en 23% voor stricturen.(105) Lagere prevalenties werden in onze studie opgetekend. Slechts in 8,01% (n = 41) kwam een gallekkage voor, terwijl in 19,14% (n = 98) van de transplantaties er zich een biliaire stenose ontwikkelde.
Biliaire complicaties bleken een significante invloed te hebben op de graft overleving. De p-waarde bedroeg 0,002. Dit resulteerde in een lagere overleving van 155,52 (± 3,05) dagen ten opzichte van 172,67 (± 3,01) dagen bij afwezigheid van biliaire complicaties. Graftoverleving bleek verminderd tot 83,6% ten opzichte van 94,0% voor levers die niet werden blootgesteld aan bilaire complicaties. Bij onderverdeling van de biliaire complicaties kon enkel voor biliaire stenose een significante invloed aangetoond worden (p = 0,005). Er kon geen verschil in perfusies of flows aangetoond worden bij de aan- of afwezigheid van deze complicaties.
Complicaties blijken een significante invloed te hebben op graftoverleving. Deze invloed wordt bepaald door een samenspel van arteriële, veneuze en biliaire complicaties. In onze studie bleken enkel trombose van de arteria hepatica, vena porta en vena cava een invloed te hebben binnen de bestudeerde periode van zes maanden. Bij de bilaire complicaties werd enkel voor galstenose significantie teruggevonden. Voor geen van deze complicaties kon een verschil in arteriële of portale perfusie aangetoond worden.
Verdere investigaties die de onderliggende oorzaken van een verminderde hepatische bloedflow/perfusie onderzoeken zijn noodzakelijk en kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van therapeutische strategieën ter verbetering van de bloedflow. Hierdoor kan zowel graft- als patiëntoverleving verlengd worden.
-
5. CONCLUSIE Graft- en patiëntoverleving na levertransplantatie blijkt onderhevig te zijn aan tal van factoren. Eén van de belangrijke factoren in dit multifactoriële proces is de portale doorstroming. De beste overleving van graft en patiënt werd aangetoond bij portale perfusies tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG. We dienen hierbij op te merken dat dergelijke perfusies twee tot vier maal de normale doorstroming van de vena porta inhouden t.o.v. fysiologisch waarden gemeten bij levende leverdonoren. Grafts schijnen aldus het best te functioneren na levertransplantatie indien een matig verhoogde portale perfusie aanwezig is. Deze groep van patiënten werd als referentiepopulatie gebruikt bij verdere analyses. Patiënten waarbij portale perfusies van minder dan 180 ml/min/100g LG of meer dan 360 ml/min/100g LG na levertransplantatie gemeten werden, vertoonden een verhoogd risico op vroegtijdig graftfalen. Dergelijke portale perfusies bleken respectievelijk een verhoogd risico van 2,1 en 5,3 in te houden. Overlijden van de patiënt bleek eveneens gecorreleerd te zijn met portale perfusie. Hierbij werd een risicostijging van 2,45 en 4,90 maal meer opgemeten in vergelijking met de referentiepopulatie. Peroperatoir dient men portale perfusies tussen de 180 en 360 ml/min/100g LV na te streven voor optimale overleving na transplantatie.
Zowel vasculaire als biliaire complicaties bleken een significante risico voor graft en patiënt in te houden. Er kon echter geen verschil in portale perfusie werden aangetoond bij het al of niet optreden van deze complicaties. Hoewel in sommige gevallen (trombose van de vena porta of vena cava) wel een verschil in portale flow kan teruggevonden worden, dienen we steeds de flow te normaliseren voor levervolume. Enkel door het gebruik van perfusie kan op een eenduidige manier de invloed van doorstroming van de graft op de outcome nagegaan worden.
Arteriële perfusie kon in deze studie niet onderverdeeld worden, hierdoor waren bijkomende analyses met betrekking tot arteriële perfusie niet mogelijk. Dit vormde een limiterende factor in deze studie.
Uit ons onderzoek bleek duidelijk het belang van flowmeting tijdens levertransplantatie. Het optreden van complicaties na levertransplantatie kan teruggedrongen worden door het systematisch meten van de flows. Hiervoor dienen we uit te maken wat aanvaardbare perfusies zijn en wanneer er reanastomose of andere interventies nodig zijn voor verbetering van de perfusie. Hoewel reeds door verschillende auteurs meerdere cut-off waarden naar voor geschoven zijn, is verder prospectief onderzoek nodig voor het
bepalen van risico inhoudende flows. Het is van belang dat toekomstige studie gebruik maken van perfusies eerder dan flows. Gezien het huidige gebrek aan leverdonoren, zal men in de toekomst nog meer gebruik maken van partiële grafts. Gezien het verschil in levergewicht tussen deze grafts sterk verschillend is, vormt het gebruikt van perfusies een belangrijk voordeel. Het staat vast dat overleving van de graft een multifactoriële entiteit is waarbij doorstroming slechts één van de variabelen is. De invloed van graftdoorstroming op graftoverleving is echter van groot belang.
6. REFERENTIES 1. Starzl TE, Waddell WR, Marchioro TL, Hermann G, Vonkaulla KN, Brittain RS. Homotransplantation of liver in humans. Surgery Gynecology & Obstetrics. 1963;117(6):659-&. 2. Garcea G, Nabi H, Maddern GJ. Russell Strong and the History of Reduced-Size Liver Transplantation. World Journal of Surgery. 2009 Aug;33(8):1575-80. 3. Polak WG, Peeters P, Slooff MJH. The evolution of surgical techniques in clinical liver transplantation. A review. Clinical Transplantation. 2009 Aug-Sep;23(4):546-64. 4. Adam P, McMaster P, O'Grady JG, Castaing D, Klempnauer JL, Jamieson N, et al. Evolution of liver transplantation in Europe: Report of the European liver transplant registry. Liver Transplant. [Review]. 2003 Dec;9(12):1231-43. 5. Muller SA, Mehrabi A, Schmied BM, Welsch T, Fonouni H, Engelmann G, et al. Partial liver transplantation-living donor liver transplantation and split liver transplantation. Nephrol Dial Transplant. [Proceedings Paper]. 2007 Sep;22:13-22. 6. Abbasoglu O. Liver transplantation: Yesterday, today and tomorrow. World Journal of Gastroenterology. 2008;14(20):3117-22. 7. Verdonk RC, Van den Berg AP, Slooff MJH, Porte RJ, Haagsma EB, Liver Transplant Grp G. Liver transplantation: an update. Netherlands Journal of Medicine. 2007;65:372-80. 8. Busuttil RW, Goss JA. Split liver transplantation. Annals of Surgery. 1999;229(3):313-21. 9. Bismuth H, Houssin D. Reduced-sized orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery. 1984;95(3):367-70. 10. Spada M, Riva S, Maggiore G, Cintorino D, Gridelli B. Pediatric liver transplantation. World Journal of Gastroenterology. 2009;15(6):648-74. 11. Raia S, Nery JR, Mies S. Liver-transplantation from live donors. Lancet. [Letter]. 1989 Aug;2(8661):497-. 12. Strong RW, Lynch SV, Ong TH, Matsunami H, Koido Y, Balderson GA. Succesful livertransplantation from a living donor to her son. New England Journal of Medicine. 1990;322(21):1505-7. 13. Hashikura Y, Makuuchi M, Kawasaki S, Matsunami H, Ikegami T, Nakazawa Y, et al. Succesful living-related partial liver-transplantatation to an adult patient. Lancet. 1994;343(8907):1233-4. 14. Troisi R, Praet M, de Hemptinne B. Small-for-size syndrome: What is the problem? Liver Transplant. 2003;9(9):S1-S. 15. Yamaoka Y, Washida M, Honda K, Tanaka K, Mori K, Shimahara Y, et al. Liver-transplantation using a right lobe graft from a living-related donor. Transplantation. [Note]. 1994 Apr;57(7):1127-30. 16. Pichlmayr R, Ringe B, Gubernatis G, Hauss J, Bunzendahl H. Transplantation of one donor liver to 2 recipients (splitting transplantation) - A new method for further development of segmental livertransplantation. Langenbecks Archiv Fur Chirurgie. 1988;373(2):127-30.
17. Rogiers X, Malago M, Habib N, Knoefel WT, Pothmann W, Burdelski M, et al. In-situ splitting of the liver in the heart-beating cadaveric organ donor for transplantation in 2 recipients. Transplantation. 1995;59(8):1081-3. 18. Mullhaupt B, Dimitroulis D, Gerlach JT, Clavien PA. Hot topics in liver transplantation: Organ allocation - extended criteria donor - living donor liver transplantation. Journal of Hepatology. 2008;48:S58-S67. 19. Adam R, Hoti E. Liver Transplantation: The Current Situation. Seminars in Liver Disease. 2009 Feb;29(1):3-18. 20. Bahra M, Neuhaus P. Liver transplantation in the high MELD era: a fair chance for everyone? Langenbecks Archives of Surgery. 2011 Apr;396(4):461-5. 21. Gatta A, Bolognesi M, Merkel C. Vasoactive factors and hemodynamic mechanisms in the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. Molecular Aspects of Medicine. 2008 Feb-Apr;29(12):119-29. 22. Benoit JN, Womack WA, Hernandez L, Granger DN. FORWARD AND BACKWARD FLOW MECHANISMS OF PORTAL-HYPERTENSION - RELATIVE CONTRIBUTIONS IN THE PORTAL-VEIN STENOSED RAT. Gastroenterology. 1985;88(5):1650-. 23. Colle I, Geerts AM, Van Steenkiste C, Van Vlierberghe H. Hemodynamic changes in splanchnic blood vessels in portal hypertension. Anatomical Record-Advances in Integrative Anatomy and Evolutionary Biology. 2008;291(6):699-713. 24. Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: From the patient to the molecule. Hepatology. 2006;43(2):S121-S31. 25. Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ. HYPERDYNAMIC CIRCULATION IN PORTALHYPERTENSIVE RAT MODEL - A PRIMARY FACTOR FOR MAINTENANCE OF CHRONIC PORTALHYPERTENSION. American Journal of Physiology. 1983;244(1):G52-G7. 26. Tisdale WA, Klatskin G, Glenn WWL. PORTAL HYPERTENSION AND BLEEDING ESOPHAGEAL VARICES - THEIR OCCURRENCE IN THE ABSENCE OF BOTH INTRAHEPATIC AND EXTRAHEPATIC OBSTRUCTION OF THE PORTAL VEIN. New England Journal of Medicine. 1959;261(5):209-18. 27. Gitlin N, Grahame GR, Kreel L, Williams HS, Sherlock S. SPLENIC BLOOD FLOW AND RESISTANCE IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS BEFORE AND AFTER PORTACAVAL ANASTOMOSES. Gastroenterology. 1970;59(2):208-&. 28. Witte CL, Witte MH, Bair G, Mobley WP, Morton D. EXPERIMENTAL STUDY OF HYPERDYNAMIC VS STAGNANT MESENTERIC BLOOD-FLOW IN PORTAL-HYPERTENSION. Annals of Surgery. 1974;179(3):304-10. 29. Gatta A, Sacerdoti D, Merkel C, Milani L, Battaglia G, Zuin R. EFFECTS OF NADOLOL TREATMENT ON RENAL AND HEPATIC HEMODYNAMICS AND FUNCTION IN CIRRHOTIC-PATIENTS WITH PORTALHYPERTENSION. American Heart Journal. 1984;108(4):1167-72. 30. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet. 2008;371(9615):838-51. 31. Harmand O, Bayraktar Y. Clinical characteristics of idiopathic portal hypertension. World Journal of Gastroenterology. 2007;13(13):1906-11. 32. Della Rocco G, Costa MG, Feltracco P, Biancofiore G, Begliomini B, Taddei S, et al. Continuous right ventricular end diastolic volume and right ventricular ejection fraction during liver transplantation: A multicenter study. Liver Transplant. 2008;14(3):327-32. 33. Henriksen JH, Bendtsen F, Sorensen TIA, Stadeager C, Ringlarsen H. REDUCED CENTRAL BLOODVOLUME IN CIRRHOSIS. Gastroenterology. 1989;97(6):1506-13. 34. Colombato LA, Albillos A, Groszmann RJ. The role of central blood volume in the development of sodium retention in portal hypertensive rats. Gastroenterology. 1996 Jan;110(1):193-8. 35. Ming Z, Smyth DD, Lautt WW. Decreases in portal flow trigger a hepatorenal reflex to inhibit renal sodium and water excretion in rats: Role of adenosine. Hepatology. 2002 Jan;35(1):167-75.
36. Groszmann RJ, Abraldes JG. Portal hypertension - From bedside to bench. Journal of Clinical Gastroenterology. 2005 Apr;39(4):S125-S30. 37. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension. Journal of Hepatology. 2000;32:141-56. 38. Bernardi M, Trevisani F. Systemic and regional hemodynamics in pre-ascitic cirrhosis. Journal of Hepatology. 1997 Sep;27(3):588-91. 39. Gatta A, Sacerdoti D, Bolognesi M, Merkel C. Portal hypertension: state of the art. Italian Journal of Gastroenterology and Hepatology. 1999 May;31(4):326-45. 40. Llach J, Gines P, Arroyo V, Rimola A, Tito L, Badalamenti S, et al. PROGNOSTIC VALUE OF ARTERIAL-PRESSURE, ENDOGENOUS VASOACTIVE SYSTEMS, AND RENAL-FUNCTION IN CIRRHOTICPATIENTS ADMITTED TO THE HOSPITAL FOR THE TREATMENT OF ASCITES. Gastroenterology. 1988 Feb;94(2):482-7. 41. Braillon A, Cales P, Valla D, Gaudy D, Geoffroy P, Lebrec D. INFLUENCE OF THE DEGREE OF LIVERFAILURE ON SYSTEMIC AND SPLANCHNIC HEMODYNAMICS AND ON RESPONSE TO PROPRANOLOL IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS. Gut. 1986 Oct;27(10):1204-9. 42. Moller S. Systemic haemodynamics in cirrhosis and portal hypertension with focus on vasoactive substances and prognosis. Danish Medical Bulletin. 1998 Feb;45(1):1-14. 43. Moller S, Hillingso J, Christensen E, Henriksen JH. Arterial hypoxaemia in cirrhosis: fact or fiction? Gut. 1998 Jun;42(6):868-74. 44. Newby DE, Hayes PC. Hyperdynamic circulation in liver cirrhosis: not peripheral vasodilatation but 'splanchnic steal'. Qjm-an International Journal of Medicine. 2002 Dec;95(12):827-30. 45. Fernandez M, Vizzutti F, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Anti-VEGF receptor-2 monoclonal antibody prevents portal-systemic collateral vessel formation in portal hypertensive mice. Gastroenterology. 2004 Mar;126(3):886-94. 46. Fernandez M, Mejias M, Angermayr B, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Inhibition of VEGF receptor-2 decreases the development of hyperdynamic splanchnic circulation and portal-systemic collateral vessels in portal hypertensive rats. Journal of Hepatology. 2005 Jul;43(1):98-103. 47. Geerts AM, De Vriese AS, Vanheule E, Van Vlierberghe H, Mortier S, Cheung KJ, et al. Increased angiogenesis and permeability in the mesenteric microvasculature of rats with cirrhosis and portal hypertension: an in vivo study. Liver International. 2006 Sep;26(7):889-98. 48. Rockey DC, Chung JJ. Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat liver: Endothelial dysfunction in portal hypertension. Gastroenterology. 1998 Feb;114(2):344-51. 49. McNaughton L, Puttagunta L, Martinez-Cuesta MA, Kneteman N, Mayers I, Moqbel R, et al. Distribution of nitric oxide synthase in normal and cirrhotic human liver. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002 Dec;99(26):17161-6. 50. Martin PY, Gines P, Schrier RW. Mechanisms of disease - Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. New England Journal of Medicine. 1998 Aug;339(8):533-41. 51. Farzaneh-Far R, Moore K. Nitric oxide and the liver. Liver. 2001 Jun;21(3):161-74. 52. Tazi KA, Barriere E, Moreau R, Heller J, Sogni P, Pateron D, et al. Role of shear stress in aortic eNOS up-regulation in rats with biliary cirrhosis. Gastroenterology. 2002 Jun;122(7):1869-77. 53. Helmy A, Newby DE, Jalan R, Johnston NR, Hayes PC, Webb DJ. Nitric oxide mediates the reduced vasoconstrictor response to angiotensin II in patients with preascitic cirrhosis. Journal of Hepatology. 2003 Jan;38(1):44-50. 54. Wiest R, Groszmann RJ. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: Too much, not enough. Hepatology. 2002 Feb;35(2):478-91.
55. Polio J, Sieber CC, Lerner E, Groszmann RJ. CARDIOVASCULAR HYPORESPONSIVENESS TO NOREPINEPHRINE, PROPRANOLOL AND NITROGLYCERIN IN PORTAL-HYPERTENSIVE AND AGED RATS. Hepatology. 1993 Jul;18(1):128-36. 56. Karatapanis S, McCormick PA, Kakad S, Chin JKT, Islam M, Jeremy J, et al. ALTERATION IN VASCULAR REACTIVITY IN ISOLATED AORTIC RINGS FROM PORTAL VEIN-CONSTRICTED RATS. Hepatology. 1994 Dec;20(6):1516-21. 57. Newby DE, Jalan R, Masumori S, Hayes PC, Boon NA, Webb DJ. Peripheral vascular tone in patients with cirrhosis: role of the renin-angiotensin and sympathetic nervous systems. Cardiovascular Research. 1998 Apr;38(1):221-8. 58. Bandi JC, Fernandez M, Bernadich C, De Lacy AM, Garcia-Pagan JC, Bosch J, et al. Hyperkinetic circulation and decreased sensitivity to vasoconstrictors following portacaval shunt in the rat. Effects of chronic nitric oxide inhibition. Journal of Hepatology. 1999 Oct;31(4):719-24. 59. Fernandez-Varo G, Ros J, Morales-Ruiz M, Cejudo-Martin P, Arroyo V, Sole M, et al. Nitric oxide synthase 3-dependent vascular remodeling and circulatory dysfunction in cirrhosis. American Journal of Pathology. 2003 Jun;162(6):1985-93. 60. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. PERIPHERAL ARTERIAL VASODILATION HYPOTHESIS - A PROPOSAL FOR THE INITIATION OF RENAL SODIUM AND WATERRETENTION IN CIRRHOSIS. Hepatology. 1988 Sep-Oct;8(5):1151-7. 61. Arroyo V, Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. Journal of Hepatology. 2003;38:S69-S89. 62. Schrier RW, Ecder T. Unifying hypothesis of body fluid volume regulation: Implications for cardiac failure and cirrhosis. Mount Sinai Journal of Medicine. 2001 Nov;68(6):350-61. 63. Moller S, Henriksen JH. Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects. Seminars in Nephrology. 1997 Nov;17(6):505-19. 64. Finucci G, Desideri A, Sacerdoti D, Bolognesi M, Merkel C, Angeli P, et al. Left ventricular diastolic function in liver cirrhosis. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1996 Mar;31(3):279-84. 65. Moller S, Sondergaard L, Mogelvang J, Henriksen O, Henriksen JH. DECREASED RIGHT HEART BLOOD-VOLUME DETERMINED BY MAGNETIC-RESONANCE-IMAGING - EVIDENCE OF CENTRAL UNDERFILLING IN CIRRHOSIS. Hepatology. 1995 Aug;22(2):472-8. 66. Bernardi M, Dimarco C, Trevisani F, Decollibus C, Fornale L, Baraldini M, et al. THE HEMODYNAMIC STATUS OF PREASCITIC CIRRHOSIS - AN EVALUATION UNDER STEADY-STATE CONDITIONS AND AFTER POSTURAL CHANGE. Hepatology. 1992 Aug;16(2):341-6. 67. Sainz-Barriga M, Reyntjens K, Costa MG, Scudeller L, Rogiers X, Wouters P, et al. Prospective Evaluation of Intraoperative Hemodynamics in Liver Transplantation with Whole, Partial and DCD Grafts. American Journal of Transplantation. 2010 Aug;10(8):1850-60. 68. Paulsen AW, Klintmalm GBG. DIRECT MEASUREMENT OF HEPATIC BLOOD-FLOW IN NATIVE AND TRANSPLANTED ORGANS, WITH ACCOMPANYING SYSTEMIC HEMODYNAMICS. Hepatology. 1992 Jul;16(1):100-11. 69. Schenk WG, Drapanas T, McDonald K, McDonald JC. DIRECT MEASUREMENT OF HEPATIC BLOOD FLOW IN SURGICAL PATIENTS - WITH RELATED OBSERVATIONS ON HEPATIC FLOW DYNAMICS IN EXPERIMENTAL ANIMALS. Annals of Surgery. 1962;156(3):463-&. 70. Margarit C, Lazaro JL, Charco R, Hidalgo E, Revhaug A, Murio E. Liver transplantation in patients with splenorenal shunts: Intraoperative flow measurements to indicate shunt occlusion. Liver Transplantation and Surgery. 1999 Jan;5(1):35-9. 71. Henderson JM, Gilmore GT, Mackay GJ, Galloway JR, Dodson TF, Kutner MH. HEMODYNAMICS DURING LIVER-TRANSPLANTATION - THE INTERACTIONS BETWEEN CARDIAC-OUTPUT AND PORTAL VENOUS AND HEPATIC ARTERIAL FLOWS. Hepatology. 1992 Sep;16(3):715-8.
72. Hadengue A, Lebrec D, Moreau R, Sogni P, Durand F, Gaudin C, et al. PERSISTENCE OF SYSTEMIC AND SPLANCHNIC HYPERKINETIC CIRCULATION IN LIVER-TRANSPLANT PATIENTS. Hepatology. 1993 Feb;17(2):175-8. 73. Navasa M, Feu F, Garciapagan JC, Jimenez W, Llach J, Rimola A, et al. HEMODYNAMIC AND HUMORAL CHANGES AFTER LIVER-TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS. Hepatology. 1993 Mar;17(3):355-60. 74. Sikuler E, Groszmann RJ. INTERACTION OF FLOW AND RESISTANCE IN MAINTENANCE OF PORTAL-HYPERTENSION IN A RAT MODEL. American Journal of Physiology. 1986 Feb;250(2):G205-G12. 75. Doi R, Inoue K, Kogire M, Sumi S, Takaori K, Suzuki T, et al. SIMULTANEOUS MEASUREMENT OF HEPATIC ARTERIAL AND PORTAL VENOUS FLOWS BY TRANSIT-TIME ULTRASONIC VOLUME FLOWMETRY. Surgery Gynecology & Obstetrics. 1988 Jul;167(1):65-9. 76. Ezzat WR, Lautt WW. HEPATIC ARTERIAL PRESSURE-FLOW AUTOREGULATION IS ADENOSINE MEDIATED. American Journal of Physiology. 1987 Apr;252(4):H836-H45. 77. Lautt WW. Regulatory processes interacting to maintain hepatic blood flow constancy: Vascular compliance, hepatic arterial buffer response, hepatorenal reflex, liver regeneration, escape from vasoconstriction. Hepatology Research. 2007 Nov;37(11):891-903. 78. Marcos A, Olzinski AT, Ham JM, Fisher RA, Posner MP. The interrelationship between portal and arterial blood flow after adult living donor liver transplantation. Transplantation. 2000 Dec;70(12):1697703. 79. Emond JC, Renz JF, Ferrell LD, Rosenthal P, Lim RC, Roberts JP, et al. Functional analysis of grafts from living donors - Implications for the treatment of older recipients. Annals of Surgery. 1996 Oct;224(4):544-52. 80. Kiuchi T, Kasahara M, Uryuhara K, Inomata Y, Uemoto S, Asonuma K, et al. Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors. Transplantation. 1999 Jan;67(2):321-7. 81. Troisi R, Sainz-Barriga M, Bontinck J, Decoster EL, Ricciardi S, de Hemptinne B. Postreperfusion portal inflow correlates with early graft loss following liver transplantation with whole organs. A hemodynamic evaluation of 338 consecutive transplants. American Journal of Transplantation. 2007 May;7:579. 82. Troisi R, Cuomo O, De Hemptinne B. Adult-to-adult living-related liver transplantation using the right lobe - Case report. Digestive and Liver Disease. 2000 Apr;32(3):238-42. 83. Troisi R, Cammu G, Militerno G, De Baerdemaeker L, Decruyenaere J, Hoste E, et al. Modulation of portal graft inflow: A necessity in adult living-donor liver transplantation? Annals of Surgery. 2003 Mar;237(3):429-36. 84. Troisi R, Ricciardi S, Smeets P, Petrovic M, Van Maele G, Colle I, et al. Effects of hemi-portocaval shunts for inflow modulation on the outcome of small-for-size grafts in living donor liver transplantation. American Journal of Transplantation. 2005 Jun;5(6):1397-404. 85. Franklin DL, Baker DW, Rushmer RF. Pulsed ultrasonic transit time flowmeter. Ire Transactions on Biomedical Electronics. 1962;BME9(1):44-&. 86. Plass KG. A new ultrasonic flowmeter for intravascular application. Ieee Transactions on Biomedical Engineering. 1964;BM11(4):154-&. 87. Spitzer AL, Dick AAS, Bakthavatsalam R, Halldorson JB, Salvalaggio PR, Reyes JD, et al. Intraoperative portal vein blood flow predicts allograft and patient survival following liver transplantation. Hpb. 2010;12(3):166-73. 88. Duffy JP, Hong JC, Farmer DG, Ghobrial RM, Yersiz H, Hiatt JR, et al. Vascular Complications of Orthotopic Liver Transplantation: Experience in More than 4,200 Patients. Journal of the American College of Surgeons. 2009 May;208(5):896-903.
89. Nasraway SA, Klein RD, Spanier TB, Rohrer RJ, Freeman RB, Rand WM, et al. HEMODYNAMIC CORRELATES OF OUTCOME IN PATIENTS UNDERGOING ORTHOTOPIC LIVER-TRANSPLANTATION EVIDENCE FOR EARLY POSTOPERATIVE MYOCARDIAL DEPRESSION. Chest. 1995;107(1):218-24. 90. Lautt WW. Regulatory processes interacting to maintain hepatic blood flow constancy: Vascular compliance, hepatic arterial buffer response, hepatorenal reflex, liver regeneration, escape from vasoconstriction. Hepatology Research. 2007;37:891-903. 91. Moench C, Moench K, Lohse AW, Thies J, Otto G. Prevention of ischemic-type biliary lesions by arterial back-table pressure perfusion. Liver Transplant. 2003;9(3):285-9. 92. Garcia-Valdecasas JC, Fuster J, Charco R, Bombuy E, Fondevila C, Ferrer J, et al. Changes in portal vein flow after adult living-donor liver transplantation: Does it influence postoperative liver function? Liver Transplant. 2003;9(6):564-9. 93. Buis CI, Hoekstra H, Verdonk RC, Porte RJ. Causes and consequences of ischemic-type biliary lesions after liver transplantation. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. 2006;13(6):517-24. 94. Moench C, Heimann A, Foltys D, Schneider B, Minouchehr S, Schwandt E, et al. Flow and pressure during liver preservation under ex situ and in situ perfusion with university of wisconsin solution and histidine-tryptophan-ketoglutarate solution. European Surgical Research. 2007;39(3):175-81. 95. Rasmussen A, Hjortrup A, Kirkegaard P. Intraoperative measurement of graft blood flow - A necessity in liver transplantation. Transplant International. 1997;10(1):74-7. 96. Abbasoglu O, Levy MF, Testa G, Obiekwe S, Brkic BS, Jennings LW, et al. Does intraoperative hepatic artery flow predict arterial complications after liver transplantation? Transplantation. 1998;66(5):598-601. 97. Laustsen J, Pedersen EM, Terp K, Steinbruchel D, Kure HH, Paulsen PK, et al. Validation of a new transit time ultrasound flowmeter in man. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 1996;12(1):91-6. 98. Puhl G, Schaser KD, Pust D, Kohler K, Vollmar B, Menger MD, et al. Initial hepatic microcirculation correlates with early graft function in human orthotopic liver transplantation. Liver Transplant. 2005;11(5):555-63. 99. Zapletal C, Jahnke C, Mehrabi A, Hess T, Mihm D, Angelescu M, et al. Quantification of Liver Perfusion by Dynamic Magnetic Resonance Imaging: Experimental Evaluation and Clinical Pilot Study. Liver Transplant. 2009;15(7):693-700. 100. Pratschke S, Meimarakis G, Mayr S, Graeb C, Rentsch M, Zachoval R, et al. Arterial Blood Flow Predicts Graft Survival in Liver Transplant Patients. Liver Transplant. 2011 Apr;17(4):436-45. 101. Gontarczyk GW, Lagiewska B, Pacholczyk M, Trzebicki J, Jureczko L, Kolacz M, et al. Intraoperative blood flow measurements and liver allograft function: Preliminary results. Transplantation Proceedings. 2006;38(1):234-6. 102. Wozney P, Zajko AB, Bron KM, Point S, Starzl TE. VASCULAR COMPLICATIONS AFTER LIVERTRANSPLANTATION - A 5-YEAR EXPERIENCE. American Journal of Roentgenology. 1986;147(4):657-63. 103. Tzakis AG. THE DEARTERIALIZED LIVER GRAFT. Seminars in Liver Disease. 1985;5(4):375-6. 104. Segel MC, Zajko AB, Bowen A, Bron KM, Skolnick ML, Penkrot RJ, et al. HEPATIC-ARTERY THROMBOSIS AFTER LIVER-TRANSPLANTATION - RADIOLOGIC EVALUATION. American Journal of Roentgenology. 1986;146(1):137-41. 105. Welling TH, Heidt DG, Englesbe MJ, Magee JC, Sung RS, Campbell DA, et al. Biliary complications following liver transplantation in the model for end-stage liver disease era: Effect of donor, recipient, and technical factors. Liver Transplant. 2008 Jan;14(1):73-80.
