FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 – 2014
Metabool syndroom en levertransplantatie: prevalentie en risicofactoren
Gaétan CLAEYS
Promotor: Prof. dr. A. Geerts Vakgroep: Gastro-enterologie – Hepatologie
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 – 2014
Metabool syndroom en levertransplantatie: prevalentie en risicofactoren
Gaétan CLAEYS
Promotor: Prof. dr. A. Geerts Vakgroep: Gastro-enterologie – Hepatologie
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum : 08/04/2014
Gaétan CLAEYS
Prof. dr. A. GEERTS
INHOUDSOPGAVE ABSTRACT _______________________________________________________________ 1 INLEIDING _______________________________________________________________ 2 A.
Het metabool syndroom _____________________________________________________ 2
B.
Levertransplantatie ________________________________________________________ 4
C.
Het metabool syndroom post transplantatie ____________________________________ 6
METHODOLOGIE ________________________________________________________ 8 RESULTATEN ____________________________________________________________ 9 A.
Pathogenese van het metabool syndroom_______________________________________ 9
B.
Verband tussen de lever en het metabool syndroom _____________________________ 15 1. 2. 3. 4.
C.
Obesitas ______________________________________________________________________ Gestoorde nuchtere glucose en diabetes ______________________________________________ Arteriële hypertensie ____________________________________________________________ Dyslipidemie __________________________________________________________________
Prevalentie van het metabool syndroom en zijn componenten na levertransplantatie _ 19 1. 2. 3. 4. 5. 6.
D.
16 17 17 18
Obesitas ______________________________________________________________________ Gestoorde nuchtere glucose en diabetes ______________________________________________ Arteriële hypertensie ____________________________________________________________ Dyslipidemie : hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en lage HDL-waarden ____________ De novo leversteatose ___________________________________________________________ PTMS ________________________________________________________________________
19 19 19 19 20 20
Risicofactoren voor het metabool syndroom na levertransplantatie ________________ 21 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.
Preoperatieve factoren ___________________________________________________________ Levertransplantatie ______________________________________________________________ Resting Energy Expenditure (REE) _________________________________________________ Algemene toestand ______________________________________________________________ Eetgewoonten __________________________________________________________________ Sedentaire levensstijl ____________________________________________________________ Farmacologie __________________________________________________________________ Burgerlijke staat ________________________________________________________________ Hepatitis C ____________________________________________________________________ Alcoholgerelateerde indicatie voor levertransplantatie __________________________________ Andere _______________________________________________________________________
21 23 23 23 24 24 24 28 28 28 28
DISCUSSIE ______________________________________________________________ 30 A.
Algemeen ________________________________________________________________ 30
B.
Behandeling en management van de componenten van het PTMS _________________ 31
REFERENTIELIJST ______________________________________________________ 35
ABSTRACT Inleiding Levertransplantatie is een effectieve therapie voor chronisch en acuut leverfalen. Ondanks de langere overleving van de transplantaat ontvangers door betere immuunonderdrukking, chirurgische technieken en preventie en behandeling van infectieuze ziekten, duiken steeds meer chronische aandoeningen op zoals nierziekten, maligniteiten, hepatitis C herval en het metabool syndroom.
Methode In dit proefschrift gaat men op zoek naar de prevalentie van het PTMS (post transplantatie metabool syndroom) en tracht men de risicofactoren op te sporen die transplantatiepatiënten voorbeschikken tot deze aandoening. Aan de hand van zoekopdrachten op PubMed met MeSH-termen is men op zoek gegaan naar relevante documentatie voor deze hoofdpunten. Tevens heeft men geprobeerd dit onderwerp in een ietwat bredere context te plaatsen en heeft men de pathogenese van het metabool syndroom in se onderzocht.
Resultaten De prevalentie van het metabool syndroom en zijn componenten na levertransplantatie ligt significant hoger dan in de algemene populatie. Preoperatieve obesitas, diabetes, hypertensie, dyslipidemie, metabool syndroom, een groter leverdonor-BMI, cirrose door HCV, HBV, alcohol als indicatie voor transplantatie, cryptogene levercirrose als indicatie voor transplantatie, oudere leeftijd bij transplantatie, het mannelijke geslacht en een voorgeschiedenis van roken zijn belangrijke pre transplantatie risicofactoren geassocieerd met het PTMS. Postoperatieve factoren voor de ontwikkeling van het PTMS zijn de levertransplantatie zelf, de lage ‘resting energy expenditure’ 1 jaar post transplantatie, de verbeterde algemene toestand, gewijzigde eetgewoonten, sedentaire levensstijl, de burgerlijke staat, hepatitis C infectie, de immuunsuppressie en andere (zie verder).
Discussie Nu de risicofactoren geïdentificeerd zijn, is het uiteraard de bedoeling te bespreken hoe men deze het beste aanpakt ter preventie van het PTMS. Men zal het in de discussie voornamelijk hebben over de immunosuppressieve therapie en het belang van monitoring postoperatief. -1-
INLEIDING A. Het metabool syndroom Het metabool syndroom (MetS), ook gekend als het metabool syndroom X, het cardiometabool syndroom, het insuline resistentie syndroom, Reaven’s syndroom of CHAOS is een term gebruikt als overkoepelend geheel voor een waaier aan risicofactoren voor de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen en type 2 diabetes mellitus. Verschillende definities voor het MetS zijn over de jaren aan bod gekomen, waarvan de belangrijkste : de WHO definitie in 1999, de EGIR definitie in 1999, de NCEP-ATPIII definitie in 2001 en de gereviseerde versie daarvan in 2005 (NHLBI/AHA criteria) en de IDF definitie, eveneens in 2005. De gereviseerde versie van de Adult Treatment Panel III (ATPIII) criteria van de National Cholesterol and Education Program (NCEP) (NCEP-ATPIII), namelijk de American Heart Association (AHA) and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (NHLBI/AHA) criteria en de International Diabetes Federation (IDF) beschrijven vijf diagnostische
criteria
voor
het
metabool
syndroom.
Deze
omvatten
een
hoog
triglyceridengehalte (≥150 mg/dl), een laag HDL-cholesterol (<40 mg/dl (M), <50 mg/dl (V)), abominale obesiteit (navelomtrek >102 cm (M), >88 cm (V) (NHLBI/AHA) ; >94 cm (M), >80 cm (V) etnisch specifiek (IDF)), een hoge bloeddruk (≥130/85 mmHg of onder behandeling met antihypertensiva) en een hoog nuchter glucosepeil (>100 mg/dl). 1,2,3
De IDF doelde op een wereldwijd toepasbare definitie en stelde de abdominale obesiteit als kernpunt voor het syndroom. Een minimum van drie van de vijf criteria is vereist om de klinische diagnose te kunnen stellen. Het is wel belangrijk te vermelden dat deze guidelines geen universele waarheid omvatten en er steeds onderzoek moet worden verricht om een harmonisatie van de diagnostische criteria te verkrijgen. Zo werd een Joint Scrientific Statement (JSS) opgesteld in 2009 om een eenvormige definitie op te stellen en om een betere methode te ontwikkelen om abdominale obesiteit te diagnosticeren. 1,2,3
Hoewel ze geen deel uitmaken van de diagnostische criteria voor het MetS, worden er verscheidene aandoeningen mee in verband gebracht, zoals het polycystisch ovarium syndroom, leversteatose, acanthosis nigricans, een pro-inflammatoire status, hyperuricemie en endotheliale dysfunctie. 53
-2-
Studies hebben aangetoond dat het syndroom een relatief risico van 2 met zich meedraagt voor cardiovasculaire aandoeningen, cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en cerebrovasculaire accidenten en dit risico zou sterker uitgesproken zijn bij vrouwen dan bij mannen. Over het exacte pathofysiologische mechanisme dat dit fenomeen zou kunnen verklaren bestaat nog steeds geen consensus. Evenwel worden verschillende theorieën voorgesteld : zo zou insuline resistentie (een voorgesteld beginpunt in de pathogenese van het MetS ; zie later) via hyperinsulinemie en hyperglycemie leiden tot perifere vasoconstrictie en Na+ retentie met hypertensie als uiteindelijke gevolg. Een te hoge bloeddruk is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen. 4,5,6
Een ander voorgesteld spoor dat het groter cardiovasculair risico zou kunnen toelichten, is de productiestijging van VLDL-cholesterol door de lever (door insuline resistentie), die aanleiding geeft tot dyslipidemie (hypertriglyceridemie, laag HDL-cholesterol, hoog LDLcholesterol en een stijging van het apolipoproteïne B) en na verloop van tijd tot atherosclerose en een protrombotische en pro-inflammatoire status. Deze protrombotische status wordt voorts verklaard door een stijging van plasma coagulatiefactoren, zoals factor VII en fibrinogeen en een stijging van PAI-1 (plasminogeen activator inhibitor-1), waardoor een verminderde trombolyse ontstaat. 6,7
Door obesitas (een ander voorgesteld beginpunt in de pathogenese van het MetS) zouden de adipocyten bepaalde mediatoren secreteren (TNFα, adiponectine, leptine en resistine) die aanleiding geven tot insuline resistentie. Insuline resistentie, dyslipidemie en hypertensie leiden tot beschadiging van het vasculair endotheel, dat cruciaal is voor de preventie van thrombusvorming. Beschadiging van het vasculair endotheel zou daarenboven een tekort aan NO en prostacycline veroorzaken. Dit leidt vervolgens tot een verhoogde plaatjesfunctie en dus een verhoogde protrombotische status. Eveneens is het relatief risico voor globale mortaliteit bij het MetS 1,5 in vergelijking met de gezonde populatie. 6,7,17,53
Niet enkel speelt het MetS een belangrijke rol in de pathogenese van cardiovasculaire problemen, ook heeft het nauwe betrekkingen met de ontwikkeling van leversteatose (HS of hepatis steatosis) of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), een meestal goedaardige en reversibele vervetting van de lever. 8,51,52
-3-
Evenwel kan deze vervetting via het stadium van non-alcoholic steatohepatitis (NASH) en leverfibrose aanleiding geven tot levercirrose en hepatocellulair carcinoom. 8,51,52
Het metabool syndroom pre transplantatie heeft ook een belangrijke impact op de outcome van patiënten die een levertransplantatie ondergaan. Zo heeft een studie van Anastácio et al. aangetoond dat pre transplantatie obese patiënten een hoger risico hebben voor primaire transplantaat non-functie, uitgestelde transplantaat functie en, over het algemeen, de dood. 22
Bovenvermelde complicaties van het MetS zijn duidelijk niet gering. Men kan bijgevolg begrijpen hoe het komt dat onderzoek naar de pathogenese en de risicofactoren voor het metabool syndroom de laatste jaren is toegenomen. In deze scriptie willen we nader ingaan op het post transplantatie metabool syndroom (PTMS), met name wat de prevalentie is en de risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van het MetS na levertransplantatie.
B. Levertransplantatie Levertransplantatie is een effectieve therapie voor acuut leverfalen en chronisch eindstadium leverziekte. De lange termijn overleving van de ontvanger van een lever is dankzij betere chirurgische technieken, een betere opvang van infectieuze complicaties en een betere immunosuppressieve behandeling zienderogen verbeterd. Zowel de levenskwaliteit als de levensverwachting van patiënten met eindstadium leverziekte verbeteren en de 1-jaars en 5jaars overleving liggen respectievelijk rond de 85% en 75%. Door deze langere overleving steken chronische aandoeningen de kop op, zoals het post transplantatie metabool syndroom en zijn componenten (hyperglycemie, hypertensie, dyslipidemie en centrale obesitas). 45,50
De MELD-score (Model for End-Stage Liver Disease) is een score voor het beoordelen van de ernst van eindstadium leverziekte. Vroeger werd het gebruikt om de 3-maandsoverleving te voorspellen bij patiënten die een TIPS-procedure (transjugular intrahepatic portosystemic shunt procedure) hadden ondergaan, maar het wordt nu gebruikt om de prognose van de patiënt te voorspellen en om de plaats van de patiënt op de levertransplantatielijst te bepalen. De score is gebaseerd op de patiëntenwaarden van het serum bilirubine, het serum creatinine en de INR om de overleving in te schatten. 46,47
-4-
Als we kijken naar de indicaties voor levertransplantatie zien we dat chronische levercirrose zowel in de VS als in Europa op nummer 1 staat. Rond 60% van de levertransplantaties hebben chronische cirrose als indicatie. Deze degeneratie van de lever kan veroorzaakt worden door alcohol, auto-immune hepatitis, virale hepatitis of cryptogene cirrose. Cholestatische levercirrose heeft een aandeel van 10-17% van de levertransplantaties, maligniteiten rond de 4-15%, acuut leverfalen rond de 6-8% en metabole aandoeningen rond de 6-12%. Deze zijn cijfers van Europa en de VS samen. 59,60
De grootste, niet levergebonden doodsoorzaken na levertransplantatie zijn maligniteiten (29,5%), infectie of sepsis (25,1%) en cardiovasculaire aandoeningen (19,3%). Het relatief risico op de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen na een orthotopische levertransplantatie (OLT) is 2,5 in vergelijking met leeftijdsgenoten van hetzelfde geslacht. Zo is bijvoorbeeld de waarschijnlijkheid over 10 jaar op het krijgen van coronaire hartaandoeningen hoger in OLT patiënten vergeleken met de algemene bevolking (11% vs 7% volgens de Framingham risico score). Eveneens is het relatief risico verhoogd op ischemische hartaandoeningen (3,07) en op cardiovasculaire mortaliteit (2,56). 56
Nierziekte post OLT kan verscheidene oorzaken hebben en is een mogelijke risicofactor voor de ontwikkeling van het PTMS zoals we verder zullen zien. De prevalentie van nierziekte bij levertransplantatiepatiënten is hoger dan in de algemene bevolking en wordt veroorzaakt door de toxiciteit van calcineurine inhibitoren (immunosuppressiva gebruikt om afstoting van het transplantaat tegen te gaan, zie verder), hypertensie en diabetes. 56
Tevens wordt een beduidend herval gezien van hepatitis C in 49% van de transplantaties uitgevoerd als gevolg van levercirrose door deze aandoening. Hiervan hervalt 30% binnen het jaar post transplantatie en binnen de 3 à 5 jaar zal 20% van de patiënten die een levertransplantaat heeft gekregen opnieuw levercirrose ontwikkelen. Hepatitis C herval is een risicofactor voor de ontwikkeling van NOD (new onset diabetes mellitus, zie risicofactoren voor het PTMS). 57,58
Hierna volgt een korte duiding over de immunosuppressieve therapie die wordt aangewend na levertransplantatie. Dit is van belang daar deze therapie één van de grote risicofactoren is voor de ontwikkeling van het PTMS. -5-
Eerst en vooral heeft men de corticoïden die meteen na de levertransplantatie intraveneus worden toegediend en na enkele dagen vervangen worden door orale corticoïden. Een calcineurine inhibitor, tacrolimus of cyclosporine, wordt vervolgens aan de corticoïd therapie toegevoegd. Deze preparaten inhiberen de T-cel respons, maar vertonen als bijwerkingen (naast de metabole bijwerkingen, zie verder) nefro- en neurotoxiciteit. mTOR inhibitoren, sirolimus en everolimus, inhiberen de signaaltransductie en de T-cel proliferatie. Ze veroorzaken geen nefrotoxiciteit, kunnen bijgevolg gebruikt worden bij patiënten met onderliggend nierfalen en laten vermindering toe van de calcineurine inhibitoren en van de behandelingsduur van de corticoïden. Mycophenolaat mofetil (MMF) onderdrukt de B- en Tcel proliferatie, laat eveneens een verlaging toe van de calcineurine inhibitoren en kan worden gebruikt als adjuvante therapie. 61,62
C. Het metabool syndroom post transplantatie De obesitas epidemie en het MetS raken bijna elk aspect van levertransplantaties, inclusief het type en de incidentie van de postoperatieve verwikkelingen. 56
Zoals hoger vermeld is het relatief risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen na een OLT 2,5 in vergelijking met leeftijdsgenoten van hetzelfde geslacht. De prevalentie van de cardiovasculaire aandoeningen bij levertransplantatiepatiënten die daarenboven een post transplantatie metabool syndroom (PTMS) ontwikkelen is significant hoger dan bij de normale populatie (transplantatiepatiënten zonder PTMS) (30% vs. 8%). Ook is PTMS geassocieerd met een snelle progressie naar fibrose in patiënten die een transplantaat hebben gekregen naar aanleiding van HCV cirrose. Dit laatste wordt verklaard doordat insuline resistentie (een component van het PTMS) zorgt voor een verminderde virale klaring van de antivirale medicatie. Het PTMS bestaat uit 4 componenten, zoals hieronder wordt beschreven. 22,23,36,45,50,56
Bij PTMS, zoals bij het MetS zelf, zou insuline resistentie aan de oorsprong van de aandoening liggen. Post transplantatie diabetes mellitus (PTDM), een eerste component van het PTMS, wordt geassocieerd met een dubbel zo groot risico op cardiovasculair en lever gerelateerde sterfte in transplantaat ontvangers en zelf een vijfvoudig risico op sterfte in het tweede jaar postoperatief. 45,54
-6-
Ook kan diabetes een negatieve invloed hebben op de greffe zelf : gevorderde fibrose van de greffe, late-onset trombose van de A. hepatica, herhaalde of de novo leversteatose en een grotere kans op acute en chronische rejectie. Eveneens is er bij PTDM een mogelijk hoger risico op bacteriële infecties en schimmelinfecties, maar deze relatie wordt niet in alle studies aangetoond. 45,54,56
Obesitas, een andere component van het PTMS naast PTDM, wordt gekarakteriseerd als een BMI (kg/m2) hoger dan 30 en heeft eveneens belangrijke gevolgen. Gewichtsstijging postoperatief geeft namelijk een groter risico op de ontwikkeling van osteoartritis, slaapapneu, diabetes, het PTMS en de hiermee gerelateerde complicaties, zoals cardiovasculaire aandoeningen, nierziekten, NASH. 56
Dyslipidemie, een derde component van het post transplantatie metabool syndroom bestaande uit hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en lage HDL-waarden is een belangrijke risicofactor voor postoperatieve cardiovasculair gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. 56
Hypertensie, een vierde component van het PTMS, gedefinieerd als een bloeddruk van meer dan 140/90 mmHg is een grote risicofactor voor het ontwikkelen van cardiovasculaire en renale aandoeningen en draagt bij aan cardiovasculair gerelateerde sterfte. 56
Bovenvermelde componenten kunnen leiden tot post transplantatie de novo non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), een benigne vervetting van de lever die onder zekere omstandigheden kan ontaarden in non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrose en uiteindelijk kan leiden tot levercirrose. Op echografie waargenomen NAFLD wordt geassocieerd met coronaire aandoeningen, atherosclerotische plaques van de carotiden en perifeer vasculaire aandoeningen. 45,56
In dit proefschrift zullen eerst de bevindingen omtrent de pathogenese van het metabool syndroom in se worden besproken, vervolgens het verband tussen de lever en het metabool syndroom, nadien handelt men over de prevalentie van het PTMS en zijn componenten om uiteindelijk de risicofactoren trachten te identificeren (pre- en post transplantatie) die zouden kunnen bijdragen tot de evolutie naar het PTMS.
-7-
METHODOLOGIE De zoektocht naar informatie over het onderwerp van deze scriptie is begonnen in de MeSH thesaurus om de nodige zoektermen te verkrijgen en een definitie voor het metabool syndroom te bekomen. Men kwam al snel op de term ‘Metabolic Syndrome X’ die ons reeds een eerste omschrijving verschafte omtrent de aandoening. Vervolgens zouden de ondertitels op de MeSH-pagina van ‘Metabolic Syndome X’ ons een verdere leidraad bieden en zo werd via de ‘search builder’ functie een zoekopdracht gestart op PubMed. De zoekopdracht was de volgende : "Metabolic Syndrome X/surgery"[Mesh] OR "Metabolic Syndrome X/therapy"[Mesh] en men gebruikte de filters ‘humans’, ‘last 5 years’ en ‘English’. 1382 resultaten verschenen en het was toen al duidelijk dat de zoekopdracht nog onvoldoende gefilterd was. Men voegde ‘review’ toe als type artikel waardoor nog rond de 400 resultaten overbleven. Hoewel hier al een grote hoeveelheid informatie voorhanden was en hieruit al een paar artikels werden gekozen voor het proefschrift, vond men niet meteen hetgeen waar men naar op zoek was aangezien men voor het onderwerp van deze scriptie hoofdzakelijk diende te zoeken naar het metabool syndroom na levertransplantatie en minder naar levertransplantatie als therapie voor leverziekte als gevolg van het metabool syndroom. Een nieuwe zoekopdracht werd gestart met de ‘search builder’. Hierin werden volgende termen gebruikt : ‘metabolic syndrome X’, ‘liver transplant’ en ‘risk factors’ ; dezelfde filters als hierboven werden toegepast met uitsluiting van ‘review’ en men kwam uit op een tiental resultaten, waarvan ruim de helft voor dit proefschrift interessant was. Aan de hand van de referentielijsten uit deze reviews en gerelateerde citaties via PubMed verkreeg men al snel een imposante literatuurbundel om door te nemen voor deze masterproef. Daar waar men nog extra informatie nodig had, voerde men verscheidene zoekopdrachten uit via de ‘advanced search’ optie in PubMed aan de hand van index lijsten om de correcte termen te verkrijgen. Voorbeelden van deze zoekopdrachten zijn ‘liver transplant’ en ‘immunosuppression’, ‘liver transplant’ en ‘indication’, ‘metabolic syndrome X’ en ‘pathogenesis’, ‘metabolic syndrome X’ en ‘non-alcoholic fatty liver’, enzovoort. De keuze om al dan niet artikels in de referentielijst te voegen, hing af van de mate waarin abstract en conclusie ons aanzette om verder te lezen en van de impact factor van de tijdschriften via JCR (Journal Citation Reports). Er werden
150 artikels doorgenomen, waarvan ruim 60 gebruikt. -8-
RESULTATEN A. Pathogenese van het metabool syndroom In de literatuur wordt algemeen aangenomen dat insuline resistentie de waaier aan afzonderlijke componenten van het MetS, namelijk een hoog triglyceridengehalte, een laag HDL-cholesterol, abdominale obesiteit, een hoge bloeddruk en een hoog nuchter glucosepeil (zie inleiding) zou verklaren. Aan de oorsprong zou centrale (abdominale) obesitas liggen. De ‘Ectopic Fat Theory’ (die steeds meer wordt verkozen boven de ‘Portal Theory’) stelt dat overmatig vetweefsel buiten de klassieke vetdepots wordt opgeslagen, voornamelijk rond skeletspieren, hart, lever, pancreas en nieren en daar voor problemen zorgt. Risicofactoren hiervoor zijn obesitas en een sedentaire levensstijl. In de pancreas is de β-cel functie in het begin van de vervetting nog niet gestoord, waardoor nog steeds adequate hoeveelheden insuline worden geproduceerd. De doelorganen van de insuline (lever, skeletspieren en vetcellen) worden echter onresponsief voor insuline (insuline resistentie), waardoor een hyperinsulinemie wordt uitgelokt. Het precieze mechanisme waardoor insuline resistentie wordt veroorzaakt is nog niet helemaal verduidelijkt, maar theorieën omtrent de rol van de DAG (diacylglycerols), actieve intermediairen van lipiden die voorkomen wanneer de vetopname de oxidatieve noden overschrijdt, worden voorgesteld. Na verloop van tijd wordt eveneens de nuchtere en postprandiale glycemie aangetast. 9,15
Er zijn etnische ongelijkheden opgemerkt binnen de fenotypische verdeling van het vetweefsel. Zo zijn de vetopslagplaatsen van minoriteitgroepen in Europa verschillend van die in de autochtone (Europese) bevolking. Ook werd een hogere prevalentie gevonden bij de inheemse Spaans- en Afro-Amerikaanse subgroepen. Zo werd een ‘Metabolic Capacity vs Load’ model voorgesteld. Volgens dit model zouden de componenten van de ‘lean body mass’ bijdragen tot de metabole capaciteit en aldus helpen met het onderhoud van de metabole homeostase en zou anderzijds adipositeit de metabole load verhogen wat leidt tot verstoring van de metabole homeostase. De etnische dispariteit in cardiometabool risico wordt onderzocht op ecologische en evolutionaire standpunten in lichaamssamenstelling en metabolisme. Zo wordt bijvoorbeeld de aanpassing van lichaamsmassa en –grootte aan klimaatsomstandigheden opgevolgd en wordt de aanpassing van het lichaam aan infecties nagegaan (verschillen in vetweefseldistributie en cytokines). 15,56
-9-
Niet enkel bestaan er etnische ongelijkheden in de hoeveelheid en de distributie van het lichaamsvet, ook speelt het geslacht volgens meerdere bronnen hierin een grote rol. Er zijn namelijk duidelijke verschillen merkbaar : mannen slaan vet sneller op in het bovenlichaam, specifieker rond de organen in de abdominale holte (visceraal vet), terwijl vrouwen de neiging vertonen vet subcutaan op te slaan. Ook beïnvloedt het geslacht de circulatie van lipiden, lipoproteïnen en cholesterol. De redenen voor het verschil in vetopslag tussen mannen en vrouwen is niet volledig achterhaald, maar volgens een review artikel van Souza et al. zou het lipidenmetabolisme hierbij een verklaring kunnen bieden. Er is op cellulair niveau een verschil gemerkt in metabolisme tussen beide geslachten : de omvang van de triglyceride- en cholesteroldeeltjes is groter bij mannen dan bij vrouwen in populaties met evidentie van het MetS. Ook is de hepatische lipase activiteit tweemaal zo groot bij mannen als bij vrouwen en dit zou bijdragen tot het atherogeen lipidenprofiel bij de mannen (lager HDL-cholesterol en hoger LDL-cholesterol). 53
Een andere hypothese in het ontstaansmechanisme van het metabool syndroom is van genetische aard. Het zou gaan om single nucleotide polymorfismen (SNP) in het PDZK1 proteïne (het multi-PDZ domain-containing protein), namelijk het i33968C >T SNP. PDZK1 reguleert de HDL-receptor SCARB1 (scavenger-receptor type B class1) en de bovenvermelde genetische variant van het PDZK1 zou leiden tot een verhoogd risico voor atherosclerose. Dit gebeurt vermoedelijk door de vermindering van de SCARB1-activiteit en van de reverse cholesterol transferase (RCT)-activiteit in de lever en eveneens door een verhoging van de lipoproteïnen die apoB bevatten zoals LDL en VLDL, die atherogeen zijn. Dit was voornamelijk het geval in muizen met de genetische variant, maar dit wordt thans in vraag gesteld bij de mens. 9,10
Er zou een rol weggelegd zijn voor het adiponectine, dat minder tot expressie komt bij de bovenvermelde SNP. Dit wijst op een hogere inflammatoire status en dus een hogere voorgeschiktheid voor risicofactoren geassocieerd met het MetS. De SNP zouden hypertriglyceridemie induceren en dit past in het concept van het syndroom. Ook zou een verband gevonden zijn tussen de single nucleotide polymorfismen en abdominale obesiteit, hypertensie, insuline- en glucoseniveaus. 9,10
- 10 -
Er wordt eveneens gesteld dat de dieetgewoonten de genetische susceptibiliteit voor het metabool syndroom kunnen verhogen via een “gene x BMI x diet interaction”. Obese individuen met hoge PUFA inname (polyunsaturated fatty acid of meervoudig onverzadigd vetzuur) en carbohydraat inname zouden een hogere kans lopen op de ontwikkeling van het MetS, en omgekeerd zouden niet-obese individuen met een hoge PUFA- en carbohydraat inname hiertegen beschermd zijn. 9,10
Er zou misschien ook een rol weggelegd zijn in de pathogenese van het metabool syndroom voor het AFABP (adipocyte fatty acid binding protein). Dit eiwit wordt volgens een review artikel van Kralisch et al. geproduceerd door adipocyten en macrofagen en zou een rol spelen in de ontwikkeling van atherosclerose, hypertriacylglycerolemie en insuline resistentie, zowel via ligand-ligand interacties als via ligand-onafhakelijke wegen. Er werd voornamelijk onderzoek gevoerd naar de impact van dit eiwit op atherosclerose. De overproductie van het AFABP geproduceerd door macrofagen zou namelijk zorgen voor de ontwikkeling van foam cells door cholesterol- en triglyceridenaccumulatie en door inductie van expressie van proinflammatoire genen. 16
Er is een opkomende interesse voor de chronobiologie en genetica in de pathogenese van het MetS. In chronobiologie onderzoekt men de invloed van tijd op biologische parameters. CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) genen komen onder andere tot expressie in het vetweefsel. Het expressieniveau van deze genen in het vetweefsel kan fluctueren onder invloed van ploegwerk, slaaptekort, nachtelijke blootstelling aan fel licht en gewijzigde nachtelijke eetpatronen en kan bijgevolg leiden tot een verhoogde adipositeit en dus een hogere prevalentie van het metabool syndroom. De oorzaken hiervoor zijn veelzijdig, zoals hierna wordt aangetoond. 9,11,12,13
Hormonen betrokken in het metabolisme, zoals glucagon, insuline, het groeihormoon en cortisol, vertonen circadiaanse fluctuaties. Eveneens zijn de expressie en de activiteit van bepaalde metabole enzymen en transportsystemen van het cholesterol metabolisme onderhevig aan tijdsveranderingen en hebben verscheidene nucleaire receptoren binnen het vet-en glucosemetabolisme een circadiaanse expressie. Bij chronodysruptie (de verstoring van het normale circadiaans ritme) verliezen bovenvermelde systemen hun normale functie en neigt het lichaam naar obesitas met diens verwikkelingen. 9,11,12,13 - 11 -
Individuen met polymorfismen in de CLOCK genen (voornamelijk rs3749474, rs4580704 en rs1801260) zijn kandidaten voor de ontwikkeling van het metabool syndroom aangezien deze polymorfismen geassocieerd zijn met de BMI, de energie opname en andere variabelen verbonden met obesitas. 9,11,12,13
Studies hebben eveneens een verband aangetoond tussen polymorfismen in het PER2 gen en bepaalde psychologische stoornissen, voornamelijk seizoensgebonden depressie en bipolaire stoornis. Deze stoornissen worden bij patiënten met overgewicht in verband gebracht met obesogeen gedrag en dus een voorbeschikking voor het metabool syndroom. 9,11,12,13
Bepaalde studies menen eveneens een verband te hebben gevonden tussen vitamine D deficiëntie en abdominale obesitas. Na enkele aanpassingen kwam men in deze studies tot het besluit dat er een relatief risico was van 3,88 voor het ontwikkelen van het MetS bij individuen met een lage vitD in vergelijking met de populatie met normale vitD waarden. De mechanismen die dit zouden kunnen verklaren zijn nog niet volledig begrepen. 9,14
Het metabool syndroom zou zich tevens kunnen ontwikkelen door het humaan hepatitis C virus (HCV). De replicatie van dit virus is namelijk afhankelijk van de modulatie van het lipidenmetabolisme en het virus komt voor in associatie met een verhoogde lipogenese (aanmaak), een verminderde secretie en β-oxidatie (catabolisme) van lipiden. Het zorgt voor leversteatose (vervetting van de lever) en een verstoring van de metabole homeostase. 18
Ook inflammatie en oxidatieve stress heeft een plaats in de pathogenese van het MetS. Het is namelijk geweten dat het metabool syndroom een laaggradige inflammatoire aandoening is met systemische inflammatie en inflammatie van het centrale abdominale vetweefsel. Een verhoogde oxidatieve stress veroorzaakt in abdominale adipocyten een loslating van proinflammatoire adipocytokines en vetzuren, die op hun beurt zorgen voor een exacerbatie van insuline resistentie, hypertriglyceridemie, hypertensie en een vermindering van HDLcholesterol en zo toedragen tot de verscheidene componenten van het metabool syndroom. Onderzochte factoren geassocieerd met verhoogde oxidatieve stress zijn : hoge hs-CRP, het vrouwelijke geslacht en het metabool syndroom. 15,19,21
- 12 -
Of roken al dan niet een oorzaak is voor een hogere oxidatieve stress wordt nog betwist. Via de weg van oxidatieve stress kan ook het verband worden gelegd tussen de leeftijd en obesitas enerzijds en cardiovasculaire aandoeningen en het metabool syndroom anderzijds. Zo wordt gesteld dat door een continue positieve energiebalans een chronische mTOR (mammalian target of rapamycin) signalering wordt veroorzaakt (dit in tegenstelling tot een intermittente signalering) die oxidatieve stress en inflammatie in gang zet en zo dus voorbeschikt voor metabole inflammatie, een hoger cardiovasculair risico en sarcopenie. 15,19,21
De bovenvermelde adipocytokines, geproduceerd door geïnflammeerd vetweefsel, komen eveneens in de circulatie terecht en veroorzaken op die manier een systemische inflammatie. Macrofaag activatie en infiltratie in verscheidene weefsels veroorzaakt ook hier een inflammatie. Bij obesen merkt men al sneller een IL-6 stijging en deze geeft een verhoging van de hepatische CRP-waarden en kan cardiovasculaire complicaties veroorzaken. Bij kinderen met obesitas merken we een pro-inflammatoire en pro-trombotische conditie nog vooraleer de puberteit is gestart. 21 Om nog even verder te gaan in dit ‘inflammatie-concept’ dienen we eveneens virale en bacteriële infecties te vermelden die via een TNFα stijging aanleiding geven tot een chronische laaggradige inflammatie. TNFα zorgt eveneens voor de regulatie van het adipeus weefsel en hogere waarden van de TNFα geven lagere adiponectine waarden (mRNA expressie vermindert) en hogere visfatine waarden (mRNA expressie vermeerdert). Proinflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNFα kunnen een effect uitoefenen op de hypothalamus en kunnen zo de niveaus van neurotrofe factoren BDNF, NGF (zie verder) reduceren en het circadiaanse ritme aanpassen. Er werd een positief verband gevonden tussen IL-6 en TNFα enerzijds en de BMI, visceraal vet en tailleomtrek anderzijds. 21
Langdurige psychologische stress kan eveneens in de pathogenese van het metabool syndroom worden vermeld met name door het verstoren van de hormoonspiegels via een disfunctionele hypothalamo-hypofysaire-adrenerge as (HPA-as). Er worden wijzigingen in het psychoneuroendocriene systeem en het immuunsysteem vastgesteld die, indien onbehandeld en vooral in de kindertijd, een reductie geven van het BDNF in het plasma en een verhoging geven van de densiteit van NGF-bevattende neuronen in de hippocampus. Dit wordt vervolgens gereflecteerd op de functie van de HPA-as. 20,21 - 13 -
De vestoorde as veroorzaakt hoge niveaus circulerende cortisol en dit resulteert in glucose- en insulinestijging. Hoge cortisolniveaus veroorzaken ook een vetopstapeling rond de organen en een verhoging van stollingsfactoren. Dit alles leidt tot endotheliale dysfunctie, neiging tot atherosclerose en bloedstolling en zal dus voor een verhoogd cardiovasculair risico zorgen. Verscheidene aandoeningen, zoals majeure depressie, die een verstoring geven van de HPAas zijn dus onderhevig aan een groter risico voor het MetS. Chronische stress geeft eveneens aanleiding tot activatie van het sympathisch adrenerge systeem waardoor zowel cortisol- als epinefrineniveaus stijgen. In gezonde patiënten kunnen psychologische stress, BMI, CRP en een ongezonde levensstijl geassocieerd worden met het metabool syndroom. 20, 21
Bovenvermelde NGF en BDNF zijn verbonden aan verscheidene biologische functies, ze bevatten met name neurotrofe, immunotrofe, epitheliotrofe en metabotrofe eigenschappen. Zo wordt de cardiometabole homeostase onderhouden, bijvoorbeeld door het ondersteunen van het glucose- en lipidenmetabolisme, de energiebalans en de cardioprotectie. Specifiek worden in een review artikel van Hristova et al. volgende zaken aangehaald : de β-cellen van de pancreas secreteren NGF en bevatten zijn receptor Tyrosine Kinase, die een rol speelt in de pathogenese van diabetes mellitus (DM) ; de niveaus van het BDNF en de NGF fluctueren onder invloed van atherosclerose, obesitas, DM en het MetS, waardoor het vermoeden wordt gewekt dat zowel BDNF als NGF een rol zouden spelen in de pathogenese van deze aandoeningen. Men moet echter wel vermelden dat dit voornamelijk geldt in het beginstadium van deze aandoeningen, aangezien bijvoorbeeld bij MetS aansluitend op een majeure depressie en chronische stress lage BDNF-waarden worden aangetroffen. 21
Leptine, een adipokine, komt steeds meer in de belangstelling en wordt geassocieerd met het MetS, obesitas en een gestegen arteriële bloeddruk. Het speelt een rol in verschillende fysiologische systemen zoals het metabolisme, de homeostase, de nutritie en de immuniteit. TNFα speelt een cruciale rol in de adipokine dysregulatie en hyperleptinemie zou mede ‘vasculaire’ leptine resistentie kunnen veroorzaken in obesitas. Leptine heeft via zijn immunostimulatoire werking nauwe associaties met het BDNF en de NGF. Er bestaat namelijk een minutieuze neuro-endocrino-immune regulatie. NGF stimuleert de leptine productie door een centraal verhoogde sympathische tonus of door een parasympathische stimulatie perifeer ter hoogte van de adipocyten en BDNF heeft een counterregulerend effect perifeer ter hoogte van de adipocyt via sympathische stimulatie. 21 - 14 -
B. Verband tussen de lever en het metabool syndroom Insuline resistentie kan, net zoals bij het MetS, worden gezien als het beginpunt in de pathogenese van NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). De hoeveelheid en soorten koolhydraten en vetten die worden ingenomen kunnen in relatie worden gebracht met insuline resistentie, de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus en gestoorde postprandiale lipidenmetabolisme. Op deze wijze kan zich vettige infiltratie en oxidatieve schade van de lever ontwikkelen. 45
Het pre transplantatie metabool syndroom kan dus als mogelijke oorzaak worden weerhouden in de meeste gevallen van cryptogene levercirrose. Het MetS kan namelijk leiden tot bovenvermelde leververvetting of NAFLD. NAFLD wordt aldus beschouwd als de hepatische manifestatie van het MetS en wordt gedefinieerd als > 5% afzetting van triglyceriden in de lever in afwezigheid van overmatige alcoholconsumptie (< 20-40g/dag (V), < 40-80g/dag (M)). Tot 90% van de patiënten met deze aandoening voldoet aan minstens één criterium van de definitie voor het MetS en 33% voldoet aan alle criteria. NAFLD is meestal benigne en reversibel, maar onder zekere omstandigheden kan deze conditie inflammatie en schade van de lever veroorzaken en overgaan in NASH (non-alcoholic steatohepatitis) en via leverfibrose ontaarden in levercirrose. Deze patiënten komen dan op de transplantatielijst en hebben een groter cardiovasculair risico. NAFLD is staat op nummer 4 in de lijst van indicaties voor OLT en wordt voorspeld op nummer 1 te staan binnen de volgende 10 à 20 jaar. 22,32,45,56
De moeilijkheid bestaat er in het metabool syndroom te diagnosticeren bij de patiënten met levercirrose daar deze zich presenteren met ascites, lage serumlipiden en hypotensie door een lage systemische vasculaire weerstand. Toch heeft een studie geconcludeerd dat, van de patiënten met levercirrose, 24-47% obees was en dat 20-47% aan diabetes leed met een variabiliteit naargelang de etiologie van de levercirrose. 32,45,56
Secundaire causale factoren voor leverschade, fibrose en inflammatie zouden zijn : oxidatieve stress als gevolg van mitochondriale oxidatie van vetzuren en expressie van inflammatoire cytokines. 53
- 15 -
Hierna bespreken we de associatie tussen NAFLD en de individuele componenten van het metabool syndroom, namelijk obesitas, diabetes mellitus type 2, arteriële hypertensie en dyslipidemie.
1. Obesitas Tot 75% van de obese personen heeft leversteatose (NAFLD), zelfs in die mate dat abdominale obesiteit een belangrijkere risicofactor wordt dan de BMI. Zo kan steatose zich voordoen bij personen waarvan het lichaamsgewicht slechts 10% boven het ideale gewicht ligt en kan bij individuen met morbide obesiteit de aandoening uitblijven. Uit een onderzoek is gebleken dat NAFLD bij obese drinkers tweemaal zoveel voorkomt als bij niet-obese drinkers waaruit men kan afleiden dat obesitas de prevalentie van alcohol-induced fatty liver disease (AFLD) verdubbelt. Visceraal vet, en meer specifiek mesenterisch vet, wordt geassocieerd met vervetting van de lever. Men bepaalt de hoeveelheid visceraal vet via beeldvorming en door de verhouding van het visceraal vet te bepalen ten opzichte van het subcutaan vet. 52,53
Obesitas is niet enkel een risicofactor voor NAFLD, er zijn ook associaties gevonden met de evolutie naar cryptogene levercirrose en zelfs hepatocellulair carcinoom (HCC). Obesitas en insuline resistentie komen vaak samen voor en insuline-like growth factor I (IGF-I) waarden liggen hoger bij obese patiënten. De stijging van IGFI geeft een stijging van circulerende oestrogenen wat een risicofactor is voor leveradenomen. 52,53
Zoals hoger vermeld bij de pathogenese van het MetS zijn er etnische en geslachtsgebonden ongelijkheden gemerkt binnen de fenotypische verdeling van het vetweefsel. Ook dit speelt een rol in de ontwikkeling van NAFLD. Uit een onderzoek van Souza et al. is immers gebleken dat mannen ruim tweemaal zoveel NASH ontwikkelen als vrouwen en ze ontwikkelen ook sneller diabetes en het MetS. 53
Oudere leeftijd brengt fysieke inactiviteit met zich mee en gaat aldus gepaard met het onderhoud en de verergering van abdominale en viscerale obesiteit, hyperglycemie, hyperlipidemie en hypertensie en past zo in het plaatje van zowel het MetS als NAFLD. 53 - 16 -
Door obesitas krijgen mensen al vaker last van slaapapneu en de daarmee gepaarde intermittente hypoxie. Uit onderzoek is gebleken dat deze personen een hogere prevalentie hebben aan NASH, waaruit men kan afleiden dat hypoxie een rol heeft in de evolutie naar steatohepatitis. Men weet dat hypoxie geen directe leverschade veroorzaakt, maar via dierenonderzoeken is men te weten gekomen dat necroinflammatie en fibrose bestonden bij dieren die reeds leversteatose hadden. Hypoxie zou dus een extra trigger zijn in de ontwikkeling van steatose naar steatohepatitis. 53
2. Gestoorde nuchtere glucose en diabetes Onafhankelijk van het BMI speelt ook DM type 2 een rol in de vervetting van de lever. Dit geldt voor het MetS in de algemene bevolking, maar de associatie bij het PTMS is tot vandaag niet duidelijk. De prevalentie van NAFLD bij personen met gestoorde nuchtere glucosewaarden ligt tweemaal zo hoog als bij leeftijd- en geslachtgenoten met normale nuchtere glucosewaarden en de prevalentie bij personen met diabetes ligt 2.5 keer zo hoog als bij de laatstgenoemden. De helft van de diabetespatiënten
met
NAFLD
hadden
hogere
waarden
van
het
BMI,
aminotransferasen, γ-GT, uraat, TNF-α, insuline en HOMA-IR dan diabetespatiënten zonder NAFLD. Eveneens werden voor diabetes associaties beschreven met cirrose van de lever en HCC, waarschijnlijk als gevolg van NASH en NAFLD. 52,53,54
3. Arteriële hypertensie Informatie rond de directe associatie van hypertensie en NAFLD is moeilijk te vinden daar het ingewikkeld is een onderzoek op been te zetten waarbij de onderzoekspopulatie enkel hypertensief is, zonder andere risicofactoren voor NAFLD te vertonen zoals diabetes en obesitas. Enkele studies hebben uiteindelijk toch aangetoond dat er een verband zou bestaan tussen hypertensie en leververvetting. De prevalentie van NAFLD bij hypertensieve personen zou twee- tot driemaal zo hoog zijn als hun normotensieve leeftijd- en geslachtgenoten en meer dan de helft van de NAFLD patiënten zouden lijden aan hypertensie. 52,53
- 17 -
4. Dyslipidemie Hyperlipidemie is een gekende risicofactor voor vetinfiltratie van de lever. Zoals voor diabetes geldt dit voor het MetS, maar de associatie bij het PTMS is nog niet duidelijk. De helft van de patiënten in dit verband zouden lijden aan enige vorm van leversteatose. Hypertriglyceridemie en gemengde hyperlipidemie met hoge LDLcholesterol en lage HDL-cholesterol geven het meeste problemen en de mate van vervetting is evenredig met de lipiden- en triglyceridenwaarden. Personen met hetzelfde lipdidenprofiel hebben eveneens een substantieel hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen en de incidentie van NAFLD wordt in verband gebracht met de hogere incidentie aan cardiovasculaire ziekten daar verscheidene studies onafhankelijke associaties aantonen tussen leversteatose, atherosclerotische plaques van de carotiden en endotheliale dysfunctie. 52,53,54
Verder zouden ook genetische variaties, het endocrien systeem en sigarettenrook een rol spelen in het ontstaan van leververvetting en de ontwikkeling naar NASH, leverfibrose en levercirrose. Hier gaan we niet verder op in aangezien dit niet past in het bestek van dit proefschrift en ons te ver zou leiden. 53
Het omgekeerde geldt evenzeer. Van de patiënten met levercirrose zal 60% tot 80% glucose intolerantie ontwikkelen en zal 20% diabeet worden en dit nog preoperatief aan de levertransplantatie. Er wordt namelijk een sterke perifere weerstand, een verminderde glycogeensynthese en een gestoorde glucose-oxidatie uitgelokt die leidt tot glucose intolerantie en na verloop van tijd tot diabetes zelf, kaderend in het MetS. 45
Postoperatief werd een associatie gevonden tussen het PTMS en de ontwikkeling van NAFLD binnen het jaar post transplantatie. De indicatieve factoren hiervoor zijn dyslipidemie en obesitas. 51
- 18 -
C. Prevalentie van het metabool syndroom en zijn componenten na levertransplantatie 1. Obesitas Een prevalentie van 70% van het totaal aantal transplantatiepatiënten lijdt aan overgewicht
(BMI>25
kg/m2)
drie
jaar
post
transplantatie.
De
grootste
gewichtstoename neemt plaats in het eerste jaar post transplantatie en de incidentie binnen dat jaar varieert van 15,5% tot 40,7%. Obesitas zelf (BMI>30 kg/m2) kent een prevalentie van 21% tot 43%. 22,26,27,45
2. Gestoorde nuchtere glucose en diabetes Diabetes werd beschreven bij een derde tot twee derde van de patiënten die een levertransplantatie ondergingen. Vroegere studies toonden een prevalentie aan van 13% tot 27% rond één jaar post transplantatie. Hierbij werd echter een nuchtere plasma glucose van 140 mg/dl aangewend als randwaarde voor diabetes. Met het nieuwere criterium van 126 mg/dl voor het nuchtere plasma glucose bekomen we een prevalentie van 61%. Dit contrasteert met de 15% diabetes en 60-80% glucose intolerantie pre transplantatie. 22,28,29,45,56
3. Arteriële hypertensie Hypertensie is weinig voorkomend preoperatief (15%) vóór een levertransplantatie bij patiënten die lijden aan gedecompenseerde levercirrose daar deze patiënten een gedaalde systemische vasculaire weerstand hebben. Rond 60% tot 77% van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan lijken hypertensief te worden en dit vooral de eerste maand postoperatief. Andere bronnen vermelden een kleiner interval van 62% tot 69%. 22,30,45,56
4. Dyslipidemie : hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en lage HDL-waarden Dyslipidemie komt voor bij 45-69% van de transplantaat ontvangers bij levertransplantatie. Eén studie volgde transplantatiepatiënten over 14 maanden en nam een stijging waar van dyslipidemie van 8% preoperatief tot 66% postoperatief. Meer specifiek stegen de prevalenties van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie respectievelijk van 2,9% en 18,2% preoperatief tot 15,3% en 70% postoperatief. 22,30,36
- 19 -
Van
50%
tot
70%
van
de
post
transplantatie
patiënten
vertoonden
hypertriglyceridemie binnen een maand tot een jaar na de operatie. In totaal zal 66% tot 85% hypertriglyceridemie ontwikkelen. Voor de abnormaal lage HDL-waarden spreekt men van de helft van de patiënten postoperatief (48% tot 52%). 22,30,36,45
5. De novo leversteatose Zoals hoger vermeld wordt NAFLD beschouwd als de hepatische manifestatie van het MetS. Oorspronkelijke data toonden aan dat 75% van de patiënten die een levertransplantatie ondergingen als het gevolg van NASH, vette infiltraties van de greffe ontwikkeld had en dat 38% opnieuw NASH ontwikkelde. Van de patiënten die getransplanteerd worden voor alcoholische en cholestatische leverziekten, ontwikkelt 25% de novo NAFLD. Over het algemeen kan men stellen dat van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan na verloop van tijd 18% tot 40% aan de novo vervetting van de lever zal lijden (fatty liver disease). Dit wordt zelfs 100% van de patiëntenpopulatie binnen de 5 jaar postoperatief indien de patiënt op de transplantatielijst is gekomen door cryptogene cirrose. 45,48,49
6. PTMS Voor de prevalentie het PTMS zelf worden verschillende percentages voorgesteld, waaronder 58%, 44% en 50%, dus een interval tussen de 43% en de 58% van de transplantaat ontvangers en dit volgens de NHLBI/AHA-criteria en over 2 tot 6 jaar post transplantatie. De prevalentie van het PTMS de eerste maanden postoperatief is weinig onderzocht en dus nog niet zo goed begrepen. Slechts één prospectief onderzoek werd hierover verricht, met volgende resultaten : de prevalentie van het MetS preoperatief was 16.6% in de onderzoekspopulatie en evolueerde snel tot 32,1%, 35,7% en 39,5% postoperatief rond respectievelijk 3, 6 en 12 maanden. Wat voornamelijk moet worden opgemerkt is het duidelijke verschil op lange termijn van de prevalentie van het PTMS (43-58%) met de prevalentie van het MetS in de algemene populatie, namelijk rond de 30%. Bij het MetS in de algemene bevolking merken we lineair verband met de BMI en een leeftijdsgebonden stijging in prevalentie, zodat rond de leeftijd van 60 jaar de prevalentie boven de 40% ligt. 22,23,24,25,31,50,56
- 20 -
D. Risicofactoren voor het metabool syndroom na levertransplantatie Zoals hierboven vermeld is, onderscheiden we als componenten van het PTMS : post transplantatie diabetes, obesitas, dyslipidemie en hypertensie. Deze componenten kunnen leiden tot post transplantatie de novo fatty liver disease. 45
Hierna volgen de risicofactoren op het ontwikkelen van het PTMS.
1. Preoperatieve factoren Obesiteit en diabetes komen al sneller tot uiting na de levertransplantatie indien de patiënt vooraf al leed aan obesitas. De patiënt keert namelijk terug naar zijn/haar vroegere eetgewoonten. Tot één derde van de patiënten met eindstadium leverziekte is obees en dit zou in de komende jaren enkel toenemen. De ‘2005 global projections’ van het WHO toonden aan dat tegen 2015 2,3 miljard mensen wereldwijd overgewicht zullen hebben en 700 miljoen mensen zullen lijden aan obesitas. 22,56
Hoewel niet door alle studies ondersteund, is ook gebleken dat een groter donor-BMI de patiënt voorbeschikt voor gewichtstoename na de transplantatie. Hiervoor bestaan verschillende theorieën waarvan men er twee onthoudt. De noodzaak aan compatibele lichaamsgrootten voor een transplantatie kan ervoor zorgen dat de ent van een zwaardere donor op een zwaardere receptor van de patiënt inwerkt en zo dus het lichaam ‘africht’ tot een groter BMI. Een andere uitleg hiervoor: het losmaken van de donorlever en zijn afferente vagale zenuw en het achteraf terug aanhechten van deze lever met een vagale zenuw van de transplantaat ontvanger zorgt voor een verstoring van de hersen-lever as dit zou leiden tot dysfunctie van de monitoring van energieopname. Donor organen met meer dan 30% vet komen bijgevolg niet in aanmerking voor transplantatie. Obesitas preoperatief geeft ook een significant grotere kans op het ontwikkelen van de novo NAFLD. 31,45 Patiënten met een hoge MELD-score en belangrijke obesiteit (>40 kg/m2) werden door de United Network of Organ Sharing (UNOS) in verband gebracht met een lagere overleving post transplantatie. 56
- 21 -
Indien de transplantatiedonor obees is en NAFLD heeft, stijgt tevens de kans op een verminderde werking en rejectie van het transplaat en dus op mortaliteit van de transplantaat acceptor. In de late postoperatieve periode is er ook een duidelijke associatie gemerkt tussen obesitas en transplantaat dysfunctie. Zo werd bij een 80-tal % van de post transplantatie patiënten die NAFLD en NASH ontwikkelden een stijging van de BMI gezien van meer dan 10% in vergelijking met de pre transplantatie BMI. 22
Patiënten die lijden aan diabetes, hypertensie, hyperlipidemie en hypercholesterolemie preoperatief hebben een vergrootte kans op het ontwikkelen van het PTMS daar de transplantatie zelf weinig wijzigt aan deze condities. Zo zal de levertransplantatie maar bij een derde van de diabetes patiënten baat opleveren. Zowat 20-37% van de overige patiënten blijft diabeet en de rest ontwikkelt een new onset diabetes (NOD). Hoger werd al vermeld hoe preoperatief DM ontstaat bij patiënten met levercirrose. Bij patiënten met preoperatief HbA1c waarden van ≥5% vond men een driemaal zo hoog risico op het ontwikkelen van PTMS. Dit is verwonderlijk daar men in de algemene bevolking randwaarden van 6,5% hanteert voor de identificatie van DM. De lage waarden voor HbA1c kunnen worden toegeschreven aan een verhoogde hemoglobine turnover door portale hypertensie geassocieerd aan de preoperatieve leveraandoening daar de sequestratie van erytrocyten gepaard gaat met de eliminatie van het HbA1c. 36,45,51,56
Patiënten
die
een
levertransplantatie
ondergaan
als
gevolg
van
bepaalde
hepatocellulaire ziekten zoals cirrose door HCV, HBV, alcohol en cryptogene cirrose hebben een grotere kans op het ontwikkelen van hypertriglyceridemie. 22,45
Patiënten met MetS preoperatief hebben meer risico op cardiovasculaire problemen na een levertransplantatie. Het aantal patiënten in deze situatie varieert van 5% tot 29% van de transplantatiepatiënten. Voorbeelden van de cardiovasculaire problemen zijn beroerte, TIA, myocardinfarct, acuut coronair syndroom en SCD. 22,23,36
Andere preoperatieve risicofactoren zijn een oudere leeftijd op het moment van de levertransplantatie, het mannelijke geslacht en een voorgeschiedenis van roken. 53 - 22 -
2. Levertransplantatie De herstelde leverfunctie zou een belangrijke impact hebben op metabole en hemodynamische parameters. De mogelijke elementen die mee zouden spelen in de evolutie naar het PTMS zijn onder andere een hogere insulineklaring via de lever, hogere serum lipidenwaarden en bloeddrukstijging door het transplantaat. Wel moet vermeld worden dat men in één van de onderzoeken een transiënte daling heeft waargenomen van het totaal serum cholesterol en de BMI in de eerste 6 maanden na de levertransplantatie door de herstelde leverfunctie en ontwatering van het lichaam. Dit zou echter ook het gevolg kunnen zijn van een korte postoperatieve catabole fase (zie REE). Ook zou de denervatie of vagotomie van de lever tijdens de transplantatie bijdragen tot de evolutie naar diabetes via een verhoogde insuline resistentie.50,51,56
3. Resting Energy Expenditure (REE) Bepaalde studies suggereren een verband tussen een laag REE (vanaf één jaar post transplantatie) en een toename van lichaamsgewicht. De REE is na de transplantatie hoger dan preoperatief, na een week zelfs bijna 50% hoger dan verwacht waardoor de patiënt in een hypermetabole fase zit, maar deze waarden dalen geleidelijk en zijn het laagst één jaar na de operatie. De patiënt bevindt zich dan in een hypometabole status die bijdraagt tot evolutie naar obesitas. 22
Tijdens de hypermetabole fase verliest de patiënt vet en proteïnen. De waarden van totaal lichaamsvet worden binnen de drie maanden terug op preoperatief niveau gebracht, maar de waarden voor proteïnereserve worden maar voor de helft teruggewonnen binnen het jaar postoperatief. 22
4. Algemene toestand Door de betere algemene toestand van de patiënt na de operatie en het opheffen van de dieetrestrictie gekoppeld aan de preoperatieve ziekte, de grotere eetlust, de wil om het verloren gewicht te herwinnen en het verminderen van de anorexie, zal de patiënt overmatig willen eten, wat gewichtstoename als gevolg heeft en leidt tot obesitas. 22
- 23 -
5. Eetgewoonten Opmerkelijk is dat patiënten post transplantatie hun eetgewoonten wijzigen. Dat is gebleken uit een onderzoek waarbij de patiënten een dagboek moesten bijhouden waarin ze hun dagelijks dieet neerpenden. Hierin werd aangetoond dat de patiënten na de transplantatie meer geneigd waren om calorierijke, meer cholesterolbevattende voeding en verzadigde vetten in te nemen, ondanks strikt nutritioneel advies en toezicht. Een mediterraan dieet zou een lagere incidentie aan PTMS geven. 50,55
6. Sedentaire levensstijl Er is gebleken dat na levertransplantatie de patiënten meestal fysiek inactief blijven en daarenboven meestal hun beroep niet hervatten daar ze vóór de transplantatie hebben moeten stoppen met werken door ernstige ziekte. Dit legt alvast de basis voor gewichtstoename en obesitas. Er moet wel gezegd worden dat deze gegevens via zelfrapportage werden bekomen en dit op specifieke momenten in het herstel van de levertransplantatie zodat een algemener beeld over langere termijn na de transplantatie slechts gedeeltelijk beschikbaar is. 22,31,37,38
7. Farmacologie Zoals bij de meeste allogreffes zal immunosuppresieve therapie moeten worden aangewend na een levertransplantatie ter verhindering van afstoting van het transplantaat. Deze therapie bestaat in het algemeen uit één of meerdere van volgende preparaten, zoals in de inleiding vermeld is: steroïden, een calcineurine inhibitor (CNI ; tacrolimus of cyclosporine), een mTOR inhibitor (sirolimus of everolimus), en mycophenolaat mofetil (MMF, zie discussie) of azathioprine (minder vaak). Elk van deze medicatie heeft metabole bijwerkingen (zie verder). 34,35,36
a.
Obesitas
Obesiteit kan veroorzaakt worden door steroïden daar ze een grotere eetlust geven en meer hunkering naar zoete en vethoudende eetwaren. Er wordt gesuggereerd dat een hogere dosering aan steroïden een belangrijkere gewichtstoename met zich meedraagt, maar hier is geen eenduidigheid over. 22,36
- 24 -
Door de komst van therapieën met een lagere dosering aan steroïden, een kortere duur van
steroïdgebruik
en
de
uitbreiding
van
steroïdvrije
of
steroïdsparende
immunosuppressieve regimes wordt het verband corticoïden-gewichtstoename stilaan verminderd. 22,36,45,54
Van de CNI zou cyclosporine op korte termijn een grote gewichttoename veroorzaken, of althans een grotere toename dan tacrolimus (2,3 kg meer binnen het jaar postoperatief), maar dit effect is verminderd na een jaar postoperatief en is zelfs niet significant meer na drie jaar postoperatief. 22,36,45,54
De mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) inhibitoren, zoals er zijn sirolimus en everolimus, worden geassocieerd met een verminderde adipositeit en minder gewichtstoename in dierenstudies. Dit effect wordt bekomen door een gedaalde vetzuuropname en een daling in triglyceride synthese. 36
b. Dyslipidemie Bij lange termijn therapie hebben corticoïden een associatie met hyperlipidemie, maar op korte termijn kan dit fenomeen minder uitgesproken zijn. Daarenboven is men nog niet zeker welk effect een therapie van corticoïden heeft op de lange termijn dyslipidemie bij de post transplantatie populatie. De steroïden hebben zowel een effect op LDL- als HDL-cholesterol en geven een stijging van beide. Dit gebeurt via een verhoogde leverproductie van VLDL-cholesterol, een verhoogde activiteit van 3hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) en een verminderde LDLreceptor functie. Dit veroorzaakt een verhoogde activiteit van het lipoproteïne lipase en een verminderde activiteit van het hepatische triglyceride lipase, waardoor een verhoging wordt waargenomen van het HDL-cholesterol. 36,40,54
Ook de calcineurine inhibitoren hebben een associatie met dyslipidemie en dit fenomeen zou meer uitgesproken zijn bij cyclosporine. Men is onder andere tot dit besluit gekomen door een groep patiënten postoperatief eerst een cyclosporine behandeling voor te schrijven en ze vervolgens op een tacrolimus dieet te zetten, wat resulteerde in een vermindering van de serumlipiden. 36,41,42,54
- 25 -
Dit effect zou worden bewerkstelligd door de inhibitie van het hepatische galzuur 26hydroxylase, waardoor de synthese van galzuur uit cholesterol en het transport van cholesterol naar het gal en de darmen worden verminderd. Dit zorgt dan voor een verhoging van het serum cholesterol. Cyclosporine bindt daarenboven op de LDLcholesterol receptor en vermeerdert zo het circulerende LDL-cholesterol.
36,54
Inhibitoren van mTOR kunnen evenwel dyslipidemie uitlokken en dit effect kan nog meer uitgesproken zijn bij combinatie met cyclosporine. Sirolimus induceert hypertriglyceridemie door interferentie met insulineafhankelijke triglyceride opslag in adipocyten. Ook zal sirolimus de niveaus verhogen van apolipoproteïne B100, die wordt gevonden in lipoproteïnen afkomstig uit de lever en dus met LDL en VLDL voorkomt. Sirolimus verhoogt eveneens de niveaus van apolipoproteïne CIII, een lipoproteïne lipase inhibitor en verlaagt de niveaus van apolipoproteïne CII, een lipoproteïne lipase activator noodzakelijk voor hydrolisatie van triglyceriden. 36
c.
Glucose intolerantie
Glucose intolerantie kan medicamenteus worden veroorzaakt. Enerzijds door de steroïden via een vroege verminderde insulineproductie door de β-cellen van de pancreas, insulineresistentie, een verminderd perifeer verbruik van glucose en een versterkte hepatische gluconeogenese. 22,36,45,54
Anderzijds kunnen de calcineurine inhibitoren hiertoe bijdragen. Tacrolimus is meer diabetogeen dan cyclosporine, maar in steroïd-vrije behandelingen ligt de incidentie van diabetes lager in de tacrolimus-pool van patiënten. De diabetogene effecten worden in dit geval veroorzaakt door een verminderde insuline secretie, een verhoogde insuline resistentie en een toxisch effect op de β-cellen van de pancreas. Deze effecten blijken reversibel daar de prevalentie van diabetes over de tijd vermindert, samenvallend met de afbouw van de medicatie. Dit wijst erop dat andere factoren bijdragen tot de ontwikkeling van diabetes op langere termijn, zie verder. 22,36,45,54
- 26 -
De mTOR inhibitor sirolimus heeft een effect op de insuline- en glucosehomeostase. In de acute fase wordt insulineresistentie verhinderd, maar op de lange termijn wordt plaats gemaakt voor insuline resistentie en ernstige glucose intolerantie. De redenen hiervoor zijn : een verminderde β-cel massa, een gedaalde hepatische insulineklaring en een verhoogde hepatische gluconeogenese. Aan de andere kant leidt activering van de mTOR pathway via glucose tot inhibitie van het IRS-2 (insuline receptor substraat2), verhoogde β-cel apoptose en insuline resistentie. Hieruit kunnen we besluiten dat de impact van sirolimus in de ontwikkeling van PTDM nog onduidelijk blijft. 36,43,45
d. Hypertensie Steroïden, tacrolimus en cyclosporine kunnen arteriële hypertensie veroorzaken. Steroïden dragen hiertoe bij door hun vasoconstrictief effect, tacrolimus en cyclosporine door nefrotoxiciteit, een vermindering in glomerulaire filtratie, renale vasoconstrictie, een verhoogde tubulaire resorptie van natrium en een systemisch vasoconstrictief effect. Dit systemisch effect komt tot uiting door een verstoring van bepaalde vasodilaterende stoffen, denk maar aan prostacycline en stikstofmonoxide en een verhoogde aanmaak van vasoconstricterende stoffen, zoals endotheline, thromboxane A2 en het RAAS-systeem. Cyclosporine zou meer hypertensie geven dan tacrolimus (58-82% bij cyclosporine versus 31-38% bij tacrolimus) door een hogere expressie van het TGFβ1, een cytokine geassocieerd met interstitiële renale fibrose, maar bepaalde studies suggereren dat dit effect enkel tot uiting komt bij hoger gedoseerde steroïden, wat het geval is binnen de eerste maand postoperatief. 22,36,45,54
Dat mTOR inhibitoren hypertensie veroorzaken is nog niet uitdrukkelijk bewezen, maar er werd wel al evidentie gevonden voor een verband tussen het gebruik van de inhibitoren en cardiale hypertrofie. Deze hypertrofie wordt vermoed te ontstaan door hypertensie, maar hiervoor zijn nog onvoldoende bewijzen. Bovendien verergerde bij dierenonderzoeken de hypertensie niet bij gebruik van de mTOR inhibitoren zodat men hierover nog geen definitieve uitspraken kan maken. 36
- 27 -
8. Burgerlijke staat Het gewicht kan na levertransplantatie beïnvloed worden door de burgerlijke staat en obesitas ontwikkelt zich sneller indien de patiënt in een relatie zit. Het koppel eet namelijk samen en de partner beïnvloedt het dieet van de patiënt. Eveneens kan een teveel aan zorg door de partner bijdragen tot de gewichtstoename. 22,54
9. Hepatitis C Dat hepatitis C kan leiden tot diabetes (NOD) wordt ondersteund door het feit dat bepaalde genotypes van het virus insuline resistentie kunnen veroorzaken door interferentie met de tyrosine fosforylatie van insuline receptoren. Niet alle studies toonden deze associatie aan. 45,51,56
10. Alcoholgerelateerde indicatie voor levertransplantatie De relatie tussen het PTMS en alcohol zou verklaard kunnen worden door de eetgewoonten van de ex-drinker. Een drinker heeft een hogere inname van proteïnen, totaal vet, verzadigd vet, kalium en cholesterol wat gewichtstoename, obesitas en dus glucose intolerantie met zich mee kan dragen. 45
11. Andere a.
Obesitas
Naast pre transplantatie obesitas, corticosteroïden gebruik en andere bovenvermelde risicofactoren lijkt de afwezigheid van acute rejectie van het transplantaat eveneens een voorbeschikkende factor te zijn in de evolutie naar obesitas postoperatief. 45
b. Diabetes Andere factoren die bijdragen tot de ontwikkeling van diabetes zijn obesitas, infectie, cryptogene levercirrose preoperatief, familiale voorgeschiedenis van diabetes, oudere leeftijd, etniciteit (Latijns-Amerikanen en het Negroïde ras) en het mannelijke geslacht. 22,31,33,50
- 28 -
c.
Hypertensie
Arteriële hypertensie wordt naast medicatie veroorzaakt door nierziekte als gevolg van levertransplantatie, oudere leeftijd, familiale voorgeschiedenis van hypertensie en geslacht. Hypertensie als gevolg van nierziekte wordt veroorzaakt door renale vasoconstrictie, gestoorde GFR en gestoorde Na+ excretie. 22,56
d. Dyslipidemie Hypertriglyceridemie wordt naast pre transplantatie hepatocellulaire leverziekte nog veroorzaakt door post transplantatie nierdysfunctie en posttranspantatie gewichtstoename. 22
e.
De novo NAFLD
Behalve door obesitas preoperatief bestaat er een hogere kans op het ontwikkelen van de novo leversteatose bij patiënten die postoperatief een hoger BMI hebben dan preoperatief en bij patiënten waarbij de BMI gestegen is bij de laatste biopsie in vergelijking met voorgaande biopsieën. 45
f.
PTMS
Het kortere tijdsverloop sinds de levertransplantatie, familiale geschiedenis van diabetes, preoperatief obesitas en diabetes, vermindering van fysieke activiteit, alcoholgerelateerde indicatie voor levertransplantatie, calcium inname lager dan aangeraden, te lage kalium, vezel en foliumzuur inname en oudere leeftijd zijn onafhankelijke variabelen die worden geassocieerd met het PTMS zelf. Uit onderzoek is gebleken dat voldoende calciuminname en voldoende inname van zuivelproducten het risico vermindert op obesitas, abdominale obesiteit, diabetes, hypertensie en het MetS in de algemene populatie. 31,39,50
- 29 -
DISCUSSIE A. Algemeen In dit proefschrift is men op zoek gegaan naar de risicofactoren en de prevalentie van het metabool syndroom na levertransplantatie. Dankzij de literatuur heeft men verscheidene risicofactoren geïdentificeerd, sommige variabel, andere niet en men kan met zekerheid zeggen dat de prevalentie van het metabool syndroom significant hoger ligt in de getransplanteerde patiëntenpopulatie dan in de algemene bevolking (zie hoger).
Totnogtoe werden verschillende definities voor het metabool syndroom aangewend in de literatuur, waardoor bepaalde resultaten verkeerdelijk kunnen worden geïnterpreteerd door de lezer. Tevens is het goed om de term ‘risicofactor’ te hanteren en niet ‘predictor’ daar het niet volledig duidelijk is of deze factoren aanwezig waren vóór de leverdysfunctie of ze juist hierdoor ontstonden. 31
De prevalentie van het MetS na levertransplantatie vermindert met de tijd, voornamelijk omdat de medicatie wordt afgebouwd, maar deze is op lange termijn nog steeds hoger dan in de algemene bevolking. 31
Voorkomen is beter dan genezen, dat is de boodschap die de meeste artikels rond het onderwerp van deze scriptie de lezer proberen duidelijk te maken. Aangezien de wetenschappelijke wereld nog volop bezig is het raadsel van de pathogenese en de risicofactoren van het PTMS verder te ontrafelen, is een eenduidige therapeutische oplossing nog niet aan de orde. Daarom wordt het belang benadrukt van pre- en post transplantatie monitoring van parameters die kunnen wijzen op diabetes, hypertensie en hyperlipidemie. Bij vroege herkenning is preventie een stuk toegankelijker. Onderzoek leert ons bijvoorbeeld dat pre transplantatie HbA1c waarden hoger of gelijk aan 5% een grotere kans geven op de ontwikkeling van PTDM en dus op de ontwikkeling van het PTMS. Indien deze waarden gemonitord worden preoperatief kan men vooraf reeds trachten de immunosuppressieve therapie aan te passen om glucose intolerantie te voorkomen. 36,51
- 30 -
Obesitas is een van de grootste boosdoeners in de pathogenese van het PTMS, daar het de andere componenten van het PTMS mede veroorzaakt of verergert. Er moet dus onder andere meer belang gehecht worden aan het aanpassen van de levensstijlfactoren van de patiënt preen post transplantatie om vermagering en normalisatie van de lipidenwaarden te bekomen. Dit kan gebeuren aan de hand van diëtaire maatregelen en fysieke activiteit. Farmacologische interventie kan ook noodzakelijk zijn (zie verder). 51
De nood aan nieuwe prospectieve studies om het volledig arsenaal aan risicofactoren voor het PTMS te identificeren wordt benadrukt in een artikel van Siddiqui et al. zodat men gedetailleerd het natuurlijke verloop en de evolutie van de aandoening weet te achterhalen. 45
B. Behandeling en management van de componenten van het PTMS Een van de belangrijkste variabele risicofactoren is duidelijk de immunosuppressieve medicatie post transplantatie. Corticosteroïden worden over het algemeen in hoge dosissen gebruikt in de vroege periode na de transplantatie en worden verminderd over een variabel tijdsinterval, meestal van één tot zes maanden post transplantatie. Ze worden dus doorgaans niet over langere tijd gebruikt en hun effect op het PTMS kan als transiënt worden beschouwd, maar diabetes monitoring en behandeling blijven uiteraard vereist. Toch toont een review van Siddiqui et al. aan dat bij reductie van prednisone van 10 mg per dag naar 5 mg per dag de prevalentie van PTDM aanzienlijk vermindert en dat vermindering van de dagelijkse dosis prednisone van 13 mg (met 4 mg variatie) op jaar 1 naar 2 mg (met 4 mg variatie) op jaar 3 een vermindering van maar liefst 20% teweegbrengt in de prevalentie van PTDM. In een retrospectieve cohort studie van Sprinzl et al. onderzocht men tevens het verschil in prevalentie van het MetS tussen patiënten die een steroïdsparende behandeling volgden en patiënten die een continue behandeling steroïden toegediend kregen. Een lagere prevalentie van het PTMS werd aangetoond bij de patiënten die de steroïd therapie mochten staken na 120 dagen post transplantatie dan bij de patiënten die de therapie langer dan 120 dagen moesten aanhouden. 36,45,51
Zoals vermeld bij de farmacologische risicofactoren voor de ontwikkeling van het PTMS, is cyclosporine gevaarlijker qua werkingsprofiel dan tacrolimus.
- 31 -
Zo
ontwikkelt
men
bij
het
gebruik
van
cyclosporine
sneller
hyperlipidemie,
hypercholesterolemie, hypertensie en misschien PTDM dan bij het gebruik van tacrolimus. Bij patiënten zonder contra-indicaties voor tacrolimus kiest men bijgevolg best dit preparaat in plaats van cyclosporine. Inname van mTOR inhibitoren dient men best te verminderen indien men hyperlipidemie wil tegengaan. Bij patiënten die lijden aan onderliggende dyslipidemie vermijdt men het collectief gebruik van cyclosporine en sirolimus. 36,45
In het kader van gewichtstoename post transplantatie werd totnogtoe enkel orlistat gebruikt als vermageringsmiddel. Orlistat is een reversibele inhibitor van het pancreatisch lipase dat gelimiteerd blijkt in zijn effectiviteit en kan interfereren met de absorptie van immunosuppressiva. Ook werd bariatrische chirurgie voorgesteld in de setting van obesitas voor of na levertransplantatie. Hoewel heelkunde ingewikkeld is bij patiënten met portale hypertensie en complicaties kan veroorzaken zoals exacerbatie van steatohepatitis, zou dit toch kunnen baten bij bepaalde patiënten. Indien chirurgie dient te gebeuren vóór de transplantatie, wordt voorkeur gegeven aan een sleeve gastrectomie omdat de toegang tot de maagfundus en de galwegen behouden blijft, de absorptiemogelijkheid minder wordt aangetast en er minder kans is op adhesies postoperatief. Bariatrische operaties na de levertransplantatie worden volgens de literatuur in geselecteerde patiëntenpopulaties goed verdragen en geven goede hoop naar de toekomst toe. Verder onderzoek is echter wel aan de orde. 56
Voor diabetes moet men trachten dezelfde waarden te bekomen als die van de diabetespatiënten buiten het kader van transplantatie, want over het behandelen van diabetes bij de post transplantatiepopulatie is weinig informatie beschikbaar. Voor het HbA1c verlangt men aldus <7%, voor de nuchtere glucose 70-130 mg/dl en een piek postprandiale glucose mag niet hoger reiken dan 180 mg/dl. Dit houdt in dat in de vroege postoperatieve fase moet gedacht worden aan insulinegebruik en dat, van zodra de algemene conditie het toelaat en de corticosteroïden worden afgebouwd, men werkt aan de levensstijlfactoren (dieet en fysieke beweging) en men denkt aan het inzetten van orale hypoglycemiërende medicatie, doch met in het achterhoofd de bijwerkingen en contra-indicaties van deze preparaten. Metformine, een biguanide, heeft de voorkeur in de literatuur, maar mag niet gebruikt worden bij nierinsufficiëntie door het risico op lactaatacidose. Ook mogen de complicaties van diabetes niet over het hoofd gezien worden en moet het oogfundusonderzoek, de voetzorg en de proteïnebepaling in de urine jaarlijks plaatsvinden. 56 - 32 -
Post transplantatie hyperlipidemie is resistent aan diëtaire maatregelen en dyslipidemie wordt niet verminderd door verlaging van de corticoïdentherapie. Bij patiënten met hyperlipidemie dient men dus, naast verlaging van de dosis en aanpassing van het type calcineurine inhibitor ook farmacologisch tewerk te gaan zoals hieronder wordt beschreven. 56
Indien zowel cholesterolwaarden als triglyceridenwaarden te hoog liggen, kan men gebruik maken van HMG-CoA inhibitoren (statines). Deze worden volgens de literatuur goed verdragen post transplantatie en geven weinig bijwerkingen. In de setting post transplantatie wordt pravastatine het meeste gebruikt daar dit preparaat een gunstig metabolisme geniet (zonder gebruik van het cytochroom P450 systeem), maar andere statines worden ook regelmatig aangewend. Om hun werking te garanderen dienen statines gecombineerd te worden met diëtaire maatregelen, zoals een verhoging in het dieet van omega 3 vetzuren, fruit, groenten en vezels. 56
Als enkel de triglyceridenwaarden verhoogd zijn zonder toename van het cholesterol wordt visolie aangeraden daar het nuttigen van omega 3 vetzuren de hypertriglyceridemie verlaagt. Visolie heeft bovendien weinig bijwerkingen en interacties met andere medicatie, heeft blijkbaar anti-inflammatoire en anti-proliferatieve eigenschappen en verbetert daarenboven de ernst van de leversteatose. Men raadt in de literatuur 2000-4000 mg per dag aan, maar men benadrukt het effect van remming van de trombocyten en het hiermee geassocieerd risico op bloedingen bij dosissen hoger dan 4000 mg per dag. Eveneens moeten de LDL-waarden goed worden opgevolgd omdat visolie bij zekere patiënten leidt tot verhoging van deze waarden. 56
Aangezien hypertensie mede wordt veroorzaakt door renale arteriolaire vasoconstrictie, geeft men hiervoor de voorkeur aan calciumantagonisten als eerstelijnstherapie. Voorbeelden hiervan zijn amlodipine, isradipine, felodipine en nifedipine. De literatuur waarschuwt ons voor nifedipine daar zijn gebruik het cytochroom P450 inhibeert waardoor de waarden van calcineurine inhibitoren stijgen en het risico vermeerdert op toxiciteit door deze medicatie. Tweedelijnspreparaten zijn specifieke β-blokkers en ACE-inhibitoren. ACE-inhibitoren vertonen positieve, anti-fibrotische eigenschappen bij patiënten met een hoog risico op leverfibrose, maar kunnen wel calcineurine geïnduceerde hyperkaliëmie verergeren. Diureticagebruik bij patiënten post transplantatie is gevaarlijk omdat deze preparaten meer elektrolytenafwijkingen geven. 56 - 33 -
MMF (mycofenolaat mofetil, CellCept) wordt onder andere gebruikt als comedicatie voor immunosuppressie na levertransplantatie. Uit dierenonderzoek is gebleken dat dit immunosuppressivum een daling geeft van atherosclerotische ziekte, hoewel geen effect werd vastgesteld op serum cholesterol-, triglyceriden- of glucoseniveaus. Eveneens zou MMF hypertensie reduceren. Deze medicatie geeft dus weinig negatieve effecten in het kader van PTMS, waardoor het kan worden beschouwd als een manier om de dosis van de immunosuppressiva met meer bijwerkingen (calcineurine inhibitoren en mTOR inhibitoren) te verlagen in patiënten met het PTMS. 36,44
Er zijn ook nieuwere preparaten ter beschikking zoals Daclizumab en Basiliximab. Dit zijn IL-2 receptor antagonisten die de proliferatie van geactiveerde T-cellen selectief remmen. Bij patiënten met nierfalen pre transplantatie of een risico op nierdysfunctie post transplantatie wordt daclizumab gebruikt, samen met corticoïden, een calcineurine inhibitor en MMF. 61
- 34 -
REFERENTIELIJST 1. Andrew A. Bremer, Ishwarlal Jialal. Adipose Tissue Dysfunction in Nascent Metabolic Syndrome. J Obes. 2013;2013:393192. 2. Duvnjak L, Duvnjak M. The metabolic syndrome – an ongoing story. J Physiol Pharmacol. 2009 Dec;60 Suppl 7:19-24. 3. Silva V, Stanton KR, Grande AJ. Harmonizing the diagnosis of metabolic syndrome Focusing on abdominal obesity. Metab Syndr Relat Disord. 2013 Apr;11(2):102-8. 4. Mottillo S, Filion KB, Genest J, Joseph L, Pilote L, Poirier P, Rinfret S, Schiffrin EL, Eisenberg MJ. The Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk a Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol. 2010 Sep 28;56(14):1113-32. 5. Suehiro A, Wakabayashi I, Uchida K, Yamashita T, Yamamoto J. Impaired spontaneous thrombolytic activity measured by global thrombosis test in males with metabolic syndrome. Thromb Res. 2012 Apr;129(4):499-501. 6. Gylling H, Hallikainen M, Pihlajamäki J, Simonen P, Kuusisto J, Laakso M, Miettinen TA. Insulin sensitivity regulates cholesterol metabolism to a greater extent than obesity : lessons from the METSIM Study. J Lipid Res. 2010 Aug;51(8):2422-7. 7. Yanai H, Tomono Y, Ito K, Furutani N, Yoshida H, Tada N. The underlying mechanisms for development of hypertension in the metabolic syndrome. Nutr J. 2008 Apr 17;7:10. 8. Souza MR, Diniz Mde F, Medeiros-Filho JE, Araújo MS. Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. Arq Gastroenterol. 2012 Jan-Mar;49(1):89-96. 9. Eckel RH, Alberti KG, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic Syndrome. Lancet. 2010 Jan 16;375(9710):181-3. 10. Junyent M, Arnett DK, Tsai MY, Kabagambe EK, Straka RJ, Province M, An P, Lai CQ, Parnell LD, Shen J, Lee YC, Borecki I, Ordovás JM. Genetic variants at the PDZinteracting domain of the scavenger receptor class B type I interact with diet to influence the risk of metabolic syndrome in obese men and women. J Nutr. 2009 May;139(5):842-8. 11. Eckel-Mahan K, Sassone-Corsi P. Metabolism and the circadian clock converge. Physiol Rev. 2013 Jan;93(1):107-35. 12. Gómez-Abellán P, Madrid JA, Ordovás JM, Garaulet M. Chronobiological aspects of obesity and metabolic syndrome. Endocrinol Nutr. 2012 Jan;59(1):50-61. 13. Garaulet M, Madrid JA. Chronobiology, genetics and metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol. 2009 Apr;20(2):127-34. 14. Ju SY, Jeong HS, Kim DH. Blood Vitamin D Status and Metabolic Syndrome in the General Adult Population: A Dose-Response Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan 1:jc20133577. 15. Dulloo AG, Montani JP. Body composition, inflammation and thermogenesis in pathways to obesity and metabolic syndrome. Obes Rev. 2012 Dec;13 Suppl 2:1-5. 16. Kralisch S, Fasshauer M. Adipocyte fatty acid binding protein: a novel adipokine involved in the pathogenesis of metabolic and vascular disease. Diabetologia. 2013 Jan;56(1):10-21. 17. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Endothelial dysfunction in metabolic syndrome: prevalence, pathogenesis and management. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):140-6. 18. Syed GH, Amako Y, Siddiqui A. Hepatitis C virus hijacks host lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2010 Jan;21(1):33-40. 19. Chung SW, Kang SG, Rho JS, Kim HN, Song IS, Lee YA, Heo SJ, Song SW. The Association between Oxidative Stress and metabolic syndrome in adults. Korean J Fam Med. 2013 Nov;34(6):420-8. 20. Tyrka AR, Walters OC, Price LH, Anderson GM, Carpenter LL. Altered Response to Neuroendocrine Challenge Linked to Indices of the Metabolic Syndrome in Healthy Adults. Horm Metab Res. 2012 Jun;44(7):543-9. 21. Hristova MG. Metabolic syndrome - from neurotrophic hypothesis to a theory. Med Hypotheses. 2013 Oct;81(4):627-34. - 35 -
22. Anastácio LR, Lima AS, Toulson Davisson Correia MI. Metabolic syndrome and its components after liver transplantation: incidence, prevalence, risk factors and implications. Clin Nutr. 2010 Apr;29(2):175-9. 23. Laryea M, Watt KD, Molinari M, Walsh MJ, McAlister VC, Marotta PJ, et al. Metabolic syndrome in liver transplant recipients: prevalence and association with major vascular events. Liver Transpl 2007;13:1109–14. 24. Girman CJ, Rhodes T, Mercuri M, Pyörälä K, Kjekshus J, Pedersen TR, Beere PA, Gotto AM, Clearfield M; 4S Group and the AFCAPS/TexCAPS Research Group. The metabolic syndrome and risk of major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Am J Cardiol 2004;93:136–41. 25. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003;37:917–23. 26. Stegall MD, Everson G, Schroter G, Bilir B, Karrer F, Kam I. Metabolic complications after liver transplantation. Diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and obesity. Transplantation 1995;60:1057–60. 27. Richards J, Gunson B, Johnson J, Neuberger J. Weight gain and obesity after liver transplantation. Transpl Int 2005;18:461–6. 28. Bianchi G, Marchesini G, Marzocchi R, Pinna AD, Zoli M. Metabolic syndrome in liver transplantation: relation to etiology and immunosuppression. Liver Transpl 2008;14:1648–54. 29. Laryea M, Watt KD, Molinari M, Walsh MJ, McAlister VC, Marotta PJ, Nashan B, Peltekian KM. Metabolic syndrome in liver transplant recipients: prevalence and association with major vascular events. Liver Transpl 2007;13:1109–14. 30. Anastacio LR, Lima AS, Toulson Davisson Correia MI. Metabolic syndrome and its components after liver transplantation: incidence, prevalence, risk factors, and implications. Clin Nutr 2010;29:175–9. 31. Anastácio LR, Ferreira LG, Ribeiro Hde S, Liboredo JC, Lima AS, Correia MI. Metabolic syndrome after liver transplantation: prevalence and predictive factors. Nutrition. 2011 Sep;27(9):931-7. 32. Tellez-Avila FI, Sanchez-Avila F, Garcia-Saenz-de-Sicilia M, Chavez-Tapia NC, FrancoGuzman AM, Lopez-Arce G, et al. Prevalence of metabolic syndrome, obesity and diabetes type 2 in cryptogenic cirrhosis. World J Gastroenterol 2008;14:4771–5. 33. Ruf T, Nagel G, Altenburg HP, Miller AB, Thorand B. Food and nutrient intake, anthropometric measurements and smoking according to alcohol consumption in the EPIC Heidelberg study. Ann Nutr Metab 2005;49:16–25. 34. Haddad E, McAlister V, Renouf E, Malthaner R, Kjaer MS, Gluud LL. Cyclosporin versus tacrolimus for liver transplanted patients. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005161. 35. O'Grady JG, Burroughs A, Hardy P, Elbourne D, Truesdale A; UK and Republic of Ireland Liver Transplant Study Group. Tacrolimus versus microemulsified ciclosporin in liver transplantation: the TMC randomised controlled trial. Lancet. 2002 Oct 12;360(9340):111925. 36. Watt KD. Metabolic syndrome: is immunosuppression to blame? Liver Transpl. 2011 Nov;17 Suppl 3:S38-42. 37. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427–36. 38. Saab S, Wiese C, Ibrahim AB, Peralta L, Durazo F, Han S, et al. Employment and quality of life in liver transplant recipients. Liver Transpl 2007 ; 13:1330–8. 39. Beydoun MA, Gary TL, Caballero BH, Lawrence RS, Cheskin LJ, Wang Y. Ethnic differences in dairy and related nutrient consumption among US adults and their association with obesity, central obesity, and the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2008;87:1914–25. - 36 -
40. Lau KK, Tancredi DJ, Perez RV, Butani L. Unusual pattern of dyslipidemia in children receiving steroid minimization immunosuppression after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1506-1512. 41. Roy A, Kneteman N, Lilly L, Marotta P, Peltekian K, Scudamore C, Tchervenkov J. Tacrolimus as intervention in the treatment of hyperlipidemia after liver transplant. Transplantation 2006;82:494-500. 42. Hulzebos CV, Bijleveld CM, Stellaard F, Kuipers F, Fidler V, Slooff MJ, et al. Cyclosporine A-induced reduction of bile salt synthesis associated with increased plasma lipids in children after liver transplantation. Liver Transpl 2004;10:872-880. 43. Houde VP, Bruˆ le´ S, Festuccia WT, Blanchard PG, Bellmann K, Deshaies Y, Marette A. Chronic rapamycin treatment causes glucose intolerance and hyperlipidemia by upregulating hepatic gluconeogenesis and impairing lipid deposition in adipose tissue. Diabetes 2010;59: 1338-1348. 44. Kaltenborn A, Schrem H. Mycophenolate mofetil in liver transplantation: a review. Ann Transplant. 2013 Dec 18;18:685-96. 45. Siddiqui MS, Sterling RK. Posttransplant Metabolic Syndrome. Int J Hepatol. 2012;2012:891516. 46. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology. 2000 Apr;31(4):864-71. 47. Kamath PS, Kim WR. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepathology 2007;45(3): 797-805. 48. WR Kim, JJ Poterucha, MK Porayko, ER Dickson, JL Steers, RH Wiesner. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis following liver transplantation. Transplantation. 1996 Dec 27;62(12):1802-5. 49. Contos MJ, Cales W, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML, Mills AS, Fisher RA, Ham J, Sanyal AJ. Development of nonalcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl. 2001 Apr;7(4):363-73. 50. Lunati ME, Grancini V, Agnelli F, Gatti S, Masserini B, Zimbalatti D, Pugliese G, Rossi G, Donato MF, Colombo M, Beck-Peccoz P, Orsi E. Metabolic syndrome after liver transplantation : short-term prevalence and pre- and post-operative risk factors. Dig Liver Dis. 2013 Oct;45(10):833-9. 51. Sprinzl MF, Weinmann A, Lohse N, Tönissen H, Koch S, Schattenberg J, Hoppe-Lotichius M, Zimmermann T, Galle PR, Hansen T, Otto G, Schuchmann M. Metabolic syndrome and its association with fatty liver disease after orthotopic liver transplantation. Transpl Int. 2013 Jan;26(1):67-74. 52. Marchesini G, Marzocchi R. Metabolic syndrome and NASH. Clin Liver Dis. 2007 Feb;11(1):105-17, ix. 53. Souza MR, Diniz Mde F, Medeiros-Filho JE, Araújo MS. Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. Arq Gastroenterol. 2012 Jan-Mar;49(1):89-96. 54. Pagadala M, Dasarathy S, Eghtesad B, McCullough AJ. Posttransplant metabolic syndrome : an epidemic waiting to happen. Liver Transpl. 2009 Dec;15(12):1662-70. 55. Ruiz-Rebollo ML, Sánchez-Antolín G, García-Pajares F, Fernández-Orcajo P, GonzálezSagrado M, Cítores-Pascual MA, Velicia-Llames R, Caro-Patón A. Risk of Development of the Metabolic Syndrome After Orthotopic liver transplantation. Transplant Proc. 2010 Mar;42(2):663-5. 56. Watt KD, Charlton MR. Metabolic syndrome and liver transplantation: a review and guide to management. J Hepatol. 2010 Jul;53(1):199-206. 57. Gallegos-Orozco JF, Yosephy A, Noble B, Aqel BA, Byrne TJ, Carey EJ, et al. Natural history of post-liver transplantation hepatitis C: A review of factors that may influence its course. Liver transplantation: official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2009;15(12):1872-81.
- 37 -
58. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology. 2002;122(4):889-96. 59. Lopez PM, Martin P. Update on liver transplantation: indications, organ allocation, and longterm care. The Mount Sinai journal of medicine, New York. 2006;73(8):1056-66. 60. Registry ELT. Available from: http://www.eltr.org/spip.php?article161. 61. Furukawa H, Todo S. Evolution of immunosuppression in liver transplantation: contribution of cyclosporine. Transplantation proceedings. 2004;36(2 Suppl):274S-84S. 62. Sood S, Testro AG. Immune monitoring post liver transplant. World J Transplant. 2014 Mar 24;4(1):30-39.
- 38 -
