HCV co-infectie. Stefan Bourgeois Gastro-entero Hepatologie ZNA (campi Stuivenberg, Palfijn & Middelheim) 19 mei 2010

Aanpak HIV/HCV co-infectie Stefan Bourgeois Gastro-entero Hepatologie ZNA (campi Stuivenberg, Palfijn & Middelheim) 19 mei 2010

Indeling • Algemene begrippen over HCV • Waarom behandelen bij HIV/HCV • Hoe behandelen • Acute & chronische HCV titel

• Casus

ondertitel datum

• Toekomstige behandelingen 24

Algemene begrippen over hepatitis C

HCV in een notedop • 170 à 200 milj mensen besmet

titel ondertitel datum

24


24

HCV in een notedop • 170 à 200 milj mensen besmet • Vrij recent ontdekt (1989) • Transmissie vnl bloed-bloed contact


24


24

Transmissie (n = 690 ptn)

Niet vermeld 6% Onbekend Sexueel 14% 3% Household 1%

IVDA Transfusie Medisch Hemofilie Prikaccident

Verticaal 1%

HCW

HCW 0% Prikaccident 1% Hemofilie 2%

titel ondertitel

Verticaal Household Sexueel

Medisch 2%

IVDA 64%

Onbekend Niet vermeld

Transfusie 6%

datum

24

HCV in een notedop • 170 à 200 milj mensen besmet • Vrij recent ontdekt (1989) • Transmissie vnl bloed-bloed contact • Verschillende genotypes (1 – 6) titel ondertitel datum

24


24

HCV in een notedop • 170 à 200 milj mensen besmet • Vrij recent ontdekt (1989) • Transmissie vnl bloed-bloed contact • Verschillende genotypes (1 – 6) titel ondertitel datum

• Onvoorspelbaar klinisch verloop 24

Klinisch verloop

Cirrose

Cirrotische decompensatie


24

HCV in een notedop Diagnostiek •

Hep C Antistoffen

•

gestegen transaminasen (GPT of ALT)

•

PCR of Taqman met genotypering

•

leverbiopsie


24

Diagnostiek HCV-antistoffen

titel ondertitel

PCR HCV-RNA

Indirecte methode

Directe methode

Voordelen vrij eenvoudig niet duur

Voordelen onmiddellijk positief meet viraal RNA genotype bepaling

Nadelen

Nadelen

niet specifiek later positief soms vals negatief (immuundepressie)

afhankelijk van staalmanipulatie duurder

datum

24

HCV-As bij HIV positieven HCV-antibody response present > Month 3: 63% > Month 9: 90% > Month 12: 95% Median time to HCV-seroconversion > 3 months Range titel ondertitel

> 0 – 3,3 year Spontaneously cleared infection in 16 %

datum

Delayed anti-HCV antibody response in HIV-positive men acutely infected with HCV by Thomson E et al. AIDS 2009 23(1) 89-93

24

Resultaten leverbiopsies (eigen data, ’08) 11%

12%

Metavir F0

13%

Metavir F1 Metavir F2 Metavir F3

37%

titel

Metavir F4

27%

ondertitel datum

24

Waarom HIV/HCV gecoïnfecteerden behandelen?

Liver-related Deaths Among HIV/HCV-Coinfected Patients

60% Pre-HAART era

Mortality (%)

50%

50%

HAART era 45%

40% 30% 20% 14%

10%

12% 5%

2%

0% France (Nice)

Spain (Madrid)

USA (Boston)

Effect van HIV op HCV Evolutie naar cirrose Bij HCV patienten zonder risicofactoren: > 20 j Bij HCV en ethylabusus: 4x meer kans


Bij HIV/HCV coïnfectie: tot 25 % met cirrose na 10 jaar infectie 24

Effect van cirrose op HIV Metabolisatie van HAART medicatie komt ernstig in het gedrang bij Hep C verwikkeld met cirrose


24

Behandeling Gepegyleerd interferon + Ribavirine titel ondertitel

Hepatitis C kan succesvol behandeld worden met een eindige therapie.

datum

24

Resultaat R/ volgens genotype

100

88%

Genotype 11 Genotype

80%

Genotype 2 & 3

% of Patients

80 60

48% 40%

40 20% 20

35%

15%

5%

0


IFN 24 Wk

IFN 48 Wk IFN/RBV Treatment Regimens

*Duration of therapy either 24 or 48 weeks, dependent on genotype. Poynard T et al. Lancet. 2003;362:2095–2100.

PEG/RBV

24

Interferon Cytokine; lichaamseigen eiwit (WBC) Antiviraal > Stimuleert in de geïnfecteerde cel de produktie van antivirale proteïnen die de synthese van viraal DNA & RNA inhiberen Immunomodulerend & -stimulerend titel ondertitel datum

> Versterkt de immuniteit zodat er een betere herkenning en opruiming van de geïnfecteerde cellen is 24

Interferon Pegylated Interferon alfa > Pegasys ® (PEG INFα-2a) 180 µg/w > PEG-Intron ® (PEG INFα-2b) 1,5 µg/kg/w


Subcutane toediening (peri-umbilicaal) 24


24

Nevenwerkingen Interferon • Griepaal syndroom (95%) • Anemie & adynamie • Neutropenie & thrombocytopenie • Alopecia • Depressie (33%), psychose, suicidaal gedrag • Anorexie & vermagering • Insomnia titel ondertitel datum

• Huiduitslag • Schildklierlijden • … 24

Ribavirine (Rebetol/Copegus) • Nucleoside-analoog • In vitro actief tegen RNA & DNA virussen • In vivo onbekend werkingsmechanisme > In monotherapie: niet werkzaam > In combinatie met interferon: additioneel effect op virusklaring • Dosis ifv gewicht: 800 tot 1200 mg/d PO titel ondertitel datum

• Nevenwerkingen > Hemolytische anemie, nausea, jeuk > Teratogeen!!! 24

Chronische hepatitis C Hep C As langer dan zes maanden aanwezig Transaminasen 2x afwijkend (min 1 m interval) PCR is positief Leverbiopsie: tekens van fibrose en/of activiteit titel ondertitel datum

24

Chronische hepatitis C Gemotiveerde en goed geïnformeerde patient Volledige staging (incl leverbiopsie) Stabiele HIV-setting al dan niet onder HAART Cave druginteractie met ribavirine


GEEN Didanosine (risico op lactaatacidose) GEEN Zidovudine (risico op anemie) Quid Abacavir (gedaalde kans op SVR)? Quid Atazanavir (kans op icterus)? 24

Chronische hepatitis C Gemotiveerde en goed geïnformeerde patient

V I Volledige staging (incl leverbiopsie) H g n ! i ! ! k Stabiele HIV-setting g r o e o w l n o t e a m al dan a niet onder HAART p e s h : s & u druginteractie t met ribavirine DCave s i l a i c GEEN Didanosine (risico op lactaatacidose) e p s titel ondertitel datum

GEEN Zidovudine (risico op anemie) Quid Abacavir (gedaalde kans op SVR)? Quid Atazanavir (kans op icterus)?

24

Acute hepatitis C Bijzondere setting bij HIV & MSM Quasi steeds asymptomatisch doch tijdige diagnose bij rigoureuze screening (bv serologisch bilan/3 m)


Zeldzaam symptomatisch icterus vermoeidheid vage klachten thv Re hypochonder Tijdige diagnose vergroot kansen op succesvolle therapie! 24

Acute hepatitis C


24

Acute hepatitis C Timing voor behandeling •

cruciaal doch moeilijk vast te stellen

•

start R/ tss W 12 – W 20

•

houdt het midden tussen kans op spontane klaring (4 – 27%) kans op definitieve eradicatie


door behandeling (59 – 91 %) Vogel M. et al, Journal of viral hepatitis, 2005, 12: 207-211 Dominguez et al, AIDS, 2006, 12: 1157-1161 Gilleece Y et al, J Acquir Immune Defic Syndr, 2005, 40: 41-46 Dionne-Odom J et al, Lancet Infect Dis 2009, 9: 775-783

24

Standaard Behandeling alle genotypes

• Pegylated interferon SC 1x/week • Ribaverine 800 à 1200 mg/d • Totale behandeling 48 weken • Strikte klinische, psychische en biochemische follow-up • Controle viral load na 12 weken, indien titel

geen 2 log gedaald: stop therapie

ondertitel datum

24


24

Casuïstiek HIV/HCV man °58 man °64 titel ondertitel datum

24


24


24

man °58


Afkomstig uit Europa VG depressie HIV pos sed 1996 HAART van 1997 – 2004 HAART herstart 12/2006 ifv HCV R/ Kivexa, Ritonavir en Invirase Staging HCV transmissie: sexueel genotype 4c/4d virale lading 1.760.000 IU/ml meermaals gestoorde TA leverbiopsie Metavir F3 24

man °58 Owv

titel ondertitel

sterke indicatie voor R/ gemotiveerde patient stabiele HIV (CD4: 422; VL < 400 cop/ml) start PegIF alfa 2 b 150 µg/w Ribavirine 1200 mg/d PCR HCV w 4 3.480 IU/ml (no RVR) w 12 niet detecteerbaar (cEVR) Subjectieve tolerantie is matig vermoeidheid en adynamie psychisch zwaar

datum

24

man °58


Hematologische tolerantie milde thrombocytopenie en leukopenie belangrijke anemie (Hb 8.6 g/dl) R/ EPO éénmalig gunstig effect op Hb ontwikkelen van necrotiserende wonde, waarvoor beperkte resectie (ondanks AB en voldoende WBC en CD4) PCR HCV w 48 niet detecteerbaar (EOTR) w 24 FU niet detecteerbaar SVR (sustained virological response)! 24

man °64


Afkomstig uit Europa Prima follow up door huisarts (ikv MSM) eind 2008 neg voor HIV & HCV jan 2009: HIV positief, HCV negatief mei 2009: HIV positief, HCV negatief augustus 2009: HIV & HCV positief patient strikt klachtenvrij september 2009: staging Hep C genotype 4, VL 480.000 meermaals gestoorde TA oktober 2009: geen spontane klaring 24

man °64 November 2009: start


Pegasys 180 µg/w SC Copegus 1000 mg/d PO W4: 24/12/2009 PCR HCV 21.000 IU/ml W12: PCR niet detecteerbaar (cEVR) vrij goede subjectieve tolerantie (insomnia) goede hematologische tolerantie (incl CD4) genormaliseerde TA W24: blijvend goede tolerantie CD4 en HIV VL nog niet gekend SKF normaal Plan: behandeling gedurende 48 weken ambitie SVR! 24

Kans op succesvolle behandeling verhogen door Therapietrouw

+ Optimale (maximale) titel ondertitel datum

dosering medicatie 24

Toekomst!? Nieuwe molecules

Nieuwe onderzoekstechnieken titel ondertitel datum

24

Landmarkstudies G 1 40 à 50 % SVR

G 2 90 % SVR G 3 80 % SVR


24

Landmarkstudies G 1 40 à 50 % SVR bij HIV 17 à 29 % SVR G 2 90 % SVR G 3 80 % SVR bij HIV 44 à 73 % SVR titel ondertitel datum

24

Nieuwe molecules Verschillende molecules in fase III, doch CAVE resistentie en bijwerkingen bv Boceprevir Telaprevir

titel ondertitel

Verschillende molecules in early phase trials bv MK 7009 Achillion compound Tibotec compound TMC647055HPC1001

datum

24


24


24

Potential Targets for Antiviral Intervention in the HCV Life Cycle and Their Location in the HCV Genome


Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.

24

Drug name

Drug class

Preclinical Phase I Phase II Phase III

MK-0608 (Merck)

Nucleoside polymerase inhibitor

R7128 (Pharmasset & Roche)


NIM811 (Novartis)

Cyclophilin inhibitor

ITMN-191 (InterMune & Roche)

Protease inhibitor

MK-7009 (Merck)

Protease inhibitor

BI12202 (Boehringer)

Protease inhibitor

R1626 (Roche)


X

DEBIO-025 (Debiopharm)

Cyclophilin inhibitor

X

Celgosivir (Migenix)

α-glucosidase inhibitor

X

titel

X X X X X X

Telaprevir (Tibotec)

Protease inhibitor

X

Boceprevir (MSD/Schering-Plough)

Protease inhibitor

X

TMC435350 (Tibotec & Medivir)

Protease inhibitor

ondertitel

datum

X 24

HCV-pipeline


24

Verdere toekomst: combinatietherapie maar…


24

Niet invasieve fibrosemeting Shearwave Elastografie


24

Take home message • ‘Voorkomen is beter dan genezen!’ • HCV virus kan geëradiceerd worden mits eindige therapie • Behandeling is vaak verwikkeld door ernstige nevenwerkingen • HIV moet stabiel zijn (+/- HAART) • Compliance is cruciaal titel ondertitel datum

• Samenwerking HIV-specialist & hepatoloog • Nieuwe medicatie is onderweg… 24

HCV co-infectie. Stefan Bourgeois Gastro-entero Hepatologie ZNA (campi Stuivenberg, Palfijn & Middelheim) 19 mei 2010

Recommend Documents