Therapie Hepatitis C anno 2015 Stefan Bourgeois 29 oktober 2015
Wie had in 2010 gedacht dat…
titel
ondertitel datum
24
RNA-virus Familie van de Flaviviridae 55 – 65 nm Ontdekt in 1989 tevoren nonA-nonB hepatitis titel
ondertitel datum
24
Verschillende genotypes
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
Epidemiologie
titel
ondertitel datum
24
Epidemiological data (2011) Belgium
France
Germany
Italy
Spain
UK
0.87%
0.84%
0.6%
4%
1.9%
0.7%
73,000
360,000
460,000
2,000,000
690,000
340,000
50%
64%
48%
46%
35%
34%
%G1
61%
56%
56%
62%
65%
44%
%G2-3
26%
32%
32%
37%
23%
53%
%G4-5-6
13%
12%
12%
1%
12%
3%
Prevalence*
Screening* Genotype†
*Thierfelder
et al. Eur J Epidemiol 2001; Rossol, Gesundheitswesen 2007; Zehnter et al. Hepatology 2005; Beutels et al.
titel1997; Carsauw et al. Acta Gastroenterol Belg 2003; Dominguez et al. J Med Virol 2001; Meffre et al. J Eur J Epidemiol
ondertitel Med Virol 2010; Mariano et al. Dig Liver Dis 2009; Ansaldi et al, J Med Virol 2005; Gungabissoon et al., Epidemiol Infect 2007 †Poynard etdatum al, Lancet 1997; Roudot-Thoraval et al, Hepatology 1997; Martinot-Peignoux et al, J Viral Hepatitis 1999; Gerard et al, J Med Virol 2005; De Maeght et al, Acta Gastroenterol Belg 2008; Delwaide et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; Serra et al, J Viral Hepatitis 2003 ; Mohsen et al, Gut 2001; Mariano et al, Scand J Infect Dis 2009 24
Transmissie
titel
ondertitel datum
24
Risicogroepen voor Hepatitis C Bloedtransfusie vòòr 1992 Hemodialyse I.V.-drugsverslaafden (ook intranasaal druggebruik!) Orgaantransplantatie Familieleden van HCV-patiënten Gezondheidswerkers (prikaccident,...) Tatoeage, piercing, acupunctuur Sexuele promiscuïteit titel
ondertitel datum
Onvoldoende sterilisatie/desinfectie bij tandheelkundige en chirurgische ingrepen, endoscopie… Babyboomers (‘45 – ‘70) Nog niet geïdentificeerde risicogroepen 24
titel
ondertitel datum
24
Diagnostiek HCV-antistoffen
titel
ondertitel
PCR HCV-RNA
Indirecte methode
Directe methode
Voordelen vrij eenvoudig niet duur
Voordelen onmiddellijk positief meet viraal RNA genotype bepaling
Nadelen
Nadelen
niet specifiek later positief soms vals negatief (immuundepressie)
afhankelijk van staalmanipulatie duurder
datum
24
Natuurlijk verloop HCV
Cirrose
titel
ondertitel
Cirrotische decompensatie
datum
24
Evolutie naar cirrose Bij HCV patienten zonder risicofactoren: > 20 j Bij HCV en ethylabusus: 4x meer kans
titel
ondertitel
Bij HIV/HCV coïnfectie: tot 25 % met cirrose na 10 jaar infectie
datum
24
Het leven zoals het is…
… in Stuivenberg
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
J. B., man, 57 j Medische voorgeschiedenis
2009: staging Hep C: gt 1a, HVL, afw TA, F3 Transmissie: 15 j verblijf in Turkije met dagelijks barbier
titel
ondertitel datum
24
Behandeling Tot 2011….
titel
ondertitel
Gepegyleerd interferon + Ribavirine
datum
24
Interferon Cytokine; lichaamseigen eiwit (WBC) Antiviraal > Stimuleert in de geïnfecteerde cel de produktie van antivirale proteïnen die de synthese van viraal DNA & RNA inhiberen
titel
ondertitel
Immunomodulerend & -stimulerend > Versterkt de immuniteit zodat er een betere herkenning en opruiming van de geïnfecteerde cellen is
datum
24
Interferon Pegylated Interferon alfa > Pegasys ® (PEG INFα-2a) 180 µg/w > PEG-Intron ® (PEG INFα-2b) 1,5 µg/kg/w
titel
ondertitel datum
Subcutane toediening (peri-umbilicaal) 24
Nevenwerkingen Interferon • Griepaal syndroom (95%) • Anemie & adynamie • Neutropenie & thrombocytopenie • Alopecia • Depressie (33%), psychose, suicidaal gedrag • Anorexie & vermagering • Insomnia titel
ondertitel datum
• Huiduitslag • Schildklierlijden • … 24
Ribavirine (Rebetol/Copegus) • Nucleoside-analoog • In vitro actief tegen RNA & DNA virussen • In vivo onbekend werkingsmechanisme > In monotherapie: niet werkzaam > In combinatie met interferon: additioneel effect op virusklaring • Dosis ifv gewicht: 800 tot 1200 mg/d PO titel
ondertitel datum
• Nevenwerkingen > Hemolytische anemie, nausea, jeuk > Teratogeen!!! 24
J. B., man, 57 j Medische voorgeschiedenis
2009: staging Hep C: gt 1a, HVL, afw TA, F3 Transmissie: 15 j verblijf in Turkije met dagelijks barbier 1/2010: start PI/R (100/1000) 6/2010: stop R/ owv partial responder & depressie ++ Raadpleging 9/2011
Patiënt consulteert i.k.v. verdere aanpak chronische Hep. C. Patiënt vermeldt geen specifieke klachten. Hij is van beroep decorateur in het theater. Tabagisme ++, ethyl weinig (vroeger veel) Patiënt is afkomstig uit Frankrijk.
titel
ondertitel datum
24
J. B., man, 57 j Laboresultaten
GPT 81 U/l (nl < 49) Normaal albumine & bilirubine PCR gt 1a; 1.130.000 IU/ml IL 28B rs12979860 CT genotype
titel
Therapievoorstel?
ondertitel datum
24
Behandeling Vanaf 2012….
titel
ondertitel datum
24
DAA Telaprevir
titel
ondertitel datum
24
Behandeling genotype 1
• Pegylated interferon SC 1x/week • Ribaverine 800 à 1400 mg/d • Telaprevir (Incivo) of Boceprevir (Victrelis) • Totale behandeling 48 weken > Doch RGT (response guided therapy) • Strikte klinische, psychische en biochemische follow-up titel
ondertitel
• Controle viral load in eerste 12 weken ikv stoppingrules (futility rules)
datum
24
Response-Guided Therapy? Response-guided therapy is tailoring HCV treatment for patients based on virologic response to treatment1 > Therapy can be tailored based on viral load, biological markers1, and dosage2
Time of First Undetectable Viral Load
START
RVR
Week 4
titel
ondertitel
Week 12
Week 24a
Week 48a
Treatment Duration cEVR
datum
cEVR = complete early virologic response; HCV = hepatitis C virus; RVR = rapid virologic response. aThe treatment duration for patients with genotype 1 is 48 weeks. Patients with genotype 2 and 3 should be treated for 24 weeks. 1. Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep. 2010;12:70–75. 2. Sulkowski M et al. Gastroenterology. 2010;139:1602–1611.
24
Telaprevir regimen in G1 HCVinfected patients: treatment-naïve without cirrhosis Stop at Week 24 if undetectable at Week 4 and 12 Telaprevir + PR
Peg-IFN alfa + ribavirin Peg-IFN alfa + ribavirin if detectable at Week 4 or 12*
Weeks
0
HCV RNA:
4
12
If >1000 IU/mL at Week 4 or 12: discontinue all drugs
24
36
48
If detectable at Week 24 or 36: discontinue PR
titel
ondertitel datum *In Phase III studies, a sensitive real-time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10–15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable. Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for ‘undetectable’ for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates
24 Telaprevir EU SmPC
Boceprevir regimen in G1 HCVinfected patients: treatment-naïve without cirrhosis
Stop treatment at Week 28 if undetectable at Week 8 and 24 PR lead-in
BOC + PR
If detectable at Week 8 but undetectable at Week 24:
BOC + PR* Weeks
0
4
HCV RNA titel
8
12
Assess for If ≥100 IU/mL RGT discontinue all criterion drugs
24
28
PR* 36
48
If detectable discontinue all drugs
ondertitel datum
24 *This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders
Boceprevir EU SmPC
Dosing duration in all patients with compensated cirrhosis TVR + Peg-IFN + RBV >1000 IU/mL: Stop 3 drugs
Peg-IF + RBV
>1000 IU/mL: Stop 3 drugs
Peg-IFN + RBV
Detectable: Stop PR
Detectable: Stop PR
BOC+ Peg-IFN + RBV
≥100 IU/mL: Stop 3 drugs
Detectable: Stop 3 drugs
12
24
titel
0
ondertitel
4
36
48
datum
24 Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Side-effect of tripple regimens Side effects remain a problem (Peg-IFN/RBV side effects dominant) Additional side effects with DAAs include
> Telaprevir:1–4 rash, anemia, anorectal itching > Boceprevir:5,6 anemia, dysgeusia, neutropenia
Rash:1–4,7
> Most rashes (>90%) are mild, responsive to treatment (compatible with ‘treating-through’) > Treat rash early and monitor patient closely > Few cases of severe cutaneous reactions (SJS, DRESS) (resolved with treatment discontinuation)
Anemia
titel
ondertitel datum
> Increased with telaprevir and boceprevir (EPO use only allowed in boceprevir trials) > Anemia with telaprevir is limited (12 weeks) > Strategies for treating anemia include RBV dose reduction and blood transfusions 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28; 4. Telaprevir EU SmPC 24 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17 7. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/MeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
J. B., man, 57 j Raadpleging 16/1/2012
Uitleg +++ rond belang van compliance en ernst van nevenwerkingen Start Pegasys 180, Copegus 1000 mg/d, Incivo 2250 mg/d gewicht 69 kg Advies psy: WellButrin (bupropion) 300 mg/d
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
J. B., man, 57 j
Raadpleging 1/2/2012 (week 2)
Vermoeid, rash voorarmen en peri-umbilicaal (gr 1) WBC 2750 (W0 8400) BP 99.000 (W0 224.000) Hb 15.3 (W0 16,6)
Raadpleging 13/2/2012 (week 4)
titel
ondertitel datum
Diarree, beter indien Riba & TVR separaat ingenomen Droge mond en irritatie thv de tong Rash OK WBC en BP stabiel Hb 13 g/dl PCR: niet detecteerbaar (RVR) 24
J. B., man, 57 j
Raadpleging 12/3/2012 (week 8)
Vermoeidheid en adynamie nemen toe Psychisch enorm zwaar (iom psy: opdrijven WellButrin) WBC & BP stabiel Hb 11.3
Raadpleging 29/3/2012 (week 10) titel
Oropharyngeale klachten +++ met belangrijke insomnia Anorectale last +++ Dreigende psychische en fysische decompensatie!
ondertitel datum
24
J. B., man, 57 j
Raadpleging 10/4/2012 (week 12)
Globaal weer wat beter, minder insomnia WBC & BP genormaliseerd Hb 10.3 PCR: niet detecteerbaar (eRVR)
Raadpleging 7/5/2012 (week 16)
titel
ondertitel
Vermoeid en spierpijnen met zeer slechte inspanningstolerantie Zeer emotioneel Sterk gemotiveerd om R/ verder te zetten! Hb 11,4
datum
24
J. B., man, 57 j
Hoe lang behandelen???
Dus:
Partial responder bij eerdere behandeling Metavir F3 eRVR titel
ondertitel datum
24
Telaprevir regimen in G1 HCV-infected patients Non-cirrhotic naïves and relapsers achieving undetectable HCV RNA at Week 4 and 12 (eRVR) STOP Telaprevir + PR
PR PR Non-cirrhotic naïves and relapsers without eRVR Partial and null responders Patients with cirrhosis
Weeks 0 titel4
12
24
36
48
ondertitel
HCV RNA
If >1000 IU/mL at Week 4 or 12: datum discontinue all drugs
If detectable at Week 24 or 36: discontinue PR 24 Telaprevir EU SmPC
J. B., man, 57 j
Raadpleging 2/7/2012 (week 24)
Blijvend matige tolerantie Respiratoire infectie en COPD-opstoot: R/AB & puffers Hb 10.7 PCR: niet detecteerbaar
Raadpleging 6/8/2012 (week 29) Vermoeidheid en insomnia Hoesten Hb 12,1 titel
ondertitel datum
24
J. B., man, 57 j
Raadpleging 17/12/2012 (week 48) Blijvend matige tolerantie Vnl vermoeidheid en spierpijnen PCR: niet detecteerbaar
Raadpleging maar 2013(FU week 12) Vrij goede recuperatie Genormaliseerde hematologie titel
ondertitel
PCR positief!! Beeld van relapse!
datum
24
1 januari 2015 Nieuwe molecules
Nieuwe onderzoekstechnieken titel
ondertitel datum
24
100
Evolution of HCV genotype 1 treatment 59–75%
SVR rate (%)
80 60
42–54%
40
16–28%
20 2–7% IFN 0 1990
1
titel
PegIFN + RBV2–4
IFN + RBV1
2000
DAA + PegIFN + RBV5–8
2010
Future ?
2020
ondertitel datum IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 24 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
Potential Targets for Antiviral Intervention in the HCV Life Cycle and Their Location in the HCV Genome
titel
ondertitel datum
Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.
24
Direct-acting antiviral (DAA) targets Signal peptidase NH2
C
E 1
SPP
E 2
p 7
NS3-NS4A protease
NS 2
NS3 NS4 A
NS4 B
NS5 A
NS5 B
COOH
NS2-NS3 protease
NS3/4A protease inhibitors
NS5A inhibitors
NS5B polymerase inhibitors
Telaprevir
BMS-790052
Nucleoside
Boceprevir
ABT 267
Mericitabine (R7128)
BI 201335
IDX-184
TMC435
PSI-7977
Danoprevir (R7227/ITMN191)
Non-nucleoside
GS 9256
ANA598
titel BMS 650032 ondertitel
ACH 1625
datum
ABT 450
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com
ABT-333 GS 9190 BI 207127 Filibuvir (PF-868554) ABT-072 VX-222
24
…..
Direct Acting Antivirals Against HCV
Daclatasvir Ledipasvir
Asunaprevir
ABT-267
Danoprevir
“…asvirs“
ABT-450/r
NS5A Inhibitors
MK-5172 Sovaprevir Simeprevir
ABT-333
Faldaprevir
Deleobuvir BMS-731225
Boceprevir
VX-222
Telaprevir
Nucs
“…previrs“ Protease Inhibitors
ABT-072 Setrobuvir Filibuvir ….
Non-Nucs
Polymerase Inhibitors “…buvirs“ Sofosbuvir
Mericitabine ALS-2200
Manns, von Hahn, Nat Rev Drug Discov 2013
The European HCV treatment landscape is changing rapidly Daclatasvir : multigenotypic EMA approval Simeprevir EMA approval Sofosbuvir EMA approval
Standard of care: pegIFN + RBV
Pre-2011
2011 First PIs launched: boceprevir and telaprevir
2012
2013
2014
2015
Sofosbuvir + Ledipasvir EMA approval
……
Paritaprevir/Ombitasvir Rritonavir + Dasabuvir EMA approval EMA, European Medicines Agency; pegIFN, pegylated interferon; PI, protease inhibitor; RBV, ribavirin; SmPC, Summary of Product Characteristics. Wendt A, et al. Clin Pharmacol 2014;6:1–17. Ribavirin Mylan SmPC 2010. PegIntron SmPC 2010. Victrelis SmPC 2014. Incivo SmPC 2011. Solvadi SmPC 2014. All available from: http://www.ema.europa.eu/ema/. Accessed October 2014.
Behandeling Vanaf 2015
titel
ondertitel datum
24
Behandeling Vanaf 2015
titel
ondertitel datum
24
Behandeling Vanaf 2015
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
Combination treatment Side effects
Drug-drug interactions
Resistance titel
ondertitel datum
24
Telaprevir: DDIs with HIV antiretrovirals HIV antiretroviral
Recommendation
Studies completed Atazanavir/r (Reyetaz®)
Clinical and laboratory monitoring for hyperbilirubinemia is recommended
Darunavir/r (Prezista®) Lopinavir/r (Kaletra®) Fosamprenavir/r (Telzir®)
Not recommended
Ritonavir (r) (Norvir®)
Used as booster for HIV PIs. No effect on telaprevir.
Efavirenz (Stocrin®)/(Atripla® *)
TVR dose increase necessary (1125mg q8h)
Etravirine (Intelence®) Rilpivirine (Edurant®)
No dose adjustment required
Raltegravir (Isentress®)
No dose adjustment required
Tenofovir (Viread®)
Increased clinical and laboratory monitoring is warranted
Studies not completed titel
ondertitel Zidovudine (Retrovir®) Abacavir (Ziagen®)/ datum
An effect of telaprevir on UDP-glucuronyltransferases cannot be ruled out and may affect the plasma concentrations of abacavir or zidovudine (not studied)
.../r: ritonavir-boosted *Atripla: combination efavirenz + emtricitabine + tenofovir UDP-glucuronosyltransferase: uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase
24
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
titel
ondertitel datum
24
cut-offs of
ELASTOGRAFY in chronic hepatitis C (agreed at RIZIV-INAMI 23.12.2014)
1.
Fibroscan1
Valid if 10 correct measurements, success rate > 60%, IQR < 30% F3 ≥ 9.5 kPA F4 ≥ 12.5 kPA 2.
Shear wave elastografie2
F3 ≥ 8.7 kPA F4 ≥ 10.4 kPA 3.
Acoustic radiation forse impulse (ARFI, Siemens technique)3,4 F3 ≥ 1,55 m/s F4 ≥ 1,80 m/s
1Castera
et al. Gasteroenterology 2005 et al Hepatology 2012 3Friedrich-Rust et al J Viral Hepat 2012 4Ferraioli et al J Ultrasound Med 2014 2Ferraioli
Niet invasieve fibrosemeting Shearwave Elastografie
titel
ondertitel datum
24
cut-offs of
BIOLOGICAL FIBROSIS-SCORES in chronic hepatitis C (agreed at RIZIV-INAMI 23.12.2014)
1.
Fibrotest (Biopredictive):
Elelements : α2 macroglobulin, haptoglobin, apolipoprotein A1, total bilirubin, GGT
F3: 0.59-0.72 F3-F4: 0.73-0.74 F4: ≥0.75 To be executed per excel-sheet (annex)
2.
Apri (ast-platelet ratio) In a pure HCV cohort F3: ≥ 1 F4: ≥ 1.6
Reference: Holmberg, Clin Infect Dis 2013
3.
Fib-4
(age, AST,ALT, platelets)
F3: ≥ 2.1 F3-F4: ≥ 3.25 F4: ≥ 3.85
References: Vallet-Pichard, Hepatology 2007, Holmberg, Clin Infect Dis 2013, Martinez APT 2011
Useful website: www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators
titel
ondertitel datum
24
AI444-040: SVR12 in Patients with ≥F3 Fibrosis
DCV + SOF ± RBV, 12 or 24 weeks HCV GT 1, 2, or 3 naive, and GT 1 TVR or BOC Failures
Patients with SVR, %
SVR12a: Patients With ≥ F3 Fibrosisb
27 27
14 14
12 weeks 24 weeks GT 1 naive
aHCV
20 20
8 8
GT 1 PI failure
GT 2 naive
RNA < 25 IU/mL documented on or after posttreatment Week 12.
bMetavir
scores were derived from FibroTest scores per the manufacturer (www.biopredictive.com); patients with a score of F4 were required to have no evidence of cirrhosis on the basis of a liver biopsy.
SOF, sofosbuvir; BOC, boceprevir; TVR, telaprevir. BMS data on file DACL-002.
5 5
GT 3 naive
Back
titel
ondertitel datum
24
HCV infection is associated with an increased overall mortality
titel
ondertitel datum
Lee et al. JID 201224
HCV-associated complications will increase markedly over the next 5–10 years Germany
France
Spain
England
HCC, hepatocellular carcinoma. Razavi H, et al. J Viral Hepat 2014;21:(Suppl. 1),34–59.
SVR is associated with reduced mortality ALL CAUSE MORTALITY
LIVER RELATED MORTALITY
titel
ondertitel datum
Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012
24
Patients with SVR have a normal overal survival
titel
ondertitel datum
Van der Meer, AASLD 2013, Abstract 1425
24
Hepatitis C is not only a liver disease! CNS disorders1,2
Fatigue
Endocrine disorders2
Depression
Dermatologic disorders1,2
Cardiovascular diseases2
Haematologic disorders2
Social/legal consequences
Renal disorders2 Rheumatologic disorders1,2
CNS, central nervous system. 1. Cacoub P, et al. Medicine 2000;79:47–56. 2. Mauss S, et al. In: Hepatology – A Clinical Textbook, 2014.
titel
ondertitel datum
24
Treatment of HCV in 2015: already too many options?
How long to treat? Which drugs to use?
When to start treatment?
RBV: yes/no?
How to treat GT-3?
TOUGH DECISIONS AHEAD
Advanced liver disease? DDI profile and HAART?
Impaired renal function? Resistance?
Take home message • ‘Onbekend maakt onbemind’: screening! • HCV virus kan geëradiceerd worden met eindige therapie • Behandeling heeft weinig nevenwerkingen • Zeer, zeer goede resultaten • Compliance is cruciaal • Complexe terugbetalingscriteria titel
ondertitel datum
• Zeer duur • Nieuwe medicatie start vandaag! 24
titel
ondertitel
The End!
datum
24
