Behandeling van hepatitis C

21

22

23

24

25

26

27

Kaptein WA, Zwaagstra JJ, Venema K, Korf J. Continuous ultraslow microdialysis and ultrafiltration for subcutaneous sampling as demonstrated by glucose and lactate measurements in rats. Anal Chem 1998;70:4696-700. Tiessen RG, Kaptein WA, Korf J. Slow ultrafiltration for continuous in vivo sampling; applications for glucose and lactate in rat and human. Analyt Chim Acta 1999;379:327-35. Wientjes KJ, Vonk P, Vonk-van Klei Y, Schoonen AJM, Kossen NW. Microdialysis of glucose in subcutaneous adipose tissue up to 3 weeks in healthy volunteers. Diabetes Care 1998;21:1481-8. Lutgers HL, Hullegie LM, Hoogenberg K, Sluiter WJ, Dullaart RPF, Wientjes KJ, et al. Microdialysis measurement of glucose in subcutaneous adipose tissue up to three weeks in type 1 diabetic patients. Neth J Med 2000;57:7-12. Hullegie LM, Lutgers HL, Dullaart RPF, Sluiter WJ, Wientjes KL, Schoonen AMJ, et al. Effects of glucose and insulin levels on adipose tissue glucose measurement by microdialysis probes retained for three weeks in type 1 diabetic patients. Neth J Med 2000;57:13-9. Tiessen RG, Rhemrev-Boom MM, Korf J. Glucose gradient differences in subcutaneous tissue of healthy volunteers assessed with ultraslow microdialysis and a nanoliter glucose sensor. Life Sci 2002; 70:2457-66. Rhemrev RM, Tiessen RG, Jonker AA, Venema K, Korf J. A lightweight measuring device for the continuous in vivo monitoring of glucose by means of ultraslow microdialysis in combination with a miniaturised flow-through biosensor. Clinica Chimica Acta 2002; 316:1-24.

28 29

30

31

32

33

34

Webster NR. Monitoring the critically ill patient. J R Coll Surg Edinb 1999;44:386-93. Lavery RF, Livingston DH, Tortella BJ, Sambol JT, Slomovitz BM, Siegel JE. The utility of venous lactate to triage injured patients in the trauma center. J Am Coll Surg 2000;190:656-64. Berbai W, Donaldson N, Wycoll D, Wendon J. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet 2002;359:558-63. Leegsma-Vogt G, Venema K, Postema F, Korf J. Monitoring arterio-venous differences of glucose and lactate in the anaesthetized rat with or without brain damage with ultrafiltration and biosensor technology. J Neuroscience Research 2001;66:795-802. Boer J de, Potthoff H, Mulder POM, Dofferhoff ASM, Thiel RJ van, Plijter-Groendijk H, et al. Lactate monitoring with subcutaneous microdialysis in patients with shock: a pilot study. Circ Shock 1994; 43:57-63. Boer J de, Baarsma R, Okken A, Plijter-Groendijk H, Korf J. Application of trancutaneous microdialysis and continuous flow analysis for on-line glucose monitoring in new-born infants. J Lab Clin Med 1994;124:210-7. Tiessen RG, Tio RA, Hoekstra A, Venema K, Korf J. An ultrafiltration catheter for monitoring of venous lactate and glucose around myocardial ischemia. Biosens Bioelectron 2001;16:159-67.

Aanvaard op 17 januari 2003

Voor de praktijk

Behandeling van hepatitis C h.orlent, j.m.vrolijk, r.a.de man en s.w.schalm Chronische infectie met Hepatitis-C-virus (HCV) komt veel voor. Met een prevalentie tussen 0,1 en 5% zijn alleen al in West-Europa naar schatting 5 miljoen mensen besmet. Wereldwijd wordt dit aantal geschat op meer dan 150 miljoen. In de westerse landen is HCV-infectie na alcoholgebruik de voornaamste oorzaak van chronische leverziekte en vormt deze een van de belangrijkste redenen voor levertransplantatie. Er zijn meerdere genotypen van het virus beschreven. In westerse landen komen bij intraveneuze druggebruikers voornamelijk genotype 1a en 3 voor. Genotype 1b komt vooral voor bij patiënten die vóór 1992 een bloedtransfusie kregen. In Suriname komt genotype 2 het frequentst voor.1 Bevolkingsonderzoek in Nederland toont in een groep met een laag risico een prevalentie van 0,1%.2 De prevalentie is echter hoger in subpopulaties3 zoals hemodialysepatiënten, hemofiliepatiënten die stollingsconcentraat toegediend kregen vóór 1992 en gedetineerden. Bij intraveneuze druggebruikers in de lage landen loopt de prevalentie op tot 80%.4 Door belangrijke vooruitgang in het succes van theErasmus Medisch Centrum, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam. H.Orlent, dr.R.A.de Man en prof.dr.S.W.Schalm, maag-, darm- en leverartsen; J.M.Vrolijk, arts-onderzoeker. Correspondentieadres: H.Orlent ([email protected]).

1208

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 21 juni;147(25)

samenvatting – Door de recente vooruitgang in de antivirale behandeling van hepatitis C is de drempel om therapie aan te bieden aanzienlijk verlaagd. – Bij 42-46% van de patiënten met een chronische hepatitis-Cinfectie veroorzaakt door virusgenotype 1 is het virus blijvend verdwenen na 48 weken combinatietherapie met peginterferon alfa en ribavirine. – Bij bijna 80% van de patiënten met een genotype-2- of -3-infectie is dit het geval na 24 weken combinatietherapie. – De Amerikaanse consensus stelt dan ook dat bij elke patiënt met hepatitis C antivirale therapie overwogen moet worden. – Identificatie van patiënten, selectie voor therapie, goede informatieverstrekking, begeleiding tijdens therapie en bestrijding van bijwerkingen leiden tot een betere therapietrouw en zijn van groot belang om het therapieresultaat te optimaliseren. – Ondersteunende begeleiding in ontwenningsprogramma’s en adequaat gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers dragen hiertoe bij.

rapie is de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C nu meer geïndiceerd dan 10 jaar geleden. In dit artikel geven wij antwoord op de vraag welke patiënt behandeld dient te worden en welk behandelschema daarbij de voorkeur heeft. Hiervoor gebruiken wij recent gepubliceerde Franse en Amerikaanse consensusverslagen als leidraad.5 6

natuurlijk beloop van een hepatitis-c-infectie Ondanks de recente vooruitgang is de hepatitis-C-behandeling niet bij iedereen werkzaam en niet vrij van bijwerkingen. Alvorens therapie te initiëren is het belangrijk de kans op morbiditeit ten gevolge van hepatitis C bij de onbehandelde patiënt af te wegen tegenover de kans op succesvolle therapie. Na een meestal asymptomatisch verlopende acute infectie zal deze bij het merendeel van de patiënten overgaan in een chronische infectie, gedefinieerd als detecteerbaar blijven van HCVRNA gedurende meer dan 6 maanden. Bij slechts 15% van de patiënten verdwijnt het virus spontaan. Dit lijkt meer voor te komen op jonge leeftijd en bij vrouwen. Bij 3-30% van de patiënten met chronische hepatitis C zullen er na een tijdsbeloop van 20 jaar ernstige leverfibrose en uiteindelijk cirrose optreden met een risico op decompensatie (ontwikkeling van ascites, varices, icterus en encefalopathie) of op het ontstaan van een levercarcinoom. De fibroseprogressie treedt versneld op bij overmatig alcoholgebruik (meer dan 30 g per dag voor een man en 20 g per dag voor een vrouw), bij man-

concentratie (in pg/ml)

1000

PEG-IFN 100

10 concentratie (in IU/ml)

peginterferon alfa en ribavirine In 1989 genas slechts 10% van de patiënten onder monotherapie met interferon.7 Door toevoeging van ribavirine, een nucleosideanalogon,8 en verlenging van de therapieduur voor patiënten geïnfecteerd met HCVgenotype 1 verbeterde de duurzame virologische respons (‘sustained virological response’ (SVR)), dat wil zeggen het niet detecteerbaar zijn van HCV-RNA 6 maanden na het beëindigen van de therapie.9 10 Sinds twee jaar is er een nieuw type interferon op de markt gekomen: gepegyleerd interferon, peginterferon alfa genaamd. Door de binding van een polyethyleenglycol(PEG)-molecuul aan interferon vermindert de renale klaring en neemt de plasmahalfwaardetijd toe. Er zijn 2 vormen peginterferon alfa commercieel beschikbaar: peginterferon alfa 2b (PegIntron) en peginterferon alfa 2a (Pegasys). Peginterferon alfa 2b bevat een PEGmolecuul van 12 kDa en wordt gedoseerd op basis van lichaamsgewicht: 1,5 µg per kg per week. Peginterferon alfa 2a heeft een iets groter PEG-molecuul (40 kDa) en wordt in een vaste dosis van 180 µg per week gegeven. Beide moleculen lijken klinisch gelijkwaardig. Met toediening van peginterferon alfa eenmaal per week worden stabiele serumconcentraties van interferon verkregen (figuur).11 12 Mede door deze constante spiegels is de effectiviteit van behandeling toegenomen.13 14 In de registratiestudies met combinatietherapie van peginterferon alfa met ribavirine werden SVR’s verkregen van 42-46% bij patiënten met HCV-genotype 1 en van 76-82% bij patiënten met genotype 2 en 3; het gaat hier om patiënten die nog nooit met interferon behandeld werden.15 16 Een genotype anders dan type 1, een lage hoeveelheid circulerend virus en een lage fibrosescore zijn de belangrijkste prognostische factoren voor een gunstige respons op de combinatietherapie. De bijwerkingen van de peginterferonen zijn in aard vergelijkbaar met die van standaard-interferon (tabel 1).15 17

30 10 IFN

1 0

24

48

72

96

120

144 168 tijd (in h)

Farmacokinetiek van standaard-interferon alfa 2b (IFN) en peginterferon alfa 2b (PEG-IFN). Toediening van standaardinterferon (alfa 2b) 3 × 106 IU 3 maal in de week geeft fluctuerende serumspiegels. Bij toediening van peginterferon alfa 2b 1,5 µg/kg 1 maal per week wordt een stabiele serumconcentratie bereikt.11 Eenzelfde fenomeen geldt voor peginterferonalfa 2a.

nelijk geslacht, bij co-infectie met Hepatitis-B-virus of HIV en bij oudere leeftijd op het moment van infectie. Extrahepatische manifestaties zoals lichen planus, porphyria cutanea tarda, vitiligo, membranoproliferatieve glomerulonefritis, non-hodgkinlymfoom en cryoglobulinemie treden op bij een minderheid van de patiënten, tabel 1. Bijwerkingen van behandeling met (peg)interferon alfa en ribavirine15-17 frequentie van bijwerkingen

(peg)interferon alfa

zeer frequent ( 30%)

griepachtig syndroom moeheid slapeloosheid frequent (1-30%) anorexie dysgeusie erytheem op de injectieplaats haarverlies concentratiestoornis emotionele labiliteit depressie inductie van autoimmuunziekten cytopenie zelden ( 1%) polyneuropathie paranoia of suïcidale neiging retinopathie, optische neuritis gehoorstoornis epilepsie libidoverlies cardiotoxiciteit

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 21 juni;147(25)

ribavirine hemolyse misselijkheid anemie hoest nasale congestie

jicht

1209

maar kunnen op zichzelf een behandelindicatie vormen ongeacht het stadium van de leverziekte. Tenslotte wordt aan alle patiënten met chronische hepatitis C geadviseerd te streven naar een optimaal lichaamsgewicht, alcoholgebruik te beperken en vaccinatie tegen hepatitis A te overwegen. selectie voor antivirale therapie Diagnose. Het merendeel van de chronisch met HCV geïnfecteerde patiënten heeft geen klachten. De diagnose wordt meestal gesteld naar aanleiding van nadere analyse van verhoogde serumtransaminasewaarden dan wel na het vinden van anti-HCV-positiviteit bij screening. Screening gebeurt routinematig bij bloeddonoren en dient verder actief te worden uitgevoerd bij risicopopulaties zoals hemofiliepatiënten, dialysepatiënten, patiënten die een bloedtransfusie kregen vóór 1992 en intraveneuze druggebruikers. Als screeningstest wordt een enzymimmunoassay (EIA) gebruikt ter detectie van anti-HCV-antistoffen in het bloed. De huidige 3e-generatie-anti-HCV-test heeft in de klinische situatie een dermate hoge positief-voorspellende waarde dat confirmatieonderzoek met een immunoblottest niet meer nodig is. De volgende stap is het aantonen van actieve virale replicatie met een kwalitatieve HCV-RNA-test op een serummonster. Het betreft hier een kwalitatieve PCRtechniek met een ondergrens van detectie van 50-100 IU/ml. Kwantitatieve PCR-tests hebben een lagere gevoeligheid en dienen niet voor deze indicatie gebruikt te worden. Fout-negatieve EIA-uitslagen kunnen voorkomen bij immuungecompromitteerden. Ook bij hen is een kwalitatieve PCR aangewezen. Bij actieve virale replicatie dient de patiënt verwezen te worden naar de specialist ter evaluatie van de behandelindicatie als er geen formele contra-indicaties zijn voor antivirale therapie met peginterferon alfa en ribavirine (tabel 2) en als er geen comorbiditeit is die de prognose op middellange termijn lijkt te bepalen. Leverbiopsie. Het doel van behandeling is meestal het voorkómen van de laattijdige complicaties van terminaal leverlijden bij patiënten die hiervoor gevaar lopen. In deze beslissing staat de leverbiopsie centraal. Soms wordt antivirale behandeling gestart om symptomen te bestrijden. Het ontstaan van portoportale bindweefseluitlopers in het leverbiopt wordt algemeen als een bewijs van een betekenisvolle fibroseprogressie en dus als behandelindicatie gezien. Het merendeel van deze patiënten heeft gestegen serumwaarden van transaminasen. Een leverbiopt geeft ook bijkomende informatie over de gelijktijdige aan- of afwezigheid van andere aandoeningen. Bepaling van het genotype en kwantificering van de virushoeveelheid op een serummonster geeft informatie over de kans op succesvolle therapie en tevens over de noodzakelijke duur van de therapie. Door de verbeterde therapieresultaten komen nu ook patiënten met een histologisch geringe leverziekte en dus mogelijk slechts een geringe kans op latere cirrose in aanmerking voor behandeling. Dit geldt voorname1210

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 21 juni;147(25)

tabel 2. Contra-indicaties voor behandeling met (peg)interferon alfa en ribavirine van patiënten met hepatitis C5 6 17 contraindicatie

(peg)interferon alfa

ribavirine

absolute

symptomatische hartziekte ernstige depressie of actieve psychose gedecompenseerde levercirrose therapierefractaire epilepsie orgaantransplantatie anders dan van de lever

zwangerschap anticonceptie afwezig eindstadium nierfalen anemie hemoglobinopathie

relatieve

auto-immuunziekte

lijk voor patiënten met een HCV-genotype-2- of -3-infectie. behandelingsschema’s Acute hepatitis. Bij een acute hepatitis C dient behandeling aangeboden te worden gezien de grote kans op chroniciteit en de beschreven hoge therapiesuccessen van 83-98% SVR.18 19 De beschreven behandelingsschema’s komen voort uit niet-gecontroleerde studies. Wij prefereren het schema met de hoogste gerapporteerde SVR:19 5 × 106 IU interferon per dag gedurende 4 weken, gevolgd door 5 × 106 IU interferon 3 maal per week gedurende 20 weken. De kans om door een prikaccident hepatitis C op te lopen is kleiner dan 5%. Indien de HCV-status van de bron positief of onbekend is, dient er bij de blootgestelde patiënt een HCV-PCR na 2 en 6 weken te worden uitgevoerd. Bij een positief resultaat is dan een vroegtijdige verwijzing mogelijk om behandeling met bovenstaand schema te bespreken. Ook indien de HCV-PCRuitslag na 6 weken negatief is, blijft het niettemin raadzaam na het prikaccident de patiënt in totaal 6 maanden te volgen. Chronische hepatitis C bij nog niet behandelde patiënten. De standaardbehandeling bestaat uit de combinatietherapie van peginterferon alfa met ribavirine. Patiënten met genotype 1 en 4 worden gedurende 48 weken behandeld; patiënten met genotype 2 en 3 gedurende 24 weken. Wat betreft genotype 2 en 3 is combinatietherapie met peginterferon alfa statistisch niet superieur aan combinatietherapie met standaard-interferon. De Amerikaanse consensus stelt dan ook dat interferon voor deze indicatie nog gebruikt kan worden.6 Indien bij patiënten met genotype 1 de virushoeveelheid na 12 weken therapie met minder dan 2 log is gedaald, is de kans dat een SVR behaald kan worden bij het doorzetten van de therapie miniem. De kwantitatieve HCV-RNA-bepaling bij aanvang en na 12 weken therapie maakt tegenwoordig deel uit van de standaardmonitoring en voorkomt een nutteloze therapievoortzetting bij patiënten met het moeilijkst te behandelen genotype. Indien een kwalitatieve PCR na 24 weken nog positief is, dient de behandeling in alle gevallen gestaakt te worden (tabel 3). Bij patiënten met genotype 2 of 3

wordt de kwantitatieve HCV-RNA-uitslag snel negatief en is kwantificering op 12 weken overbodig. Therapietrouw draagt in belangrijke mate bij tot een optimaal therapieresultaat. Een dosisreductie in de eerste maanden van de behandeling dient vermeden te worden, maar een dosisreductie na 12 weken wegens bijwerkingen leidt tot een geringer verlies aan effectiviteit. Vroegtijdig staken van een van de componenten van de therapie leidt in de meeste gevallen tot terugkeer van de hepatitis C. Het is dus van bijzonder belang bij het optreden van bijwerkingen de patiënt te motiveren om de behandeling voort te zetten, eventueel met een gereduceerde dosis. Chronische hepatitis C bij patiënten met een recidief of zonder reactie op de behandeling. Met ontbreken van reactie op de behandeling wordt hier bedoeld een patiënt bij wie het HCV-RNA niet negatief wordt onder antivirale therapie. Bij een recidief is er wel een respons tijdens de behandeling, maar wordt het HCV-RNA nadien weer detecteerbaar in het serum. Er is geen standaardbehandeling voor patiënten met een recidief of zonder reactie op de behandeling met interferon-ribavirinecombinatietherapie. Herbehandeling met peginterferon alfa en ribavirine leidt bij patiënten met genotype 1 slechts in 10-11% van de gevallen tot SVR. Op dit moment loopt er een Nederlandse multicentrische studie voor deze moeilijk te behandelen patiëntengroep. Daarbij toetst men of een beter resultaat bereikt kan worden door inductietherapie met een hoge startdosis gecombineerd met een verlengde therapieduur van 72 weken in vergelijking met de standaardtherapie.

Chronische hepatitis C: cirrose. Het induceren van een blijvende virologische klaring remt progressie van de fibrose. Bij een deel van de patiënten met cirrose werd zelfs regressie van de fibrose gerapporteerd.20 Hierdoor vermindert vermoedelijk de kans op decompensatie en op de ontwikkeling van levercelcarcinoom. Het loont dus alleszins de moeite therapie te overwegen bij patiënten met een gecompenseerde levercirrose. De therapieresultaten met standaardtherapie zijn in deze populatie wel aanzienlijk lager dan de gemiddelde resultaten bij alle geïnfecteerden. Goede patiëntenselectie en extra controle tijdens de behandeling zijn aangewezen. Er is geen indicatie voor behandeling buiten studieverband van patiënten met een gedecompenseerde cirrose. Het nut van een onderhoudstherapie met een lage dosis peginterferon alfa ter preventie van fibroseprogressie, decompensatie of optreden van levercelcarcinoom wordt momenteel in internationale multicentrische studies onderzocht. Chronische hepatitis C: nierinsufficiëntie. Na niertransplantatie wordt een versnelde fibroseprogressie onder immuunsuppressieve therapie gerapporteerd bij patiënten met chronische hepatitis C. Bovendien kan de functie van het niertransplantaat nadelig beïnvloed worden door een hepatitis-C-gerelateerde glomerulonefritis.21 Data omtrent beide fenomenen zijn echter inconsistent. Eventuele antivirale therapie moet plaatsvinden vóór niertransplantatie wegens een sterk verhoogde kans op rejectie van het niertransplantaat door interferonbehandeling. Ribavirine is tot nu toe gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde renale klaring omdat het kan

tabel 3. Standaardbehandeling5 6 voor patiënten bij wie chronische hepatitis C met genotype 1 dan wel genotype 2 of 3 is gediagnosticeerd en advies voor virologische controle

vóór de behandeling week 0: begin van de behandeling week 12 week 24 week 48 week 72

HCV-genotype 1*

HCV-genotype 2 of 3

PCR kwalitatief† en kwantitatief‡ peginterferon alfa en ribavirine§ PCR kwantitatief; stop de behandeling indien  2 log reductie in serumvirushoeveelheid PCR kwalitatief; stop de behandeling indien de uitslag positief is PCR kwalitatiefq; einde van de behandeling PCR kwalitatief; negatieve uitslag betekent SVR

PCR kwalitatief† (peg)interferon alfa en ribavirine|| – PCR kwalitatiefq; einde van de behandeling PCR kwalitatief; negatieve uitslag betekent SVR –

HCV = Hepatitis-C-virus; SVR = duurzame virologische respons (‘sustained virological response’), dat wil zeggen het nietdetecteerbaar zijn in serum van HCV-RNA 6 maanden na het beëindigen van de therapie. *Patiënten met HCV-genotype 4 worden 12 maanden behandeld conform de richtijnen voor genotype 1. De stopregel op 12 weken is in deze populatie niet gevalideerd. †Teneinde te verifiëren of de patiënt een actieve infectie heeft. ‡Teneinde het uitgangsniveau van de serumvirushoeveelheid vast te stellen. §Ribavirine (oraal) wordt voor genotype 1 gedoseerd volgens lichaamsgewicht: 800 mg per dag indien  65 kg, 1000 mg indien 65-85 kg en 1200 mg indien  85 kg. ||Ribavirine (oraal) wordt voor genotype 2 en 3 in een vaste dosis van 800 mg bij de combinatietherapie met peginterferon alfa gegeven. qTeneinde te kunnen vaststellen of een eventueel positieve PCR-uitslag 6 maanden later duidt op non-respons of op recidief.

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 21 juni;147(25)

1211

leiden tot belangrijke hemolytische anemie. De huidige richtlijnen bevelen monotherapie met (peg)interferon alfa aan. In Nederland wordt op dit moment een behandelrichtlijn voor combinatietherapie met peginterferon alfa en laaggedoseerde ribavirine ontwikkeld. Chronische hepatitis C: co-infectie met HIV. Sinds de introductie van de hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) is de overleving van patiënten met HIV sterk verbeterd. Enkele cohortstudies hebben er recent de aandacht op gevestigd dat gedecompenseerde leverziekte in deze groep een belangrijke doodsoorzaak geworden is. De voornaamste oorzaak hiervan is chronische hepatitis C. Interferon-ribavirinecombinatietherapie is haalbaar gebleken bij deze patiëntengroep. Bij patiënten die met HAART behandeld worden, dient de HIV-replicatie adequaat onderdrukt te zijn voor de aanvang van de therapie.22 Als ondergrens voor het CD4+-T-celgetal wordt in de actuele studies 200 tot 300 × 106/l genomen. Momenteel worden er internationale studies met peginterferon-ribavirinecombinatietherapie uitgevoerd. De voorlopige therapieresultaten zijn in al deze studies minder dan die bij patiënten met alleen HCV-infectie. Het virus lijkt minder snel te verdwijnen en de tolerantie voor de therapie is geringer. Medicamenteuze interactie tussen ribavirine en de nucleosideanaloga-‘reverse’transcriptaseremmers met mitochondriale toxiciteit en fatale lactaatacidose is vooral bij didanosine beschreven. Gezien de onzekerheden die er nog zijn, dient men deze patiënten in klinische studies te behandelen. Chronische hepatitis C: verslavingsproblematiek en psychische ziekten. Tot voor kort achtte men het niet opportuun HCV-patiënten met verslavingsproblemen te behandelen, omdat men bang was voor een gebrekkige therapietrouw of reïnfectie. Behandeling bij intraveneuze druggebruikers is haalbaar gebleken in de detoxificatiefase, mits deze patiënten in goede rehabilitatieprogramma’s begeleid worden. Ook patiënten met een alcoholverslaving dienen niet a priori te worden uitgesloten van antivirale therapie. Specifieke begeleidingsprogramma’s om de alcoholinname te onderbreken zijn aangewezen, omdat overmatige alcoholconsumptie tijdens antivirale therapie met een belangrijk verlies van effectiviteit gepaard gaat. Depressie met een potentieel risico op suïcide onder interferontherapie werd tot voor kort als strikte contraindicatie gezien voor de combinatietherapie. Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) zijn met succes voor en tijdens interferonbehandeling gebruikt. Preëxistente lichte psychiatrische klachten lijken niet toe te nemen onder interferonbehandeling bij hepatitis-Cpatiënten. Het merendeel van de psychiatrische afwijkingen hoeft daarom geen belemmering te zijn voor een antivirale behandeling. Een vitale depressie of een acute psychose blijft een formele contra-indicatie.

stelt dan ook dat bij elke patiënt met hepatitis C antivirale therapie overwogen moet worden.6 Dit gaat vooral op voor patiënten met HCV-genotype 2 en 3 aan wie nu ook bij geringe leverziekte therapie wordt aangeboden gezien de gerapporteerde hoge, blijvende virologische respons. Identificatie van patiënten, selectie voor therapie, goede informatieverstrekking, begeleiding tijdens therapie en succesvol behandelen van bijwerkingen leiden tot betere therapietrouw en optimaal therapieresultaat. Ondersteunende begeleiding in ontwenningsprogramma’s en adequaat gebruik van antidepressiva dienen daar heden ten dage deel van uit te maken. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract The treatment of hepatitis C – The recent advances in the antiviral therapy of hepatitis C have significantly lowered the threshold for offering such therapy to patients. – Sustained virological response rates of 42-46% are achieved after 48 weeks of combination therapy with peginterferon alpha and ribavirin in patients with genotype 1 infection. – In patients with a genotype 2 or 3 infection, 24 weeks of combination therapy leads to a sustained response rate of almost 80%. – The U.S. National Institutes of Health consensus states that every patient with hepatitis C should be considered for antiviral therapy. – Identification of the patients, selection for therapy, the provision of good information, guidance of the patient during therapy and a successful management of side effects lead to better treatment compliance and are of paramount importance in obtaining maximal therapeutic efficacy. – Supportive guidance during substance abuse withdrawal programmes and the adequate use of selective serotonin reuptake inhibitors should be part of these measures.

1

2

3 4

5 6

7

8

conclusie Door de recente vooruitgang in de antivirale behandeling van hepatitis C is de drempel om therapie aan te bieden aanzienlijk verlaagd. De Amerikaanse consensus 1212

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 21 juni;147(25)

9

literatuur Kleter B, Brouwer JT, Nevens F, Doorn LJ van, Elewaut A, Versieck J, et al. Hepatitis C virus genotypes: epidemiological and clinical associations. Liver 1998;18:32-8. Veldhuijzen IK, Conijn-van Spaendock MAE, Dorigozetsmab JW. Seroprevalentie van hepatitis B en C in de Nederlandse bevolking. Infectieziektenbulletin 2001;10:182-84. Hattum J van. Health strategy on HCV in the Netherlands. Acta Gastroenterol Belg 2002;65:115-7. Mathei C, Buntinx F, Damme P van. Seroprevalence of hepatitis C markers among intravenous drug users in western European countries: a systematic review. J Viral Hepat 2002;9:157-73. Consensus conference. Treatment of hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:303-20. National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C. Hepatology 2002;36: S3-20. Di Bisceglie AM, Martin P, Kassianides C, Lisker-Melman M, Murray L, Waggoner J, et al. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1989;321:1506-10. Reichard O, Andersson J, Schvarcz R, Weiland O. Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991;337:1058-61. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1485-92.

10

11

12

13

14

15

Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet 1998;352:1426-32. Glue P, Fang JW, Rouzier-Panis R, Raffanel C, Sabo R, Gupta SK, et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group. Clin Pharmacol Ther 2000;68:556-67. Perry CM, Jarvis B. Peginterferon-alpha-2a (40 kD): a review of its use in the management of chronic hepatitis C. Drugs 2001;61: 2263-88. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.

16

17 18

19

20

21 22

Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales jr FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52. Vogel W, Graziadei I, Umlauft F, Datz C, Hackl F, Allinger S, et al. High-dose interferon-alph2b treatment prevents chronicity in acute hepatitis C: a pilot study. Dig Dis Sci 1996;41(12 Suppl):81S-5S. Jaeckel E, Cornberg M, Wedenmeyer H, Santantonio T, Mayer J, Zankel M, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa2b. N Engl J Med 2001;345:1452-7. Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1303-13. Fabrizi F, Poordad FF, Martin P. Hepatitis C infection and the patient with end-stage renal disease. Hepatology 2002;36:3-10. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV international panel. AIDS 2002;16:813-28. Aanvaard op 16 april 2003

Medische vignetten

Van gen naar ziekte; arteriohepatische dysplasie – het syndroom van Alagille a.s.brooks en d.dooijes de ziekte Het syndroom van Alagille, ook bekend als arteriohepatische dysplasie (AGS; Mendelian Inheritance in Man, nummer 118450; www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/search omim.html), werd voor het eerst beschreven in het begin van de jaren zeventig van de vorige eeuw.1 2 AGS is een erfelijk multisystemisch ziektebeeld met autosomaal dominante overerving. De afwijkingen bij AGS zijn complex en betreffen het hart, de lever, de wervels, de ogen en het gelaat. Om de diagnose ‘AGS’ te kunnen stellen moet, naast aanwezige intrahepatische galganghypoplasie, aan minimaal 3 van de volgende 6 criteria voldaan zijn: cholestase, aangeboren oogafwijkingen (embryotoxon posterior), wervelafwijkingen (vlindervormige wervels), opvallende gelaatskenmerken (hoog, breed voorhoofd, diepliggende ogen en een geprononceerde kin), congenitaal vitium cordis (kenmerkende vitia cordis zijn een perifere pulmonaalstenose en tetralogie van Fallot) en een positieve familiegeschiedenis voor AGS. Op de kinderleeftijd is er een prominent voorhoofd en een puntkin, waardoor er een driehoekig gelaat is (figuur 1). In de puberteit wordt de kin prominenter, en is het voorhoofd minder uitgesproken. De ogen blijven diepliggend.3 Hartafwijkingen worden waargenomen Erasmus Medisch Centrum, afd. Klinische Genetica, Dr.Molewaterplein 50, 3015 GE Rotterdam. Mw.A.S.Brooks, assistent-geneeskundige; dr.D.Dooijes, klinisch-moleculair geneticus. Correspondentieadres: dr.D.Dooijes ([email protected]).

bij meer dan 95% van de AGS-patiënten. Bijkomende aangeboren afwijkingen zijn onder andere nierafwijkingen, vasculaire afwijkingen, afwijkingen aan de pancreas en slechthorendheid.4 5 De inter- en intrafamiliaire variabiliteit met betrekking tot de klinische expressie is groot.1 6 het gen Een positionele kloneringsstrategie leidde in 1997 tot de identificatie van het bij AGS betrokken JAG1-gen (Mendelian Inheritance in Man, nummer 601920; www. ncbi.nlm.nih.gov/omim/searchomim.html).7 8 Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor locusheterogeniteit. JAG1 is gelegen op chromosoom 20 (20p12), beslaat ongeveer 36 kb aan genomisch DNA en bevat 26 exonen. het eiwit Het JAG1-eiwit is een aan de celmembraan gebonden eiwit en bestaat uit 1218 aminozuren (135 kDa). Het kan een interactie aangaan met receptoren op de celmembraan van naburige cellen, waarna signalen doorgegeven kunnen worden naar het binnenste van de cel. Het JAG1-eiwit bestaat uit een groot extracellulair gedeelte (ook wel ‘domein’ genoemd), dat via een enkele transmembraanregio verbonden is met een klein intracellulair domein. Binnen het extracellulaire domein bevinden zich verschillende functionele regio’s, waarvan de samenstelling tijdens de evolutie ongewijzigd is gebleven. Deze regio’s spelen een cruciale rol bij de receptorligandinteracties. Doordat complete JAG1-gendeleties Ned Tijdschr Geneeskd 2003 21 juni;147(25)

1213