Diagnose en behandeling van auto-immune hepatitis

Diagnose en behandeling van auto-immune hepatitis Bart J. Verwer, Gerd Bouma, Elisabeth Bloemena, Tim C.M.A. Schreuder, Chris J.J. Mulder, Karin M.J. van Nieuwkerk

Dames en Heren, Auto-immune hepatitis (AIH) is een chronische idiopathische ontstekingsziekte van de lever. Het klinische beeld is erg wisselend. Veel patiënten zijn asymptomatisch of hebben atypische klachten zoals moeheid, koorts, gewrichtsklachten en pijnklachten onder de ribbenboog. Er kan echter ook sprake zijn van een acute hepatitis, die in zeldzame gevallen fulminant verloopt. Onbehandeld is de 10-jaarsoverleving van AIH-patiënten minder dan 10%. AIH leidt tot cirrose en leverfalen, maar 90% van de patiënten reageert goed op de behandeling. Bij tijdige onderkenning en behandeling van de ziekte is de overleving bijna 95%, mits de patiënt ten tijde van de diagnose nog geen cirrose heeft. Dit is echter bij ongeveer 30% van de patiënten al wel het geval. Voor deze groep is de 10-jaarsoverleving, ondanks adequate behandeling, minder dan 70%.1 Vroegtijdige herkenning en behandeling van AIH is daarom essentieel. In deze les presenteren wij u 3 ziektegeschiedenissen die een voorbeeld zijn van de heterogene presentatie en van het beloop van AIH en die de nadelige gevolgen van een niet tijdig herkende AIH illustreren.

VU medisch centrum, Amsterdam. Afd. Maag-, Darm- & Leverziekten: drs. B.J. Verwer, arts-onderzoeker (thans arts-assistent interne geneeskunde, Kennemer Gasthuis, Haarlem), Dr. G. Bouma, medisch-bioloog, arts in opleiding tot maag-darm-leverarts (tevens afd. Celbiologie en Immunologie), drs. T.C.M.A. Schreuder (thans: Gelre Ziekenhuizen, lokatie Lukas, Apeldoorn), prof.dr. C.J.J. Mulder en dr. K.M.J. van Nieuwkerk, maag-darm-leverartsen. Afd. Pathologie: prof.dr. E. Bloemena, patholoog. Contactpersoon: drs.B.J.Verwer ([email protected]).

Patiënt A is een 22 jarige vrouw, die sinds 5 jaar bekend is wegens een hyperthyreoïdie bij de ziekte van Graves. Zij kwam bij de huisarts omdat zij zich sinds enige dagen grieperig voelde, met daarbij misselijkheid en braken. Daarbij was zij ook geel geworden en had ze jeukklachten en continue pijn in de rechter bovenbuik. Ze werd verwezen naar de afdeling Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis. Aanvullende anamnese en lichamelijk onderzoek leverden, behoudens icterus en hepatomegalie, geen bijzonderheden op. Laboratoriumonderzoek toonde gestoorde leverenzymuitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): aspartaataminotransferase (ASAT): 1299 U/l (< 40); alanineaminotransferase (ALAT): 1127 U/l (< 40 U/l); alkalische fosfatase (AF): 87 U/l (< 120 U/l); γ-glutamyltransferase (γGT): 32 U/l (< 40 U/l) en daarnaast hyperbilirubinemie: 103 μmol/l (< 15) en als IgGconcentratie: 18 g/l (7-16). Virusdiagnostiek op hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, epstein-barr-virus (EBV) en Cytomegalovirus (CMV) had een negatieve uitslag. Serologisch onderzoek op auto-immune kenmerken liet dubieus positieve antinucleaire antilichamen (ANA) zien, en was positief voor antistoffen tegen oplosbaar leverantigeen (‘soluble liver antigen’ (SLA)). Overige geteste antiliNED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A247

1

K L I NI SCH E PR AK TI JK

Klinische les


chamen, te weten gericht tegen gladspierweefsel (‘smooth muscle antibody’ (SMA)), en tegen lever-nierextract (‘liver-kidney-microsomes’ (LKM-1)) waren negatief. Echografisch onderzoek van het abdomen liet behoudens hepatomegalie geen afwijkingen zien. Vervolgens werd leverbiopsie verricht. Histopathologisch onderzoek liet het beeld zien van een ernstige hepatitis. Er waren uitgebreide levercelnecrose en lymfocytaire infiltraten welke onder andere plasmacellen bevatten, passend bij autoimmune hepatitis. Behandeling met corticosteroïden en azathioprine werd ingesteld, waarop patiënte klinisch goed reageerde en de leverwaarden normaliseerden. Inmiddels is haar ziekte anderhalf jaar in remissie en deden zich geen complicaties voor. Patiënt B meldde zich als 48-jarige vrouw bij de huisarts in verband met koorts en niet-productieve hoest. Omdat de vermoeidheidsklachten aanhielden, vroeg haar huisarts aanvullend bloedonderzoek aan. Hieruit bleek een verhoogde bezinking (BSE) van 68 mm/1e uur (< 10), een microcytaire anemie (Hb: 6,0 mmol/l (8,5-10,5) en verhoogde transaminase-uitslagen (ASAT: 218 U/l, ALAT: 246 U/l). Hierop werd zij naar de polikliniek Interne Geneeskunde doorverwezen. Aanvullend bloedonderzoek in het ziekenhuis toonde positieve EBV-IgM-antilichamen. Ook de ANA-uitslag was positief, SMA werd niet bepaald. De diagnose ‘EBVinfectie’ werd gesteld; het beleid was expectatief. De gevonden anemie werd aan langer bestaande hypermenorroe toegeschreven. Na enige maanden trad spontaan herstel op met normaliseren van ASAT- en ALAT-waarden en verdwijnen van de klachten. Nadat patiënte ruim 12 jaar klachtenvrij was geweest, meldde zij zich opnieuw bij haar huisarts met klachten van vermoeidheid en kortademigheid. Laboratoriumonderzoek liet wederom een microcytaire anemie (Hb: 4,4 mmol/l) en leverenzymstoornissen (ASAT: 100 U/l en ALAT: 92 U/l) zien. Met deze waarden en de eerdere bloeduitslagen werd patiënte opnieuw naar het ziekenhuis verwezen. Aldaar verricht aanvullend laboratoriumonderzoek liet positieve uitslagen voor ANA en SMA zien (titer 1:160), alsmede een verhoogde IgG-concentratie (51 g/l). De concentratie α1-foetoproteine bleek 2800 μg/l te zijn (< 5). Bij MRI werd een voor cirrose verdachte lever gezien met daarin een 5,5 cm groot proces, passend bij hepatocellulair carcinoom. Patiënte leed naar alle waarschijnlijkheid aan een langdurig onbehandelde autoimmune hepatitis. Achteraf gezien is het zeer goed mogelijk dat de eerdere positieve EBV-uitslagen berustten op een fout-positieve testuitslag. Hepatitis kan namelijk leiden tot polyklonale ontwikkeling van antilichamen, waaronder EBV-antilichamen, waardoor deze bepaling fout-positief wordt. 2

In eerste instantie werd behandeling met radiofrequente ablatie ingesteld ten einde het gevonden carcinoom curatief te behandelen. Nadien zal patënte in principe worden voorbereid voor een levertransplantatie. Patiënt C is een 81-jarige man die zijn huisarts bezocht in verband met gewichtsverlies en progressieve vermoeidheid. Daarbij vertelde hij dat het zijn omgeving was opgevallen dat hij de laatste weken geel was geworden. Hij had geen last van buikpijn, misselijkheid of braken, noch van een veranderd defecatiepatroon. Lichamelijk onderzoek liet een evidente icterus zien zonder andere afwijkingen. Patiënt werd verwezen naar de polikliniek voor maagdarm-leverziekten. Laboratoriumonderzoek toonde een licht verhoogde bezinking, verhoogde leverenzymwaarden (ASAT: 166 U/l, ALAT: 231 U/l, AF: 79 U/l, γGT: 153 U/l), een verhoogde concentratie geconjugeerd bilirubine (85 μmol/l), een verhoogde IgG-waarde (41 g/l), een verlengde stollingstijd (‘internatioanel normalised ratio’ (INR): 1,9) en hypalbuminemie (albumine: 28 g/l). Omdat toediening van vitamine K nauwelijks effect had op de stollingstijd werden de verlengde INR en het lage albuminegetal toegeschreven aan een matige functie van de lever. Patiënt gebruikte geen medicatie, waarmee een toxischmedicamenteuze oorzaak van de hepatitis onwaarschijnlijk was. Dit is overigens wel een belangrijke oorzaak van acute hepatitis met icterus bij patiënten boven de 50 jaar, en deze dient altijd in de differentiaaldiagnose te staan. Virusserologische uitslagen waren negatief en autoimmuunserologisch onderzoek liet positieve ANA- en SMA-uitslagen zien. Omdat de stollingsstoornis niet kon worden gecoupeerd en omdat het klinische beeld al duidelijk was, werd afgezien van leverbiopsie. Op een aanvullende MRI-scan van de lever werden aanwijzingen voor cirrose gezien, namelijk een kleine, hobbelige lever met hypertrofie van de lobus caudatus. Met als werkdiagnose ‘auto-immune hepatitis’ werd gestart met prednison; na 4 weken werd daaraan azathioprine toegevoegd. Hierop volgde een snelle respons en patiënt is inmiddels al geruime tijd in remissie bij gebruik van azathioprine 75 mg en prednison 5 mg. Zijn levercirrose kan geclassificeerd worden als child-pugh-klasse A.

Beschouwing De beschreven patiënten tonen 3 varianten van het beloop van AIH. AIH komt met name bij (a) jongvolwassenen en (b) postmenopauzale vrouwen voor, maar zoals casus C illustreert, kan de ziekte zich ook (c) bij mannen en op hogere leeftijd manifesteren. De klinische presentatie is erg heterogeen, wat de diagnose bemoeilijkt. Over de prevalentie van AIH is relatief weinig bekend. Twee

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A247


b

a leverparenchym

gebied met lymfocyten en plasmacellen

ontstekingsinfiltraat vanuit portaal veld

c necrose

ontstekingsinfiltraat preëxistent leverparenchym

FIGUUR 1 Histopathologische kenmerken van auto-immune hepatitis (a) zogenaamde ‘interface’-hepatitis met lymfoplasmacellulaire infiltraten overgrijpend van portaal veld naar het leverparenchym (HE-kleuring, circa 175 maal vergroot); (b) plasmacellen in een gebied van interface-hepatitis (HE-kleuring, circa 200 maal vergroot); (c) beeld van ernstige auto-immune hepatitis: er zijn nog maar enkele gebieden met parenchym te zien met daaromheen ontstekingscellen en uitgebreide necrose (HE-kleuring, circa 5 maal vergroot) (verklarende tekeningen: Maartje Kunen).


3


epidemiologische studies uit Scandinavië lieten een incidentie zien van 1 per 100.000 per jaar, terwijl de prevalentie ligt op 10-17 per 100.000. 2,3

TABEL Vereenvoudigde criteria als ondersteuning voor het stellen van de diagnose ‘auto-immune hepatitis’ (AIH)2 component en uitslag

scorepunten

autoantilichamen (titer) ANA of SMA ≥ 1:40 ≥ 1:80 anti-LKM-1 ≥ 1:40 anti-SLA positief geen: negatief

+1 +2 +2 +2 0

immunoglobuline IgG > 1,1 x 16 g/l > 16 g/l ≤ 16 g/l

+2 +1 0

histopathologisch beeld typisch passend niet passend

+2 +1 0

virusziekte virale markers (hepatitis A, B, C, EBV, CMV) afwezig aanwezig

+2 0

conclusie ‘zeker AIH’ ‘mogelijk AIH’

>7 6

Kliniek en diagnostiek

Kenmerkend voor AIH is het voorkomen van verhoogde transaminasewaarden, een verhoogde IgG-concentratie en de aanwezigheid van verschillende auto-antilichamen. Op basis van het type auto-antilichaam dat aanwezig is worden verschillende vormen van AIH onderscheiden. AIH type 1 wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van ANA of SMA en komt het meest voor, vooral bij vrouwen. Bij patiënten bij wie anti-SLA voorkomen gericht tegen cytokeratine 8 en 18 werd de aandoening voorheen als een separaat type AIH benoemd, maar deze ziekte wordt nu als type 1 beschouwd. Type 1 AIH kan in ongeveer 45% van de patiënten leiden tot cirrose. Bij AIHtype 2 zijn anti-LKM-1-antilichamen aanwezig gericht tegen cytochroom P450; dit type komt vooral bij kinderen voor. Type 2 is de agressiefste vorm en kan bij 80% van de patiënten leiden tot cirrose. Histopathologisch onderzoek van een leverbiopt laat een chronisch actieve ‘interface’-hepatitis zien, maar dat beeld is niet pathognomonisch (figuur 1). Diagnostische criteria. Hoewel bovengenoemde kenmerken de diagnose ‘AIH’ ondersteunen, zijn geen van alle bewijzend voor de ziekte. Evenmin sluit de afwezigheid van een van deze kenmerken de ziekte uit. Vooralsnog zijn er geen diagnostische tests voorhanden waarmee de ziekte ontegenzeggelijk kan worden aangetoond. De ‘Internationale auto-immune-hepatitiswerkgroep’ (IAIHG) heeft, met name om research te faciliteren en te standaardiseren, een lijst met diagnostische criteria opgesteld. Deze bestaat uit klinische, serologische en histologische kenmerken die kunnen voorkomen bij AIH.4 Bij twijfel over de diagnose kan men deze scoringsmethode als handvat gebruiken, op basis waarvan de diagnose meer of minder waarschijnlijk kan worden gemaakt. Recent is hiervan een vereenvoudigde versie verschenen die klinisch eenvoudiger toepasbaar is.5 Deze scoringsmethode moet echter nog verder gevalideerd worden (tabel 1).

▼ Uitleg ▼ Child-pugh-classificatie Classificatie om de prognose van chronische leverziekte in te schatten. Afhankelijk van de serumwaarden van bilirubine en albumine, de INR (een protrombinetijd), en het al dan niet aanwezig zijn van ascites en hepatische encefalopathie wordt onderscheid gemaakt in klasse A, B en C, waarbij de 1-jaarsoverleving varieert van 100% in klasse A tot 45% in klasse C.

4

ANA = antinucleaire antilichamen; SMA = ‘smooth muscle antibodies’; LKM-1 = ‘liver kidney microsomal antibodies’; SLA = ‘soluble liver antigen’.

Etiologie

Over de etiologie van AIH is weinig bekend. De huidige werkhypothese is dat de ziekte het gevolg is van een ongecontroleerde immuunreactie in de lever tegen een of meer uitlokkende factoren, mogelijk uit de omgeving. Er lijkt een duidelijke genetische gevoeligheid te bestaan, alhoewel data over familiair voorkomen schaars zijn. Tevens bestaat er een associatie met andere autoimmuunziekten, waaronder reumatoïde artritis en autoimmune thyreoïditis. De tot op heden belangrijkste en sterkste genetische associatie is met de genen HLA DRB1*03 en HLA DRB1*04, die coderen voor de HLAantigenen DR3 en DR4.6 Dit genotype wordt echter lang niet bij alle AIH-patiënten gevonden en het komt bovendien ook voor bij een groot deel van de gezonde bevolking. Dit impliceert dat meerdere genen betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Inderdaad werden in een recente genetische studie uit Japan 26 gebieden in het genoom gevonden waar genen liggen die betrokken zijn bij de gevoeligheid voor of resistentie tegen de ziekte.7


Het gunstige effect van immuunsuppressie bij patiënten met AIH staat onomstotelijk vast. Studies uit het begin van de jaren 70 van de vorige eeuw hebben aangetoond dat prednison en azathioprine de ontstekingsactiviteit in de lever verminderen en de overleving aanzienlijk verbeteren.8-10 Bij circa 80% van de patiënten wordt met deze therapie een bevredigend resultaat behaald. Therapieschema’s met deze middelen zijn daarom tot op heden de hoeksteen van de behandeling (figuur 2). Recent onderzoek toonde aan dat budesonide bij patiënten zonder cirrose effectiever lijkt dan prednison voor zowel remissie-inductie als onderhoudsbehandeling.11 De auteurs suggereren dat budesonide de voorkeur zou moeten krijgen boven prednison vanwege de noodzaak van chronisch gebruik en minder systemische bijwerkingen.

Het is derhalve goed mogelijk dat budesonide in de toekomst een plaats krijgt in de behandeling van AIH. Andere immuunsuppressieve middelen, zoals mycofenolzuur, tacrolimus, ciclosporine en thioguanine, die prednison kunnen vervangen of tot dosisreductie kunnen leiden, hebben in kleine trials gunstige effecten laten zien. Ze zijn vooralsnog echter geen onderdeel van de huidige behandelrichtlijnen. Bij patiënten die matig reageren op standaardbehandeling, of die veel bijwerkingen ondervinden, kan men als tweedelijnsbehandeling een middel uit deze categorie overwegen. De langetermijnoverleving van adequaat behandelde patiënten is goed, hoewel follow-updata langer dan 10 jaar ontbreken. De goede respons op therapie en het gunstige effect op de levensverwachting onderschrijven de noodzaak tot tijdige diagnostiek en behandeling. Bij

start therapie prednison 30 mg (afbouwschema) azathioprine 50 mg*

respons prednison geleidelijk afbouwen (op geleide van de serumtransaminasewaarden) azathioprine ophogen (tot 1-2 mg/kg)

geen respons toevoegen tacrolimus (0,5-1,0 mg/kg) ciclosporine (5-6 mg/kg) mycofenolzuur 1 g/dag

2 jaar na bereiken remissie‡ tweede leverbiopsie

histologisch onderzoek geen AIH en geen cirrose: overwegen therapie te staken§

geen recidief (geldt voor circa 10% van de patiënten): regelmatige controle

histologisch onderzoek AIH-activiteit of cirrose: therapie levenslang continueren

recidief (geldt voor circa 90% van de patiënten): herstart de therapie

regelmatige controle

FIGUUR 2 Schema voor de behandeling van auto-immune hepatitis (AIH). (*) In plaats van azathioprine 50 mg kan men kiezen voor mercaptopurine 50 mg. Bij overgevoeligheid voor deze middelen kan prednison-monotherapie worden overwogen, of één van de andere genoemde medicamenten. Geadviseerd wordt om bij gebruikt van deze middelen een gespecialiseerd centrum te raadplegen. (‡) Remissie is gedefinieerd als het verdwijnen van klachten, normalisatie van leverenzymuitslagen tot het referentiegebied en afwezigheid van ziekteactiviteit in het leverbiopt. (§) Staken van therapie kan worden overwogen voor geselecteerde patiënten.


5


Behandeling en prognose


symptomen/klachten laboratoriumwaarden serologische uitslagen histologische bevindingen

ernstig actieve ziekte

matig actieve ziekte

• ernstige hepatitis bij presentatie • ASAT ≥ 5 x RW • ASAT ≥ 3 x RW en IgG ≥ 2 x RW • ‘bridging’ necrose • multi-acinaire collaps van leverparenchym

• 1,2 x RW ≤ ASAT ≤ 5 x RW • 1,2 x RW ≤ ASAT ≤ 3 x RW en IgG ≤ 2 x RW • ‘interface’-hepatitis

start therapie

start therapie op basis van de combinatie van symptomen, biochemische uitslagen en histologisch beeld#

geen actieve ziekte • inactieve cirrose • complicaties van cirrose

geen immuunsupressieve therapie (eventueel kandidaat voor levertransplantatie)

FIGUUR 3 Behandelindicaties voor auto-immune hepatitis (AIH). (#) In geval van matig-ernstige ziekte is de afweging tot starten van therapie een afweging van de clinicus op basis van symptomen zoals vermoeidheid en bovenbuiksklachten, hoogte van transaminase-uitslagen, IgG-waarde en het histologisch beeld; NW = referentiewaarde.

patiënten met ernstige leverziekte moet men derhalve onmiddellijk nadat de diagnose is gesteld met therapie beginnen (figuur 3). Bij mildere ziekte is de keuze moeilijker. Wanneer er bij biopsie sprake is van milde interface-hepatitis is de 5-jaarsoverleving ongewijzigd en heeft minder dan 10% van de patiënten na 10 jaar cirrose ontwikkeld.12 Deze

▼ Leerpunten ▼ • Auto-immune hepatitis (AIH) is een chronische ontsteking van de lever met een heterogene presentatievorm. • AIH is een complexe, genetische aandoening, wat wil zeggen dat de ziekte zich bij genetisch gevoelige individuen kan openbaren na een vooralsnog onbekende trigger. • Onbehandelde AIH leidt tot cirrose en leverfalen, 90% van de patiënten reageert echter goed op de behandeling. • Corticosteroïden en azathioprine vormen de hoeksteen van de behandeling van AIH, • Langdurig corticosteroïdgebruik gaat gepaard met bijwerkingen, maar er is nog geen goed alternatief medicijn gevonden dat geschikt is ter vervanging van corticosteroïden of als corticosteroïdsparend middel.

6

factoren maken de afweging over al dan niet te starten met therapie complex. Het histologisch beeld, in combinatie met het klachtenpatroon van de patiënt, zal in het algemeen de doorslag geven. Meer onderzoek is nodig om juist voor deze grote groep patiënten een juiste behandelstrategie op maat te ontwikkelen. Dames en Heren, AIH is een immuungemedieerde ontstekingsziekte van de lever die snel progressief kan verlopen. Wanneer de ziekte tijdig wordt ontdekt is deze goed te behandelen met corticosteroïden en azathioprine. Bij patienten met verhoogde transaminasewarden, al dan niet in combinatie met aspecifieke klachten als koorts, moeheid, gewrichtsklachten en bovenbuikspijn is het daarom van groot belang deze ziekte in uw differentiaaldiagnose op te nemen. Meer informatie over AIH is te vinden op www.autoimmuunhepatitis.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 juni 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A247

> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●


1

Feld JJ, Dinh H, Arenovich T, Marcus VA, Wanless IR, Heathcote EJ.

7

with autoimmune hepatitis type 1. Hepatology. 2007;45:384-90.

history and outcome. Hepatology. 2005;42:53-62. 2

Boberg KM. Prevalence and epidemiology of autoimmune hepatitis. Clin

8

Werner M, Prytz H, Ohlsson B, Almer S, Bjornsson E, Bergquist A et al.

9

Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol. 2008;43:1232-40.

10 Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH, Geall MG, Gitnick GL,

Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL et

Elveback IR et al. Clinical, biochemical, and histological remission of

al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria

severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology. 1972;63:820-33.

for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38. 5

6

Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet. 1973;1:735-7.

Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in 4

Cook GC, Mulligan R, SHERLOCK S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med. 1971;40:159-85.

Liver Dis. 2002;6:635-47. 3

Yokosawa S, Yoshizawa K, Ota M, Katsuyama Y, Kawa S, Ichijo T et al. A genomewide DNA microsatellite association study of Japanese patients

Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural

Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL et al.

11

Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Oren R, Rust C, Hultcrantz R et

Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatolog.y

al. Budosenide 3 mg BID in combination with azathioprine as

2008;48:169-76.

maintenance treatment of autoimmune hepatitis - Final results of a large

Donaldson PT, Doherty DG, Hayllar KM, McFarlane IG, Johnson PJ, Williams R. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors.

multicenter international trial. Hepatology. 2008;48:92A. 12 Kumagi T, Alswat K, Hirschfield GM, Heathcote J. New insights into autoimmune liver diseases. Hepatol Res. 2008;38:745-61.

Hepatology. 1991;13:701-6.


7


Literatuur

Diagnose en behandeling van auto-immune hepatitis

Recommend Documents