Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1 1

Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1

1

Biomarker Penyakit Sindrom Nefrotik Resisten Steroid : Review Qisty Ahla1, Insan Sunan Kurniawan Syah, S.Si., M.KM., Apt.2 1

Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363 [email protected]

Abstrak Sindrom nefrotik idiopatik merupakan penyakit glomerulus dan umumnya terjadi pada anak, Penyakit ini ditandai dengan proteinuria, hipoalbuminemia, hiperlipidemia dan edema. Steroid resistance nephrotic syndrome (SRNS) sangat sulit dibedakan dengan sensitive steroid nephrotic syndrom (SSNS). Dibutuhkan biomarker khusus seperti urinary vitamin D-binding protein (uVDBP), soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (sUPAR), urinary N-acetylbeta-D glucosaminidase (uNAG), dan fractional excretion of magnesium (FE Mg). Dari keempat penelitian masing-masing biomarker dapat ditarik kesimpulan bahwa keempat biomarker belum bisa dijadikan sebagai standar biomarker untuk SRNS dikarenakan belum tervalidasinya biomarker, walaupun memiliki hasil yang signifikan. Kata kunci: Biomarker, FE Mg, NAG, Sindrom nefrotik, SRNS, sUPAR, uVDBP.

dengan

PENDAHULUAN Sindrom merupakan

nefrotik

penyakit

idiopatik

glomerulus

proteinuria,

hipoalbuminemia,

hiperlipidemia dan edema1.

yang

Kelainan utama pada sindrom nerotik

umumnya terjadi pada anak, dan ditandai

(SN) adalah lolosnya protein dari ginjal.

dengan adanya peningkatan permeabilitas

Rentang proteinuria pada sindrom nefrotik

dari membran filtrasi. Penyakit ini ditandai

didasarkan pada peningkatan permeabilitas Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


2

membrane glomerulus yang menyebabkan

membedakan kedua hal tersebut, dan sebagai

banyaknya protein yang lolos dari ginjal. Hal

informasi dini untuk mengetahui SRNS.

inilah yang merujuk kepada albuminuria dan menyebabkan terjadinya hipoalbumin dan

METODE

edema yang merupakan manifestasi dari sindrom nefrotik2.

Dalam review ini metode yang digunakan berupa kajian pustaka dengan

Pengobatan

sindrom

nefrotik

menggunakan sumber data primer yang

menggunakan kortikosteroid masih menjadi

langsung dikumpulkan oleh peneliti sesuai

andalan sampai saat ini. Berdasarkan respon

dengan topik yang dibahas. Pencarian

terhadap kortikosteroid, anak-anak dengan

sumber

sindrom

instrumen pencari secara online dengan

nefrotik

dipisahkan

menjadi

data

primer

mempergunakan

kelompok sensitif steroid yang memiliki

menggunakan

prognosis yang baik jangka panjang, tetapi

menggunakan

risiko sering kambuh, dan kelompok resisten

syndrome”,

steroid dengan risiko lebih tinggi terkena

“biomarker of SRNS, dan Biomarker to

penyakit ginjal kronis3.

differentiate SRNS than SSNS”. Penelusuran

SRNS

didefinisikan

sebagai

Pubmed. kata “resisten

Pencarian

kunci

“nephrotic

corticosteroid”,

lebih lanjut dilakukan secara manual pada

proteinuria yang persisten setelah 4 minggu

daftar

pustaka

yang

terapi steroid secara oral4. SRNS sangat sulit

data/pustaka

dibedakan dengan SSNS dikarenakan gejala

mendukung review ini yaitu berupa jurnal

klinisnya yang hampir sama, oleh karena itu

ilmiah. Kriteria inklusi dari jurnal yang

diperlukan suatu biomarker khusus untuk

digunakan antara lain merupakan jurnal

yang

relevan. digunakan

Sumber untuk

internasional yang terakreditasi, memuat Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


informasi

mengenai

3

biomarker

resisten

steroid pada penyakit sindrom nefrotik, serta

HASIL

perbandingannya dengan sensitif steroid.

Biomarker yang dapat digunakan

Selain itu jurnal/pustaka yang diinklusi

untuk mengidentifikasi steroid resistance

merupakan jurnal/pustaka yang melakukan

nephrotic

penelitian/review dalam 10 tahun terakhir.

banyak dan beragam. Biomarker tersebut

Kriteria ekslusinya antara lain tidak memuat

diantara adalah urinary vitamin D-binding

informasi

protein (uVDBP), Kadar serum soluble

mengenai

perbandingan

hasil

syndrome

(SRNS)

plasminogen

sangatlah

pengujian biomarker antara SSNS dan

urokinase-type

activator

SRNS. Pencarian berdasarkan hasil inklusi

receptor (suPAR), kadar urinary N-acetyl-

dan eksklusi menghasilkan 20 jurnal. beta-D glucosaminidase (NAG)/creatinine,

karena hillangnya carrier yaitu uVDBP

dan fractional excretion of magnesium.

melalui urin6,7. Bennet et al. meneliti

1. urinary vitamin D-binding protein

atau

kemampuan

tingkat

uVDBP

dalam

(uVDBP)

membedakan SRNS dari SNSS dengan

Urinary vitamin D-binding protein

hipotesis bahwa defisiensi vitamin D dalam

uVDBP

satu

SRNS merupakan hasil dari peningkatan

dapat

hilangnya uVDBP dibandingkan dengan

biomarker

merupakan

noninvasif

salah yang

membedakan SRNS dari steroid sensitive nephrotic

syndrome

(SSNS)

dengan

SNSS5. 2. soluble urokinase-type plasminogen

kekuatan diskriminatif yang tinggi5. SSNS

activator receptor (suPAR)

dan SRNS erat kaitannya dengan defisiensi

suPAR merupakan bentuk larut dari

vitamin D yang sebagian besar disebabkan

urokinase-type

plasminogen

activator

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


4

receptor (uPAR). uPAR dapat mengikat

3. Urinary

N-acetyl-beta-D

beberapa ligan termasuk urokinase-type

glucosaminidase (NAG)/creatinine

plasminogen activator (uPA), vitronektin

N-asetil-beta-D glucosaminidase

dan integrin8. Selain itu uPAR dapat

NAG merupakan enzim lisosomal

mengatur motilitas podosit. Podosit ini

yang memiliki konsentrasi tinggi di tubulus

memainkan peran yang penting dalam

proksimal. Massa molekul 140 kDa dari

menjaga permeabilitas selektif glomerulus9.

NAG tidak diizinkan untuk difiltrasi oleh

Peniliti telah menemukan bahwa aktifitas

glomerulus16. Dengan adanya NAG pada

αvβ3 integrin podosit yang rendah dapat

urinary maka dapat disimpulkan telah terjadi

ditingkatkan dengan ligan pada podosit10.

peningkatan permeabilitas dari membrane

Ligan tersebut contohnya adalah uPAR atau

glomerulus, yang salah satu penyebabnya

bentuk terlarutnya yaitu suPAR11 yang kelak

adalah proteinuria.

mengarah

kepada

merupakan

ciri

primer12.

proteinuria penyakit

yang

4. Fractional excretion of magnesium

glomerulus

Kerusakan

tubulainterstitial/

Dengan

hubungan

tersebut

proksimal dapat disebabkan oleh kerusakan

dapat

dikurangi

dengan

dari glomerulus17. fungsi tubular sendiri

menghambat ekspresi podosit uPAR13,14 dan

dapat ditest dengan menggunakan ekskresi

tingkat suPAR kemungkinan berhubungan

fraksional dari magnesium (FE Mg)18.

proteinuria

dengan resistensi steroid15.

1. Tabel macam-macam biomarker dalam suatu penelitian No. 1.

Biomarker urinary vitamin Dbinding protein (uVDBP)

Metode 52 sampel urin dan data klinik dari anak-anak idiopathic nephrotic

Hasil konsentrasi uVDBP meningkat pada pasien SRNS jika dibandingkan dengan SNSS. Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


5

syndrome (INS). Rentang Hasil uji statistic menunjukkan p umur 2-19 tahun. 24 value bernilai < 0,001 5. SRNS, 28 SSNS dan 5 sampel sehat sebagai control. Analisis dengan ELISA, kreatinin dan MALB diukur dengan immunoturbidimetri, dan urinalisis dengan dipstick. Setelah itu dihitung dengan analisis statistik5. 2.

soluble urokinasetype plasminogen activator receptor (suPAR)

3.

urinary N-acetylbeta-D glucosaminidase (NAG)/creatinine

4.

176 anak-anak sindrom nefrotik primer yang dibagi kedalam dua kelompok yaitu SRNS dan SSNS. Pengukuran suPAR dilakukan menggunakan Quantikine Human uPAR Immunoassay Assay Kit dan dianalisis statistik dengan t-test dan ANOVA15.

terdapat perbedaan yang signifikan pada nilai plasma suPAR antara SRNS yaitu (3,744.1±2,226.0) dan SSNS (2,273.9±320.9, ANOVA, p<0.05). kadar suPAR didalam subkelompok pun tetap menunjukkan angka yang tinggi pada kelompok SRNSS, bahkan pada periode remisi nilai suPAR tetap tinggi secara signifikan pada kelompok SRNS (2,962.0±1,698.7) daripada SSNS (2,383.8±814.4, p=0.04)15.

35 anak INS berumur 1-12 tahun menggunakan metode kolorimetri dengan menggunakan kit lalu kadar ditentukan dengan the fuzzy logic toolbox menggunakan MATLAB ver. 7.3 lalu dianalisis dengan 19 ANOVA fractional excretion Metodenya menggunakan of magnesium (FE sampel darah dan urin dan kadar magnesiumnya Mg) diukur dengan magnesium flex menggunakan mesin analisis otomatis biokimia. Setelah itu diuji

dapat diketahui nilai dari NAG urin/kreatinin lebih besar pada kelompok SRNS dibandingkan kelompok SSNS19.

didapatkan nilai rata-rata SRNS (4.9±1.9) lebih besar dari SNSS yaitu 1.2±0.3) sehingga disimpulkan secara uji analisis signifikan FE Mg merupakan alternative untuk seseorang mengetahui dirinya SRNS18. Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


6

analisis statistic dengan SPSS18.

Improving

PEMBAHASAN SRNS pada anak merupakan sindrom nefrotik idiopatik yang resisten terhadap pemberian

steroid.

SRNS

Global

Outcomes

(KDIGO)

Guidelines 201220. Berbeda halnya dengan SRNS, SSNS

didefinisikan

merupakan sindrom nefrotik dimana pasien

sebagai proteinuria yang persisten setelah 4

mengalami sensitive terhadap golongan obat

minggu terapi steroid secara oral (prednisone

steroid. Berbeda dengan sebelumnya, SSNS

pada 60 mg / m2 per hari)4. Steroid sendiri

memiliki prognosis yang baik tetapi dapat

merupakan golongan obat yang sampai saat

sering kambuh.

ini masih merupakan pilihan utama dalam

Sangat sulit membedakan antara

mengobati sindrom nefrotik. Dengan adanya

SRNS dan SNSS dikarenakan gejala klinis

resistensi tersebut maka diperlukan terapi

yang hampir sama, dan tidak ada parameter

obat pengganti dari steroid, karena prognosis

laboratorium

yang kurang baik dari SRNS, banyak upaya

membedakan dua kondisi klinis nag. Maka

terapi yang telah digunakan dalam mencapai

dari itu diperlukan suatu penanda atau

remisi, termasuk cyclosporine, tacrolimus,

biomarker khusus yang dapat membedakan

siklofosfamid, dan rituximab. Terapi yang

antara SRNS dengan SSNS, sehingga SRNS

paling

adalah

dapat diketahui secara jelas dan diketahui

calcineurin inhibitor (CNIS), siklosporin,

semenjak awal. Selain itu fungsi biomarker

dan / atau tacrolimus, yang saat ini

adalah sebagai uji awal untuk mengetahui

direkomendasikan

SRNS tanpa melakukan konsumsi steroid

dominan

digunakan

sebagai

terapi

lini

pertama untuk SRNS pada Kidney Diseases

khusus

yang

dapat

selama 4 minggu. Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


Dari

hasil

7

pencarian

didapatkan

Biomarker

kedua

yaitu

sUPAR,

empat buah biomarker yang selaras dengan

biomarker ini bersifat non invasif. Hasil

topik yang dibahas. Keempat biomarker ini

penelitian menunjukkan bahwa kadar suPAR

merupakan biomarker yang dapat digunakan

secara signifikan dapat memprediksi SRNS

sebagai

dengan

penanda

awal

yang

dapat

membedakan antara SRNS dengan SSNS.

spesifitas

tinggi

akan

tetapi

sensitivitasnya rendah15.

Biomarker pertama yaitu uVDBP,

Biomarker ketiga yaitu urinary N-

biomarker ini bersifat non invasif dapat

acetyl-beta-D

merepresentatifkan SRNS.

(NAG)/creatinine. NAG ini bersifat non

Hasil uji statistic menunjukkan p

infasif

glucosaminidase

tetapi

dapat

value bernilai < 0,001 hal ini menandakan

perbedaan

bahwa uVDBP secara signifikan dapat

Kekurangan dalam penelitian tersebut yaitu

digunakan sebagai biomarker dari SRNS5.

rata-rata tingkat urin NAG / kreatinin tidak

Akan tetapi uVDBP masih memiliki banyak

berbeda secara signifikan yang disebabkan

kekurangan, diantaranya adalah penelitian

sedikitnya jumlah sampel yang diteliti.

biomarker ini menggunakan kelompok yang

Biomarker yang terakhir yaitu FE Mg.

kecil, dan disebutkan didalam penelitian

Biomarker

uVDBP

tidak

Berdasarkan hasil penelitian, uji analisis

spesifik terhadap SRNS dan kemungkinan

signifikan FE Mg merupakan alternative

hanya mencerminkan cedera pada tubulus

untuk

proksimal yang dapat terjadi dalam berbagai

SRNS18. Akan tetapi biomarker ini masih

bentuk CKD.

memiliki kekurangan penelitian yang hampir

diketahui

kemungkinan

antara

menggambarkan

ini

seseorang

SRNS

pun

dan

bersifat

mengetahui

SSNS.

invasif.

dirinya

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


8

sama dengan penelitian sebelumnya yaitu

benar-benar tervalidasi dan secara tepat

jumlah sampel yang sedikit.

merepresentasikan dari penderita SRNS.

Dari keempat biomarker ini, tiga buah

penelitian

mengenai

biomarker

UCAPAN TERIMAKASIH

memiliki kekurangan yang sama yaitu

Penulis menyadari bahwa terdapat

sedikitnya dari jumlah sampel. Selain itu

banyak

pihak

yang

membantu

dalam

dari keempat biomarker yang didapatkan

penyusunan review ini baik secara moril

melalui empat penelitian dapat disimpulkan

maupun materiil. Oleh karena itu, penulis

belum terdapat biomarker yang tervalidasi

ingin menyampaikan ucapan terimakasih

dan terbukti secara tepat sehingga layak

kepada, Insan Sunan Kurniawan Syah, S.Si.,

untuk diterapkan sebagai standar biomarker

M.KM., Apt. selaku dosen pembimbing,

untuk penyakit SRNS.

Rizky Abdullah, Ph.D., Apt selaku dosen mata kuliah Metodologi Penelitian, dan teman-teman

SIMPULAN SRNS merupakan sindrom nefrotik

2013

Farmasi

Univeristas

Padjadjaran yang telah membantu.

yang reisten terhadap pemberian obat steroid setelah pemberian terapi steroid secara oral

KONFLIK KEPENTINGAN

selama 4 minggu. Untuk mengidentifikasi

Seluruh penulis menyatakan tidak

dan penandaan awal SRNS dibutuhkan suatu

terdapat potensi konflik kepentingan dengan

biomarker.

penelitian, kepenulisan (authoship), dan atau

Dari

keempat

biomarker

(uVDBP, suPAR, NAG/creatinine, dan FE

publikasi artikel ini.

Mg) belum didapatkan suatu biomarker yang DAFTAR PUSTAKA Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


1.

9

Indian Pediatric Nephrology Group,

Urinary vitamin D-binding protein as a

Indian

biomarker

Academy

of

Pediatrics.

Management

of

steroid

sensitive

nephrotic

syndrome:

revised

guidelines.

Indian

Pediatr.

Ranganathan

2016:11:1–6. 6.

S.

Pathology

of

Syndrome in Children. Front Pediatr

4.

5.

Barragry JM, France MW, Carter ND, et al. Vitamin-D metabolism in nephrotic

Podocytopathies Causing Nephrotic

3.

steroid-resistant

nephrotic syndrome. Biomark Insights.

2008;45:203–14. 2.

of

syndrome.

Lancet.

1977;2(8039):629–32. 7.

Yousefzadeh P, Shapses SA, Wang X.

[Internet]. 2016;4(March):32.

Vitamin D binding protein impact on

Chanchlani R, Parekh RS. Ethnic

25-hydroxyvitamin D levels under

Differences in Childhood Nephrotic

different physiologic and pathologic

Syndrome. Front Pediatr [Internet].

conditions.

2016;4(April):2–7.

2014;2014:6.

Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F,

8.

Int

J

Endocrinol.

Thunø M, Macho B, Eugen-Olsen J.

Gheisari A, Melk A, Azocar M, et al.

suPAR: the molecular crystal ball. Dis

Spectrum

of

Markers. 2009: 27:157–172

congenital

nephrotic

steroid-resistant syndrome

and in

9.

Faul

C,

Asanuma

K,Yanagida-

children: The podoNet registry cohort.

Asanuma E,KimK,Mundel P. Actin

Clin

up: regulation of podocyte structure

J

Am

Soc

Nephrol.

2015;10(4):592–600

and function by components of the

Bennett MR, Pordal A, Haffner C,

actin cytoskeleton. Trends Cell Biol.

Pleasant L, Ma Q, Devarajan P.

2007: 17:428–437 Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


10.

10

Wei C, Moller CC, Altintas MM, Li J,

glomerular

Schwarz K, Zacchigna S, Xie L,

podocyte cytoskeleton. Cell Health

Henger A, Schmid H, Rastaldi MP,

Cytoskelet. 2012:103–118

Cowan P, Kretzler M, Parrilla R,

11.

of

the

Zhang B, Xie S, Shi W, Yang Y.

Bendayan M, Gupta V, Nikolic B,

Amiloride off-target effect inhibits

Kalluri R, Carmeliet P,Mundel P,

podocyte

Reiser J. Modification of kidney

expression and reduces proteinuria.

barrier function by the urokinase

Nephrol

receptor. Nat Med. 2008: 14:55–63

27:1746–1755

Wei C, El Hindi S, Li J, Fornoni A,

14.

urokinase

Dial

receptor

Transplant.

2012:

Cheng CC, Lee YF, Lan JL, Wu MJ,

Goes N, Sageshima J,Maiguel D,

Hsieh TY, Lin NN, Wang JM, Chiu

Karumanchi SA, Yap HK, Saleem M,

YT. Mycophenolate mofetil alleviates

Zhang Q, Nikolic B, Chaudhuri A,

lupus

Daftarian P, Salido E, Torres A, Salifu

receptor signaling in a micemodel.

M, Sarwal MM, Schaefer F, Morath C,

Lupus. 2013: 22:554-561

Schwenger V, Zeier M, Gupta V, Roth

12.

13.

diseases—role

15.

nephritis

through

urokinase

Peng Z, Mao J, Chen X, Cai F, Gu W,

D, Rastaldi MP, Burke G, Ruiz P,

Fu H, et al. Serum suPAR levels help

Reiser

urokinase

differentiate steroid resistance from

receptor as a cause of focal segmental

steroid-sensitive nephrotic syndrome

glomerulosclerosis. Nat Med. 2011:

in

17:952–960

2015;30(2):301–7.

J.

Circulating

Kumagai T, Mouawad F, Takano T (2012)

Pathogenesis

of

common

16.

children.

Pediatr

Nephrol.

Oktem F, Ozguner F, Mollaoglu H, Koyu A, Uz E. Oxidative damage in Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


11

the kidney induced by 900-MHz-

with nephrotic syndrome. Saudi J

emitted mobile phone: Protection by

Kidney

melatonin.

2014;25(4):830–6.

Arch

Med

Res.

2005;36(4):350–5. 17.

19.

Transpl

[Internet].

Mishra OP, Jain P, Srivastava P,

Rodríguez-Iturbe B, García García G.

Prasad R. Urinary N-acetyl-beta-D

The

glucosaminidase

role

of

tubulointerstitial

(NAG)

level

in

inflammation in the progression of

idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr

chronic renal failure. Nephron - Clin

Nephrol. 2012;27(4):589–96.

Pract. 2010;116(2). 18.

Dis

20.

Lombel RM, Gipson DS, Hodson

Rumana J, Hanif M, Muinuddin G,

EM. Treatment of steroid-resistant

Maruf-Ul-Quader M. Correlation of

nephrotic syndrome in children: new

fractional excretion of magnesium

guidelines from KDIGO. Pediatr

with steroid responsiveness in children

Nephrol

(2013)

28(3):409–14.

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


12

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157

Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1 1

Recommend Documents