Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1 1

Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1

1

KARAKTERISASI KRISTAL BAHAN PADAT AKTIF FARMASI : REVIEW

Popy Sarah Chairunnisa, Yoga Windhu Wardhana Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Jalan Raya Bandung-Sumedang km 21 Email : [email protected] [email protected]

Abstrak : Dalam modifikasi Bahan Aktif Farmasi (BAF) terutama dalam pembentukan Kristal diperlukan metode analisis untuk mengkarakterisasikan hasil kristal yang terbentuk. Terdapat berbagai variasi teknik analisis fasa padat. Dalam ulasan ini, teknik yang biasa digunakan pada analisis fasa padat, jenis informasi yang dikumpulkan, dan keuntungan dan kerugian dari masing-masing teknik dibahas, dengan fokus pada aplikasi metode tersebut di karakterisasi fasa padat dan pemantauan transformasi fasa padat, yaitu kristalisasi, dan pembentukan kokristal. Informasi yang dikumpulkan dari literatur terbaru dikompilasi dalam berbagai tabel untuk mendapatkan gambaran keseluruhan tentang apa jenis fenomena baru-baru ini telah dipelajari, dan teknik analisis telah digunakan.

Kata Kunci: Kristal, Karakterisasi, Analisis instrumen Abstract: Modification of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs), especially in the formation of crystals, required analytical methods to characterize the results of the crystals formed. There are a wide variety of solid phase analysis techniques. In this review, a technique commonly used in the analysis of solid phases, type of information collected, and the advantages and disadvantages of each technique are discussed, with a focus on the application of these methods in the characterization of the solid phase and the monitoring phase transformation of solid, which is crystallization and formation cocrystal. Information gathered from the recent literature are compiled in various tables to get an overall picture of what kinds of phenomena have recently been studied, and analysis techniques have been used KEYWORD : Crystal, Characterization, Instrument Analysis

Pendahuluan

aktif farmasi (BAF) semakin pesat sejak ditemukannya metode peningkatan luas

Perkembangan teknologi farmasi untuk permukaan untuk meningkatkan kelarutan meningkatkan efektifitas dan kualitas bahan dan

bioavaibilitas1.

Berbagai

metode

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


2

terbukti efektif pada modifikasi BAF terutama

untuk

sifat

berbagai jenis yang bergantung pada faktor

menguntungkan,

internal dan eksternal dari zat tersebut. Dua

diantaranya yaitu pembentukan kristal,

diantaranya yang umum terdapat pada BAF

nanopartikel, amorf, maupun modifikasi

adalah amorf dan Kristal.

kimiawi

a. Amorf

fisikokimia

Salah

memberikan

Bentuk padat BAF terbagi dalam

yang

satu

topik

penting

pada Zat padat yang tidak mempunyai

modifikasi BAF adalah kristalisasi. Metode struktur

Kristal

dikenal

dengan

zat

pembentukan Kristal banyak digunakan amorphous

atau

zat

amorf

pada fasa padat terutama karena kemudahan (a:tidak,morf:bentuk). Partikel-partikel dari aplikasinya

dan

hasil

yang

relatif zat amorf tersebut tidak mempunyai bentuk

memuaskan

yang

termasuk

juga tertentu dan permanen. Bentuk amorf yang

peningkatan stabilitas. Untuk mengevaluasi merupakan yang akan lebih cepat pada saat suatu bahan yang dimodifikasi menjadi

proses absorbsi berlangsung20. Kelarutan

bentuk Kristal, maka diperlukan skrining yang lebih tinggi dari padatan amorf dengan karakterisasi fasa padat. dikarenakan energi dan mobilitas molekul Pada umumnya karakterisasi BAF yang lebih tinggi dibandingkan dengan memiliki banyak metode, pada artikel ini kristal. Namun, energi tinggi dan mobilitas dijelaskan metode dan instrumentasi yang molekul juga membuat padatan amorf tidak digunakan pada berbagai hasil modifikasi stabil secara fisik. Selama operasi dan / atau solid yang kemudian dirangkum beserta penyimpanan,

bahan

bentuk

amorf

analisisnya oleh penulis maupun yang cenderung untuk kembali ke dalam bentuk tercantum pada referensi. kristal metastabil.

Fasa padat BAF

b. Kristalin

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


3

Kristal adalah suatu padatan yang atom, molekul, atau ion penyusunnya terkemas

amorf

seperti

yang

telah

dijelaskan

sebelumnya.

secara teratur dan polanya berulang melebar Polimorf

diketahui

menimbulkan

secara tiga dimensi. Secara umum, zat cair perbedaan yang signifikan dalam sifat membentuk

kristal

ketika

mengalami fisikokimia senyawa, misalnya, titik leleh,

proses pemadatan. Pada kondisi ideal, kepadatan, morfologi, kelarutan dan warna. hasilnya bisa berupa kristal tunggal, yang Hal ini pada dapat berdampak pada semua

atom-atom

dalam

padatannya stabilitas (fisik dan kimia), bioavailabilitas

"terpasang" pada kisi atau struktur kristal dan kestabilan selama manufaktur maupun yang sama, tapi, secara umum, kebanyakan setelah distribusi. Dalam kasus lain, sebuah kristal terbentuk secara simultan sehingga polimorf tidak diinginkan bahkan bisa menghasilkan padatan polikristalin atau menjadi racun. polimorf. Selain polimorf, bentuk kristal lain Polimorf

terutama

polimorf

yang seperti garam dan ko-kristal telah menarik

metastabil sering menunjukkan kelarutan minat dari akademisi farmasi karena bentuk yang lebih baik daripada bentuk polimorfik potensinya untuk mengatasi kelarutan air stabil.

Namun,

keuntungan

kelarutan yang

buruk

tanpa

berdampak

pada

bentuk metastabil biasanya tidak dapat stabilitasnya. dipastikan dibandingkan dengan bentuk

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


4

Gambar 1. Klasifikasi Solid State Bahan Aktif Farmasi2. kristal yang utama adalah yang memiliki Kristalisasi batasan energi paling kecil (energi paling Kristal memiliki struktur tiga dimensi

besar, metastabil)7.

yang bergantung pada gaya molekularnya. Banyak penelitian mengenai BAF yang Kristalisasi itu sendiri dibagi menjadi dua ikut serta membahas berbagai bentuk solid proses, yaitu nukleasi dan pertumbuhan kristal5,6.

yang

mempengaruhi

produksi

kristal.

Nuklei stabil hanya pada saat Bentuk-bentuk tersebut termasuk polimorf,

mencapai ukuran kritis dan ukuran tersebut garam, dan ko-kristal3,4. sangat bergantung pada supersaturasi dan temperatur6. Setiap fasa padat memiliki

Karakterisasi kristal merupakan hal

perbedaan solubilitas, semakin banyak fasa

yang penting untuk dilakukan dalam

yang

termodinamika

tahapan produksi bahan farmasi. Ada

bergantung pada level supersaturasi dari

banyak metode karakterisasi yang diketahui

pelarut. Menurut Ostwald’s rule of stages,

berguna untuk mengetahui dan mengontrol

stabil

secara

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


5

tahapan kristalisasi dan metode-metode ini sangat bergantung pada sifat kunci dari bahan yang akan diinvestigasi18. Tinjauan memperoleh

ini

ditujukan

gambaran

yang

untuk jelas

mengenai proses analisis berbagai fasa padat dari suatu kristal BAF yang dapat disesuaikan dengan properti dari suatu obat.

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


6

Teknik Karakterisasi Kristal Berdasarkan Bentuk Padatnya Tabel 1. Teknik analisis pada karakterisasi fasa padat BAF Teknik analisis

keterangan

kelebihan

kekurangan

Molekular Spekstroskopi

-

Mid-IR, FTIR, ATR9,10, 8

Raman11

Vibrasi intramolekuar, ikatan hidrogen -

Jumlah sampel sedikit

pada

Akuisisi data yang relatif cepat

DRIFTS

pergantian peak dan pada bentuk -

Ketersediaan

transformasi fasa padat

amorf yaitu pelebaran peak

spektra

bentuk

polimorfis

yaitu -

-

Melengkapi Spektroskopi raman

-

Informasi

-

kimiawi

yang

-

spasial -

pustaka

dapat

menginduksi

-

interferesi dari kelembaban lingkungan

-

pemanasan lokal sampel

Tidak membutuhkan preparasi sampel untuk ATR

Vibrasi intramolekul bentuk polimorf : -

Jumlah sampel sedikit

pita unik, perubahan peak

Tidak

Bentuk amorf : pelebaran peak

untuk

preparasi sampel pada FT-IR dan

Instrumen yang mudah dibaca

dengan setup imaging

-

-

sampel

membuthkan

preparasi -

fluoresensi sampel fotodegradasi Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


7

-

Melengkapi spektroskopi infra merah

-

Informasi

kimiawi

yang

-

spaisal -

dengan setup imaging

Non-destruktif kemampuan

untuk

penetrasi

melalui wadah kaca -

ketersediaan serat optik

-

pada frekuensi rendah dapat digunakan untuk analisis level partikulat

Solid State Nuclear Magnetic -

Nuclei dan interaksi kimia

Resonance (ss-NMR)9,13,17

Interaksi molekul obat-obat atau obat- -

-

-

non destruktif

-

data akuisisi lama

kuantitatif dan kualitatif

-

relatif mahal

eksipien -

Partikulat Spektroskopi

Terahertz

pulsed Spectroscopy18

vibrasi intramolekular dan kisi

-

jumlah sampel sedikit (5-40 mg)

-

spektrum dipengaruhi oleh air

bentuk polimorf : peak unik

-

data akuisisi cepat (milidetik)

-

kemiringan dasar mungkin atau tidak

bentuk amorf : tanpa fitur spektra

memberikan efek pada interpretasi hasil -

relatif mahal Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


8

informasi struktur 5-90o2θ

-

jumlah sampel >50 mg

Powder X-ray Diffraction 3, 10,

bentuk polimorf : difraksi peak unik

-

non destruktif

12

bentuk amorf : tidak memiliki peak, -

X-ray

-

kualitatif dan kuantitatif

-

membutuhkan

kompresi

pelet

ketebalan 0,5-3 mm -

broad halo

ukuran partikel dibutuhkan 100µm untuk meminimalisir penghamburan

-

membutuhkan orientasi

-

tidak ada informasi mengenai struktur kimia

Single Crystal Diffraction10, 15

-

derajat kristalin

-

non destruktif

-

metode tradisional

-

probe memiliki struktur yang

informasi struktural 0.01 hingga 3o 2θ

besar (nm - µm)

-

membutuhkan kristal tunggal dengan ukuran >0.1 mm

-

konvensional

dan

membutuhkan

akuisisi data yang lama -

membutuhkan interpretasi data lebih lanjut

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


Differential

9

scanning -

elemen

thermal

:

glass-thermal -

calorimetry (DSC)8 ,10 , 12 , 13 , 15,

temperature

16

kristalisasi (Tc) dan suhu lebur (Tm),

(Tg),

temperature -

membutuhkan sedikit sampel

-

sampel tidak dapat digunakan ulang

kualitatif dan kuantitatif

-

tidak

ada

informasi

mengenai

chemical-environment

interaksi obat-obat dan obat-eksipien

-

tidak dapat menyelesaikan masalah overlapping

Bulk Titrasi Karl Fischer3

-

kandungan air

-

-

penggunaan pada konjugasi dengan -

Sensitivitas Tinggi

-

Sampel harus dilarutkan

Analisis cepat

-

Ukuran sampel >50 mg

TGA/DVS -

luas area sampel

Tabel 2. Analisis Kristal fasa padat Bahan Aktif Farmasi BAF/Sampel

Tahun

Deskripsi/Hasil studi

Metode

Metode analisis

Keterangan

Kristalisasi Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


Sulfathiazol16

10

2010

Sulfatiazol memiliki

ditemukan Kristalisasi bentuk

dari DSC dan Mikroskop Menggunakan intensitas cahaya dari

kristal pelarut organik

hot-stage light

mikroskop cahaya sebagai alternatif

polimorf Teofilin9, 17

2014

analisis kualitatif

Elusidasi pengaruh interaksi Ko-kristalisasi intermolekular

dan dengan

NMR

Spektroskopi, Spektra ko-kristal Teofilin dengan

koformer FT-IR spektroskopi,

intramolekular di fasa kristalin asam dikarboksilat

NMR menunjukkan tidak terjadinya superposisi .

pada ikatan hidrogen yang terjadi Kalsium Atrovastatin3

2010

Melakukan karakterisasi fasa Pemanasan in situ XRPD,

DSC, -

padat kristalin komersial dari dengan DSC

Thermogravimetri,

ATC

titrasi

karl

Scanning

fischer, electron

microscopy, hot stage microscopy, drop

contact

Sessile angle Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


11

measurement, disolusi intrinsik Mebendazol10

2012

Evaluasi

potensial

ko- Ko-kristalisasi

kristalisasi mebendazol.

dengan RCM

FTIR, DSC, PXRD, -

metode Single-Crystal (reaction Diffraction,

crystalization

X-ray disolusi,

dan stabilitas

method) dan LAG (Liquid

assisted

grinding) Nitrendipin11

2012

Analisis imaging kristal untuk Antisolvent

Spektroskopi Raman,

monitoring

Polarized

fae

nukleasi crystallization

selama pertumbuhan kristal Piroxicam11

2012

light

microscopy

Analisis imaging kristal untuk Kristalisasi dengan Spektroskopi Raman, monitoring

fae

nukleasi Dispersi Solid

selama pertumbuhan kristal

polarized

light

microscopy Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


Indometasin8

12

2012

Investigasi formasi kokristal

Ko-kristalisasi

FTIR,

dan stabilitas

dengan solid state stabilitas

DSC,

dan Estimasi

kuantitatif

spektra

FTIR

dengan Gaussian-Lorenzian Function

grinding Kuinidin13

2010

Aplikasi sintesis heterosinton Ko-Kristalisasi pada ko-kristalisasi kuinidin- dengan metil paraben

Isoniazid15

2010

Solid

state-NMR,

Solvent Difraksi X-ray

Evaporation

Identifikasi homosinton yang Ko-kristalisasi

DSC, Single Crystal

paling

X-ray

mungkin

membentuk isoniazid

untuk kritalisasi

dengan

Powder

asam

Diffraction, X-ray

diffraction

karboksilat Norfloxacin12

2010

Identifikasi sifat fasa padat Vapor dari kristal norfloxacin

oleh

diffusion PXRD, Single Crystal Dua stuktur polimorf ditemukan pada MTBE

ke X-Ray

Diffractio, saat prosedur Single Crystal C-ray

larutan DMF pada DSC, TGA, HSM

Diffraction dilaksanakan

temperatur ruangan Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


13

disebutkan sebelumnya, karena fakta bahwa

Metode X-Ray Diffraction Berdasarkan survei ini analisis bentuk

keduanya membutuhkan persyaratan yang

kristal biasanya melibatkan penggunaan baik

cukup suli: SCXRD membutuhkan ketentuan

PXRD

atau

kristal tunggal> 0.1mm15 dan persiapan

kombinasi keduanya. Preferensi untuk PXRD

tersebut tidak selalu mudah. ss-NMR di sisi

dan metode spektroskopi dapat dikaitkan

lain membutuhkan persiapan sampel yang

dengan difraksi/spektrum yang unik untuk

sangat sedikit dan bahkan bentuk sediaan dapat

setiap bentuk polimorfik. PXRD merupakan

dianalisis17, tapi kekurangan dari teknik ini

metode yang cenderung langsung mendeteksi

adalah bahwa waktu pengukuran cukup

sifat kisi kristal. Perubahan pola difraksi

panjang.

merupakan

terbentuknya

(TPS) adalah teknik lain spektroskopi getaran

polimorfisme baru. Metode spektroskopi tidak

yang telah digunakan untuk berbagai aplikasi

langsung mengukur sifat kisi, tapi dengan

farmasi18, namun tidak termasuk dalam

mengukur interaksi intra dan antarmolekul dari

analisis sepuluh sampel yang ditinjau. Berbeda

molekul-molekul dalam padatan, metode ini

dengan teknik spektroskopi yang disebutkan di

juga memberikan informasi struktural. Banyak

atas, TPS adalah teknik tingkat particulate-

contoh ada di mana transformasi polimorfik

daripada teknik amolecular-tingkat; langsung

yang benar-benar dijelaskan menggunakan

mendeteksi fenomena kisi-tingkat (inframerah

PXRD dan / atau metode spektroskopi hanya

aktif mode getaran di wilayah inframerah-jauh

3,10, 11

dan

atau

metode

spektroskopi

informasi

.

Ketika mendalami karakterisasi struktur

Spektroskopi

sub-milimeter

elektromagnetik),

dan

Terahertz-Pulsed

dari karena

spektrum itu

dapat

kristal atau struktur molekul dalam kristal yang

digunakan untuk karakterisasi bentuk kristal

dibutuhkan, Single Crystal X-Ray Diffraction

yang berbeda18. TPS dapat sangat berguna

(SCXRD) dan teknik ss-NMR memberikan

ketika menyelidiki sampel dengan perbedaan

informasi yang berguna. Namun, mereka tidak

struktural kecil atau biasa yang mungkin sulit

lebih umum daripada teknik-teknik yang Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


14

untuk mendeteksi dengan teknik analisis

crystallization.

lainnya.

dikombinasikan

Metode Spektroskopi

Gaussian-Lorentzian telah digunakan untuk

Spektroskopi

Raman

dan

Secara dengan

kuantitatif,

DSC

metode

kurva

Fourier

mengukur

campuran

transform infrared (FT-IR), cenderung lebih

famotidine

setelah

praktis dibandingkan metode spektroskopi

kompresi. Oleh karena itu DSC adalah alat

lainnya karena tidak ada persiapan sampel

yang sangat berguna untuk memahami sifat

diperlukan sebelum sampel analisis. Raman

termal dari fasa padat.

dan IR spektroskopi adalah alat yang kuat dan

Ko-Kristal

sensitif untuk studi fasa padat kualitatif dan

biner

polimorf

berbagai

perawatan

Difraksi sinar-X adalah metode yang

kuantitatif karena semua band spektral dapat

dilakukan

pada

karakterisasi

Ko-Kristal

diberikan ke fitur khusus dari molekul di

Indometasin (tabel 2). PXRD memungkinkan

bawah gation investigasi.

indentifikasi fingerprint konvensional untuk

Metode Thermal

mengidentifikasi bentuk polimorfisme baru

Metode Thermal memberikan informasi

dari campuran fisik BAF dan koformer.

mendasar pada sistem polimorfik dan kristal.

Difraksi sinar-X telah terbukti menjadi metode

Teknik termal yang jauh paling populer di

utama dalam menggambarkan berbagai sistem

mencirikan

ko-kristal seperti ikatan obat-koformer18.

polimorf

adalah

DSC.

sifat

fisikokimia seperti suhu transisi (yaitu, untuk

Ko-Kristal adalah bentuk fasa padat

menentukan tiomer tiotropic / hubungan

dengan sifat fisik yang unik (pola difraksi,

monotropic antara bentuk polimorfik) atau

spektrum, sifat termal dan kebiasaan kristal)

suhu mencair dapat dengan mudah diamati

yang berbeda dari padatan induk. Penelitian ini

sebagai exother- mic / acara endotermik di

kembali populer dalam usaha peningkatan

thermograms DSC; misalnya, transformasi

profil obat untuk menghasilkan bioavailibilitas

polimorfik bentuk mebendazole C untuk

yang lebih baik1. Sebuah publikasi pada tahun

membentuk A (sekitar 205-220◦C)10 melt-

2012

menjelaskan

polimorf

Ko-Kristal,

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


15

panduan yang berguna untuk desain dan

menggunakan teknik-teknik ini memberikan

sintesis serta metode karakterisasi digunakan

gambaran yang baik tentang karakteristik fasa

untuk lebih memahami sifat fisik Ko-Kristal19.

padat dari sampel yang menarik karena mereka

Pembentukan Ko-kristal sebagian besar

mencakup

berbagai

sifat

didasarkan pada homosynthon (yaitu, asam-

(kristalografi,

asam) atau formasi heterosynthon (yaitu,

morfologi, dari masing-masingnya). PXRD

asam-amida). Metode yang umum diterapkan

dan SCXRD adalah metode pilihan untuk sis

dari kokristalisasi dengan mekanokimiawi

analisi kristalografi.

(Liquid-assisted dan Solid Grinding), solusi

Ucapan Terimakasih

dimediasi slurry-,

(kristalisasi co-evaporasi,

reaksi,

kristalisasi

deliquescence

di

Dengan

thermal,

fisikokimia

pernuh

molekuler

rasa

hormat

dan

penulis

mengucapkan terimakasih kepada Bapak Rizki

lingkungan kelembaban tinggi), dan baru-baru

Abdullah

superkritis metode cairan, misalnya, untuk

Metodologi Penelitian dan Bapak Yoga

indometasin-saccharin8.

Windhu Wardhana sebagai dosen pembimbing

Simpulan

penulisan artikel ini

Terdapat berbagai teknik analisis yang tersedia

untuk

mengkarakterisasi

dan

sebagai

dosen

matakuliah

Konflik Kepentingan Penulis menyatakan tidak terdapat potensi

memantau transformasi fasa padat bahan aktid

konflik

kepentingan

dengan

penelitian

farmasi. Namun, metode pilihan tergantung

kepenulisan dan atau publikasi artikel ini.

pada jenis dan kedalaman informasi yang Daftar Pustaka dibutuhkan. Umumnya, pendekatan kombinasi menggunakan setidaknya dua metode yang

Sarkari M, Young TJ, et al. A novel

saling melengkapi dianjurkan. Dalam review ini tiga metode yang paling umum

digunakan

adalah

1. Rogers TL, Nelsen AC, Hu J, Brown JN,

DSC,

PXRD,

particle engineering technology to enhance dissolution of poorly water soluble drugs:

SCXRD, dan spektroskopi FT-IR. Analisis Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


16

Spray-freezing into liquid. Eur J Pharm

soluble drugs. Acta Pharm Sin B [Internet].

Biopharm. 2002;54(3):271–80.

Elsevier;

2. Aitipamula S, Banerjee R, Bansal AK,

2014;4(1):18–25.

Available

from:

Biradha K, M.L. C, Choudhury AR.

http://www.sciencedirect.com/science/arti

Polymorphs, Salts, and Cocrystals: What’s

cle/pii/S2211383513000968

in a Name? Cryst Growth Des [Internet]. 2012;12:2147–52.

Available

from:

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cg300 2948

6. Chen J, Sarma B, Evans JMB, Myerson AS. Pharmaceutical crystallization. Cryst Growth Des. 2011;11(4):887–95. 7. Rohani

3. Shete G, Puri V, Kumar L, Bansal AK.

S.

crystallization

Applications process

of in

the the

Solid state characterization of commercial

pharmaceutical industry. Front Chem Eng

crystalline and amorphous atorvastatin

China. 2010;4(1):2–9.

calcium samples. AAPS PharmSciTech

8. Zhang GC, Lin HL, Lin SY. Thermal

[Internet]. 2010;11(2):598–609. Available

analysis and FTIR spectral curve-fitting

from:

investigation of formation mechanism and

http://www.pubmedcentral.nih.gov/article

stability

render.fcgi?artid=2902319&tool=pmcentr

cocrystals via solid state grinding process.

ez&rendertype=abstract

J Pharm Biomed Anal [Internet]. Elsevier

of

indomethacin-saccharin

4. Price SL. Predicting crystal structures of

B.V.; 2012;66:162–9. Available from:

organic compounds. Chem Soc Rev

http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2012.03.0

[Internet].

2014;43(7):2098–111.

39

Available

from:

9. Pindelska E, Sokal A, Szeleszczuk L,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/242

Pisklak DM, Kolodziejski W. Fasa padat

63977

NMR studies of theophylline co-crystals

5. Huang Y, Dai W-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly

with dicarboxylic acids. J Pharm Biomed Anal

[Internet].

Elsevier

B.V.;

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


2014;100:322–8.

17

Available

from:

15. Lemmerer A, Bernstein J, Kahlenberg V.


One-pot covalent and supramolecular

11

synthesis of pharmaceutical co-crystals

10. Chen J-M, Wang Z-Z, Wu C-B, Li S, Lu

using the API isoniazid: a potential

T-B. Crystal engineering approach to

supramolecular reagent. CrystEngComm

improve the solubility of mebendazole.

[Internet]. 2010;12(10):2856. Available

CrystEngComm. 2012;14(19):6221–9.

from: http://xlink.rsc.org/?DOI=c000473a

11. Xia D, Cui F, Piao H, Cun D, Piao H, Jiang

16. M.R. Abu Bakar, Z. Nagy, C. Rielly, A

Y, et al. Effect of crystal size on the in vitro

combined

approach

dissolution

and

oral

scanning

calorimetry

nitrendipine

in

rats.

absorption Pharm

of Res.

2010;27(9):1965–76. 12. Puigjaner C, Barbas R, Portell A, FontBardia M, Alcobé X, Prohens R. Revisiting the solid state of Norfloxacin. Cryst Growth Des. 2010;10(7):2948–53. 13. Khan M, Enkelmann V, Brunklaus G.

investigation

of

and

hot-stage

sulfathiazole

polymorphism, J. Therm. Anal. Calorim. 99 (2010) 609–619 17. Seton L, Khamar D, Bradshaw IJ, Hutcheon GA. Solid state forms of theophylline: Presenting a new anhydrous polymorph.

crystals: Application of methyl paraben as

2010;10(9):3879–86.

2010;132(14):5254–63.

differential

microscopy with image analysis in the

Crystal engineering of pharmaceutical co-

molecular hook. J Am Chem Soc.

of

Cryst

Growth

Des.

18. Chieng N, Rades T, Aaltonen J. An overview of recent studies on the analysis

14. Gryl M, Cenedese S, Stadnicka K. Crystal

of pharmaceutical polymorphs. J Pharm

engineering and charge density study of

Biomed Anal [Internet]. Elsevier B.V.;

pharmaceutical nonlinear optical material:

2011;55(4):618–44.

melamine-barbital co-crystal. J Phys Chem


C. 2015;119(1):590–8.

20

Available

from:

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157


19. Brittain

HG.

Cocrystal

18

systems

of

pharmaceutical interest: 2011 [Internet]. Vol. 12, Crystal Growth and Design. Elsevier Masson SAS; 2012. 5823-5832 p. Available

from:

http://dx.doi.org/10.1016/S18715125(10)35009-6

Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157

Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1 1

Recommend Documents