Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
1
NEURAMINIDASE INHIBITOR VIRUS INFLUENZA A (H5N1): RESISTENSI DAN PENGEMBANGANOBAT ANTIVIRUS NEURAMINIDASE
Achmad Junaidi, Eli Halimah Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
ABSTRAK Virus influenza merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas pada penyakit pernapasan. Neuraminidase merupakan protein utama pada permukaan virus yang berperan dalam menginfeksi sel target dengan memutuskan terminal asam neuraminat dari sel reseptor. Terdapat dua golongan antivirus untuk pengobatan dan pencegahan influenza, yaitu inhibitor M2 dan inhibitor neuraminidase. Terdapat empat obat inhibitor neuraminidase yang telah diakui yaitu zanamivir, oseltamivir, peramivir, dan lanamivir. Dalam ulasan ini terfokus pada resistensi obat inhibitor neuraminidase. Inhibitor neuraminidase telah mengalami resistensi terhadap virus influenza. Virus influenza telah banyak mengalami mutasi di antaranya V116A, I117V, R118K, E119V, E119G, E119A/D, Q136K, D151E/G/N, R152K, D198N, I222V, R224K, H274Y, E276D, R292K, N2945, I314V, dan R371K. Adanya resistensi akibat mutasi gen tersebut diperlukan pengembangan senyawa sebagai antivirus influenza. Xanthone dari buah manggis (Garcinia mangostana L.) merupakan salah satu senyawa yang memiliki aktivitas dalam menghambat neuraminidase virus H5N1. Kata kunci: Virus influenza A H5N1, Resistensi, Inhibitor neuraminidase.
ABSTRACT The influenza virus is a major cause of mortality and morbidity in respiratory diseases. Neuraminidase is a major protein on the surface of viruses that act infect target cells by cleaving neuraminic acid terminal of the cell receptor. There are two classes of antiviral for the treatment and prevention of influenza are M2 inhibitors and neuraminidase inhibitors. There are four neuraminidase inhibitors that have been recognized are zanamivir, oseltamivir, peramivir, and lanamivir. In this review focused on the neuraminidase inhibitor drug resistance. Neuraminidase inhibitors had resistance to Influenza virus. The influenza virus have many mutations among V116A, I117V, R118K, E119V, E119G, E119A/D, Q136K, D151E/G/N, R152K, D198N, I222V, R224K, H274Y, E276D, R292K, N2945, I314V, and R371K. There was resistance due to mutations in this gene is necessary development as influenza antiviral compounds. Xanthone contained in the mangosteen fruits is one ofthe compounds which has activity in inhibiting neuraminidase H5N1 virus. Keywords: Influenza A Virus H5N1, Resistance, Neuraminidase inhibitors.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
2
merupakan analog dari protein M2 di
PENDAHULUAN Influenza tetap menjadi penyebab
influenza A ini tidak sensitif terhadap
utama mortalitas dan morbiditas pada
inhibitor M2. Inhibitor M2 memiliki dua
penyakit pernapasan. Saat ini, hanya
situs ikatan yang potensial pada protein
terdapat dua pilihan untuk mengurangi
M2: situs afinitas tinggi di pori saluran ion
dampak dari virus influenza, yaitu vaksin
dan situs afinitas rendah pada permukaan
dan antivirus. Vaksin ini tidak sepenuhnya
lipid dari pori-pori. Dua lokasi gen yang
dapat melindungi dari paparan virus
paling umum mengalami mutasi yaitu
influenza
karena
V27A dan S31N berada di pori saluran
seringkali
terjadi
virus
influenza
perubahan
ini
formasi
ion.13
antigenic shift dalam protein di permukaan
Namun,
meskipun
inhibitor
M2
virus. Antivirus yang digunakan antivirus
murah dan telah ada selama hampir 50
amantadin
Antivirus
tahun, penggunaannya untuk pengobatan
tersebut efektivitasnya semakin menurun
influenza telah terbatas karena virus yang
akibat terjadinya resistensi pada virus.
resistan muncul dengan cepat pada pasien
Hilangnya efektivitas antivirus terhadap
yang diobati. Virus A(H1N1) pdm 09
target
kesehatan
pandemik sudah resisten, dan mayoritas
masyarakat yang perlu perhatian di seluruh
virus musiman A (H3N2) telah resisten
Indonesia bahkan dunia hingga saat ini
sejak
melakukan pengawasan dan pemantauan
peningkatan virus H1N1 musiman yang
terhadap masalah ini.2
tahan terhadap oseltamivir juga diamati.
dan
rimantadin.
merupakan
Inhibitor amantadin
dan
masalah
protein rimantadin
M2,
yaitu
ini
hanya
berperan pada influenza A. Walaupun
pertengahan
2000-an
dengan
Banyak strain H5N1 yang tersebar di Asia Tenggara,
terutama
di
Vietnam
dan
Thailand, juga tahan terhadap inhibitor M2
virus B memiliki protein BM2 yang Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
3
karena resistensi dan kegunaan obat ini
bahasan dan digabungkan menjadi satu-
saat ini terbatas.4,8
kesatuan yang utuh.
Dampak infeksi influenza dirasakan
Adapun
ulasan
ini
membahas
secara global setiap tahun ketika penyakit
mengenai informasi umum virus influenza
ini berkembang di sekitar 20 persen dari
H5N1, data pandemik dan epidemik, obat
populasi dunia. Di Amerika Serikat,
antivirus neuraminidase, resistensi virus
infeksi influenza terjadi pada epidemik
terhadap
setiap musim dingin, umumnya antara
pengembangan
akhir Desember dan awal Maret. Peristiwa
neuraminidase.
antivirus
neuraminidase senyawa
dan
inhibitor
terakhir, termasuk kasus-kasus flu burung pada
manusia,
telah
meningkatkan
kesadaran akan ancaman pandemik dan telah
memacu
mengembangkan
HASIL Berdasarkan hasil penelitian yang
upaya
untuk
dilakukan
rencana
untuk
Zanamivir
oleh
Hurt
dan
(2009)
bahwa
Oseltamivir
telah
pengawasan.9 Ulasan ini terfokus pada
mengalami resistensi terhadap gen virus
pengembangan NAIs yang saat ini sedang
yang telah
dikembangkan.
analisis pembacaan urutan DNA virus
mengalami
mutasi.
Hasil
H5N1 oleh Gen Bank ditemukan adanya mutasi pada gen Q163K.5
METODE Dalam
penulisan
ulasan
ini
Namun,
hasil
Orozovic10
yang
dilakukan dengan menggunakan metode
dilakukan
meta analisis. Sumber data yang digunakan
mengalami perkembangan mutasi virus
berupa jurnal penelitian yang diunduh
H5N1. Berikut ini merupakan hasil data
secara
sensitivitas Zanamivir dan Oseltamivir
online.
Dari
beberapa
jurnal
oleh
penelitian
telah
penelitian ini diskrining sesuai pokok Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
sebagai
obat
antivirus
4
neuraminidase
Mutasi
Jenis Residu
V116A
terhadap gen mutasi pada virus H5N1:
Sensitivitas subtipe Neuraminidase Zanamivir
Oseltamivir
F
(I) N1a
(R) N1a
I117V
F
(I) N1a, (S) N1b*
(I) N1a, (I) N1b
R118K
C
(nr) N2a
(nr) N2a
E119V
F
(S) N2a, (S) NBa
(R) N2a, (R) NBa, (R) N2b
E119G
F
(R) NBa, (R) N9c, (R) NBc
(R) NBa, (S) N9c
E119A/D
F
(Nt/R) N2a, (R/R) NBa,
(Nt/S) N2a, (R/R) NBa,
(R/Nt) N1a, (R/R) N2c
(R/Nt) N1a, (I/S) N2c
Q136K
F
(R) N1a, c
(S) N1a, c
D151E/G/N
F
(S) N2a, (S/S/S) N1c
(LR) N2a, (S/S/S) N1c
R152K
C
(S) NBa, (S) N2a, (R) NBb
(S) NBa, (S) N2a, (R) NBb
D198N
F
(R) NBb
(R) NBb
I222V
F
(S) N1a
(LR) N2a, (S) N1a
R224K
C
(R) N2a
(R) N2a
H274Y
F
(S) N2a, (S) N9a, (S) N1b
(S) N2a, (R) N9a, (R) N1b
E276D
C
(R) N2a
(LR) N2a
R292K
C
(R) N2a, (R) N2c
(R) N2c, (R) N2a, (R) N2b
N2945
F
(S) N1a, (Nt) N2b, (Nt) N1b
(R) N1a, (LR) N2b, (LR) N1b
I314V
-
(S) N1b*
(I) N1b
R371K
C
(R) N2a
(R) N2a
Keterangan : 1) F - Framework residue; C - Catalytic residue. 2) Golongan: R - resistant, I - intermediate, LR - low resistant, S - susceptible; nr – not recovered, Nt - not tested. Virus NA dengan subtipe (N1 - 9 or B). Origin of mutants: a) reverse genetic, b) In clinic, c) In vitro; *- mutasi
Berikut merupakan hasil pengujian
dengan Zanamivir sebagai agen antivirus
interaksi antara neuraminidase Q163K
neuraminidase inhibitor secara in silico. Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
5
Pengujian ini menggambarkan interaksi
mengalami mutasi terhadap Zanamivir.5
antara Q163K nonmutasi dan Q163K yang
Gambar 1. Struktur mutasi berdasarkan struktur kristal kompleks antara H5N1 dengan Zanamivir. (A) H5N1 tipe liar (batang berwarna putih) dengan Zanamivir (batang berwarna orange). (B) Mutasi Q136K (batang berwarna hijau).5
Sifat antigen yang berbeda dari
PEMBAHASAN
molekul hemaglutinin dan neuraminidase
Virus Influenza Membran mengandung
virus dua
influenza
glikoprotein,
yang
berbeda
digunakan
untuk
yaitu
mengklasifikasikan virus influenza tipe A
neuraminidase.
ke dalam subtipe: hemagglutinin terdapat
hemagglutinin
dan
Neuraminidase
merupakan
perantara
16
variasi
(H1-H16)
dan
(N1-N9).
9
untuk
terjadi infeksi akibat berikatan dengan
neuraminidase
Banyak
reseptor asam sialat pada permukaan.
kombinasi subtipe dari hemaglutinin dan
Setelah terjadi replikasi di sel inang,
neuraminidase yang ditemukan di spesies
neuraminidase melepaskan asam sialat
burung, manusia, tiga pandemik dari abad
sehingga virus baru dapat keluar dan
kedua puluh yang disebabkan oleh virus
menginfeksi sel-sel lainnya yang berada di
yang mengandung H1N1 pada tahun 1918,
sekitarnya.9
H2N2 pada tahun 1957 dan H3N2 pada tahun 1968. Virus flu burung yang saat ini Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
mengancam
baru
tampak tidak mungkin bisa dihilangkan.
H5N1. N1 dan N2 neuraminidase virus
Virus H5N1 meluas jangkauan target
saat ini beredar pada manusia terbagi
inangnya dan infeksi manusia dengan
menjadi
tingkat kematian yang tinggi terjadi di
dua
menjadi
6
group
pandemik
filogenetis
yang
berbeda. Kelompok 1 berisi subtipe N1,
Vietnam,
N4, N5 dan N8 sedangkan kelompok 2
Peristiwa ini meningkatkan rasa khawatir
berisi N2, N3, N6, N7 dan N9.18
dan waspada bahwa akan ada banyak
Epidemik dan Pandemik
kesempatan untuk terjadi adaptasi virus
Virus pandemik ini muncul akibat
belum
terpapar
ke
penduduk
dan
Kamboja.
H5N1 ke manusia sebagai targetnya.2,11
adanya strain influenza yang sejumlah besar
Thailand,
Penggunaan merupakan
obat
strategi
antivirus penting
ini
dalam
sehingga belum dikenali oleh antivirus.
menghadapi influenza pandemik termasuk
Sebuah virus baru yang dapatditularkan
flu burung H5N1. Vaksin yang spesifik
dengan mudah dari individu ke individu
untuk strain virus pandemik memerlukan
lainnya yang dapat menyebabkan penyakit
beberapa bulan untuk persiapan, dan
pada manusia dan berpotensi menyebabkan
meskipun pengembangan vaksin terhadap
pandemik influenza. Highly pathogenic
H5N1 influenza sedang berlangsung, dan
avian influenza A (HPAI) atau yang
masih belum ditemukan vaksin yang
disebut
spesifik untuk virus tersebut. Pada tahun
dengan
virus
H5N1
telah
dilaporkan terjadi penularan dari unggas ke
1968
dan
1977,
antivirus
golongan
manusia. Namun, penularan dari manusia
adamantan ditemukan memiliki khasiat
ke manusia belum dilaporkan hingga saat
pelindung sekitar 70 persen, tetapi hanya
ini. Namun, virus H5N1 yang kini telah
sedikit pelaporan terkait efikasi obat
menjadi endemik di unggas domestik Asia
tersebut. Khasiat pelindung dari inhibitor
sedang disebarkan oleh burung liar dan
neuraminidase selama masa pandemik Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
7
diharapkan memiliki kekuatan yang sama
Adamantan
dengan
Neuraminidase
obat
antivirus
golongan
dan
Inhibitor
adamantan. Obat yang menjadi pilihan
Empat obat untuk pengobatan atau
utama yaitu yang memiliki kemampuan
pencegahan infeksi influenza yang tersedia
meningkatkan sensitivas virus, tingkat
saat ini, yaitu obat golongan adamantan
resistensi yang rendah terhadap obat
yang terdiri dari amantadin dan rimantadin
inhibitor neuraminidase. Pada tahun 2004,
dan obat neuraminidase inhibitor lain,
virus H5N1 mengalami resistensi terhadap
yaitu zanamivir [Relenza] dan oseltamivir
obat adamantan. Namun, virus tersebut
[Tamiflu].
sensitif terhadap obat antivirus zanamivir
berperan mengganggu pelepasan kapsul
dan
oseltamivir.8
Obat golongan adamantan
demikian,
virus di dalam sel. Mereka hanya efektif
inhibitor neuraminidase saat ini satu-
melawan influenza Adan berhubungan
satunya pilihan untuk pengobatan atau
dengan
pencegahan
terinfeksi
munculnya varian yang resistan terhadap
dengan strain tersebut. Banyak negara
obat dengan cepat. Isolat influenza A yang
telah dilaporkan oseltamivir digunakan
tahan terhadap adamantan lebih stabil
sebagai obat pilihan pertama pada kasus
secara genetik, dapat ditularkan melalui
pandemik ini. Namun, telah ada laporan
kontak, merupakan virus yang sangat
terbaru bahwa virus H5N1 mengalami
berbahaya atau patogen dibanding virus
resistensi terhadap oseltamivir pada pasien
lain.
yang terinfeksi H5N1 di Vietnam. Akibat
resistensi meningkat sehingga membatasi
adanya resistensi tersebut, maka zanamivir
penggunaan adamantan untuk pengobatan
dimasukkan ke dalam obat pilihan dalam
influenza,
pengobatan virus H5N1.8,14
memiliki tempat dalam perencanaan untuk
pada
Dengan
1,10
manusia
beberapa
Potensi
efek
untuk
meskipun
toksik
dan
pengembangan
obat
ini
masih
profilaksis selama epidemik.1 Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
Zanamivir
oseltamivir
yang hanya efektif terhadap strain sensitif
merupakan inhibitor Neuraminidase yang
influenza A. obat baru, jika digunakan
mengganggu pelepasan virus influenza
dengan benar, memiliki potensi besar
keturunan dari sel inang yang terinfeksi,
untuk
sebuah proses yang mencegah infeksi sel
influenza.5,10
host
Resistensi
baru
dan
dan
8
dengan
demikian
menghentikan penyebaran infeksi pada saluran pernapasan. Sejak replikasi virus influenza
pada
saluran
pernapasan
mengurangi
efek
dari
Tehadap
infeksi
Inhibitor
Neuraminidase Keuntungan pengembangan
utama
inhibitor
dari
neuraminidase
mencapai puncaknya antara 24 dan 72 jam
adalah mampu menekan resistensi virus
setelah onset penyakit, obat-obatan seperti
H5N1 danperkembangan resistensi sangat
inhibitor neuraminidase yang bertindak
jarang
pada tahap replikasi virus harus diberikan
Inhibitor
sedini
dengan
mengkoordinasi dalam analisis isolat klinis
adamantan, inhibitor neuraminidase yang
yang telah dikumpulkan melalui jaringan
terkait dengan toksisitas sangat sedikit dan
pengawasan WHO tidak menemukan isolat
jauh lebih kecil kemungkinannya untuk
influenza
mempromosikan pengembangan influenza
terhadap inhibitor neuraminidase. Sampai
yang resistan terhadap obat. Sebagai obat
saat ini, ada sedikit munculnya perlawanan
antivirus, inhibitor neuraminidase yang
selama pengobatan dan tidak ada resistensi
efektif
subtipe
dari virus yang telah diisolasi dari individu
neuraminidase dan, karena itu, terhadap
yang memiliki respon imun yang baik
semua strain influenza, titik kunci dalam
(imunokompeten)
epidemik dan kesiapsiagaan pandemik dan
pengobatan zanamivir. Untuk oseltamivir,
keuntungan penting selama adamantan,
virus yangdiisolasi setelah pengobatan dan
mungkin.
terhadap
Berbeda
semua
terjadi.
Global
Network
dengan
Neuraminidase (GNIN)
resistensi
yang
yang
spontan
menerima
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
9
mengalami resistensi terhadap obat ini
cara membelah gugus asam sialat pada
lebih tinggi sekitar 0.4%.
5,10
Namun, pada
cairan yang memiliki viskositas yang
pengobatan anak-anak
yang terinfeksi
tinggi (lendir) yang menggenangi sel epitel
virus pandemik lebih sering mengalami
saluran napas.9,18 Kemampuan analog asam
resistensi
sialat
terhadap
obat
inhibitor
dalam
keadaan
transisi
neuraminidase. Pada penelitian yang telah
menghambat
dilakukan melaporkan bahwa 9 dari 50
pertama kali diakui pada tahun 1970.
anak yang terinfeksi virus H5N1 di Jepang
Dalam pengembangan senyawa inhibitor
mengalami resistensi terhadap oseltamivir
neuraminidase perlu diketahui sisi aktif
akibat
katalik dalam menghambat replikasi virus
terjadi
mutasi
pada
gen
neuraminidase
untuk
neuraminidase. Apabila terjadi resistensi
target.
pada anak-anak ini merupakan suatu
memiliki potensi sebagai antivirus H5N1
fenomena yang membutuhkan perhatian
seperti
yang cukup serius karena anak-anak
substrat target dan berikatan pada sisi
merupakan
aktifnya secara enzimatik sehingga terjadi
sumber
utama
dalam
Inhibitor
influenza
neuraminidase
zanamivir
mampu
yang
mengenali
penyebaran virus dalam suatu populasi.5,10
penghambatan
Pengembangan Senyawa Neuraminidase
Zanamivir diberikan secara inhalasi oral.
Inhibitor
Obat ini akan terdistribusi langsung ke
virus
dalam
sel
host.
Tanpa adanya protein neuraminidase
dalam saluran pernapasan. Berbeda dengan
pada virus, proses infeksi pada sel target
oseltamivir yang dikembangkan dengan
akan terbatas sehingga replikasi dari virus
modifikasi struktur asam sialat dengan
juga terbatas. Dengan begitu, hal tersebut
penambahan rantai sisi lipofilik sehingga
jarang sekali dapat menyebabkan penyakit.
obat ini dapat diberikan secara oral.8,9,18
Neuraminidase juga dapat memfasilitasi
Dalam pengembangan senyawa baru
invasi virus dari saluran napas atas dengan
sebagai obat antivirus yang bekerja pada Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
penghambatan
10
neuraminidase
dapat
manggis (Garcinia mangostana L.). Buah
dilakukan yang metode Neuraminidase
manggis
Inhibition
ini
merupakan sumber bahan alam yang
menggunakan 2’-(4 methyllumbelliferyl)-
memiliki kandungan senyawa metabolit
α-D-N-acetylneuraminic acid (MUNANA)
sekunder,
sebagai ligan dan enzim neuraminidase
mangostin,
sebagai substrat. Dalam reaksi enzimatik
mangostanol, gartanin dan xanthone.3
ini akan menghasilkan produk akhir, yaitu
Pada
4-Methylumbelliferone yang akan diukur
mengandung
sebagai indikator kemampuan senyawa
sebagai antivirus.12
baru
Assay.
Dalam
dalam
metode
(Garcinia
yaitu
mangostanaL.)
α-mangostin,
γ-mangostin,
kulit
buah
manggis
xanthone
yang
β-
garsinon,
banyak berguna
menghambat
Menurut penelitian yang dilakukan
neuraminidase.6,7,15,16 Apabila produk 4-
oleh Ryu HW, et al.17, telah dilakukan
Methylumbelliferone
isolasi senyawa xanthones dari daging
semakin
banyak
maka senyawa baru tersebut memiliki
Garcinia
aktivitas yang buruk dalam menghambat
xanthone tersebut, yaitu β-mangostin, 9-
neuraminidase. 6,7,15,16
hydroxycalabaxanthone, mangostanol, α-
Dalam pengembangan obat antivirus neuraminidase penggalian
banyak
dilakukan
senyawa-senyawa
mangostana
L.
Senyawa
mangostin, garcinone D, c-mangostin, cudraxanthone,
8-deoxygartanin,
yang
gartanin,smeathxanthone A, mangostenon
berasal dari bahan alam seperti xanthone.
F, dan mangostenon G. Hasil isolat
Xanthone banyak sekali ditemukan dalam
tersebut
tumbuhan
clusiaceae.
menghambat
tumbuhan
family
Salah
satu
Clusiaceae,
yaitu
Manggis. Kandungan xanthone banyak sekali
ditemukan
dalam
kulit
Namun,
terbukti
memiliki
enzim dari
aktivitas
neuramindase.
hasil
pengujian
penghambatan enzim neuraminidase yang
buah Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
11
paling efektif adalah Smeathxanthone A
Rina Fajri Nuwarda, M.Sc. yang telah
dengan IC50 = 0.27µM.
memberikan dorongan dan saran maupun rekomendasi
SIMPULAN Zanamivir dan oseltamivir telah mengalami resistensi sebagai antivirus neuraminidase untuk pengobatan virus influenza H5N1. Hal ini disebabkan virus influenza H5N1 mudah mengalami mutasi sehingga perlu dilakukan pengembangan obat antivirus neuraminidase dengan cara modifikasi obat atau dengan pencarian senyawa neuraminidase inhibitor baru. Senyawa xanthone yang terkandung dalam buah manggis (Garcinia mangostana L.) memiliki
aktivitas
penghambatan berpotensi lanjut
antivirus
neuraminidase
untuk
sebagai
dalam sehingga
dikembangkan obat
lebih
penghambat
neuraminidase virus H5N1. UCAPAN TERIMA KASIH Penulis mengucapkan terimakasih kepada Dr. Eli Halimah, M.Si., Apt. yang telah membantu melalui diskusi-diskusi terkait tema serta memberikan pencerahan;
sehingga
ulasan
ini
terselesaikan dengan baik. KONFLIK KEPENTINGAN Penulis menyatakan tidak memiliki konflik kepentingan dalam penulisan ini. DAFTAR PUSTAKA 1. Boltz DA, Jerry R, Robert G, dan Elena AG.
Drugs
in
Development
for
Influenza. Drugs. 2010; 70(11): 13491362. 2. Chao, Dennis L. Modelling the global transmission
of
antiviral
resistant
influenza viruses. Influenza and Other Respiratory Viruses. 2012; 7(1); 58-62. 3. Ee GC, Daud S, Izzaddin SA dan Rahmani M. Garcinia mangostana: a source of potential anticancer lead compounds against CEM-SS cell line. J Asian Nat Prod Res. 2008; 10(5-6): 475-9. 4. Gubavera LV, Trujillo AA and OkomoAdhiambo
M.
Comprehensive
assessment of 2009 pandemic influenza Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
12
A (H1N1) virus drug susceptibility in
Influenza and Other Respiratory. 2012;
vitro. Antivir Ther. 2010; 15:1151-1159.
7(1):25-36.
5. Hurt AC, Jessica KH, Michael P, Anne
9. Moscona,
Anne.
Drug
Therapy:
K, dan Ian GB. Zanamivir-Resistant
Neuraminidase Inhibitors for Influenza.
Influenza
N Engl J Med. 2005; 353(13).
Viruses
with
a
Novel
Neuraminidase Mutation. Journal of
10.
Orozovic G, Kanita O, Johan L, dan
Virology. 2009; 83(20): 10366-10373.
Bjorn O. Detection of Resistence
6. Jeong, H. J., Ryu, Y. B., Park, S. J.,
Mutations to Antivirals Oseltamivir and
Kim, J. H., Kwon, H. J., Kim, J. H. et
Zanamivir in Avian Influenza A Viruses
al. Neuraminidase Inhibitory Activities
Isolated from Wild Birds. PLOS one.
of Flavonols Isolated from Rhodiola
2011; 6(1): 1-10.
Rosea Roots and Their In Vitro Anti-
11.
Pariani E, Marianna M, Marta C,
Influenza Viral Activities. Bioorg Med
Seyed MJ, Bas BO, Martin D et al.
Chem. 2009; 17, 6816–6823.
Influenza
and
Other
Respiratory
7. Kongkamnerd J, Adelaide M, Giovanni
Viruses Involved in Severe Acute
C, Calogero T, Ilaria C, Luca B et al.
Respiratory Disease in Northern Italy
The Quenching Effect of Flavonoids on
during the Pandemic and Postpandemic
4-Methylumbelliferone,
Period (2009-2011). Biomed Research
a
Potential
Pitfall in Fluorometric Neuraminidase
Int.
Inhibition
http://dx.doi.org/10.1155/2014/241298.
Assays.
Journal
of
Biomolecular Screening. 2011; 16)7). 8. Mckimm-Breschkin.
12.
Pedraza-Chaverri
2014;
J,
Cardenas-
Influenza
Rodriguez N, Orozco-Ibarra M and
Antiviral
Perez-Rojaz JM. Medicinal properties
action and mechanism of resistence.
of mangosteen (Garcinia mangostana).
neuraminidase
inhibitor:
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
13
Food Chem Toxicol. 2008; 46(10):
from Cudrania tricuspidata. Bioorg
3227-39.
Med Chem. 2009b;17, 2744–2750.
13.
Rosenberg MR and Casarotto MG.
17.
Ryu HW, Curtis-Long MJ, Jung S,
Coexistence of two adamantine binding
Jin YM, Cho JK, Ryu YB, Lee WS, and
sites in the influenza A M2 ion channel.
Park KH. Xanthones with neraminidase
Proc Natl Acad Sci USA. 2010;
inhibitory activity from the seedcases
107:13866-13871.
og Garcinia mangotana. Bloorg Med
14.
Russell RJ, Lesley FH, David JS,
Patrick JC, Yi PL, Michael B et al. The
Chem. 2010; 18(17): 6258-64. 18.
Vavricka CJ, Qing Li, Yan W,
structure of H5N1 avian influenza
Jianxun Q, Mingyang W, Yue L et al.
neuraminidase
new
Structural and Functional Analysis of
opportunities for drug design. Nature.
Lanamivir and its Octanoate Prodrug
2006; 443:45-49.
Reveals Group Specific Mechanisms
15.
suggest
Ryu, Y. B., Curtis-Long, M. J., Lee,
J. W., Ryu, H. W., Kim, J. Y., Lee, W.
for Influenza NA Inhibition. PLOS PATHOGEN. 2011; 7(10): e1002249.
S. et al. Structural Characteristics of Flavanones Cudrania Neuraminidase
and
Flavones
from
tricuspidata
for
Inhibition.
Bioorg
MedChem Lett. 2009a;19, 4912–4915. 16.
Ryu, Y. B., Curtis-Long, M. J., Lee,
J. W., Kim, J. H., Kim, J. Y., Kang, K. Y., Lee, W. S. et al. Characteristic of Neuraminidase Inhibitory Xanthones Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 3 Suplemen 1
14
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
