STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel.

Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: [email protected]

V souladu s ustanovením § 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 8.7.2013 SP. ZN. SUKLS42224/2013

VYŘIZUJE/LINKA Mgr. Marie Spurná

DATUM 8.7.2013

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 28.2.2013 společností: Merck Serono Europe Limited Marsh Wall 56, E14 9TP London, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupenou: Merck spol. s r.o. IČ: 18626971 Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Léčivý přípravek kód SÚKL Název přípravku 0500869 KUVAN 100 MG

F-CAU-003-06N/13.04.2012

Doplněk názvu POR TBL SOL 30X100MG

Strana 1 (celkem 24)

nezařazuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění podle § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 15141,26 Kč, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením §34 odst. 1 a 2 a §39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P:Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 2. Léčivý přípravek kód SÚKL Název přípravku 0500870 KUVAN 100 MG


nezařazuje na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění podle § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 60534,78 Kč, na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením §34 odst. 1 a 2 a §39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P:Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS42224/2013, s těmito účastníky řízení: Merck Serono Europe Limited Marsh Wall 56, E14 9TP London, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: Merck spol. s r.o. IČ: 18626971 Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1 , 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108 , 710 00 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4 , 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46 , 101 00 Praha 10, Česká republika F-CAU-003-06N/13.04.2012


Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30 , 14800 Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne 28.2.2013 byla Ústavu doručena žádost společnosti Merck Serono Europe Limited Marsh Wall 56, E14 9TP London, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: Merck spol. s r.o. IČ: 18626971 Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0500869 KUVAN 100 MG POR TBL SOL 30X100MG 0500870 KUVAN 100 MG POR TBL SOL 120X100MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS42224/2013. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne 7.3.2013 Ústav vložil do spisu cenové reference. Dne 9.4.2013 obdržel Ústav vyjádření žadatele, ve kterém namítá, že ceny Přípravků v Řecku nemohou být v cenové referenci uvedeny, neboť se na řeckém trhu dlouhodobě neobchodují. Účastník se na přítomnost přípravků na řeckém trhu dotázal řecké pobočky Merck S.A. Hellas a zjistil, že dodávání přípravků na trh bylo ukončeno 7.5.2012 a od té doby se Přípravky na tamním trhu neobchodují. Jako důkaz předkládá Účastník vyjádření řecké pobočky Merck S.A. Hellas s kopií oznámení o ukončení dodávek na řecký trh řecké lékové autoritě – Národní lékové organizaci (EOF). K tomu Ústav uvádí, že posoudil předložené důkazy o neobchodovanosti léčivého přípravku KUVAN 100 MG 30X100MG v Řecku a tento důkaz akceptoval. Ústavem nalezená cena v Řecku proto byla z cenové reference vyjmuta. Dne 5.6.2013 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS42224/2013, č.j. sukl102457/2013 ze dne 5.6.2013. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Dne 19.6.2013 Ústav obdržel podání žadatele, ve kterém uvádí, že předmětné přípravky nelze považovat za terapeuticky zaměnitelné s nízkobílkovinnou dietou, protože jsou určeny právě pacientům, kteří jsou již touto restriktivní dietou léčeni, a přesto nemají hladiny fenylalaninu pod kontrolou. Podle platného SPC je při léčbě Kuvanem nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu v potravě a celkového příjmu bílkovin. Žadatel doplňuje, že v registračních studiích se saproterinem (Lee et al., 2008; Levy et al., 2007) byli zařazeni pouze pacienti, kteří byli na nízkofenylalaninové dietě, a přesto neměli hladiny fenylalaninu pod kontrolou. Hladiny fenylalaninu v krvi významně korelují se závažností neurokognitivního postižení. Tento vztah byl prokázán na úrovni meta-analýz klinických studií. Do první meta-analýzy 40 klinických studií bylo zahrnuto 3 361 pacientů (Waisbren et al., 2007) a do druhé 942 pacientů ve 20 klinických studiích (Albrecht et al., 2009). Další průřezová studie u pacientů v průměrném věku 9 let a 9 měsíců ukázala, že i přes přísnou dietní kontrolu od prvních měsíců života mají pacienti ve srovnání s kontrolními jedinci významně nižší úroveň inteligence, motorických funkcí a exekutivních funkcí (Gassio et al., 2005). Podobné výsledky prokázala i meta-analýza klinických studií z roku 2007 (Moyle et al., 2007). Také prevalence psychiatrických diagnóz (deprese, úzkost, fobie) byla mezi pacienty s fenylketonurií významně vyšší (25,7%) než u kontrolních subjektů (16,1%) (Pietz et al., 1997). K tomu Ústav uvádí, že dle platného SPC léčivého přípravku KUVAN, je při užívání přípravku Kuvan nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu v potravě a celkového příjmu bílkovin. I v tomto případě je však nutné při posouzení inovativnosti léčivého přípravku KUVAN na restriktivní dietu nahlížet jako na standardní terapii. Ústav proto posuzoval především splnění kritérií ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 4, tedy zda je přípravek KUVAN klinicky výše účinný podle § 27 odst. 2 obdobně i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující účinek u definované skupiny pacientů neodpovídající na dostupnou terapii (restriktivní dietu) a zjistil, že toto kritérium nebylo splněno (viz část Posouzení inovativnosti). Vzhledem k tomu, že v indikaci léčba těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let), přípravek nesplňuje ani žádné další z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., Ústav úhradu v této indikaci nestanoví. Ústav dále doplňuje, že z podmínek úhrady navržených žadatelem jednoznačně nevyplývá, že by se mělo jednat pouze o pacienty, u kterých je restriktivní dieta neúčinná. V navržených podmínkách úhrady je naopak uvedeno, že sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let).Přípravek je u těchto pacientů indikován jen po prokázané responsibilitě. Responsibilita se měří ve 24-hodinovém testu, kdy je pacientovi s hyperfenylalaninémií podáno 20 mg/kg přípravku. Responsibilita je prokázána, pokud hladina fenylalaninu klesla alespoň o 30 %. Pokud pacient během 4 týdnů od zahájení léčby sapropterinem nedosáhne minimální bezpečné hladiny příjmu proteinu v závislosti na věku (podle nutričních tabulek), léčba je ukončena. Hladiny fenylalaninu se během léčby pravidelně monitorují (1x za 2 týdny) a pokud nejsou dlouhodobě stabilní pod doporučenými hodnotami (viz. výše), léčba je ukončena. V navržených podmínkách úhrady Ústav postrádá informaci o tom, že je léčba určena jen pro pacienty, u kterých se samotná restriktivní dieta neúčinná a dále jakou hladinu fenylalaninu by měli mít pacienti dodržující restriktivní dietu, aby bylo možné tuto dietu považovat za nedostatečně účinnou. Z takto navržených podmínek úhrady lze proto vyvozovat, že se může jednat např. i o pacienty nonkompliantní (takoví však nebyli do registrační studie zahrnuti) nebo u kterých nebyla F-CAU-003-06N/13.04.2012


restriktivní dieta zpřísněna. V předložené žádosti tedy chybí i srovnání výsledků dosažených zpřísněním diety s režimem s uvolněnou dietou a sapropterinem. Ústav dále doplňuje ke studiím, na které žadatel odkazuje ve věci prokázání vztahu mezi hladinou phenylalaninu a neurokognitivního postižení, že žádná z těchto studií nehodnotí přímo vliv sapropterinu na snížení rizika těchto postižení. Nepřímé srovnání, vycházející z předložených studií, které by tento vliv prokazovalo, žadatel neposkytl. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC KUVAN 2. Holtzman et al. Effect of age at loss of dietary kontrol on intellectual performance and behavior of children with phenylketonuria. NEJM. 1986, Vol. 314, No. 10 3. Smith et al. Inteligence and duality of sietary treatment in phenylketonuria. Archive sof Disease in Childhood. 1990. 65, 472-478 4. Smith et al. Effect on inteligence of relaxing the low phenylalanine diet in phenylketonuria. Archive sof Disease in Childhood. 1991; 65:311-316 5. Rey et al. Long-term follow up of patiens with classical phenylketonuria after diet relaxation at 5 years of age. Eur J Pediatr. (1996) 155: S39-S44 6. Burgard et al. Intellectual development of the patiens of the German Collaborative Study of children treated for phenylketonuria. Eur J Pediatr. (1996) 155: S33-S38 7. Azen et al. Summary of findings from the United States Collaborative Study of children treated for phenylketonuria. Eur J Pediatr. (1996) 155: S29-S32 8. Diamont et al. Prefrontal cortex cognitive deficits in children treated early and continuously for PKU. Monographs of the society for research in child development. 1997, Vil. 62, No. 4 9. Griffiths et al. Neuropsychological outcome of experimental manipulation of phenylalanine intake in treated phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 21(1998): 29-38 10. Smith and Knowles. Behavious in early treated phenylketonuria: a systematic review. Eur J Pediatr. (2000) 159: S89-S93 11. Trefz et al. Successful treatment of phenylketonuria with tetrahydrobiopterin. 2000 12. White et al. Deficits in memory strategy use related to prefrontal dysfunction dutiny early development: evidence from children with phenylketonuria. Neuropsychology. 2001, Vol. 15, No. 2, 221-229 13. White et al. Age-related working memory impairments in children with prefrontal dysfunction associated with phenylketonuria. Journal of the International Neuropsychological Society. (2002) 8, 1-11 14. Huijbregts et al. Sustained attention and inhibition of cognitive interference in treated phenylketonuria: associations with concurrent and lifetime phenylalanine concentrations. Neuropsychologia. 40(2002) 7-15 15. Arnold et al. Prevalence of stimulant use for attentional dysfunction in children with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 27(2004) 137-143 16. Shintaku et al. Long-term treatment and diagnosis of tetrahydrobiopterin-responsive hyperphenylalaninemia with a mutant phenylalanine hydroxylase gene. Pediatric Research. 2004, Vol. 55, No. 3 17. Steinfeld et al. Efficiecy of long-term tetrahydrobiopterin monotherapy in phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 27 (2004) 449-453 18. Feldmann et al. Frontal lobe-dependent function in treated phenylketonuria: Blood phenylalanine concentrations and long-term deficits in adolescents and young adults. J Inherit Metab Dis. 28 (2005) 445-455 19. Hannermann et al. Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 86(2005) S86-S90 20. Bhat et al. Social outcome in treated individuals with inherited metabolit disorders: UK study. J Inherit Metab Dis. 28(2005) 825-830 F-CAU-003-06N/13.04.2012


21. Lambruschini et al. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patiens on tetrahydrobiopterin monotherapy. Molecular Genetics and Metabolism. 86(2005) S54-S60 22. Gassió et al. Cognitive functions in classic phenylketonuria and mild hyperphenyl-alaninaemia: experience in a paediatric population. Developmental Medicíně and Child Neurology 2005, 47:443- 448 23. Waisbren et al. Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis. Molecular Genetics and Metabolism. 2007, 92:6370 24. Moyle et al. Meta-analysis of neuropsychological symptom sof adolescents and adults with PKU. Neuropsychol Rev. (2007) 17:91-101 25. Levy et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patiens with phenylketonuria: a phase III randomised placebocontrolled study. Lancet 2007; 370:504-10 26. Lee et al. Safety and efficacy of 22 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride in patiens with phenylketonuria. Američan Journal od Medical Genetics. Part A 146A:2851-2859 (2008) 27. Burton et al. Sapropterin therapy increases stability of blood phenylalanine levels in patiens with BH4-responsive phenylketonuria (PKU). Molecular Genetics and Metabolism. 2010 28. Christ et al. Executive function in early-treated phenylketonuria: Profile and underlying mechanisms. Molecular Genetics and Metabolism. 99(2010) S22-S32 29. Cerone et al. Long-term follow up of a patient with mild tetrahydrobiopterin-responsive phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2004; 81(2):137-9 30. Fernandes et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Triton. 2008. str. 258268 31. Management of PKU NHS Evidence 32. Fernandez et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Triton 2008, str. 257268 33. Anastasoaie et al. Stability of blood phenylalanine levels and IQ in children with phenylketonuria. Molecular Genetics and metabolism 95 (2008) 17-20 34. Blau et al. Management of phenylketonuria in Europe: Survey results from 19 countries. Molecular Genetics and metabolism 99 (2010) 109-115 35. Trefz et al. The effect of sapropterin dihydrochloride treatment on phenylalanine (phe) tolerance in children with phenylketonuria controlled on a Phe-restricted diet 36. www.medicabaze.cz 37. (http://www.nspka.cz/NSPKA_prirucky/2012/laboratorni_prirucka_OKBH_orlova/AJEJY.htm) 38. Kitagawa T, Yamato T, Arashima S et al. Clinical results of using sapropterin hydrochloride (Rtetrahydrobiopterin) for atypical hyperphenylalaninemia. Jap J Pediatr Med 1990; 22: 17371750 39. European Medicines Agency- CHMP ASSESSMENT REPORT FOR Kuvan 40. Australian Public Assessment Report for Sapropterin dihydrochloride Expertní stanoviska: Stanovisko České pediatrické společnosti, stanovisko doc. MUDr. Dagmar Procházkové, PhD. – Pediatrická klinika LF MU a FN Brno, stanovisko Kliniky dětí a dorostu FNKV, stanovisko MUDr. Renáty Pazdírkové - Odborné pracoviště léčby pacientů s hyperfenylalaninémií FNKV, Praha Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada  Návrh žadatele: F-CAU-003-06N/13.04.2012


Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí od 4 let věku s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu.  Stanovisko Ústavu: Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí od 4 let věku s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Navržená indikace odpovídá SPC přípravku KUVAN. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Vrozené poruchy metabolismu fenylalaninu (Phe) jsou skupinou onemocnění vyznačujících se sníženou schopností organismu přeměny fenylalaninu na tyrosin. Jedná se o autosomálně recesivně kódované mutace genu pro komplex fenylalaninhydroxylázy na 12. chromozómu. Poruchy metabolismu fenylalaninu mohou být způsobeny jak deficitem aktivity enzymu fenylalaninhydroxylázy, tak i poruchou jeho kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4) (asi 2% všech hyperfenylalaninemií). Následkem je hromadění fenylalaninu, jeho přeměna na alternativní katabolity (fenylpyruvát, fenyllaktát, fenylacetát, resp. fenylacetylglutamin) a nedostatek tyrosinu. V případě nedostatku BH4, který je dále kofaktorem i tryptophan hydroxylázy, tyrosin hydroxylázy, NO syntázy a alkylglycerol monooxydázy, je významným problémem i nedostatek dalších mediátorů jako je dopamin, serotonin, noradrenalin, adrenalin, NO a další. Poruchy metabolismu fenylalaninu lze tedy rozdělit následujícím způsobem:  deficit fenylalaninhydroxylázy: a) klasická fenylketonurie (PKU, vyznačuje se hladinou Phe v krvi nad 1200μmol/l, jsou-li pacienti na normálním příjmu bílkovin) b) hyperfenylalaninémie (HPA, hladiny Phe v krvi 600-1200μmol/l) c) mírná HPA (hladiny Phe v krvi 120-600μmol/l)  deficit metabolismu pterinů (dříve nazýván „maligní PKU“ nebo „maligní HPA“), který zahrnuje deficit enzymů podílejících se na biosyntéze BH4: GTP cyklohydráza (GTPCH), 6pyruvyoltetrahydropterinsyntáza (PTPS) nebo regeneraci BH4: dihydropteridinreduktáza (DHPR) a pterin-4a-karbinolamindehydratáza (PCD, tzv. primapterinurie).(30) V současné době je v České republice prováděn ze zákona od roku 1975 screening u všech živě narozených novorozenců Gutrieho metodou. Incidence klasické PKU je 1:9461 živě narozených dětí. Při novorozeneckém screeningu se nestanovuje diagnóza, pozitivní nález pouze zvyšuje pravděpodobnost výskytu onemocnění. Zvýšenou hodnotu fenylalaninu zjištěnou u novorozence je nutné potvrdit kvantitativním vyšetřením ze séra/plasmy, přičemž se zároveň stanoví i koncentrace tyrosinu. U dětí s potvrzenou diagnózou PKU/HPA na základě zvýšené hodnoty fenylalaninu v krvi se provádí testy pro vyloučení deficitu kofaktoru BH4. Jedná se zejména o test s BH4, dále se vyšetřují pteriny v moči a stanovuje se aktivita dihydropteridinreduktázy. Pozitivní odpověď při testu s BH4 je důležitá při stanovení dalších léčebných postupů. (36) Terapie poruchy metabolismu fenylalaninu je celoživotní a zahajuje se ihned po zjištění diagnózy. Spočívá v úpravě hladiny fenylalaninu nízkoproteinovou dietou s náhradou aminokyselin definovanou směsí aminokyselin bez fenylalaninu (potraviny pro zvláštní lékařské účely – PZLÚ).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


(3) Pro pacienty s fenylketonurií jsou v současné době PZLÚ v České republice hrazeny z finančních prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dlouhodobé vývojové studie prokázaly, že zahájení dietní léčby během prvních 3 týdnů života s průměrnou hladinou v krvi pod 400 μmol/l v kojeneckém a časném dětském věku vede k téměř normálnímu intelektovému vývoji. Názory na dietní léčbu v dospělosti jsou nejednotné. Pro optimální hladiny Phe v krvi není v EU jednotný konsenzus, ale existuje obecná tendence doporučené hladiny snižovat a specialisté se shodují na názoru, že nízké hladin Phe v krvi by měly být udržovány po celý život. (3, 25, 31) Dle NHS evidence (31) jsou doporučeny v UK podle věku tyto hladiny fenylalaninu v krvi: 0-5 let 120-360 mikromolů na litr více než 5-10 let 120-480 mikromolů na litr více než deset let 120-480 mikromolů na litr, lze akceptovat do 700 mikromolů na litr. Je však zároveň třeba upozornit, že jelikož v případě HPA, která je zapříčiněna poruchou metabolismu pterinů, dieta vede pouze ke snížení hladiny Phe, ale neovlivní syntézu neurologických transmiterů, není tento stav léčitelný samotným sníženým příjmem Phe ve stravě, ale jediným kauzálním lékem je zde podávání BH4, event. prekurzorů neurotransmiterů (L-Dopa, Carbidopa, 5-OH-tryptofan). (37) Bez léčby je přirozený průběh deficitu GTPCH, PTPS a DHPR špatný s progresivním neurologickým postižením a časnou smrtí. Neléčené onemocnění poruchy metabolismu Phe vede k poruchám chování (hyperreaktivita, agresivita, anxieta), mentální retardaci, neurologickému postižení (epilepsie, tremor, spasticita končetin). Typický je také myší zápach potu. Při léčbě prognóza závisí na věku při stanovení diagnózy a závažnosti postižení. Většina dětí s deficitem GTPCH a PTPS má určitý stupeň problémů s učením i přes uspokojivé monitorování. Pacienti s deficitem DHPR, je-li zahájena léčba dietou, substituční léčba deficitu aminů a léčba foláty během prvních měsíců života, mohou mít normální vývoj a růst. (36). Podle studie Waisbren et al. 2007 (23) je věk mezi 0-12 roky obdobím nejdynamičtějšího vývoje mozku. Každé zvýšení Phe o 300 μmol/l vede ke snížení IQ o 0,5 SD, resp. 0,25 SD do 10 let věku. Po 10. roce věku studie prokazují stabilní IQ až do časné dospělosti, bez ohledu na hladiny Phe (výkyvy hladin Phe nezpůsobují trvalé následky, nýbrž se jedná o změny vratné), pokud byla compliance během prvních deseti let v souladu s doporučenými postupy. (3) Několik studií zaznamenalo korelaci mezi hladinami Phe a výsledky také dalších neuropsychologických testů (jiných než IQ) u dětí mladších 10 let (23). Dle studie Feldmann et al. 2005 (18), prováděné na populaci pacientů ve věku 13 – 21 let, je mozek nejnáchylnější ke zvýšeným koncentracím fenylalaninu v krvi během prvních let života, zatímco tato závislost ve vztahu k poškození vývoje mozku v pozdějších letech klesá. (2, 4, 5, 6, 9) Jestliže bylo dříve umožněno uvolnit dietní omezení po 10. roce věku, dnes se doporučuje restriktivní dieta po celý život. (18) Téměř všichni dospělí pacienti mají po dlouhém období zvýšených hladin Phe na MRI mozku odchylky v bílé hmotě. Tyto odchylky nesouvisí s intelektovými a neurologickými příznaky a jsou reverzibilní po 3-6 měsících přísné restriktivní diety. (30) Léčivá látka sapropterin, obsažená v léčivém přípravku KUVAN je syntetický analog BH4. Doplněním hladin BH4 dochází k obnovení aktivity fenylalanin hydroxylázy a dalších enzymů (1). Díky Kuvanu tak dochází ke snížení a udržení hladiny Phe u pacientů responderů (11, 16, 17, 19, 21). Dávka léčivého přípravku Kuvan by měla být přizpůsobena podle individuálních potřeb každého pacienta, podle jeho odpovědi na léčbu, cílových koncentrací Phe a dalších cílů léčby. Studie se rovněž zmiňuje o tom, že hladiny Phe mohou kolísat mimo jiné i v případě nemoci (mohou růst i se snižovat), což ostatně zdůrazňují i odborné společnosti, jež Ústav oslovil (viz níže). F-CAU-003-06N/13.04.2012


A zejména v takových situacích je důsledný monitoring a korekce hladin Phe Kuvanem do bezpečných mezí klíčová pro zamezení trvalých následků plynoucích z poškozování mozku. Co se týče hodnocení účinnosti léčivého přípravku KUVAN v léčbě pacientů s deficitem BH4, společnost dle registrační zprávy EPAR při registraci předložila výsledky ze tří studií se sapropterin dihydrochloridem, které byly publikovány v odborné literatuře. Do studie pro potvrzení účinnosti Bioptenu (D272), provedené v Japonsku Kitagawa et al., 1990 (38) bylo zařazeno 16 pacientů s deficitem BH4, kteří byli léčeni po dobu průměrně 15,5 měsíce (15 osobám 10-20 měsíců, 1 osobě 4 měsíce), dávky se pohybovaly od 0,8 do 37mg/kg/den. Udržovací dávky byly v rozmezí 2-5 mg/kg/den. Účinnost byla hodnocena sledováním hodnot hladiny Phe v krvi. U pacientů s deficitem DHPR se dále sledoval vzestup dihydrobiopterinu (BH2), který značí oxidaci BH4. U pacientů s deficitem PTPS se hodnotil poměr neopterinu a biopterinu v moči, vypovídající o utilizaci BH4. Celkové zlepšení hodnot bylo zaznamenáno u 87,5% pacientů (14/16). U všech 16 sledovaných pacientů došlo ke snížení krevních hodnot Phe, hodnoty byly udrženy po dobu léčby v normálním rozmezí (≤3mg/dL [≤181.6 μmol/L]). I v ostatních literárních studiích bylo zaznamenáno u pacientů s deficitem BH4 léčených přípravkem obsahujícím BH4 zlepšení (39,40). Žadatel uvádí, že účinnost sapropterinu v léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí od 4 let věku byla prokázána v randomizované, placebem-kontrolované klinické studii fáze III s 89 pacienty (Levy et al., 2007). Výchozí plazmatické hladiny fenylalaninu byly vyšší než 800 μmol/l. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří po 8-denním podávání sapropterinu v dávce 10 mg/kg zaznamenali alespoň 30% pokles výchozí hladiny. Ve skupině sapropterinu došlo k významnému poklesu hladiny fenylalaninu o 236 μmol/l, zatímco ve skupině placeba tato hladin vzrostla o 3 μmol/l (p<0,0001) po 6 týdnech léčby. Tyto výsledky byly potvrzené i v delším časovém horizontu (Lee et al., 2008). Po 22 týdnech léčby. Z výchozí průměrné hladiny 844 μmol/l došlo k poklesu na 645 μmol/l po 10 týdnech a tato hladina byla udržena i po 22 týdnech léčby. Nejnovější studie ukazují, že význam pro dlouhodobou kontrolu fenylketonurie má vedle absolutní koncentrace fenylalaninu, rovněž kolísání jejich hladin. Nedávná analýza údajů od 46 pacientů, ukázala, že variabilita/kolísání hladin je dokonce lepší prediktor kognitivního poškození než absolutní průměrná hladina fenylalaninu (Anastasoaie et al., 2008). Léčba sapropterinem (KUVAN) stabilizuje hladinu fenylalaninu, což ukázala analýza 37 léčených pacientů (Burton et al., 2010), což je účinek nad rámec očekávaného poklesu fenylalaninu při nízkoproteinové dietě a další argument pro terapeutickou nezaměnitelnost se sapropterinem. V předchozím řízení o stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku KUVAN vedeném pod. sp. zn. SUKLS525513/2009, které bylo pravomocně ukončené dne 9.8.2012, Ústav také obdržel stanovisko České pediatrické společnosti, kde uvedla, že se přípravek ve specifickém léčebném programu Tetrahydrobiopterin používá pouze pro malou skupinu pacientů s poruchou metabolismu tetrahydrobiopterinu (jde o náhradu chybějícího kofaktoru). K úplné normalizaci hladin fenylalaninu v krvi ve studiích s BH4 nedošlo, a tak bylo nutno u většiny pacientů pokračovat v restriktivní dietě, zvýšila se ale tolerovaná dávka Phe. Ze stanoviska doc. MUDr. Dagmar Procházkové, PhD. z Pediatrické kliniky LF MU a FN Brno vyplývá, že zavedením restriktivní diety u nemocných s fenylketonurií umožňuje normální, či téměř normální vývoj kognitivních funkcí. Deficit v organoleptických vlastnostech, nutričním obsahu a vysoká cena diety vedou ke snížené adherenci k dietě. Porušování diety pak vede k poruše exekutivních funkcí, poruchám chování a nálady či k poklesu IQ. Dietu připravuje do 6ti let rodina, od školní docházky se na ní podílí i škola. V odborném stanovisku kliniky dětí a dorostu FNKV je uvedeno, že základním terapeutickým postupem zůstává dieta, sapropterin u respondérů přispívá ke zlepšení kvality života a stabilnější hladině Phe. Existují však velmi špatně spolupracující rodiny, jedná se o cca 2 % případů. U těchto dětí jsou pozorována i závažnější neurologická poškození: epilepsie, opoždění psychomotorického vývoje. Rodiny s nižším stupněm compliance tvoří 5-10 %. U těchto pacientů jsou pozorovány F-CAU-003-06N/13.04.2012


poruchy neurokognitivních a exekutivních funkcí. Většina pacientů je však z hlediska compliance bezproblémová, k výkyvům hladin však dochází i mimo bezpečné pásmo z důvodů dietních omylů a katabolismu organismu např. při infektech. Referenční indikací pro stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku KUVAN s obsahem léčivé látky sapropterin byla zvolena léčba hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4). Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 386/2011 Sb. a proto přípravek KUVAN, kód SÚKL 0500869 a 0500870 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Léčivý přípravek splňuje podmínky pro vysoce inovativní léčivé přípravky, tak jak je definuje zákon 48/1997 a příloha k vyhlášce č. 376/2011 Sb. Podle této legislativy splňuje sapropterin u vybraných populací pacientů s fenylketonurií následující definice: b) přípravek lze jako první využít k léčbě vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, nebo c) jde o přípravek určený k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterého dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Sapropterin je určen k léčbě vysoce závažného onemocnění, které při nedostatečné léčbě vede k trvalým následkům a invaliditě. Pacienti s fenylketonurií nejsou dostatečně uchráněni neurokognitivnímu postižení v období dospělosti. Bylo prokázáno, že i jedinci, kteří měli uspokojivou metabolickou kontrolu, trpí ve srovnání se zcela zdravými jedinci poruchami paměti a pozornosti, stejně jako poruchami chování, úzkostí, depresemi, fóbiemi a sociální izolací (Feldmann et al., 2005) (Waisbren et al., 2007). Například průřezová studie u pacientů v průměrném věku 9 let a 9 měsíců ukázala, že i přes přísnou dietní kontrolu od prvních měsíců života mají pacienti ve srovnání s kontrolními jedinci významně nižší úroveň inteligence, motorických funkcí a exekutivních funkcí (Gassio et al., 2005). Podobné výsledky prokázala i metaanalýza klinických studií z roku 2007 (Moyle et al., 2007). Také prevalence psychiatrických diagnóz (deprese, úzkosti, fobie) byla mezi pacienty s fenylketonurií významně vyšší (25,7%) než u kontrolních subjektů (16,1%) (Pietz et al., 1997). Hladiny fenylalaninu v krvi významně korelují se závažností neurokognitivního postižení. Tento vztah byl prokázán na úrovni meta-analýz klinických studií. Do první metaanalýzy 40 klinických studií bylo zahrnuto 3 361 pacientů (Waisbren et al., 2007) a do druhé 942 pacientů ve 20 klinických studiích (Albrecht et al., 2009). Dle žadatele léčivý přípravek Kuvan splňuje kritérium pro vysoce inovativní léčivý přípravek dané ustanovením §40 odst. 2 písm. c) bod 1. a 2., tzn. že se jedná o přípravek, pro který dostupné údaje

F-CAU-003-06N/13.04.2012


odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby v klinické praxi a zároveň 1. nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění 2. lze jej použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle §27 odst. 2 obdobně. Žadatel uvádí, že léčivý přípravek Kuvan nemá v současnosti léčebnou alternativu, protože existuje dostatek důkazů, že pacienti ani při dodržování dietního režimu nejsou zcela uchráněni před dlouhodobými a ireverzibilními komplikacemi fenylketonurie, zejména před neurokognitivním poškozením. Léčivý přípravek nelze považovat za terapeuticky zaměnitelný s nízkobílkovinnou dietou, protože je určen pacientům, kteří jsou na této restriktivní dietě. Podle platného SPC je při léčbě Kuvanem nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu v potravě a celkového příjmu bílkovin. V registračních klinických studiích se sapropterinem (Lee et al., 2008; Levy et al., 2007) byli zařazeni pouze pacienti, kteří byli na nízkofenylalaninové dietě, a přesto neměli hladiny fenylalaninu plně pod kontrolou. Dostupné údaje z klinických studií jednoznačně prokazují klinicky významný přínos ve srovnání s dosud používanými postupy. V klinických studiích byl Kuvan používán u pacientů, kteří byli na restriktivní bílkovinné dietě, nikdy tedy nebyla testována účinnost ve srovnání s touto dietou, ale jako přídavná (add-on) terapie.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Jak již bylo výše uvedeno, léčivý přípravek Kuvan obsahuje léčivou látku sapropterin, syntetický analog přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem fenylalanin hydroxylázy, tryptophan hydroxylazy, tyrosin hydroxylazy, NO syntázy a alkylglycerol monooxydazy. Podstatou jeho působení je zvýšení aktivity fenylalanin hydroxylázy a dalších enzymů, což vede ke snížení nebo udržení fenylalaninémie. V současné době je v léčbě poruchy metabolismu fenylalaninu k dispozici pouze terapie nízkofenylalaninovou dietou s následnou substitucí aminokyselin vyjma fenylalaninu. Tato dieta je celoživotní. Potraviny pro zvláštní lékařské účely určeny pro pacienty s hyperfenylalaninémii jsou v České republice registrovány a hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. 1) léčba hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Je prokázáno, že u pacientů s poruchou metabolismu pterinů vede samotná dieta pouze ke snížení hladiny Phe, ale neovlivňuje syntézu neurologických transmiterů, tento stav proto není léčitelný samotným sníženým příjmem Phe ve stravě, ale kauzálním lékem je zde pouze podávání BH4. Z tohoto důvodu Ústav podkládá léčivý přípravek KUVAN v této indikaci za vysoce inovativní v souladu s §40 odst. 2 písm. c bod 1., jelikož v dané indikaci nemá trvale hrazenou alternativu. Ústav doporučuje žadateli pokračovat ve sběru dat v registru pacientů, kteří jsou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Ústav doplňuje, že je možný i sběr dat v celé Evropě, pokud ovšem držitel prokáže stejný léčebný postup ve všech zemích, ze kterých výsledky pocházejí. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR či zemích EU, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Ústav doplňuje, že dle stanoviska ministerstva zdravotnictví k dočasné úhradě vysoce inovativních přípravků stanovené podle staré právní úpravy a k rozsahu dvoustranných závazků ze dne 6. června 2012 MZDR17837/2012 vyplývá, že každý VILP by měl mít možnost dostat dočasnou úhradu v celkové délce 36 měsíců tak, aby mohlo podle nové právní úpravy dojít ke sběru všech podstatných dat pro přiznání trvalé úhrady. V případě, že měl VILP již jedno stanovení dočasné úhrady v délce 12 měsíců. Měla by být nová dočasná úhrada podle nové právní úpravy uvedené v ustanovení §39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena v délce 24 měsíců. 2) léčba těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let). Kritéria pro posouzení vysoce inovativního přípravku dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č.376/2011 Sb. byla Ústavem vyhodnocena následovně: Za vysoce inovativní lze označit přípravek, jestliže ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění: 1. je při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % K tomu Ústav uvádí, že toto kritérium nebylo splněno. Léčivý přípravek KUVAN je určený jako add-on terapie k restriktivní dietě. Ústavu není známa studie, která by prokazovala, že vlivem přidání KUVANu k této dietě by došlo ke snížení nežádoucích účinků oproti standardní terapii (samotná restriktivní dieta, PZLÚ).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


2. jako jediný snižuje podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii nejméně o 40 % K tomu Ústav uvádí, že toto kritérium nebylo splněno. Ústavu není známa studie, která by prokazovala, že vlivem přidání KUVANu ke standardní terapii by byl snížen podíl pacientů, kteří museli ukončit terapii z důvodů nežádoucích účinků. 3. jako jediný snižuje závažné lékové interakce alespoň o 40 % K tomu Ústav uvádí, že toto kritérium nebylo splněno. Ústavu není známa studie, která by prokazovala, že vlivem přidání KUVANu ke standardní terapii by byl snížen výskyt závažných lékových interakcí. 4. dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců. K tomu Ústav uvádí, že toto kritérium nebylo splněno. Ústavu není známa studie, která by hodnotila vliv KUVANu na střední dobu přežití. 5. snižuje rozvoj závažných komplikací o více než 40 %, K tomuto bodu Ústav uvádí, že hlavním úskalím posouzení vlivu léčivého přípravku KUVAN na snížení rozvoje závažných komplikací onemocní ve srovnání se standardní terapií (restriktivní dieta, PZLÚ) spočívá ve skutečnosti, že ve většině dostupných klinických studií hodnotících účinnost sapropterinu je primárním hodnoceným parametrem změna koncentrace Phe v krvi oproti výchozí hodnotě. Ústav je však toho názoru, že samotná hladina Phe v krvi je pouze laboratorní hodnotou, tedy že se nejedná o závažnou komplikaci onemocnění, ale o zástupný parametr hodnotící aktuální stav onemocnění s ohledem na jeho patogenezi (tj. hyperfenylalaninémii a její míru). Za komplikaci onemocnění ve smyslu tohoto ustanovení je možné pokládat příhodu vznikající v důsledku primárního onemocnění, která má za následek smrt, ohrožení života, vyžadují hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, mající za následek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků. Jedná se tedy např. o závažnou mentální retardaci, závažné behaviorální poruchy, rozvoj epilepsie, závažnou poruchu vývoje kostí, atd. Ve většině případů komplikací tohoto onemocnění však není jasně definovaný vztah mezi vlivem poklesu hladiny Phe v krvi a rozvojem těchto komplikací. Ústav tak nemohl vyhodnotit snížení rozvoje závažných komplikací onemocnění vlivem KUVANU ve srovnání se standardní terapií a především to, že snížením hladiny fenyalaninu léčbou sapropterinem dojde ke snížení výskytu těchto komplikací o více než 40%. Ústav dále uvádí, že ustanovení § 40 odst. 2 písm. b) a c) vyhlášky č.376/2011 Sb. lze aplikovat v případech, kdy není pro léčbu daného onemocnění k dispozici jiná účinná terapie a/nebo v případech, kdy se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. K tomu Ústav uvádí, že v léčbě hyperfenylalaninémie je dostupná alternativa trvale hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jedná se o speciální PZLÚ bez obsahu fenylalaninu v kombinaci s restriktivní dietou. Vzhledem k tomu, že podmínky úhrady jsou navrženy pouze pro pacienty od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let), Ústav rovněž posuzoval splnění kritérií ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 4, tedy zda se jedná o přípravek, který je klinicky výše účinný podle § 27 odst. 2 obdobně i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující účinek u definované skupiny pacientů neodpovídající na dostupnou terapii (restriktivní dietu).

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Vyšší účinnost dle § 27 odst. 2 vyhlášky č.376/2011 Sb. je definována takto: a) snížení úmrtnosti pacientů alespoň o 20 % K tomu Ústav uvádí, že mu není známa studie, která by hodnotila vliv KUVANu na snížení úmrtnosti. b) prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientů, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců K tomu Ústav uvádí, že mu není známa studie, která by hodnotila vliv KUVANu na střední dobu přežití. c) prodloužení doby do nezbytné hospitalizace alespoň o 30 % K tomu Ústav uvádí, že mu není známa studie, která by prokazovala prodloužení doby do nezbytné hospitalizace alespoň o 30%. d) snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění alespoň o 30 %. Ústav opět uvádí, že vyhodnocení tohoto parametru je velmi obtížné z důvodu chybějících studií, které by přímo posuzovaly vliv léčivého přípravku KUVAN na snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění ve srovnání se standardní terapií (restriktivní dieta, PZLÚ). Za takové závažné projevy jsou ve smyslu tohoto ustanovení považovány příhody, které jsou příčinou trvalé nebo dlouhodobé hospitalizace, vedou k častým opakovaným hospitalizacím po dobu několika let, invaliditě nebo mají za následek trvalé závažné poškození zdraví, úplnou nebo téměř úplnou ztrátu zraku, sluchu, řeči nebo pohybu, nebo onemocnění, která zkracují předpokládanou délku života více než o 20 %. (v tomto případě např. poruchy chování, neurologické postižení, mentální retardace). Ústavu v současné době nejsou známy head to head studie, které by prokazovaly snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění alespoň o 30 % vlivem léčivého přípravku KUVAN oproti standardní terapii. Nepřímé vyhodnocení nebylo Ústavu žadatelem předloženo. Ústav závěrem uvádí, že léčivý přípravek nelze považovat v indikaci léčba těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let) považovat za vysoce inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Ústav proto úhradu v této indikaci nestanoví. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena předmětných přípravků byla stanovena ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS52513/2009 a je stále platná. Stanovení ODTD  Návrh žadatele:

400 MG

 Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky sapropterin byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v SPC přípravku. Definnovaná denní dávka nebyla WHO stanovena.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Referenční skupina

-

Léčivá látka

ATC

sapropterin A16AX07

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

400

Frekvence dávkování

1

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC

-

2-5mg/kg/den jednou denně, dávky mohou být upraveny až na 20mg/kg/den a mohou být rozděleny do 2 až 3 dílčích dávek

Jako referenční indikace je zvolena terapie hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Dávkování uvedené v SPC pro tuto indikaci je následující: Úvodní dávka přípravku KUVAN u dospělých a dětí s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti v jedné denní. Dávky mohou být upraveny až do 20 mg/kg/den. Pro optimalizaci terapeutického účinku může být nutné rozdělit celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky, které jsou podávány v průběhu dne. Vzhledem k tomu, že KUVAN je k dispozici jako 100 mg tablety. Denní dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti by měla být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100. Například vypočtená dávka 401 až 450 mg by měla být zaokrouhlena dolů na 400 mg, což odpovídá 4 tabletám. Vypočtená dávka 451 mg až 499 mg by měla být zaokrouhlena nahoru na 500 mg, což odpovídá 5 tabletám. Ústav stanovil ODTD v souladu se SPC za použití přepočtu na průměrnou tělesnou hmotnost (75 kg) a existující síly tablet na 400 mg (75*5=375 mg zaokrouhlena dle SPC na nejbližší násobek 100 směrem nahoru). Hodnocení nákladové efektivity  Stanovisko žadatele: Nákladová efektivita sapropterinu zatím nebyla v žádné zemi stanovena, protože pro toto stanovení nejsou k dispozici dostatečné údaje o dlouhodobém sledování v podmínkách běžné klinické praxe. Podle platné legislativy není hodnocení nákladové efektivity pro produkty, které splňují definice vysoce inovativních léčivých přípravků, požadována. Žadatel v tomto řízení uvádí, že léčivý přípravek KUVAN získal od 1.9.2012 dočasnou úhradu v indikaci: Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. V České republice byli od té doby léčeni 4 pacienti v Ústavu dědičných poruch metabolismu VFN (viz. Zpráva prof. Zemana z 16.1.2013). Jednalo se o 3 dětské pacienty a jednoho dospělého pacienta, ve třech případech s deficitem pyruvoyl-tetrahydropterin syntázy (PTPS) a jeden případ deficitu dihydropterinreduktázy (DHPR). Žadatel dále uvádí, že protože vyhodnocení účinnosti na tak malém vzorku pacientů je velmi nepřesné a nesměrodatné, odkazuje na mezinárodní registr léčených pacientů (Opladen et al., 2012). Do tohoto registru bylo zařazeno celkem 626 pacientů, včetně 4 léčných v České republice. 

Stanovisko Ústavu:

F-CAU-003-06N/13.04.2012


1) léčba hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu Ústav uvádí, že dočasná úhrada v této indikaci již byla léčivému přípravku KUVAN jednou stanovena v řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS52513/2009, v tomto případě se tedy jedná o prodloužení dočasné úhrady. Žadatel uvedl, že zatím nedisponuje novými daty z klinické praxe, které by umožňovaly konstrukci validní analýzy nákladové efektivity. Vzhledem k tomu, že přípravek byl v dané indikaci posouzen jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Ústav proto doporučuje žadateli pokračovat ve sběru dat v registru pacientů, kteří jsou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR, případně EU. 2) léčba těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let). Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. pro stanovení statutu VILP a Ústav navrhuje léčivému přípravku dočasnou úhradu v této indikaci nestanovit, je posouzení nákladové efektivity v tomto případě irelevantní. Hodnocení dopadu na rozpočet  Stanovisko žadatele: Analýza dopadu na prostředky zdravotního pojištění vychází z následujících předpokladů: Prevalence fenylketonurie je 4/100 000 obyvatel a incidence 1/10 000 obyvatel ((Hardelid et al., 2008), ÚZIS) Každoročně je počet narozených dětí 120 000 Pacient ve věku 4-12 let má průměrnou tělesnou hmotnost 26 kg, ve věku 13-18 let 58 kg. Pacient ve věku 4-12 let užívá 10 mg/kg (3 tbl. denně) a pacient ve věku 13-18 let 15 mg/kg (9 tbl. denně). Průměrné roční náklady na pacienta ve věku 4-12 let jsou 822 108 Kč a na pacienta ve věku 13-18 let 2 301 901 Kč. V prvním roce bude léčeno maximálně 26 pacientů a v pátém roce 42 pacientů. Tento počet bude regulován smlouvou mezi výrobcem a zdravotními pojišťovnami.

Počet pacientů Náklady na léčbu

1. rok 26 20 306 058 K

2. rok 31 43 242 860 K

3. rok 34 47 353 398 K

4. rok 38 50 312 985 K

5. rok 42 54 423 523 K

Žadatel dále uvedl, že od data stanovení dočasné úhrady léčivému přípravku KUVAN (úhrada vykonatelná od 1.9.2012) v indikaci léčba hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu byli v České republice léčeni 4 pacienti v Ústavu dědičných poruch metabolismu VFN (viz. Zpráva prof. Zemana z 16.1.2013). Jednalo se o 3 dětské pacienty a jednoho dospělého pacienta, ve třech případech s deficitem pyruvoyl-tetrahydropterin syntázy (PTPS) a jeden případ deficitu dihydropterinreduktázy (DHPR). Žadatel dále uvádí, že protože vyhodnocení účinnosti na tak malém vzorku pacientů je velmi nepřesné a nesměrodatné, odkazuje

F-CAU-003-06N/13.04.2012


na mezinárodní registr léčených pacientů (Opladen et al., 2012). Do tohoto registru bylo zařazeno celkem 626 pacientů, včetně 4 léčených v České republice.  Stanovisko Ústavu: Vzhledem k tomu, že Ústav navrhuje pouze prodloužení již stanovené dočasné úhrady v indikaci hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď a nenavrhuje rozšíření úhrady na indikaci těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let), lze předpokládat, že počet skutečně léčených pacientů bude menší (za období 4 měsíců byli v této indikaci léčeni 4 pacienti) a skutečný dopad do rozpočtu bude nižší. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost takto: K výroku 1. Ústav léčivý přípravek SUKL kód Název přípravku 0500869 KUVAN 100 MG


nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění podle § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 15141,26 Kč Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky §39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a §40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle §8 vyhlášky č. 376/2011 Sb., Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (která odpovídá příslušné síle přípravku) u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: F-CAU-003-06N/13.04.2012


Přípravek

ODTD resp. síla

KUVAN 100 POR TBL 30X100MG

MG 100 SOL MG

Velikost balení

Cena výrobce*

30

15141,26350000

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Výše úhrady za ODTD pro přípravky síle 100MG a velikosti balení 30: 15141,26350000 Kč Výše úhrady posuzovaného přípravku: 15141,26 Kč Cena nalezená v Rumunsku je na úrovni ceny výrobce. Výsledná cena výrobce (2725,70 RON) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/2012 – 12/2012). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku KUVAN 100 MG POR TBL SOL 30X100MG, kód SUKL 0500869, je nižší než návrh žadatele (16455,68 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet na výši úhrady pro konečného spotřebitele: Kód LP

0500869

Název LP

KUVAN 100 MG

Doplněk

POR TBL SOL 30X100MG

Výše jádrové úhrady za balení

15141,26 Kč

Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad 18980,65 Kč

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení jedné další zvýšené úhrady Ústav neshledal důvody pro úpravu úhrady oproti základní úhradě ani pro stanovení zvýšené úhrady podle § 39b odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P:Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Návrh žadatele: 1) Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. 2) Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let).Přípravek je u těchto pacientů indikován jen po prokázané responsibilitě. Responsibilita se měří ve 24-hodinovém testu, kdy je pacientovi s hyperfenylalaninémií podáno 20 mg/kg přípravku. Responsibilita je prokázána, pokud hladina fenylalaninu klesla alespoň o 30 %. Pokud pacient během 4 týdnů od zahájení léčby sapropterinem nedosáhne minimální bezpečné hladiny příjmu proteinu v závislosti na věku (podle nutričních tabulek), léčba je ukončena. Hladiny fenylalaninu se během léčby pravidelně monitorují (1x za 2 týdny) a pokud nejsou dlouhodobě stabilní pod doporučenými hodnotami (viz. výše), léčba je ukončena. Stanovené podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku jsou v souladu s doporučeními odborné společnosti a se SPC posuzovaného léčivého přípravku KUVAN 100MG. Stejné podmínky úhrady byly léčivému přípravku KUVAN již stanoveny ve správním řízení vedeném pod. sp. zn. SUKLS52513/2009. Léčivý přípravek Kuvan představuje nákladnou terapii, na kterou v důsledku genetické variability onemocnění reaguje jenom určitá část nemocných. Pacienti s hyperfenylalaninémií jsou léčeni na specializovaných pracovištích, proto je vhodné koncentrovat léčbu přípravkem Kuvan právě na tyto pracoviště (symbol S). Koncentrace léčby do těchto smluvních zařízení zabezpečí důkladnou kontrolu dodržovaní indikačního omezení. Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek nesplňuje v indikaci léčba těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let) žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. pro stanovení statutu VILP, Ústav navrhuje výši a podmínky úhrady v této indikaci nestanovit. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. K výroku 2. Ústav léčivý přípravek SUKL kód Název přípravku 0500870 KUVAN 100 MG F-CAU-003-06N/13.04.2012

Doplněk názvu POR TBL SOL 120X100MG Strana 20 (celkem 24)

nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění podle § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 60534,78 Kč Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky §39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a §40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle §8 vyhlášky č. 376/2011 Sb., Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (která odpovídá příslušné síle přípravku) u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Přípravek

KUVAN 100 POR TBL 120X100MG

ODTD resp. síla

MG 100 SOL MG

Velikost balení

120

Cena výrobce* 60534,77925000

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou

Výše úhrady za ODTD pro přípravky síle 100MG a velikosti balení 120: 60534,77925000 Kč Výše úhrady posuzovaného přípravku: 60534,78 Kč Cena nalezená v Rumunsku je na úrovni ceny výrobce. Výsledná cena výrobce (10897,35 RON) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení §11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/2012 – 12/2012). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení.

F-CAU-003-06N/13.04.2012


Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku KUVAN 100 MG POR TBL SOL 120X100MG, kód SUKL 0500870, je nižší než návrh žadatele (65822,71 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet na výši úhrady pro konečného spotřebitele: Kód LP

0500870

Název LP

KUVAN 100 MG

Doplněk

POR TBL SOL 120X100MG

Výše jádrové úhrady za balení

60534,78 Kč

Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad 73271,30 Kč

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení jedné další zvýšené úhrady Ústav neshledal důvody pro úpravu úhrady oproti základní úhradě ani pro stanovení zvýšené úhrady podle § 39b odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P:Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. Návrh žadatele: 1) Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě hyperfenylalaninémie u dospělých a dětských pacientů s prokázaným deficitem tetrahydrobiopterinu (maligní fenylketonurie), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu. 2) Sapropterin je v kombinaci s nízkoproteinovou restriktivní dietou indikován k léčbě těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let).Přípravek je u těchto pacientů indikován jen po prokázané responsibilitě. Responsibilita se měří ve 24-hodinovém testu, kdy je pacientovi s hyperfenylalaninémií podáno 20 mg/kg přípravku. Responsibilita je prokázána, pokud hladina fenylalaninu klesla alespoň o 30 %. Pokud pacient během 4 týdnů od zahájení léčby sapropterinem nedosáhne minimální bezpečné hladiny příjmu proteinu v závislosti na věku (podle nutričních tabulek), léčba je ukončena. Hladiny fenylalaninu se během léčby pravidelně monitorují (1x za 2 týdny) a pokud nejsou dlouhodobě stabilní pod doporučenými hodnotami (viz. výše), léčba je ukončena. F-CAU-003-06N/13.04.2012


Stanovené podmínky úhrady předmětného léčivého přípravku jsou v souladu s doporučeními odborné společnosti a se SPC posuzovaného léčivého přípravku KUVAN 100MG. Stejné podmínky úhrady byly léčivému přípravku KUVAN již stanoveny ve správním řízení vedeném pod. sp. zn. SUKLS52513/2009. Léčivý přípravek Kuvan představuje nákladnou terapii, na kterou v důsledku genetické variability onemocnění reaguje jenom určitá část nemocných. Pacienti s hyperfenylalaninémií jsou léčeni na specializovaných pracovištích, proto je vhodné koncentrovat léčbu přípravkem Kuvan právě na tyto pracoviště (symbol S). Koncentrace léčby do těchto smluvních zařízení zabezpečí důkladnou kontrolu dodržovaní indikačního omezení. Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek nesplňuje v indikaci léčba těžké hyperfenylalaninémie u dětských pacientů s fenylketonurií od 4 let věku, u kterých bez přísné nízkobílkovinné diety by hladiny fenylalaninu byly vyšší než 480 mikromol/l (5-10 let), resp. vyšší než 360 mikromol/l (do 5 let) žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. pro stanovení statutu VILP, Ústav navrhuje výši a podmínky úhrady v této indikaci nestanovit. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení § 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne v měsíci (pokud F-CAU-003-06N/13.04.2012


rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka Mgr. Jan Hambálek Vedoucí oddělení farmakoekonomické analýzy Státního ústavu pro kontrolu léčiv

F-CAU-003-06N/13.04.2012


STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Recommend Documents