A pajzsmirigy anatómiája, élettana, a pajzsmirigy elváltozások diagnosztikájapajzsmirigy műtétek utáni utókezelés dr. Pusztai Péter, dr. Székely Eszter Prof. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika, II.sz Pathologiai Intézet
De humani corporis fabrica (Basel, 1543)
Fejlődés Pharyngealis epithel kiboltosulás (nyelvgyök) ( foramen cecum) (Struma lingualis) Ductus thyroglossus Substernalis pajzsmirigy szövet
2,5-4x1.5-2x1-1,5 cm
15-25 gr Art.thyroidea superior – art. car. com vagy ext.ból Art.thyroidea inferior – art.subclavia 5 ml/gr/min véráramlás
A fő mozgató idege és a hangszalag alatti tájék érzőidege is a nervus laryngeus inferior vagy recurrens
A thyreocyták folliculusokba rendeződnek, mellettük vannak a parafolliculáris ún C-sejtek
Mindegyik folliculus belsőterét egy rétegben fogják körbe – a folliculust pajzsmirigykolloid tölti ki – ezt főként egy glikoprotein- a tireglobulin tölti ki 1. Thyroxin T4 2. Trijod-tironin T3 3. Calcitonin – C – sejtek
A pajzsmirgyhormonok szintézise és szekréciója A hormon szintézis nem a sejten belül, hanem az apicalis membrán közvetlen közelében, a folliculusban folyik
A jodidionoknak két membránon is át kell jutniuk A tireglobulin a thyreocytákban képződik és szekréciós vesiculákban – még jódozatlan állapotban – az apicalis membran felé vándorol, majd exocytosissal a folliculus lumenébe ürül
A tireglobulin jódozáshoz peroxidázra van szükség, hogy a jodidionok reakcióképes szabadgyökké alakuljanak át
A pajzsmirgyhormonok szintézise és szekréciója Monojódtirozin – dijódtirozin – dijódtironin (peroxidáz függő folyamat – a peptidlánc már szubsztituált jódtirozinjai összekapcsolódnak) Dijódtironin + Dijódtironin = tetrajódtironin T4 Dijódtironin+ Monojódtironin = trijódtironin T3 - reverz trijódtironin rT3 (hormonalisan inaktív) T3 dejodinálás hatására is képződhet T4-ből a hozzá szükséges enzim a jódtironindejodináz szelénciszteint tartalmaz – ez szelén hiányában elégtelen lehet.
A pajzsmirigyhormonok szállítása A jódtironin vegyületek erősen hidrofób jellegűek, ezért a vérben túlnyomórészt azonnal valamely fehérjéhez kötődnek 1. Albumin 2. Transztiretin -TBPA tiroxinkötő prealbumin 3. Thyroxin Binding Globulin – TBG – specifikus a T4 80%-át megköti Szabadon a T4 0.02-0.03%-a van jelen, a T3-nak 0.3%-a Mindössze ennyi szabadhormon felelős a pajzsmirigyhormonok valamennyi biológiai hatásáért
A pajzsmirigyhormonok hatásai Pajzsmirigyhormon-receptor A hormonhatás közvetítője a nukleáris receptor szupercsaládba tartozó intracelluláris pajzsmirigyhormon-receptor – thyroideareceptor – TR Egyes gének átírását megindítja és fokozza, másokét gátolja A receptor a a T3-at köti meg a legjobban Hatásuk csak több óra elteltével jelentkezik és ugyanakkor a hatás elnyújtott is – akár több napon keresztül is érvényesül
Szervekre-szövetekre kifejtett hatások Energiaforgalom – az alap-energiaforgalom az oxigén fogyasztással jellemezhető. A T3/T4 hatására a szervezet oxigénfogyasztása nő – az alap-energiaforgalom magasabb lesz – a kalorigen hatásúak – nő a hőtermelés Ha az euthyreosist az alap-energiaforgalom szempontjából 100%-nak tekintjük, akkor hypotyherosisban 40%-kos csökkenés lehetséges, hyperthyreosisban akár 80%os növekedéssel is számolhatunk Keringés A T3/T4 hatására nő a perctérfogat, nő a pulzustérfogat és nő a szívfrekvencia Közvetlenül a szívre hat: - fokozzák a miozin egyik nehézláncának a szintézisét - fokozódik a myocyták Ca++ felvétele, amely a β1- receptorkhoz kötött adenilátcikláz aktivitását fokozza Együttesen pozitív inotrop hatást eredményeznek A perctérfogat növekedés periferiás vasodilatációt okoz
Szervekre-szövetekre kifejtett hatások Központi idegrendszer – a myelenizáció, a dendriticus arborizáció, synaptikus kapcsolatok kialakulásáért felelősek – a hiányuk mentális és neurális retardációt okozhat A már kifejlett idegrendszerben a neurális reflextevékenység, a raekcióidő, a motoros aktivitások koordinációját és a kognitív funkciókat szabályozzák Növekedés – mind a GH expressziót, mind az IGF I receptort befolyásolják Bőr- és kötőszövet – hiányukban az extracelluláris mátrix fehérjék mennyisége növekszik – glikoproteinek és protegllikánok szaporodnak fel – oedemahoz hasonló ún myxoedema jelenik meg
Parafolliculáris-C-sejtek
Parafolliculáris-C-sejtek Calcitonin a pajzsmirigy C-sejtjeiben (parafollicularis sejtek) termelődik - 32 aminosavból álló polipeptid Klaciotrop hormon – közvetlenül az osteoclastokra hat – azokat inaktiválja – változatlan csontfelépítés mellett csökken a csont lebontása – a kalcium beépül a csontba, a vérplazma Ca++ koncentrációja csökken – elvben Emberben sem a hiánya, sem esetleges túltermelése – pl. medulláris pajzsmirigy carcinómában – nem okoz eltérést sem a vérplazma Ca++ szintjében, sem a csontokban – filogenetikai emlék? DE Pl a halakban meglévő C sejtekből álló ultimobranchialis szervből előállított calcitoninnak van biológiai hatása
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája Anamnésis • • • • • • • • • • • • •
Nyaki fájdalom Gombóc érzés Nyaki fájdalom Rekedtség Nyelési nehezítettség Légzési nehezítettség Testsúlyváltozás Széklet habitus változás Verejtékezés Alvászavar Hajhullás Bőrszárazság Feledékenység
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája Fizikális vizsgálat Megtekintés:
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája Fizikális vizsgálat Megtekintés: • A bulbusok protrusiója • A tág szemrés a Dalrymple-tünet, a ritka pillacsapás a Stellwag-tünet, ezek a hyperthyreoticus betegnek ijedt tekintetet kölcsönöznek. A gyakran látható szemhéjoedemát Julesz-tünetnek nevezzük. • A szemöldök laterális része hiányozhat hypothyreosisban -Hertoghe-tünet • Grafe-tünet - ülő beteg előtt 1 m-es sugarú kör mentén felülről lefelé mozgatjuk az ujjunkat, amelyet a beteg csak a szemével követ, és lefelé nézéskor a sclera fehér sávja ki-kivillan a mozgásában elmaradó felső szemhéj és a cornea között. Spontán Grafe-pozitív a beteg, ha a jelenség az ujjunk mozgatása nélkül is megfigyelhető. • Möbius-tünet - a szemizmok gyengüléséből eredő konvergálóképességcsökkenést jelzi: a beteg orrgyökének magasságában kb. 1 m-ről ujjhegyünket közelítve az orrgyök felé a bulbusok nem térnek kellően össze, mint egészségesekben (nem lesz „kancsal”).
Tapintás A nyak vizsgálata során kitapintjuk a pajzsmirigyet
A beteg háta mögött állva, a beteg nyakát A beteggel szemben elhelyezkedve, két hátulról átfogva, ujjaink hegyével mindkét kezünk hüvelykujjaival vagy egy kezünk 3-4 ujjával tapintjuk, különösen a körülírt pajzsmirigylebenyt egyszerre tapintjuk elváltozásokat
Kopogtatás: • Amennyiben substernalis strumát sejtünk, a beteg sternumának felső részét előrehajtott fej mellett kopogtatjuk. Ha tompulatot észlelünk, kérjük meg a beteget, hogy lassan emelje fel a fejét és hajtsa hátra. Ilyenkor általában egy idő után eltűnik a tompulat, jelezvén a substernalisan terjedő struma felfelé mozdulását Hallgatódzás: • A megnagyobbodott pajzsmirigy felett hallgatódzáskor észlelt zörej a fokozott vérellátás következménye, hyperfunctiót jelez – a pajzsmirigy felett surranást is tapinthatunk
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – laboratóriumi módszerek Pajzsmirigyhormonok: • TSH • fT4 • fT3 Pajzsmirigy antitestek: • aTPO – thyreoidea-peroxidáz ellenes antitest • TgAb – thyreoglobulin ellenes antitest • TRAK – TSH-receptor ellenes antitest Pajzsmirigy-carcinomák tumormarkerei: • TG- thyreoglobulin • Calcitonin
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – laboratóriumi módszerek Pajzsmirigy antitestek: emelkedett érték – Hashimoto thyroiditis, Basedow-Graves kór, postpartum thyroiditis, de Quervain thyroiditis Pajzsmirigy-carcinomák tumormarkerei: • TG- papilláris és folliculáris carcinoma postoperatív monitorizálására alkalmas (emelkedett lehet: nagy golyva, thyroiditisben, Hashimoto thyroiditisben, basedow-Graves kórban, pajzsmirigyműtét után, 131I-kezelés után, csökkent lehet: congenitalis hypothyreosisban • Calcitonin – medulláris carcinoma diagnózisának megerősítésére,terápia monitorizálására
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások - UH • A pajzsmirigy morfológiai vizsgálatának alapja az UH vizsgálat – a vizsgálófej számára jól megközelíthető • A szerv belső felépítésének, szöveti struktúrájának ábrázolására nagyon alkalmas • Az ép pajzsmirigy egyenletes eloszlású, közepes echogenitású szerv • Jó lehetőséget biztosít a felszínesen elhelyezkedő szervből pontosan célzott biopsia elvégzésére
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások - UH „Gyanús” göbök: echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás
Pajzsmirigy cysta. Erezett környezetű pajzsmirigy tömlő belsejében malignitást sugalló, szabálytalan növedék bújik meg
Pajzsmirigy carcinoma. Power Dopplervizsgálattal a nagy kiterjedésű daganatban szabálytalan erezettség mutatható ki
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások - izotópdiagnosztika
Funkcionális leképezés Leggyakoribb indikációi: 1. Tisztázatlan etiológiájú hyperthyreosis
2. Ritkán: göbös pajzsmirigy diff. dg.
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások - izotópdiagnosztika
Hyperplasia - részarányos a Az autonom adenoma izotóp-vizsgálattal megnagyobbodás és egyenletesen fokozott erőteljes dúsítást mutat: forró göb az aktivitás
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások - CT
Intrathoracalis struma. VCT-felvétel coronalis (a) és axialis (b) rekonstrukcióban mutatja, hogy a tojásnyi, göbös golyva benőtt a mediastinumba és a légcsövet jobbra nyomja
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások – SPECT/CT
Papillaris pajzsmirigy-carcinomás beteg reszekció és radiojódkezelés után. A 131ISPECT/CT vizsgálat a mediastinumban paratrachealisan normális méretű, jódot halmozó metasztatikus nyirokcsomót jelez
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája – képalkotó eljárások - MR
Infiltratív pajzsmirigy daganat. A jobb oldalról kiinduló papillaris pajzsmirigy carcinoma a tracheát (csillag) balra tolta, körülfogja a nyaki ereket és nyirokcsomó áttéteket is adott
FNAB
Hashimoto thyroiditis
Normális struma göb
Folliculáris carcinoma
Medulláris carcinoma
Genetika BRAF gén szerin-treonin fehérjét kódoló protonkogén – a MAPkináz útvonal szabályozásában vesz részt- ezzel képes befolyásolni a sejt osztódását, differenciálódását és apoptózisát. Korábban mutációját coloncarcinomában és malignus melanomában mutatták ki, de szerep van az agressziv pajzsmirigycarcinómákban is Papilláris carcinomában 44.6%-os jelenlét RAS géncsalád – NRAS, HRAS, KRAS MAP kináz útvonal, az apoptosist szabályozó foszfatidilinozitol-3-kináz/protein –kináz-b (AKT) útvonalat, az adhéziot és a migraciot befolyásoló pályákat – a mutácio hatására létrejövő patologiás fehérje nagyobb affinitással kötődik a GTP-hez illetve inaktiválja a GTP-áz hatását – a RAS fehérje állandóan aktív – genomikus instabilitás - fokozott sejtproliferácio
Genetika 10q11.2 kromoszóma – RET protoonkogén – tirozinkináz-aktivitású transzmembrán receptort kódol - medulláris pajzsmirigycarcinoma – csírasejtes mutácio
PAX8 (paired boksz 8) gén – transcriptios faktort kódol – az embrionális fejlődés során a szöveti differenciálódásban van szerepe. APAX8/PPAR-gamma-1 átrendeződések főleg a folliculáris carcinomára jellemzőek – allélvesztés, aneuoploidia, kromoszóma instabilitás
A PPAR-gamma-1 over expressioja pajzsmirigyrákos szövetben gátolja a sejtnövekedést – PPAR-gamma-agonisták fokozzák ezt a hatást
RET protoonkogén mutáció okozta betegségek
Genotípus-fenotípus korreláció a mutáns RET kodon alapján A profilaktikus thyreoidectomia javasolt időpontja
Szint* RET genotípus (mutáció a kodonban)
Műtéti beavatkozás javasolt időpontja
D
883, 918, 804•
1 éves kor előtt
C
634
2-4 év
B
609, 611, 618, 620, 630, 804Δ
6. év betöltése előtt
A
533, 649, 666, 768, 790, 791, 804◊, 891, 912
10 éves kor előtt vagy kóros stimulációs teszt esetén
Nyaki fájdalom
Thyroiditisek klinikai csoportosítása Akut Infetív (suppuratív) thyroiditis Irradiaciós thyroiditis Gyógyszerindukálta formák (amiodaron lítium) Szubakut Lymphocytás thyroiditis - Post partum Gyógyszerindukálta formák (amiodaron, lítium) De Quervain- granulomatosus, óriás sejtes)
Krónikus Hashimoto thyroiditis Riedel-thyroiditis
Akut szuppurativ (bacterialis/pyogen) thyreoiditis Prevalencia: igen ritka
Veszélyeztettek: idős, leromlott, immunkomprimált betegek Kórokozók: Str. haemol., Str. pneumoniae, anaerob, gombák haematogen/áthatoló sérülés/ductus thyreoglossus persistens/ Klinikai tünetek: láz, nyaki fájdalom/duzzanat, erythema, fluctuatio Laboratórium: leukocytosis, gyorsult We
Therapia: célzott antibioticus therapia, incisio, drénezés
Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Szinonimák: Viralis/granulomatosus/óriássejtes thyreoiditis Klinikum: felső légúti hurutot követően nyaki fájdalom, (irradiatio: fül, mandibula, tarkó, mellkas), myalgia, dysphagia, kifejezetten tömött, fájdalmas esetleg nodularis struma, 50%-ban hyperthyreosis
Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Laboratórium: We > 50 mm/h, T4 nőhet, anti-TPO és thyreoglobulin elleni antitestek alacsony titerben Pajzsmirigy scintigraphia: nincs dúsulás Radioaktiv jódfelvételi görbe: alacsony Therapia: salicylatok, prednisolon 15-20 mg, propranolol
Fájdalmatlan (silent) thyreoiditis Sporadicus ill. post partum Aetiologia: autoimmunitas (Hashimoto-thyreoiditis-szel rokon?), virus? Gyakoriság: hyperthyreosisok 20 %-a (?) Klinikum: hirtelen kialakuló hyperthyreosis, enyhe, diffúz, fájdalmatlan struma, gyakran átmegy hypothyreosisba Diagnózis: alacsony radiojód felvétel Differenciál diagnózis: Graves-Basedow-kór
Terápia: sz. e. beta-blokkoló
Hashimoto-thyroiditis Szervspecifikus autoimmun betegség, suppressor T-sejt defektus, a permanens hypothyreosis leggyakoribb oka
Klinikum: enyhe nyaki diszkomfort, kifejezetten tömött struma, Diagnózis: antiTPO, és antithyreoglobulin antitestek igen magas titerben, cytologia Therapia: hormon-pótlás, kompressziós tünete esetén sebészi
Hashimoto-thyroiditis • HLA antigén vizsgálatok – HLA-DR3 gyakoribb DR3, DQ8 allélek fogékonyak DR2, DR4, DQ6 allélok rezsiztensek • Genetika: Hashimoto thyroiditisre fogékony gén - 8q24 , Tg pont mutációk • Epigenetikai tényezők • Környezeti faktorok – jód – fokozza az autoantigének expresszióját, az antigén átadását • Egyes infektív ágensek fokozhatják a citokintermelést ill. szuperantigénként szerepelhetnek
Hashimoto-thyroiditis • Epidemiologia: Nő:Férfi – 4-5:1 25-30 nő közül 1 4 fő stadium: 1. Hyperthyreoid stádium 1-6 hét – thyreostaticum! 2. Hypofunkciós stádium 8.hét-4-6 hónapig 3. Regenerációs stádium 7-12 hónap 4. Definitív stádium euthyreosis is lehet de gyakoribb a hypothyreosis- szubklinikus hypothyreosis 25-50 ugr tiroxin naponta Gondozás - jódbevitel csökkentése, interferon kezelés elkerülése
Trachea-kompressziót okozó Hashimoto-thyroiditis
Műtét ?! 530430ne
Al-Zahrawi Abui-Qasim Khalaf ibn Abbas (Abucasis vagy Albucasis) 936 -1013
Bernhard Rudolf Konrad von Langenbeck ( 1810 – 1887)
Emil Theodor Kocher (Bern, 1841 - 1917) svájci orvos és kutató. 1909-ben fiziológiai Nobeldíjban részesült "a pajzsmirigy fiziológiájának, patológiájának és sebészetének területén végzett munkájáért".
Christian Albert Theodor Billroth (1829 – 1894)
Graves - Basedow Genetika concordantia ikrek közt: 60% bizonyos HLA-DR 3, HLA-B8 típusoknál gyakrabb
CTLA-4 polymorphismus ( ~ blokkolja az autoantitest képzést)
Autoantitestek: Anti-TG, anti-T peroxisoma, anti – TSH receptor TSI (LATS), TRAK aTPO
Graves - Basedow Klinikum Hyperthyreosis Exophtalmus (retroorbitalis ly, oedema, GAG, HA lerakódás, zsírszaporulat)
Pretibialis myxoedema Labor: TSHˇˇˇ T3, T4 ^^^ Scinti: ^^^ Th.:Metothyrin/Propycil, radiojód, műtét, ß-blokkoló
Euthyreotikus struma Definíció: nem gyulladásos és nem daganatos pajzsmirigy megnagyobbodás Gyakoriság szerint:
endemiás sporadikus
A megnagyobbodás jellege szerint:
diffúz
göbös Nagyság szerint:
0
nincs struma
Ia
csak tapintással észlelhető
Ib
tapintható, a nyakat hátrahajtva látható
II
látható
III
kifejezetten nagy
Az euthyreotikus struma klinikai tünetei Legtöbbször nincs tünet
Nyaki diszkomfort Kompressziós tünetek -nyelőcső -trachea
Az euthyreotikus struma aetiopathogenesise
Endémiás
Sporadikus
jódhiány
genetikai faktorok
egyéb strumigén tényezők
környezeti tényezők
A multinodularis struma kialakulásának hipotézise
A jódhiányos golyva megelőzése, kezelése Napi jódszükséglet: 100-200 µg (Mo. 1948: 20 % endemiás) Közösségi: jódozás (kenyér; só: 10 mg/kg) Egyéni:
fiatalokban: napi 200 µg jód
terhes nők, középkorúak: tiroxin pótlás Kompressziós tünetek esetén: sebészi Közösségi jódozás veszélyei: jódbasedow, thyroiditis
A profilaktikus jódpótlás bevezetésének hatása a hyperthyreosis incidenciájára Svájcban
Lancet 352:1034-, 1998
Az euthyreotikus struma szövődményei Degenerativ elváltozások bevérzés, necrosis Autonomia kialakulása
szubklinikai hyperthyreosis manifeszt hyperthyreosis
Toxikus multinodularis struma
Toxikus göbös golyva
Régóta fennálló strumában a pm. egyes területei autonomiára tesznek szert Pathogenesis a göbök 60%-ában TSH-receptor gén aktiváló mutáció -göbről göbre változik ritkán: aktiváló Gsα-mutáció Diagnózis scintigraphia, T4, T3, supprimált TSH Therapia radioaktiv jód, kompressziós tünet esetén sebészi
Strnod
Az euthyreotikus struma kezelése Cél: a pajzsmirigy megkisebbítése Eszközök:
TSH-szuppresszió levothyroxinnal Sebészi rezekció (kétoldali, subtotalis)
Jódizotóp-kezelés
Az euthyreotikus struma jódizotóp kezelése
BMJ, 1993;307:828-832.
Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás
Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata
Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória
UH jellemző
Malignitás kockázata (%)
FNAB-t indokló méret
Magas
echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés
>70-90
> 1 cm
Közepes
echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció
10-20
> 1 cm
Alacsony
iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus
5-10
>1,5 cm
Nagyon alacsony
szivacsos (spongiform) szerkezet
<3
> 2 cm vagy obszerváció
Benignus
egyszerű ciszta
<1
szükségtelen
Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Malignitás becsült kockázata (%)
Diagnosztikus kategória Nem-diagnosztikus
1-4
Benignus
0-3
Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio
5-15
Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja
15-30
Malignitásra gyanús
60-75
Malignus
97-99 Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
A pajzsmirigyrák epidemiológiája
Az emberi rákok < 1%-a Incidencia: 2-3 (0.5-10) / 100.000/év Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Magyarországon: 500 új eset/év Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100
A pajzsmirigyrák pathogenesise Sugárártalom Marshall-szigetek, Csernobil 131I felnőttkorban nem növeli a rizikót TSH és növekedési faktorok Genetikai változások TSH-receptor Gsα ret, TRK, RAS, p53, APC, p16, p21, MET, c-myc, PTEN, PPARγ, PAX8 stb.
A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei Műtét 131I-izotóp-kezelés T4 szuppressziós kezelés
Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció) Külső besugárzás Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata
Kis Közepes Nagy kockázatú csoportok
ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat 1) nincs áttét és
2) nincs makroszkópos tumor residuum és 3) a tumor nem invazív és 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] és 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test
en csak a pajzsmirigyágyban volt felvétel.
ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
131I
scan-
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat
1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak, vagy 3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) szövettanilag agresszív daganattípus (magas/oszlopos sejtes ill. diffúz sclerotizáló papilláris pajzsmirigyrák; Hürthle-sejtes vagy
inzuláris folliculáris karcinóma; nagy mitózis-szám, kiterjedt nekrózisok) és/vagy kifejezett érinvázió ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata
Nagy kockázat
1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy 2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) a kezelés utáni 131I-scanhez viszonyítva aránytalanul magas a szérum thyreoglobulin-szint
ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
I131-radiojód kezelés • A pajzsmirigybetegségek jódizotópos kezelés 1942-ben kezdődött • Elsőként a jód 130-as izotópját használták • Jelenleg a 131I izotópot használjuk - Remnant ablatio – a normális residualis szövet destrukciója - Adjuváns terápia – neoplasztikus gócok elpusztítása ill. a posztterápiás scan és hTG-szint nyomon követésének megkönnyítése
Radiojód abláció formái
131I
dózis ______________________________ Remnant abláció
30-100 mCi
0,8-3,7 GBq
Daganat kezelés
100-200 mCi
3,7-7,4 GBq
A remnant abláció célja
1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata
I131-radiojód kezelés Alacsony kockázati csoportban nem javasolt • Multifokális megjelenés, hisztológián igazolt tokáttörés, érbetörés, agresszívebb altípus, BRAF-pozitivitás esetén megfontolandó • Egyes vizsgálatok I. stádiumban elvégzett RAI esetén rövidebb tumor-mentes időszakot találtak, de a túlélést nem befolyásolta (esetenként ronthat is az indokolatlan RAI)
I131-radiojód kezelés Közepes kockázatú csoportban • II. és III. illetve IV. stádiumban javítja a túlélést • Remnant ablációhoz 30 mCi elegendő • Adjuváns kezelésként 150 mCi dózis javasolt Magas kockázati csoportnál szükséges kezelés • Adjuváns kezelésként 150 mCi • Ismert strukturális eltérés esetén 200 mCi lehet a dózis
A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai
Sialoadenitis, xerostomia Caries-képződés Könnyvezeték elzáródás Infertilitás (férfiak) Második malignus tumor
Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131I-ot 3. Megfelelő 131I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab
Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése • Alacsony kockázati csoport esetén TSH célérték – Ha a nem stimulált Tg < 0,2 ng/ml: 0,5-2 mU/L – Ha a nem stimulált Tg > 0,2 ng/ml: 0,1-0,5 mU/L • Közepes kockázati csoport esetén TSH célérték – 0,1-0,5 mU/L • Magas kockázati csoport esetén TSH célérték – < 0,1 mU/L 5 évig (0,5 mU/L felmehet)
Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése Az alacsonyan tartott TSH (0,2-4 mU/L) mind a betegség-mentes időszakra, mind a túlélésre kedvező hatást fejt ki (minimum 3 évig szükséges) 5 éven túl már a szuppresszív LT4 nem jár további előnnyel A szupprimált TSH (< 0,1 mU/L) fenntartása nem ad további additív előnyt a túlélésre, de növeli a CV halálozás kockázatát
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
Medulláris pajzsmirigyrák Az összes pajzsmirigyrák 5-10%-a Sporadikus: 80% Öröklődő: 20% (ret mutáció) MEN2A, MEN2B, familiaris medullaris pajzsmirigyrák (FMTC) Felismeréskor 50%-ban nyaki nyirokcsomó áttét van Tumormarkerei: calcitonin, CEA Hormonális tünet (ritka): vizes hasmenés, flush, ACTH-túltermelés, Kezelés: teljes thyreoidectomia + centrális nyaki nyirokcsomó disszekció tirozin-kináz gátlók Nem hatásos kezelések: kemoterápia, szomatosztatin analógok, nyaki irradiáció
A 53 éves ffi Bo-i nyaki duzzanat
MEN1 Wermer sy
Hypophysis
Adenomák
MPM
HPL +++ Adenoma +
Langerhans szigetek
HPL ++ Adenoma ++ CC +++
MV
HPL
PM
MEN 2A Sipple sy
Hpl +
Pheochromocytoma ++
Pheochromocytoma +++
C sejt hpl +++ Medull. Cc +++
C sejt hpl +++ Medull. Cc +++
Extraendocrin szervek Genetikai hiba
MEN 2B
Mucocutan ganglioneuromak Marfanoid alkat
MEN1 11q13
RET
10q11.1
RET ?
14 éves kislány MEN2 sy-s család RET mutáció Profilaktikus pm eltávolítás
Utánkövetés
A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.)
T1 T2 T3 T4
2 cm
2 cm< tumorátmérő 4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek
N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét
A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma
<45 év
>45 év
I-es stádium
bármely T és bármely N, M0
T1, N0, M0
II-es stádium
bármely T és bármely N, M1
T2, N0, M0
III-as stádium
T3, N0, M0 - T1, N1a, M0 – T2, N1a, M0 - T3, N1a, M0
IVA stádium
T4a, N0, M0 - T4a, N1a, M0 -
T1, N1b, M0 - T2, N1b, M0 – T3, N1b, N0 - T4a, N1b, M0 IVB stádium
T4b, bármely N, M0
IVC stádium
bármely T, bármely N, M1
Anaplasticus carcinoma
mindig 4. stádium
A differenciált pajzsmirigyrák recidivájának kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini
Frasoldati
Torlontano
Tg/TSH
85 (rhTSH)
57 (T4off)
82 (T4off)
131I
21
45
34
Nyaki ultrahang
70
94
100
Tg/TSH + ultrahang
96
99.5
100
TBS
Eur J Endocrinol. 2006;154:787-803.
Szérum thyreoglobulin meghatározás
T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 mIU/l
rhTSH adása után 3 nappal
Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges
18FDG
PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során
Magas/emelkedő szérum Tg és
Teljes test szcintigráfia negatív
A medulláris pajzsmirigy carcinoma a parafollicularis C-sejtekből származik A legtöbb C-sejt a pajzsmirigylebenyek felső részében vannak A C-sejtek a neurális lécből származnak
Rosszindulatú pajzsmirigydaganatok Follicularis epithelből kinduló tumorok – differenciált pajzsmirigy-carcinomák Papillaris carcinoma -papillaris microcarcinoma -encapsulált -follicularis variáns -diffúz sclerotizáló variáns -oxyphil sejtes típus (Hürtle –sejtes) -magas és oszlopos sejtes variáns Follicularis carcinoma -encapsulált (minimalisan invazív) -kifejezetten invazív -oxyphil sejtes (Hürtle –sejtes carcinoma) -világos sejtes variáns Nem differenciált pajzsmirigy-carcinomák
Medulláris carcinoma - az összes pajzsmirigydaganat kb. 5-10%-a, 80%-ban sporadikus, 20%-ban a multiplex endokrin neoplasia szindróma 2-es típusának része
Anaplasticus carcinoma
Klinikai tünetek - a pajzsmirigyben tapintható tömött, környezetével kötött rezisztencia, regionális nyirokcsomók megnagyobbodása - előrehaladott stádiumú medulláris pajzsmirigy carcinoma esetén – görcsös, vizes hasmenés (magas calcitonin szint okozza) - ritkán Cushing-szindróma (ectopiás ACTH-termelő medulláris pajzsmirigy carcinoma esetén) - egyéb endokrin szervek kóros eltérése – phaeochromocytoma, mellékpajzsmirigy hyperplasia-adenoma, mucosus neuromák-cutan neurofibromák (arc, szemhéj, ajak, nyelv)
- Marfan-szindróma
Diagnózis • Klinikai tünetek • • • • •
Laboratóriumi vizsgálatok: szérum calcitonin carcinoembrionalis antigén (CEA) Szérum calcium, metanephrin genetikai vizsgálat
• Képalkotó vizsgálatok: • UH • Vékonytű-biopszia • CT, MR, PET-CT, Octeroscan, MIBG – metastasis?
Ultrahang
Diagnózis • Klinikai tünetek • • • • •
Laboratóriumi vizsgálatok: szérum calcitonin carcinoembrionalis antigén (CEA) Szérum calcium, metanephrin genetikai vizsgálat
• Képalkotó vizsgálatok: • UH • Vékonytű-biopszia • CT, MR, PET-CT, Octeroscan, MIBG – metastasis?
Medulláris carcinoma cytologiai képe
Terápia Műtét: total thyreoidectomia – nyaki nyirokcsomólánc eltávolítás Külső sugárterápia
Gyógyszeres kezelés:
Postoperatív gondozás • Szérum calcium, parathormon – hypoparathyreosis • Thyroxin terápia - 75-150 ugr/nap – euthyreosis, nem szükséges TSH szupresszió • Szérum calcitonin és CEA – 2-6 hónap múlva, ha normális – az első 2 évben 2-szer évente, majd évente egy alkalommal – 612 hónap múlva UH • Se calcitonin <150 pg/ml – UH, MR • Se calcitonin > 150 pg/ml CT MR, csontscintigrafia
MEN2 Alcsoport
Gyakoriság
Klinikai manifesztációk
MEN2A (Sipple-sy)
75-80%
Medulláris pajzsmirigy carcinoma Phaeochromocytoma (50%) Hyperparathyreosis (10-35%)
FMTC (10 génhordozó/MTC
< 20%
Medulláris pajzsmirigy carcinoma
és > 50 év)
MEN2A + cutan lichen amyloidosis
MEN2A + viszkető bőreltérés a háton
FMTC vagy MEN2A + Hirschsprung
FMTC vagy MEN2A + Hirschsprung
MEN2A variáns
Familiáris phaeochromocytoma Familiaris hyperparathyreosis
MEN2B (Gorlin sy)
5%
Medulláris pajzsmirigy carcinoma Phaeochromocytoma Nyálkakártya neuromák Intestinalis ganglioneuromatosis (>98%) Marfanoid alkat (>95%)
Multiplex daganatok MEN2A szindrómában
MEN2 szindróma genetikai háttere: irodalmi áttekintés
MEN2 prevalencia: Betegség penetrancia: RET gén lokalizáció:
1:35.000 medulláris pajzsmirigy carcinoma >90% 10q11.2 - 21 exon – neuroendocrin sejt
RET fehérje: tirozin kináz receptor membrán-fehérje RET fehérje funkció: GDNF, GFRalpha-1 és egyéb ligandokkal (artemin, persephin, neurturin) interakció Fontos fejlődéstani szerep (sejt-migráció), de a MEN2-tumorok kialakulásával való összefüggése még nem ismert RET gén mutációk: többsége pont-mutáció (ritkán kis deléció), amelyek a receptor konstitutív aktivációját okozzák Mutációs helyek: 10-es, 11-es, 13-as, 14-es, 15-ös és 16-os exonok (mutációs ”hot spot”: 11-es és 10es exonok) Genotípus-fenotípus: klinikailag fontos összefüggések
Ligand
GDNF, GFRalpha-1 Wild type
Activating mutation in the extracellular domain
Activating mutation in the intracellular domain
MEN 2A FMTC
MEN 2B MEN 2A FMTC
Inactivating mutation
NH2
Cadherin domain Extracellular (ligand binding) domain Cysteinrich domain
Transmembrane domain
Intracellular (kinase) domain
COOH
ret protein structure
sejt-migráció
Hirschprung disease
MEN2 szindróma genetikai háttere: irodalmi áttekintés
MEN2 prevalencia: 1:35.000 Betegség penetrancia: medulláris pajzsmirigy carcinoma >90% RET gén lokalizáció: 10q11.2 – 21 exon – neuroendocrin sejt RET fehérje: tirozin kináz receptor membrán-fehérje RET fehérje funkció: GDNF, GFRalpha-1 és egyéb ligandokkal (artemin, persephin, neurturin) interakció Fontos fejlődéstani szerep (sejt-migráció), de a MEN2-tumorok kialakulásával való összefüggése még nem ismert RET gén mutációk: többsége pont-mutáció (ritkán kis deléció), amelyek a receptor konstitutív aktivációját okozzák Mutációs helyek: 10-es, 11-es, 13-as, 14-es, 15-ös és 16-os exonok (mutációs ”hot spot”: 11-es és 10es exonok) Genotípus-fenotípus: klinikailag fontos összefüggések
RET mutációk: MEN 2A, FMTC, MEN 2B NH2
COOH
RET mutáció-analízis indikációja • Sporadikus medulláris pajzsmirigy carcinoma – Látszólag sporadikus esetek, különösen ha • fiatal kor • multifocalis daganat
• FMTC, MEN 2A, MEN 2A variáns, MEN 2B beteg és vérrokonok • Colon ganglioneuromatosisban szenvedő gyermekek (691-es és 918-as kodon) • Hirschsprung betegség gyermekkorban (exon 10) • Sporadikus phaeochromocytoma • Cutan lichen amyloidosis (?)
RET mutáció szűrés: első hazai vizsgálatok: Single-strand conformation polymorphism - SSCP
1.
2.
3.
4.
5.
1. egészséges kontroll 2. TGC634TTC mutáció
3. TGC634CGC mutáció 4. TGC634TTC mutáció 5. TGC634AGC mutáció
Álnegatív Igaz P és mtsai: Orv. Hetil. 1998
RET mutáció-analízis (1998-2010) Semmelweis Egyetem II Belklinika Exon 10-es
Mutáció TGC609TCC TGC609TAC TGC611TAC
11-es
14-es
16-os
Családok száma 1 1 1
TGC634TAC 3 TGC634TTC 4 TGC634CGC 3 TGC634AGC 1 TGC634TGG 2 GTG804TTG 1 GTG804ATG 1 ATG918ACG 3 Összesen: 21 családba tartozó 162 személy vizsgálata: 77 egyénben betegség-okozó RET mutáció
RET mutáció-analízis (1998-2010) Semmelweis Egyetem II Belklinika
Index betegek száma MEN2A MEN2B FMTC
18/21 3/21 0/21
Látszólag sporadikus MTC
7/21
De novo mutáció
5/21
MEN2B betegek életkora a diagnózis időpontjában: 11, 15 és 18 év mindhárom esetben előrehaladott stádiumú MTC
RET mutációk típusa prediktív értékű a medulláris pajzsmirigy carcinoma agresszív természetére • 3-as szint (legagresszívabb): – MEN2B beteg - 883-as, 918-as, 922-es codon mutáció (preventív thyreoidectomia 6 hónapos korban)
• 2-es szint (közepesen agresszív): – 611-es, 618-as, 620-as vagy 634-es codon mutáció (preventív thyreoidectomia 5 éves korban)
• 1-es szint (kevésbé agresszív): – 609-es, 768-as, 790-es, 791-es, 804-es és 891-es codon mutáció (preventív thyreoidectomia valószínűleg későbbi életkorban, vagy pozitivvá váló pentagastrin-stimulált szérum calcitonin eredmény esetén)
RET mutációk típusa prediktív értékű a phaeochromocytoma kialakulására Machens A és mtsai, JCEM 90:3999, 2005
Phaeochromocytoma gyakorisága (206 RET pozitív beteg): – – – – – – – – – – – –
Kodon 634 mutáció: Kodon 918 mutáció: Kodon 618 mutáció: Kodon 620 mutáció: Kodon 791 mutáció: Kodon 611 mutáció Kodon 630 mutáció Kodon 768 mutáció Kodon 790 mutáció Kodon 804 mutáció Kodon 891mutáció Kodon 609 mutáció
29% 28% 14% 13% 13%
(20/68) (5/18) (3/21) (2/16) (2/16) 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
(0/8) (0/2) (0/8) (0/22) (0/18) (0/7) (0/2)
Phaeochromocytoma kialakulásának időpontja: – Kodon 918, 634 és 620: – Többi kodon mutáció:
20 éves kor körül 30 éves kor körül
RET 609-es kodon mutációt hordozó magyar család
J Clin Endocrinol Metab Occurrence of pheochromocytoma in a MEN2A family with codon 609 mutation of the RET protooncogene. Igaz P, Patócs A, Rácz K
Konklúziók RET gén mutációvizsgálattal igazolt hazai MEN2 esetek száma valószínűleg kicsi (saját centrumban 12 év alatt 21 családban 77 mutáció-pozitív egyén) Jellegzetes fenotípus jelek ellenére a MEN2B szindrómát későn ismerjük fel (3/3 de novo mutáció) MEN2 szindrómás családok csaknem 100%-ában igazolható RET mutáció (pont-mutáció vagy kis deléció) MEN2 szindrómában fontos genotípus-fenotípus összefüggések
Medulláris pajzsmirigy carcinoma esetén gondoljunk MEN2 szindrómára
Al-Zahrawi Abui-Qasim Khalaf ibn Abbas (Abucasis vagy Albucasis) 936 -1013
Bernhard Rudolf Konrad von Langenbeck (9 November 1810 – 29 September 1887) Emil Theodor Kocher (Bern, 1841. augusztus 25. - Bern, 1917. július 27.) svájci orvos és kutató. 1909-ben fiziológiai Nobel-díjban részesült "a pajzsmirigy fiziológiájának, patológiájának és sebészetének területén végzett munkájáért".
Christian Albert Theodor Billroth (26 April 1829 – 6 February 1894)
J. A. W. Hedenus - Johann August Tittmann: Lehrbuch der Chirurgie zu Vorlesungen für das Dresdner Collegium Medico - Chirurgicum bestimmt. Leipzig 1800.
Differenciált pajzsmirigyrák • 90%-a a pajzsmirigy malignomáknak differenciált pajzsmirigy rák • Papilláris (70-85%) • Folliculáris (10-20%) • Az elmúlt 30 évben az incidencia 2,4x-re nőtt (az ultrahang elterjedés szerepe?) - anaplasztikus, medulláris, lymphoma,
Pajzsmirigy göb FNAB indikáció
UH mintázat
Malignitás kockázat UH mintázat alapján
Malignitás aránya Bethesda beosztás alapján
- 2x nem diagnosztikus FNAB-t követően - operatív eltávolítás javasolt, ha UH morfológia alapján szuszpekt/ ha két átmérőben legalább 20%-t nő - Genetikai vizsgálatok (BRAF, RAS, RET, PPARg) végzése FNAB-specimenből egyelőre opcionálisak, AUS, malignitásra gyanús eseteknél segíthetik a terápiás döntést (obszerváció vs. sebészi kimetszés)
Pajzsmirigy göb és terhesség • A terhesség alatt észlelt göbökből - ha a TSH nem szupprimált – FNAB elvégzése javasolt a felismeréskor • Ha DTC igazolódik, akkor szoros UH obszerváció – Ha göb növekszik (>50% térfogatban vagy két átmérőben 20%-t), pathológiás nyirokcsomók jelennek meg : II. trimeszterben operáció (< 24. hét) – Ha nincs progresszió, operáció a terhességet követően
TNM klasszifikáció differenciált pajzsmirigy rák esetén TNM
magyarázat
T1 T1a T1b
Átmérő < 2 cm < 1 cm kisebb > 1 cm, de < 2 cm,
T2
Átmérő 2 – 4 cm közötti
T3
Átmérő > 4 cm
T4
Tumor a pajzsmirigyen kívülre terjed
Tx
Tumor mérete nem ismert
N0
Nincs nyirokcsomó invázió
N1 N1a N1b
Felismert nyaki vagy felső mediastinalis nyirokcsomó VI nyaki régióban észlelt pozitív nycs. I-V nyaki régióban észlelt pozitív nycs.
Nx
Nem ismert a nyirokcsomó status
M0
Nincs távoli áttét
M1
Van távoli áttét
Mx
Nem ismert a távoli áttét status
Nem terjed a pajzsmirigy tokon túl
Nyaki nyirokcsomó régiók
Staging beosztás Staging
45 év alatti beteg
45 év feletti beteg
Stage I
Bármely T, bármely N, M 0
T1N0M0
Stage II
Bármely T, bármely N, M 1
T2N0M0
Stage III
T3N0M0 T1N1M0 T 2 N1 M 0 T3 N 1 M 0
Stage IV a
T 4 N 0 M0
Stage IV b
T4N1M0
Stage IV c
TxNxM1
Kockázati besorolás ATA alapján
Kockázati besorolás –ETA • Megkülönböztet egy nagyon alacsony kockázati csoportot is (very low risk) – T1aN0MO, unifokális, pajzsmirigyen belüli npl. Esetén
Standard kezelés • Sebészi rezekció • I131-radiojód kezelés • Szuppresszív levothyroxin kezelés • Sebészi kezelés – kiterjedtsége? – Nyaki disszekció szükségessége?
• I131-radiojód kezelés – Kinél kell alkalmazni? – Milyen dózis a leghasznosabb (cost/benefit arány)
• T4-kezelés – Optimális TSH szuppresszió? – Szuppressziós kezelés hossza?
Miért nincsenek egyértelmű válaszok? • Pajzsmirigy daganat okozta halál ritka • Ha ez a halál ok, általában sok évvel az első diagnózis után • Randomizált vizsgálatot elsődleges célkitűzésként „túlélésre” elvégezni nem releváns • A legtöbb adat retrospektív vizsgálatokból vagy „szakértői véleményeken” alapul
Sebészi beavatkozás • ATA ajánlás alapján – 4 cm felett, környezetet infiltráló daganatnál (near)total thyreoidectomia – 1-4 cm között, alacsony kockázat esetén (cN0) near(total) thyreoidectomia és lobectomia választható • Megjegyzés: lobectomia esetén RAI nem végezhető, Tgvel nem lehet követni!
– < 1 cm unifokális, lebenyen belüli, fokozott kockázat nélkül betegnél: lobectomia
Sebészi beavatkozás • Centrális nyaki disszekció szükséges – Igazolt cN1 esetén – Profilaktikus disszekció T3 illetve T4 PTC esetén vagy lateralis nyirokcsomó érintettség esetén
• Centrális nyaki disszekció nem szükséges – PTC T1 illetve T2 méret esetén, ha klinikailag nem gyanúsak az UH-n – Follicularis rák esetén
• Lateralis nyaki disszekció szükséges – FNAB-val igazolt pozitív nyirokcsomók esetén
I131-radiojód kezelés RAI nélkül • Alacsony kockázatú csoportban 1-2%-os rekurrencia 5-10 éven belül • Közepes kockázatú csoportban 8%-os rekurrencia
I131-radiojód kezelés Alacsony kockázati csoportban nem javasolt • Multifokális megjelenés, hisztológián igazolt tokáttörés, érbetörés, agresszívebb altípus esetén megfontolandó • Egyes vizsgálatok I. stádiumban elvégzett RAI esetén rövidebb tumor-mentes időszakot találtak, de a túlélést nem befolyásolta (esetenként ronthat is az indokolatlan RAI)
I131-radiojód kezelés Közepes kockázatú csoportban • II. és III. illetve IV. stádiumban javítja a túlélést • Remnant ablációhoz 30 mCi elegendő • Adjuváns kezelésként 150 mCi dózis javasolt
I131-radiojód kezelés Magas kockázati csoportnál szükséges kezelés • Adjuváns kezelésként 150 mCi • Ismert strukturális eltérés esetén 200 mCi lehet a dózis
Szuppresszív LT4 terápia • Alacsony kockázati csoport esetén TSH célérték – Ha a nem stimulált Tg < 0,2 ng/ml: 0,5-2 mU/L – Ha a nem stimulált Tg > 0,2 ng/ml: 0,1-0,5 mU/L
• Közepes kockázati csoport esetén TSH célérték – 0,1-0,5 mU/L
• Magas kockázati csoport esetén TSH célérték – < 0,1 mU/L 5 évig (0,5 mU/L felmehet)
Szuppresszív LT4 terápia ? • 25 év retrospektív adatfeldolgozás alapján • Az alacsonyan tartott TSH (0,2-4 mU/L) mind a betegség-mentes időszakra, mind a túlélésre kedvező hatást fejt ki (minimum 3 évig szükséges) • 5 éven túl már a szuppresszív LT4 nem jár további előnnyel A szupprimált TSH (< 0,1 mU/L) fenntartása nem ad további additív előnyt a túlélésre, de növeli a CV halálozás kockázatát
Utánkövetés
Alacsony kockázati csoport követése
Közepes kockázati csoport követése
Christian Albert Theodor Billroth (26 April 1829 – 6 February 1894)
J. A. W. Hedenus - Johann August Tittmann: Lehrbuch der Chirurgie zu Vorlesungen für das Dresdner Collegium Medico - Chirurgicum bestimmt. Leipzig 1800.
Magas kockázati csoport követése
Jellemzők
Akut infektív
De Quervain
Szubakut lymphyocytás
Hashimoto
Megelőző felső légúti infekció Nyaki fájdalom
Igen
Előfordulhat
Nincs
Nincs
Van- vándorol
Nincs
Előfordulhat
Előfordulhat Igen Előfordulhat Mérsékelt Nem jellemző Diffúz foltos, hypoechogenit ás Csökkent aktivitás felvétel Histiocyták, óriássejtek
Igen Nincs Igen Nem jellemző aTPO Változatos echogenitás Csökkent aktivitás felvétel Lymphocyták
Igen Előfordulhat Előfordulhat Nem jellemző aTPO, aTGB Göbök – változó echogenitással Változó aktivitásfelvéte l Lymphocyták
Van, de nem vándorol Nyaki duzzanat Igen Nyelési fájdalom Igen Thyreotoxicosis Nem jellemző CRP emelkedés Kifejezett Autoantitestek Nem UH Hypoechogen folt, tályog Scintigrafia Normális
FNAB
Neutrofil granulocyták
A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői
Nyaki kompartmentek
Nyaki kompartmentek
A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Gyakoriság Jól differenciált papillaris carcinoma 70% follicularis carcinoma 20% Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű medullaris pajzsmirigyrák
10%
lymphoma sarcoma metastasisok
1-2%
Egyéb
Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Áttétképződés
Prognózis Variáns
tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú, gyakran multifocalis kiindulású lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris))
általában jó
okkult mikroszkopos forma (<1 cm) rosszabb prognózis: magas sejtes és diffúz sclerotizáló
Jellegzetes stádium
I és II - 80% (IV: 1%)
Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet
tumor a nyakon egyébként tünetszegény
Növekedés
lassú
Típusai
encapsulált vs. kifejezetten invazív
Áttétképződés
haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis
Prognózis
a papillarisnál rosszabb
Variánsai
solid/trabecularis
rosszabb prognózis: Jellegzetes stádium
Hürthle-sejtes, insularis II stádium
Pajzsmirigy carcinoma – a szövettani típus prognosztikai jelentősége
A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer metastasis, age, completeness of resection, invasion, size
3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)
Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS score-rendszer
20 éves túlélés MACIS < 6 MACIS 6-6,99 MACIS 7-7,99 MACIS 8+
Surgery. 1993; 114:1050-1057
99% 89% 56% 24%
A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Optimális: teljes tumor-eltávolítás thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó dissectio lehet terápiás vagy profilaktikus centralis compartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Kivételesen elfogadható: lobectomia kifejezetten alacsony rizikójú beteg unifocalis papillaris cc, és < 2 cm follicularis cc.
A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése – 4 cm felett, környezetet infiltráló daganatnál (near)total thyreoidectomia – 1-4 cm között, alacsony kockázat esetén (cN0) near(total) thyreoidectomia és lobectomia választható – < 1 cm unifokális, lebenyen belüli, fokozott kockázat nélkül betegnél: lobectomia
A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek
A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése • Centrális nyaki disszekció szükséges – Igazolt cN1 esetén – Profilaktikus disszekció T3 illetve T4 PTC esetén vagy lateralis nyirokcsomó érintettség esetén • Centrális nyaki disszekció nem szükséges – PTC T1 illetve T2 méret esetén, ha klinikailag nem gyanúsak az UH-n – Follicularis rák esetén • Lateralis nyaki disszekció szükséges – FNAB-val igazolt pozitív nyirokcsomók esetén
A pajzsmirigy műtétek szövődményei
halálozás:
0-0,6%
hypoparathyreosis:
0-3,6%
n. recurrens paresis:
0,8-10,6%
thyreotoxicus crisis:
0,3-7%
hypothyreosis:
4-40 %%
