Göbös pajzsmirigy A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai Tantermi előadás III. é. ÁOK hallgatóknak 2016. március 16.
Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest
Golyva (struma) Diffúz vagy göbös Endémiás vagy sporadikus gyermekkorban 5% a választóvonal Gyakoriságot meghatározó tényezők: jódellátottság és vizsgálati módszer Populációs gyakoriság: 4,6% (Framingham vizsgálat) nők: 6,4%, férfiak: 1,5% Gyakoriság UH vizsgálatkor: akár 50-60%
Pajzsmirigy UH indikációi
a pajzsmirigy méretének (volumenének) megállapítása göbös pajzsmirigy (gyanúja) pajzsmirigy göb követése (méretváltozás) UH-vezérelt aspirációs citológiai vizsgálat
Nyaki képletek UH vizsgálata - transversalis sík
Struma
Euthyreotikus struma Definíció: nem gyulladásos és nem daganatos pajzsmirigy megnagyobbodás Gyakoriság szerint:
endemiás sporadikus
A megnagyobbodás jellege szerint:
diffúz göbös
Nagyság szerint:
0
nincs struma
Ia
csak tapintással észlelhető
Ib
tapintható, a nyakat hátrahajtva látható
II
látható
III
kifejezetten nagy
Az euthyreotikus struma aetiopathogenesise
Endémiás
Sporadikus
jódhiány
genetikai faktorok
egyéb strumigén tényezők
környezeti tényezők
A multinodularis struma kialakulásának hipotézise
Genetikai tényezők szerepe az euthyreotikus struma aetiopathogenesisében Gyakori családi halmozódás Egypetéjű ikrekben gyakoribb, mint kétpetéjűekben Genetikai rendellenességek - génmutációk thyreoglobulin nátrium/jodid symporter (NIS) TPO pendrin TSH-receptor MNG1, MNG2
Az euthyreotikus struma klinikai tünetei Legtöbbször nincs tünet
Nyaki diszkomfort Kompressziós tünetek -nyelőcső -trachea
Az euthyreotikus struma szövődményei Degenerativ elváltozások bevérzés, necrosis Autonomia kialakulása szubklinikai hyperthyreosis
manifeszt hyperthyreosis
Toxikus multinodularis struma
Toxikus göbös golyva Régóta fennálló strumában a pm. egyes területei autonomiára tesznek szert. Strukturális és funkcionális heterogenitás – funkcionális autonómia Pathogenesis a göbök 60%-ában TSH-receptor gén aktiváló mutáció -göbről göbre változik ritkán: aktiváló Gsα-mutáció Diagnózis scintigraphia, T4, T3, supprimált TSH Therapia radioaktiv jód, kompressziós tünet esetén sebészi
Az euthyreotikus struma kezelése Cél: a pajzsmirigy megkisebbítése Eszközök: TSH-szuppresszió levothyroxinnal
Sebészi rezekció (kétoldali, subtotalis) Jódizotóp-kezelés
Az euthyreotikus struma jódizotóp kezelése
BMJ, 1993;307:828-832.
Jódhiány
Jódhiány okozta megbetegedések Magzati/
vetélés, halvaszületés,
újszülöttkori
golyva, hypothyreosis kretenizmus, (hypothyreosis +mentális retardáció)
neurológiai forma spasztikus plegia, süketnémaság, kancsalság myxoedemás forma
törpenövés Gyermekkori
golyva, hypothyreosis
Felnőttkori
golyva és szövődményei hypothyreosis, mentalis retardáció csökkent fertilitás
A jódhiányos golyva megelőzése, kezelése Napi jódszükséglet: 100-200 µg (Mo. 1948: 20 % endemiás) Közösségi: jódozás (kenyér; só: 10 mg/kg) Egyéni:
fiatalokban: napi 200 µg jód terhes nők:
középkortól: l-thyroxin Kompressziós tünetek esetén: sebészi
Közösségi jódozás veszélyei: jódbasedow, thyroiditis
A jódhiány diagnosztikája Vizelettel ürülő jód meghatározása
A világ jódhiányos területei
A profilaktikus jódpótlás bevezetésének hatása a hyperthyreosis incidenciájára Svájcban
Lancet 352:1034-, 1998
Thyreoiditisek
Akut szuppurativ (bacterialis/pyogen) thyreoiditis Prevalencia: igen ritka Veszélyeztettek: idős, leromlott, immunkomprimált betegek
Kórokozók: Str. haemol., Str. pneumoniae, anaerob, gombák haematogen/áthatoló sérülés/ductus thyreoglossus persistens/ Klinikai tünetek: láz, nyaki fájdalom/duzzanat, erythema,
fluctuatio Laboratórium: leukocytosis, gyorsult We
Therapia: célzott antibioticus therapia, incisio, drénezés
Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Szinonimák: Viralis/granulomatosus/óriássejtes thyreoiditis Klinikum: felső légúti hurutot követően nyaki fájdalom, (irradiatio: fül, mandibula, tarkó, mellkas), myalgia, dysphagia, kifejezetten tömött, fájdalmas esetleg nodularis struma, 50%-ban hyperthyreosis
Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Laboratórium: We > 50 mm/h, T4 nőhet, anti-TPO és thyreoglobulin elleni antitestek alacsony titerben Pajzsmirigy scintigraphia: nincs dúsulás Radioaktiv jódfelvételi görbe: alacsony Therapia: salicylatok, prednisolon 15-20 mg, propranolol
Fájdalmatlan (silent) thyreoiditis Sporadicus ill. post partum Aetiologia: autoimmunitas (Hashimoto-thyreoiditis-szel rokon?), virus? Gyakoriság: hyperthyreosisok 20 %-a (?) Klinikum: hirtelen kialakuló hyperthyreosis, enyhe, diffúz, fájdalmatlan struma, gyakran átmegy hypothyreosisba Diagnózis: alacsony radiojód felvétel Differenciál diagnózis: Graves-Basedow-kór Terápia: sz. e. beta-blokkoló
Hashimoto-thyroiditis Szervspecifikus autoimmun betegség, suppressor T-sejt defektus, a permanens hypothyreosis leggyakoribb oka
Klinikum: enyhe nyaki diszkomfort, kifejezetten tömött struma, eu- v. hypo-, végül mindig hypothyreosis Diagnózis: anti TPO, és antithyreoglobulin antitestek igen magas titerben, cytologia Therapia: hormon-pótlás, kompressziós tünete esetén sebészi
Trachea-kompressziót okozó Hashimoto-thyroiditis
530430ne
Pajzsmirigyrák
A pajzsmirigyrák epidemiológiája
Az emberi rákok < 1%-a Incidencia: 2-3 (0.5-10) / 100.000??/év Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Magyarországon: 500 új eset/év Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100
A pajzsmirigyrák pathogenesise
Sugárártalom Marshall-szigetek, Csernobil 131I felnőttkorban nem növeli a rizikót TSH és növekedési faktorok Genetikai változások TSH-receptor Gsα ret, TRK, RAS, p53, APC, p16, p21, MET, c-myc, PTEN, PPARγ, PAX8 stb.
A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői
A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Jól differenciált papillaris carcinoma follicularis carcinoma Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű medullaris pajzsmirigyrák Egyéb lymphoma sarcoma metastasisok
Gyakoriság
70% 20%
10% 1-2%
Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet
tumor a nyakon egyébként tünetszegény
Növekedés
lassú, gyakran multifocalis kiindulású
Áttétképződés
lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris))
Prognózis
általában jó
Variáns rosszabb prognózis:
okkult mikroszkopos forma (<1 cm) magas sejtes és diffúz sclerotizáló
Jellegzetes stádium
I és II - 80% (IV: 1%)
Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet
tumor a nyakon
egyébként tünetszegény Növekedés
lassú
Típusai
encapsulált vs. kifejezetten invazív
Áttétképződés
haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis
Prognózis
a papillarisnál rosszabb
Variánsai
solid/trabecularis
rosszabb prognózis:
Jellegzetes stádium
Hürthle-sejtes, insularis
II stádium
Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás
Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata
Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória
UH jellemző
Malignitás kockázata (%)
FNAB-t indokló méret
Magas
echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés
>70-90
> 1 cm
Közepes
echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció
10-20
> 1 cm
Alacsony
iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus
5-10
>1,5 cm
Nagyon alacsony
szivacsos (spongiform) szerkezet
<3
> 2 cm vagy obszerváció
Benignus
egyszerű ciszta
<1
szükségtelen
Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Pajzsmirigy-scintigraphia
Funkcionális leképezés Leggyakoribb indikációi: 1. Tisztázatlan etiológiájú hyperthyreosis 2. Ritkán: göbös pajzsmirigy diff. dg.
Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Malignitás becsült kockázata (%)
Diagnosztikus kategória Nem-diagnosztikus
1-4
Benignus
0-3
Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio
5-15
Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja
15-30
Malignitásra gyanús
60-75
Malignus
97-99 Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Pajzsmirigy carcinoma – a szövettani típus prognosztikai jelentősége
A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer
metastasis, age, completeness of resection, invasion, size 3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)
Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS score-rendszer
20 éves túlélés MACIS < 6 MACIS 6-6,99 MACIS 7-7,99 MACIS 8+
Surgery. 1993; 114:1050-1057
99% 89% 56% 24%
A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei Műtét 131I-izotóp-kezelés T4 szuppressziós kezelés Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció) Külső besugárzás Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)
A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Optimális: teljes tumor-eltávolítás thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó dissectio lehet terápiás vagy profilaktikus centralis compartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Kivételesen elfogadható: lobectomia kifejezetten alacsony rizikójú beteg unifocalis papillaris cc, és < 2 cm follicularis cc.
A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek
Nyaki kompartmentek
Nyaki kompartmentek
A pajzsmirigy műtétek szövődményei
halálozás:
0-0,6%
hypoparathyreosis:
0-3,6%
n. recurrens paresis:
0,8-10,6%
thyreotoxicus crisis:
0,3-7%
hypothyreosis:
4-40 %%
A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.)
T1 T2 T3 T4
2 cm
2 cm< tumorátmérő 4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek
N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét
A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma <45 év
>45 év
I-es stádium
bármely T és bármely N, M0
T1, N0, M0
II-es stádium
bármely T és bármely N, M1
T2, N0, M0
III-as stádium
T3, N0, M0 - T1, N1a, M0 – T2,
N1a, M0 - T3, N1a, M0 IVA stádium
T4a, N0, M0 - T4a, N1a, M0 T1, N1b, M0 - T2, N1b, M0 –
T3, N1b, N0 - T4a, N1b, M0 IVB stádium
T4b, bármely N, M0
IVC stádium
bármely T, bármely N, M1
Anaplasticus carcinoma mindig 4. stádium
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata
Kis, közepes, nagy kockázatú csoportok
ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat 1) nincs áttét és 2) nincs makroszkópos tumor residuum és
3) a tumor nem invazív és 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] és 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test en csak a pajzs-mirigy-ágyban volt felvétel. ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
131I
scan-
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat 1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak,vagy
3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) szövettanilag agresszív daganattípus (magas/oszlopos sejtes ill. diffúz sclerotizáló papilláris pajzsmirigyrák; Hürthle-sejtes vagy inzuláris folliculáris karcinóma; nagy mitózis-szám, kiterjedt nekrózisok) és/vagy kifejezett érinvázió ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata
Nagy kockázat 1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy
2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) a kezelés utáni
131I-scanhez
viszonyítva arányta-
lanul magas a szérum thyreoglobulin-szint.
ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
Radiojód abláció formái
dózis ______________________________ 131I
Remnant abláció
30-100 mCi
0,8-3,7 GBq
Daganat kezelés
100-200 mCi
3,7-7,4 GBq
A remnant abláció célja
1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata
A differenciált pajzsmirigyrákok recidivájának korai felismerése Tapintás Nyaki UH – magas rizikójú betegekben Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 on / T4 off (kívánatos TSH>30 mIU/l) rhTSH adása után 3 nappal Teljes test 131I scintigraphia (2-5 mCi =74-185 MBq) 131I therapiás kezelés utáni teljes test scan (100 mCi =3700 MBq) Válogatott esetekben: CT, MRI, 18FDG PET
A differenciált pajzsmirigyrák recidivájának kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini
Frasoldati
Torlontano
Tg/TSH
85 (rhTSH)
57 (T4off)
82 (T4off)
131I
21
45
34
70
94
100
99.5
100
TBS
Nyaki ultrahang
Tg/TSH + ultrahang 96
Eur J Endocrinol. 2006;154:787-803.
Szérum thyreoglobulin meghatározás
T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 mIU/l rhTSH adása után 3 nappal
Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges
Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése
A kívánatos TSH szint alacsony rizikójú betegek:
0,1-0,5 mIU/l
magas rizikójú betegek:
0,1 mIU/l alatt
A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai
Sialoadenitis, xerostomia Caries-képződés Könnyvezeték elzáródás Infertilitás (férfiak) Második malignus tumor
Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131I-ot 3. Megfelelő 131I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab
18FDG
PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során
Magas/emelkedő szérum Tg
és Teljes test szcintigráfia negatív
Medulláris pajzsmirigyrák Az összes pajzsmirigyrák 5-10%-a Sporadikus: 80% Öröklődő: 20% (ret mutáció) MEN2A, MEN2B, familiaris medullaris pajzsmirigyrák (FMTC)
Felismeréskor 50%-ban nyaki nyirokcsomó áttét van Tumormarkerei: calcitonin, CEA Hormonális tünet (ritka): vizes hasmenés, flush, ACTH-túltermelés, Kezelés: teljes thyreoidectomia + centrális nyaki nyirokcsomó disszekció tirozin-kináz gátlók Nem hatásos kezelések: kemoterápia, szomatosztatin analógok, nyaki irradiáció
RET protoonkogén mutáció okozta betegségek
Harrison's 8th Ed
Életkor a medulláris pajzsmirigyrák felismerésekor, a RET genotípus függvényében RET genotípus
Legfiatalabb életkorban diagnosztizált MTC
918
9 hónap
630
12 hónap
634
15 hónap
609
5 év
620
6 év
804
6 év
611
7 év
618
7 év
790
10 év
891
13 év
912
14 év
533
21 év
791
21 év
768
22 év
666
35 év
649
44 év
Genotípus-fenotípus korreláció a mutáns RET kodon alapján A profilaktikus thyreoidectomia javasolt időpontja
Szint* RET genotípus (mutáció a kodonban)
Műtéti beavatkozás javasolt időpontja
D
883, 918, 804•
1 éves kor előtt
C
634
2-4 év
B
609, 611, 618, 620, 630, 804Δ
6. év betöltése előtt
A
533, 649, 666, 768, 790, 791, 804◊, 891, 912
10 éves kor előtt vagy kóros stimulációs teszt esetén
Köszönöm a figyelmet!
