NUKLEÁRIS MEDICINA A PAJZSMIRIGY DAGANATOK KEZELÉSÉBEN

Pajzsmirigy daganatok diagnosztikája és molekuláris patológiája Dako workshop Budapest, 2012. december 07.

NUKLEÁRIS MEDICINA A PAJZSMIRIGY DAGANATOK KEZELÉSÉBEN Dr.Sinkovics István Országos Onkológiai Intézet

PAJZSMIRIGYRÁK Incidencia (Magyarország, Rákregiszter 2011) összes rosszindulatú daganat ~75.000 pajzsmirigyrák ~700 gyakorisága az elmúlt 30 év során szinte mindenütt növekedett halálozás csökkent

műtét

elsődleges ellátás

131I

kezelés

gondos betegkövetés

PAJZSMIRIGYRÁK a pajzsmirigy daganatok 90 %-a jól differenciált carcinoma (papilláris vagy folliculáris)

 az endodermális eredetű thyreocytákból indul ki  a normál pajzsmirigyszövethez hasonló tulajdonságokkal rendelkezik:  TSH receptora van (TSH hatás alatt áll)  thyreoglobulint, esetleg hormont is szintetizál  felveszi a radiojódot (kevésbé mint az ép szövet)

IZOTÓP (131I) TERÁPIA

RADIOJÓD (131I) KEZELÉS SUGÁRTERÁPIA 131I-Na-jodid

kapszula vagy folyadék→felszívódás →véráram aktív transzport jódpumpa (Na+I-symporter)

pajzsmirigy sejtek → tirozin aminósav → pajzsmirigy hormon

sugárterápiás hatás 131I 1-2 mm hatótávolság β (béta) energia (90%): E max.: 606 keV (191 keV) γ (gamma) energia (10%): 80-637 keV ( 364 keV) DNS és fehérjeszintézis károsodás sejtoszlás gátlása → pajzsmirigysejtek elhalása

PAJZSMIRIGYRÁK 131I KEZELÉSE • REST ABLATÍO a pajzsmirigyrákos betegek műtét utáni, makroszkóposan normális maradvány szövetének roncsolása (elpusztítása)

TERÁPIA áttétes, kiújult differenciált pajzsmirigyrák kezelése

AZ ABLATIO INDIKÁCIÓJA jól differenciált papilláris vagy folliculáris pajzsmirigyrák  a differenciált daganat átmérője < 1 cm a 131I ablatio tehát

 egygócú(?)  encapsulált (nem invazív)

kezelés: A „standard” REST ABLATIO CSAK AKKOR HAGYHATÓ EL, HA :  biztosan teljes egészében

 ahigh risk fontos részletes histológiai lelet!  low risk

eltávolított  szövettana nem agresszív  papilláris (klasszikus, foll.variáns)  minimálisan invazív folliculáris

 nem adott áttétet

ABLATÍV KEZELÉS CÉLJA  a műtét után visszamaradó - thyreoglobulint (Tg) termelő - normális pajzsmirigyszövet elpusztítása

megbízható betegkövetés  a tumormarker szenzitivitása és specificitása megnő (thyreoglobulin + anti thyreoglobulin)  ablatio után Tg szint emelkedése tumorszövetre (recidiva, áttét) utal

ABLATÍV KEZELÉS CÉLJA  a műtét után visszamaradt, mikroszkopikus, 131I –t felvevő tumor gócok elpusztítása adjuváns kezelés high-grade tumor nyaki nyirokcsomók

csökkenti a helyi/regionális kiújulást, a távoli áttétképződést és a daganatspecifikus halálozást

ABLATÍV KEZELÉS CÉLJA  informatív postterápiás scan  ablatio után a kicsiny jódfelvételű perzisztáló tumor, áttét is kimutathatóvá válhat  staging 10-15%-ban megváltozik terápia

REST ABLATIO  IDŐPONTJA: sebészi thyreoidectomia után 4-12 héttel  traumás thyreoiditis lezajlott  TSH szint > 30 mU/l  később is elvégezhető műtét után - ablatio előtt

 AZ ELŐKÉSZÍTÉS CÉLJA: a pajzsmirigy residuum 131I felvételének fokozása: az elnyelt dózis ≥300Gy

 megfelelő radikalitású műtét (ép szövet eltávolítása)  totál, „near total” thyreoidectomia  a pajzsmirigy reziduum 2-3 g (reoperáció)

 alacsony jódtartalmú diéta (2 hét)  jódexpozició kerülése (kontrasztanyagok)  a vizelet jódürítés < 20g/dL

 intenzív TSH stimuláció

TSH szint emelése >30 mU/l TSH és Na+/I- symporter (NIS) receptorok expressziója nő

radiojód felvétel nő

endogén: a hormonpótlás felfüggesztése  T4 (4-6 hét)  T3 (2 hét)

exogén: rekombináns humán TSH

hypothyreosis tünetei

a fizikai és szellemi funkció csökkenése a TSH normalizálódása +/- 10 hét

rhTSH-THYROGEN rhTSH : rekombináns humán thyreoidea stimuláló hormon rekombináns DNS technológiával előállított heterodimer glikoprotein (α,β)

hasonlóan viselkedik mint a természetes TSH  a pajzsmirigy hámsejtek TSH receptoraihoz kötődik  serkenti a jód felvételét, beépülését  elősegíti a thyreoglobulin (T3,T4)szintézisét és szekrécióját Gondoskodik a megfelelő TSH stimulációról a pajzsmirigy hormonkészítmények visszavonása nélkül is.

REST ABLATIO THYROGÉNNEL hatékonysága megegyezik a hormonkihagyás utáni ablatio eredményességével az elnyelt  a remnant 131I felvétele alacsonyabb dózis  a 131I re-uptake csökken ≥300Gy  a 131I kiürülés (T1/2eff) megnyúlik

euthyreoid állapot  a vesefunkció jó marad 131I clearance kb. 50%-kal gyorsabb  a nem beépülő 131I gyorsan kiürül

egésztest sugárdózis csökken (35%) ↔ drága lehetővé teszi a munkaképesség és a megfelelő életminőség megőrzését

 DÓZISA:

fix dózis:1,1 - 3,7 GBq 131I rhTSH: 1,85-5,5 GBq

 ELŐFELTÉTELE:  a beteg jó általános állapota  önellátás képessége  együttműködés  sperma mélyhűtött tárolása  terhesség kizárás (teszt)  szoptatás (6-8 hét után)

 KIVITELEZÉSE:  bent fekvő beteg, speciális osztály, „aktív kórterem” (izolálás, aktív vizeletgyűjtés…)  10xT1/2 (10x8,04 nap - 3 hónap) közüzemi csatorna  hormonpótlás visszaállítása (2-3. nap)  emelkedett TSH elősegíti a 131I kiürülést a remnantból csökkenti a 131I terápia hatását  az izoláció megszűntethető: < 25uSv/h/1m

RADIOJÓD ABLATIO lényeges szerepet játszik a differenciált pajzsmirigyrákok kezelésében

 lehetővé teszi a betegek egyszerű és hatékony követését  alkalmas a mikrometasztázisok elpusztítására  csökkenti a kiújulások/áttétek számát  javítja a tumorspecifikus túlélést előnyei meghaladják a kezelés rizikóját

50 40 30

ABLATIO + ABLATIO -

20 10 0 0

5

10

15

20

25

30

35

év Mazzaferri E.L. és mtsai.: Am.J.Med 97:418-428 (1994)

PAJZSMIRIGYRÁK 131I KEZELÉSE REST ABLATIO a pajzsmirigyrákos betegek műtét utáni, makroszkóposan normális maradvány szövetének roncsolása (elpusztítása)

• TERÁPIA áttétes, kiújult differenciált pajzsmirigyrák kezelése

DIFFERENCIÁLT PAJZSMIRIGYRÁK A KIÚJULÁS, ÁTTÉT GYAKORISÁGA: 5-30%  csökkenő tendenciát mutat gondos primer ellátás  kivizsgálás (high grade)  megfelelő radikalitású műtét  131I kezelés

 LOKOREGIONÁLIS KIÚJULÁS: 70%  TÁVOLI ÁTTÉT: 30%  csak távoli áttét 80-85%  lokoregionális + távoli áttét 15-20%

HELYI-REGIONÁLIS KIÚJULÁS (5-20%)  betegkövetés első éveiben jelentkezik (bármikor)  kialakulásában szerepet játszik:  nem optimális primer ellátás (korlátozott radikalitású műtét)  kiújulás a maradékállományból  tumoros nyirokcsomóból

 van-e távoli áttét?

20%

► a pajzsmirigyágyban ► a nyaki lágyrészekben ► a nyirokcsomókban

20% 5-10% 65-75%

NYIROKCSOMÓK ( 65-75% ) ► papilláris ► folliculáris 

131I

35-65% 15-20%

felvétel ( 80% ) → nagy dózis

(a tapintható nyirokcsomókban)  SPECT/CT  1-2 mm-es áttétet kimutatni nem tud

 nyak UH vizsgálata (CT, MRI) mediastinum (PET/CT) UH vezérelt aspirációs cytológia (Tg)

 Tg szint emelkedett (8O%)  kicsi áttét esetében nem észlelhető T4on 20%-ban T4off 5%-ban

NYIROKCSOMÓ ÁTTÉT TERÁPIÁJA 131I kezelés ≥ 3,7 GBq  fiatal betegek  jól differenciált tumor  ismételt nyaki műtét okozta hegesedések  a nyirokcsomó < 1cm 80-200 Gy  60-70% teljes remissio

 ha 2-3 131I kezelés után a nyirokcsomó változatlanul tapintható és az UH kép sem változik sebészi eltávolítás indokolt (radiojód felvétel - Tg (T4off)

TÁVOLI ÁTTÉT ( 10-15% ) folliculáris 18% papilláris 6%  a diagnózis felállításakor észlelhető 50%  3-4 éves betegkövetés után  > 10 év után 15%

 TÜDŐ  CSONT  TÜDŐ + CSONT  AGY, MÁJ, BŐR STB.

ellenőrzés egy életen keresztül

60% 25% 10-15% 3%

TÜDŐÁTTÉT (60%) klinikai tünetek ritkán, előrehaladott esetekben jelentkeznek  mellkasi fájdalom, dyspnoe, vérköpés…

a diagnózis felállításakor észlelhető 50% primer terápia után 20-30 évvel jelenik meg 25% Tg szint többnyire emelkedett a terápia hatékonysága szempontjából fontos az áttétek mérete

► MICRONODULÁRIS (< 1cm) ► MACRONODULÁRIS (> 1cm)

MIKRONODULÁRIS TÜDŐÁTTÉT TERÁPIÁJA  CT sem mutatja ki (kicsi tumorgócok)  postterápiás scan jelzi

 jól reagálnak a 131I kezelésre (3,7-7,4 GBq)

 radiojód felvétel megszűnik  Tg normalizálódik  10 éves túlélés 100%  kiújulás 7%

> 80%-ban CR

MACRONODULÁRIS TÜDŐÁTTÉT  mellkas rtg. jól kimutatja ( > 1 cm )  2/3 részük a radiojódot nem halmozza  végleges regressio, gyógyulás igen ritka  10 éves túlélés 15%  rosszabb vascularizáció (inhomogén radiojód felvétel)  radiorezisztens klónok jelenléte

 Tg mindig emelkedett

CSONTÁTTÉT TERÁPIÁJA MONOFOKÁLIS

-

MULTIFOKÁLIS ÁTTÉT

 a metasztázis komplett sebészi eltávolítására kell törekedni (megkisebbítés, stabilizálás)  külső sugárkezelés (60 Gy) a fájdalmat gyorsabban csökkenti 

131I

felvétel esetén ( > 7,4 GBq )

 jó palliativ hatás (a fájdalom jelentősen csökken)  a túlélés  jódfelvétel esetén 8-9 év  jódfelvétel nélkül 1-2 év

RADIOJÓD TERÁPIA MELLÉKHATÁSAI  a betegek 3/4 részében észlelhetők mellékhatások  nagyobb egyszeri vagy kumulatív dózis esetén gyakoribbak és tartósabbak

terápiás előnyök

mellékhatások rizikója

 ÁTMENETILEG JELENTKEZŐ MELLÉKHATÁSOK  MARADANDÓ SZÖVŐDMÉNYEK

131I

KEZELÉS MELLÉKHATÁSAI

 ÁTMENETILEG JELENTKEZŐ MELLÉKHATÁSOK hányinger fejfájás, fáradtság, aluszékonyság ízérzés zavarai nyálmirigyek duzzanata  ductus obstructioja  ductus nasolacrimalis obstructioja  a menstruációs ciklus zavarai  átmeneti csontvelő károsodás    

131I

KEZELÉS MELLÉKHATÁSAI

 MARADANDÓ SZÖVŐDMÉNYEK       

szájszárazság, fogászati problémák csontvelő károsodás korai menopauza nők reproduktív problémái férfiak reproduktív problémái tüdőfibrózis második tumor jelentkezése

> 18,5 GBq

DISSZEMINÁLT PAJZSMIRIGYRÁKOK  a kiújulás, vagy az áttét kimutatása nem jelenti a „halálos ítélet” kimondását  pszihés teher  jelentős részük meggyógyítható (CR:1/3)  több éves tünetmentesség érhető el (stabil állapot)

 helyi-regionális kiújulás  távoli áttét

TÚLÉLÉS 5 éves 10 éves 87% 60% 53% 25-40%