Pajzsmirigy elváltozások aspirációs cytologiai vizsgálata Járay B., Székely E., Istók R., Tóbiás B.*, Győri G*., Tóth A*. II. Pathologiai Intézet, I. Belklinika*, Semmelweis Egyetem, Budapest DAKO Workshop 2012.12.07.
Rákregiszter-pajzsmirigy rák Összes daganatos betegség 1-2 %-a A pajzsmirigy göbök nagyon gyakoriak, a pajzsmirigy rák ritka, 400-500 eset/év A hideg göbök 2-3 %-a malignus, tehát ezek közül kell kiszűrni a tumorokat Szenzitivitás és specificitás
· göbös pajzsmirigybetegség – gyakorisága nagy · megnőtt a más irányú képalkotó vizsgálat során észlelt nem tapintható göbök (incidentalomák) száma · jelentős részük klinikai jelentőséggel nem bír mégis tovább vizsgálandók · nagy költségkihatás
Pajzsmirigy képalkotó vizsgálata
Ultrahangvizsgálat Röntgen vizsgálat trachea légsáv, nyelés (kompresszió, dislocatio)
CT-vizsgálat: substernális struma agresszív tu–staging (J-tartalmú kontrasztanyag!)
MRI: agresszív tu-staging, recidiva PET-CT: differenciált cc-recidiva, Tg↑, J-scinti negatív, újabban szélesedett az indikációs kör
Izotóp: diagnosztika, terápia (J131 , J124 , Tc99m ….)
Ultrahangvizsgálat nagy felbontás, 7-12 MHz V=0,5x(H x S x M)
Color-Doppler göb vascularisatio B-flow (BFI):
Eur J Endocrinol 2008;159
· mozgásérzékelés · „twinkling” – felvillanó fénylő pontok – mikrokalcifikáció!
UH-kontrasztanyag göb – differenciáldiagnosztika idő-intensitás görbe – cc: szign. rövidebb érkezési idő
Elastographia (nem cisztikus, nem meszes göb!!!) növeli az UH predictiv értékét malignitásra
UH-vizsgálat indikációi minden feltételezett PM-göb esetén! UH-morfológia - malignitásra gyanú
betegkövetés - göbnövekedés biopsia vezérlés malignus PM-tumorral operált beteg követése fej-nyaki tu. miatt irradiált beteg szűrése diffúz PM-betegség, méretmeghatározás, követés MPM műtét előtt emelkedett se calcitonin szint: medullaris cc keresés
A legtöbb göb benignus! - multinodularitás esetén a rizikó malignitásra ugyanakkora mint soliter folyamatban - az esetek 1/3-ában nem a domináns göb malignus - a nem tapintható göbök rizikója malignitásra ugyanakkora mint a tapinthatóké - ált-ban 1 cm-nél nagyobb göböknek van csak klinikailag jelentőségük - 1 cm-nél kisebb göbök akkor vizsgálandók tovább, ha malignitásra gyanús - terhesekben felfedezett göb ugyanúgy vizsgálandó - FDG-PET 1-2%-ban mutat göböt, ezek kb.33%-a malignus
PM göb felfedézésekor:
anamnaesis, fizikális vizsgálat, nyaki nyirokcsomók malignitásra predisponáló tényezők: - gyerekkorban fej-nyak irradiáció - teljes test besugárzás csontvelő trasplantációkor - családban előfordult tu elsőágon, vagy thyr.tu.syndroma (pl. MEN, familiaris polyposis, Cowden’s sy, Carney complex) - ionizáló sugárártalom gyerek vagy felnőtt korban - gyors növekedés - rekedtség
Papillaris cc prevalenciája növekszik (USA) jobb képalkotó módszerek, de nem csak ez az ok
UH-vizsgálat valóban van-e göb (göbök), mekkora milyen a szerkezete (cystosus, solid, complex) - solid (echószegény, echodús, isoechogén)
- a cystosus terület nagyobb-e 50%-nál - van-e meszesedés, milyen - vascularisáltság - kontúr
van-e gyanú malignitásra pathologiás nyirokcsomó? Hashimoto thyreditis (TSH↑, nagyobb a rizikó)
Malignitásra gyanús UH-jelek echószegény centrális vascularisatio mikrocalcificatio (colloid hasonló!!!) magasabb mint szélesebb egyenetlen, elmosódott kontúr Egyik jel sem specifikus sem önmagában, sem kombinációban
TIRAD
An Ultrasonogram Reporting System for Thyroid Nodules Stratifying Cancer Risk for Clinical Management Eleonora Horvath et al. J Clin Endocrinol Metab. May 2009, 90(5):1748– 51
8 év, 1959 PM-FNAB, prospectiv tanulmány
• TIRADS 1: normal PM • TIRADS 2: benignus (0% malignus). • TIRADS 3: vsz. benignus (5% malignus). • TIRADS 4: gyanús (5–80% malignitás ráta). 4a (malignus 5 -10%) 4b (malignus 10 - 80%) • TIRADS 5: vsz. malignus (malignitás 80%). • TIRADS 6: biopsia bizonyította malignus göb
UH-mintázat A B C D
TIRAD 2 típus1 TIRAD 2 típus2 TIRAD 2 típus3 TIRAD 3 Hashimoto E TIRAD 4/A bizonytalan F TIRAD 4/A bizonytalan G TIRAD 4/B gyanús malignus A H TIRAD 4/B malignus B I TIRAD 5 malignus B J TIRAD 5 malignus C
A PM-térfoglaló folyamatainak elengedhetetlen vizsgálómódszere
FNAB a legjobb predictiv értékű vizsgálat könnyen kivitelezhető a beteg számára nem megterhelő pontos költséghatékony biztonságos UH-vezérelt FNA Team-munka (radiológus és cytológus)
Mintavétel módja • Beküldött ----- klinikus által szabadkézi-nem
támogatjuk ------ radiologus által vezérelten-terjed • Saját mintavétel ------ szabadkézi ------ vezérelt-közös mintavételezés-optimális Patologus is használhat UH-t
A kenet minősége • A nem értékelhető kenetek aránya kisebb kell hogy legyen mint 15% • Optimális esetben 5-10% • Sejtdússág- 10 sejtcsoport legalább 8-10 sejttel • Fixáltság, vér, egyéb zavaró anyag jelenléte • C3 vagy un. szürkezóna aránya nem lehet magasabb 1-2%-nál
Citológiai vizsgálat következményei növekszik a felfedezett malignus tumorok száma csökken a benignus elváltozások miatt végzett mûtétek aránya
Hyperplasticus göb (struma- vagy colloid göb, colloid adenoma)
- echószegény, echódús, izoechogén - vérzés - cysticus degeneráció ( a PM valódi cystája ritka – ductus thyroglossus maradvány)
- fibrosis - meszesedés
Hyperplasticus/colloid göbök
• Sűrű colloid
Normál folliculus hámsejtek híg colloidban
Pszeudopapillák-normál mag - adenomatosus strumagöb
Degenerativ jelek-hisztiocyták-cystikus göb
Széles plazmájú, barázdált magvú sejtek
„ cysta fal sejtek” Cysták falát bélelik, reaktív elváltozásokat mutatnak, papilláris cc.-re hasonlíthat, de nincsenek papillák Megnagyobbodott mag, magbarázdák, apró nucleolus Intranucleáris pseudoinclusio nincs A cytoplasma orsó alakú, granuláris Epithelioid karakterű is lehet CK 19 pozitív!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Hashimoto thyreoiditis chronicus lymphocytás
gyakorisága idősebb korban 10% is lehet - lymphocytás infiltráció és fibrosis
Hashimoto-thyreoiditis
Hashimoto thyreoiditis Gyakran nincs hámsejt, nyirokcsomónak véleményezhető Hürthle sejtes metaplasia Kifejezett hámatypia lehet, áttétnek véleményezhető Óriássejt előfordulhat MALT lymphoma alakulhat ki talaján Gyakoribb a papilláris cc. előfordulása
Hürthle sejtek
Hashimotoban a PTC 10x gyakoribb
Acut bacterialis thyreoiditis (25é nőbeteg)
abscessus a bal lebenyben megnagyobbodott nyirokcsomók
de Quervain thyreoiditis (subacut, granulomatosus) • diffúz • körülírt vascularisatio csökkent
Riedel-struma (chronicus, invasiv, fibrosus) infiltrálja a környező szöveteket
Follicularis adenoma - a leggyakoribb benignus PM-tumor - soliter - lebenyben (isthmusban ritka) - jól körülhatárolt tok (80%) - 1-4 cm - szolíd, homogén (70%), isoechógén vagy echódús (lehet benne necrosis) follicularis cc: tok-vascularis invázió Cytológiai lelet: follicularis neoplasia
Follicularis neoplasia tok, hypervascularisalt belül
cc?
Follicularis neoplasia
Folliculáris neoplasia A dignitás nem dönthető el cytologiai vizsgálattal-szövettan szükséges Adenomatosus strumagöbtől nehéz elkülöníteni Keverhető papilláris cc. folliculáris typusával és medulláris cc.-val
Hurthle sejtes npl.
Hürthle sejtes npl Hashimotóval összetéveszthető Strumában is lehetnek Hürthle sejtes területek Dignitása csak szövettani vizsgálattal dönthető el Medulláris cc.-val összetéveszthető-szérum calcitonin szint ellenőrzés !
PM-carcinomák - az endokrin szervek malignus tumorai közül a leggyakoribbak - az összes malignus daganat 1 %-a - számuk az utóbbi években emelkedik - nőkben 6x gyakoribb Lassan növő daganatok, alacsony morbiditás és mortalitás 10 éves túlélés papillaris cc 80-90% follicularis cc 65-75% medullaris cc 60-70 %
Papillaris carcinoma (a malignus PM tumorok 80%-a) rizikó faktor: ionizáló sugárzás, genetikai faktor, chr. thyreoiditis (magas TSH) isthmusban is előfordulhat 10 éves túlélés 80-90% UH-jellemzők: szolid (70%), echószegény(77-90%) mikrocalcificatio (psammoma test) „snowstorm” calcificatio centralis vascularisatio 10%-ban cysticus lehet (fali növedék) nycs. met: 25%-ban cysticus degeneratio
Papillaris carcinoma
nycs-met
Papillaris carcinoma
Cs.A. nyaki terime
Valódi papillák
Kétdimenziós szabálytalan lemezek
Magbarázdák, maginclusiók
Papilláris carcinoma Microcarcinoma csak véletlenül diagnoszizálható-nem fals negatív! Általában könnyű dg., de follicláris npl.-vel összetéveszthető Hasonló magelváltozások degeneratív folyamatokban kialakulhatnak Papilláris jellegű csoportok nem jelentenek egyet papilláris rákkal!
Immunhisztokémia
CK19 PTC-ben diffúz, erős pozitivitás, de: Lymphocitás thyreoiditis, Normál, komprimált folliculáris hám, reaktív-degeneratív hám
Galectin-3 PTC, Folliculáris adenoma/carcinoma
HBME-1 Hector Battifora Mesothelial Epitope-1
• A mesothelsejtek microvillusainak egy ismeretlen antigénjét ismeri fel • Mesothelsejtekben, trachea hámjában • Tüdő-, Pancreas-, Emlőcarcinomákban • A legtöbb PTC-ben erős, diffúz pozitivitás észlelhető (Folliculáris variánsban és folliculáris cc.-ban is!!!)
HBME-1
Reaktív CK19
HBME1
Adenomatosus göb
Komprimált hám
Genetika Mutációk
Génátrendeződések
• BRAF
• RET/PTC1
• H-Ras,
• RET/PTC3
• N-Ras,
• PAX8ex7
• K-Ras
• PAX8ex9/PPAR-gamma • NTRK1/-TPM3,-TPR,-TGF
BRAF mutáció
normál
normál NRAS mutáció
normál HRAS mutáció
RET/PTC1 átrendeződés
normál
Trabeculáris hyalinizáló tumor
Széles cytoplasma, a nucleocytoplasmaticus arány alacsony
Szövettan: trabeculáris elrendeződés, intermedier filamentumok a cytoplasmában, extracellulárisan hyalinizálódott collagén rostok és basal membrán szerű anyag. Paraganglioma vagy medulláris carcinoma szerű megjelenés Pseudoinclúziók, magbarázdák hasonlóak mint PTC-ben MIB-1 membrán pozitivitás
RET/PTC mutations
Medullaris carcinoma parafollicularis /C sejt sporadicus 70-80%, a többi familiaris (MEN syndroma 2A-2B) Ret mutáció calcitonint termel (immunhisztokemia) metastatisaló hajlam (nycs,tüdő,máj,csont)
UH-tünet: szolíd, echószegény 80-90%-ban echogén góc (amyloid) calcificatio is lehet kaotikus erezettség
Medullaris carcinoma
Medullaris carcinoma
Congo vörös HE
amyloid
Jellegzetes endocrin tumor
Medulláris cc. Familiáris lehet és többgócú Hürthle sejtes tumorral keverhető-calcitonin Gyakran valamilyen szindróma része
Anaplasticus carcinoma (összes PM tu 4%-a) nagy malignitás terápia: besugárzás UH-jelek: - echószegény, az egész lebenyre kiterjed - rosszul körülhatárolt - necrosis 78% - nycs vagy távoli met 50% - intranodularis vascularisatio - extracapsualris terjedés 30%
Anaplasztikus cc.
Angiosarcoma Alpok régiójában 5%-a a malignus tumoroknak Gyorsan nő, hasonlít klinikailag anaplasztikus carcinómához, a betegek azonban fiatalabbak Pleiomorf tumor, CK, Thy., TTF 1 negatív Rossz prognozis
Angiosarcoma
CD 31, CD 34
Lymphoma - ritka (mal. PM 2%-a) - non-Hodgkin ~ extranodularis ly 2%-a B sejtes /DBL ~60-80%, marginalis zóna ~ 30%/ - gyors növekedés kompressziók - nyaki, supraclavicularis nycs - gyakran előzi meg Hashimoto UH-kép: echószegény, körülírt vagy diffúz
Metastasis ( melanoma, emlő, RCC, tüdő, colon) - echószegény, homogén - jól körülhatárolt - többnyire alsó pólusban - lehet multiplex - kaotikus erezettség
•
Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid 2009 19: 1159-1165.
•
A vékonytű-aspirációs vizsgálat (FNA) esszenciális szerepet játszik a pajzsmirigy göbök diagnosztikájában. A népességen belül igen gyakori ezen eltérés, és a pontos diagnózis birtokában a szükségtelen sebészi beavatkozások aránya csökkenthető. Daganatos eltérés esetén a citológiai vizsgálat a megfelelő műtéti típus kiválasztásában is nagy segítséget nyújt. A pajzsmirigy citológia rutin alkalmazása előtt a rezekált pajzsmirigy elváltozások 14%-a volt malignus daganat, mára ez az arány 50% körülire emelkedett. Alapvető fontossággal bír, hogy a pajzsmirigy citológiai vizsgálatának interpretálása tömör, egyértelmű és klinikailag releváns legyen. Ehhez célszerű olyan terminológiát használni, mely egységes, jól definiálható és reprodukálható kategóriákat tartalmaz, melyek egyértelmű klinikai relevanciával bírnak. A megoldást a nőgyógyászati citológiában használthoz hasonló klasszifikáció bevezetése jelentheti, mely nemcsak nevében, hanem struktúrájában is követi a Bethesdában megfogalmazott alapelveket. A pajzsmirigy citológia Bethesda klasszifikációjának alapjait 2007 végén fektették le, több éves előkészítő munka után. Az egységes nevezéktan alkalmazásából a következő előnyök származnak: a citopatológus és klinikus kommunikációjának egyszerűsödése a citológia és szövettan korrelációjának elősegítése a citológiai eredmények könnyebb felhasználása epidemiológiai, molekuláris és patológiai vizsgálatok számára az adatok könnyebb megosztása különböző intézetek között A Bethesda klasszifikáció hat kategóriát tartalmaz, melyek elnevezése még nem kiforrott, több kategóriában is egymással párhuzamos, alternatív név használatos. IV.
•
• • • • • •
• I. Nem-diagnosztikus/inadekvát mintavétel • Minden vizsgálati anyagot értékelni kell abból a szempontból, hogy megfelelő-e diagnózis alkotásra. A kenetek elégtelen voltát általában a túlzottan véres háttér, túlzott vastagság, kiszáradás illetve a sejtszegénység okozzák. Utóbbi jellemző nem minden esetben indokolja a kenetek e kategóriába történő besorolását. Általánosságban a kenetek értékelhetőségéhez 6 follikulus hámsejt-csoport jelenléte szükséges, egyenként legalább 10 hámsejttel. Abban az esetben azonban ha a kenet sok kolloidot tartalmaz, és ez korrelál a klinikai képpel (kolloid göb) elfogadható a benignus kategóriába sorolás. • Külön alcsoportot képvisel a kizárólag makrofágokat tartalmazó cisztafolyadék. Ebben az esetben is változó a megítélés, abban a tekintetve, hogy a klinikai képtől függően, benignus vagy inadekvát csoportba kerüljenek-e ezen minták. Az utóbbi mellett szólhat azon adat, mely szerint a cisztafolyadékot eredményező esetek 4%-a bizonyult malignusnak, míg a cisztafolyadékok nélkül számolt inadekvát minták körében ez alacsonyabb (1-4%). • A nem-diagnosztikus/inadekvát csoportban a malignitási arány 1-4%. A javasolt eljárás az ismételt mintavétel. Ismételt mintavétel 50-90%-ban eredményez diagnosztikus anyagot. Amennyiben továbbra is inadekvát minta származik az elváltozásból sebészi eltávolítás javasolt, mivel ezen léziók körében 10%-os a malignus daganatok aránya.
• •
• • • • • • • •
• • •
II. Benignus A pajzsmirigy citológiai vizsgálatának legjelentősebb hozománya, hogy a biztosan benignus léziók igen nagy biztonsággal diagnosztizálhatók, így jelentős számú felesleges sebészi beavatkozástól lehet megkímélni a betegeket . A benignus kategória leggyakoribb szubklasszifikációja a „benignus follikuláris göb”, melynek citológiai képe a váltakozó szerkezetű benignus morfológiájú follikulushámlemezek kolloidos háttér mellett. Egyéb gyakrabban alkalmazott alcsoportok a Hashimoto thyreoiditisnek vagy granulomatózus thyreoiditisnek megfelelő citológiai kép. A benignus kategóriákban a malignus daganatok (fals negatív diagnózisok) aránya 0-3 %. A javasolt eljárás a fizikális esetleg képalkotó vizsgálattal történő kontroll. III. Nem meghatározható eredetű atípia/follikuláris lézió Ebbe a kategóriába azok az esetek tartoznak, melyek nem sorolhatók egyértelműen benignus, malignitásra gyanús vagy malignus csoportba. Az besorolási nehézség hátterében többféle ok is állhat, ennek megfelelően a kategória meglehetősen heterogén. A leggyakoribb alcsoportok a következők: Mikrofollikuláris sejtcsoportok, kevés kolloid, de a kenet nem elég sejtdús a follikuláris daganat diagnózisához Hürtle sejtes csoportok de a kenet nem elég sejtdús a Hürtle sejtes daganat diagnózisához Sejtdús kenet Hürtle sejtekkel, azonban a klinikai kép Hashimoto thyreoiditisre vagy noduláris strumának felel meg Sejtatípia, azonban a kenet értékelése korlátozott kiszáradás vagy összecsapzódott vér miatt Papilláris karcinómára utaló fokális sejtmagi eltérések (inklúzió nélkül), egyébként dominánsan benignus follikulushám populáció vagy ciszta tartalom mellett Kevés atípusos sejt, a klinikumban besugárzás, pajzsmirigy toxikus gyógyszerek illetve degeneratív folyamat jelei szerepelnek Atípusos limfoid sejtpopuláció, az atípia mértéke nem elégséges limfóma gyanújához Az ajánlás szerint az összes citológiai értékelésen belül ezen csoport aránya nem haladhatja meg a 3-6%ot. Ebben a kategóriában a malignitási arány a csoport heterogenitása miatt a legszélesebb, 5-15%. Ismételt mintavétel ajánlott, viszont újbóli atípusos vélemény esetén sebészi kezelés indokolt.
• IV.Follikuláris daganat/follikuláris daganat gyanúja • Ezen kategória elsősorban szűrő jellegű, célja kiválasztani azon léziókat, melyek follikuláris karcinómának felelhetnek meg. A csoporton belüli elváltozások citológiailag nem különíthetők el biztonsággal. A „follikuláris daganat gyanúja” elnevezést az indokolja, hogy az esetek egy része nem daganatos (adenomatózus strumagöb) eredetű, illetve nem a follikuláris tumorok csoportjába tartozik (papilláris karcinóma follikuláris variáns). A kategória külön alcsoportját alkotják a follikuláris léziók Hürtle sejtes variánsai. Ebben a kategóriában a várható malignitási arány 15-30%. Javasolt terápia a lobectomia. • V. Malignitás gyanúja • Ebbe a csoportba kerülnek azok az esetek amikor a malignitási jelek kevéssé kifejezettek vagy csak kis számban vannak jelen. Papilláris karcinóma esetében ez azt jelenti, hogy csak 1-2 magi sajátosság észlelhető (általában inklúzió nélkül), vagy ezen eltérések csak kis számban vannak jelen, vagy a kenet nagyon sejtszegény. A magi eltérések kevéssé kifejezett volta különösen érvényes a papilláris karcinóma follikuláris variánsa esetén. Egyéb malignus daganatok gyanúja esetén hasonló elvek érvényesek. A várható malignitási arány 60-75 %. Javasolt ellátás a lobectomia vagy thyreoidectomia az intraoperatív fagyasztás eredménye függvényében. • VI. Malignus • Malignitás egyértelmű citológiai jelei alapján adandó diagnózis. Az elvárt malignitási arány 100% (97-99%). Néhány kivételtől eltekintve (limfóma, metasztázis, anaplasztikus karcinóma) totalis thyreoidectomia indokolt.
Frozen Section of Thyroid? Just Say No, Again Ward A. Reeves, MD and Richard M. DeMay, MD
