Inhoud
Startpagina
Aspirine
081–1
Aspirine door dr. J. G. C. van Amsterdam
1. 2. 3. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 5. 6. 7. 8. 9.
Historie Chemische eigenschappen Indicaties Werkingsmechanisme Koortsverlagende werking Pijnstillende werking Ontstekingsremmende werking Anti-bloedstollende werking Moleculair werkingsmechanisme Bijwerkingen van aspirine Biofarmaceutische aspecten Toekomstige perspectieven Bronnen en verdere literatuur
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
081–3 081–3 081–4 081–4 081–4 081–4 081–5 081–5 081–6 081–7 081–8 081–8 081–8
tekst/081
Inhoud
Startpagina
Aspirine
081–3
Aspirine is de bekendste merknaam voor de stof acetylsalicylzuur. Het wordt door miljoenen mensen over de gehele wereld gebruikt als geneesmiddel. Dagelijks wordt in Nederland door circa 4 % van de bevolking een pijnstiller ingenomen; aspirine en paracetamol (zie Chemische Feitelijkheden 1988-062) zijn de meest gebruikte. Recente ontwikkelingen geven nieuwe mogelijkheden aan voor aspirine als geneesmiddel. In deze bijdrage zal hierop worden ingegaan. 1.
Historie
Aspirine is een synthetisch produkt, afgeleid van het salicine dat in de bast van de zilverwilg en de moerasspirea voorkomt. De Romeinen pasten pasta’s van deze bast al toe om koorts en eksterogen te behandelen en Hippocrates beschreef het effect. Wellicht hebben de Egyptenaren voorheen reeds de werking gekend. Langdurig onderzoek leidde tenslotte tot de opheldering van de chemische structuur. In 1899 waren Dreser en Hoffman, die bij de firma Bayer als farmacoloog, respectievelijk chemicus werkten, in staat het acetylsalicylzuur te maken en de farmacologische werking aan te tonen. Het bleek aldus dat aspirine een sterkere pijnstiller was dan het natuurlijke salicylzuur. De Duitse naam voor salicylzuur is Spirsäure (vanwege de genus spiraea). Vanuit Acetylspirsäure werd de naam aspirine gevormd. Inmiddels bestaan er ongeveer 75 verschillende varianten van aspirine, met alle nagenoeg dezelfde werking. Al dan niet in combinatie met andere farmaca geformuleerd, zijn er in Nederland zo’n 30 verschillende aspirine-preparaten in de handel. 2.
Chemische eigenschappen
Aspirine is een kleurloos wit poeder met een smeltpunt van 141144° C. Het is goed oplosbaar in water. Indien het in contact komt met vocht ontleedt het langzaam.
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
tekst/081
Inhoud
Startpagina
081–4
Aspirine
De structuurformule is: 0886-031
COOH O–C
3.
O CH3
Indicaties
Aspirine wordt toegepast ter bestrijding van pijn (hoofdpijn, kiespijn, menstruatiepijn, spit, spierpijn, zenuwpijn en reumatische pijn, acute en chronische gewrichtsreuma), van koorts en pijn bij griep, verkoudheid en vaccinatie. 4.
Werkingsmechanisme
De werking van aspirine berust op de onomkeerbare remming van het prostaglandine-vormend enzym (cyclooxygenase). Prostaglandines zijn chemische verbindingen die in het menselijk lichaam een belangrijke functie hebben bij verscheidene fysiologische processen, zoals pijnprikkels, verwijding en vernauwing van bloedvaten en regulatie van de lichaamstemperatuur. 4.1.
Koortsverlagende werking
Koorts ontstaat, doordat in een bepaald deel van de hersenen, waar de lichaamstemperatuur gereguleerd wordt, prostaglandines binnentreden, die deze thermostaat ontregelen. De koortsverlagende werking van aspirine noemt men de anti-pyretische werking. 4.2.
Pijnstillende werking
Het pijnstillende of analgetische effect van aspirine berust op het feit, dat prostaglandines de sensibele (gevoelige) zenuwuiteinden gevoeliger maken voor pijnprikkels, doordat zij de drempel voor
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
tekst/081
Inhoud
Startpagina
Aspirine
081–5
pijnprikkels verlagen. Daarnaast veroorzaken prostaglandines bloedvatverwijding, die ook hoofdpijn geeft. 4.3.
Ontstekingsremmende werking
Anti-inflammatoire of anti-ontstekings-activiteit van aspirine berust op het feit dat prostaglandines verwijding geven van bloedvaten en deze vaten permeabel (doorlaatbaar) maken voor eiwitten. Het gevolg is het rood en warm worden en opzwellen van de huid. Bovendien wordt het immuunsysteem geactiveerd om de ziekteverwekker onschadelijk te maken. Lukt dit niet, dan is er sprake van een chronische ontsteking. Chronisch aspirinegebruik is in dit geval eerder schadelijk dan heilzaam: naast de remming van de vorming van prostaglandines ontstaan er stoffen (leukotriënen) die schadelijk zijn en bijvoorbeeld de symptomen van reumatische arthritis verergeren. Vandaar dat men op zoek is naar remmers om deze schade te beperken. 4.4.
Anti-bloedstollende werking
Stolling van het bloed ontstaat door samenklontering of aggregatie van bloedplaatjes. Dit proces wordt door thromboxaan gestimuleerd en door prostacycline (PGI2) geremd (figuur 1). De bloedplaatjes zelf produceren voornamelijk het thromboxaan, terwijl de vaatwand van het bloedvat vooral prostacycline vrijmaakt. De vaatwand kan wél, maar de bloedplaatjes kunnen niet, nieuw cyclooxygenase aanmaken. Netto resulteert de irreversibele cyclooxygenaseremming van aspirine in verminderde stolling van het bloed. Om deze reden is aspirine een bruikbaar anti-thrombosemiddel, zeker indien een juist doseringsschema wordt aangehouden, namelijk om de dag een aspirientje. Bloedstolsels zijn een belangrijke oorzaak van hartinfarct, zodat op deze wijze de sterfte aan een hartinfarct aanzienlijk zou kunnen worden verminderd.
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
tekst/081
Inhoud
Startpagina
081–6
Aspirine
0886-032
MEMBRAAN - FOSFOLIPIDEN
aspirine remt
PGI2
arachidonzuur
cyclooxygenase
lipoxygenase
endoperoxides
hydroperoxides
PGE2
pijn koorts
PGF2a
TxA2
leukotriënen
stimuleert stolling
pijn remt stolling
Figuur 1. Vorming van verschillende prostaglandines en leukotriënen uit arachidonzuur. Arachidonzuur is een verbinding, die in chemisch opzicht nauw aan linolzuur verwant is en enzymatisch wordt vrijgemaakt uit de fosfolipiden van het celmembraan.
5.
Moleculair werkingsmechanisme
De werking van aspirine berust op de onomkeerbare remming van het prostaglandine-vormend enzym prostaglandinsynthetase of cyclooxygenase. Dit enzym (zie figuur 1) splitst endoperoxides af van het arachidonzuur, die vervolgens worden omgezet in verschillende prostaglandines (PGI2, PGE2, PGD2, PGF2a) en thromboxaan (TxA2), die allemaal een verschillend biologisch effect hebben in het lichaam.
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
tekst/081
Inhoud
Startpagina
Aspirine
081–7
Het cyclooxygenase bezit een eindstandig aminozuur (serine), dat geacetyleerd wordt door aspirine. Het aldus geacetyleerde enzym is niet langer meer werkzaam. Aangezien de acetylgroep via een covalente binding aan het enzym is aangebracht is omkering van het proces onmogelijk. Slechts door de aanmaak van nieuw enzym (1 tot 3 weken) kan het langdurige effect worden opgeheven. Afhankelijk van de plaats in het lichaam kan dit zeer snel het geval zijn. 6.
Bijwerkingen van aspirine
Reeds in de gebruikelijke dosering kan aspirine aanleiding geven tot diverse bijwerkingen en zelfs één aspirientje is verre van onschuldig. Irritatie van de maagwand vindt vooral plaats bij een maagzweer of bij verhoogde zuurafgifte, en uit zich in kleine maagbloedingen van enkele milliliters per etmaal. Ook misselijkheid en braken kunnen optreden, zelfs al wordt aspirine per zetpil toegediend. Door het aspirientje eerst fijn te maken, met veel water of melk in te nemen, of in gebufferde oplossing (Alka-Seltzer) te gebruiken wordt de kans op maagirritatie verkleind. Gelijktijdig gebruik van alcohol, maar vooral de combinatie met bloedontstollende middelen (Sintrom, Marcoumar, Warfarine) verergeren aanzienlijk het bloedverlies ten gevolge van aspirine. Versterkte menstruële bloedingen treden soms op bij aspirine-gebruiksters. Overige bijwerkingen van aspirine zijn bij hogere doseringen gehoorstoornissen (suizen van de oren, doofheid), overgevoeligheidsreacties en het syndroom van Reye. De overgevoeligheid uit zich in huiduitslag of dikke voeten en bij astma-patiënten in adembenauwdheid. Bij kinderen kan als bijwerking van aspirine het syndroom van Reye optreden, een hersenaandoening die een fatale afloop kan hebben. Recent onderzoek toonde aan, dat de kans dat dit syndroom optreedt verhoogd is bij kinderen met waterpokken of griep. Het gebruik van paracetamol verdient hier de voorkeur.
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
tekst/081
Inhoud
Startpagina
081–8 7.
Aspirine
Biofarmaceutische aspecten
Gezien het aanbod aan preparaten lijkt de keuze van „welk aspirientje” moeilijk. Toch valt dit erg mee, want de onderlinge verschillen tussen de preparaten zijn in de praktijk ofwel nihil, dan wel medisch niet relevant. De enteric coated (ommantelde) tabletten geven het aspirine pas vrij – na passage van de maag – in de darm. Maagirritatie treedt dan weliswaar niet op, maar de werking van het geneesmiddel wordt sterk vertraagd en verminderd. Hetzelfde geldt voor zetpillen. Combinatiepreparaten (bijvoorbeeld Chefarine 4, APC), waarbij verschillende geneesmiddelen in een tablet zijn opgenomen geven een verhoogde kans op het optreden van bijwerkingen. Dit geldt uiteraard niet voor preparaten, waarin stoffen zijn opgenomen, die het oplossend vermogen van aspirine verhogen, zoals Asprobruis. 8.
Toekomstige perspectieven
Tal van ziektebeelden komen in aanmerking om in de toekomst behandeld te worden met aspirine of andere aspirineachtige geneesmiddelen. Hartinfarct en thrombose zijn reeds genoemd als een van de mogelijkheden. Hieraan zijn toe te voegen: beroerte, angina pectoris, diarree en botverkalking en staar bij ouderen. Macrofagen (vreetcellen) die een belangrijke rol spelen in de immunologische afweer van ons lichaam, produceren ook prostaglandines. Deze prostaglandines remmen weer de activiteit van andere cellen (lymfocyten) van het immuunsysteem. Het resultaat van aspirinetoediening zou dus in principe een activering van de afweer zijn, wat nieuwe perspectieven biedt voor het al bijna honderd jaar oude aspirine. 9.
Bronnen en verder literatuur
–
Farmacotherapeutisch Kompas, Uitgave van de ziekenfondsraad. Amstelveen (1988). ISBN 90-70918-05-6. I. Wolffers, Medicijnen. Een handleiding voor de consument. Uitgeverij Contact, Utrecht (1990). ISBN 90-254-6584-7. F. P. Nijkamp, Natuur en Techniek 57, 142 (1989).
– –
Chemische feitelijkheden
augustus 1991
tekst/081
