A NEMSZTEROID TERÁPIA VÁLASZTÁS KRITÉRIUMAI DR. HITTNER GYÖRGY ORSZÁGOS REUMATOLÓGIAI ÉS FIZIOTERÁPIÁS INTÉZET, BUDAPEST
A GYULLADÁSGÁTLÓ- ÉS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ KÉSZÍTMÉNYEK FELFEDEZÉSE 1897 aspirin 1963 indomethacin 1969 ibuprofen 1975 diclofenac 1980 naproxen 1983 dexibuprofen 1999 celecoxib 1994-2002 NO-NSAID
NEM SZTEROID GYULLADÁSCSÖKKENTŐK • Magyarországon 2014-ben • 9 852 712 doboz NSAID (M01A) fogyott, • > 80-féle gyógyszerből (mintegy 30 hatóanyag), vényköteles + OTC • 153 943 000 kezelési nap (DOT) • 2014-ben minden egyes lakos 15 napon át szedett NSAID-ot. IMS HEALTH adatbázis
NSAID HATÁSOK 1. • • • • • • •
oxidatív foszforiláció lysosomális enzimkiáramlás komplement aktiváció kinin termelődés és aktiváció cyclooxigenase lipoxygenase szabadgyök
gátlás
NSAID HATÁSOK 2. • • • •
neutrofil aggregáció és adhézió lymphocyta funkciók Plazmaproteinekből endogén gyulladásgátló peptidek sejtmembrán aktivitás – transmembrán anion transzport – prostanoid prekurzor felvétel – enzimek (NADPH-oxidáz, foszfolipáz)
• nitrogén monoxid (NO) szintézis
NSAID HATÁSOK 3. • Gyulladásgátló hatás (COX-2 PG) – – – – – –
COX gátlás szabadgyök gátlás lysosomalis enzimgátlás kapilláris permeabilitás csökkenés leukocyta migráció gátlás fagocitózis gátlás
• Fájdalomcsillapító hatás (COX-2 PG) • Lázcsillapító hatás
NSAID HATÁSOK 4.
• RF produkció • porc metabolizmus • cytokin termelés
gátlás
AZ IDEÁLIS NSAID • gyors és erős fájdalom- és gyulladáscsökkentő hatás • összetett hatásmechanizmus, több támadáspont • alacsony GI és CV mellékhatás – kockázat • nincs egyéb, szervspecifikus mellékhatás (csv, máj, vese, bőr, stb.) …létezik?
AZ NSAID-OK KARDIOVASCULARIS ÉS GASTROINTESTINALIS KOZKÁZAT SZERINTI OSZTÁLYOZÁSA
Kurumbail, R.G., Stevens, A.M., Gierse, J.K. et al.: Nature 1996,384,644-648.
AJÁNLÁS nincs v. alacsony magas GI kockázat GI kockázat nincs CV kockázat
Hagyományos NSAID
COX-2 vagy h. NSAID+PPI
van CV kockázat (ASA szedő)
Naproxen+PPI
PPI+Naproxen vagy PPI+COX-2
Scheiman JM et al Lancet 2007; 369: 1580-1.
CARDIOVASCULARIS RIZIKÓ A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a cardiovascularis mellékhatások tekintetében nem tehető egyértelmű különbség az egyes NSAIDkészítmények közt, így amennyiben szükséges, bármelyik alkalmazható, ugyanakkor a cardiovascularis status felmérése, az előzetes rizikóbecslés a tartós NSAID-kezelés megindítása előtt feltétlenül indokolt. Horváth V. J., Tabák Gy. Á., Szabó G. és mtsai: Orv Hetil 2015, 156,13, 516-520.
A GI RIZIKÓ CSÖKKENTÉSÉNEK LEHETŐSÉGEI Savtermelés csökkentése (PPI) Szelektív COX-2 gátlók Lokális NSAID készítmények Bélben oldódó NSAID készítmények (de magasabb alsó GI traktus rizikó) • Kisebb hatóanyag tartalmú NSAID készítmények • H. Pylori eradikáció de: jelenleg nincs olyan megoldás, amely hatékonyan csillapítja a fájdalmat, és mindenkiben csökkenti a GI rizikót. • • • •
Goldstein, J.L., Cryer, B.: Drug, Healthcare and Patient Safety 2015, 7, 31-41.
DEXIBUPROFEN Racem ibuprofen
S (+) ibuprofen Klinikailag hatásos gyulladás- és fájdalomcsillapító
S(+)2- (p-isobutylphenyl) propionsav, vagy S(+)-ibuprofen vagy dexibuprofen.
R (-) ibuprofen Klinikai hatása nincs, mellékhatásért teszik felelőssé
DEXIBUPROFEN Az ibuprofen farmakológiailag aktív enantiomerje Hatékonyabb COX-2 gátló mint az ibuprofen. Klinikai vizsgálatokban összehasonlították az ibuprofen és a dexibuprofen hatékonyságát arthrosis, fogászati fájdalom, láz, dysmeorrhoea kezelésében. Ha az ibuprofen adagjának 50%-át alkalmazták dexibuprofenből, az elegendő volt a klinikai hatékonyság tekintetében.
FARMAKOKINETIKA ÉS METABOLIZMUS • Az étkezés nem befolyásolja a felszívódást • Teljes abszorbció (100%-os biohasznosulás) • Abszorpció felezési ideje: 30 perc, • 120 perc múlva éri el a plazmában a maximális koncentrációt • Rövid plazmafelezési idő, nincs kumuláció • Lassú felezési idő a synoviális folyadékban
• Étkezéstől független rugalmas adagolás • Nincs felesleges bevitel • Gyors hatás • Gyors hatás • Individuális, tartós kezelés • Hosszú hatástartam
DEXIBUPROFEN ÉS DICLOFENAC HATÉKONYSÁGÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÓ VIZSGÁLATA • Kettősen vak összehasonlító vizsgálat 110 térdarthrosisos beteg 15 napig kapott • 3x300mg dexibuprofent vagy 3x50mg diclofenacot • A Lequesne index javulása alapján a dexibuprofen és a diclofenac hatása egyenértékű volt • A dexibuprofen toleranciája jobb volt, (7,3% versus 14,5% mellékhatás miatti kiesés), • valamint napi maximális dózisának 75%-a fejti ki ugyanazt a hatást, mint a diclofenac napi maximális dózisa. Hawel R., Klein, G., Mitterhuber, J., et al.: Wien Klin Wochenschr 1997; 109: 53-59.
LEQUESNE INDEX 15
13,44
Lequesne Index
13,16 10 7,78 6,16 7,24 5
diclofenac 3x50 mg dexibuprofen 3x300 mg
5,81
n = 110
0 day 1
day 8
day 15 idő
Hawel R., Klein, G., Mitterhuber, J., et al.: Wien Klin Wochenschr 1997; 109: 53-59.
DEXIBUPROFEN VERSUS CELECOXIB TOLERABILITÁS • Kettősen vak összehasonlító vizsgálat 148 coxarthrosisos beteg, 15 napig kapott • 800 mg dexibuprofent vagy 200 mg celecoxibot Mellékhatások
dexibuprofen
celecoxib
Gastrointestinalis
8,11%
9,46%
Kp. idegrendszer
2,70%
‐
Bőr
1,35%
1,35%
Cardiovascularis
‐
1,35%
Egyéb
‐
1,35%
összesen
12,16%
13,51%
Hawel ,R., Klein, G., Singer, F., et al.: Int J Clin Pharm Ther 2003; 41: 153-164.
DEXIBUPROFEN VERSUS CELECOXIB TOLERABILITÁS • A 800 mg dexibuprofen és a 200 mg celecoxib mellékhatás profilja összehasonlítható volt: • dexibuprofen esetén – Összmellékhatás: 12,16% (GI: 8, 11%, CV: 0 )
• celecoxib esetén – Összmellékhatás: 13,51% (GI: 9, 46% CV: 1,35)
Hawel ,R., Klein, G., Singer, F., et al.: Int J Clin Pharm Ther 2003; 41: 153-164.
ÜZENET • Egyénre szabott gyógyszerválasztás – Kor, társbetegségek, gyógyszerinterakciók, compliance
• CV és GI, ill. egyéb rizikó mérlegelése • Farmakokinetika átgondolása – Gyors ill. elhúzódó hatás, adagolás, gyógyszerforma
• NSAID kombinációk kerülése • A lehető legkisebb dózisban, a lehető legrövidebb ideig adjuk • Dexibuprofen: jó választás lehet
