(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

!HU000005915T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 005 915

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/4468 (2006.01)

(21) Magyar ügyszám: E 05 732905 (22) A bejelentés napja: 2005. 02. 25. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050732905 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1720550 A1 2005. 09. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1720550 B1 2009. 04. 15.

(51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 0401952 2004. 02. 26.

(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)

FR

(72) Feltalálók: ABOUABDELLAH, Ahmed, F-94320 Thiais (FR); ALMARIO GARCIA, Antonio, F-92290 Chatenay Malabry (FR); HOORNAERT, Christian, F-92160 Antony (FR); JEUNESSE, Jean, F-75018 Paris (FR) (54)

A61K 31/445 (2006.01) C07D 207/09 (2006.01) C07D 211/58 (2006.01) C07D 207/04 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05089759 PCT/FR 05/000452

(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest

Piperidinil-alkil-karbamát-származékok, elõállításuk és alkalmazásuk az FAAH enzim inhibitoraiként

(57) Kivonat A találmány új (I) képletû piperidinil-alkil-karbamátszármazékokra,

az elõállításukra szolgáló eljárásokra és az FAA enzim inhibitoraként történõ alkalmazásukra vonatkozik. A találmány magában foglal új, a vegyületek elõállítására használható intermediereket is.

HU 005 915 T2

(I)

A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 005 915 T2

A találmány tárgya piperidinil-alkil-karbamát-származékok, elõállításuk és gyógyászati alkalmazásuk. A WO2004/067498 A, WO2004/020430 A és WO2004/099176 számú dokumentumokból ismertek rendre fenil-alkil-karbamát, dioxán-2-alkil-karbamát és piperidil- és piperazinil-alkil-karbamát-származékok, amelyek az FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) enzim inhibitorai. Fennáll azonban az igény az FAAH enzim inhibitorainak felismerésére és kifejlesztésére. A találmány szerinti vegyületek ezt a célt teljesítik. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetõk,

5

10

15 (I)

ahol m n o A

20 értéke 1–4 egész szám; értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; értéke 1 vagy 2 egész szám; jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése egy 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)csoporttal, vagy Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport

25

30

35

40

p q

B G

R1

R4

értéke 1–5 egész szám; és r értéke egész számok, amelyek definíciója úgy szól, hogy r+q értéke 1–5 közötti szám; jelentése kovalens kötés vagy egy 1–6 szénatomos alkiléncsoport; jelentése kovalens kötés, oxigénatom vagy kénatom vagy egy –CH(OH)¹, CO¹, SO¹ vagy SO2csoport; jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal; jelentése egy következõ közül választott csoport: furanil¹, pirrolil¹, tienil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, tiadiazolil¹, izotiadiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, fenil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokino-

45

50

55

60 2

2

linil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, imidazopirimidinil¹, tienopirimidinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, indolil¹, izoindolil¹, indazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, dihidrofuropiridinil¹, tienopiridinil¹, dihidrotienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil-csoport; R5 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos tio-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluor-tio-alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)(1–3 szénatomos-alkilén)-csoport vagy NR7R8, NR 7 COR 8 , NR 7 CO 2 R 8 , NR 7 SO 2 R 8 , COR 7 , CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 vagy –O¹(C1–3-alkilén)¹O- képletû csoport; R6 jelentése fenil¹, feniloxi¹, benzil-oxi¹, piridinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, pirimidinil- vagy pirimidiniloxi-csoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy az ezeket hordozó egy vagy több atommal együtt gyûrût alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazingyûrû, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. A találmány körében tehát az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak több azonos vagy egymástól eltérõ A csoportot. Az (I) általános képletû vegyületek közül egy elsõ vegyület alcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m értéke 1–4 egész szám; n értéke 1 vagy 2 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkilcsoporttal (különösen metilcsoporttal); Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; B jelentése vegyértékkötés vagy egy 1–6 szénatomos alkiléncsoport (különösen metilén- vagy etiléncsoport); G jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom; R1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6

1

HU 005 915 T2

csoporttal (különösen egy vagy két R5 és/vagy R6 csoporttal); R4 jelentése egy következõk közül választott csoport: oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, fenil¹, piridinil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport; R5 jelentése halogénatom (különösen klór¹, bróm- vagy fluoratom), cianocsoport, NR7R8 csoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport (különösen metil- vagy izopropilcsoport), 1–6 szénatomos alkoxicsoport (különösen metoxi- vagy etoxicsoport), 1–6 szénatomos fluor-alkil-csoport (különösen trifluor-metilcsoport) vagy 1–6 szénatomos fluor-alkoxicsoport (különösen trifluor-metoxi-csoport); R6 jelentése fenil¹, feniloxi- vagy pirimidinil-oxicsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport); R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I) általános képletû vegyületek és az elsõ alcsoport között egy második vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, A, B, G, R1, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fent meghatározott alcsoportban; m értéke 1 vagy 2 egész szám, különösen 1. Az (I) általános képletû vegyületek és a fenti alcsoportok között egy harmadik vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol m, A, B, G, R1, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti alcsoportokban; n értéke 2; o értéke 2. Az (I) általános képletû vegyületek és a fenti alcsoportok között egy negyedik vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, n, o, A, B, G, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti alcsoportokban; R1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal (különösen egy vagy két R5 és/vagy R6 csoporttal); R4 jelentése egy következõk közül választott csoport: oxazolil¹, izoxazolil¹, fenil- vagy naftilcsoport; R5 jelentése halogénatom (különösen klór¹, bróm- vagy fluoratom), cianocsoport, NR7R8 csoport, 1–6 szénatomos alkil- (különösen metil- vagy izopropilcsoport), 1–6 szénatomos alkoxi- (különösen metoxi- vagy etoxi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 3

2

csoport), 1–6 szénatomos fluor-alkil- (különösen trifluor-metil-csoport) vagy 1–6 szénatomos fluor-alkoxi-csoport (különösen trifluor-metoxi-csoport); R6 jelentése fenil¹, feniloxi- vagy pirimidinil-oxicsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkil, különösen metilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek közül egy ötödik vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, n, o, A, B, G és R1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti alcsoportokban: R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek közül az alábbi vegyületeket említhetjük: – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3,4’-difluor-bifenil4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3¹klór-4’-fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluor-fenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,4-diklór-benzil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,5-diklór-benzil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3,5-diklór-benzil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór-5-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-2-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-5-metilbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4’-difluorbifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3¹klór-4’-fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluorfenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(trifluor-metoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát;

1

HU 005 915 T2

– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(trifluor-metoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(pirimidin-2-iloxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹ciano-5-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-5¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[5¹(4¹klór-fenil)-1,3oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[5¹(4¹klór-fenil)-1,3oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-etilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluor-fenil)-etil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[3¹(4¹klór-fenoxi)fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[2¹klór-3-(4¹klórfenoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{1¹[3¹(trifluormetoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[5¹(4¹klór-fenil)pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[5¹(2,5-diklór-fenil)pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-2-fluor-fenil)-but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(2,5-diklór-fenil)but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát.

2

Az (I) általános képletû vegyületek közül egy vegyületalcsoportot alkotnak az (I’) általános képlettel jellemezhetõ vegyületek: 5 (I’)

10 ahol m n o A 15

20

25

értéke 1–4 egész szám; értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; értéke 1 vagy 2 egész szám; jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése egy 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)csoporttal, vagy Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport

30

35 B G 40 R1

R4 45

50

55

60 4

p értéke 1–5 egész szám; q és r értéke egész számok, amelyek definíciója úgy szól, hogy r+q értéke 1–5 közötti szám; jelentése kovalens kötés vagy egy 1–6 szénatomos alkiléncsoport; jelentése kovalens kötés, oxigénatom vagy kénatom, vagy egy –CH(OH)¹, CO¹, SO¹ vagy SO2 csoport; jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal; jelentése egy következõ közül választott csoport: furanil¹, pirrolil¹, tienil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, tiadiazolil¹, izotiadiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, fenil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, imidazopirimidinil¹, tienopirimidinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, indolil¹, izoindolil¹, indazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, dihidrofuropiridinil¹, tienopiridinil¹, dihidrotienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil-csoport;

1

HU 005 915 T2

R5 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos tio-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluor-tio-alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)(1–3 szénatomos alkilén)-csoport vagy NR7R8, NR 7 COR 8 , NR 7 CO 2 R 8 , NR 7 SO 2 R 8 , COR 7 , CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 vagy –O¹(C1–3-alkilén)¹O- képletû csoport; R6 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, piridinil¹, pirazinil¹, piridazinil- vagy pirimidinilcsoport; az egy vagy több R6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy az ezeket hordozó egy vagy több atommal együtt gyûrût alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazingyûrû, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I’) általános képletû vegyületek közül egy elsõ vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotják, ahol: m értéke 1–3 egész szám; n értéke 1 vagy 2 egész szám; o értéke 2 egész szám; A jelentése metiléncsoport; B jelentése kovalens kötés vagy egy 1–6 szénatomos alkilén¹, különösen metilén- vagy etiléncsoport; G jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom; R1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal, különösen egy vagy két R5 és/vagy R6 csoporttal; R4 jelentése egy következõk közül választott csoport: fenil¹, piridinil¹, naftil¹, izokinolinilcsoport; R5 jelentése halogénatom, különösen klór¹, bróm- vagy fluoratom, cianocsoport, N,Ndimetil-amino-csoport, 1–6 szénatomos alkil¹, különösen izopropilcsoport, 1–6 szénatomos alkoxi¹, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, különösen trifluor-metil-csoport; R6 jelentése fenilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

Az (I’) általános képletû vegyületek közül egy második vegyület alcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, n, o, A, B, G és R1 jelentése ugyanaz, mint az elsõ alcsoportban; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. Az (I’) általános képletû vegyületek közül az alábbi vegyületeket említhetjük: – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(2¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[4¹(1¹metil-etil)-fenil]-metil-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(bifenil-4-il-metil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹bifenil-4-il-etil)-piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(naftalin-2-il-metil)piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(4¹brómfenil)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(trifluor-metil)fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[4¹(trifluor-metil)fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(2,3-diklór-fenil)metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4-diklór-fenil)metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-1-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-2-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(piridin-2-il-metil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metiloxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát;

1

HU 005 915 T2

– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)oxi]-etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(trifluor-metil)fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹klór-fenil)-etil]piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹ciano-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(izokinolin-5¹il)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹klór-fenil)-propil]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(3¹klór-fenil)-etil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(dimetilamino)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(2,4-diklór-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát]; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2{1¹[2¹(2¹klór-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(4¹fluor-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(2¹klór-6-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát. Az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Elõfordulhatnak enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Ezek az enantiomerek és diasztereoizomerek, továbbá keverékeik – beleértve a racém keverékeket is – a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek elõfordulhatnak bázis vagy savakkal alkotott addíciós só formájában. Ezek az addíciós sók a találmány részét alkotják. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal állítjuk elõ, azonban az egyéb savakkal alkotott sók, amelyeket például az (I) képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására lehet használni, ugyancsak a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek lehetnek hidrát vagy szolvát formában, vagyis egy vagy több molekula

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 6

2

vízzel vagy oldószerrel alkotott asszociációk vagy kombinációk formájában. Ezek a hidrátok és szolvátok ugyancsak a találmány részét alkotják. A találmány értelmében az alábbi jelöléseken a következõket értjük: – Ct-z, ahol t és z értéke 1–7, olyan szénláncot értünk, amely t–z szénatomot tartalmazhat, például C1–3 jelentése olyan szénlánc, amely 1–3 szénatomot tartalmazhat; – alkilcsoport, telített, egyenes vagy elágazó láncú alifás csoport, például egy C1–6-alkil-csoport, vagyis egy 1–6 szénatomos alkilcsoport, olyan szénláncot jelent, amely 1–6 szénatomot tartalmazhat, és egyenes vagy elágazó láncú, ilyenek például a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentil¹, hexilcsoport; – alkiléncsoporton kétértékû telített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, például egy 1–3 szénatomos alkiléncsoport kétértékû 1–3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénláncot jelöl, különösen ilyen a metilén¹, etilén¹, 1¹metil-etilén¹, propiléncsoport; – cikloalkilcsoport gyûrûs alkilcsoportot jelent, például egy C3–7-cikloalkil-csoport gyûrûs 3–7 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl, ilyenek például a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport; – alkeniléncsoport 2 szénatomos, alifás, kétértékû telítetlen csoport, különösen ilyen az etiléncsoport; – C2-alkinilén-csoport a következõ csoportot jelöli: –CºC¹; – alkoxicsoport telített, egyenes vagy elágazó láncú alifás –O¹alkil-csoportot jelöl; – tio-alkil-csoport telített, egyenes vagy elágazó láncú alifás –S¹alkil-csoport; – fluor-alkil-csoport olyan alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatomot fluoratommal helyettesítettek; – fluor-alkoxi-csoport olyan alkoxicsoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratommal helyettesítették; – fluor-tio-alkil-csoport olyan tio-alkil-csoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratommal helyettesítették; – halogénatom fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom. A következõkben egy Pg védõcsoporton olyan csoportot értünk, amely lehetõvé teszi egyrészt egy reakcióképes csoport, például hidroxil- vagy aminocsoport szintézis alatti védelmét, másrészt lehetõvé teszi a szintézis végén, hogy a reakcióképes csoportot érintetlenül visszanyerjük. A védõcsoportokra, valamint a védést biztosító és a védõcsoportot eltávolító eljárásokra számos példa található az alábbi irodalmi helyen: «Protective Groups in Organic Synthesis», Green és munkatársai, 2. kiadás (John Wiley & Sons, Inc., New York). A találmány szerinti vegyületeket különbözõ eljárásokkal lehet elõállítani, ezeket az alábbi 1. reakcióvázlaton illusztráljuk.

1

HU 005 915 T2

Egy elsõ eljárás (az 1. reakcióvázlaton) abból áll, hogy egy (II) általános képletû vegyületet, ahol B, R2, n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (III) általános képletû vegyülettel reagáltatunk, ahol W jelentése mezilát¹, tozilátcsoport vagy klór¹, brómvagy jódatom, és m, G, A és R1 jelentése ugyanaz,

5

2

mint az (I) általános képletben, a reakciót bázis, például trietil-amin, nátrium-hidrid, nátrium-terc-butoxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezzük 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten.

1. reakcióvázlat

(III) (IIa)

(II)

(III) (I)

(Ia)

(Ib) Az így kapott (IIa) általános képletû oxazolidindiont ezután (I) általános képletû vegyületté alakítjuk aminolízissel egy R3NH2 általános képletû amin segítségével, a képletben R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben. Az aminolízis reakciót végezhetjük oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy oldószerelegyben, például metanol és tetrahidrofurán vagy metanol és dioxán elegyében. Az 1. reakcióvázlaton az (I) általános képletû vegyületek elõállítására egy másik változat abból áll, hogy egy (II) általános képletû vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, aminolízissel alakítjuk át a fentiekben ismertetett körülmények között egy R3NH2 általános képletû amin segítségével, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy (Ia) általános képletû karbamátamid-származékká, a képletben B, R2, R3, n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben. Ezután az

35 (I) általános képletû vegyületet úgy kapjuk meg, hogy az (Ia) általános képletû vegyületet egy fent meghatározott (III) általános képletû származékkal reagáltatjuk a fentiekben ismertetett körülmények között. A fent meghatározott (Ia) általános képletû karba40 mát-amid-származékot elõállíthatjuk az (Ib) általános képletû karbamát-észterbõl is, a képletben B, R2, n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, PG jelentése védõcsoport, például Boc (terc-butoxikarbonil) csoport és R jelentése metil- vagy etilcsoport. 45 A reakció aminolízis, amelyet egy R3NH2 általános képletû amin segítségével végzünk – R3 jelentése a fenti – a fent meghatározott körülmények között, majd a védõcsoportot eltávolítjuk, például izopropanolban készített 5 N sósavoldat jelenlétében. 50 Az (Ib) általános képletû karbamát-észtereket a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elõ.

2. reakcióvázlat

(V)

(IV)

(Ib) 7

1

HU 005 915 T2

A 2. reakcióvázlat szerint az (Ib) általános képletû karbamát-észtert úgy kapjuk meg, hogy egy (IV) általános képletû amint, ahol B, n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és PG jelentése védõcsoport, például Boc csoport, egy (V) általános képletû karbonáttal reagáltatunk, ahol V jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R jelentése metil- vagy etilcsoport. Amennyiben az elõállításukat nem ismertetjük, a (II) általános képletû vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal vagy a szakember által ismert eljárásokkal állíthatók elõ. Az (V) általános képletû karbonátokat bármely a szakirodalomban ismertetett eljárással elõállíthatjuk, például úgy, hogy egy HOCHR2COOR általános képletû alkoholt, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, fenil-klórformiáttal vagy 4¹nitro-fenillel reagáltatunk bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. A (III), (IV) általános képletû vegyületek, valamint az R3NH2 általános képletû aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember által ismert eljárásokkal elõállíthatók. Az olyan (Ia) általános képletû vegyületek, ahol B, R2, R3, n és o jelentése az (I) általános képletnél megadott, újak és ugyancsak a találmány részét alkotják. Ezek szintézisintermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. Az olyan (IIa) általános képletû vegyületek, ahol m, G, A, R1, B, R2, n és o jelentése az (I) általános képletnél megadott, a 3¹[1¹(fenil-metil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindion vegyület kivételével újak és ugyancsak a találmány részét alkotják. Ezek a vegyületek szintézisintermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. Az alábbi példák néhány találmány szerinti vegyület elõállítását illusztrálják. Az elemanalízis, IR és NMRspektrumok és/vagy az LC–MS adatok (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) igazolják a kapott vegyületek szerkezetét és tisztaságát. Az Op. (°C) a Celsius-fokokban megadott olvadáspontot jelöli. A példákban zárójelben megadott számok a késõbbi táblázat elsõ oszlopában szereplõ számoknak felelnek meg. 1. példa (25¹ös számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹(bifenil-4-il-metil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát

1.1. 3¹(2¹Piperidin-4-il-etil)-1,3-oxazolidin-2,4-dionhidroklorid 10 g (77,40 mmol) 2¹piperidin-4-il-etanol, 22,33 g (85,14 mmol) trifenil-foszfin és 9,39 g (92,88 mmol)

2

1,3-oxazolidin-2,4-dion [lásd J. Med. Chem. 34, 1538–1544 (1991)] 150 ml tetrahidrofuránnal készített, körülbelül –10 °C¹ra hûtött oldatához inert atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 15,65 g (77,40 mmol) dii5 zopropil-azodikarboxilát (DIAD) 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, közben a reakcióelegy hõmérsékletét –10 °C és 0 °C között tartjuk. A keverést 0 °C¹on 1 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet 25 °C¹on 22 órán keresztül keverjük. A képzõdött szilárd anya10 got szûréssel elválasztjuk, többször tetrahidrofuránnal mossuk, majd vákuumban körülbelül 70 °C¹on szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot ezután felvesszük 5 N izopropanollal készített sósavoldattal. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel elválasztjuk, majd etil-acetáttal és 15 éterrel mossuk. Vákuumban körülbelül 70 °C¹on történõ szárítás után 6,45 g hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: (°C): 178 °C. 20 1.2. 3¹{2¹[1¹(Bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil}1,3-oxazolidin-2,4-dion 0,40 g (1,61 mmol) 1.1. lépésben elõállított 3¹(2¹piperidin-4-il-etil)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorid, 25 0,326 g (1,61 mmol) 4¹(klór-metil)-bifenil és 0,51 g (4,82 mmol) nátrium-karbonát 3 ml acetonitrillel készített oldatát 17 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, szûrjük, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. 30 A maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot 35 szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97/3, majd 95/5 arányú elegyét használjuk. 0,46 g terméket kapunk bézs színû szilárd anyag formájában. 40 1.3. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil2-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-etilkarbamát 0,45 g (1,19 mmol) 2.1. lépés szerint elõállított 45 3¹{2¹[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil}-1,3-oxazolidin-2,4-dion 5 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3 ml (5,97 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldatot. A keverést szobahõmérsékleten 17 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióele50 gyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95/5, majd 90/10 arányú elegyét használjuk. Sárga színû pasztát kapunk, amelyet diizopropil-éterbõl kristályosítunk. 0,40 g terméket kapunk sárga színû szilárd anyag 55 formájában. LC–MS: M+H=410. Op.: (°C): 106–110 °C. 1H–NMR (CDCl ) d (ppm): 1,2–1,50 (masszív, 5H); 3 1,70 (m, 2H); 2,0 (széles t, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 2H); 3, 30 (q, 2H); 3,55 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 60 8

1

HU 005 915 T2

4,80 (széles s, 1H); 6,15 (széles s, 1H); 7,40 (m, 5H); 7,60 (m, 4H). 2. példa (52¹es számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metoxi)fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát

5

2

juk szobahõmérsékletre hûlni. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel elválasztjuk, majd többször éterrel mossuk, majd vákuumban körülbelül 70 °C¹on szárítjuk. 8,41 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: (°C): 195–200 °C.

2.4. 3¹[(1¹{2¹[4¹Fluor-2-(metoxi)-fenil]-etil}-piperidin4¹il)-metil]-1,3-oxazolidin-2,4-dion Az 1. példában (az 1.2. lépésben) ismertetett eljárást alkalmazzuk. 0,40 g (1,70 mmol) 2.3. lépés szerint elõállított 3¹(piperidin-4-il-metil)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorid, 0,423 g (1,70 mmol) 2¹[4¹fluor-2-(metil15 oxi)-fenil]-etil-metán-szulfonát (EP1340761) és 0,54 g (5,11 mmol) nátrium-karbonát kiindulási anyagokból az ott leírt kezelés után 0,590 g terméket kapunk viszkózus sárga olaj formájában, amelyet további kezelés nélkül használunk fel a következõ lépésben. 20 2.5. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹ [4¹fluor-2-(metoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát Az 1. példában (1.3. lépésben) leírt mûveleti eljárást 25 alkalmazzuk. 0,58 g (1,66 mmol) 2.4. lépés szerint elõállított 3¹[(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)metil]-1,3-oxazolidin-2,4-dion és 8,28 ml (16,55 mmol) 2 mólos tetrahidrofurános metil-amin-oldat felhasználásával szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztí30 tás után, amelynek során eluensként diklór-metán, metanol és 28%¹os ammónium-hidroxid 95/5/05 arányú elegyét használjuk, és diizopropil-éteres mosás után 0,315 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC–MS: M+H=382. 35 Op.: (°C): 126–128 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,10 (m, 2H); 1,35 (széles s, 1H); 1,60 (széles d, 2H); 1,85 (széles t, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 6,65 (td, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,1.5 (m, 2H); 7,70 (széles s, 1H). 40 10

2.1. 1,1-Dimetil-etil-4-{[(metil-szulfonil)-oxi]-metil}piperidin-1-karboxilát 10,08 g (46,81 mmol) 1,1-dimetil-etil-4-(hidroxi-metil)-piperidin-1-karboxilát és 9,90 ml (70,21 mmol) trietilamin 100 ml diklór-metánnal készített körülbelül 0 °C¹ra hûtött oldatához cseppenként inert atmoszférában hozzáadjuk 4 ml (51,49 mmol) metil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A fürdõt elvesszük, és a keverést szobahõmérsékleten 30 percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes fázist elválasztjuk, egyszer diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. 13,7 g terméket kapunk narancsszínû olaj formájában, amelyet további kezelés nélkül használunk fel a következõ lépésben. 2.2. 1,1-Dimetil-etil-4-[(2,4-dioxo1,3-oxazolidin-3¹il)-metil]-piperidin1-karboxilát 13,60 g (46,36 mmol) 2.1. lépés szerint elõállított 1,1-dimetil-etil-4-{[(metil-szulfonil)-oxi]-metil}-piperidin1-karboxilát, 9,37 g (92,72 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4dion és 16,02 g (139,08 mmol) 1,1,3,3-tetrametilguanidin 180 ml tetrahidrofurán és 30 ml dimetilformamid elegyével készített szuszpenzióját 24 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98/2, majd 95/5 arányú elegyét használjuk. 12,53 g terméket kapunk narancsosbarna színû szilárd anyag formájában. 2.3. 3¹(Piperidin-4-il-metil)-1,3-oxazolidin-2,4-dionhidroklorid 12,51 g (41,95 mmol) 2.2. lépés szerint elõállított 1,1-dimetil-etil-4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3¹il)-metil]piperidin-1-karboxilát 65 ml dioxánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 38,10 ml (209,75 mmol) 5 N izopropanollal készített sósavoldatot. Az elegyet körülbelül 60 °C¹on 17 órán keresztül keverjük, majd hagy-

3. példa (68¹as számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát 45

50

3.1. 1,1-Dimetil-etil-4-[({[2¹(etil-oxi)-2oxo-etil]-oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1karboxilát 55 5,09 g (25,42 mmol) 1,1-dimetil-etil-4-aminopiperidin-1-karboxilát és 13,45 g (59,99 mmol) etil-[(fenil-oxi-karbonil)-oxi]-acetát [lásd J. Med. Chem., 42, 277–290 (1999)] 300 ml toluollal készített szuszpenzió60 ját 30 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt melegítjük. 9

1

HU 005 915 T2

A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, az oldhatatlan részeket szûréssel elválasztjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30/70 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,62 g terméket kapunk halványsárga olaj formájában. 3.2. 1,1-Dimetil-etil-4-[({[2¹(metil-amino)-2-oxo-etil]oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboxilát Az 1. példában (az 1.3. lépésben) leírtak szerint járunk el, 6,33 g (19,16 mmol) 1,1-dimetil-etil-4[({[2¹(etil-oxi)-2-oxo-etil]-oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboxilát és 47,90 ml (95,81 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldat felhasználásával 5,90 g terméket kapunk ragacsos sárga paszta formájában. 3.3. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-piperidin-4-ilkarbamát-hidroklorid A 2. példában (a 2.3. lépésben) leírtak szerint járunk el, 5,90 g (18,71 mmol) 1,1-dimetil-etil-4-[({[2¹(metil-amino)-2-oxo-etil]-oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1karboxilát és 17 ml (93,53 mmol) 5 N izopropanollal készített sósavoldat felhasználásával 3,83 g hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában (diizopropil-éteres mosás és vákuumban körülbelül 70 °C¹on végzett szárítás után). Op.: (°C): 153 °C. 3.4. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklórfenil)-oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát Az 1. példában (az 1.2. lépésben) leírtak szerint járunk el, 0,51 g 3.3. lépésben elõállított (1,89 mmol) 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-piperidin-4-il-karbamát-hidroklorid és 0,50 g (1,99 mmol) 1¹[(2¹bróm-etil)-oxi]-2,4diklór-benzol, valamint 0,60 g (5,68 mmol) nátrium-karbonát felhasználásával szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után, amelynek során diklórmetán, metanol és 28%¹os ammónium-hidroxid 94/6/0,6, majd 95/5/0,5 arányú elegyét használjuk, majd diizopropil-éteres mosást végzünk, 0,44 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC–MS: M+H=404. Op.: (°C): 115–119 °C. 1H–NMR (CDCl ) d (ppm): 1,50 (m, 2H); 2,0 (széles d, 3 2H); 2,35 (széles t, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,75 (széles d, 1H); 6,15 (széles s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H). 4. példa (4¹es számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát-hidroklorid

2

4.1. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil(piperidin-4¹il)-metil-karbamáthidroklorid 15 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük 5 0,50 g (2,13 mmol) 2.3. lépés szerint elõállított 3¹(piperidin-4-il-metil)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorid és 5,30 ml (10,65 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldat 10 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet vákuumban bepárol10 juk, a kapott maradékhoz 5 N izopropanollal készített sósavoldatot adunk. A kapott hidrokloridot szûréssel elválasztjuk, diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban körülbelül 70 °C¹on szárítjuk. 0,49 g fehér port kapunk. 15 4.2. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹ klór-fenil)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamáthidroklorid 0,118 g (0,44 mmol) 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(pi20 peridin-4¹il)-metil-karbamát-hidroklorid, 0,283 g (1,33 mol) nátrium-triacet-oxi-bór-hidrid és 0,626 g (4,45 mmol) 4¹klór-benzaldehid 5 ml 1%¹os N,Ndimetil-formamiddal készített ecetsavoldattal alkotott elegyét szobahõmérsékleten keverjük. 24 órás 25 keverés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 g savas DOWEX 50WX2 (Fluka) gyantát, és az elegyet szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet leszûrjük, a gyantát 3¹szor 5 ml N,N-dimetil-formamiddal, 3¹szor 5 ml diklór30 metánnal és 3¹szor 5 ml metanollal öblítjük. A gyantát ezután egy órán keresztül szobahõmérsékleten 8 ml metanolos 2 mólos ammóniaoldattal kezeljük. A reakcióelegyet szûrjük, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott terméket szili35 kagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 94/6 térfogatarányú elegyét használjuk, amely 2% 28%¹os vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmaz. A kapott olajos maradékhoz 5 ml 0,1 N izopropanolos sósavoldatot adunk. 40 Az elegyet bepároljuk, és így 0,067 g fehér port kapunk. Op.: (°C): 220–222 °C. LC–MS: M+H=354. 1H–NMR (DMSO-d /D O): d (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,40 6 2 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,90 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2, 45 75 (d, 2H); 2,90 (d, 2H); 3,40 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 7,95 (m, 4H). Az alábbi 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait il50 lusztrálja. A táblázatban az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: – a „bázis vagy só” oszlopban a „bázis” azt jelenti, hogy a vegyület szabad bázis formájában van, míg a „HCl” azt jelenti, hogy a vegyület hidroklorid 55 formájában van. A zárójelben megadott arány a (sav:bázis) arány, – t¹BuO, Me, Et és i¹Pr rendre terc-butoxi¹, metil¹, etil- és izopropilcsoportot jelöl és – pH fenilcsoportot jelöl. 60 10

HU 005 915 T2

1. táblázat

(I)

Vegyület száma

R1

G

[A]-m

n

o

B

R2

R3

Bázis vagy só

Op. (°C)

kötés

CH2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

144–146

1.

4-Cl-fenil

2.

4-F-fenil

kötés

CH2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

165–167

3.

2-Cl-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

173–175

4.

4-Cl-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

220–222

5.

4-iPr-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

159–161

6.

4-F-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

205–207

7.

[2¹F, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

156–158

8.

[2¹Cl, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

163–169

9.

kötés

3-(4¹F-fenil-oxi)-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

163–165

10.

4-[(3¹F, 4¹Cl)-feniloxi]-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

96–104

11.

naft-2-il

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

156–157

12.

4-Br-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

107–111

13.

3-CF3-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

90–92

14.

4-CF3-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

116–120

15.

3-CF3O-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

418*

16.

4-CF3O-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

109–111

17.

(2¹Cl, 3¹Cl)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

114–116

18.


kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

117–119

19.


kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

125–127

20.


kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

101–105

21.


kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

124–126

22.

(2¹CI, 5¹F)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

102–104

23.

(2¹F, 3¹Cl)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

104–106

24.

(3¹Cl, 5¹CH3)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

79–81

25.

4-F-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

106–110

26.

[2¹F, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

143–145

27.

[2¹Cl, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

98–102

28.

4-[(3¹F, 4¹Cl)-feniloxi]-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

109–111

29.

naft-1-il

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

86–88

30.

naft-2-il

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

87–93

31.

piridin-2-il

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

104–106

32.

3-CF3-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

136–138

33.

4-Cl-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

168–170

34.

4-CN-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

179–181

35.


kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

117–123

11

HU 005 915 T2

1. táblázat (folytatás) Vegyület száma

R1

G

[A]-m

n

o

B

R2

R3

Bázis vagy só

Op. (°C)

36.


kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

134–138

37.


kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

163–167

38.


kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

130–132

39.

4-F-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

174–178

40.

4-fenil-oxi-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

144–146

41.

4-F-naft-1-il

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

185–187

42.

4-F-naft-1-il

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

124–130

43.

naft-2-il

kötés

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

198–202

44.

3-Cl-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

93–95

45.

4-EtO-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

134–136

46.

4-Me2N- fenil

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

130–132

47.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

81–87

48.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

125–127

49.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

H

bázis

115–119

50.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

144–148

51.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

123–127

52.

(2¹MeO, 4¹F)-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

126–128

53.

4-fenil-oxi-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

120–124

54.

naft-1-il

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

148–150

55.

4-F-naft-1-il

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

120–124

56.

naft-2-il

kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

163–166

57.

2-Cl-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

HCl (1/1)

121–123

58.

4-F-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

122–124

59.

4-EtO-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

118–120

60.

(2¹Cl, 6¹F)-fenil

kötés

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

88–90

61.

4-Cl-fenil

kötés

(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

132–134

62.

4-MeO-fenil

kötés

(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

175–177

63.

4-MeO-fenil

kötés

(CH2)3

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

155–157

64.

4-MeO-fenil

kötés

(CH2)3

2

2

(CH2)2

H

CH3

HCl (1/1)

118–120

65.

4-F-fenil

O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

135–137

66.

4-Cl-fenil

O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

141–145

61.


O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

128–130

68.


O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

115–119

69.


O

CH(CH3)CH2

2

2

kötés

H

CH3

HCl (1/1)

141–143

70.


O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

146–148

71.

4-Cl-naft-1-il

O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

136–140

72.

4-Cl-naft-1-il

O

(CH2)2

2

2

kötés

H

H

bázis

141–143

73.

kinolin-5-il

O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

140–142

74.

izokinolin-5-il

O

(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

149–153

75.

4-Cl-fenil

O

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

115–119

76.


O

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

117–119

77.


O

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

137–139

78.


O

CH(CH3)CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

194–196

79.


O

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

98–100

12

HU 005 915 T2


R1

G

[A]-m

n

o

B

R2

R3

Bázis vagy só

Op. (°C)

80.

4-Cl-naft-1-il

O

(CH2)2

2

2

CH2

H

81.

kinolin-5-il

O

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

116–120

CH3

HCl (1/1)

220–224

82.

izokinolin-5-il

O

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

74–78

83.

4-F-fenil

O

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

125–129

84.

4-Cl-fenil

O

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

109–113

85.

4-Cl-fenil

O

(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

bázis

133–137

86.

4-F-fenil

O

(CH2)2

1

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

354*

87.

4-Cl-fenil

O

(CH2)2

1

2

CH2

H

CH3

bázis

67–69

88.


kötés

CH2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

107–109

89.

5-(4¹Cl-fenil)-izoxazol3-il

kötés

(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

bázis

151–153

90.

3-CF3O-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

73–75

91.

4-CF3O-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

104–106

92.

3-(pirimidin-2-iloxi)-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

196–200

93.

3-(4¹Cl-fenil)-5-izoxazol-5-il

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

148–150

94.

5-(4¹Cl-fenil)-1,3-oxazol-2-il

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

143–145

95.

4-(4¹CF3-fenil)-1,3-tiazol-2-il

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

172–174

96.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

165–167

97.


kötés

(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

146–148

98.


kötés

(CH2)3

2

2

CH2

H

CH3

bázis

134–136

99.


kötés

(CH2)3

2

2

CH2

H

CH3

bázis

160–162

100.

(2¹Cl, 4¹F)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

108–110

101.

(3¹Cl, 4¹F)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

112–114

102.

(3¹CN,5¹F)-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

132–134

103.


kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

79–81

104.


kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

169–171

105.

5-(4¹Cl-fenil)-1,3-oxazol-2-il

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

124–126

106.

4-(4¹CF3-fenil)-1,3-tiazol-2-il

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

161–163

107.

(2¹Cl, 4¹F)-fenil

kötés

CH(CH3)

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

386*

108.

3-(4¹Cl-fenil-oxi)-fenil

kötés

CH(CH3)

2

2

CH2

H

CH3

HCl (1/1)

130–134

109.

[2¹Cl, 3¹(4¹Cl-feniloxi)]-fenil

kötés

CH(CH3)

2

2

CH2

H

CH3

bázis

115–119

110.

3-CF3O- fenil

kötés

CH(CH3)

2

2

(CH2)2

H

CH3

HCl (1/1)

169–171

111.

(2¹Cl, 4¹F)-fenil

kötés

CH(CH3)

2

2

(CH2)2

H

CH3

HCl (1/1)

400*

112.

4-Cl-fenil

kötés

CºC-(CH2)2

2

2

kötés

H

CH3

bázis

189–191

113.

4-Cl-fenil

kötés

CºC-(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

bázis

137–139

114.


kötés

CºC-(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

bázis

426*

13

1

HU 005 915 T2

2


R1

G

[A]-m

n

o

B

R2

R3

Bázis vagy só

Op. (°C)

115.

(2¹Cl, 4¹F)-fenil

kötés

CºC-(CH2)3

2

2

kötés

H

CH3

bázis

410*

116.

4-Cl-fenil

kötés

CºC-(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

151–153

117.


0

(CH2)2

1

1

kötés

H

CH3

bázis

138–140

118.

(2¹F,4¹Cl)-fenil

kötés

CºC-(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

144–146

119.


kötés

CºC-(CH2)2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

128–130

120.


kötés

(CH2)2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

135–137

121.

3-t¹BuO-fenil

kötés

CH2

2

2

CH2

H

CH3

bázis

392*

122.

3-t¹BuO-fenil

kötés

CH2

2

2

(CH2)2

H

CH3

bázis

66–70

* M+H

A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekkel meghatároztuk az FAAH (Fatty Acid amido Hidrolase) enzimre gyakorolt gátló hatásukat. A gátló hatást radio-enzimvizsgálattal mutattuk ki, amely azon alapul, hogy mérjük az anandamid (etanolamin [1–3H]) FAAH hatására bekövetkezõ hidrolízisének a termékét [etanol-amin 1–3H] (lásd Life Sciences, 56, 1999–2005 (1995) és Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 729–734 (1997)]. Egerek agyát (a kisagy kivételével) kivesszük és –80 °C¹on tároljuk. A membránhomogenátumokat közvetlenül felhasználás elõtt készítjük úgy, hogy a szöveteket Polytronnal homogenizáljuk 10 mmol¹os Trisz-HCl pufferben (pH 8,0), amely 150 mmol NaCl¹t és 1 mmol EDTA¹t tartalmaz. Ezután végezzük az enzimes reakciót 70 ml pufferban, amely 1 g/ml zsírsav nélküli szarvasmarhaszérum-albumint tartalmaz. Ezután egymás után hozzáadjuk a különbözõ koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket, az anandamidot [etanol-amin 1–3H¹t] (fajlagos aktivitás 15–20 Ci/mmol) 10 mmol-osra hígítva hideg anandamiddal, valamint a membránpreparátumot (kísérletenként 400 mg fagyasztott szövetet). Az enzimes reakciót 15 percen keresztül 25 °C¹on folytatjuk, majd 140 ml kloroform/metanol 2:1 arányú eleggyel leállítjuk. A reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, majd 15 percen keresztül 3500 g¹vel centrifugáljuk. Az etanol-amin [1–3H]¹t tartalmazó vizes fázisból 30 ml¹es aliquot mennyiséget folyadékszcintillációs eljárással számláljuk. Ilyen körülmények között a találmány szerinti leghatásosabb vegyületek IC50 értéke (az a koncentráció, amely 50%-ban gátolja az FAAH kontrollenzim aktivitását) 0,001 és 1 mmol közötti. Az alábbi 2. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület IC50 értékét adjuk meg. 2. táblázat Vegyület száma

IC50

25.

0,225 mmol

77.

0,049 mmol

Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek 20 gátló hatással rendelkeznek az FAAH enzimmel kapcsolatban. A találmány szerinti vegyületek in vivo hatását egy fájdalomcsillapító tesztben határoztuk meg. 2 mg/kg PBQ (fenil-benzokinon 0,9%¹os nátrium25 kloridos oldatának, amely 5% etanolt tartalmaz), OF1 hímnemû 25–30 grammos egerekbe intraperitoneálisan (ip.) történõ adagolása hasi nyújtásokat vált ki, átlagosan az injektálás utáni 5–15 perces periódus alatt 30 forgást vagy összehúzódást. A vizsgálandó ve30 gyületeket orálisan (po.) vagy intraperitoneálisan (ip.) adagoljuk Tween 80¹ban 0,5%¹os szuszpenzió formájában, 60 vagy 120 perccel a PBQ adagolása elõtt. Ilyen körülmények között a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek 35–70%-kal csökkentik a PBQ által 35 kiváltott nyújtások számát 1 és 30 mg/kg közötti dózistartományban. Például a táblázatban szereplõ 26¹os számú vegyület 56%-kal csökkenti a PBQ által kiváltott nyújtások számát 10 mg/kg po. dózisban 120 perccel korábban 40 adagolva. Az FAAH enzim [lásd Chemistry and Physics of Lipids, 108, 107–121 (2000)] katalizálja különbözõ zsírsavak amidjai és észterei endogén származékainak a hidrolízisét. Ilyenek például az N¹arachidonoil-etanol45 amin (anandamid), az N¹palmitoil-etanol-amin, az N¹oleoil-etanol-amin, az oleamid vagy a 2¹arachidonoilglicerin. Ezek a származékok különbözõ farmakológiai hatást fejtenek ki úgy, hogy többek között kölcsönhatásba lépnek a kannabinoid- és vanilloidreceptorokkal. 50 A találmány szerinti vegyületek ezt a lebomlási utat blokkolják, és növelik a szövetekben ezen endogén anyagok arányát. Ezért felhasználhatók olyan betegségek megelõzésében és kezelésében, amelyekben szerepet játszanak az endogén kannabinoidok és/vagy 55 minden olyan anyagszubsztrátum, amelyet az FAAH enzim metabolizál. Példaként az alábbi betegségeket és állapotokat említhetjük: a fájdalom, így a neurogén típusú akut vagy króni60 kus fájdalmak: migrén, neuropátiás fájdalmak, bele14

1

HU 005 915 T2

értve a herpeszvírushoz és a cukorbetegséghez társuló formákat; gyulladásos betegségekhez társuló akut vagy krónikus fájdalmak: artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma; perifériás akut vagy krónikus fájdalmak; szédülés, hányás, hányinger, különösen a kemoterápiát követõ ilyen állapotok; táplálkozási viselkedészavarok, különösen különbözõ természetû anorexiák és kachexiák; neurológiai és pszichiátriai betegségek, remegés, diszkinézia, disztónia, görcsösség, rögeszmés és kényszeres viselkedés, Tourette-szindróma, a depresszió, továbbá mindenfajta és eredetû szorongás valamennyi formája, kedélyzavarok, pszichózisok; akut és krónikus neurodegeneratív betegségek, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, aggkori demencia, Huntington-kór, agyi iszkémiával és egyéb agyi és gerincsérülésekkel kapcsolatos sérülések; epilepszia; alvászavarok, beleértve az alvási apnoét; szív¹ér rendszeri betegségek, különösen magas vérnyomás, szívaritmia, arterioszklerózis, szívinfarktus, szíviszkémiák veseiszkémia; rákok: bõr jóindulatú daganatai, papillómák és agydaganatok, prosztatadaganatok, agyi daganatok (glioblasztómák, medullo-epitéliómák, medulloblasztómák, neuroblasztómák, embrionális eredetû tumorok, asztrocitómák, asztroblasztómák, ependiómák, oligodendrogliómák, idegfonat-daganat, neuroepitéliómák, epifízisdaganatok ependimioblasztómák, rosszindulatú meningiómák, szarkomatózis, rosszindulatú melanómák, svennomák); immunrendszeri rendellenességek, különösen autoimmun betegségek: pszoriázis, lupus eritéma, kötõszöveti betegségek vagy kötõszövet gyulladások, Sjögren-szindróma, merevséget okozó csigolyaízület-gyulladás, differenciálatlan csigolyaízület-gyulladás, Behcet-betegség, hemolitikus autoimmun anémiák, sclerosis multiplex, laterális amiotrófiás szklerózis, amilózis, átültetett szövet kilökõdése, plazmocitavonalat befolyásoló betegségek; allergiás betegségek: azonnali vagy késleltetett hiperszenzibilitás, allergiás rinitisz vagy kötõszövetgyulladás, kontakt dermatitisz; parazita, vírus vagy baktérium okozta fertõzõ betegségek: AIDS, agyvelõgyulladás; gyulladásos betegségek, így érbetegségek: artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma; oszteoporózis; szembetegségek: szem magas vérnyomása, glaukóma; tüdõbetegségek, légúti megbetegedések, hörgõgörcs, köhögés, asztma, krónikus bronchitis, légutak krónikus elzáródása, emfizéma; gyomor-bél megbetegedések: irritálható bél szindróma, bél gyulladásos rendellenességei, fekélyek, hasmenések; vizeletinkontinencia és hólyaggyulladás.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 15

2

A találmány körébe tartozik az (I) általános képletû vegyületek alkalmazása is gyógyszerészetileg alkalmazható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban olyan gyógyszer elõállítására, amely a fent említett betegségek kezelésére szolgál. A találmány további tárgya gyógyszerek, amelyek tartalmaznak egy (I) képletû vegyületet vagy az (I) képletû vegyület gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját vagy szolvátját. Ezek a gyógyszerek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen a fent említett betegségek kezelésénél. Egy további vonatkozásában a találmány tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények hatékony dózisú találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák, és adott esetben tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot. Ezeket a vivõanyagokat a kívánt gyógyszerészeti forma és az adagolás módja függvényében választjuk meg a szakember által jól ismert szokásos vivõanyagok közül. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, amelyeket orálisan, szublingválisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásan, topikálisan, helyileg, intratecálisan, intranazálisan, transzdermálisan, tüdõn át, szemen át vagy rektálisan lehet adagolni, a fenti (I) képletû hatóanyag vagy esetleges sója, szolvátja vagy hidrátja adagolható egységnyi adagolási formában, szokásos gyógyszerészeti vivõanyagokkal keverve, állatoknak és embereknek a fent említett rendellenességek vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. Az egységnyi adagolási formák közé tartoznak az orális úton adagolható formák, így a tabletták, lágy vagy kemény kapszulák, porok, szemcsék, rágógumik, valamint az orális oldatok vagy szuszpenziók, a szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris, intranazális, inhaláció útján adagolható adagolási formák, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas formák, valamint a rektálisan vagy vaginálisan adagolandó formák. Helyi adagolásra a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk krémekben, kenõcsökben vagy folyadékokban. Például egy találmány szerinti vegyület egységnyi adagolási formája tabletta alakban az alábbi összetevõket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület 50,0 mg Mannit 223,75 mg Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg Kukoricakeményítõ 15,0 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,25 mg Magnézium-sztearát 3,0 mg Az említett egységnyi formákban annyi hatóanyag található, hogy lehetõvé tegye a hatóanyag napi 1 kg testtömegre jutó 0,01–20 mg¹os adagolását a gyógyszerészeti formától függõen. Lehetnek egyedi esetek, amelyekben ennél magasabb vagy alacsonyabb dózis a megfelelõ, az ilyen dózis is a találmány körébe tartozik. A gyakorlatban az

1

HU 005 915 T2

egyes betegeknek megfelelõ dózist az orvos határozza meg az adagolás módja, valamint az adott beteg testtömege és reakciója függvényében. 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület, 10 (I)

15 ahol m n o A

értéke 1–4 egész szám; értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; értéke 1 vagy 2 egész szám; jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése egy 2 szénatomos alkenilén-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)csoporttal, vagy Y jelentése 2 szénatomos alkinilén-csoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport

20

25

30

35

B G

R1

R4

p értéke 1–5 egész szám; q és r értéke egész számok, amelyek definíciója úgy szól, hogy r+q értéke 1–5 közötti szám; jelentése kovalens kötés vagy egy 1–6 szénatomos alkiléncsoport; jelentése kovalens kötés, oxigénatom vagy kénatom vagy egy –CH(OH)¹, CO¹, SO¹ vagy SO2 csoport; jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal; jelentése egy következõ közül választott csoport: furanil¹, pirrolil¹, tienil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, tiadiazolil¹, izotiadiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, fenil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, imidazopirimidinil¹, tienopirimidinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, benzimidazolil¹, benzoxazo-

40

45

50

55

60 16

2

lil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, indolil¹, izoindolil¹, indazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, dihidrofuropiridinil¹, tienopiridinil¹, dihidrotienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil-csoport; R5 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos tio-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluortio-alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)(1–3 szénatomos-alkilén)-csoport vagy NR7R8, NR 7 COR 8 , NR 7 CO 2 R 8 , NR 7 SO 2 R 8 , COR 7 , CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 vagy –O¹(C1–3-alkilén)¹O- képletû csoport; R6 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, piridinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, pirimidinil- vagy pirimidiniloxi-csoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy az ezeket hordozó egy vagy több atommal együtt gyûrût alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazin-gyûrû, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy m értéke 1–4 egész szám; n értéke 1 vagy 2 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkilcsoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; B jelentése vegyértékkötés vagy egy 1–6 szénatomos alkiléncsoport; G jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom; R1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal; R4 jelentése egy következõk közül választott csoport: oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, fenil¹, piridinil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport; R5 jelentése halogénatom, cianocsoport, NR7R8 csoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoport, 1–6 szénatomos fluor-alkil-csoport vagy 1–6 szénatomos fluor-alkoxi-csoport;

1

HU 005 915 T2

R6 jelentése fenil¹, fenil-oxi- vagy pirimidiniloxi-csoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy m értéke 1 vagy 2 egész szám; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 2; o értéke 2; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése R4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R5 és/vagy R6 csoporttal; R4 jelentése oxazolil¹, izoxazolil¹, fenil- vagy naftilcsoport; R5 jelentése halogénatom, ciano¹, NR 7 R 8 , 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil- vagy 1–6 szénatomos fluor-alkoxi-csoport; R6 jelentése fenil¹, fenil-oxi- vagy pirimidinil-oxicsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R5 csoporttal; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 6. Egy 1–5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 7. Egy 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület az alábbi vegyületek közül: – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3,4’-difluor-bifenil4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3¹klór-4’-fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluor-fenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 17

2

– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,4-diklór-benzil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,5-diklór-benzil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3,5-diklór-benzil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór-5-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-2-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-5-metilbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4’-difluorbifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3¹klór-4’-fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluorfenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(trifluor-metoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(trifluor-metoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(pirimidin-2-iloxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹ciano-5-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-5¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[5¹(4¹klór-fenil)1,3-oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[5¹(4¹klór-fenil)1,3-oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-etilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát;

1

HU 005 915 T2

– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluor-fenil)-etil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[3¹(4¹klór-fenoxi)fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[2¹klór-3-(4¹klórfenoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{1¹[3¹(trifluormetoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[5¹(4¹klór-fenil)pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[5¹(2,5-diklór-fenil)pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-2-fluor-fenil)-but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(2,5-diklór-fenil)but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát. 8. Egy 1. igénypont szerinti (I’) képletû vegyület az alábbi vegyületek közül: – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(2¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[4¹(1¹metil-etil)-fenil]-metil-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(bifenil-4-il-metil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹bifenil-4-il-etil)-piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(naftalin-2-il-metil)piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(4¹brómfenil)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(trifluor-metil)fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[4¹(trifluor-metil)fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(2,3-diklór-fenil)metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4-diklór-fenil)metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-1-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 18

2

– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-2-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(piridin-2-il-metil)piperidin-4¹il]-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metiloxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)oxi]-etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(trifluor-metil)fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹klór-fenil)-etil]piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹ciano-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(izokinolin-5¹il)oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)piperidin-4¹il]-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹klór-fenil)-propil]-piperidin-4¹il}-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(3¹klór-fenil)-etil]piperidin-4¹il}-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(dimetilamino)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(2,4-diklór-fenil)etil]-piperidin-4¹il}[metil-karbamát]; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)piperidin-4¹il]-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2{1¹[2¹(2¹klór-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(4¹fluor-fenil)etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát;

1

HU 005 915 T2

– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(2¹klór-6-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát. 9. Eljárás egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy a (IIa) általános képletû oxazolidindiont,

2

5

ahol A, B, G, R1, R2, m, n és o jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott, kivéve a 3¹[1¹(fenil-metil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindiont. 12. (Ia) általános képletû vegyület:

10

(Ia)

(IIa)

15 ahol A, B, G, R1, R2, m, n és o jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, aminolízissel átalakítjuk egy R3NH2 általános képletû amin segítségével, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban az (I) képletben. 10. Eljárás egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy az (Ia) általános képletû karbamát-amid-származékot

20

25

(Ia) 30 ahol B, R2, R3, n és o jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott, átalakítjuk egy (III) általános képletû származékkal történõ reakcióval,

35

(III) ahol W jelentése mezilát¹, tozilátcsoport vagy klór¹, bróm- vagy jódatom, és m, G, A és R1 jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott. 11. (IIa) általános képletû vegyület:

40

45 (IIa)

19

ahol B, R2, R3, n és o jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott. 13. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalább egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet gyógyszerészetileg alkalmazható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban, és tartalmaz adott esetben egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vivõanyagot. 14. Egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban, gyógyszerként történõ alkalmazásra. 15. Egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása gyógyszerészetileg elfogadható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban olyan gyógyszer elõállítására, amely az alábbi rendellenességek vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére szolgál: neurogén típusú akut vagy krónikus fájdalmak, gyulladásos betegségekhez társuló akut vagy krónikus fájdalmak, perifériás akut vagy krónikus fájdalmak, szédülés, hányás, hányinger, táplálkozási viselkedészavarok, neurológiai és betegségek, akut vagy krónikus neurodegeneratív betegségek, epilepszia, alvászavarok, szív¹ér rendszeri betegségek, veseiszkémia, rákok, immunrendszeri rendellenességek, allergiás betegségek, paraziták, vírusok vagy baktériumok okozta fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, oszteoporózis, szembetegségek, tüdõbetegségek, gyomor-bél betegségek, vizeletinkontinencia és hólyaggyulladás.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

Recommend Documents