(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

!HU000003858T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 003 858

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 706221 (22) A bejelentés napja: 2004. 01. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040706221 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1603893 A1 2004. 08. 12. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1603893 B1 2008. 05. 21.

(30) Elsõbbségi adatok: 20030002094 2003. 01. 29. 20030443872P 2003. 01. 31. 20030509521 2003. 10. 09.

C07D 307/52

(2006.01) A61K 31/341 (2006.01) A61K 31/343 (2006.01) C07D 307/68 (2006.01) C07D 407/12 (2006.01) A61P 25/06 (2006.01) C07D 307/46 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04067524 PCT/GB 04/000347

Newton, Christoper G., Harlow, Essex (GB); Oxford, Alexander William, Royston, Hertfordshire (GB); Stuttle, Keith A. J., Harlow, Essex (GB); Sutton, Jonathan M., Harlow, Essex (GB)

GB US US

(72) Feltalálók: Clark, David Edward, Harlow, Essex (GB); Clark, Kenneth Lyle, Cambridge, Cambridgeshire (GB); Coleman, Robert Alexander, Royston, Hertfordshire (GB); Davis, Richard Jon, Hitchin, Hertfordshire (GB); Fenton, Garry, Harlow, Essex (GB); Harris, Neil Victor, Harlow, Essex (GB); Hynd, George, Harlow, Essex (GB); (54)

(51) Int. Cl.:

(73) Jogosult: ASTERAND UK LIMITED, Royston Hertfordshire SG8 5HD (GB) (74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

EP4 receptor antagonisták

(57) Kivonat A találmány tárgya (I) képletû vegyület

HU 003 858 T2

(I)

vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója terápiás eljárásban történõ alkalmazásra, ahol

R2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése vagy –(CH2)n–X–, ahol n értéke 1 vagy 2 és X jelentése O, S(=O) vagy S(=O)2 vagy NRN1, ahol RN1 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy Y jelentése –C(=O)NRN2–, ahol RN2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom;

A leírás terjedelme 60 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 003 858 T2

R3 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely egy további, adott esetben szubsztituált arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol valamennyi arilcsoport 6 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; és ha mindkét arilcsoport benzolgyûrû, akkor adott esetben egy oxigénhíd található a két gyûrû között, amely a két gyûrû közötti kötéssel szomszédosan kapcsolódik; és ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok adott esetben jelen lévõ szubsztituensei adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoportok, 1–7 szénatomos alkoxicsoportok, 1–7 szénatomos tioétercsoport, adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, halogénatomok, cianocsoport, –O(CH2)nO– képletû csoportok, ahol n értéke 1 vagy 2, és 1–4 szénatomos acilcsoportok közül megválasztottak, A jelentése egyszeres kötés vagy 1–3 szénatomos alkiléncsoport, és R5 jelentése (i) karboxilcsoport; (ii) (II) képletû csoport

A találmány EP4 receptor antagonistákra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az ilyen vegyületek és készítmények alkalmazására vonatkozik különbözõ betegségek kezelésében. A találmány háttere A prosztanoidok közé tartoznak a prosztaglandinok (PGs) és a tromboxánok (Txs), és ezek receptorai öt különbözõ osztályba sorolhatók (DP, EP, FP, IP és TP) az öt természetes prosztanoid PGD2 PGE2, PGF2a, PGI2 és TxA2 vonatkozásában mutatott érzékenységük alapján (Coleman, R. A.: Prostanoid Receptors, IUPHAR compendium of receptor characterisation and classification, 2. kiadás, 338–353, ISBN 0–9533510–3–3, 2000). Az EP receptorokat (melyek endogén ligandumja a PGE2) négy altípusba osztották, melyek jelölése EP1, EP2, EP3 és EP4. Ezt a négy EP receptor típust klónozták és ezek eltérnek mind molekuláris, mind farmakológiai szinten (Coleman, R. A., 2000). Az EP4 antagonistákról kimutatták, hogy felhasználhatók a fájdalom kezelésében, és elõnyösen primer fejfájási rendellenességek, így például migrén, és szekunder fejfájási rendellenességek, így hatóanyag által kiváltott fejfájás kezelésében (WO 00/18405 és WO 01/72302). Az agyi erek tágítása és ezt követõen a fájdalmat kiváltó perivaszkuláris trigeminális ingerületközvetítõ idegek stimulálása kimutathatóan fontos szerepet játszik a migrén patofiziológiájában. A migrén patofiziológiájában részt vesz továbbá egy steril gyulladásos válasz, amihez ciklooxigenáz aktiválása és PGE2 generálása társul. Kimutatták, hogy a PGE2 szintje növekszik a migrénes görcs alatt, és a PGE2 hozzájárul a

2

(II);

(iii) (III) képletû csoport

(III);

ahol R jelentése adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, ahol a gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; vagy NRN3RN4 csoport, ahol RN3 és RN4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) tetrazol-5-il-csoport. A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a fenti vegyületek új képviselõire.

migrénes fájdalomhoz az agyi artériák közvetlen tágítá30 sával és vazoaktív/proinflammatoriás peptidek trigeminális idegekbõl történõ felszabadulásának stimulálásával. A PGE2 ezen hatásait teljes egészében vagy részben az EP4 receptorok közvetítik. Így az EP4 receptorok megkötésével vagy stimulálásának megakadályo35 zásával az EP4 antagonisták felhasználhatók a migrénes fájdalom kezelésére. Az EP4 antagonisták felhasználhatók továbbá egy sor más állapot és betegség kezelésére. Ezekre példaként említhetõk: 40 reumás ízületi gyulladással, csontízületi gyulladással, reumás csigolyagyulladással, köszvényes ízületi gyulladással, és fiatalkori ízületi gyulladással összefüggõ fájdalom kezelése; csontváz-izomzati fájdalom, hát- és nyakfájdalom, 45 rándulás és húzódás, neuropátiás fájdalom, szimpatetikus közvetítésû fájdalom, izomgyulladás, rákos és fibromialgiás fájdalom, influenzával vagy más vírusos fertõzéssel, így közönséges meghûléssel vagy reumás lázzal összefüggõ fájdalom, bélrendellenessé50 gekkel, így nem fekélyes emésztési zavarokkal vagy irritálható bél szindrómával összefüggõ fájdalom, nem kardiális mellkasi fájdalom, miokardiális ischaemiával összefüggõ fájdalom, mûtét utáni fájdalom, fejfájás, fogfájás és menstruációs fájdalom kezelése. A neuro55 pátiás fájdalom szindrómára példaként említhetõ a diabetikus neuropátia, isiász, nemspecifikus hátfájás, sclerosis multiplex fájdalom, fibromialgia, HIV-fertõzéssel összefüggõ neuropátia, herpesz utáni neuralgia, trigeminális neuralgia és fizikai traumából eredõ 60 fájdalom; 2

1

HU 003 858 T2

gyulladásos betegségek, így reumás és csontízületi gyulladás, pszoriázis, bõrgyulladás, recehártya-gyulladás, kötõhártya-gyulladás, asztma, bronchitisz, krónikus elzáródásos tüdõbetegség, gyulladásos bélbetegség, vastagbélgyulladás, vesegyulladás, fogínygyulladás és májgyulladás kezelése; rákos betegségek, így örökletes adenomás polipozis, endometriális karcinóma, vastagbél-végbélrák és nyakrák kezelése; csontbetegségek, így megváltozott csontképzõdés vagy ¹felszívódás, így csontritkulás kezelése; nõi egészségügyben miometriális és endometriális rendellenességek kezelése; gasztrointesztinális betegségek, így hasmenés kezelése; immunológiai rendellenességek, így autoimmun betegség, immunhiányos betegségek, szervátültetés és a HIV-fertõzés látenciájának növekedése kezelése, abnormális vérlemezkefunkció (például elzáródásos érbetegségek) kezelése; diuretikus tulajdonságokkal rendelkezõ gyógyszerkészítmények elõállítása, különbözõ ödémák, hipertenzió, premenstruális tenzió, urináris calculusz, oliguria, hiperfoszfaturia, mezangiális proliferatív glomerulonefritisz, krónikus veseelégtelenség és hasonlók kezelésére vagy megelõzésére; impotencia vagy merevedési zavarok és nõi szexuális zavarok kezelése; hajnövekedési rendellenességek kezelése; alvási rendellenességek, így narkolepszia és álmatlanság kezelése; kardiovaszkuláris betegségek és hipotenzióval összefüggõ sokkos állapotok (például szeptikus sokk) kezelése; neurodegeneratív betegségek kezelése és sztrók, szívmegállás, szív-tüdõ bypass, traumás agysérülés vagy gerincvelõ-sérülés utáni idegi károsodás megelõzése; fülzúgás kezelése; anyagfüggõség kezelése; és diabetikus komplikációk kezelése. Ismertek EP4 antagonisták, ennek ellenére szükség van új EP4 antagonisták kifejlesztésére, elsõsorban olyan EP4 antagonistákra, amelyek szelektívek más EP receptorokkal, így például EP1, EP2 és EP3 receptorokkal szemben. A találmány összefoglalása Elsõ szempontból a jelen találmány tárgyát képezi egy (I) képletû vegyület

(I)

vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója terápiás eljárásban történõ alkalmazásra, ahol

5

10

15

20

25

30

35

2

R2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése vagy –(CH2)n–X–, ahol n értéke 1 vagy 2 és X jelentése O, S(=O) vagy S(=O)2 vagy NRN1, ahol RN1 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy Y jelentése –C(=O)NRN2–, ahol RN2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; R3 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely egy további, adott esetben szubsztituált arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol valamennyi arilcsoport 6 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; és ha mindkét arilcsoport benzolgyûrû, akkor adott esetben egy oxigénhíd található a két gyûrû között, amely a két gyûrû közötti kötéssel szomszédosan kapcsolódik; és ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok adott esetben jelen lévõ szubsztituensei adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoportok, 1–7 szénatomos alkoxicsoportok, 1–7 szénatomos tioétercsoport, adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, halogénatomok, cianocsoport, –O(CH2)nO– képletû csoportok, ahol n értéke 1 vagy 2, és 1–4 szénatomos acilcsoportok közül megválasztottak, A jelentése egyszeres kötés vagy 1–3 szénatomos alkiléncsoport, és R5 jelentése (i) karboxilcsoport; (ii) (II) képletû csoport;

(II); 40

(iii) (III) képletû csoport; 45

(III), 50 ahol R jelentése adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, 55 ahol a gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; vagy NRN3RN4 csoport, ahol RN3 és RN4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) tetrazol-5-il-csoport. 60 3

1

HU 003 858 T2

Második szempontból a találmány tárgyát képezi egy (I) képletû vegyület

(I)

vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója, szolvátja vagy kémiailag védett formája R2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése vagy –(CH2)n–X–, ahol n értéke 1 vagy 2 és X jelentése O, S(=O) vagy S(=O)2 vagy NRN1, ahol RN1 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy Y jelentése –C(=O)NRN2–, ahol RN2 jelentése H, vagy adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; R3 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely egy további, adott esetben szubsztituált arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol valamennyi arilcsoport 6 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; és ha mindkét arilcsoport benzolgyûrû, akkor adott esetben egy oxigénhíd található a két gyûrû között, amely a két gyûrû közötti kötéssel szomszédosan kapcsolódik; és ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok adott esetben jelen lévõ szubsztituensei adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoportok, 1–7 szénatomos alkoxicsoportok, 1–7 szénatomos tioétercsoport, adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, halogénatomok, cianocsoport, –O(CH2)nO– képletû csoportok, ahol n értéke 1 vagy 2, és 1–4 szénatomos acilcsoportok közül megválasztottak, A jelentése egyszeres kötés vagy 1–3 szénatomos alkiléncsoport, és R5 jelentése (i) karboxilcsoport; (ii) (II) képletû csoport;

2

ahol R jelentése adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, ahol a gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy 5 egy vagy több heteroatom; vagy NRN3RN4 csoport, ahol RN3 és RN4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) tetrazol-5-il-csoport; 10 azzal a megszorítással, hogyha R2 jelentése metilcsoport, Y jelentése –CH2O– és R5 jelentése karboxilcsoport vagy annak 1–7 szénatomos alkil-észtere, akkor R3 jelentése 15 ;

vagy 20

25

30

35

40

45

képletû csoporttól eltérõ. Harmadik szempontból a jelen találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely az elsõ szempont értelmében definiált (I) képletû vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyag vagy hígítószer mellett. Egy további szempontból a jelen találmány tárgya egy (I) képletû vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója alkalmazása EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. Az EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapotokat fent ismertettük, és elõnyös példaként említhetõk a primer fejfájási rendellenességek, elsõsorban a migrén. A jelen találmány tárgya továbbá módszer EP4 receptorok in vitro vagy in vivo antagonizálására, melynek során egy sejtet hatékony mennyiségben (I) képletû vegyülettel érintkeztetünk. Egyes megvalósítási módoknál a fent ismertetett vegyületek szelektívek a másik három EP receptor, vagyis EP1, EP2 és EP3 antagonizálása szempontjából. Ez a szelektivitás lehetõvé teszi a találmány szerinti vegyületek hatásának célzott kiváltását meghatározott állapotok elõnyös kezelésében.

50 Meghatározások

(II);

(iii) (III) képletû csoport;

(III),

Egy vegyértékû csoportok (vagyis egy kovalens kötéssel kapcsolódó csoportok) Alkilcsoport: az alkilcsoport jelentése, ahogy itt al55 kalmazzuk egy egyértékû csoport, amely kialakítható, ha egy 1–7 szénatomos (ellenkezõ megjelölés hiányában) szénhidrogén-vegyület egyik szénatomjáról egy hidrogénatomot eltávolítunk, ahol a szénhidrogéncso60 port lehet alifás vagy aliciklusos, és lehet telített vagy 4

1

HU 003 858 T2

telítetlen. Így az alkilcsoport értelmezése kiterjed az alkenilcsoportra, alkinilcsoportra, cikloalkilcsoportra, cikloalkenilcsoportra, cikloalkinilcsoportra és más hasonló csoportokra. Az alkilcsoportok elején az elõtag (például 1–4 szénatomos vagy 1–7 szénatomos) a szénatomok számát vagy a szénatomszám tartományát adja meg. Így például az 1–4 szénatomos alkilcsoport jelentése ahogy itt alkalmazzuk 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az alkilcsoportra példaként említhetõ az 1–4 szénatomos alkilcsoport (rövid szénláncú alkilcsoport) és az 1–7 szénatomos alkilcsoport. Megjegyezzük, hogy az elsõ elõtag más korlátozó tényezõktõl függõen változhat, így például telítetlen alkilcsoportoknál az elsõ elõtag legalább 2, ciklusos alkilcsoportoknál az elsõ elõtag legalább 3, és hasonlók. A telített alkilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ a metilcsoport (C1), etilcsoport (C2), propilcsoport (C3), butilcsoport (C4), pentilcsoport (C5), hexilcsoport (C6) és heptilcsoport (C7). A telített lineáris alkilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ a metilcsoport (C1), etilcsoport (C2), n¹propil-csoport (C3), n¹butil-csoport (C4), n¹pentil-csoport (amilcsoport) (C5), n¹hexil-csoport (C6) és n¹heptilcsoport (C7). A telített elágazó alkilcsoportokra példaként említhetõ az izopropilcsoport (C3), izobutilcsoport (C4), szek-butil-csoport (C4), terc-butil-csoport (C4), izopentilcsoport (C5) és neopentilcsoport (C5). Alkenilcsoport: az alkenilcsoport jelentése, ahogy itt alkalmazzuk egy vagy több szén–szén kettõs kötést tartalmazó alkilcsoport. Az alkenilcsoportokra példaként említhetõ a 2–4 szénatomos alkenilcsoport és 2–7 szénatomos alkenilcsoport. Az alkenilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ az etenilcsoport (vinilcsoport –CH=CH2), 1¹propenil-csoport (–CH=CH–CH3), 2¹propenil-csoport (allilcsoport, –CH–CH=CH2), izopropenilcsoport [1¹metil-vinil-csoport, –C(CH3)=CH2], butenilcsoport (C4), pentenilcsoport (C5) és hexenilcsoport (C6). Alkinilcsoport: az alkinilcsoport jelentése ahogy itt alkalmazzuk egy vagy több szén–szén hármas kötést tartalmazó alkilcsoport. Az alkinilcsoportokra példaként említhetõ a 2–4 szénatomos alkinilcsoport és 2–7 szénatomos alkinilcsoport. Az alkinilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ az etinilcsoport (etinilcsoport, –CºCH) és 2¹propinilcsoport (propargilcsoport, –CH2–CºCH). Cikloalkilcsoport: a cikloalkilcsoport jelentése, ahogy itt alkalmazzuk ciklusos alkilcsoport, amely egy karbociklusos vegyület karbociklusos gyûrûjének aliciklusos gyûrûatomjának egyik hidrogénatomja eltávolításával nyerhetõ egyértékû csoport, ahol a karbociklusos gyûrû lehet telített vagy telítetlen, mely csoport 3–7 szénatomot tartalmaz (ellenkezõ megjelölés hiányában). Így a cikloalkilcsoport értelmezése kiterjed a cikloalkenilcsoportra és cikloalkinilcsoportra. Elõnyösen minden gyûrû 3–7 gyûrûatomot tartalmaz. A cikloalkilcsoportokra példaként említhetõ a 3–7 szénatomos cikloalkilcsoport.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

A cikloalkilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõk: telített monociklusos szénhidrogén-vegyületekbõl származó csoportok: ciklopropán (C3), ciklobután (C4), ciklopentán (C5), ciklohexán (C6), cikloheptán (C7), metil-ciklopropán (C4), dimetil-ciklopropán (C5), metil-ciklobután (C5), dimetil-ciklobután (C6), metil-ciklopentán (C6), dimetil-ciklopentán (C7), metil-ciklohexán (C7); telítetlen monociklusos szénhidrogén-vegyületekbõl származó csoportok: ciklopropén (C3), ciklobutén (C4), ciklopentén (C5), ciklohexén (C6), metil-ciklopropén (C4), dimetil-ciklopropén (C5), metil-ciklobutén (C5), dimetil-ciklobutén (C6), metil-ciklopentén (C6), dimetil-ciklopentén (C7), metil-ciklohexén (C7). Heterociklilcsoport: a heterociklilcsoport jelentése, ahogy itt alkalmazzuk egy egyértékû csoport, amely 3–20 gyûrûatomos (ellenkezõ megjelölés hiányában) heterociklusos vegyületbõl egy gyûrûatom hidrogénatomjának eltávolításával nyerhetõ, ahol a gyûrûatomok közül 1–10 heteroatom. Elõnyösen mindegyik gyûrû 3–7 gyûrûatomos, melyek közül 1–4 heteroatom. Ebben az összefüggésben az elõtag (például 3–20 szénatomos, 3–7 szénatomos, 5–6 szénatomos és hasonlók) a gyûrûatomok számát vagy a gyûrûatomszám tartományát jelentik függetlenül attól, hogy szénatomról vagy heteroatomról van szó. Így például az 5–6 szénatomos heterociklilcsoport jelentése, ahogy itt alkalmazzuk 5–6 gyûrûatomot tartalmazó heterociklilcsoport. A heterociklilcsoportokra példaként említhetõ a 3–20 szénatomos heterociklilcsoport, 5–20 szénatomos heterociklilcsoport, 3–15 szénatomos heterociklilcsoport, 5–15 szénatomos heterociklilcsoport, 3–12 szénatomos heterociklilcsoport, 5–12 szénatomos heterociklilcsoport, 3–10 szénatomos heterociklilcsoport, 5–10 szénatomos heterociklilcsoport, 3–7 szénatomos heterociklilcsoport, 5–7 szénatomos heterociklilcsoport, és 5–6 szénatomos heterociklilcsoport. A monociklusos heterociklilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõ vegyületekbõl származó csoportok: N1: aziridin (C3), azetidin (C4), pirrolidin (tetrahidropirrol) (C5), pirrolin (például 3¹pirrolin, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H¹pirrol vagy 3H¹pirrol (izopirrol, izoazol) (C5), piperidin (C6), dihidropiridin (C6), tetrahidropiridin (C6), azepin (C7); O1: oxirán (C3), oxetán (C4), oxolán (tetrahidrofurán) (C5), oxol (dihidrofurán) (C5), oxán (tetrahidropirán) (C6), dihidropirán (C6), pirán (C6), oxepin (C7); S1: tiirán (C3), tietán (C4), tiolán (tetrahidrotiofén) (C5), tián (tetrahidrotiopirán) (C6), tiepán (C7); O2: dioxolán (C5), dioxán (C6) és dioxepán (C7); O3: trioxán (C6); N2: imidazolidin (C5), pirazolidin (diazolidin) (C5), imidazolin (C5), pirazolin (dihidropirazol) (C5), piperazin (C6); N1O1: tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroizoxazol (C5), dihidroizoxazol (C5), morfolin

1

HU 003 858 T2

(C6), tetrahidrooxazin (C6), dihidrooxazin (C6), oxazin (C6); N1S1: tiazolin (C5), tiazolidin (C5), tiomorfolin (C6); N2O1: oxadiazin (C6); O1S1: oxatiol (C5) és oxatiane (tioxán) (C6); és N1O1S1: oxatiazin (C6). Arilcsoport: az arilcsoport jelentése, ahogy itt alkalmazzuk egy egyértékû csoport, amely 3–20 gyûrûatomos (ellenkezõ megjelölés hiányában) aromás vegyületbõl egy aromás gyûrûatom hidrogénatomjának eltávolításával nyerhetõ. Elõnyösen valamennyi gyûrû 5–7 gyûrûatomot tartalmaz. Ebben az összefüggésben az elõtag (például 3–20 szénatomos, 5–7 szénatomos, 5–6 szénatomos és hasonlók) a gyûrûatomok számát vagy a gyûrûatomszám tartományát jelenti függetlenül attól, hogy szénatomról vagy heteroatomról van szó. Így például az 5–6 szénatomos arilcsoport jelentése, ahogy itt alkalmazzuk, egy 5–6 gyûrûatomot tartalmazó arilcsoport. Az arilcsoportokra példaként említhetõ a 3–20 szénatomos arilcsoport, 5–20 szénatomos arilcsoport, 5–15 szénatomos arilcsoport, 5–12 szénatomos arilcsoport, 5–10 szénatomos arilcsoport, 5–7 szénatomos arilcsoport, 5–6 szénatomos arilcsoport, 5 szénatomos arilcsoport és 6 szénatomos arilcsoport. A gyûrûatomok közül lehet valamennyi szénatom, mint a karboarilcsoportban. A karboarilcsoportra példaként említhetõ a 3–20 szénatomos karboarilcsoport, 5–20 szénatomos karboarilcsoport, 5–15 szénatomos karboarilcsoport, 5–12 szénatomos karboarilcsoport, 5–10 szénatomos karboarilcsoport, 5–7 szénatomos karboarilcsoport, 5–6 szénatomos karboarilcsoport, 5 szénatomos karboarilcsoport és 6 szénatomos karboarilcsoport. A karboarilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõ vegyületekbõl származó csoportok: benzol (vagyis fenilcsoport) (C6), naftalin (C10), azulén (C10), antracén (C14), fenantrén (C14), naftacén (C18) és pirén (C16). Az olyan arilcsoportokra, amelyek fúzionált gyûrûket tartalmaznak, amelyek közül legalább egy aromás gyûrû, nem korlátozó példaként említhetõk a következõ vegyületekbõl származó csoportok: indán (például 2,3dihidro-1H-indén) (C9), indén (C9), izoindén (C9), tetralin [1,2,3,4-tetrahidronaftalén (C10)], acenaftén (C12), fluorén (C13), fenalén (C13), acefenantrén (C15) és aceantrén (C16). Alternatív módon a gyûrûatomok egy vagy több heteroatomot tartalmazhatnak, mint a heteroarilcsoportban. A heteroarilcsoportra példaként említhetõ a 3–20 szénatomos heteroarilcsoport, 5–20 szénatomos heteroarilcsoport, 5–15 szénatomos heteroarilcsoport, 5–12 szénatomos heteroarilcsoport, 5–10 szénatomos heteroarilcsoport, 5–7 szénatomos heteroarilcsoport, 5–6 szénatomos heteroarilcsoport, 5 szénatomos heteroarilcsoport és 6 szénatomos heteroarilcsoport. A monociklusos heteroarilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõ vegyületekbõl származó csoportok:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

N1: pirrol (azol) (C5), piridin (azin) (C6); O1: furán (oxol) (C5); S1: tiofén (tiol) (C5); N1O1: oxazol (C5), izoxazol (C5), izoxazin (C6); N2O1: oxadiazol (furazán) (C5); N3O1: oxatriazol (C5); N1S1: tiazol (C5), izotiazol (C5); N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazin (1,2-diazin) (C6), pirimidin (1,3-diazin) (C6), pirazin (1,4-diazin) (C6); N3: triazol (C5), triazin (C6); és, N4: tetrazol (C5). A fúzionált gyûrûket tartalmazó heteroarilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõ vegyületekbõl származó csoportok: C9 (két fúzionált gyûrûvel): benzo-furán (O1), izobenzo-furán (O1), indol (N1), izoindol (N1), indolizin (N1), indolin (N1), izoindolin (N1), purin (N4) (például adenin, guanin), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzizoxazol (N1O1), benzo-dioxol (O2), benzo-furazán (N2O1), benzo-triazol (N3), benzotiofurán (S 1 ), benzo-tiazol (N 1 S 1 ), benzo-tiadiazol (N2S); C10 (két fúzionált gyûrûvel): kromén (O1), izokromén (O1), kromán (O1), izokromán (O1), benzo-dioxán (O2), kinolin (N1), izokinolin (N1), kinolizin (N1), benzoxazin (N1O1), benzo-diazin (N2), piridopiridin (N2), kinoxalin (N2), kinazolin (N2), cinnolin (N2), ftalazin (N2), naftiridin (N2), pteridin (N4); C11 (két fúzionált gyûrûvel) benzo-diazepin (N2); C13 (három fúzionált gyûrûvel) karbazol (N1), dibenzo-furán (O1); dibenzo-tiofén (S1), karbolin (N2), perimidin (N2), piridoindol (N2); és C14 (három fúzionált gyûrûvel) akridin (N1), xantén (O1), tioxantén (S1), oxantrén (O2), fenoxatiin (O1S1), fenazin (N2), fenoxazin (N1O1), fenotiazin (N1S1), tiantrén (S2), fenantridin (N1), fenantrolin, (N2), fenazin (N2). Ha egy heteroarilcsoport vagy heterociklilcsoport a gyûrûben nitrogénatomot tartalmaz, akkor ez a gyûrûatom lehetséges esetben oxidált állapotban, vagyis N¹oxid formájában is elõfordulhat. R 3 egyik jelentése adott esetben szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amely egy további adott esetben szubsztituált 6 szénatomos arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol ha mindkét 6 szénatomos arilcsoport jelentése benzolgyûrû, akkor a két gyûrû között adott esetben egy oxigénhíd lehet, amely a két gyûrû közötti kötéshez szomszédos helyzetben kapcsolódik. Így, ha mindkét 6 szénatomos arilcsoport jelentése benzolgyûrû, akkor R3 jelentése adott esetben szubsztituált bifenilcsoport:

55 vagy adott esetben szubsztituált dibenzo-furán:

60 6

1

HU 003 858 T2

2

Ha a 6 szénatomos arilcsoportok közül az egyik jelentése 6 szénatomos heteroarilcsoport, akkor R3 jelentésére nem korlátozó jellegû példaként említhetõk a

következõ csoportok (ahol nem mutatjuk az adott esetben elõforduló szubsztituenseket):

A fenti csoportok önmagukban vagy más szubsztituens részeként, adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több csoporttal önmaguk, az alább felsorolt további egyértékû szubsztituensek és alkoxiléncsoport közül megválasztva. Halogénatom: –F, –Cl, –Br és –I. Hidroxilcsoport: –OH. Étercsoport: –OR, ahol R jelentése egy éter szubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport (más néven 1–7 szénatomos alkoxicsoport, lásd késõbb), 3–20 szénatomos heterociklilcsoport (más néven 3–20 szénatomos heterociklil-oxi-csoport) vagy 5–20 szénatomos arilcsoport (más néven 5–20 szénatomos aril-oxi-csoport), elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. 1–7 szénatomos alkoxicsoport: –OR, ahol R jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az 1–7 szénatomos alkoxicsoportra nem korlátozó példaként említhetõ –OMe (metoxicsoport), –OEt (etoxicsoport), –O(nPr) (n¹propoxi-csoport), –O(iPr) (izopropoxicsoport), –O(nBu) (n¹butoxi-csoport), –O(sBu) (szek-butoxi-csoport), –O(iBu) (izobutoxicsoport) és –O(tBu) (terc-butoxi-csoport). Oxocsoport (ketocsoport vagy ¹on): =O. Tion (tioketon): =S. Iminocsoport (imincsoport): =NR, ahol R jelentése egy iminoszubsztituens, például hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az iminocsoportra nem korlátozó példaként említhetõ =NH, =NMe, =NEt és =NPh. Formilcsoport (karbaldehid, karboxaldehid): –C(=O)H.

Acilcsoport (keto): –C(=O)R, ahol R jelentése acil30 szubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport (más néven 1–7 szénatomos alkilacilcsoport vagy 1–7 szénatomos alkanoilcsoport), 3–20 szénatomos heterociklilcsoport (más néven 3–20 szénatomos heterociklil-acil-csoport) vagy 5–20 szénatomos arilcso35 port (más néven 5–20 szénatomos aril-acil-csoport), elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az acilcsoportra nem korlátozó példaként említhetõ –C(=O)CH3 (acetilcsoport), –C(=O)CH 2 CH 3 (propionilcsoport), –C(=O)C(CH 3 ) 3 (terc-butiril-csoport) és –C(=O)Ph 40 (benzoilcsoport vagy fenoncsoport). Karboxilcsoport (karbonsav): –C(=O)OH. Tiokarboxilcsoport (tiokarbonsav): –C(=S)SH. Tiolokarboxilcsoport (tiolokarbonsav): –C(=O)SH. Tionokarboxilcsoport (tionokarbonsav): –C(=S)OH. 45 Imidsav: –C(=NH)OH. Hidroxámsav: –C(=NOH)OH. Észtercsoport (karboxilát, karbonsav-észter, oxikarbonil): –C(=O)OR, ahol R jelentése észter szubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 50 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az észtercsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –C(=O)OCH 3 , –C(=O)OCH 2 CH 3 , –C(=O)OC(CH3)3 és –C(=O)OPh. 55 Acil-oxi-csoport (fordított észtercsoport): –OC(=O)R, ahol R jelentése acil-oxi-szubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az acil-oxi-csoportok60 ra nem korlátozó példaként említhetõ –OC(=O)CH3 7

1

HU 003 858 T2

(acetoxicsoport), –OC(=O)CH2CH3, –OC(=O)C(CH3)3, –OC(=O)Ph és –OC(=O)CH2Ph. Amidocsoport (karbamoilcsoport, karbamilcsoport, amino-karbonil-csoport, karboxamidcsoport): –C(=O)NR1R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül az aminocsoportnál definiált amino szubsztituens. Az amidocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ: –C(=O)NH2, –C(=O)NHCH3, –C(=O)N(CH3)2, –C(=O)NHCH2CH3 és –C(=O)N(CH2CH3)2, valamint olyan amidocsoportok, amelyekben R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos szerkezet, például piperidino-karbonil-csoport, morfolino-karbonil-csoport, tiomorfolino-karbonil-csoport és piperazino-karbonil-csoport.

szukcinimidilcsoport

Acil-amido-csoport (acil-amino-csoport): –NR1C(=O)R2, ahol R1 jelentése amidszubsztituens például hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szén5 atomos arilcsoport, elõnyösen hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése acilszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos 10 alkilcsoport. Az acil-amido-csoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –NHC(=O)CH3, –NHC(=O)CH2CH3 és –NHC(=O)Ph. Adott esetben R1 és R2 egy ciklusos szerkezetet képez, erre példaként említhetõk a szukcinimidilcsoport, maleimidilcsoport és a ftálimidilcsoport.

maleimidilcsoport

Tioamidocsoport (tiokarbamilcsoport): –C(=S)NR1R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül az aminocsoportnál definiált aminoszubsztituens. A tioamidocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ, –(=S)NH2, –C(=S)NHCH3, –C(=S)N(CH3)2 és –C(=S)NHCH2CH3. Ureidocsoport: –N(R1)CONR2R3, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az aminocsoportnál definiált aminoszubsztituens és R1 jelentése ureidoszubsztituens, például hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az ureidocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –NHCONH2, –NHCONHMe, –NHCONHEt, –NHCONMe2, –NHCONEt2, –NMeCONH2, –NMeCONHMe, –NMeCONHEt, –NMeCONMe2 és –NMeCONEt2. Guanidinocsoport: –NH–C(=NH)NH2. Tetrazolilcsoport: egy öttagú aromás gyûrû, amely négy nitrogénatomot és egy szénatomot tartalmaz:

Aminocsoport: –NR1R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül aminoszubsztituens, például hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkilcsoport [más néven 1–7 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(1–7 szénatomos alkil)-amino-csoport], 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen H vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport, vagy „ciklusos” aminocsoport esetében R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4–8 gyûrûatomos heterociklusos gyûrû. Az aminocsoport lehet primer (–NH2), szekunder (–NHR1) vagy tercier (–NHR1R2) és kationos formában lehet kvaterner

2

ftálimidilcsoport

(–+NR1R2R3). Az aminocsoportokra nem korlátozó pél25 daként említhetõ –NH 2 , –NHCH 3 , –NHC(CH 3 ) 2 , –N(CH3)2, –N(CH2CH3)2 és –NHPh. A ciklusos aminocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ az aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino és tiomorfolino. 30 Amidincsoport (amidinocsoport): –C(=NR)NR 2 , ahol R jelentése egyenként amidinszubsztituens, például hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen H vagy 1–7 szénatomos 35 alkilcsoport. Az amidincsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –C(=NH)NH 2 , –C(=NH)NMe 2 és –C(=NMe)NMe2. Nitrocsoport: –NO2. Nitrozocsoport: –NO. 40 Cianocsoport (nitrilcsoport, karbonitrilcsoport): –CN. Szulfhidrilcsoport (tiolcsoport, merkaptocsoport): –SH. Tioétercsoport (szulfid): –SR, ahol R jelentése tio45 éterszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport (más néven 1–7 szénatomos alkil-tio-csoport), 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. Az 1–7 szénatomos alkil-tio-csoportokra nem 50 korlátozó példaként említhetõ –SCH3 and –SCH2CH3. Diszulfidcsoport: –SS–R, ahol R jelentése diszulfidszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos al55 kilcsoport (más néven 1–7 szénatomos alkil-diszulfidcsoport). Az 1–7 szénatomos alkil-diszulfid-csoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –SSCH 3 and –SSCH2CH3. Szulfincsoport (szulfinilcsoport, szulfoxidcsoport): 60 –S(=O)R, ahol R jelentése szulfinszubsztituens, pél8

1

HU 003 858 T2

dául 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. A szulfincsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –S(=O)CH3 és –S(=O)CH2CH3. Szulfoncsoport (szulfonilcsoport): –S(=O)2R, ahol R jelentése szulfonszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport, amelybe beletartozik például a fluorozott vagy perfluorozott 1–7 szénatomos alkilcsoport. A szulfoncsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –S(=O)2CH3 (metánszulfonilcsoport, mezilcsoport), –S(=O)2CF3 (triflilcsoport), –S(=O)2CH2CH3 (ezilcsoport), –S(=O)2C4F9 (nonaflilcsoport), –S(=O)2CH2CF3 (trezilcsoport), –S(=O)2CH2CH2NH2 (taurilcsoport), –S(=O)2Ph (fenil-szulfonil-csoport, bezilcsoport), 4¹metil-fenil-szulfonil-csoport (tozilcsoport), 4¹klór-fenil-szulfonil-csoport (klozilcsoport), 4¹bróm-fenil-szulfonil-csoport (brozilcsoport), 4¹nitro-fenil-csoport (nozilcsoport), 2¹naftalinszulfonátcsoport (nafszilcsoport) és 5¹dimetil-aminonaftalin-1-il-szulfonát-csoport (danzilcsoport). Szulfinsavcsoport (szulfinocsoport): –S(=O)OH, –SO2H. Szulfonsav (szulfocsoport): –S(=O)2OH, –SO3H. Szulfinátcsoport (szulfinsav-észter-csoport): –S(=O)OR; ahol R jelentése szulfinátszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. A szulfinátcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –S(=O)OCH3 (metoxi-szulfinil-csoport; metil-szulfinátcsoport) és –S(=O)OCH2CH3 (etoxi-szulfinil-csoport; etil-szulfinát-csoport). Szulfinil-oxi-csoport: –OS(=O)R, ahol R jelentése szulfinil-oxi-szubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. A szulfinil-oxi-csoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –OS(=O)CH 3 és –OS(=O)CH2CH3. Szulfamilcsoport (szulfamoilcsoport, szulfinsavamidcsoport, szulfinamidcsoport) –S(=O)NR1R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül az aminocsoportnál definiált aminoszubsztituens. A szulfamilcsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –S(=O)NH 2 , –S(=O)NH(CH3), –S(=O)N(CH3)2, –S(=O)NH(CH2CH3), –S(=O)N(CH2CH3)2 és –S(=O)NHPh. Szulfonamidocsoport (szulfinamoilcsoport, szulfonsavamidcsoport, szulfonamidcsoport): –S(=O)2NR1R2, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül az aminocsoportnál definiált aminoszubsztituens. A szulfonamidocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –S(=O) 2 NH 2 , –S(=O) 2 NH(CH 3 ), –S(=O) 2 N(CH 3 ) 2 , –S(=O) 2 NH(CH 2 CH 3 ), –S(=O) 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 és –S(=O)2NHPh. Szulfonaminocsoport: –NR1S(=O)2R, ahol R1 jelentése az aminocsoportnál definiált aminoszubsztituens és R jelentése szulfonaminoszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos hete-

2

rociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõnyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. A szulfonaminocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –NHS(=O)2CH3 és –N(CH3)S(=O)2C6H5. Szulfinaminocsoport: –NR1S(=O)R, ahol R1 jelenté5 se az aminocsoportnál definiált aminoszubsztituens és R jelentése szulfinaminoszubsztituens, például 1–7 szénatomos alkilcsoport, 3–20 szénatomos heterociklilcsoport vagy 5–20 szénatomos arilcsoport, elõ10 nyösen 1–7 szénatomos alkilcsoport. A szulfinaminocsoportokra nem korlátozó példaként említhetõ –NHS(=O)CH3 és –N(CH3)S(=O)C6H5. Mint fent említettük, az ismertetett csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituen15 sekre nem korlátozó példaként említhetõ (3–20 szénatomos aril)-(1–7 szénatomos alkil)-csoport, így benzilcsoport (fenil-metil-csoport, PhCH2–), benzhidrilcsoport (Ph2CH–), tritilcsoport (trifenil-metil)-csoport, Ph 3 C–), fenetilcsoport (fenil-etil-csoport, 20 Ph–CH2CH2–), sztirilcsoport (Ph–CH=CH–) és cinnamilcsoport (Ph–CH=CH–CH2–).

25

30

35

40

45

Két vegyértékû csoportok (vagyis két kovalens kötéssel kapcsolódó csoportok) Alkiléncsoport: az 1–3 szénatomos alkiléncsoport jelentése, ahogy itt használjuk 1–3 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes láncú szénhidrogén-vegyület két különbözõ szénatomjáról két hidrogénatom eltávolításával nyerhetõ kétértékû csoport. Így az alkiléncsoportok értelmezése kiterjed az alkeniléncsoportra és az alkiniléncsoportra. Ebben az összefüggésben az 1–3 szénatomos elõtag a szénatomok számát vagy a szénatomszám tartományát jelenti. A telített 1–3 szénatomos alkiléncsoportra példaként említhetõ –CH2-(metilén-csoport), –CH2CH2– (etiléncsoport) és –CH2CH2CH2-(propilén-csoport). A telítetlen 1–3 szénatomos alkiléncsoportokra (más néven 2–3 szénatomos alkeniléncsoportra vagy 2–3 szénatomos alkiniléncsoportra) példaként említhetõ –CH=CH– (viniléncsoport), –CH=CH–CH 2 –, –CH2–CH=CH–, –CºC–, –CºC–CH2– és –CH2–CºC–. Az 1–3 szénatomos alkiléncsoport adott esetben bármely fent említett egy vegyértékû szubsztituenssel szubsztituálva lehet. Alkoxiléncsoport: az alkoxiléncsoport jelentése, ahogy itt használjuk –O(CH2)nO– képletû kétértékû csoport, ahol n értéke 1 vagy 2.

50 Egyéb formák Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában az értelmezés kiterjed a fenti szubsztituensek általánosan ismert ionos, só, szolvát és védett formáira. Így például a 55 karbonsav (–COOH) értelmezése kiterjed az anionos (karboxilát) formára (–COO–), ennek sójára vagy szolvátjára, valamint a szokásos védett formákra. Hasonlóképpen az aminocsoport értelmezése kiterjed a protonált formára (–N+HR1R2), az aminocsoport sójára vagy 60 szolvátjára, például hidrokloridsójára, valamint az ami9

1

HU 003 858 T2

nocsoport szokásos védett formáira. Hasonlóképpen a hidroxilcsoport értelmezése kiterjed az anionos formára (–O+), ennek sójára vagy szolvátjára, valamint a hidroxilcsoport szokásos védett formáira. 5 Izomerek, sók, szolvátok és védett formák Egyes vegyületek egy vagy több meghatározott geometriai, optikai, enantiomer, diasztereomer, epimer, sztereoizomer, tautomer, konformációs és anomer formában fordulhatnak elõ, melyekre nem korlátozó példaként említhetõk a cisz- és transz-formák, az E¹ és Z¹formák a c¹, t¹ és r¹formák; az endo- és exo-formák; az R¹, S¹ és mezo-formák; D¹ és L¹formák; d¹ és l¹formák; (+)- és (–)-formák; keto¹, enol- és enolát-formák; szin- és anti-formák; a szinklinális és antiklinális formák; az a¹ és b¹formák: az axiális és ekvatoriális formák; a csónak¹, karosszék¹, csavar¹, boríték- és félkarosszék-formák; és ezek kombinációi, a továbbiakban együttesen izomerek (vagy izomer formák). Megjegyezzük, hogy az alább tárgyalt tautomer formák kivételével az izomerek értelmezése ahogy itt használjuk, nem terjed ki a szerkezeti (vagy konstitúciós izomerekre), vagyis olyan izomerekre, amelyek az atomok közötti kapcsolatokban térnek el és nem pusztán az atomok térbeli helyzetében. Így például az –OCH3 metoxicsoport értelmezése nem terjed ki a szerkezeti izomer –CH2OH hidroxi-metil-csoportra. Hasonlóképpen az az orto-klór-fenil-csoport értelmezése nem terjed ki a szerkezeti izomer meta-klór-fenil-csoportra. Azonban egy szerkezeti osztály értelmezése kiterjed az adott osztályba tartozó szerkezeti izomer formákra (például az 1–7 szénatomos alkilcsoport értelmezése kiterjed az n¹propil-csoportra és izopropilcsoportra, a butilcsoport értelmezése kiterjed az n¹, izo¹, szek- és terc-butil-csoportra; a metoxi-fenil-csoport értelmezése kiterjed az orto¹, meta- és para-metoxi-fenilcsoportra. A fenti kizárás nem vonatkozik a tautomer formákra, például a keto¹, enol- és enolát-formákra, például a következõ tautomer párok esetén: keto/enol (lásd alább) imin/enamin, amid/imino-alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oxim, tioketon/enetiol, N¹nitrozo/hidroxiazo és nitro/aci-nitro:

10

15

20

25

30

35

40

45

keto

enol

enolát

Megjegyezzük, hogy az izomer értelmezése különösen kiterjed olyan vegyületekre, amelyek egy vagy több izotóp szubsztituenst hordoznak, így például H értelmezése kiterjed minden izotóp formára, például 1H, 2H (D) és 3H (T); C értelmezése kiterjed minden izotóp formára, például 12C, 13C és 14C; O értelmezése kiterjed minden izotóp formára, például 16O és 18O és hasonlókra. Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában egy adott vegyület értelmezése kiterjed az ilyen izomer formákra (például teljesen vagy részlegesen) racém és más ele-

50

55

60 10

2

gyekre. Az ilyen izomer formák elõállítására alkalmas módszerek (például aszimmetrikus szintézis) és elválasztására alkalmas módszerek (például frakcionált kristályosítás és kromatográfia) a területen ismert, vagy itt leírt vagy ismert módszerekre. Önmagában ismert módon történõ adaptálásával könnyen nyerhetõk. Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában egy adott vegyület értelmezése kiterjed továbbá az ionos, só, szolvát és védett formákra, például a késõbb ismertetett formákra. Elõnyös vagy kívánatos lehet egy hatóanyag megfelelõ sójának, például gyógyszerészetileg alkalmazható sójának elõállítása, tisztítása és/vagy alkalmazása. A gyógyszerészetileg alkalmazható sókra példákat ismertet Berge és munkatársai, J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977). Ha például a vegyület anionos vagy anionossá tehetõ funkcionális csoportot hordoz (például –COOH lehet –COO–), akkor a só elõállítható megfelelõ kationnal. A megfelelõ szervetlen kationokra nem korlátozó példaként említhetõk az alkálifémionok, így például Na+ és K+, az alkáliföldfém-ionok, így például Ca2+ és Mg2+, valamint más kationok, így például Al3+. A megfelelõ szerves kationokra nem korlátozó példaként említhetõ az ammóniumion (vagyis NH4+) és szubsztituált ammóniumionok (például NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR,+). A megfelelõ szubsztituált ammóniumionokra példaként említhetõk a következõ vegyületekbõl származó ionok: etil-amin, dietil-amin, diciklohexil-amin, trietil-amin, butil-amin, etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin, piperazin, benzil-amin, fenil-benzil-amin, kolin, meglumine és trometamin, valamint aminosavak, így lizin és arginin. A szokásos kvaterner ammóniumion egyik példája N(CH3)4+. Ha a vegyület kationos vagy kationossá alakítható funkciós csoportot hordoz (például –NH2 lehet –NH3+), akkor a só elõállítható megfelelõ anionnal. A megfelelõ szervetlen anionokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõ szervetlen savakból származó anionok: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, kénessav, salétromsav, salétromossav, foszforsav és foszforossav. A megfelelõ szerves anionokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõ szerves savakból származó anionok: 2¹acetoxi-benzoesav, ecetsav, aszkorbinsav, aszparaginsav, benzoesav, kámforszulfonsav, fahéjsav, citromsav, edetinsav, etán-diszulfonsav, etánszulfonsav, fumársav, glükoheptonsav, glükonsav, glutaminsav, glikolsav, hidroxi-maleinsav, hidroxi-naftalin-karbonsav, izetionsav, tejsav, laktobionsav, laurinsav, maleinsav, almasav, metánszulfonsav, nyálkasav, oleinsav, oxálsav, palmitinsav, mapoesav, pantoténsav, fenil-ecetsav, fenil-szulfonsav, propionsav, piruvinsav, szalicilsav, sztearinsav, szukcinsav, szulfanilinsav, bórkõsav, toluolszulfonsav és valeriánsav. A megfelelõ polimer szerves anionokra nem korlátozó példaként említhetõk a következõk: polimer savakból származó anionok: csersav és karboxi-metil-cellulóz. Elõnyös vagy kívánatos lehet a hatóanyag megfelelõ szolvátjának elõállítása, tisztítása és/vagy alkalma-

1

HU 003 858 T2

zása. A szolvát jelentése, ahogy itt alkalmazzuk, a szokásos módon kiterjed egy oldott anyag (például hatóanyag, a hatóanyag sója) és egy oldószer komplexére. Ha az oldószer víz, akkor a szolvátot általában hidrátnak nevezzük, például monohidrát, dihidrát, trihidrát és hasonlók. Elõnyös vagy kívánatos lehet a hatóanyag kémiailag védett formájának elõállítása, tisztítása és/vagy alkalmazása. A kémiailag védett forma jelentése, ahogy itt használjuk, a szokásos kémiai értelemben olyan vegyület, amelyben egy vagy több reakcióképes funkciós csoportot megvédünk a meghatározott körülmények között (például pH, hõmérséklet, sugárzás, oldószer és hasonlók) megvalósított nem kívánt kémiai reakcióktól. A gyakorlatban általánosan ismert kémiai módszereket alkalmazunk ahhoz, hogy meghatározott körülmények között egyébként reakcióképes funkciós csoportot reverzíbilis módon reakcióra képtelen csoporttá alakítsunk. Egy kémiailag védett formában egy vagy több reakcióképes funkciós csoport van védett formában vagy védõcsoport formájában (más néven maszkírozva vagy maszkírozócsoport formájában vagy blokkolva vagy blokkolócsoport formájában). Egy reakcióképes funkciós csoport védésével más nem védett reakcióképes funkciós csoportok reagáltathatók a védett csoport érintettsége nélkül; a védõcsoportot eltávolíthatjuk, általában egy következõ lépésben, a molekula maradék részének lényeges érintettsége nélkül. Lásd például Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green és P. Wuts; 3. kiadás; John Wiley and Sons, 1999). Az ilyen védõ, blokkoló vagy maszkírozó módszerek széles változata alkalmazható és általánosan ismert a szerves szintézisekben. Így például két nem ekvivalens reakcióképes funkciós csoportot tartalmazó vegyület, ahol mindkettõ reakcióképes lenne meghatározott körülmények között, átalakítható úgy, hogy a funkciós csoportok egyikét megvédjük, és ezáltal az adott reakciókörülmények között reakcióképtelenné tesszük, és védett formában a vegyületet csak egy reakcióképes funkciós csoportot tartalmazó reagensként alkalmazzuk. A kívánt reakció után (amelyben a másik funkciós csoport vesz részt) a védõcsoportot eltávolítjuk és a védett csoportot eredeti formára visszaalakítjuk. Így például egy hidroxilcsoport védhetõ éter (–OR) vagy észter [OC(=O)R] formájában, például terc-butiléter, benzil¹, benzhidril- (difenil-metil), vagy tritil(trifenil-metil)-éter formájában, trimetil-szilil- vagy tercbutil-dimetil-szilil-éter formájában, vagy acetil-észter [–OC(=O)CH3, –OAc] formájában. Például egy aldehid vagy ketoncsoport védhetõ acetál [R–CH(OR)2] vagy ketál [R2C(OR)2] formájában, amelyben a karbonilcsoportot (>C=O) diéterré [>C(OR)2] alakítjuk például egy primer alkohollal reagáltatva. Az aldehid- vagy ketoncsoportok könnyen regenerálhatók hidrolízissel, melynek során sav jelenlétében nagy felesleg vizet alkalmazunk. Például egy aminocsoport védhetõ például amidcsoport (–NRCO–R) vagy uretáncsoport (–NRCOOR) formájában, például acetamidocsoport (–NHCO–CH3)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 11

2

vagy benzil-oxi-amido-csoport (–NHCO–OCH2C6H5, –NH–Cbz) vagy terc-butoxi-amido-csoport [–NHCO–OC(CH3)3, –NH–Boc]; 2¹bifenil-2-propoxi-amido-csoport [–NHCO–OC(CH3)2C6H4C6H5, –NH–Bpoc], 9¹fluorenil-metoxi-amido-csoport (NH–Fmoc), 6¹nitro-veratril-oxi-amido-csoport (–NH–Nvoc), 2¹trimetil-szilil-etiloxi-amido-csoport (–NH–Teoc), 2,2,2-triklór-etil-oxiamido-csoport (–NH–Troc), allil-oxi-amido-csoport (–NH–Alloc), 2¹(fenil-szulfonil)-etil-oxi-amido-csoport (–NH–Psec); vagy megfelelõ esetekben (például ciklusos aminocsoport esetében) nitroxidcsoport (>N–O). Például egy karbonsavcsoport védhetõ észter formájában, például 1–7 szénatomos alkil-észter (például metil-észter, terc-butil-észter, 1–7 szénatomos halogén-alkil-észter (például 1–7 szénatomos triahalogénalkil-észter); tri(1–7 szénatomos alkil)-szilil-(1–7 szénatomos alkil)-észter vagy (5–20 szénatomos aril)(1–7 szénatomos alkil)-észter (például benzil-észter, nitro-benzil-észter) formájában, vagy amid formájában, például metil-amid formájában. Például egy tiolcsoport védhetõ tioéter (–SR) formájában, például benzil-tioéter vagy acetamido-metiléter [–S–CH2NHC(=O)CH3] formájában. Egy állapot kezelésével összefüggésben a kezelés alatt egy kezelést vagy terápiát értünk akár emberen, akár állaton (például állatgyógyászati alkalmazás), melynek során kívánt terápiás hatást érünk el, például gátoljuk az állapot kifejlõdését vagy csökkentjük a kifejlõdés gyorsaságát, megállítjuk a kifejlõdés gyorsaságát, enyhítjük az állapotot vagy gyógyítjuk az állapotot. A kezelés értelmezése kiterjed a megelõzõ kezelésre (profilaxis). A terápiásan hatékony mennyiség, ahogy itt alkalmazzuk, egy hatóanyag vagy a hatóanyagot tartalmazó anyag, készítmény- vagy dózisforma azon mennyiségét jelenti, amely hatékonyan kiváltja a kívánt terápiás hatást, elfogadható hatás/rizikóarány mellett, és egy kívánt kezelési elõírás szerint adagolva. A megfelelõ dózistartomány általában 0,01–20 mg/kg/nap, elõnyösen 0,1–10 mg/kg/nap. Készítmények és ezek adagolása A készítmények tetszõleges adagolásnak megfelelõen kiszerelhetõk. Gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagok, hígítószerek azok, melyek felhasználhatók orális, rektális, nazális, topikális (például bukkális és szublingvális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratekális és epidurális) adagolásra alkalmas készítmények elõállítására. A készítmények elõnyösen kiszerelhetõk dózisegység formájában, és elõállíthatók a gyógyszerészetben szokásos bármely ismert eljárással. Ezen eljárások során a hatóanyagot egy vagy több segédkomponenst tartalmazó hordozóanyaggal érintkeztetjük. A készítmények elõállításához általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot folyékony hordozóanyagokkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal, vagy mindkettõvel egységesen és alaposan elkeverjük, és kívánt esetben a termékeket formázzuk.

1

HU 003 858 T2

A szilárd készítményekhez alkalmazhatók a szokásos nem toxikus szilárd hordozóanyagok, így például gyógyszerészeti minõségû mannitol, laktóz, cellulóz, cellulózszármazékok, keményítõ, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Mint fent említettük, a hatóanyag kiszerelhetõ szuppozitórium formájában, például polialkilénglikolok, acetilezett trigliceridek és hasonlók hordozóanyagként történõ alkalmazásával. Folyékony gyógyszerészetileg alkalmazható készítmények elõállításához például egy hatóanyagot és adott esetben gyógyszerészeti segédanyagokat, egy hordozóban oldunk, diszpergálunk, és hasonló, ahol hordozóanyagként alkalmazható például víz, sóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etanol, és hasonlók, melynek során oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben az adagolt gyógyszerkészítmény további komponensként kis mennyiségben nem toxikus segédanyagokat tartalmaz, melyekre példaként említhetõk a nedvesítõszerek vagy emulgeálószerek, pH¹beállító anyagok és hasonlók, így például nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát és hasonlók. Az ilyen dózisformák elõállítására alkalmas módszerek ismertek, vagy szakember számára megismerhetõk, például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. kiadás, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000. Az adagolt készítmény vagy formuláció minden esetben olyan mennyiségben tartalmazza a hatóanyago(ka)t, ami a kezelt betegnél biztosítja a tünetek enyhítéséhez szükséges hatékony mennyiséget. A dózisformák vagy készítmények 0,25–95% hatóanyagot tartalmaznak a maradék nem toxikus hordozóanyagban. Orális adagolásra alkalmas nem toxikus gyógyszerkészítmény elõállításához felhasználhatók az általánosan alkalmazott segédanyagok, így például gyógyszerészeti minõségû mannitol, laktóz, cellulóz, cellulózszármazékok, nátrium-kroszkarmellóz, keményítõ, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Az ilyen készítmények formája oldat, szuszpenzió, tabletta, pirula, kapszula, porkészítmény, nyújtott hatóanyag-leadású készítmény és hasonlók. Az ilyen készítmény általában 1–95% hatóanyagot, elõnyösen 2–50%, különösen elõnyösen 5–8% hatóanyagot tartalmaz. A parenterálisan adagolható készítmény általában injekció, ami adagolható szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásan. Az injekciós készítmény kiszerelhetõ bármely szokásos formában, így folyékony oldat vagy szuszpenzió formájában, injektálás elõtt oldattá vagy szuszpenzióvá alakítható szilárd készítmény formájában vagy emulzió formájában. Segédanyagként alkalmazható víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol és hasonlók. Emellett kívánt esetben az adagolt gyógyszerkészítmény kis mennyiségben tartalmazhat nem toxikus segédanyagokat, így nedvesítõ- és emulgeálószereket, pH¹beállító anyagokat és hasonlókat, melyekre példaként említhetõ a nátrium-acetát, szorbi-

2

tán-monolaurát, trietanol-amin-oleát, trietanol-aminacetát és hasonlók. A parenterális készítményben alkalmazott hatóanyag százalékos mennyisége nagymértékben függ az 5 alkalmazott vegyület jellemzõ tulajdonságaitól, hatékonyságától és a kezelt beteg igényeitõl. A hatóanyag mennyisége általában 0,1–10% oldatban vagy ennél nagyobb, ha a készítmény alkalmazás elõtt felhígított szilárd készítmény. Elõnyösen a készítmény 0,2–2% 10 hatóanyagot tartalmaz oldatban.

15

20

25

30

Rövidítések Az egyszerûség kedvéért számos kémiai csoportot általánosan ismert rövidítéssel jelölünk, amelyre nem korlátozó példaként említhetõ a metilcsoport (Me), etilcsoport (Et), n¹propil-csoport (nPr), izopropilcsoport (iPr), n¹butil-csoport (nBu), szek-butil-csoport (sBu), izobutilcsoport (iBu), terc-butil-csoport (tBu), n¹hexilcsoport (nHex), ciklohexilcsoport (cHex), fenilcsoport (Ph), bifenilcsoport (biPh), benzilcsoport (Bn), naftilcsoport (naph), metoxicsoport (MeO), etoxicsoport (EtO), benzoilcsoport (Bz) és acetilcsoport (Ac). Az egyszerûség kedvéért számos kémiai vegyületet az általánosan ismert rövidítéssel nevezünk, melyekre nem korlátozó példaként említhetõk a metanol (MeOH), etanol (EtOH), izopropanol (i¹PrOH), metiletil-keton (MEK), éter vagy dietil-éter (Et2O), ecetsav (AcOH), diklór-metán (metilén-klorid, DCM), acetonitril (ACN), trifluor-ecetsav (TFA), dimetil-formamid (DMF), tetrahidrofurán (TF) és dimetil-szulfoxid (DMSO). Általános szintézismódszerek Az R5 helyén (II) képletû csoportot

35 (II)

40 tartalmazó találmány szerinti vegyületek elõállíthatók R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó analóg találmány szerinti vegyületekbõl, amelyeket egy 1 képletû vegyülettel 45

1

reagáltatunk lúgos körülmények között, elõnyösen egy kapcsolószer, például 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil50 karbodiimid-hidroklorid jelenlétében. Az R5 helyén (III) képletû csoportot

(III) 55

tartalmazó találmány szerinti vegyületek elõállíthatók 60 egy 2 képletû vegyületbõl 12

1

HU 003 858 T2

2

8c

2

amelyet egy 3 képletû vegyülettel reagáltatunk

ahol Ar2 jelentése az R3 csoport második 6 szénatomos arilkomponense. A Suzuki-kapcsolás megvalósítható például palládiumkatalizátorként [1,1’-bisz(difenilfoszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) alkalmazásával. Ez az útvonal kívánt esetben megfordítható, vagyis 10 a Mitsunobu-kapcsolást egy 7b képletû bórsavszármazékkal (vagy elõnyösen ekvivalens 7c képletû észterrel) végezzük HX’–Ar1–B(OH)2 7b 5

3 15 7c ahol X jelentése OH vagy halogénatom, ahol ha X jelentése OH, akkor lúgos körülményeket és elõnyösen egy kapcsolószert alkalmazunk. Az (I) és 2 képletû vegyületek, vagy az –A–R5 csoportot prekurzor vagy védett formában tartalmazó vegyületek a 4 képlettel ábrázolhatók:

4

ahol R6 jelentése –A–R5 vagy ennek prekurzor vagy védett formája. Az alkalmazott védõcsoport tetszõleges védõcsoport vagy gyantához kötött csoport. Ha Y jelentése –(CH2)n–O– vagy –(CH2)n–S–, akkor ezek a vegyületek elõállíthatók az 5 képletû vegyületbõl

5

két lehetséges útvonal egyikén. Az egyik útvonal értelmében egy 6 képletû vegyületet R3–X’H 6 ahol X’ jelentése S vagy O, egy 5 képletû vegyülettel kapcsolunk Mitsunobu-reakcióval, például trifenil-foszfin (Ph3P) és diizopropil-azo-dikarboxilát (DIAD) alkalmazásával. A második útvonal egy kétlépéses eljárás, melynek elsõ lépésében egy 7a képletû vegyületen Mitsunobukapcsolást végzünk Hal–Ar1X’H 7a 1 ahol Ar jelentése az R3 csoport elsõ 6 szénatomos arilkomponense, Hal jelentése I vagy Br, majd egy Suzuki-kapcsolást végzünk egy 8a képletû vegyülettel vagy ekvivalens 8c képletû észterrel Ar2–B(OH)2 8a

20 ahol Ar1 jelentése az R3 csoport elsõ 6 szénatomos arilkomponense, majd ezt követõen egy Suzuki-kapcsolást végzünk egy 8b képletû vegyülettel Ar2–Hal 8b 2 ahol Ar jelentése az R3 csoport második 6 szénato25 mos arilkomponense, Hal jelentése I vagy Br. Ha a 7b vagy 7c képletû vegyület nem szerezhetõ be, akkor 7d képletû vegyületet kapcsolunk HX’–Ar1–Sr 7d és ezt követõen a brómatomot a kívánt bórsavvá vagy 30 észterré alakítjuk. Az Y helyén –(CH2)n–NH– képletû csoportot tartalmazó 4 képletû vegyületek elõállíthatók továbbá 5 képletû vegyületekbõl. Az egyik módszernél az 5 képletû alkoholt a megfelelõ aldehiddé oxidáljuk, 35 például Dess-Martin-reagens alkalmazásával, majd reduktív aminkapcsolást végzünk például 6’ képletû vegyülettel R3–NH2 6’ vagy 7a’, 7b’ vagy 7c’ képletû vegyülettel Hal–Ar1–NH2 7a’ 40 H2N–Ar1–B(OH)2 7b’

7c’ 45

majd ezután Suzuki-kapcsolást végzünk. A reduktív kapcsolás megvalósítható nátrium-ciano-bór-hidrid al50 kalmazásával. Egy másik módszer értelmében az 5 képletû alkoholt a megfelelõ halogeniddé alakítjuk halogénezõszer alkalmazásával, például kloriddá alakítjuk 4¹metilbenzol-szulfonil-klorid alkalmazásával, majd aminkap55 csolást végzünk 6’ képletû vagy 7a’, 7b’ vagy 7c’ képletû vegyülettel, amit Suzuki-kapcsolás követ. Az aminkapcsolást kálium-jodid vagy ezzel ekvivalens reagens jelenlétében végezzük. Ez a módszer alkalmazható 6, 7a, 7b és 7d képletû alkoholok és tiolok kapcsolására 60 is, ahol X’ jelentése O vagy S. 13

1

HU 003 858 T2

2

Az olyan 4 képletû vegyületet 13 4

ahol Y jelentése –C(=O)–NRN1– elõállíthatók egy 9 képletû vegyület

5 n-butil-lítiummal kezelve, majd ezt követõen szén-dioxiddal alacsony hõmérsékleten kezelve. Hasonló módon a 2 képletû vegyületek, ahol A jelentése egyszeres kötés és R5 jelentése karboxilcso10 port, és a –Y–R3 csoportot prekurzor vagy védett formában tartalmazó vegyületek a 14 képlettel ábrázolhatók

9 15 14 és egy 10 képletû amin reakciójával

10

lúgos körülmények között, elõnyösen kapcsolószer jelenlétében. A 9 képletû vegyületek

9

elõállíthatók 11 képletû vegyületekbõl oxidálással, például Jones-reagens alkalmazásával

11

Az A helyén egyszeres kötést és R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) képletû vegyületek és az –Y–R3 csoportot prekurzor vagy védett formában tartalmazó vegyületek a 12 képlettel ábrázolhatók

20 ahol R7 jelentése –Y–R3 vagy ennek prekurzor vagy védett formája. Ezek a vegyületek elõállíthatók 13 képletû vegyületekbõl

25

13

erõs bázissal és kén-dioxiddal kezelve alacsony hõ30 mérsékleten, majd ezt követõ aminálással. Az A helyén –C2H4– képletû csoportot és R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) képletû vegyületek, és az –Y–R3 csoportot prekurzor vagy védett formában tartalmazó vegyületek a 15 képlettel ábrázol35 hatók

40

15

45 ahol R7 jelentése –Y–R3 vagy ennek prekurzor vagy védett formája. Ezek a vegyületek elõállíthatók 16 képletû vegyületekbõl 50

12 16 55

ahol R7 jelentése –Y–R3 vagy ennek prekurzor vagy védett formája. Ezek a vegyületek elõállíthatók 13 képletû vegyületekbõl

60 hidrogénezéssel palládiumkatalizátor alkalmazásával. 14

1

HU 003 858 T2

A 16 képletû vegyületet elõállíthatjuk 17 képletû vegyületekbõl

5 17

10 ecetsav-észterrel végzett Wittig-kapcsolással, Wittigreagensként például trietil-foszfono-acetát alkalmazásával, majd ezt követõ lúgos hidrolízissel, például lítium-hidroxiddal megfelelõ oldószerben, például vizes alkoholban. A 17 képletû vegyületek felhasználhatók továbbá 18 képletû vegyületek elõállítására

15

20 18

25 ahol R2 és R7 jelentése a fenti. A reakció egy cianointermedieren keresztül játszódik le, ennek elõállításához a 17 képletû vegyületeket hidroxil-aminnal oximszármazékká alakítjuk, ami cianovegyületté dehidratálható, például 2¹klór-1,3-dimetil-imidazólium-klorid alkalmazásával bázis jelenlétében. A cianointermedier 18 képletû vegyületekké alakítható nátrium-azid alkalmazásával bázis jelenlétében. Az Y helyén –(CH2)n–S(=O)– és –(CH2)n–S(=O)2– képletû csoportokat tartalmazó vegyületek elõállíthatók a megfelelõ, Y helyén –(CH2)n–S– képletû csoportot tartalmazó vegyületekbõl persavval, például 3¹klórbenzolkarboperoxisavval végzett oxidálással. Az Y helyén –(CH2)n–NRN1– képletû csoportot tartalmazó vegyületek elõállíthatók a megfelelõ, Y helyén –(CH2)n–NH– képletû csoportot tartalmazó vegyületekbõl RN1 I reagenssel végzett közvetlen alkilezéssel egy gyenge bázis jelenlétében. A fent ismertetett kiindulási anyagok általában a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk vagy ismert módszerekkel elõállíthatók. Így például a 22A példa 2¹szubsztituált furánok elõállításának módszerét ismerteti. A fent ismertetett reakciólépések némelyike megvalósítható gyanta alkalmazásával, amit a példák mutatnak.

4-fenil-fenilcsoport

30

35

40

45

50

3-fenil-fenilcsoport

Elõnyös jelentések Az alábbi elõnyös jelentések egymással kombinálhatók, és a jelen találmány egyes szempontjai szerint eltérhetnek. R2 elõnyös jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–3 szénatomos alkilcsoport, különösen elõnyösen H, metilcsoport, CR3 vagy izopropilcsoport, ahol R2 különösen elõnyös jelentése metilcsoport. Y elõnyös jelentése –(CH2)n–X– és n értéke elõnyösen 1, X jelentése elõnyösen O, S vagy NH, különösen elõnyösen NH. Egyes megvalósítási módok értelmében Y elõnyös jelentése –CH2O–. Ha Y jelentése –C(=O)NRN2–, akkor RN2 elõnyös jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport, elsõsorban metilcsoport. Az R3 jelentésében elõforduló 6 szénatomos arilcsoportokat elõnyösen egymástól függetlenül választjuk meg benzolból származó csoportok és heteroarilcsoportok közül, ahol a heteroatom vagy heteroatomok nitrogénatomok. A 6 szénatomos arilcsoportok különösen elõnyösen benzolból, piridinbõl és 1,3-pirimidinbõl származnak. Elõnyös továbbá, ha mindkét 6 szénatomos arilcsoport benzolból származik, vagy az egyik csoport benzolból származik, és a másik piridinbõl vagy 1,3-pirimidinbõl származik, ahol elõnyös a piridin, különösen elõnyös arilcsoport ezenkívül a furánból származó csoport. Ha mindkét 6 szénatomos arilcsoport benzolból származik, akkor elõnyös, ha nincs oxigénhíd a két gyûrû között a két gyûrû közötti kötéssel szomszédos módon kapcsolódva, vagyis R3 jelentése adott esetben szubsztituált bifenilcsoport, adott esetben szubsztituált dibenzil-furanil-csoport helyett. Ha egy vagy több 6 szénatomos arilcsoport piridinbõl származik, akkor elõnyös, ha a gyûrûatomként jelen lévõ nitrogénatom szomszédos az R3 csoportot képezõ két gyûrû összekötésével. Ha egy vagy több 6 szénatomos arilcsoport 1–3 pirimidinbõl származik, akkor elõnyös, ha az R3 csoportot képezõ két gyûrû közötti összekötés a két nitrogénatom közötti. Elõnyös továbbá, ha a két 6 szénatomos arilcsoportot összekötõ egyszeres kötés az Y csoporthoz kapcsolódó gyûrû 4¹es helyzetében található. Így a 4¹fenilfenil-csoport elõnyös a 3¹fenil-fenil-csoporthoz képest, a dibenzo-furán-3-il-csoport elõnyös a dibenzo-furán-2il-csoporthoz képest; a 4¹piridin-2-il-fenil-csoport elõnyös a 3¹piridin-2-il-fenil-csoporthoz képest és a 6¹fenil-piridin-3-il-csoport elõnyös a 6¹fenil-piridin-2-il-csoporthoz képest:

dibenzo-furán-3-ilcsoport 15

2

dibenzo-furán-2-ilcsoport

1

4-piridin-2-ilfenil-csoport

HU 003 858 T2

3-piridin-2-il-fenil-csoport

Az R3 jelentésében elõforduló mindkét 6 szénatomos arilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet, de elõnyösen csak az a 6 szénatomos arilcsoport van szubsztituálva, amely nem kapcsolódik az Y csoporthoz. Az R3 jelentésében elõforduló 6 szénatomos arilcsoportok szubsztituenseire nem korlátozó elõnyös példaként említhetõk az adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoportok, elsõsorban metilcsoport és szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoportok, például –CF3, CH2OH, 1–7 szénatomos alkoxicsoportok, elõnyösen 1–4 szénatomos alkoxicsoportok, például –OMe, –OCF3, –OEt, –OCHF2; 1–7 szénatomos tioétercsoport, elõnyösen 1–4 szénatomos tioétercsoport, például –SMe; aminocsoportok, amelyek adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva vannak, például –NMe2; halogénatomok, elõnyösen –F vagy –Cl; cianocsoport; alkoxiléncsoportok, elõnyösen –O–CH2–O–; 1–4 szénatomos acilcsoportok, elõnyösen –C(=O)Me. Az Y csoporthoz nem kapcsolódó 6 szénatomos arilcsoport szubsztituenseinek elõnyös lokalizációja a két 6 szénatomos arilcsoport közötti kötéshez viszonyított para-helyzet, ahol a meta-helyzet kevésbé elõnyös. Ezért ha R3 jelentése 4¹fenil-fenil-csoport, akkor a szubsztituens elõnyösen a 4’¹helyzetben található. A jelen találmány egyes megvalósítási módjai szerint A elõnyös jelentése egyszeres kötés, míg más megvalósítási módok értelmében A elõnyös jelentése 1–3 szénatomos alkiléncsoport. Elõnyösen, ha R5 jelentése karboxilcsoport, akkor A jelentése elõnyösen 1–3 szénatomos alkiléncsoport, különösen elõnyösen viniléncsoport. R5 elõnyös jelentése (i) (II) képletû csoport

6-fenil-piridin-3-ilcsoport

15

20

25

30

35

40

45

(II) 50 vagy (ii) (III) képletû csoport

55 (III)

ahol elõnyös a (II) képletû csoport.

60 16

2

6-fenil-piridin-2-ilcsoport

Az R5 csoport fenti elõnyös jelentései különösen akkor érvényesek, ha R2 jelentése metilcsoport és Y jelentése –CH2–O¹. Ha R5 jelentése (II) vagy (III) képletû csoport, akkor R elõnyös jelentése adott esetben szubsztituált 5–20 szénatomos arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált (5–20 szénatomos aril)-(1–7 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1–7 szénatomos alkilcsoport elõnyösen metilcsoport. Ezekben a csoportokban az 5–20 szénatomos arilcsoport elõnyösen heteroarilcsoport, amely elõnyösen egyetlen aromás gyûrût tartalmaz. Ezek a csoportok elõnyösen szubsztituálva lehetnek 1–4 szénatomos alkilcsoporttal, így metilcsoporttal és hidroxilcsoporttal. Így R elõnyös jelentésére nem korlátozó példaként említhetõ a fenilcsoport, benzilcsoport, 3,5-dimetil-izoxazol-4-ilcsoport, tiofén-2-il-csoport, 5¹metil-piridinil-csoport és 4¹hidroxi-fenil-csoport. Ha R jelentése a (II) vagy (III) képletû csoportban 1–7 szénatomos alkilcsoport, akkor annak jelentése elõnyösen 1–4 szénatomos alkilcsoport, különösen elõnyösen metilcsoport vagy propilcsoport. A jelen találmány értelmében különösen elõnyös vegyületek a következõk: 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (4); N¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (5); N¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-C-fenil-metánszulfonamid (6); N¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-metánszulfonamid (7); propán-1-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)5-metil-furán-2-karbonil]-amid (8); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (9); tiofén-2-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)5-metil-furán-2-karbonil]-amid (10); 5¹metil-piridil-2-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (11); 4¹amino-metil-N-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (trifluoracetátsó) (12); 4¹hidroxi-N-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (13); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (18); N¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (19); 4¹(4’-acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (21);

1

HU 003 858 T2

N¹[4¹(4’-acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (22); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-karbamoil)-5-metil-furán-2karbonsav (24); 5¹benzolszulfonil-amino-karbonil-2-metil-furán-3karbonsav-(4’-metoxi-bifenil-4¹il)-amid (25); 4¹(4’-klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (27); 4¹(4¹benzo[1,3]dioxol-5-il-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (28); [4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-ecetsav (31); [9¹(9’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]ecetsav (32); 3¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-propionsav (37); N¹{3¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]propionil}-benzolszulfonamid (38); 3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]propionsav (39); N¹{3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-propionil}-benzolszulfonamid (40); 3¹[9¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-akrilsav (42); 3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]akrilsav (43); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsavbenzoil-amid (46); 4¹(9’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-benzoil-amid (49); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (50); 4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metil-furán-2karbonsav (53); 4¹[6¹(4¹metoxi-fenil)-piridin-3-il-oxi-metil]-5-metil-furán2-karbonsav (56); 4¹(4’-ciano-bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (57); 3¹morfolin-4-il-propán-1-szulfonsav-[4¹(4’-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (59); N¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-2metil-benzolszulfonamid (60); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsavbutiril-amid (61); 9¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav-fenilacetil-amid (62); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav¹(3,5dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (63); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(tiofén-2-karbonil)-amid (64); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(3¹metoxi-propionil)-amid (65); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(piridin-3-il-acetil)-amid (66); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(piridin-4-karbonil)-amid (67); 4¹(bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(piridin-3-karbonil)-amid (68); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav¹(3,5-dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (69);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 17

2

4¹[2¹(bifenil-4-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2-karbonsav (72); 4¹[2¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2karbonsav (73); 4¹[2¹(dibenzo-furán-3-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2karbonsav (74); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (77); 4¹(dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (78); 4¹(4’-ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (79); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (80); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (81); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-izopropil-furán-2-karbonsav (85); 5¹izopropil-4-(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (86); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-izopropil-furán-2karbonsav (87); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (90); 4¹(bifenil-3-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (91); 4¹(dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (92); 4¹(4’-ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (93); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán2-karbonsav (94); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (95); 4¹(3’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (96); 4¹(4’-etoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (98); 4¹(2’-klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (99); 4¹(2’,6’-difluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (100); 5¹metil-4-(2’-trifluor-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (102); 4¹(3’-fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (104); 5¹metil-4-(2’-metil-szulfanil-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (105); 4¹(3’,9’-dimetoxi-bifenil-3-il-oxi-metil)-5-metil-rurán-2karbonsav (108); 5¹metil-4-(3’-trifluor-metil-bifenil-3-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (109); 4¹(4’-hidroxi-metil-bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (110); 5¹metil-4-(4’-metil-szulfanil-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (111); 4¹(3’-hidroxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (112); 4¹(4’-dimetil-amino-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (113); 5¹metil-4-(4’-trifluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (114); 5¹metil-4-(2’-trifluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (115);

1

HU 003 858 T2

4¹(3’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (116); 4¹(3’-acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (117); 4¹(4’-fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (118); N¹4-(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-dimetil-amino-szulfonamid (122); 4¹(2’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (126); N¹[4¹(2’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (127); 4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (129); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (130); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-difluor-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (131); N¹{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (132); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin2¹il)-fenoxi-metil]-5-metil-furán-2-karbonil}-amid (133); N¹(9¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil)-2-metil-benzolszulfonamid (134); N¹(4¹[4¹(5¹metoxi-1-oxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5metil-furán-2-karbonil)-benzolszulfonamid (135); 5¹metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-2karbonsav (137); N¹[5¹metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (138); 4¹(2’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (140); N¹[4¹(2’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonil]-benzolszulfonamid (141); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(2’,4’-dimetoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (142); 4¹(4’-metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (144); N¹[9¹(4’-metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (145); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-2’-metilbifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (146); 5¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-1H-tetrazol (149); 4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (153); N¹[9¹(9’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (154); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (155); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil)-4-il-szulfinil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (156); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfonil-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (156a); 4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (160); N¹[4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (161);

5

10

15

20

25

2

N¹[4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]2-metil-benzolszulfonamid (162); N¹(4¹{[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]-metil}-5-metilfurán-2-karbonil)-2-metil-benzolszulfonamid (167); 4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5-metilfurán-2-karbonsav (171); N¹{4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (172); N¹{4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (173); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-{4¹[(4’-difluor-metoxibifenil-4-il-amino)-metil]-5-metil-furán-2-karbonil}-amid (174); 4¹{[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonsav (176); és N¹(4¹{[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]-metil}5-metil-furán-2-karbonil)-2-metil-benzolszulfonamid (177). A vegyületet EP4 receptorokra gyakorolt antagonista hatásának szelektivitása a többi EP receptorhoz (vagyis EP1, EP2, EP3) viszonyítva meghatározható, ha az EP4 receptorra vonatkozó Ki¹értéket (lásd késõbb) elosztjuk a többi EP receptorra vonatkozó Ki¹értékkel (lásd késõbb). A kapott arány elõnyösen 10 vagy ennél több, különösen elõnyösen 100 vagy ennél több. Szintézispéldák

30

35

40

45

50

55

60 18

Általános experimentális részletek Valamennyi reakciót inert nitrogénatmoszférában végzünk. Ha a terméket flashkromatográfiásan tisztítjuk, akkor az alkalmazott állófázis-kromatográfiás szilikagél, 0,035–0,070 mm (220–440 mesh) (például Fluka silica gel 60). Az alkalmazott nitrogénnyomás mintegy 10 psi (mintegy 70 kPa) az elúció gyorsítására. A vékonyréteg-kromatografálást (TLC) fluoreszcens indikátort (254 nm) tartalmazó szilikagéllel bevont alumíniumfólia lemezeken (Fluka 60778) végezzük. A petroléter 40–60 °C forráspontú frakciót jelent. A szerves oldószereket ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában magnézium-szulfáton szárítjuk. A PS/TsCl jelentése polisztirol scavenger gyanta (töltés 1,97 mmol/g) – Argonaut Technologies (P/N 800277). Preparatív HPLC rendszer A preparatív HPLC eljárást C18 reverz fázisú oszlopon (10×2,1 cm), vagyis Genesis oszlop, 7 mm szemcseméret) végezzük az eluens acetonitril (0,1% trifluorecetsavat tartalmaz) és víz (0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz) gradiense, áramlási sebesség 5 ml/perc. Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában UV¹detektálást alkalmazunk 230 nm hullámhosszon. LC/MS rendszerek Az alkalmazott folyadékkromatográfiás tömegspektroszkópiás (LC/MS) rendszerek a következõk: A LC/MS rendszer Tömegspektrométer – LC platform elektrosprayforrással, amely pozitív és negatív ion módon mûködik. HP1100 rendszer 2,0 ml/perc értéken, 200 ml/perc elto-

1

HU 003 858 T2

lással az ESI forrás irányában HP1100 DAD detektálással és SEDEX ELS detektálással. Mozgófázis A) víz 0,1% hangyasavval B) acetonitril 0,1% hangyasavval Gradiens Idõ (perc)

Áramlás (ml/min)

%A

%B

0,00

2,0

95

5

0,50

2,0

95

5

4,50

2,0

5

95

5,00

2,0

5

95

5,50

2,0

95

5

Oszlop – Luna 3u C18(2) 30×4,6 mm B LC/MS rendszer: Tömegspektrométer – II platform elektrosprayforrással, amely negatív ion módon mûködik. HP1100 rendszer 2,0 ml/perc értéken, 200 ml/perc eltolással az ESI forrás irányában HP1100 DAD detektálással és SEDEX ELS detektálással. Mozgófázis A) víz 0,1% dietil-aminnal B) acetonitril Gradiens Idõ (perc)

Áramlás (ml/min)

%A

%B

0,00

2,0

95

5

0,50

2,0

95

5

4,00

2,0

5

95

4,50

2,0

5

95

5,00

2,0

95

5

95

5

20,00

Oszlop – XTerra MSC18 3,5 mm 4,6×30 mm C LC/MS rendszer Tömegspektrométer – Finnigan TSQ700 elektrosprayforrással, amely negatív ion módon mûködik. HP1050 rendszer 2,0 ml/perc értéken, 200 ml/perc eltolással az ESI forrás irányában HP1050 egyetlen hullámhosszú UV¹detektálás 254 nm hullámhosszon. Mozgófázis A) víz 0,1% dietil-aminnal B) acetonitril Gradiens

2

Oszlop – XTerra C18 3,5 mm 4,6×30 mm D LC/MS rendszer Tömegspektrométer – Finnigan TSQ700 elektrosprayforrással, amely pozitív vagy negatív ion módon 5 mûködik. HP1050 rendszer 2,0 ml/perc értéken, 200 ml/perc eltolással az ESI forrás irányában HP1050 egyetlen hullámhosszú UV¹detektálás 254 nm hullámhosszon. Mozgófázis A) víz 0,1% hangyasavval 10 B) acetonitril 0,1% hangyasavval Gradiens Idõ (perc)

Áramlás (ml/min)

%A

%B

0,00

2,0

95

5

1,00

2,0

95

5

15,00

2,0

5

95

17,00

2,0

5

95

18,00

2,0

95

5

20,00

2,0

95

5

15

20

25

Oszlop – Higgins Clipius C18 5 mm 100×3,0 mm 1H–NMR-rendszer

Az 1H–NMR-spektrumot Varian Unity Inova 400 készülékkel vesszük fel, amely 1H 400 MHz értéken mûködik. A készülék 5 mm inverz detektálású háromszo30 ros rezonanciamintával van ellátva az 1H detektálására. A mágneses mezõt egy 9.4 Tesla Oxford szupervezetõ mágnes biztosítja. Az irányító komputer Sun Microsystems SunBlade 1000 munkaállomás. Oldószerként ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában D6-dime35 til-szulfoxidot alkalmazunk. Belsõ standardként tetrametil-szilánt használunk. A kapcsolási állandókat Hz¹értékekben adjuk meg.

40

45

1. példa: 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (4), 4¹(dibenzo-furán-3-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonsav (50), 4¹(dibenzofurán-2-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (56) és 4¹(4’-ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (57) elõállítása (a) 3¹(terc-Butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-2-metilfurán (2)

50 Idõ (perc)

Áramlás (ml/min)

%A

%B

0,00

2,0

95

5

1,00

2,0

95

5

15,00

2,0

5

95

17,00

2,0

5

95

18,00

2,0

95

5

20,00

2,0

95

5

1

2

55 (2¹Metil-3-furán-3¹il)-metanol (1) (31,87 g) N,Ndimetil-formamidban (250 ml) felvett oldatát kevertetés közben egyszerre terc-butil-difenil-szilil-kloriddal (94 g) és imidazollal (24 g) kezeljük és 2 órán keresztül szo60 bahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 19

1

HU 003 858 T2

1,0 mol/l sósavval (500 ml) kezeljük, és dietil-éterrel (3×500 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után 1,0 mol/l sósavval (500 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (500 ml) mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk dietil-éter/hexán (1:9–9:1 térfogatarány) eleggyel eluálva. Így 2 vegyületet kapunk tiszta olaj formájában (67,6 g). (b) 4¹(terc-Butil-1-difenil-szilanil-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (3)

5

10

15

2

3 20

3-(terc-Butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-2-metil-furán (2) (30,0 g) tetrahidrofuránban (75 ml) felvett oldatát –78 °C hõmérsékletre hûtjük kevertetés közben és n¹butil-lítium-oldatot (2,5 mol/l, hexánban, 71 ml) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A hûtõfürdõt 0,5 órára eltávolítjuk, majd visszahelyezzük. Nagy feleslegben szilárd szén-dioxidot adagolunk, és az elegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 1,0 mol/l sósavval pH=2 értékre állítjuk, és dietil-éterrel (3×500 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után 1,0 mol/l sósavval (500 ml), vízzel (500 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk dietiléter/pentán (1:5–5:1 térfogatarány) eleggyel eluálva. Így 3 vegyületet kapunk sárga olaj formájában (10,36 g). A LC/MS rendszer; R t =4,33 perc, m/z (ES–)=393 (M–C23H26O4Si). (c) 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (4)

25

30

2

metánnal (6×25 ml) és dietil-éterrel (2×25 ml) mossuk, majd 40 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. (ii) Az (i) lépés szerinti töltött gyantát (2,47 g) tetrahidrofuránban (15 ml) duzzasztjuk, majd tetrabutil-ammónium-fluoriddal (12,8 ml 1 mol/l oldat tetrahidrofuránban) kezeljük, és 16 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A gyantát dekantáljuk, egymás után tetrahidrofurán/víz 1:1 térfogatarányú eleggyel, tetrahidrofuránnal, N,N-dimetil-formamiddal, diklór-metánnal és dietil-éterrel mossuk, és 40 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. (iii) A (ii) pont szerinti töltött gyantát (2,83 g) tetrahidrofuránban (15 ml) duzzasztjuk és 4¹hidroxi-4’-metoxi-difenil (2,93 g) és trifenil-foszfin (3,48 g) tetrahidrofuránban (20 ml) felvett oldatával kezeljük, majd diizopropil-azo-dikarboxilátot (2,96 g) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A gyantát dekantáljuk, egymás után tetrahidrofurán/víz (1:1 térfogatarányú) eleggyel, tetrahidrofuránnal, N,N-dimetil-formamiddal és diklór-metánnal mossuk és 45 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. A gyantát diklór-metán/trifluor-ecetsav (19:1 térfogatarányú) eleggyel (20 ml) kezeljük 20 percen keresztül és az oldatot leöntjük a gyantáról. Ezt az eljárást megismételjük. Az egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Így 4 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag és formájában (0,42 g). LC/MS rendszer C: R t =4,00 perc, m/z (ES–)=337 (M–C20H18O5) (d) 4¹(Dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (50)

35

40

50

3

(50) vegyületet állítunk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; R t =1,79 perc, m/z 45 (ES–)=321 [(M–H) C19H14O)]. (e) 4¹(Dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (56) 3

4 50

(i) 2¹Klór-tritil-klorid gyantát (1 g, nominális töltés 1,3 mmol/g) diklór-metánnal (20 ml) duzzasztunk. Dekantálás után (terc-butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (3) (0,512 g) és diizopropil-etilamin (0,91 ml) diklór-metánban (10 ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá, és az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A gyantát dekantáljuk, egymás után diklór-metán/trietil-amin/metanol (20:1:3 térfogatarányú) eleggyel (3×25 ml), diklór-metánnal (3×25 ml), N,N-dimetil-formamiddal (2×25 ml), diklór-

55

3

56

(56) vegyületet állítunk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; R t =1,76 perc, m/z 60 (ES–)=321 [(M–H) C19H14O5]. 20

1

HU 003 858 T2

(f) 4¹(4’-Ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (57)

2

2C példa: N¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-metánszulfonamid (7)

5

10 3

57

(57) vegyületet állítunk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; R t =1,72 perc, m/z (ES–)=332 [(M–H) C20H15NO4].

7

4

C LC/MS rendszer; Rt=4,50 perc, m/z (ES–)=414 (M– C21H21NO6S). 15 2D példa: Propán-1-szulfonsav-[4¹(4’-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (8)

2A példa: N¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (5) 20

25 4

5

8

4

4-(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (4) (250 mg) diklór-metánban (50 ml) felvett oldatát kevertetés közben 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3etil-karbodiimid-hidrokloriddal (142 mg), 4¹(N,N-dimetilamino)-piridinnel (2 mg) és benzolszulfonamiddal (232 mg) kevertetjük. A reakcióelegyet 16 óra elteltével vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban (200 ml) oldjuk és egymás után vízzel (20 ml), 1,0 mol/l sósavval (20 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 ml) és sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC-eljárással tisztítva 5 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. (30 mg) D LC/MS rendszer, Rt=5,45 perc, m/z (ES–)=476 (M– C26H23NO6S). A 2A példával analóg módon a megfelelõ szulfonamid alkalmazásával állíthatók elõ a 2B–2G példa szerinti vegyületek.

C LC/MS rendszer; Rt=4,78 perc, m/z (ES–)=442 (M– C23H25NO6S). 30 2E példa: 3,5-Dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-amid (9) 35

40 4

9

C LC/MS rendszer; Rt=4,91 perc, m/z (ES–)=495 (M– C25H24N2O7S), 45 2F példa: Tiofén-2-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil4-il-oxi-metil)-S-metil-furán-2-karbonil]-amid (10)

2B példa: N¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-C-fenil-metánszulfonamid (6) 50

55 4

6

C LC/MS rendszer; Rt=5,37 perc, m/z (ES–)=490 (M– C27H25NO6S).

4

60 21

10

C LC/MS rendszer; Rt=4,94 perc, m/z (ES–)=482 (M– C24H21NO6S2).

1

HU 003 858 T2

2G példa: 5¹Metil-piridil-2-szulfonsav-[4¹(4’-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (11) 5

2

pároljuk, majd diklór-metán (10 ml) és víz (10 ml) között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk, szûrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket preparatív HPLC eljárással tisztítjuk (indítás 30% acetonitril koncentrációnál, amit percenként 1% sebességgel 98% acetonitril koncentrációig növelünk). Így 13 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (15 mg). C LC/MS rendszer; Rt=3,50 perc, m/z (ES–)=492 (M– C26H23N2O7S).

10 4

3. példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (18) (a) Triizopropil-(2¹metil-furán-3-il-metoxi)-szilán (14)

11

D LC/MS rendszer; Rt=10,09 perc, m/z (ES–)=493 (MH+ C26H24NO6S).

15

2H példa: 4¹Amino-metil-N-[4¹(4¹metoxi-bifenil-4-iloxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid-trifluor-acetát (12) 20

1

14

Triizopropil-(2¹metil-furán-3-il-metoxi)-szilánt állítunk elõ (2¹metil-furán-3¹il)-metanolból (1) (24,22 g) az 1. példával analóg módon. Így 14 vegyületet kapunk 25 tiszta olaj formájában (54,0 g). (b) 5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (15) 12

4

30 4-(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsavat (4) (50 mg) (4¹szulfamoil-benzil)-karbaminsav-terc-butil-észterrel (85 mg) reagáltatunk a 2A példával analóg módon. Az intermedier terc-butil-karbamátot 1% trifluor-ecetsav/diklór-metán eleggyel hidrolizáljuk 24 órán keresztül, majd vákuumban bepárolva 12 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (10 mg). C LC/MS rendszer; Rt=4,67 perc, m/z (ES–)=493 (M– 1C27H26N2O6S). 2I példa: 4¹Hidroxi-N-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (13)

4

13

4-(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsavat (4) (50 mg) ecetsav-4-szulfamoil-fenilészterrel (64 mg) reagáltatunk a 2A példával analóg módon. Az acetészter intermediert nátrium-metoxiddal (80 mg) hidrolizáljuk metanol (10 ml) és víz (1 ml) elegyében egy órán keresztül. Az oldatot vákuumban be-

35

14

15

Triizopropil-(2¹metil-furán-3-il-metoxi)-szilán (14) (10,0 g) tetrahidrofuránban (300 ml) felvett oldatát kevertetés közben –78 °C hõmérsékletre hûtjük, majd szek-butil-lítiumot (3,0 mol/l, ciklohexánban, 37 ml) cse40 pegtetünk hozzá. A reakcióelegyhez 1 óra elteltével metil-klór-formiát (5,2 g) tetrahidrofuránban (30 ml) felvett oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, és további 1 órán keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután telített ammónium-klorid-oldattal (300 ml) 45 kezeljük és hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. A két fázist elválasztjuk és a szerves fázist sóoldattal (300 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/pentán (1:9 térfogatarányú) eleggyel eluálva. Így 15 50 vegyületet kapunk tiszta olaj formájában. (c) 4¹Hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilészter (16)

55

60 22

15

16

1

HU 003 858 T2

5-Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (15) (5,2 g) tetrahidrofuránban (200 ml) felvett oldatát kevertetés közben tetrabutil-ammónium-fluoriddal (1,0 mol/l, tetrahidrofuránban, 3,2 ml) kezeljük, és 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban (350 ml) felvesszük, és vízzel (150 ml) mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal (2×100 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/pentán (1:1 térfogatarányú) eleggyel eluálva. Így 16 vegyületet kapunk sárga olaj formájában. (d) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (17)

2

metil-észter (17) (1 g) tetrahidrofurán/metanol (2:1 térfogatarányú, 100 ml) elegyben (100 ml) felvett oldatához, és 5 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 5 vízben (20 ml) oldjuk, és az oldatot híg vizes sósavval pH=6 értékre állítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 18 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (210 mg). B LC/MS rendszer; R t =4,80 perc, m/z=307 [(M – 1) 10 C19H16O4]. 4. példa: N¹[4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (19) 15

20

16 17

25

4-Hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilészter (16) (1 g) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) felvett oldatát 0 °C hõmérsékletre hûtjük nitrogénatmoszférában. Az oldathoz 4¹hidroxi-bifenilt (3 g) és trifenil-foszfint (4,61 g) adagolunk, és az elegyhez diizopropil-azo-dikarboxilátot (3,46 ml) csepegtetünk. Az elegyet 10 percen keresztül 0 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd a hûtést eltávolítjuk, és az elegyet további 3 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát (50 ml) és víz (100 ml) között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk pentán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így a cím szerinti vegyület és 4¹hidroxi-bifenil (1,8 g) keverékét kapjuk. Ezt az anyagot ismét flashkromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán/metanol 99:2 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 17 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (200 mg). A LC/MS rendszer: Rt=4,2 perc. (e) 4¹(Bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (18)

17

18

1 mol/l vizes lítium-hidroxid-oldatot (18 ml) adagolunk 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav-

18

19

A (19) vegyületet a 2A példával analóg módon állítjuk elõ. D LC/MS rendszer; R t =9,18 perc, m/z (ES–)=446 (M– C25H21NO5S). 30 5. példa: 4¹(4’-Acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (21) (a) 4¹(4¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (20) 35

40 16

16

20

45 9-Hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilészter (16) (1,14 g) tetrahidrofuránban (15 ml) felvett oldatát kevertetés mellett 0 °C hõmérsékletre hûtjük 50 és 4¹jód-fenollal (4,6 g), trifenil-foszfinnal (5,5 g) és diizopropil-azo-dikarboxiláttal (4,2 g) kezeljük. 10 perc elteltével a hûtõfürdõt eltávolítjuk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és etil-acetátban (100 ml) felvesszük, majd egymás után vízzel 55 (100 ml) 1,0 mol/l vizes nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:4 térfogatarányú) eleggyel eluálva. Így 20 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában 60 (1,58 g). 23

1

HU 003 858 T2

(b) 4¹(4’-Acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (21)

20

2

rint) csepegtetünk 4¹hidroxi-metil-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (16) (100 mg) acetonban (10 ml) felvett oldatához kevertetés közben a narancssárga elszínezõdés megmaradásáig. A kevertetést to5 vábbi 5 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet dietil-éterrel (20 ml) hígítjuk és szûrjük. A szûrletet szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 23 vegyületet kapunk barnás sárga, szilárd anyag formájában. (b) 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-karbamoil)-5-metil-furán2-karbonsav (24) 10

21

4-(4¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (20) (0,26 g), 4¹acetil-fenil-bórsav (0,15 g), N,Ndimetil-formamid (30 ml), kálium-acetát (0,26 g) és [1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II), és diklór-metán komplex (1:1) (40 mg) elegyét kevertetés közben egy éjszakán keresztül 90 °C hõmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, etil-acetátban (30 ml) oldjuk, és egymás után vízzel (30 ml) és sóoldattal (30 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán/metanol (2:1 térfogatarányú) elegyben (30 ml) oldjuk, és 1,0 mol/l vizes lítiumhidroxid-oldattal (6,78 ml) 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet pH=2 értékre savanyítjuk 0,1 mol/l sósavval, és etil-acetáttal (3×25 ml) extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 21 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (50 mg). C LC/MS rendszer; Rt=4,18 perc, m/z (ES–)=349 (M– C21H18O5).

15

23 20

25

30

6. példa: N¹[4¹(4’-Acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (22) 35

40

21

22

A (22) vegyületet a 2A példával analóg módon állítjuk elõ. D LC/MS rendszer; R t =9,87 perc, m/z (ES+)=490 (MH+ C27H23NO6S). 7. példa: 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-karbamoil)-5-metilfurán-2-karbonsav (24) (a) 5¹Metil-furán-2,9-dikarbonsav-2-metil-észter (23)

24

45

50

5-Metil-furán-2,4-dikarbonsav-2-metil-észter (23) (100 mg) N’,N-dimetil-formamidban (3,0 ml) felvett oldatához O¹(7¹aza-benzo-triazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametiluronium-hexafluor-foszfátot (228 mg), diizopropil-etilamint (0,56 ml) és 4’¹metoxi-bifenil-4-il-amint (120 mg) adagolunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal (20 ml) hígítjuk és egymás után vízzel (2×20 ml), 0,1 mol/l sósavval (20 ml), vízzel (20 ml), telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és sóoldattal (10 ml) mossuk. Az oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (170 mg) diklór-metánban (5 ml) oldjuk, trietil-aminnal (0,3 ml) és PS¹TsCl gyantával (0,6 g) kezeljük, és 3 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A reakcióelegyet szûrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol/tetrahidrofurán (1:3 térfogatarányú) elegyben (20 ml) oldjuk, 1,0 mol/l vizes lítium-hidroxid-oldattal (2,0 ml) kezeljük, és 4 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet pH=4 és pH=5 közé állítjuk 1,0 mol/l sósav (1,0 ml) óvatos adagolásával, és vákuumban részletesen bepároljuk. A maradékot etil-acetát (2×25 ml) és víz (25 ml) között megosztjuk, és az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal (35 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és vákuumban bepároljuk. Így (24) vegyületet kapunk bézs színû, szilárd anyag formájában (58 mg). D LC/MS rendszer; Rt=7,23 perc, m/z (ES+)=351 (MH+ C20H17NO5). 8. példa: 5¹Benzolszulfonil-amino-karbonil-2-metilfurán-3-karbonsav-(4’-metoxi-bifenil-4¹il)-amid (25)

55 16

23

Jones-reagenst (elõállítható Fieser és Fieser: Reagents for Organic Synthesis, 1. kötet, 142, 1967 sze-

60 24

24

25

1

HU 003 858 T2

A 25 vegyületet 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-karbamoil)5-metil-furán-2-karbonsavból (24) (35 mg) állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. Így cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (7 mg). A LC/MS rendszer; Rt=3,86 perc, m/z (ES–)=489 (M–1 C26H22N2O6S). 9. példa: 4¹(4’-Klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (27) és 4¹(4¹benzo[1,3]dioxol-5il-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (28) (a) 4¹(4¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (26)

2

formamid (15 ml) elegyét 48 órán keresztül 40 °C hõmérsékleten kevertetjük. A gyantát dekantáljuk, majd egymás után tetrahidrofurán/víz (1:1 térfogatarányú) eleggyel, tetrahidrofuránnal, N,N-dimetil-formamiddal, 5 diklór-metánnal, dietil-éterrel mossuk, és 45 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. A gyantát diklór-metán/trifluor-ecetsav (19:1 térfogatarányú) eleggyel (20 ml) kezeljük 20 percen keresztül, és az oldatot a gyantáról leöntjük. Ezt az eljárást megismételjük. Az 10 egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC eljárással tisztítjuk. Így 27 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (43 mg). D LC/MS rendszer; Rt=8,83 perc, m/z (ES–)=341 (M– C19H15ClO4). (c) 4¹(4¹Benzo[1,3]dioxol-5-il-fenoxi-metil)-5-metil15 furán-2-karbonsav (28)

20 20

26

4-(4¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsavmetil-észter (20) (2,7 g) tetrahidrofuránban (25 ml) felvett oldatát kevertetés közben lítium-hidroxid (1,5 g) vízben (2 ml) felvett oldatával kezeljük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 1,0 mol/l sósavval pH=2 értékre állítjuk. A fehér csapadékot kiszûrjük és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot etil-acetáttal 0 °C hõmérsékleten elkeverjük, majd szûrjük. Így 26 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (1,83 g). A LC/MS rendszer; Rt=1,74 perc. (b) 4¹(4’-Klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (27)

25

26

28

A 28 vegyületet a (b) lépés (i) pontja szerinti gyantából és 3,4-metilén-dioxi-fenil-bórsavból állítjuk elõ a fenti (ii) lépéssel analóg módon. C LC/MS rendszer; 30 Rt=4,60 perc, m/z (ES–)=351 (M– C20H16O6).

35

10. példa: [4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-ecetsav (31) és [4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2¹il]-ecetsav (32) (a) (5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán2¹il)-ecetsav-etil-észter (29)

40

26

27

(i) 2¹Klór-tritil-klorid gyantát (2,55 g nominális töltés 1,3 mmol/g) diklór-metánban (20 ml) duzzasztunk. Dekantálás után 4¹(4¹jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (26) (1,18 g) és diizopropil-etil-amin (2,3 ml) diklór-metánban (30 ml) felvett oldatát adagoljuk, és az elegyet 72 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A gyantát dekantáljuk, egymás után diklór-metán/trietilamin/metanol (20:1:3 térfogatarányú) eleggyel (3×30 ml), diklór-metánnal (6×30 ml), N,N-dimetilformamiddal (2×25 ml), diklór-metánnal (6×?ml) és dietil-éterrel (2×25 ml) mossuk és 40 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. (ii) Az (i) lépés szerinti gyanta (0,38 g), 4¹klór-fenilbórsav (0,30 g), [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palladium(II) és diklór-metán komplex (1:1) (30 mg), kálium-acetát (0,20 g) és N,N-dimetil-

45

50

55

60 25

29 14 Triizopropil-(2¹metil-furán-3-il-metoxi)-szilán (14) (5,0 g) tetrahidrofuránban (15 ml) felvett oldatát kevertetés közben –78 °C hõmérsékletre hûtjük. Az oldathoz n¹butil-lítiumot (2,5 mol/l hexánban, 8,94 ml) csepegtetünk. A kapott oldatot 0 °C hõmérsékletre melegítjük, és 30 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután cink-klorid (3,04 g) tetrahidrofuránban (10 ml) felvett és szárított oldatát adagoljuk, és a kapott oldatot további 1 órán keresztül szobahõmérsékleten állni hagyjuk. Ezután egy második reakcióedénybe tetrahidrofuránt (10 ml) töltünk, nikkel(II)-acetil-acetonátot (120 mg) és trifenilfoszfint (122 mg) adunk hozzá, és lehûtjük (–5 °C). Ehhez az elegyhez etil-bróm-acetátot (1,03 ml) adagolunk, majd hozzáadjuk az elõzetesen elõállított furilcink-klorid-oldatot. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, és 16 órán keresztül

1

HU 003 858 T2

szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldattal (100 ml) megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal (3×150 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után vízzel (200 ml) és sóoldattal (250 ml) mossuk, szárítjuk, szûrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan gradienseluálással [dietil-éter/petroléter (40–60 °C) 1:49–1:25 térfogatarány] tisztítjuk. Így 29 vegyületet kapunk tiszta olaj formájában. (1,44 g), A LC/MS rendszer; Rt=5,16 perc. (b) (4¹Hidroxi-metil-5-metil-furán-2¹il)-ecetsav-etilészter (30)

5

2

11. példa: [3¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-propionsav (37) és N¹{3¹[4¹(bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2¹il]-propionil}benzolszulfonamid (38) (a) 5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán-2karbaldehid (33)

10

14

15

29

30

20

(5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán-2¹il)-ecetsav-etil-észter (29) (0,5 g) tetrahidrofuránban (3,0 ml) felvett oldatát 0 °C hõmérsékletre hûtjük kevertetés közben, és tetrabutil-ammónium-fluoriddal (1,0 mol/l tetrahidrofuránban, 2,82 ml) kezeljük argonatmoszférában. 30 perc elteltével a kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és víz (30 ml) és etil-acetát (4×25 ml) között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal (50 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4), szûrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk dietiléter/petroléter (1:1 térfogatarányú) eleggyel eluálva. Így 30 vegyületet kapunk tiszta olaj formájában (188 mg). A LC/MS rendszer; Rt=2,34 perc. (c) [4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]ecetsav (31)

25

30

35

33

Triizopropil-(2¹metil-furán-3-il-metoxi)-szilán (14) (10 g) tetrahidrofuránban (250 ml) felvett oldatát –78 °C hõmérsékletre hûtjük kevertetés közben, majd szek-butil-lítiumot (1,3 mol/l ciklohexánban; 37,25 ml) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet 45 percen keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd a hûtõfürdõt 15 percre eltávolítjuk, majd visszahelyezzük. N,N-dimetil-formamid (14,4 ml) tetrahidrofuránban (25 ml) felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és a kapott reakcióelegyet további 2 órán keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, majd telített ammónium-klorid-oldatra (150 ml) öntjük. Az elegyet dietil-éterrel (2×350 ml) extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízzel (500 ml) és sóoldattal (500 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 33 vegyületet kapunk borostyánszínû olaj formájában. A LC/MS rendszer; Rt=4,86 perc. (b) 3¹(5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán2¹il)-akrilsav-etil-észter (34)

40

30

31

A (31) vegyületet a (30) vegyületbõl állítjuk elõ a 3(d) és 3(e) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=4,97 perc, m/z (ES–)=321 (M– C20H18O4). (d) [4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-ecetsav (32)

30

32

A (32) vegyületet a (30) vegyületbõl állítjuk elõ a 3(d) és 3(e) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=4,94 perc, m/z (ES–)=351 (M– C21H20O5).

45

33

34

5-Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán-2karbaldehid (33) (10,6 g) tetrahidrofuránban (25 ml) fel50 vett oldatát kevertetés közben trietil-foszfono-acetáttal (7,81 ml) és lítium-hidroxiddal (1,65 g) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 16 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz (100 ml) és dietil-éter (3×100 ml) között megosztjuk. Az egyesített 55 szerves extraktumokat vízzel (200 ml) és sóoldattal (200 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (dietil-éter/petroléter (1:40 térfogatarányú) eleggyel eluálva. Így 34 vegyületet kapunk tiszta sárga olaj for60 májában (10,56 g). A LC/MS rendszer; Rt=4,59 perc. 26

1

HU 003 858 T2

(c) 3¹(5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán2¹il)-propionsav-etil-észter (35)

34

35

3-(5¹Metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán-2¹il)akrilsav-etil-észter (34) (1,0 g) etil-acetátban (70 ml) felvett oldatát 5 tömeg% palládium/szén (350 mg) katalizátorral kezeljük és 1 atmoszféra nyomáson, pontosan 1 1/4 órán keresztül szobahõmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet szûrési segédanyagon szûrjük és vákuumban bepároljuk. Így 35 vegyületet kapunk tiszta olaj formájában (1,05 g). A LC/MS rendszer; Rt=5,52 perc. (d) 3¹(4¹Hidroxi-metil-5-metil-furán-2¹il)-propionsavetil-észter (36)

2

eleggyel eluálva A tisztított terméket (320 mg) metanol/tetrahidrofurán (2:1 térfogatarányú) elegyben (18 ml) oldjuk, 1,0 mol/l vizes lítium-hidroxid-oldattal (9 ml) kezeljük, és 6 órán keresztül szobahõmérsékle5 ten kevertetjük. A reakcióelegyet pH=4 és pH=5 közé állítjuk 1,0 mol/l sósavval (~5,0 ml), majd telített ammónium-klorid-oldattal (100 ml) kezeljük, és etil-acetáttal (2×100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal (35 ml) mossuk, majd szárítjuk (nát10 rium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék mintáját (50 mg) HPLC eljárással tisztítva 37 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (25 mg), C LC/MS rendszer; Rt=5,33 perc, m/z (ES–)=335 (M– C21H20O4). (f) N¹{3¹[9¹(Bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]15 propionil}-benzolszulfonamid (38)

20

37

25

38

A (38) vegyületet a (37) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=5,82 perc, m/z (ES–)=475 (M– C27H25O5S). 30 35

36

A (36) vegyületet a tiszta olaj formájú (35) vegyületbõl állítjuk elõ a 3(c) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=2,68 perc. (e) 3¹[9¹(Bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]propionsav (37)

35

12. példa: 3¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2¹il]-propionsav (39) és N¹{3¹[4¹(4’metoxi-bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]propionil}-benzolszulfonamid (40) (a) 3¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2¹il]-propionsav (39)

40

36

37

3-(4¹Hidroxi-metil-5-metil-furán-2¹il)-propionsavetil-észter (36) (400 mg) tetrahidrofuránban (2,5 ml) felvett oldatához 0 °C hõmérsékleten és kevertetés közben egymás után trifenil-foszfint (542 mg), bifenil-4-olt (353 mg) és diizopropil-azo-dikarboxilátot (0,41 ml) adagolunk. Az elegyet 10 percen keresztül 0 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, és további 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd diklórmetánban (15 ml) oldjuk, és trietil-aminnal (1,50 ml) és PS¹TsCl gyantával (2,5 g) kezeljük, és az elegyet 6 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A reakcióelegyet flashkromatográfiásan tisztítjuk dietiléter/petroléter (40–60 °C) (7:93 térfogatarányú)

45

36

39

A (39) vegyületet a (36) vegyületbõl állítjuk elõ a 11(e) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=5,31 perc, m/z (ES–)=365 (M– C22H22O5). (b) N¹{3¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2¹il]-propionil}-benzolszulfonamid (40) 50

55

60 27

39

40

1

HU 003 858 T2

A (40) vegyületet a (39) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=5,78 perc, m/z (ES–)=504 (M– C28H27NO6S). 13. példa: 3¹[4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-akrilsav (42) és 3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2¹il]-akrilsav (43) (a) 3¹(4¹Hidroxi-metil-5-metil-furán-2¹il)-akrilsavetil-észter (41)

34

2

(2¹Metil-furán-3¹il)-metanol (1) (5,0 g) dietil-éterben (75 ml) felvett oldatát kevertetés közben 0 °C hõmérsékletre hûtjük és trifenil-foszfinnal (12,85 g) és bifenil4-ollal (7,59 g) kezeljük. A kapott oldathoz ezután dii5 zopropil-azo-dikarboxilátot (9,75 ml) csepegtetünk. Az elegyet 10 percen keresztül 0 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, és további 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szûrjük és vákuumban bepároljuk. A mara10 dékot flashkromatográfiásan tisztítjuk, dietil-éter/petroléter (1:19 térfogatarányú) eleggyel eluálva. Így 44 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (7,0 g), A LC/MS rendszer; Rt=4,38 perc. (b) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsavamid (45) 15

41

A (41) vegyületet sárga olaj formájában kapjuk a (34) vegyületbõl a 3(c) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=2,82 perc. (b) 3¹[4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]akrilsav (42)

20

25

42

41

A (42) vegyületet a (41) vegyületbõl állítjuk elõ a 11(e) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=4,91 perc, m/z (ES–)=333 (M– C21H18O4). (c) 3¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2¹il]-akrilsav (43)

30

35

40

41

43

A (43) vegyületet a (41) vegyületbõl állítjuk elõ a 11(e) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=4,85 perc, m/z (ES–)=363 (M– C22H20O5). 14A példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-benzoil-amid (46) (a) 3¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-2-metil-furán (44)

45

50

44

45

3-(Bifenil-4-il-oxi-metil)-2-metil-furán (44) (5 g) tetrahidrofuránban (30 ml) felvett oldatát kevertetés közben –78 °C hõmérsékletre hûtjük, és 10 perc alatt butil-lítiumot (2,5 mol/l hexánban; 9,84 ml) csepegtetünk hozzá. Az elegyet 45 percen keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd a hûtõfürdõt 15 percre eltávolítjuk, és ismét visszahelyezzük. A reakcióelegy felületére kéndioxid gázt vezetünk pH=6 és pH=7 közötti pH¹érték eléréséig. Az elegyet további 1,5 órán keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd pentánt (50 ml) adagolunk hozzá. A kapott csapadékot szûrjük, és vízben (75 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0 °C hõmérsékletre hûtjük és nátrium-acetáttal (3,88 g) és hidroxil-amin-O-szulfonsavval (2,67 g) kezeljük, és 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel (300 ml) hígítjuk, és etil-acetáttal (3×250 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (300 ml) és sóoldattal (300 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk dietil-éter/petroléter (2:3 térfogatarányú) eleggyel. Így bézs színû szilárd anyagot kapunk (998 mg). Az anyag egy mintáját (100 mg) tovább tisztítjuk HPLC eljárással. Így 45 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (55 mg). A LC/MS rendszer; Rt=3,70 perc. (c) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-benzoilamid (46)

55

1

44

60 28

45

46

1

HU 003 858 T2

Benzoesav (61 mg) tetrahidrofurán (10 ml) és N,Ndimetil-formamid (5 ml) elegyében felvett oldatához kevertetés közben 4¹(N,N-dimetil-amino)-piridint (3,0 mg), 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (118 mg) és 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsavamidot (45) (206 mg) adagolunk. Az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk, és 0,1 mol/l sósav (30 ml) és etil-acetát (3×30 ml) között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal (25 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4) és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC-eljárással tisztítva 46 vegyületet kapunk halvány bézs színû, szilárd anyag formájában (17 mg). C LC/MS rendszer; R t =5,69 perc, m/z (ES–)=446 (M– C25H21NO5S).

2

14D példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav¹(3,5-dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (63) 5

10 45

63

15 LC/MS rendszer C: Rt=3,98 perc, m/z (ES–)=465 [(M–H) C24H22N2O6S].

14B példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-butiril-amid (61)

14E példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-(tiofén-2-karbonil)-amid (64) 20

25

45

61

4-(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsavamid (45) (50 mg, 0,146 mmol) diklór-metánban (5,0 ml) felvett oldatához kevertetés közben trietilamint (26 ml, 0,189 mmol), dimetil-piridin-4-il-amint (1 mg) és butiril-kloridot (19 ml, 0,184 mmol) adagolunk. Az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 61 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (48 mg). C LC/MS rendszer; R t =3,82 perc, m/z (ES – )=412 [(M–H) C22H23NO5S]. A 14B példával analóg módon állíthatók elõ a 14C–14E példa szerinti vegyületek. 14C példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-fenil-acetil-amid (62)

30

45

C LC/MS rendszer; Rt=4,06 perc, m/z (ES–)=452 [(M–H) C23H19NO5S2]. 35

14F példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-(3¹metoxi-propionil)-amid (65)

40

45 45

45

62

C LC/MS rendszer; Rt=4,20 perc, m/z (ES–)=460 [(M–H) C26H23NO5S].

64

65

4-(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-250 szulfonsavamid (45) (50 mg, 0,146 mmol) N,N-dimetilformamidban (4,0 ml) felvett oldatához kevertetés közben diizopropil-etil-amint (85 ml, 0,480 mmol), majd 3¹metoxi-propionsav (14 ml, 0,146 mmol) N,N-dimetilformamidban (1,0 ml) felvett oldatát, O¹(7¹aza-benzo55 triazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfát (61 mg, 0,160 mmol) N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml) felvett oldatát adagoljuk, és az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a 60 maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 65 vegyüle29

1

HU 003 858 T2

tet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (42 mg). A LC/MS rendszer; Rt=80 perc, m/z (ES–)=428 [(M–H) C22H23NO6S]. A 14F példával analóg módon állíthatók elõ a 14G –14I példa szerinti vegyületek:

5

14G példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-szulfonsav-(piridin-3-il-acetil)-amid (66)

2

15. példa: 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-szulfonsav-benzoil-amid (49) és 4¹(4’metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav¹(3,5-dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (69) (a) 3¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-2-metil-furán (47)

10

15

1 45

66

20

D LC/MS rendszer; Rt=5,64 perc, m/z (ES+)=463 [(M+H) C25H22N2O5S].

47

A (47) vegyületet a 14A(a) példával analóg módon állítjuk elõ. A LC/MS rendszer; Rt=4,58 perc. (b) 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-szulfonsavamid (48)

25 14H példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-(piridin-4-karbonil)-amid (67)

30

35 45

67

D LC/MS rendszer; Rt=5,85 perc, m/z (ES+)=449 [(M+H) C24H20N2O5S].

47

48

A (48) vegyületet a (47) vegyületbõl állítjuk elõ a 14A(b) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; 40 Rt=3,63 perc. (c) 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-szulfonsav-benzoil-amid (49)

14I példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-szulfonsav-(piridin-3-karbonil)-amid (68)

45

50

55

D

LC/MS rendszer D: R t =5,92 (ES+)=449 [(M+H) C24H20N2O5S].

48

49

68

45

perc,

m/z

A (49) vegyületet a (48) vegyületbõl állítjuk elõ a 14B példával analóg módon. C LC/MS rendszer; 60 Rt=5,37 perc, m/z (ES–)=476 (M– C26H23NO6S), 30

1

HU 003 858 T2

(d) 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-szulfonsav¹(3,5-dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (69)

48

69

A (69) vegyületet a (48) vegyületbõl állítjuk elõ a 14B példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=4,45 perc, m/z (ES–)=495 [(M–H) C25H24N2O7S]. 16. példa: 4¹[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]5-metil-furán-2-karbonsav (53) (a) 5¹Metil-4-[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolán-2¹il)-fenoxi-metil]-furán-2-karbonsav-metilészter (51)

2

5-Metil-4-[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolán-2¹il)-fenoxi-metil]-furán-2-karbonsav-metil-észter (51) (126 mg), 2 mol/l vizes cézium-karbonát (0,6 ml) és 2¹jód-5-metoxi-piridin (95 mg) 1,4-dioxánban 5 (10 ml) felvett elegyét argonatmoszférában ultrahanggal besugározzuk az oxigén teljes eltávolításához. Ezután [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklórpalládium(II) (8 mg) reagenst adagolunk, és 18 órán keresztül 95 °C hõmérsékleten melegítjük. Lehûlés 10 után az elegyet 1 mol/l vizes sósavval pH=6 értékre állítjuk, és etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. Így 52 vegyületet kapunk olaj formájában (70 mg), amely a következõ lépésben közvetlenül felhasználható. 15 A LC/MS rendszer; Rt=3,23 perc, m/z=354 [(M+H) C20H19NO5]. (c) 4¹[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonsav (53) 20

25

30 52 16

53

51

4-Hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilészter (16) (0,5 g), 4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolán-2¹il)-fenol (1,9 g) és trifenil-foszfin (2,3 g) száraz tetrahidrofuránban (20 ml) felvett elegyét nitrogénatmoszférában 0 °C hõmérsékletre hûtjük. Az elegyhez diizopropil-azo-dikarboxilátot (1,8 ml) csepegtetünk és 72 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4) és vákuumban bepároljuk. A maradékot pentánnal extraháljuk, a pentános fázist dekantáljuk és bepároljuk. Így 51 vegyületet kapunk olaj formájában, ami további tisztítás nélkül felhasználható. (b) 4¹[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonsav-metil-észter (52)

35

40

45

50

55

51

52

60 31

1. módszer 4-[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonsav-metil-észter (52) (118 mg, 0,33 mmol) száraz tetrahidrofuránban (10 ml) felvett oldatát kálium-trimetil-szilanoáttal (260 mg, 2,0 mmol) kezeljük, és argonatmoszférában 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 18% acetonitril/82% víz+0,1% trifluor-ecetsav–98% acetonitril/2% víz 1%/perc sebességgel). Így 53 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (60 mg). 2. módszer 4-[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonsav-metil-észter (52) (70 mg) és 1 mol/l vizes lítium-hidroxid (1 ml) tetrahidrofurán/metanol (2:1 térfogatarányú) elegyben (12 ml) felvett elegyét 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet pH=6 és pH=7 közötti értékre savanyítjuk, és etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 53 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (2,5 mg). A LC/MS rendszer; R t =2,90 perc, m/z (ES + )=340 [(M+H) C19H17NO5].

1

HU 003 858 T2

17. példa: 4¹(6¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin3-il-oxi-metil]-5-metil-furán-2-karbonsav (56) (a) 4¹(6¹Jód-piridin-3-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (54)

2

18. példa: 3¹Morfolin-4-il-propán-1-szulfonsav[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-amid (59) (a) 3¹Morfolin-4-il-propán-1-szulfonsavamid (58) 5

10 58 16 16

54

Az (54) vegyületet (16) vegyületbõl és 2¹jód-5-hidroxi-piridinbõl állítjuk elõ az 5(a) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=3,52 perc, m/z=374 [(M+N) C13H12INO4]. (b) 9¹[6¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin-3-il-oximetil]-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (55)

Diklór-metánt (40 ml) ammóniagázzal telítünk hûtés 15 (szárazjég/aceton) mellett, majd 3¹morfolin-4-il-propán1-szulfonil-kloridot (279 mg, 1,23 mmol) adagolunk hozzá. Az elegyet 24 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután szûrjük, a szûrletet bepároljuk, és a maradékot 40 °C hõmérsékleten vákuumban szá20 rítjuk. Így 58 vegyületet kapunk gumi formájában (210 mg). A LC/MS rendszer; R t =0,28 perc, m/z (ES+)=209 (M+H C7H16N2O3S). (b) 3¹Morfolin-4-il-propán-1-szulfonsav-[4¹(4’metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-amid (59) 25

30

4

58

59

35 54

55

Az (55) vegyületet (54) vegyületbõl állítjuk elõ az 5(b) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=3,37 perc, m/z=354 [(M+H) C20H19NO5]. (c) 4¹[6¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin-3-il-oxi-metil]-5metil-furán-2-karbonsav (56)

Az (59) vegyületet a (4) és (58) vegyületekbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=4,97 perc, m/z (ES+)=529 (M+H C27H32N2O7S). 40

19. példa: N¹[4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (60)

45

50 18

55

56

Az (56) vegyületet az (55) vegyületbõl állítjuk elõ a 16(c) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=2,79 perc, m/z (ES+)=340 [(M+H) C19H17NO5].

60

4-(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav 55 (18) (50 mg, 0,62 mmol), 2¹metil-benzolszulfonamid (42 mg, 0,243 mmol) és 4¹(N,N-dimetil-amino)-piridin (2,5 mg) tetrahidrofurán (8 ml) és acetonitril (2 ml) elegyében felvett oldatához kevertetés közben 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (38 mg, 60 0,194 mmol) adagolunk. Az elegyet 16 órán keresztül 32

1

HU 003 858 T2

szobahõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 60 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (20 mg). D LC/MS rendszer; Rt=11,09 perc, m/z (ES+)=462 (M+H C26H23NO5S). 20A példa: 4¹[2¹(Bifenil-4-il-oxi)-etil]-5-metil-furán2-karbonsav (72) (a) terc-Butil-[2¹(2¹metil-furán-3¹il)-etoxi]-difenilszilán (70)

2

A (72) vegyületet a (71) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(b) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,86 perc, m/z (ES–)=321 [(M– C20H18O4]. 5

20B példa: 4¹[2¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi)-etil]-5metil-furán-2-karbonsav (73)

10

71 15

70 (i) (2¹Metil-furán-3¹il)-ecetsav-etil-észter (11,8 g, 70,2 mmol) tetrahidrofuránban (50 ml) felvett oldatát lítium-alumínium-hidrid (2,66 g, 70,2 mmol) szuszpenziójához adagoljuk kevertetés közben, nitrogénatmoszférában és 0 °C hõmérsékleten. Az adagolás befejezõdése után az elegyet 3 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót felesleg mennyiségû aceton adagolásával megállítjuk. Ezután 10%¹os vizes sósavval megsavanyítjuk és háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk, Így nyers 2¹(2¹metil-furán-3¹il)-etanolt kapunk sárga olaj formájában. (ii) A (70) vegyületet nyers 2¹(2¹metil-furán-3¹il)-etanolból [(i) lépés] állítjuk elõ az 1(a) példával analóg módon halványsárga olaj formájában. (b) 4¹[2¹(terc-Butil-difenil-szilanil-oxi)-etil]-5-metilfurán-2-karbonsav (71)

20

73

A (73) vegyületet a (71) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,86 perc, m/z (ES–)=351 [(M–H) C21H20O5]. 20C példa: 4¹[2¹(Dibenzo-furán-3-il-oxi)-etil]-5metil-furán-2-karbonsav (74)

25 74

71 30

35

A (74) vegyületet a (71) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,86 perc, m/z (ES–)=335 [(M–H) C20H16O5]. 21A példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (77) (a) 4¹Hidroxi-metil-furán-2-karbonsav (75)

40 75

70

71

A (71) vegyületet a (70) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(b) példával analóg módon halványsárga olaj formájában. (c) 4¹[2¹(Bifenil-4-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2karbonsav (72)

71

72

Furán-3-il-metanol (1,6 g, 16,5 mmol) száraz tetra45 hidrofuránban (25 ml) felvett oldatát argonatmoszférában –78 °C hõmérsékletre hûtjük és n¹butil-lítiumot (9,2 ml, 23 mmol, 2,5 mol/l hexánban) csepegtetünk hozzá. 1 óra elteltével szek-butil-lítiumot (14,0 ml, 18,2 mmol, 1,3 mol/l, hexánban) adagolunk hozzá. To50 vábbi 4 órán keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót felesleg mennyiségben adagolt szilárd szén-dioxiddal megállítjuk. Az elegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, és etil-acetát és 1 mol/l vizes sósav elegyére (60 ml) öntjük. A szerves 55 fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, ahol az oldatból állás közben krémszínû szilárd csapadék válik le. A csapadékot összegyûjtjük és szárítjuk. Így 75 vegyületet kapunk krémszínû, szilárd anyag formájában 60 (0,4 g). 33

1

HU 003 858 T2

(b) 4¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi-metil)-furán-2karbonsav (76)

A (79) vegyületet a (76) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,65 perc, m/z (ES–)=318 (M–H C19H13NO4). 5

75

2

21D példa: 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (80)

76 10

4-Hidroxi-metil-furán-2-karbonsav (75) (1,4 g, 9,85 mmol), terc-butil-klór-dimetil-szilán (3,2 g, 21 mmol) és imidazol (2,14 g, 31,5 mmol) száraz dimetil-formamidban (35 ml) felvett elegyét 24 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Felesleg mennyiségben metanolt (mintegy 3 ml) adagolunk, és az elegyet 3 órán keresztül tovább kevertetjük. Ezután etilacetát és víz között megosztjuk, a vizes fázist pH=1 értékre állítjuk 2 mol/l vizes sósavval, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4), és az oldószert eltávolítjuk. Így 76 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (2,4 g). (c) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (77)

15

76

80

A (80) vegyületet a (76) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,72 perc, m/z (ES–)=323 (M–H C19H16O5). 20

21E példa: 4¹(Dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (81)

25

30 76

77

A (77) vegyületet a (76) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,72 perc, m/z (ES–)=293 (M–H C18H14O4).

76

81

A (81) vegyületet a (76) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,75 perc, m/z (ES–)=307 (M–H C18H12O5). 35 22A példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-izopropilfurán-2-karbonsav (85) (a) 2¹Izopropil-furán-3-karbonsavetil-észter (82)

21B példa: 4¹(Dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (78) 40

76

78

A (78) vegyületet a (76) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer Rt=1,72 perc, m/z (ES–)=307 (M–H C18H12O5). 21C példa: 4¹(4’-Ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (79)

78

79

45 82 Nátrium-hidroxid (1,9 g) vízben (25 ml) felvett, és 50 jéggel lehûtött oldatát 40 perc alatt és kevertetés közben 4¹metil-3-oxo-pentánsav-etil-észter (3 g, 18,9 mmol) és 1,2-diklór-etoxi-etán (3,3 g, 35,19 mmol) dietil-éterben (15 ml) felvett oldatához adagoljuk jeges hûtés mellett. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán keresztül 55 intenzíven kevertetjük, majd az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a kapott sárga olajat flashkromatográfiásan tisztítjuk tiszta pentán és pentán/dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegy gradiensével. Így 82 vegyületet kapunk olaj formá60 jában (2,4 g). 34

1

HU 003 858 T2

(b) Triizopropil-(2¹izopropil-furán-3-il-metoxi)-szilán (83)

2

22B példa: 5¹Izopropil-4-(4’-metoxi-bifenil-4-il-oximetil)-furán-2-karbonsav (86)

5

82

83 10

(i) 2¹Izopropil-furán-3-karbonsav-etil-észter (82) (4,0 g, 21,95 mmol) tetrahidrofuránban (70 ml) felvett oldatát részletekben és 0,5 óra alatt lítium-alumíniumhidriddel (0,7 g, 18,4 mmol) kezeljük nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezése után az elegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót felesleg mennyiségû acetonnal (1 ml), majd vízzel (1 ml) megállítjuk. Ezután etil-acetáttal (150 ml) hígítjuk, és a szürke csapadékot szûrjük. A szûrletet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben oldjuk, és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (2¹izopropil-furán-3¹il)-metanolt kapunk. Ezt az anyagot a következõ lépésben azonnal felhasználjuk. (ii) Az (i) lépés szerinti (2¹izopropil-furán-3¹il)-metanol száraz diklór-metánban (120 ml) felvett oldatát klórtriizopropil-szilánnal (5,2 g, 27,0 mmol) és imidazollal (3,0 g, 44,0 mmol) kezeljük, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután egymás után 2 mol/l vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldószert eltávolítva színtelen olajat kapunk, amit 125 °C hõmérsékleten és csökkentett nyomáson (10 millibar) melegítünk. A maradék 83 vegyület halványsárga olaj formájában. (c) 5¹Izopropil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metil-furán2-karbonsav (84)

84

88

A (86) vegyületet a (84) vegyületbõl állítjuk elõ az 15 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,93 perc, m/z (ES–)=365 (M–H C22H22O5). 22C példa: 4¹(Dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5izopropil-furán-2-karbonsav (87) 20

25

84

87

30 A (87) vegyületet a (84) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,93 perc, m/z (ES–)=349 (M–H C21H18O5). 35

23A példa: 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metilfurán-2-karbonsav (90) (a) Triizopropil-(2¹trifluor-metil-furán-3-il-metoxi)szilán (88)

40 83

84

A (84) vegyületet a krémszínû, szilárd anyag formájú (83) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(b) példával analóg módon. (d) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-izopropil-furán-2karbonsav (85)

84

85

A (85) vegyületet a (84) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1‚93 perc, m/z (ES–)=335 (M–H C21H20O4).

45 88 (i) 2¹Trifluor-metil-furán-3-karbonsav-etil-észter (2,2 g, 10,5 mmol) tetrahidrofuránban (150 ml) felvett 50 oldatát részletekben és 0,5 óra alatt lítium-alumíniumhidriddel (0,55 g, 14,5 mmol) kezeljük nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezõdése után az elegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót felesleg mennyiségû acetonnal (1 ml), 55 majd vízzel (1 ml) megállítjuk. Ezután etil-acetáttal (200 ml) hígítjuk, és a szürke csapadékot szûrjük. A szûrletet szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Így (2¹trifluor-metil-furán-3¹il)-metanolt kapunk színtelen olaj formájában. Ezt az anyagot a következõ lépésben 60 azonnal felhasználjuk. 35

1

HU 003 858 T2

(ii) Az (i) lépés szerinti (2¹trifluor-metil-furán-3¹il)metanol száraz diklór-metánban (180 ml) felvett oldatát klór-triizopropil-szilánnal (2,6 g, 13,4 mmol) és imidazollal (1,45 g, 21,3 mmol) kezeljük, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. További mennyiségû klór-triizopropil-szilánt (0,9 g, 4,64 mmol) és imidazolt (0,5 g, 7,34 mmol) adagolunk, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és egymás után 0,1 mol/l vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldószert eltávolítva színtelen olajat kapunk. Az olajat csökkentett nyomáson (0,05 torr) desztilláljuk golyós hûtõn, melynek során a 125±20 °C forrásponton leváló frakciót gyûjtjük. Így 88 vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. (b) 5¹ Trifluor-metil-4-triizopropil-szilanil-oxi-metilfurán-2-karbonsav (89)

2

23B példa: 4¹(Bifenil-3-il-oxi-metil)-5-trifluor-metilfurán-2-karbonsav (91)

5

10

89

91

A (91) vegyületet a (89) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. A terméket HPLC-eljárással tisztítjuk. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z (ES–)=361 (M–H C19H13F3O4). 15 23C példa: 4¹(Dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-5trifluor-metil-furán-2-karbonsav (92)

20

25 88

89

Triizopropil-(2¹trifluor-metil-furán-3-il-metoxi)-szilán (88) (2,0 g, 6,24 mmol) tetrahidrofuránban (70 ml) felvett oldatát argonatmoszférában –78 °C hõmérsékletre hûtjük kevertetés közben, majd szek-butil-lítiummal (2,2 ml, 2,86 mmol, 1,3 mol/l, ciklohexánban) kezeljük. Egy órán keresztül –78 °C hõmérsékleten reagáltatjuk, majd felesleg mennyiségben szilárd szén-dioxidot adagolunk, amit elõzetesen tetrahidrofuránban lemostunk. Az elegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. Az elegyet híg vizes sósavval pH=4 értékre állítjuk, majd többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO4) és az oldószert eltávolítjuk. Így (89) vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (1,2 g). (c) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (90)

90

A (90) vegyületet a (89) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. A terméket HPLC-eljárással tisztítjuk. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z (ES–)=361 (M–H C19H13F3O4).

92

A (92) vegyületet a (89) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. A terméket HPLC-eljárással tisztítjuk. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z 30 (ES–)=375 (M–H C19H11F3O5). 23D példa: 4¹(4’-Ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-5trifluor-metil-furán-2-karbonsav (93) 35

40 89

93

A (93) vegyületet a (89) vegyületbõl állítjuk elõ az 45 1(c) példával analóg módon. A terméket HPLC-eljárással tisztítjuk. B LC/MS rendszer; Rt=1,89 perc, m/z (ES–)=386 (M–H C20H12F3NO4).

50

89

89

23E példa: 4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5trifluor-metil-furán-2-karbonsav (94)

55

60 36

89

94

1

HU 003 858 T2

A (94) vegyületet a (89) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. A terméket HPLC-eljárással tisztítjuk. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z (ES–)=391 (M–H C20H15F3O5).

2

24B példa: Alternatív eljárás 4¹(4¹benzo[1,3]dioxol5-il-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (28) elõállítására 5

23F példa: 4¹(Dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5trifluor-metil-furán-2-karbonsav (95)

10

20 89

28

15 95

A (95) vegyületet a (89) vegyületbõl állítjuk elõ az 1(c) példával analóg módon. A terméket HPLC-eljárással tisztítjuk. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z (ES–)=375 (M–H C19H11F3O5). 24A példa: 4¹(3’,4’-Dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (96)

A (28) vegyületet a (20) vegyületbõl és (3,4-metilén-dioxi-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 24A példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,76 perc, m/z 20 (ES–)=351 (M–H C20H16O6). 24C példa: 4¹(4’-Etoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (98) 25

30

35 20

96

4-(4¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsavmetil-észter (20) (0,025 g, 0,067 mmol), (3,4-dimetoxifenil)-bórsav (0,017 g, 0,093 mmol), N,N-dimetilformamid (3 ml), kálium-acetát (0,026 g) [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklórmetán komplex (1:1) (4 mg) elegyét 24 órán keresztül szobahõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán/metanol (2:1 térfogatarányú) elegyben (2,5 ml) oldjuk, és 1,0 mol/l vizes lítium-hidroxid-oldatot (0,5 ml) adunk hozzá és 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1 mol/l sósavval pH=6 értékre állítjuk, és etil-acetáttal (3×25 ml) extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 30% acetonitril/70% víz+0,1% trifluor-ecetsav–70% acetonitril/30% víz 1%/perc sebességgel). Így 96 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (15 mg). B LC/MS rendszer; R t =1,65 perc, m/z (ES – )=367 (M–H C21H20O6).

20

98

A (98) vegyületet a (20) vegyületbõl és (4¹etoxi-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 24A példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,86 perc, m/z (ES–)=351 (M–H 40 C21H20O5). 25A példa: 4¹(2’-Klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (99) 45

50

20

99

55 A (99) vegyületet a (20) vegyületbõl és (2¹klór-fenil)-bórsavból állítjuk elõ az 5(b) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,86 perc, m/z (ES–)=341 60 és 343 (M–H C19H15ClO4). 37

1

HU 003 858 T2

25B példa: 4¹(2’,6’-Difluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (100)

2

25E példa: 4¹(3’-Fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (104)

5

10 20 20

100

A (100) vegyületet a (20) vegyületbõl és (2,6-difluor-fenil)-bórsavból állítjuk elõ az 5(b) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,83 perc, m/z (ES–)=343 (M–H C19H14F2O4).

104

A (104) vegyületet a (20) vegyületbõl és (3¹fluor-fenil)-bórsavból állítjuk elõ az 5(b) példával analóg mó15 don. B LC/MS rendszer; Rt=1,83 perc, m/z (ES–)=325 (M–H C19H15FO4). 25F példa: 5¹Metil-4-(2’-metil-szulfanil-bifenil-4-iloxi-metil)-furán-2-karbonsav (105) 20

25. példa: 5¹Metil-4-(2’-trifluor-metil-bifenil-4-il-oximetil)-furán-2-karbonsav (102)

25

20

20

105

30

A (105) vegyületet a (20) vegyületbõl és (2¹metilszulfanil-fenil)-bórsavból állítjuk elõ az 5(b) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,86 perc, m/z (ES–)=353 (M–H C20H18O4S).

35

26A példa: 4¹(3’,4’-Dimetoxi-bifenil-3-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (108) (a) 4¹(3¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (106)

102

A (102) vegyületet a (20) vegyületbõl és (2¹trifluormetil-fenil)-bórsavból állítjuk elõ az 5(b) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,93 perc, m/z (ES–)=375 (M–H C20H15F3O4). 40 25D példa: Alternatív eljárás 4¹(4’-klór-bifenil-4-iloxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (27) elõállítására 45

16

20

27

A (77) vegyületet a (20) vegyületbõl és (4¹klór-fenil)-bórsavból állítjuk elõ az 5(b) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; R t =1,93 perc, m/z (ES–)=341 és 343 (M–H C19H15ClO4).

106

4-Hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metil50 észter (16) (1,85 g, 10,9 mmol), 3¹jód-fenol (3,6 g, 16,35 mmol), trifenil-foszfin (4,3 g, 16,35 mmol) tetrahidrofuránban (15 ml) felvett elegyét 0 °C hõmérsékletre hûtjük. Diizopropil-azo-dikarboxilátot (3,3 g, 16,35 mmol) adagolunk, és az elegyet 72 órán keresz55 tül kevertetve hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 106 vegyületet kapunk (2,8 g). A terméket a (b) lépésben közvetlenül felhasz60 náljuk. 38

1

HU 003 858 T2

(b) 4¹(3¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (107)

5

10 106

107

4-(3¹Jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsavmetil-észter (106) (2,7 g, 7,25 mmol) és lítium-hidroxid (1,5 g, 36,25 mmol) tetrahidrofuránban (25 ml) felvett elegyét, amely vizet (2 ml) tartalmaz, 3 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és 1 mol/l vizes sósavval pH=1 értékre állítjuk. A csapadékot összegyûjtjük, vízzel mossuk, és 70 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. Így 107 vegyületet kapunk (1,76 g) fehér, szilárd anyag formájában. B LC/MS rendszer; Rt=3,51 perc, m/z (ES–)=357 (M–H C13H11IO4). (c) 4¹(3’,4’-Dimetoxi-bifenil-3-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (108)

2

cen keresztül, és az oldatot leöntjük a gyantáról. Ezt a folyamatot megismételjük. Az egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 30% acetonitril/70% víz+0,1% trifluor-ecetsav–90% acetonitril/10% víz, 1%/perc sebességgel). Így 108 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (24,9 mg). B LC/MS rendszer; Rt=1,69 perc, m/z (ES–)=367 (M–H C21H20O6). 26B példa: 5¹Metil-4-(3’-trifluor-metil-bifenil-3-il-oximetil)-furán-2-karbonsav (109)

15

107 20

25

109

A (109) vegyületet a (107) vegyületbõl és (3¹trifluormetil-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 26A(c) példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z (ES–)=375 (M–H C20H15F3O4). 27A példa: 4¹(4’-Hidroxi-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)5-metil-furán-2-karbonsav (110)

30

107

108

(i) 2¹Klór-tritil-klorid gyantát (2,5 g nominális töltés 1,3 mmol/g) diklór-metánban (120 ml) duzzasztunk. Dekantálás után 4¹(3¹jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (107) (1,16 g, 3,24 mmol) és diizopropil-etilamin (2,25 ml, 12,96 mmol) diklór-metánban (20 ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá, és az elegyet 72 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A gyantát dekantáljuk, egymás után diklór-metán/trietil-amin/metanol (20:1:3 térfogatarányú) eleggyel (3×30 ml), diklór-metánnal (4×30 ml), N,N-dimetil-formamiddal (4×30 ml), diklór-metánnal (6×30 ml) és dietil-éterrel (3×30 ml) mossuk, és 40 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. (ii) Az (i) pont szerinti töltött gyantát (110 mg) (3,4dimetoxi-fenil)-bórsav (119,7 mg, 0,65 mmol), [1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplex (10,6 mg) és kálium-acetát (0,064 g, 0,65 mmol) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) felvett elegyével kezeljük, és az elegyet 24 órán keresztül 100 °C hõmérsékleten kevertetjük. A gyantát dekantáljuk, egymás után tetrahidrofurán/víz (1:1 térfogatarányú) eleggyel (2×5 ml), tetrahidrofuránnal (2×5 ml), N,N-dimetil-formamiddal (3×5 ml), diklór-metánnal (6×5 ml) és dietil-éterrel (2×5 ml) mossuk és 45 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. A gyantát ezután diklór-metán/trifluor-ecetsav (19:1 térfogatarányú) eleggyel (3 ml) kezeljük 30 per-

35 28

40

45

50

55

60 39

110

(i) 2¹Klór-tritil-klorid gyantát (3,9 g, nominális töltés 1,3 mmol/g) diklór-metánban (40 ml) duzzasztunk. Dekantálás után 4¹(4¹jód-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (26) (1,78 g, 3,3 mmol) és diizopropil-etilamin (2,3 ml) diklór-metánban (30 ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá, és az elegyet 72 órán keresztül szobahõmérsékleten rázzuk. A gyantát ezután dekantáljuk, egymás után diklór-metán/trietil-amin/metanol (20:1:3 térfogatarányú) eleggyel (3×30 ml), diklór-metánnal (6×30 ml), N,N-dimetil-formamiddal (2×25 ml), diklór-metánnal (6×25 ml) és dietil-éterrel (2×25 ml) mossuk, és 40 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. (ii) Az (i) pont szerinti töltött gyantát (110 mg) (4¹hidroxi-metil-fenil)-bórsav (98,3 mg, 0,65 mmol), [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplex (10,6 mg) és céziumkarbonát (0,212 g, 0,65 mmol) N,N-dimetilformamidban (5 ml) felvett elegyével kezeljük, és az elegyet 72 órán keresztül 40 °C hõmérsékleten és nitrogénatmoszférában kevertetjük. A gyantát dekantáljuk, egymás után tetrahidrofurán/víz (1:1 térfogatarányú) eleggyel (2×5 ml), tetrahidrofuránnal (2×5 ml), N,N-dimetil-formamiddal (3×5 ml), diklór-metánnal

1

HU 003 858 T2

(6×5 ml) és dietil-éterrel (2×5 ml) mossuk és 45 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. A gyantát diklór-metán/trifluor-ecetsav (19:1 térfogatarányú) eleggyel (3 ml) kezeljük 30 percen keresztül, majd az oldatot a gyantáról leöntjük. Ezt az eljárást megismételjük. Az egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 30% acetonitril/70% víz+0,1% trifluorecetsav–90% acetonitril/10% víz, 1%/perc sebességgel). Így 110 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (18,3 mg). B LC/MS rendszer; Rt=1,48 perc, m/z (ES–)=337 (M–H C20H18O5). 27B példa: 5¹Metil-4-(4’-metil-szulfanil-bifenil-4-iloxi-metil)-furán-2-karbonsav (111)

2

A (112) vegyületet a (26) vegyületbõl és (3¹hidroxifenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27A példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,23 perc, m/z (ES–)=323 (M–H C19H16O5). 5 27D példa: 4¹(4’-Dimetil-amino-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonsav (113)

10

15

26

26

111

Töltött gyantát (110 mg) (27A, (i) lépés) (4¹metilszulfanil-fenil)-bórsav (109 mg, 0,65 mmol), [1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplex (10,6 mg) és nátrium-acetát (0,064 g, 0,65 mmol) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) felvett elegyével kezelünk, és 60 órán keresztül 40 °C hõmérsékleten kevertetjük. A gyantát dekantáljuk, egymás után tetrahidrofurán/víz (1:1 térfogatarányú) eleggyel (2×5 ml), tetrahidrofuránnal (2×5 ml) N,Ndimetil-formamiddal (3×5 ml), diklór-metánnal (6×5 ml) és dietil-éterrel (2×5 ml) mossuk, és 45 °C hõmérsékleten vákuumban szárítjuk. A gyantát diklór-metán/trifluor-ecetsav (19:1 térfogatarányú) eleggyel (3 ml) kezeljük 30 percen keresztül, és az oldatot a gyantáról leöntjük. Ezt az eljárást megismételjük. Az egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 30% acetonitril/70% víz+0,1% trifluorecetsav–90% acetonitril/10% víz, 1%/perc sebességgel). Így 111 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (5,0 mg). B LC/MS rendszer; Rt=1,90 perc, m/z (ES–)=353 (M–H C20H18O4S). 27C példa: 4¹(3’-Hidroxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (112)

113

20

A (113) vegyületet (26) vegyületbõl és (4¹dimetilamino-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27B példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,83 perc, m/z (ES–)=350 (M–H C21H21NO4).

25

27E példa: 5¹Metil-4-(4’-trifluor-metoxi-bifenil-4-iloxi-metil)-furán-2-karbonsav (114)

30

35 26

114

A (114) vegyületet a (26) vegyületbõl és (4¹trifluor40 metoxi-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27B példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=11,01 perc, m/z (ES–)=391 (M–H C20H15F3O5).

45

27F példa: 5¹Metil-4-(2’-trifluor-metoxi-bifenil-4-iloxi-metil)-furán-2-karbonsav (115)

50

55 26

26

112

115

A (115) vegyületet a (26) vegyületbõl és (2¹trifluor60 metoxi-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27B példával ana40

1

HU 003 858 T2

lóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,97 perc, m/z (ES–)=391 (M–H C20H15F3O5). 27G példa: 4¹(3’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (116)

2

28. példa: N¹[4¹(4’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-dimetil-amino-szulfonamid (122) 5

10

26

116

A (116) vegyületet a (26) vegyületbõl és (3¹metoxifenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27B példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,79 perc, m/z (ES–)=337 (M–H C20H18O5). 27H példa: 4¹(3’-Acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (117)

26

117

A (117) vegyületet a (26) vegyületbõl és (3¹acetilfenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27B példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,69 perc, m/z (ES–)=349 (M–H C21H18O5).

15

4

122

N,N-Dimetil-szulfamid (73 mg, 0,59 mmol), 1¹[3¹(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (31 mg, 0,162 mmol) és dimetil-piridin-4-il-amin (1 mg) reagenseket adagolunk 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-me20 til)-5-metil-furán-2-karbonsav (4) (50 mg, 0,148 mmol) diklór-metánban (20 ml) felvett oldatához kevertetés közben. Az elegyet 18 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist 25 elválasztjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1 mol/l vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítva nyersterméket kapunk, amit HPLC-eljárással tisztítunk (gradiens: 30 30% acetonitril/70% víz+0,1% trifluor-ecetsav–98% acetonitril/2% víz 1%/perc sebességgel). Így 122 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (23,5 mg). C LC/MS rendszer; Rt=3,67 perc, m/z (ES–)=443 [(M–H) C22H24N2O6S]. 35 29. példa: Alternatív eljárás 4¹(4’-fluor-bifenil-4-iloxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (118) elõállítására (a) 3¹(4¹Jód-fenoxi-metil)-2-metil-furán (123) 40

27I példa: 4¹(4’-Fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (118) 45 123 3-(4¹Jód-fenoxi-metil)-2-metil-furánt állítunk elõ (2¹metil-furán-3¹il)-metanolból és 4¹jód-fenolból a 19(a) 50 példával analóg módon. (b) 3¹(4’-Fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-2-metil-furán (124)

26

118 55

A (118) vegyületet a (26) vegyületbõl és (4¹fluor-fenil)-bórsavból állítjuk elõ a 27B példával analóg módon. B LC/MS rendszer; Rt=1,79 perc, m/z (ES–)=325 (M–H C19H15FO4).

60 41

123

124

1

HU 003 858 T2

(4¹Fluor-fenil)-bórsav (300 mg, 2,1 mmol), 3¹(4¹jódfenoxi-metil)-2-metil-furán (123) (500 mg, 1,6 mmol) és kálium-acetát (0,6 g) N,N-dimetil-formamidban (70 ml) felvett elegyét gázmentesítjük, [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplexszel (90 mg) kezeljük, és az elegyet 12 órán keresztül 95 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, víz (100 ml) és dietil-éter (200 ml) között megosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel visszaextraháljuk, és az egyesített éteres fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk dietil-éterrel eluálva. 124 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (200 mg). Az anyagot közvetlenül felhasználjuk. (c) 4¹(4’-Fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (118)

2

5-Metil-4-[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolán2¹il)-fenoxi-metil]-furán-2-karbonsav-metil-észter (119) (200 mg, 0,54 mmol), 1¹bróm-2-metoxi-benzol (80 ml, 0,65 mmol), 2 mol/l vizes cézium-karbonát (1,0 ml) és 5 [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplex (44 mg) 1,4-dioxánban (30 ml) felvett és gázmentesített elegyét 18 órán keresztül 95 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. Lehûlés után a reakcióelegyet bepároljuk, 10 a maradékot etil-acetátban oldjuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk ciklohexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 125 vegyületet kapunk olaj formájában (40 mg). A LC/MS rendszer; 15 R t =4,14 perc, m/z (ES + )=353 gyenge (M+H C21H20O5). (b) 9¹(2’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (126) 20

25 118

124

3-(4’-Fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-2-metil-furán (124) (200 mg, 0,71 mmol) száraz tetrahidrofuránban (15 ml) felvett oldatát –70 °C hõmérsékletre hûtjük argonatmoszférában kevertetve. Az elegyhez szek-butil-lítiumot (0,6 ml, 1,3 mol/l ciklohexánban) csepegtetünk, és egy órán keresztül –70 °C hõmérsékleten kevertetjük. A reakciót felesleg mennyiségû szilárd szén-dioxid adagolásával megállítjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. Az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel mossuk, és a vizes fázist hígított vizes sósavval pH=6 értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olajat HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 118 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (15 mg). A LC/MS rendszer; Rt=3,71 perc, m/z (ES–)=325 (M–H C19H15FO4). 30. példa: 4¹(2’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (126) és N¹[4¹(2’-metoxi-bifenil4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (127) (a) 4¹(2’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav-metil-észter (125)

125 30

4-(2’-Metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (125) (40 mg, 0,11 mmol) száraz tetrahidrofuránban (25 ml) felvett oldatát káliumtrimetil-szilanoáttal (73 mg, 0,56 mmol) kezeljük, és az 35 elegyet 16 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 0,1 mol/l vizes sósavval pH=2 értékre állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A száraz extraktumokat bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban 40 °C hõmérsékleten szi40 vattyúzzuk. Így 126 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (29 mg). LC/MS rendszer D; Rt=8,30 perc, m/z (ES+)=339 (M+H C20H18O5). (c) N¹[4¹(2’-Metoxi-bifenil-9-il-oxi-metil)5-metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (127) 45

50

55

119

125

126

126

127

A (127) vegyületet (126) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. LC/MS rendszer D; 60 Rt=9,17 perc, m/z (ES+)=478 (M+H C26H23NO6S). 42

1

HU 003 858 T2

31. példa: 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)5-metil-furán-2-karbonsav (129), N¹[4¹(4’-difluormetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (130) és 3,5-dimetilizoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-difluor-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (131) (a) 4¹ (4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (128)

2

(c) N¹[4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (130)

5

10 129

130

A (130) vegyületet (129) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. C LC/MS rendszer; 15 Rt=9,50 perc, m/z (ES–)=512 (M–H C26H21F2NO6S). (d) 3,5-Dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-difluormetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-amid (131) 20 118

128

5-Metil-4-[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolán2¹il)-fenoxi-metil]-furán-2-karbonsav-metil-észter (119) (200 mg, 0,54 mmol), 4¹difluor-metoxi-1-jód-benzol (175 mg, 0,65 mmol), 2 mol/l vizes cézium-karbonát (0,81 ml) és [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklórpalládium(II) és diklór-metán (1:1) komplex (20 mg) 1,4-dioxánban (10 ml) felvett és gázmentesített elegyét 20 órán keresztül 80 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában melegítjük. További mennyiség 4¹difluormetoxi-1-jód-benzolt (87,5 mg, 0,0,27 mmol) és [1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplexet (10 mg) adagolunk, és további 4 órán keresztül 80 °C hõmérsékleten melegítjük. Lehûlés után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk petrol (40–60°)/dietil-éter 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 128 vegyületet kapunk viasz formájában (120 mg). Az LC/MS rendszer; Rt=4,14 perc. (b) 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (129)

25

129 30

35

40

45

131

A (131) vegyületet (129) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=9,47 perc, m/z (ES–)=531 (M–H C25H22F2N2O7S). 32. példa: N¹{4¹[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoximetil]-5-metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (132), 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-amid (133), N¹{4¹[4¹(5¹metoxipiridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metil-furán-2-karbonil}-2metil-benzolszulfonamid (134) és N¹{4¹[4¹(5¹metoxi-1-oxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (135) (a) N¹{4¹[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoximetil]-5-metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (132)

50

55 128

129

A (129) vegyületet a (128) vegyületbõl állítjuk elõ a 30(b) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=8,53 perc, m/z (ES–)=373 (M–H C20H16F2O5).

53

132

A (132) vegyületet (53) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. D LC/MS rendszer; 60 Rt=7,10 perc, m/z (ES+)=479 (M+H C25H22N2O6S). 43

1

HU 003 858 T2

(b) 3,5-Dimetil-izoxazol-4-szulfonsav{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-amid (133) 5

10

53

2

diens: 25% acetonitril/75% víz+g 0,1% trifluorecetsav–98% acetonitril/2% víz 1%/perc sebességgel). Így 135 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (6 mg). A LC/MS rendszer; R t =3,03 perc, m/z (ES+)=495 (M+H C25H22N2O7S). 33. példa: 5¹Metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)furán-2-karbonsav (137) és N¹[5¹metil-4(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (138) (a) 5¹Metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-2karbonsav-metil-észter (136)

133

A (133) vegyületet (53) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=7,83 perc, m/z (ES+)=498 (M+H C24H23N3O7S). (c) N¹{4¹[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (134)

15

20

119

136

25

53

134

A (134) vegyületet (53) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=8,43 perc, m/z (ES+)=493 (M+H C26H24N2O6S). (d) N¹{4¹[4¹(5¹Metoxi-1-oxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]5-metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (135)

A (136) vegyületet (119) vegyületbõl és 2¹bróm-pirimidinbõl állítjuk elõ a 30(a) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=3,43 perc, m/z (ES+)=325 (M+H C18H16N2O4). (b) 5¹Metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-230 karbonsav (137)

35

40

132

135

N-{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (132) (25 mg, 0,042 mmol) metanol (0,5 ml) és kloroform (1 ml) elegyében felvett oldatához 3¹klór-benzolkarboperoxosav (10,6 mg, 72 tömeg% persav) kloroformban (1,5 ml) felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 21 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd további mennyiség 3¹klór-benzolkarboperoxosavat (8,0 mg, 72 tömeg% persav) adagolunk kloroformban (1 ml), és 6 órán keresztül kevertetjük. További mennyiség 3¹klór-benzolkarboperoxosavat (8,0 mg, 72 tömeg% persav) adagolunk kloroformban (1 ml) és további 21 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet végül bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gra-

136

137

A (137) vegyületet (136) vegyületbõl állítjuk elõ a 30(b) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=6,21 perc, m/z (ES+)=311 (M+H C17H14N2O4). (c) N¹[5¹Metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán45 2-karbonil]-benzolszulfonamid (138)

50

55

137

138

A (138) vegyületet (137) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. D LC/MS rendszer; 60 Rt=7,50 perc, m/z (ES+)=450 (M+H C23H19N3O5S). 44

1

HU 003 858 T2

34. példa: [4¹(2’,4’-Dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-meti])-5metil-furán-2-karbonsav (140), N¹[4¹(2’,4’-dimetoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (141) és 3,5-dimetil-izoxazol-4szulfonsav-[4¹(2’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-amid (142) (a) 4¹(2’,4’-Dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav-metil-észter (139)

5

2

tisztítjuk. Így 141 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (24 mg). C LC/MS rendszer; Rt=8,99 perc, m/z (ES–)=506 (M–H C27H25NO7S). (d) 3,5-Dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(2’,4’dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-amid (142)

10

15 140 119

139

A (139) vegyületet (119) vegyületbõl és 1¹bróm-2,4dimetoxi-benzolból állítjuk elõ a 31(a) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=4,09 perc. (b) 4¹(2’,4’-Dimetoxi-bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (140)

A (142) vegyületet (140) vegyületbõl és 3,5-dimetilizoxazol-szulfonsavamidból állítjuk elõ a 34(c) példával 20 analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=9,13 perc, m/z (ES–)=525 (M–H C26H26N2O8S).

25

30

139

142

35. példa: 4¹(4’-Metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonsav (144), N¹[4¹(4’metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (145) és 3,5-dimetilizoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-2’-metil-bifenil4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (146) (a) 4¹(9’-Metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (143)

140

A (140) vegyületet (139) vegyületbõl állítjuk elõ a 31(b) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=8,20 perc, m/z (ES+)=369 (M+H C21H20O6). (c) N¹[4¹(2’,4’-Dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (141)

35

40

119

143

A (143) vegyületet (119) vegyületbõl és 1¹bróm-4metoxi-2-metil-benzolból állítjuk elõ a 31(a) példával analóg módon. A LC/MS rendszer; Rt=4,24 perc. (b) 4¹(4’-Metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-545 metil-furán-2-karbonsav (144)

140

141 50

4-(2’,4’-Dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (140) (50 mg, 0,136 mmol), benzolszulfonamid (32 mg, 0,204 mmol) és 4¹(N,N-dimetilamino)-piridin (5 mg) tetrahidrofurán (8 ml) és acetonitril (2 ml) elegyében felvett oldatát kevertetés közben 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal (32 mg, 0,163 mmol) kezeljük. Az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással

55 143

144

A (144) vegyületet a (143) vegyületbõl állítjuk elõ a 31(b) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; 60 Rt=8,48 perc, m/z (ES+)=353 (M+H C21H20O5). 45

1

HU 003 858 T2

(c) N¹[4¹(4’-Metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (145)

2

(d) 3,5-Dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-amid (146) 5

10 143 143

146

145

A (145) vegyületet a (143) vegyületbõl állítjuk elõ a 34(c) példával analóg módon. C LC/MS rendszer; Rt=9,40 perc, m/z (ES–)=490 (M–H C27H25NO6S). 36. példa: 5¹[4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-1H-tetrazol (149) (a) 4¹Hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonitril (147)

A (146) vegyületet (143) vegyületbõl és 3,5-dimetil15 izoxazol-szulfonsavamidból állítjuk elõ a 34(c) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=11,29 perc, m/z (ES–)=509 (M–H C26H26N2O7S).

20

2 (i) Szek-butil-lítiumot (1,3 mol/l, ciklohexánban, 57,1 ml, 74,2 mmol) csepegtetünk 10 perc alatt 4¹(tercbutil-difenil-szilanil-oxi-metil)-5-metil-furán (lásd 2A példa) (20,0 g, 57,1 mmol) oldatához kevertetés közben, –78 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában. Az elegyet további 45 percen keresztül kevertetjük, majd a hûtõfürdõt 15 percre eltávolítjuk, végül a reakciót –78 °C hõmérsékletre visszahûtjük. Dimetilformamid (10 ml) tetrahidrofuránban (40 ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá 5 perc alatt, majd 2 órán keresztül –78 °C hõmérsékleten kevertetjük, végül hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni. A reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldat (200 ml) adagolásával megállítjuk. Az elegyet dietil-éterrel (500 ml) hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel (500 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (500 ml) és sóoldattal (500 ml) mossuk, és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítva 4¹(terc-butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbaldehidet kapunk (20,4 g). (ii) Hidroxil-amin-hidrokloridot (1,11 g, 16,0 mmol) és trietil-amint (2,22 ml) adagolunk (i) lépés szerinti 4¹(terc-butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbaldehid (6,3 g, 16,0 mmol) diklór-metánban (125 ml) felvett oldatához, és az elegyet 17 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután 0 °C hõmérsékletre hûtjük, 2¹klór-1,3-dimetil-imidazóliumkloridot (2,81 g, 16,6 mmol) és trietil-amint (4,6 ml)

147

35

40

45

50

55

60 46

adagolunk hozzá, és a sárga szuszpenziót 24 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 5% vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, végül szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán/dietil-éter 9:1 térfogatarányú eluens). Így 4¹(terc-butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonitrilt kapunk viszkózus olaj formájában (3,75 g). (iii) (ii) lépés szerinti 4¹(terc-butil-difenil-szilanil-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonitril (3,75 g) tetrahidrofuránban (100 ml) felvett oldatát 0 °C hõmérsékletre hûtjük argonatmoszférában, majd 1 mol/l tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofuránban felvett oldatot (22 ml) adagolunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, és 16 órán keresztül kevertetjük. Az illékony részeket eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 1 mol/l vizes sósavval és sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a narancssárga olaj formájában kapott nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, gradiens 0–40% etil-acetát/ciklohexán). Így 147 vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában (1,3 g).

1

HU 003 858 T2

2

(a) 4¹(4¹Bróm-fenil-szulfanil-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (150)

(b) 4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonitril (148)

5

10 147

148

Diizopropil-azo-dikarboxilátot (1,84 g, 10,6 mmol) adagolunk 4¹hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonitril (147) (1,32 g, 9,6 mmol), bifenil-4¹ol (1,63 g, 9,6 mmol) és trifenil-foszfin (4,3 g, 16,35 mmol) tetrahidrofuránban (50 ml) felvett oldatához kevertetés közben, 0 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd a hûtõfürdõt eltávolítjuk, és 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, gradiens: 5–10% etil-acetát/ciklohexán). Így 148 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (2,2 g). IR (por) CN st. 2225 cm–1. (c) 5¹[4¹(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-1Htetrazol (149)

16

150

Diizopropil-azo-dikarboxilátot (1,27 g, 6,3 mmol) 15 adagolunk trifenil-foszfin (1,65 g, 6,3 mmol) tetrahidrofuránban (15 ml) felvett oldatához kevertetés és jeges vizes fürdõben történõ hûtés közben. 4¹hidroxi-metil-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (16) (536 mg, 3,15 mmol) és 4¹bróm-tiofenol (584 mg, 3,09 mmol) tet20 rahidrofuránban (5 ml) felvett oldatát adagoljuk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hõmérsékleten, majd 72 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot heptánnal, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extrak25 tumokat bepároljuk, és a kapott sárga olajat flashkromatográfiásan heptán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva tisztítjuk. Így 150 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (600 mg). A LC/MS rendszer; Rt=4,12 perc. (b) 5¹Metil-4-[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa30 borolán-2¹il)-fenil-szulfanil-metil]-furán-2karbonsav-metil-észter (151)

35

148

149 40

4-(Bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonitril (148) (100 mg, 0,35 mmol), nátrium-azid (27 mg, 0,415 mmol) és kálium-karbonát (62 mg, 0,45 mmol) dimetil-formamidban (5 ml) felvett elegyét 96 órán keresztül 90 °C hõmérsékleten, majd 24 órán keresztül 120 °C hõmérsékleten melegítjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot HPLC eljárással tisztítjuk. Így 149 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (64 mg). D LC/MS rendszer; R t =9,53 perc, m/z (ES+)=333 (M+H C19H16N4O2). 37. példa: 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanilmetil)-5-metil-furán-2-karbonsav (153), N¹[4¹(4’difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (154), N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (155) és N¹(4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-szulfinil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (156)

150

151

45 [1,1’-Bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklórpalládium(II) és diklór-metán (1:1) komplexet (30 mg) és 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolánt (2,34 ml, 1 mol/l, tetrahidrofuránban) adagolunk 4¹(4¹bróm-fenil50 szulfanil-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (150) (400 mg, 1,17 mmol) 1,4-dioxánban (120 ml), felvett és gázmentesített oldatához. Az elegyet 20 órán keresztül 100 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük, majd lehûtjük és bepároljuk. A mara55 dékot etil-acetát és víz között megosztjuk, és a szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk heptán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így (151) vegyületet kapunk színtelen 60 olaj formájában (212 mg). 47

1

HU 003 858 T2

(c) 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (152)

5

2

A (153) vegyületet (152) vegyületbõl állítjuk elõ a 30(b) példával analóg módon fehér, szilárd anyag formájában (127 mg). D LC/MS rendszer; Rt=10,34 perc, m/z (ES–)=389 (M–H C20H16F2O4S). (e) N¹[4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanilmetil)-5-metil-furán-2-karbonil]-2-metilbenzolszulfonamid (154)

10 151

152

[1,1’-Bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklórpalládium(II) és diklór-metán (1:1) komplexet (12,8 mg) adagolunk 5¹metil-4-[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolán-2¹il)-fenil-szulfanil-metil]-furán-2-karbonsav-metilészter (151) (200 mg, 0,516 mmol), 1¹difluor-metoxi-4jód-benzol (153 mg, 0,568 mmol) és 2 mol/l vizes cézium-karbonát (4,12 ml) 1,4-dioxánban (15 ml) felvett és gázmentesített elegyéhez. A reakcióelegyet argonatmoszféra alá helyezzük, és 20 órán keresztül 100 °C hõmérsékleten melegítjük. Lehûlés után az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az elegyet 1 mol/l vizes sósavval pH=2 értékre állítjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk heptán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 152 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (126 mg). Az LC/MS rendszer; Rt=4,17 perc. (d) 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-9-il-szulfanil-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (153)

15

153 155

153 20

A (154) vegyületet a (153) vegyületbõl és 2¹metilbenzolszulfonamidból állítjuk elõ a 34(c) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=11,61 perc, m/z (ES+)=544 (M+H C27H23F2NO5S2). (f) N¹[4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)25 5-metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (155)

30

35 153

40 152

153

154

A (155) vegyületet a (153) vegyületbõl állítjuk elõ a 2A példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=11,44 perc, m/z (ES+)=530 (M+H C26H21F2NO5S2).

(g) N¹[4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfinil-metil)5-metil-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (156) és N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-szulfonilmetil)-5-metil-furán-2-karbonil]-2-metilbenzolszulfonamid (156a)

154

156

156a

48

1

HU 003 858 T2

2

Bifenil-4-il-amin (150 mg, 0,883 mmol) és 4¹formil3-Klór-benzolkarboperoxosav (22 mg, 72 tömeg% 5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (157) (135 mg, persav) kloroformban (3 ml) felvett oldatát adagoljuk 0,803 mmol) metanolban (2,0 ml) felvett oldatát moleN¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-9-il-szulfanil-metil)-5-mekulár szûrõn (3A típus) kevertetjük 1 órán keresztül. til-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (154) (50 mg, 0,092 mmol) metanol (1 ml) és kloroform (2 ml) 5 Nátrium-ciano-bór-hidridet (55 mg, 0,883 mmol) adagolunk hozzá, és 18 órán keresztül szobahõmérsékleelegyében felvett oldatához. Az elegyet 2 órán kereszten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, és etil-acetát tül kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a ma(25 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-olradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 45% acedat (30 ml) között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttonitril/55% víz+0,1% trifluor-ecetsav–98% acetonitril/2% víz 1%/perc sebességgel). Így 156 vegyületet 10 tal (2×25 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal (50 ml) mossuk, és szárítjuk (MgSO4). kapunk fehér, szilárd anyag formájában (42 mg). D LC/MS rendszer; Rt=9,61 perc, m/z (ES–)=558 (M–H Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromaC27H23F2NO6S2). tográfiásan tisztítjuk petrol/dietil-éter 9:1–4:1 térfogatTovábbi termékként N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4arányú eluens gradienssel. Így 158 (75 mg) vegyületet il-szulfonil-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-2-metil- 15 kapunk. benzolszulfonamidot (156a) (8 mg) kapunk fehér, szilárd (c) 4¹Klór-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilanyag formájában. D LC/MS rendszer; Rt=10,24 perc, észter (159) m/z (ES–)=574 (M–H C27H23F2NO7S2). 38. példa: 4¹(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (160), N¹[4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (161) és N¹[4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (162) (a) 4¹Formil-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (157)

16

157

Ecetsav-1,1-diacetoxi-3-oxo-1l5-jód-2-oxa-indán-1il-észter (Dess–Martin-reagens) (549 mg, 1,293 mmol) száraz diklór-metánban felvett elegyét adagoljuk 4¹hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (16) (200 mg, 1,176 mmol) száraz diklór-metánban (9 ml) felvett oldatához 0 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában. Az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd dietil-éterrel (40 ml) hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra (30 ml) öntjük, amely nátrium-tioszulfát-pentahidrátot (4 g) tartalmaz és 5 percen keresztül intenzíven kevertetjük. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (40 ml), vízzel (50 ml) és sóoldattal (50 ml) mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk petrol/dietil-éter 4:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 157 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (140 mg). (b) 4¹(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (158)

20 16

Trietil-amint (196 ml, 1,41 mmol), majd 4¹metil25 benzolszulfonil-kloridot (247 mg, 1,293 mmol) adagolunk 4¹hidroxi-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilészter (16) (200 mg, 1,176 mmol) száraz diklór-metánban felvett oldatához kevertetés közben, 0 °C hõmérsékleten és argonatmoszférában. A reakcióelegyet 30 15 percen keresztül 0 °C hõmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahõmérsékletre melegedni, és további 4 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) és sóoldattal (50 ml) mossuk, és szárítjuk (MgSO4). Az oldó35 szert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk petrol/dietil-éter 19:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 159 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (75 mg). D LC/MS rendszer; Rt=6,34 perc, m/z (ES+)=189 (M+H C8H9ClO3). (d) 4¹(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-240 karbonsav-metil-észter (158)

45

50 159

157

158

159

158

Kálium-jodidot (32 mg) és bifenil-4-il-amin (74 mg, 55 0,438 mmol) tetrahidrofuránban (1 ml) felvett oldatát adagoljuk 4¹klór-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metilészter (159) (75 mg, 0,398 mmol) és kálium-karbonát (83 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) felvett elegyéhez. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékle60 ten és argonatmoszférában kevertetjük, majd fény ki49

1

HU 003 858 T2

zárása mellett 16 órán keresztül refluxáljuk. Lehûlés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk petrol/dietil-éter 9:1–4:1 térfogatarányú eluens gradienssel. Így 158 vegyületet kapunk (91 mg). A LC/MS rendszer; Rt=3,93 perc, m/z (ES+)=322 (M+H C20H19NO3). (e) 4¹(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (160)

2

(g) N¹[4¹(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (162)

5

10

160

162

A (162) vegyületet a (160) vegyületbõl és 2¹metilbenzolszulfonamidból állítjuk elõ a 38(f) példával ana15 lóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=10,39 perc, m/z (ES+)=461 (M+H C26H24N2O4S). 158

160 20

4-(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (158) (91 mg, 0,283 mmol) száraz tetrahidrofuránban (5 ml) felvett oldatát káliumtrimetil-szilanoáttal (182 mg, 1,42 mmol) kezeljük, és az elegyet 3 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk (gradiens: 15% acetonitril/85% víz+0,1% trifluor-ecetsav–55% acetonitril/45% víz 1%/perc sebességgel). Így 160 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (35 mg). D LC/MS rendszer; R t =7,64 perc, m/z (ES + )=308 (M+H C19H17NO3). (f) N¹[4¹(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (161)

160

161

4-(Bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (160) (15 mg, 0,036 mmol), benzolszulfonamid (17 mg, 0,107 mmol) és 4¹(N,N-dimetilamino)-piridin (1 mg) tetrahidrofurán (3 ml) és acetonitril (0,5 ml) elegyében felvett oldatát kevertetés közben trietil-aminnal (5,5 ml, 0,039 mmol) és 1¹(3¹dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal (10,5 mg, 0,053 mmol) kezeljük. Az elegyet 19 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük argonatmoszférában. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 161 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (8 mg). D LC/MS rendszer; Rt=8,84 perc, m/z (ES+)=447 (M+H C25H22N2O4S).

39. példa: N¹(4¹{[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenilamino]-metil}-5-metil-furán-2-karbonil)-2-metilbenzolszulfonamid (167) (a) 4¹[(4¹Bróm-fenil-amino)-metil]-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (163)

25

30 159

163

4-Klór-metil-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (159) (0,5 g, 2,65 mmol), 4¹bróm-anilin (2,28 g, 35 13,25 mmol) és kálium-karbonát (0,55 g, 3,98 mmol) tetrahidrofuránban (25 ml) felvett elegyét 72 órán keresztül enyhe reflux közben kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, és a kapott sárga maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 163 vegyületet kapunk trifluor-ecetsav¹só 40 formájában (840 mg). A LC/MS rendszer; Rt=3,82 perc, m/z (ES+)=324/326 (M+H C14H14BrNO3). (b) 5¹Metil-4-{[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolán-2¹il)-fenil-amino]-metil}-furán-2-karbonsavmetil-észter (164) 45

50

163

164

55 4-[(4¹Bróm-fenil-amino)-metil]-5-metil-furán-2karbonsav-metil-észter (163) (280 mg, 0,864 mmol), [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) és diklór-metán (1:1) komplex (21 mg), 4,4,5,560 tetrametil[1,3,2]dioxaborolán (240 mg, 0,950 mmol) és 50

1

HU 003 858 T2

kálium-acetát (250 mg, 2,59 mmol) dimetil-szulfoxidban (6 ml) felvett elegyét gázmentesítjük, és argonatmoszféra alá helyezzük. Az elegyet 5 órán keresztül 80 °C hõmérsékleten melegítjük, majd lehûtjük, és toluollal (100 ml) hígítjuk. Az elegyet vízzel (50 ml) mossuk és nátrium-hidrogén-karbonáttal pH=9 értékre állítjuk. A vizes fázist eldobjuk, és a toluolos fázist szûrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, heptán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú eluens). Így 164 vegyületet kapunk olaj formájában, amit a következõ lépésben közvetlenül felhasználunk. (c) 4¹{[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter-trifluorecetsav¹só (165)

5

2

sal tisztítjuk, a kapott maradékot 1 mol/l vizes sósavban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Így 166 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (30 mg). A LC/MS rendszer; R t =2,22 perc, m/z (ES + )=339 (M+H C19H18N2O4) és m/z (ES–)=337 (M–H C26H25N3O5S). (e) N¹(4¹{[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]metil}-5-metil-furán-2-karbonil)-2-metilbenzolszulfonamid (167)

10

15

166

167

4-([4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]-metil)-5metil-furán-2-karbonsav-hidrokloridsó (166) (30 mg, 0,08 mmol) tetrahidrofuránban (5 ml) felvett szuszpenzióját toluol-2-szulfonamiddal (41 mg, 0,24 mmol), 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklo25 riddal (34 mg, 0,176 mmol) és 4¹(N,N-dimetil-amino)piridinnel (10 mg, 0,08 mmol) kezeljük, és az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután trietil-amint (24,3 mg, 0,24 mmol) adagolunk, és az elegyet további 18 órán keresztül kevertetjük. 30 A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 167 vegyületet kapunk sárga üveges anyag formájában (1,1 mg). Az LC/MS rendszer; Rt=2,72 perc, m/z (ES+)=492 (M+H C26H25N3O5S) és m/z (ES–)=490 (M–H C26H25N3O5S). 35 40. példa: 4¹[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)metil]-5-metil-furán-2-karbonsav (171), N¹{4¹[(4’difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (172), N¹{4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-540 metil-furán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (173) és 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-{4¹[(4’difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-amid (174) (a) 4¹Difluor-metoxi-4-nitro-bifenil (168) 45 20

164

165

5-Metil-4-{[4¹(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolán2¹il)-fenil-amino]-metil}-furán-2-karbonsav-metil-észter (164) (130 mg, 0,525 mmol) reagenst adagolunk 2¹bróm-5-metoxi-piridin (99 mg, 0,350 mmol), bisz-(dibenzilidén-aceton)-palládium(0) (6 mg) és trifenil-foszfin (11 mg) toluol/dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyben (5 ml) felvett és gázmentesített elegyéhez argonatmoszférában. Ezután vizes kálium-karbonát-oldatot (0,23 ml, 3 mol/l) adagolunk, és az elegyet 16 órán keresztül 100 °C hõmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 165 vegyületet kapunk (38 mg). A LC/MS rendszer; Rt=2,55 perc, m/z (ES+)=353 (M+H C20H20N2O4). (d) 4¹{[4¹(S¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonsav-hidrokloridsó (166)

50 165

166

4-{[4¹(5¹Metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter-trifluorecetsav¹só (165) (38 mg, 0,082 mmol) tetrahidrofuránban (4 ml) felvett oldatát kálium-trimetil-szilanoáttal (63 mg, 0,049 mmol) kezeljük, és az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután szárazra pároljuk és nagyvákuum alatt az illékony szilanolt eltávolítjuk. A maradékot HPLC-eljárás-

168 [1,1’-Bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklórpalládium(II) és diklór-metán (1:1) komplexet (250 mg) adagolunk 4,4,5,5-tetrametil-2-(4¹nitro-fenil)¹[1,3,2]dioxaborolán (1,67 g, 6,70 mmol), 1¹difluor-metoxi-4-jódbenzol (2,17 g, 8,04 mmol) és 2 mol/l vizes cézium-kar60 bonát (10,05 ml) 1,4-dioxánban (120 ml) felvett és gáz55

51

1

HU 003 858 T2

mentesített elegyéhez. Az elegyet argonatmoszféra alá helyezzük és 20 órán keresztül 80 °C hõmérsékleten melegítjük. Lehûlés után az elegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metán (2×200 ml) és víz (100 ml) között megosztjuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal (150 ml) mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk petrol (60–80°)/dietil-éter 19:1 térfogatarányú eleggyel eluálva. Így 168 vegyületet kapunk bézs színû, szilárd anyag formájában (1,15 mg). (b) 4’¹Difluor-metoxi-bifenil-4-il-amin (169)

5

169

4-Difluor-metoxi-4-nitro-bifenil (168) (1,1 g, 4,15 mmol) etil-acetátban (100 ml) felvett oldatát 10% palládium/szén katalizátoron (250 mg) hidrogénezzük egy hidrogénnel töltött ballon segítségével. 20 óra elteltével az elegyet diatomaföldön szûrjük, és etil-acetáttal átöblítjük. Az egyesített szûrleteket és a mosófolyadékot bepároljuk. Így 169 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (855 mg). A LC/MS rendszer; Rt=2,87 perc, m/z (ES+)=236 (M+H) és 277 (M+H acetonitril adduktum) C13H11F2NO. (c) 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino-metil)-5metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (170)

A (171) vegyületet a (170) vegyületbõl állítjuk elõ a 38(e) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=9,07 perc, m/z (ES+)=374 (M+H C20H17F2NO4). (e) N¹{4¹[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]5-metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (172)

10

15

168

2

171

172

A (172) vegyületet a (171) vegyületbõl és benzolszulfonamidból állítjuk elõ a 38(f) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=10,38 perc, m/z (ES+)=513 20 (M+H C26H22F2N2O5S). (f) N¹{4¹[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]5-metil-furán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (173) 25

30

171

173

35

159

169

170

A (170) vegyületet a (159) és (169) vegyületekbõl állítjuk elõ a 38(d) példával analóg módon (420 mg). Az LC/MS rendszer; Rt=4,00 perc, m/z (ES+)=388 (M+H) és 429 (M+H acetonitril adduktum) C21H19F2NO3. (d) 4¹(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino-metil)-5metil-furán-2-karbonsav (171)

A (173) vegyületet a (171) vegyületbõl és 2¹metilbenzolszulfonamidból állítjuk elõ a 38(f) példával analóg módon. D LC/MS rendszer; Rt=10,63 perc, m/z 40 (ES+)=527 (M+H C27H24F2N2O5S). (d) 3,5-Dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-{4¹[(9’-difluormetoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5-metil-furán-2karbonil}-amid (174) 45

50

171

174

55

170

171

Diizopropil-etil-amint (60 ml, 0,339 mmol) és 4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (171) (50 mg, 0,103 mmol) N,N-dimetil60 formamidban (1,0 ml) felvett oldatát adagoljuk 3,5-dime52

1

HU 003 858 T2

til-izoxazol-4-szulfonsavamid (55 mg, 0,308 mmol) N,Ndimetil-formamidban (5,0 ml) felvett oldatához kevertetés közben. Ezután O¹(7¹aza-benzo-triazol-1¹il)¹N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluoro-foszfát (46 mg, 0,124 mmol) N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml) felvett oldatát adagoljuk, és az elegyet 16 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 174 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (2 mg). D LC/MS rendszer; Rt=10,35 perc, m/z (ES+)=532 (M+H C25H23F2N3O6S). 41. példa: 4¹{[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metilamino]-metil}-5-metil-furán-2-karbonsav (176) és N¹(4¹{[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]metil}-5-metil-furán-2-karbonil)-2-metilbenzolszulfonamid (177) (a) 4¹{[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]metil}-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (175)

felvett oldatát kálium-trimetil-szilanoáttal (19 mg, 0,15 mmol) kezeljük, és az elegyet 30 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Ezután trifluorecetsavval pH=2 értékre állítjuk. Az oldószert eltávolít5 juk, és a maradék HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 176 vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában (4,8 mg). D LC/MS rendszer; R t =9,42 perc, m/z (ES+)=388 (M+H C21H19F2NO4). (c) N¹(4¹{[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metilamino]-metil}-5-metil-furán-2-karbonil)-2-metil10 benzolszulfonamid (177)

15

20

170

175

Jód-metánt (91 mg, 0,64 mmol) és kálium-karbonátot (88 mg, 0,64 mmol) adagolunk 4¹(4’-difluor-metoxibifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (170) (62 mg, 0,16 mmol) N,N-dimetilformamidban (10 ml) felvett oldatához, és az elegyet 36 órán keresztül szobahõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. Az elegyet ezután 21 órán keresztül 35 °C hõmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet diklór-metán és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk ciklohexán/etil-acetát 99:1–4:1 térfogatarányú eluenssel. Így 175 vegyületet kapunk barna olaj formájában (41 mg). A terméket a (b) pontban közvetlenül felhasználjuk. (b) 4¹{[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]metil}-5-metil-furán-2-karbonsav (176)

176

4-{[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]-metil}-5-metil-furán-2-karbonsav-metil-észter (175) (30 mg, 0,07 mmol) száraz tetrahidrofuránban (20 ml)

176

177

4-{[(4’-Difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]-metil}25 5-metil-furán-2-karbonsav (176) (21 mg, 0,054 mmol), 2¹metil-benzolszulfonamid (19 mg, 0,108 mmol) és 4¹(N,N-dimetil-amino)-piridin (1 mg) diklór-metán (8 ml) és acetonitril (2 ml) felvett oldatát kevertetés közben 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid30 dal (11,4 mg, 0,060 mmol) kezeljük. Az elegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten és argonatmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk. Így 177 vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (2,9 g). D LC/MS 35 rendszer; R t =11,21 perc, m/z (ES + )=541 (M+H C28H26F2N2O5S).

40

45

50

175

2

55

60 53

42. példa: Biológiai eredmények Humán EP receptorokhoz történõ kötõdés Humán EP receptor cDNS-sel stabilan transzfektált sejtekbõl membránokat preparálunk. Röviden, a sejteket összefolyásig tenyésztjük, a tenyésztõedényrõl ezután lekaparjuk, és centrifugáljuk (800 g, 8 perc, 4 °C). A sejteket kétszer jéghideg homogenizálópufferben mossuk, melynek összetétele: 10 mmol/l Tris-HCl, 1 mmol/l EDTA.2Na, 250 mmol/l szacharóz, 1 mmol/l PMSF, 0,3 mmol/l indometacin, pH=7,4. Ezután homogenizáljuk, és a fent megadott módon újból centrifugáljuk. A felülúszót jégen tároljuk, és a pelleteket ismét homogenizáljuk, és centrifugáljuk. A felülúszókat összegyûjtjük, és 40 000 g értéken 10 percen keresztül 4 °C hõmérsékleten centrifugáljuk. A kapott membrán pelleteket felhasználásig –80 °C hõmérsékletig tároljuk. A vizsgálathoz a humán EP4, EP3, EP2 vagy EP1 receptorokat expresszáló membránokat Millipore (MHVBN45) lemezeken inkubáljuk, amelyek [3H]PGE2 radiojelölésû reagenst és 0,1–10 000 nmol/l koncentrációban vegyületeket tartalmazó vizsgálati puffert tartalmaznak. Az inkubálást megfelelõ hõmérsékleteken és

1

HU 003 858 T2

megfelelõ ideig végezzük egyensúlyi állapot eléréséig. A nemspecifikus kötõdést 10 mmol/l PGE2 jelenlétében határozzuk meg. A kötött és a szabad radiojelölést vákuumszûréssel választjuk szét megfelelõ mosópufferek alkalmazásával, és a kötött radiojelölést szcintillációs számlálással mérjük. Az egyes pufferek összetételét az alábbi 1. táblázat mutatja. Az egyes vegyületeknél az egyes receptorokkal szemben mutatott affinitást vagy pKi-értéket az 50% ra-

2

dioligandum-helyettesítést mutató koncentráció (IC50) alapján számoljuk a Cheng–Prusoff-egyenlettel: IC 50 æ radioligandum koncentráció ö 1+ ç ÷ radioligandum KD è ø A mérést Kenakin, T. P., Pharmacologic analysis of drug receptor interaction, Raven Press, New York, 2. kiadás szerint végezzük. Ki =

5

1. táblázat Receptor

EP1

Protein/mérõhely Végsõ

[3H–PGE

2]

EP2

EP3

EP4

6,5 mg

8 mg

5,mg

5 mg

3,6 nmol/l

3 nmol/l

2,5 nmol/l

1 nmol/l

Vizsgálati

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2; 1 nmol/l EDTA, 3 mmol/l Indomethacin

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2; 1 mmol/l EDTA

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2; 1 mmol/l EDTA, 100 mmol/l GTP-gamma-S

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2; 1 mmol/l EDTA, 3 mmol/l Indomethacin

Mosó

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2

10 mmol/l MES pH=6,0; 10 mmol/l MgCl2

10 mmol/l MES pH=6,0; 1 mmol/l EDTA

Puffer

A pKi-értékekben kifejezett eredményeket az alábbi 2. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat Vegyület

EP4

EP1

EP2

EP3

4.

>6,5

–

<5

<5

5.

>7,5

–

<5,5

<5

6.

>8

–

<5

<5

7.

>6,5

–

<5

<5

8.

>8

–

<5

<5

9.

>8

–

<5

<5

10.

>8

–

<5,5

<5

11.

>7,5

–

<5

<5

12.

>7

–

<5

<5

13.

>8

–

<5

<5

19.

>6,5

–

<5

<5

21.

>6,5

–

<5

<5

22.

>8

–

<5

<5

24.

>6,5

<5

<5

<5

25.

>6,5

–

<5

<5

27.

>6

–

<5,5

<5

28.

>6

–

<5

<5

37.

>6,5

–

<5

<5

38.

>6

–

<5,5

<5

39.

>7

–

<5

<5

40.

>7

–

<5

<5

42.

>7

–

<5

<5

43.

>7

–

<5

<5

46.

>7

–

<5

<5

49.

>8

<5

<5

<5

54

HU 003 858 T2

2. táblázat (folytatás) Vegyület

EP4

EP1

EP2

EP3

50.

>5,5

–

<5,5

<5

53.

>5,5

–

<5

<5

56.

>5,5

–

<4,5

<5

57.

>5

–

<5

<5

59.

>5,5

–

<5

<5

60.

>8

<5

<5

<5

61.

>6

–

<5

<5

62.

>7

–

<5

<5

63.

>6,5

–

<5

<5

64.

>7

–

<5

<5

67.

>6

–

<5

<5

68.

>6

–

<5

<5

69.

>7

–

–

–

72.

>5

–

<5

<5

73.

>5,5

–

<5

<5

74.

>5,5

–

<5

<5

77.

>5,5

–

<5

<5

78.

>5

–

<5,5

<5

79.

>5,5

–

<5

<5

80.

>6,5

–

<5

<5

81.

>5,5

–

<5,5

<5

85.

>5,5

–

<5

<5

86.

>6

–

<5

<5

87.

>5,5

–

<5

<5

90.

>5,5

–

<5

<5

91.

>5,5

–

<5

<5

92.

>5,5

–

<5

<5

93.

>5,5

–

<5

<5

94.

>6,5

–

<5

<5

95.

>5,5

–

<5,5

<5

96.

>5,5

–

<5

<5

98.

>6,5

–

<5

<5

99.

>6

–

<5,5

<5

100.

>5,5

–

<5

<5

102.

>5,5

–

<5,5

<5

104.

>6

–

<5,5

<5

105.

>5,5

–

<5

<5

108.

>5,5

–

<5

<5

109.

>5,5

–

<5

<5

110.

>5,5

–

<5

<5

111.

>5,5

–

<5

<5

112.

>5,5

–

<5

<5

113.

>5

–

<5

<5

114.

>5,5

–

<5

<5

115.

>5

–

<5

<5

116.

>6

–

<5

<5

55

1

HU 003 858 T2

2

2. táblázat (folytatás) Vegyület

EP4

EP1

EP2

EP3

117.

>5,5

–

<5

<5

118. 122.

>6

–

<5

<5

>7

–

<5

<5

126.

>5,5

–

<5

<5

127.

>7

–

<5

<5

129.

>7,5

–

<5

<5

130.

>8

–

<5,5

<5

131.

>8,5

–

<5,5

<5

132.

>7,5

–

<5

<5

133.

>7,5

–

<5

<5

134.

>7,5

–

<5

<5

135.

>5

–

<5

<5

137.

>5

–

<5

<5

138.

>5,5

–

<5

<5

140.

>5,5

–

<5

<5

141.

>6,5

–

<5

<5

142.

>7

–

<5

<5

144.

>6

–

<5

<5

145.

>7,5

–

<5

<5

146.

>7,5

–

<5

<5

149.

>7

–

<5

<5

153.

>6

–

<5

<5

154.

>7,5

–

<5,5

<6

155.

>6

–

<5,5

<5,5

156.

>5

–

<5

<5

156a.

>5

–

<5

<5

160.

>5,5

–

<5

<5

161.

>7,5

–

<5

<5

162.

>8,0

–

<5

<5

167.

>6,5

–

<5

<5

171.

>6,5

–

<5

<5

172.

>8

–

<5

<5

173.

>8

–

<5,5

<5

174.

>8

–

<5

<5

176.

>6,5

–

<5

<5

177.

>7,5

–

<5

<5

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület

(I)

vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója terápiás eljárásban történõ alkalmazásra, ahol R2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; 55 Y jelentése vagy –(CH2)n–X–, ahol n értéke 1 vagy 2 és X jelentése O, S(=O) vagy S(=O)2 vagy NRN1, ahol RN1 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy Y jelentése –C(=O)NRN2–, ahol RN2 jelentése H vagy adott eset60 ben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy 56

1

HU 003 858 T2

adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; R3 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely egy további, adott esetben szubsztituált arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol valamennyi arilcsoport 6 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; és ha mindkét arilcsoport benzolgyûrû, akkor adott esetben egy oxigénhíd található a két gyûrû között, amely a két gyûrû közötti kötéssel szomszédosan kapcsolódik; és ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok adott esetben jelen lévõ szubsztituensei adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoportok, 1–7 szénatomos alkoxicsoportok, 1–7 szénatomos tioétercsoport, adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, halogénatomok, cianocsoport, –O(CH2)nO– képletû csoportok, ahol n értéke 1 vagy 2, és 1–4 szénatomos acilcsoportok közül megválasztottak, A jelentése egyszeres kötés vagy 1–3 szénatomos alkiléncsoport, és R5 jelentése (i) karboxilcsoport; (ii) (II) képletû csoport

(II);

(iii) (III) képletû csoport

(III);

ahol R jelentése adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, ahol a gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; vagy NRN3RN4 csoport, ahol RN3 és RN4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) tetrazol-5-il-csoport. 2. Gyógyszerkészítmény, amely 1. igénypont szerinti vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyag vagy hígítószer mellett. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója alkalmazása egy EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapot egy primer fejfájási rendellenesség.

2

5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapot a migrén. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója egy EP4 recep5 tor antagonistával enyhíthetõ állapot kezelésében történõ alkalmazásra. 7. Vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója a 6. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapot 10 egy primer fejfájási rendellenesség. 8. Vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója a 6. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az EP4 receptor antagonistával enyhíthetõ állapot a migrén. 9. (I) képletû vegyület 15

(I) 20

25 vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója, szolvátja vagy kémiailag védett formája. R2 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése vagy –(CH2)n–X–, ahol n értéke 1 vagy 30 2 és X jelentése O, S(=O) vagy S(=O)2 vagy NRN1, ahol RN1 jelentése H vagy adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy Y jelentése –C(=O)NRN2–, ahol RN2 jelentése H, vagy adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport vagy 35 adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; R3 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, 40 amely egy további, adott esetben szubsztituált arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol valamennyi arilcsoport 6 gyûrûatomot tartalmaz, mely gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; és 45 ha mindkét arilcsoport benzolgyûrû, akkor adott esetben egy oxigénhíd található a két gyûrû között, amely a két gyûrû közötti kötéssel szomszédosan kapcsolódik; és ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok adott 50 esetben jelen lévõ szubsztituensei adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoportok, 1–7 szénatomos alkoxicsoportok, 1–7 szénatomos tioétercsoport, adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos al55 kilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, halogénatomok, cianocsoport, –O(CH2)nO– képletû csoportok, ahol n értéke 1 vagy 2, és 1–4 szénatomos acilcsoportok közül megválasztottak, A jelentése egyszeres kötés vagy 1–3 szénatomos 60 alkiléncsoport, és 57

1

HU 003 858 T2

R5 jelentése (i) karboxilcsoport; (ii) (II) képletû csoport 5 (II);

(iii) (III) képletû csoport

10

(III); 15 ahol R jelentése adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, amely 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, ahol a gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több heteroatom; vagy NRN3RN4 csoport, ahol RN3 és RN4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) tetrazol-5-il-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha R2 jelentése metilcsoport, Y jelentése –CH2O– és R5 jelentése karboxilcsoport vagy annak 1–7 szénatomos alkil-észtere, akkor R3 jelentése

20

25

2

19. A 9–18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül benzolból származó csoport és heteroarilcsoportok közül megválasztott, ahol a heteroatom vagy heteroatomok nitrogénatomok. 20. A 19. igénypont szerinti vegyület, ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül benzolból, piridinbõl és 1,3-pirimidinbõl származó csoportok közül megválasztott. 21. A 9–20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok közül csak az van szubsztituálva, amely nem az Y csoporthoz kapcsolódik. 22. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az R3 jelentésében elõforduló arilcsoportok adott esetben jelen lévõ szubsztituensei –CH3, –CF3, –CH 2 OH, –OMe, –OCF 3 , –OEt, –OCHF 2 , –SMe, –NMe2, F, Cl, –CN, –O–CH2–O– és –C(=O)Me közül megválasztottak. 23. A 9–22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol A jelentése kötés. 24. A 9–22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol A jelentése 1–3 szénatomos alkiléncsoport. 25. A 9–24. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol, R5 jelentése: (i) (II) képletû csoport

(II); 30 vagy (ii) (III) képletû csoport

;

vagy

35 (III).

képletû csoporttól eltérõ. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése H, metilcsoport, CF3 és izopropilcsoport közül megválasztott. 11. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése metilcsoport. 12. A 9–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Y=–(CH2)n–X–. 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 1. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése O, S és NH közül megválasztott. 15. A 12. igénypont szerinti vegyület, ahol Y=–CH2–O–. 16. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése NH. 17. A 9–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Y jelentése –C(=O)NRN2–. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol RN2 jelentése H és adott esetben szubsztituált 1–7 szénatomos alkilcsoport közül megválasztott.

26. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelen40 tése adott esetben szubsztituált arilcsoport és adott esetben szubsztituált aril-(1–7 szénatomos alkil)-csoport közül megválasztott, ahol az arilcsoport 5–20 gyûrûatomot tartalmaz, ahol a gyûrûatomok közül valamennyi szénatom vagy egy vagy több hetero45 atom. 27. A 9–26. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az R jelentésében elõforduló csoport adott esetben jelen lévõ szubsztituense 1–4 szénatomos alkilcsoport és –OH közül megválasztott. 28. Vegyület az alábbi csoportból megválasztva: 50 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (4); N¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (5); 55 N¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-C-fenil-metánszulfonamid (6); N¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-metánszulfonamid (7); propán-1-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)60 5-metil-furán-2-karbonil]-amid (8); 58

1

HU 003 858 T2

3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (9); tiofén-2-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)5-metil-furán-2-karbonil]-amid (10); 5¹metil-piridil-2-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oximetil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (11); 4¹amino-metil-N-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (trifluoracetátsó) (12); 4¹hidroxi-N-[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (13); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (18); N¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (19); 4¹(4’-acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (21); N¹[4¹(4’-acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (22); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-karbamoil)-5-metil-furán-2karbonsav (24); 5¹benzolszulfonil-amino-karbonil-2-metil-furán-3karbonsav-(4’-metoxi-bifenil-4¹il)-amid (25); 4¹(4’-klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (27); 4¹(4¹benzo[1,3]dioxol-5-il-fenoxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (28); [4¹(bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-ecetsav (31); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]ecetsav (32); 3¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-propionsav (37); N¹{3¹[4¹(bifenil-9-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]propionil}-benzolszulfonamid (38); 3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]propionsav (39); N¹{3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2¹il]-propionil}-benzolszulfonamid (40); 3¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-akrilsav (42); 3¹[4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]akrilsav (43); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsavbenzoil-amid (46); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav-benzoil-amid (49); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (50); 4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metil-furán-2karbonsav (53); 4¹[6¹(4¹metoxi-fenil)-piridin-3-il-oxi-metil]-5-metil-furán2-karbonsav (56); 4¹(4’-ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (57); 3¹morfolin-4-il-propán-1-szulfonsav-[4¹(4’-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (59); N¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-2metil-benzolszulfonamid (60); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsavbutiril-amid (61);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 59

2

4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav-fenilacetil-amid (62); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav¹(3,5dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (63); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(tiofén-2-karbonil)-amid (64); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(3¹metoxi-propionil)-amid (65); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(piridin-3-il-acetil)-amid (66); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(piridin-4-karbonil)-amid (67); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-szulfonsav(piridin-3-karbonil)-amid (68); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2szulfonsav¹(3,5-dimetil-izoxazol-4-karbonil)-amid (69); 4¹[2¹(bifenil-4-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2-karbonsav (72); 4¹[2¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2karbonsav (73); 4¹[2¹(dibenzo-furán-3-il-oxi)-etil]-5-metil-furán-2karbonsav (74); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (77); 4¹(dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (78); 4¹(4’-ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (79); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (80); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-furán-2-karbonsav (81); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-izopropil-furán-2-karbonsav (85); 5¹izopropil-4-(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (86); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-izopropil-furán-2karbonsav (87); 4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (90); 4¹(bifenil-3-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (91); 4¹(dibenzo-furán-2-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (92); 4¹(4’-ciano-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (93); 4¹(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán2-karbonsav (94); 4¹(dibenzo-furán-3-il-oxi-metil)-5-trifluor-metil-furán-2karbonsav (95); 4¹(3’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (96); 4¹(4’-etoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (98); 4¹(2’-klór-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (99); 4¹(2’,6’-difluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (100); 5¹metil-4-(2’-trifluor-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (102); 4¹(3’-fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (104); 5¹metil-4-(2’-metil-szulfanil-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (105);

1

HU 003 858 T2

4¹(3’,4’-dimetoxi-bifenil-3-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (108); 5¹metil-4-(3’-trifluor-metil-bifenil-3-il-oxi-metil)-furán-2karbonsav (109); 4¹(4’-hidroxi-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (110); 5¹metil-4-(4’-metil-szulfanil-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (111); 4¹(3’-hidroxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (112); 4¹(4’-dimetil-amino-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (113); 5¹metil-4-(4’-trifluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (114); 5¹metil-4-(2’-trifluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-furán2-karbonsav (115); 4¹(3’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (116); 4¹(3’-acetil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (117); 4¹(4’-fluor-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (118); N¹4-(4’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-dimetil-amino-szulfonamid (122); 4¹(2’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (126); N¹[4¹(2’-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (127); 4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (129); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (130); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-difluor-metoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (131); N¹{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (132); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-{4¹[4¹(5¹metoxipiridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metil-furán-2-karbonil}-amid (133); N¹{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5-metilfurán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (134); N¹{4¹[4¹(5¹metoxi-1-oxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (135); 5¹metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-2karbonsav (137); N¹[5¹metil-4-(4¹pirimidin-2-il-fenoxi-metil)-furán-2karbonil]-benzolszulfonamid (138); 4¹(2’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2karbonsav (140); N¹[4¹(2’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonil]-benzolszulfonamid (141); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(2’,4’-dimetoxibifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (142); 4¹(4’-metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán2-karbonsav (144);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

N¹[4¹(4’-metoxi-2’-metil-bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metilfurán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (145); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-[4¹(4’-metoxi-2’-metilbifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]-amid (146); 5¹[4¹(bifenil-4-il-oxi-metil)-5-metil-furán-2¹il]-1H-tetrazol (149); 4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5-metilfurán-2-karbonsav (153); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (154); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfanil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-benzolszulfonamid (155); N¹[4¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfinil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (156); N¹[9¹(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-szulfonil-metil)-5metil-furán-2-karbonil]-2-metil-benzolszulfonamid (156a); 4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonsav (160); N¹[4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]benzolszulfonamid (161); N¹[4¹(bifenil-4-il-amino-metil)-5-metil-furán-2-karbonil]2-metil-benzolszulfonamid (162); N¹(4¹{[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonil)-2-metil-benzolszulfonamid (167); 4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5-metilfurán-2-karbonsav (171); N¹{4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-benzolszulfonamid (172); N¹{4¹[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4-il-amino)-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (173); 3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonsav-{4¹[(4’-difluor-metoxibifenil-4-il-amino)-metil]-5-metil-furán-2-karbonil}-amid (174); 4¹{[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonsav (176) és N¹(4¹{[(4’-difluor-metoxi-bifenil-4¹il)-metil-amino]-metil}-5metil-furán-2-karbonil)-2-metil-benzolszulfonamid (177) vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sója. 29. Vegyület, amely

50

55 képletû N¹{4¹[4¹(5¹metoxi-piridin-2¹il)-fenoxi-metil]-5metil-furán-2-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid (134) vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest