!HU000003303T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 303
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791554 (22) A bejelentés napja: 2004. 10. 15. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040791554 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1680421 A1 2005. 04. 28. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1680421 B1 2008. 02. 13.
(51) Int. Cl.: C07D 471/08 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05037783 PCT/FR 04/02643
(30) Elsõbbségi adatok: 0312165 2003. 10. 17.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)
FR
(72) Feltalálók: DARGAZANLI, Gihad, F-94230 Cachan (FR); ESTENNE-BOUHTOU, Geneviéve, F-94550 Chevilly-Larue (FR); MAGAT, Pascale, F-91380 Chilly-Mazarin (FR); MARABOUT, Benoît, F-91300 Massy (FR); ROGER, Pierre, F-78180 Montigny le Bretonneux (FR) (54)
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Triciklusos vegyületek alkalmazása glicintranszport-inhibitorként
(57) Kivonat 1. (I) általános képletû vegyület
HU 003 303 T2
(I),
ahol R jelentése hidrogénatom vagy vinilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, X jelentése CH vagy nitrogénatom, R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak, vagy R1 jelentése ciklohexil¹, tienil¹, piridil¹, oxozolil¹, furanil¹, tiazolil¹, kinolinil- vagy izokinolinilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több következõk közül választott szubsztituens: halogénatom, trifluor-metil¹, alkil¹, alkoxi¹, tienil¹, fenoxi¹, hidroxi¹, merkapto¹, tioalkil¹, cianocsoport vagy –NR4R5, SO2NR4R5, –SO2-alkil¹, –SO2-fenil¹, –CONR4R5, –COOR 7 , –CO-alkil¹, –CO-fenil¹, –NHCOR 8 , –NHSO2-alkil¹, –NHSO2-fenil- és –NHSO2NR4R5
A leírás terjedelme 14 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 303 T2
2
vagy egy, a fenilcsoport 2¹ és 3¹helyzetéhez kapcsolódó –OCF2O– képletû csoport; az alkil¹, alkoxi¹, –SO2-alkil¹, –CO-alkil és –NHSO2-alkil-csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 csoporttal; a fenil¹, –SO2-fenil¹, –COfenil- és NHSO 2 -fenil-csoport adott esetben szubsztituálva van egy R6 csoporttal; R3 jelentése halogénatom, fenil¹, alkoxi¹, –NR4R5 csoport; R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R4 és R5 az ezeket hordozó nitrogénatommal együtt pirrolidin¹, piperidin- vagy morfolingyûrût alkot, R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, mer-
kaptocsoport, alkil¹, alkoxicsoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több R3 csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy adott esetben egy R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R8 jelentése egy vagy több R3 csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy alkoxicsoport, vagy adott esetben R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport; szabad bázis vagy savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. A találmány a vegyületek elõállítására szolgáló eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
A találmány tárgya N¹heterociklil-metil-benzamidszármazékok, elõállításuk és gyógyászati alkalmazásuk. A WO 99/45011 számú dokumentumban triciklusos vegyületeket ismertetnek, amelyek a glicin szállítását gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetõk
–CO-(1–6 szénatomos) alkil¹, –CO-fenil¹, –NHCOR 8 , –NHSO 2 -(1–6 szénatomos)-alkil¹, –NHSO2-fenil és –NHSO2NR4R5 vagy egy, a fenilcsoport 2¹ és 3¹helyzetéhez kapcsolódó –OCF2O– képletû csoport; az (1–6 szénatomos)alkil¹, (1–6 szénatomos)alkoxi¹, –SO2-(1–6 szénatomos)-alkil¹, –CO-(1–6 szénatomos)-alkil és –NHSO 2 -(1–6 szénatomos)-alkilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 csoporttal; a fenil¹, –SO2-fenil¹, –CO-fenilés NHSO2-fenil-csoport adott esetben szubsztituálva van egy R6 csoporttal; R3 jelentése halogénatom, fenil¹, (1–6 szénatomos)alkoxi¹, –NR4R5 csoport; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1–6 szénatomos)alkilcsoport vagy R4 és R5 az ezeket hordozó nitrogénatommal együtt pirrolidingyûrût, piperidingyûrût vagy morfolingyûrût alkot, R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, (1–6 szénatomos)alkil¹, (1–6 szénatomos)alkoxicsoport; R 7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több R3 csoporttal szubsztituált (1–6 szénatomos)alkilcsoport, vagy adott esetben egy R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R8 jelentése egy vagy több R3 csoporttal adott esetben szubsztituált (1–6 szénatomos)alkilcsoport vagy (1–6 szénatomos)alkoxicsoport, vagy adott esetben R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek közül megkülönböztetünk néhány elõnyös vegyületekbõl álló alcsoportot: 1. csoport: a treo-konfigurációjú vegyületek és az olyan (I) általános képletû vegyületek, ahol n értéke 0 vagy 1; 2. csoport: azok az 1. csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében X jelentése CH képletû csoport; 3. csoport: azok a 2. csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom; 4. csoport: azok a 3. csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében n értéke 1;
20
25
(I),
30
35 ahol R jelentése hidrogénatom vagy vinilcsoport, n értéke 0 vagy 1 vagy 2, amikor R jelentése hidrogénatom és n értéke 1, amikor R jelentése vinilcsoport, X jelentése CH képletû csoport vagy nitrogénatom, amikor R jelentése hidrogénatom és X jelentése CH képletû csoport, amikor R jelentése vinilcsoport, R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak egy vagy több, a következõk közül választott szubsztituenssel: halogénatom, 1–6 szénatomos alkil¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, vagy R1 jelentése ciklohexilcsoport vagy a következõk közül választott heteroarilcsoport: tienil¹, piridil¹, oxozolil¹, furanil-, tiazolil-, kinolinil- és izokinolinilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több, a következõk közül választott szubsztituens: halogénatom, trifluor-metil¹, (1–6 szénatomos)alkil¹, (1–6 szénatomos)alkoxi¹, tienil¹, fenoxi¹, hidroxi¹, merkapto¹, tio(1–6 szénatomos)alkil¹, cianocsoport vagy egy következõkben felsorolt általános képletû csoport: –NR4R5, SO2NR4R5, –SO2-(1–6 szénatomos)-alkil¹, –SO 2 -fenil¹, –CONR 4 R 5 , –COOR 7 ,
40
45
50
55
60 2
1
HU 003 303 T2
5. csoport: azok a 4. csoportba tartozó vegyületek, amelyek képletében R 1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport. Az (I) képletû vegyületek több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Létezhetnek tehát enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Ezek az enantiomerek, diasztereoizomerek, továbbá elegyeik, beleértve a racém elegyeket, a találmány részét alkotják. Közelebbrõl azok az (I) képletû vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, létezhetnek treo-[(1S,2S) és ¹(1R,2R)] vagy eritro-[(1S,2R) és ¹(1R,2S)] diasztereoizomer formában vagy tiszta enantiomer formában, vagy az ilyen izomerek elegye formájában. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek bázis vagy savaddíciós só állapotban. Ezek az addíciós sók a ta-
2
lálmány részét alkotják. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal állíthatjuk elõ, azonban az egyéb olyan savakkal alkotott sók, amelyek például az (I) képletû vegyületek tisztítására 5 vagy izolálására használhatók ugyancsak a találmány részét alkotják. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek hidrát vagy szolvát formában is, vagyis egy vagy több molekula vízzel vagy oldószerrel alkotott asszociáció vagy kombináció formájában. Ezek a hidrátok és szol10 vátok ugyancsak a találmány részét alkotják. A találmány szerinti vegyületek sajátos hatása, hogy a glicin, glyt1 és/vagy glyt2 transzporterek specifikus inhibitorai. Az (I) általános képletû vegyületeket egy alábbi 1. 15 reakcióvázlattal illusztrált eljárással lehet elõállítani.
1. reakcióvázlat
(III)
(I)
(II)
Az 1. reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (II) általános képletû diamint, ahol n, X, R és R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletû aktivált savval vagy savkloriddal, ahol Y jelentése kilépõcsoport, például halogénatom, és R2 jelentése a fenti, a reakciót a szakember számára ismert eljárásokkal végezve.
A (II) általános képletû diaminokat, ahol R jelentése hidrogénatom és n, X és R1 jelentése a fenti, az alábbi 2. reakcióvázlattal illusztrált eljárással állíthat35 juk elõ.
2. reakcióvázlat
(II)
(IV) A (IV) általános képletû ketont, ahol n, X és R1 jelentése a fenti, benzil-oxi-hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk a piridin forráspontján, és így a (V) általános képletû oximot kapjuk. Az oxim két formáját, a Z¹ és E¹formát a szakember által ismert eljárásokkal, például szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással választhatjuk szét. Az (V) képletû oximot, elõnyösen Z¹hidroklorid formájában, ezután a tetrahidrofurán forráspontján lítiumalumínium kettõs hidriddel redukáljuk, és így a túlnyomórészt treo (II) általános képletû diamint kapjuk.
(V) 50
Ha az (V) általános képletû oxim E¹formáját redukáljuk, akkor a (II) diamint két diasztereoizomer (treo/eritro) elegye formájában kapjuk meg. Az eritro- és treo-diasztereoizomereket szakember által ismert eljárásokkal, például szilikagé55 len oszlopkromatográfiás eljárással választhatjuk szét. A (II) általános képletû diaminok elõállítására egy másik változatot, a képletben R és R1 jelentése a fenti, n értéke 1 és X jelentése CH¹csoport az alábbi 3. reak60 cióvázlaton mutatunk be. 3
1
HU 003 303 T2
2
3. reakcióvázlat
(VI)
A (VI) általános képletû alkoholokat Mitsunobu reakcióval (lásd Bull. Soc. Chim. Belg. (106), 77–84., 1997 és Tetrahedron: Asymmetry, (6), 1699–1702., 1995) alakítjuk aminokká. Egyébként a treo-diasztereoizomer (1R,2R)¹ vagy (1S,2S)-enantiomerjeinek megfelelõ és az eritro-diasztereoizomer (1S,2R)¹ vagy (1R,2S)-enantiomerjeinek megfelelõ (I) általános képletû királis vegyületeket elõ lehet állítani a racém vegyületek elválasztásával is királis kolonán végzett nagy teljesítményû folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) vagy királis aminból kiindulva, amelyet vagy úgy állítunk elõ, hogy a (II) általános képletû racém amint rezolváljuk királis sav, például bórkõsav, kámfor-szulfonsav, dibenzoil-bórkõsav, N¹acetil-leucin felhasználásával, frakciónak átkristályosítással, elõnyösen diasztereoizomersóból, alkohol típusú oldószerben, vagy enantioszelektív szintézissel eritro vagy treo királis alkoholból kiindulva a 3. reakcióvázlaton ismertetett eljárással analóg eljárást alkalmazva. A királis alkoholokat elõállíthatjuk a Tetrahedron, (55), 2795–2810., 1999. irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon. Abban az esetben, amikor R jelentése vinilcsoport és R1 jelentése kinolinilcsoport, a (II) általános képletû diamint elõállíthatjuk a 3. reakcióvázlat szerint a megfelelõ kereskedelmi forgalomban lévõ királis alkoholok felhasználásával. A (IV) általános képletû racém ketont elõállíthatjuk áthidalt gyûrûs aminok aktivált komplexének deprotonálásával és egy elektrofil reagenssel végzett reakcióval, ilyen például egy észter vagy egy Weinreb-amid, a Chem. Commun., 1927–1928., 1999. irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg eljárással, vagy úgy, hogy egy szerves fémvegyületet reagáltatunk a 2¹kinuklidinsav etil-észterével a J. Med. Chem., 180–184., 1980. irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg eljárással; vagy a megfelelõ alkohol oxidálásával, amely alkoholt különbözõ eljárásokkal állíthatunk elõ, ezek analógok a J. Org. Chem., 50, 29–31., 1985. és Chem. Comm., 1927–1929., 1999 szerinti eljárásokkal a szakember által ismert oxidálószerekkel, például mangán-dioxiddal vagy az oxalil-klorid-dimetil-szulfoxid rendszerrel. A (VI) általános képletû alkoholokat elõállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelõ (IV) általános képletû ketonokat a szakember által ismert körülmények között redukáljuk. A (III) általános képletû savak és savkloridok kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a szakember által ismert eljárásokkal analóg módon elõállíthatók. Például a 4¹amino-3-klór-5-trifluoro-metilbenzoesavat elõállíthatjuk a 4¹amino-5-trifluoro-metil-
(II)
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
benzoesav szulfuril-kloriddal történõ klórozásával klórozott oldószerben, például kloroformban az Arzneim. Forsch., 34, 11a, 1668–1679., (1984) irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon. A 2,6-diklór-3-trifluor-metil-benzoesavat az US 3 823 134 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elõ. A szulfonamidokból származó benzoesavakat az alábbi szabadalmi leírásokban leírt eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elõ: DE–2436263, BE–620741, DE–1158957, US–3112337, GB–915259, US–3203987, DE–642758, EP–68700, FR–2396757, DE–2734270; analóg eljárást ismertetnek a J. Pharm. Pharmacol., 14, 679–685., (1962) irodalmi helyen is. A metaklór-szulfonilezett savakat a J. Chem. Soc. (C), 13, (1968) irodalmi helyen és az US–2273444, DE–19929076, EP–0556674 szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elõ. Az orto- vagy para-helyzetû klór-szulfonilezést egy diazóniumsóból kiindulva végezhetjük az US 3663615 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon, 4¹amino-3-klór-benzoesavval. A szulfonamidokat klór-szulfonil-származékokkal végzett reakcióval nyerjük aminfelesleg jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban, szobahõmérsékleten vagy forralással. A szekunder szulfonamidokat a BE–620741 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon metilezhetjük. A primer szulfonamidokat izocianáttal reagáltathatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban bázis, például kálium-karbonát jelenlétében. Néhány benzoesav-szulfoxid-származék ismert a DE–2056912, DE–2901170 és US–3953476 szabadalmi leírásokból vagy elõállítható a BE–872585 számú szabadalmi leírásban és a J. Org. Chem. 56 (1), 4976–4977. (1991) irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon. A (III) általános képletû benzoesavszármazékok, ahol R 2 jelentése elágazó láncú alkilcsoport az US–4879426 számú szabadalmi leírásban, valamint a Sin. Lett., 473–474., (1996) és J. Med. Chem., 44, 1085–1098., (2001) irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatók elõ. A bifenil típusú benzoesavszármazékokat a szakember által ismert eljárásokkal állíthatjuk elõ. Végül a karbonilezett benzoesavakat az US–3725417 és a GB–913100 számú szabadalmi leírásban és a Chem. Pharm. Bull., 36 (9), 3462–3467.,
1
HU 003 303 T2
(1988) és a J. Labelled Compd. Radiopharm., 39 (6), 501–508. (1997) irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elõ. Az észtereket vagy amidokat direkt karbonilezéssel vihetjük be erõs bázissal a savhoz para-helyzetben a Tetrahedron Lett., 41, 3157–3160., (2000) irodalmi helyen ismertetett körülmények között. Végül a benzoesavak cianoszármazékait egy halogénezett benzoesav vagy ¹észter melegítésével állítjuk elõ kálium-cianid, valamint egy palládium-tetrakisztrifenil-foszfin típusú katalizátor jelenlétében tetrahidrofurán típusú oldószerben a J. Org. Chem., 62, 25, 8634–8639. (1967) irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon. Egyéb (III) általános képletû savakat és savkloridokat az EP–0556672, US–3801636, számú szabadalmi leírásokban és a J. Chem. Soc., 25, (1927), Chem. Pharm. Bull., 1789–1792., (1992), Aust. J. Chem., 1938–1950. (1984), és J. O. C., 527 (1980) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatunk elõ. Az alábbiakban következõ példák néhány találmány szerinti vegyület elõállítását mutatják be. Az elemanalízis, valamint az IR¹ és NMR-spektrumok és a királis kolonán végzett HPLC eljárás igazolják az elõállított vegyületek szerkezetét és enantiomertisztaságát. A példák címében zárójelben szereplõ számok a késõbbi táblázat 1. oszlopában szereplõ számoknak felelnek meg. A vegyületek nevében a „-” a szó részét alkotja és a „_” szóvégi elválasztásokra szolgál. Ezt elválasztás hiányában törölni kell. 1. példa (3. számú vegyület) Treo-2-klór-N¹[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenilmetil]-3-trifluor-metil-benzamid-hidroklorid 1:1 1.1. (Z)-1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metanonO¹benzil-oxim-hidroklorid 100 ml¹es mágneses keverõvel ellátott lombikba beadagolunk 2,2 g (9,35 mmol) 1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il(fenil)-metanont és 3 g (18,69 mmol) benzil-oxi-hidroxilamin-hidrokloridot 50 ml piridinben, majd a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel és kloroformmal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. 0,5 g frakciót kapunk, mely az (E)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metanon O¹benzil-oximnak felel meg és 2,25 g másik frakciót kapunk, amely a (Z)-1aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metanon O¹benziloximnak felel meg. Olvadáspont: 195–197 °C. 1.2. Treo-[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]amin 250 ml¹es mágneses keverõvel ellátott háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában adagoljuk 1,3 g (34,32 mmol) lítium-alumínium kettõs hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját, majd több rész-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
letben hozzáadunk 2,2 g (6,16 mmol) (Z)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metanon O¹benzil-oxim-hidrokloridot, majd az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt melegítjük. Az oldatot lehûtjük, majd 0 °C¹on hidrolizáljuk, 1,3 ml vízzel, majd 1,3 ml vizes 15%¹os nátrium-hidroxid-oldattal, végül 3,9 ml vízzel. A heterogén elegyet Celit szûrõn leszûrjük, a szûrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 1 N sósavval és kloroformmal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, kétszer kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 1,25 g treo-[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il(fenil)-metil]-amint kapunk olaj formájában, amely kristályosodik és ezt további kezelés nélkül használjuk fel a következõ lépésben. Olvadáspont: 120–140 °C. 1.3. Treo-2-klór-N-[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)fenil-metil]-3-trifluor-metil-benzamid-hidroklorid 1:1 100 ml mágneses keverõvel ellátott lombikba helyezzük 0,51 g (2,12 mmol) 2¹klór-3-trifluor-metilbenzoesav-klorid 5 ml kloroformban készített oldatát 0 °C¹on 0,29 g (2,12 mmol) kálium-karbonát jelenlétében, és hozzáadunk 0,42 g (1,93 mmol) treo-[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]-amint 5 ml kloroformban oldva, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. Vízzel végzett hidrolízis és kloroformos hígítás után a vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. 0,18 g olajos terméket kapunk. Ez utóbbit néhány ml propán-2-ol-ban feloldjuk, hozzáadunk 6 ml 0,1 N propán-2-ollal készített sósavoldatot, az elegyet vákuumban koncentráljuk az oldószer térfogatának csökkentése céljából. Eldörzsölés után végül 0,15 g hidrokloridot izolálunk szilárd formában. Olvadáspont: 257–262 °C. 2. példa (4. számú vegyület) Treo-2,6-diklór-N¹[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenilmetil]-3-trifluor-metil-benzamid-hidroklorid 1:1 100 ml¹es mágneses keverõvel ellátott lombikba adagolunk 0,36 g (1,38 mmol) 2,6-diklór-3-trifluor-metilbenzoesavat, 0,187 g (1,38 mmol) hidroxi-benzotriazolt, 0,264 g (1,38 mmol) 1¹[3¹(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidrokloridot 7 ml kloroformban oldva, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Hozzáadjuk 0,3 g (1,38 mmol) treo-[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]-amin 5 ml kloroformmal készített oldatát és az elegyet szobahõmérsékleten éjszakán át keverjük. Vízzel végzett hidrolízis és kloroformos hígítás után a vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, mossuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárás-
1
HU 003 303 T2
sal tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. 0,37 g olajos terméket kapunk. Ez utóbbit néhány ml propán-2-ol-ban feloldjuk, hozzáadunk 20 ml 0,1 N propán-2-ollal készített sósavoldatot és az elegyet vákuumban koncentráljuk az oldószer térfogatának csökkentése céljából. Eldörzsölés után végül 0,35 g hidrokloridot izolálunk szilárd formában. Olvadáspont: 270–273 °C. 3. példa (14. számú vegyület) 2-Klór-N-(8a,9S¹cinkonán-9¹il)-3-trifluor-metilbenzamid-hidroklorid 2:1 3.1. 8a,9S¹Cinkonán-9-amin 100 ml¹es mágneses keverõvel ellátott háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában beadagolunk 0,74 g (2,5 mmol) 8a,9R¹cinkonán-9-olt (cinkonidin) 0,79 g (3 mmol) trifenil-foszfint 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálva és hozzáadunk 3,5 ml 0,9 mol¹os benzollal készített hidrazoinsavoldatot (3 mmol). Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,55 ml (2,75 mmol) diizopropil-karbodiimid 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet 16 órán át 40 °C¹on melegítjük. Ezután 0,65 g (2,5 mmol) trifenil-foszfint adunk hozzá és 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,5 ml vizet és a keverést 6 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 1 N sósavval hidrolizáljuk és kloroformmal hígítjuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és többször extraháljuk kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,97 g narancsszínû olajat kapunk, amely tartalmazza a 8a,9S¹cinkonán-9-amint, amelyet nyersen további kezelés nélkül használunk fel a következõ lépésben. 3.2. 2¹Klór-N¹(8a,9S¹cinkonán-9¹il)-3-trifluor-metilbenzamid-hidroklorid 2:1 Az 1.3. lépésben leírt eljárással 0,97 g (3,3 mmol) 8a,9S¹cinkonán-9-aminból, 0,84 g (3,4 mmol) 2¹klór-3trifluor-metil-benzoesav-kloridból és 0,5 g (3,63 mmol) kálium-karbonátból kiindulva 0,360 g olajat kapunk, amelyet 30 ml 1 N sósavban feloldunk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,26 g hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 185–205 °C; [a]2D5=–5,4 (c=0,986, MeOH).
5
10
15
20
25
30
35
40
45 4. példa (17. számú vegyület) 2,6-Diklór-N¹[(1S)-[(2S)(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt2¹il)-fenil-metil]-3-(trifluor-metil)-benzamidhidroklorid 1:1 4.1. (1S)-[(2S)-1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)metil]-amin-D-tartarát 9,4 g (43,45 mmol) treo-[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il(fenil)-metil]-amint feloldunk 150 ml etanolban. Hozzáadjuk 6,52 g (43,45 mmol) D¹bórkõsav 200 ml etanollal készített oldatát. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 500 ml etanol:víz 9:1 térfogatarányú elegyébe helyezzük, majd oldódásig melegítjük. Három egymást követõ átkristályosítás után 5,39 g (1S)-[(2S)1-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]-amin-D-tartarátot kapunk.
50
55
60 6
2
Olvadáspont: 125–135 °C. [a] 2D5 =–46,1 (c=0,616; MeOH). 4.2. 2,6-Diklór-N¹[(1S)-[(2S)(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt2¹il)-fenil-metil]-3-(trifluor-metil)-benzamidhidroklorid 1:1 100 ml¹es mágneses keverõvel ellátott lombikba helyezzük 3,33 g (12,02 mmol) 2,6-diklór-3-(trifluormetil)-benzoesav-klorid 30 ml kloroformmal készített oldatát 1,82 g (13,22 mmol) kálium-karbonát jelenlétében 0 °C¹on és hozzáadjuk 2,6 g (12,02 mmol) (1S)[(2S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]-amin (a 4.1. lépésben leírt só lúgosításával, majd extrahálással állítjuk elõ) 40 ml kloroformmal készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. Vízzel végzett hidrolízis és kloroformmal történõ hígítás után a vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. 5,4 g olajos terméket kapunk. Ez utóbbit néhány ml kloroformban feloldjuk, hozzáadunk 600 ml sósavval telített éteroldatot és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 4,7 g 2,6-diklór-N¹[(1S)[(2S)(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenil-metil]-3-(trifluormetil)-benzamid-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 264–268 °C. [a]2D5=+61, 1° (c=0,32; MeOH). 5. példa (26. számú vegyület) Treo-N¹[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)metil]-2,6-diklór-3-(trifluor-metil)-benzamidhidroklorid 1:1 5.1. 1¹Aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)metanol 100 ml¹es háromnyakú lombikba argonatmoszférában adagolunk 1,11 g (10 mmol) kinuklidint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0 °C¹on cseppenként hozzáadunk 1,33 ml (10,5 mmol) éter-bór-trifluorid komplexet, és az elegyet 0 °C¹on 30 percen keresztül keverjük (A oldat). Párhuzamosan egy 250 ml¹es háromnyakú lombikba argonatmoszférában beadagoljuk 2,47 g (22 mmol) vízmentes kálium-terc-butilát 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet –70 °C¹ra lehûtjük és cseppenként hozzáadunk 22 ml 1 mol¹os ciklohexán/hexán eleggyel készített szek-butil-lítium-oldatot (22 mmol) ügyelve arra, hogy a hõmérsékletet –60 °C alatt tartsuk (B oldat). Az adagolás befejezése után az A oldatot kanülön keresztül a B oldathoz adagoljuk, a hõmérsékletet –60 °C körüli értéken tartva. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. 50 ml¹es háromnyakú lombikba argonatmoszférában adagolunk 2,6 ml (22 mmol) desztillált 4¹fluor-benzaldehidet 20 ml tetrahidrofuránban oldva –70 °C¹on. A B oldatot kanülön keresztül hozzáadjuk, a hõmérsékletet –70 °C körüli értéken tartjuk. A kapott oldatot 30 percen keresztül –70 °C¹on tartjuk, majd hagyjuk –20 °C¹ra fel-
1
HU 003 303 T2
melegedni. Ezután 10%¹os sósavoldattal hidrolizáljuk. Éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist felvesszük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Kloroformmal extraháljuk, majd az oldatot vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. Ily módon 0,53 g 1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluorfenil)-metanolt kapunk sárgás színû, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 69–70 °C. 5.2. 1¹Aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)metanon Háromnyakú 250 ml¹es lombikban nitrogénatmoszférában beadagolunk 1,3 ml dimetil-szulfoxidot 40 ml tetrahidrofuránban –70 °C¹on, majd cseppenként hozzáadunk 0,9 ml oxalil-kloridot (11 mmol) és az elegyet 30 percen keresztül ezen a hõmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 1 g (4,6 mmol) 1¹azabiciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)-metanol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 30 perc elteltével 4 ml (27,6 mmol) trietil-amint adunk hozzá –70 °C¹on. A reakcióelegyet ezután 30 percen keresztül –70 °C¹on, 30 percen keresztül 0 °C¹on, majd 1 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, majd többször extraháljuk kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. Ily módon 1 g 1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)-metanont kapunk. Olvadáspont: 68–69 °C. 5.3. (Z) 1¹Aza-biciklo[2.2.2]oktil-(4¹fluor-fenil)metanon O¹benzil-oxim-hidroklorid Az 1. példa 1. lépésében leírtak szerint járunk el, 1,17 g (5 mmol) ketonból 1,4 g (Z) 1¹aza-biciklo[2.2.2]oktil-(4¹fluor-fenil)-metanon O¹benzil-oxim-hidrokloridot kapunk a reakcióelegy kezelése után kapott maradék éteres eldörzsölése után. Olvadáspont: 202–203 °C. 5.4. Treo-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-il-(4¹fluor-fenil)metán-amin Az 1. példa 2. lépésében leírtak szerint járunk el, 1,47 g (4,54 mmol) (Z) 1¹aza-biciklo[2.2.2]oktil-
5
10
15
20
25
30
35
40
2
(4¹fluor-fenil)-metanon O¹benzil-oxim-hidrokloridból kiindulva 1 g treo-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-il-(4¹fluor-fenil)metán-amint kapunk (diasztereoizomerfelesleg, de=90%). 5.5. N¹[(S)-(2S)-1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluorfenil)-metil]-2,6-diklór-3-(trifluor-metil)-benzamidhidroklorid 1:1 Az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint járunk el, 0,39 g (1,66 mmol) treo-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-il(4¹fluor-fenil)-metán-aminból, 0,5 g (1,83 mmol) 2,6-diklór-3-trifluor-metil-benzoesav-kloridból, 0,25 g (1,83 mmol) kálium-karbonátból kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után 0,79 g treo-N¹[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)-metil]-2,6-diklór-3-(trifluor-metil)-benzamidot kapunk olaj formájában, amelyet sósavgáz etil-éteres oldatával sóvá alakítunk. Olvadáspont: 290–291 °C. A többi vegyületet az 1., 2. és 5. példában leírt eljárással állítjuk elõ további reakcióképes aldehidekbõl kiindulva. Az alábbi 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét mutatja be. Az „R” oszlopban –CH=CH2 vinilcsoportot jelöl, az „R1” oszlopban C6H5 fenilcsoportot jelöl és a 4C9H6N csoport kinolin-4-il-csoportot jelöl. A „só” oszlopban a kötõjel azt jelenti, hogy a vegyület bázis állapotban van, a HCl hidrokloridot és a „tfa” trifluoracetátot jelöl. A táblázatban szerepelõ 14., 19–23. és 24. vegyület hidroklorid vagy dihidroklorid formában szerepel (lásd a táblázatot), amely egy vagy több molekula vízzel van szolvatálva. A táblázatban a 15. és 16. számú vegyület enantiomerpárt alkot, amelyeket preparative HPLC eljárással választunk szét CHIRACEL® AD 20 mm¹es kolonna alkalmazásával, oldószerként pedig izohexán:propán2¹ol 95:5 térfogatarányú elegyét használva, ugyanígy van a 17. és 18. számú vegyületek esetében. A 2. táblázatban a táblázat vegyületeinek fizikai tulajdonságait, olvadáspontját és optikai forgatóképességét adjuk meg. A „d” azt jelenti, hogy a vegyület bomlik.
1. táblázat
(I)
Szám
R1
R
X
n
R2
Só
Sztereokémia
1.
C 6H 5
H
CH
1
3-SO2N(CH3)2
–
treo-(1R,2R; 1S,2S)
2.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 5¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
7
HU 003 303 T2
1. táblázat (folytatás) Szám
R1
R
X
n
R2
Só
Sztereokémia
3.
C 6H 5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
4.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
–
treo-(1R,2R; 1S,2S)
5.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CH3, 6¹F
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
6.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CH3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
7.
C6H5
H
CH
1
2,4,6-(Cl)3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
8.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
9.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
10.
C6H5
H
CH
1
2,5-(CF3)2
–
treo-(1R,2R; 1S,2S)
11.
C6H5
H
CH
1
2¹F, 3¹Cl, 6¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
12.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 3¹CI
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
13.
C6H5
H
CH
1
2,3-(Cl)2
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
14.
4-C9H6N
CH=CH2
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
2HCl
(1S,2S)
15.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
tfa
(1R,2R)
16.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
tfa
(1S,2S)
17.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
(1S,2S)
18.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
(1R,2R)
19.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
2HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
20.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
2HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
21.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2
2HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
22.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3CF3
2HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
23.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 3¹CI
2HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
24.
C6H5
H
CH
1
3,5(Cl)2, 4¹NH2
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
25.
4-F–C6H4
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
26.
4-F–C6H4
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
27.
1-naftil
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
28.
1-naftil
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
29.
1-naftil
H
CH
1
2-CH3, 3¹CI
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
30.
2-CH3–C6H4
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
31.
2-CH3–C6H4
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
32.
C6H5
H
CH
1
6-CH3, 3¹CI, 2¹NH2
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
33.
C6H5
H
CH
1
3,6-(Cl)2, 2¹NH2
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
34.
C6H5
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
35.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 3¹Cl
HCl
(1S,2S)
36.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 3¹CF3
HCl
eritro-(1S,2R; 1R,2S)
37.
4-F–C6H4
H
CH
1
2-CH3, 3¹Cl
HCl
treo/eritro: 9:1
38.
3-F–C6H4
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹Cl
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
39.
3-F–C6H4
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3CF3
HCl
eritro-(1S,2R; 1R,2S)
40.
4¹F, 3¹CH3–C6H3
H
CH
1
2-CH3, 3¹OCH3
HCl
treo/eritro 1:1
41.
9¹F, 3¹CH3–C6H3
H
CH
1
3,5-(OCH3)2
HCl
treo/eritro 1:1
42.
4¹F, 3¹CH3–C6H3
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
43.
3-F–C6H4
H
CH
1
2-CH3, 3¹OCH3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
44.
C6H5
H
CH
1
2-OCH3, 5¹Cl
HCl
(1S,2S)
45.
C6H5
H
CH
1
2¹Br, 5¹OCH3
HCl
(1S,2S)
46.
C6H5
H
CH
1
2,3-(OCF2O)
HCl
(1S,2S)
47.
C6H5
H
CH
1
3-SO2N(CH3)2
–
treo-(1R,2R; 1S,2S)
8
1
HU 003 303 T2
2
1. táblázat (folytatás) Szám
R1
R
X
n
R2
Só
Sztereokémia
48.
C 6H 5
H
CH
1
3,5-(OCHl3)2
HCl
(1S,2S)
49.
C6H5
H
CH
1
2,3-(OCH3)2
HCl
(1S,2S)
50.
C6H5
H
CH
1
2-NH2, 3¹CH3
2HCl
(1S,2S)
51.
C6H5
H
CH
1
2-OCH3, 3, 6¹(Cl)2
HCl
(1S,2S)
52.
C6H5
H
CH
1
3-(O–C6H5)
HCI
(1S,2S)
53.
C6H5
H
CH
1
2,5-(OCH3)2
54.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 3¹OCH3
HCl
(1S,2S)
55.
C6H5
H
CH
1
2-OCH3, 3, 5(Cl)2
HCI
(1S,2S)
56.
C6H5
H
CH
1
2¹CI, 6¹CH3
HCI
(1S,2S)
57.
C6H5
H
CH
1
2-NH2, 6¹CH3
2HCl
(1S,2S)
(1S,2S)
58.
C6H5
H
CH
1
2-NH2, 5¹Br
2HCl
(1S,2S)
59.
C6H5
H
CH
1
2-NH2, 5¹CH3
2HCl
(1S,2S)
60.
C6H5
H
CH
1
2-OCH3, 3¹CH3
HCl
(1S,2S)
61.
C6H5
H
CH
1
2-NH2, 5¹OCH3
2HCl
(1S,2S)
62.
C6H5
H
CH
1
2-NH2, 3¹OCH3
2HCl
(1S,2S)
63.
C6H5
H
CH
1
2¹Cl, 5¹CH3
HCl
(1S,2S)
64.
C6H5
H
CH
1
2-OCH3, 5¹CH3
HCl
(1S,2S)
65.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 3¹OH
HCl
(1S,2S)
66.
C6H5
H
CH
1
2-CH3, 5¹Cl
HCl
(1S,2S)
67.
4-OCH3–C6H4
H
CH
1
2,6-(Cl)2, 3¹CF3
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
68.
4-OH–C6H4
H
CH
1
2,6-(CI)2, 3¹CF3
–
treo-(1R,2R; 1S,2S)
69.
3-F–C6H4
H
CH
1
2-CH3, 3¹Cl
HCl
treo-(1R,2R; 1S,2S)
2. táblázat 35
Szám
Olvadáspont (°C)
[a]2D5 (°)
Szám
Olvadáspont (°C)
[a]2D5 (°)
19.
207–208
–
1.
233–235
–
20.
214–215
–
2.
267–269
–
21.
210–211
–
3.
257–262
–
22.
215–217
–
4.
270–273
–
23.
210–212
–
336–339
–
40
5.
315–316
–
24.
6.
319–320
–
25.
272–273
–
7.
>300
–
26.
290–291
–
8.
281–283
–
27.
317–318
–
9.
359–361
–
28.
314–315
–
10.
281–283
–
29.
315–316
–
11.
347–349
–
30.
215–230
–
12.
311–313
–
31.
210–220
–
13.
316–318
–
32.
328–330
–
14.
185–205
–5,4 (c=0,986 MeOH)
33.
275–280
–
15.
196–197
–51,3 (c=1,03 MeOH)
–
214–215
+48,2 (c=0,618 MeOH)
34.
338–344
16. 17.
264–268 °C
+61,1 (c=0,32 MeOH) –58,9 (c=0,3 MeOH)
35.
295–300
+55,2 (c=0,3 MeOH)
36.
287–291
–
37.
>300
–
18.
265–268
–
45
50
55
60
9
1
HU 003 303 T2
2. táblázat (folytatás) Szám
Olvadáspont (°C)
[a]2D5 (°)
38.
232–234
–
39.
289–291
–
40.
124–126
–
41.
154–156
–
42.
254–256
–
43.
280–282
–
44.
162–164
+87,4 (c=0,32; MeOH)
45.
275–277
+43,8 (c=0,32; MeOH)
46.
191–193
+42,4 (c=0,32; MeOH)
47.
234–236
+53,2 (c=0,30; MeOH)
48.
297–299
+21,3 (c=0,31; MeOH)
49.
284–286
+68,6 (c=0,32; MeOH)
50.
244–246
+41,1 (c=0,30; MeOH)
51.
194–196
+73,9 (c=0,29; MeOH)
52.
105–108
+26,7 (c=0,30; MeOH)
53.
169–171
+82,3 (c=0,30; MeOH)
54.
298–300
+46,6 (c=0,31; MeOH)
55.
213–215
+75,9 (c=0,30; MeOH)
56.
331–333
+67,9 (c=0,31; MeOH)
57.
295–297
+79,4 (c=0,30; MeOH)
58.
244–246
+16,1 (c=0,30; MeOH)
59.
282–284
+26,4 (c=0,31; MeOH)
60.
235–237
+116,6 (c=0,29; MeOH)
61.
278–280
+14,2 (c=0,30; MeOH)
62.
264–266
+40,5 (c=0,30; MeOH)
63.
128–130
+61,9 (c=0,32; MeOH)
64.
185–187
+81,9 (c=0,30; MeOH)
65.
329–331
+45,9 (c=0,29; MeOH)
66.
242–244
+8,4 (c=0,31; MeOH)
67.
284–286
–
68. 69.
5
10
15
20
25
30
35
40
– 291–293
–
A találmány szerinti vegyületeket több farmakológiai vizsgálatnak vetettük alá. Ezekkel kimutattuk, hogy a vegyületek figyelemre méltóak mint gyógyászati hatással rendelkezõ anyagok.
45
Glicintranszport vizsgálata natív humán glyt1 transzportert expresszáló SK¹N¹MC sejtekben A [14C]-glicin-felvételt SK¹N¹MC sejtekben (humán neuroepitéliumsejtek) vizsgáltuk. Ezek a sejtek a natív glyt1 humán transzportert expresszálják. A vizsgálatot a beépülõ rádióaktivitás mérésével végeztük a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy a nélkül. A sejteket monorétegben tenyésztjük 48 órán keresztül fibronektinnel (0,02%¹os) elõkezelt lemezekben. A kísérlet napján a tenyésztõközeget eltávolítjuk, és a sejteket Kreps-HEPES pufferral pH=7,4 ([4¹(2¹hidroxi-etil)-pipe-
50
55
60 10
2
razine-1-etánszulfonsav) mossuk. 10 percig 37 °C¹on a puffer (összehasonlító minta) vagy a különbözõ koncentrációjú vizsgálandó vegyület vagy 10 mmol glicin (nem specifikus felvétel meghatározása) jelenlétében történõ elõinkubálás után 10 mmol [14C]-glicint (fajlagos aktivitás 112 mCi/mmol) adunk hozzá. Az inkubálást 10 percig 37 °C¹on folytatjuk, és a reakciót, 2 KrebsHEPES pufferral, pH=7,4 végzett mosással leállítjuk. Ekkor 100 ml szcintillációs folyadékot adagolunk és 1 órán keresztül keverjük, majd meghatározzuk a sejtek által beépített radioaktivitást. A számlálást Microbeta Tri-Lux™ számlálóval végezzük. A vegyület hatékonyságát a CI50-nel határozzuk meg, ez a vegyület azon koncentrációja, amely a glicin specifikus felvételét 50%-kal csökkenti. Ezt az összehasonlító minta és a 10 mmol¹os glicinnel kiegészített minta által beépített radioaktivitás különbségével határozzuk meg. Az ebben a vizsgálatban legaktívabb találmány szerinti vegyületek CI50-értéke körülbelül 0,001–10 mmol. Néhány vegyület egyedi értéke az alábbi (CI50 mmol-ban): 3. számú vegyület 0,017, 4. számú vegyület 0,004, 14. számú vegyület 0,07, 17. számú vegyület 0,001, 26. számú vegyület 0,07. Egy vegyület [14C]-glicin-felvételt gátló hatásának ex vivo vizsgálata egér kortikális homogenátumában A vizsgálandó vegyületet növekvõ dózisban adagoljuk orális úton (úgy készítjük el, hogy a vizsgálandó molekulát mozsárban Tween/Methocel™ 0,5%¹os desztillált vizes oldatában eldörzsöljük) vagy intraperitoneálisan (ekkor a vizsgálandó vegyületet fiziológiás szérumban oldjuk, vagy egy mozsárban eldörzsöljük Tween/Methocel™ 0,5%¹os vizes oldatában, a molekula oldhatóságától függõen) hímnemû, a kísérlet napján 20–25 g¹os OF1 Iffa Crédo egereknek. Az összehasonlító csoportot a vivõanyaggal kezeljük. A dózis mg/kgban, az adagolás útja és a kezelés idõtartama a vizsgálandó molekula függvényében határozandó meg. Az adagolás után adott idõvel az állatokat lefejezéssel leöljük, az egyes állatok cortexét gyorsan jégre tesszük, lemérjük, és 4 °C¹on tároljuk, vagy –80 °C¹on fagyasztjuk (mindkét esetben a mintákat legfeljebb 1 napig tároljuk). Az egyes mintákat Krebs-HEPES pufferban, pH=7,4, homogenizáljuk, 1 g szövethez 10 ml¹t veszünk. Minden homogenátumból 20 ml¹t 10 percen keresztül szobahõmérsékleten inkubálunk 10 mmol L¹alanin és puffer jelenlétében. A nem specifikus felvételt úgy határozzuk meg, hogy az összehasonlító csoportnak 10 mmol glicint adagolunk. A reakciót vákuumban végzett szûréssel állítjuk le, és a visszamaradó radioaktivitást szilárd szcintillációs eljárással Microbeta Tri-lux™ számlálóval végzett számlálással határozzuk meg. A [14C]-glicin-felvétel inhibitora elvileg csökkenti az egyes homogenátumba beépülõ radioligandum mennyiségét. A vegyület aktivitását a DE50-értékével
1
HU 003 303 T2
határozzuk meg. Ez az a dózis, amely 50%-ban gátolja a [14C]-glicin felvételét az összehasonlító csoporthoz viszonyítva. Az ebben a vizsgálatban leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek DE50-értéke 0,1–5 mg/kg intraperitoneálisan vagy orálisan adagolva. Glicintranszport vizsgálata egérgerincvelõ homogenátumában glyt2 transzporter által történõ [14C]-glicin-felvételt vizsgálunk egérgerincvelõ homogenátumában beépülõ radioaktivitás mérésével a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy a nélkül. Az állatok (a kísérlet napján 20–25 g¹os OF1 Iffa Crédo hímnemû egerek) eutanáziája után az egyes állatok gerincvelõjét gyorsan kivesszük, mérjük és jégen tároljuk. A mintákat Krebs-HEPES [[4¹(2¹hidroxi-etil)-piperazin-1-etán]-szulfonsav], pH=7,4 pufferban homogenizáljuk 25 ml/g szövetet véve. 50 ml homogenátumot elõinkubálunk 10 percen keresztül 25 °C¹on Krebs-HEPES puffer, pH=7,4, jelenlétében és a különbözõ koncentrációjú vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy 10 mmol glicin jelenlétében a nemspecifikus felvétel meghatározása céljából. Ezután hozzáadjuk a [14C]-glicint (fajlagos aktivitás=112 mCi/mmol) 10 percen keresztül, 25 °C¹on, 10 mmol végsõ koncentrációban. A reakciót vákuumban végzett szûréssel leállítjuk és a radioaktivitást szilárd szcintillációs eljárással határozzuk meg Microbeta Tri-Lux™ számlálón végzett számlálással. A vegyület hatékonyságát a Cl50-koncentrációval határozzuk meg, ami az a koncentráció, ami a glicin specifikus felvételét 50%-kal csökkenti. Ezt az összehasonlító minta által beépített radioaktivitás és a 10 mmol glicinnel kiegészített minta által beépített radioaktivitás különbsége határozza meg. Az ebben a vizsgálatban leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek CI50-értéke 0,02 és 10 mmol közötti. A 17. számú vegyület CI50-értéke 0,69 mmol. Az (I) általános képletû találmány szerinti vegyületekkel végzett kísérletek eredményei azt mutatják, hogy a vegyületek a fõként az agyban jelen lévõ glyt1 glicintranszporterek inhibitorai és a túlnyomórészben a gerincvelõben jelen lévõ glyt2 glicintranszporterek inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók gyógyszerek elõállítására, különösen olyan gyógyszerek elõállítására, amelyek a glyt1 és/vagy glyt2 glicintranszporterek inhibitorai. Tehát a találmány tárgya egy további szempontból gyógyszerek, amelyek tartalmaznak egy (I) képletû vegyületet, vagy annak egy gyógyszerészetileg alkalmazható savval alkotott addíciós sóját, vagy az (I) képletû vegyület hidrátját vagy szolvátját. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a demenciával kapcsolatos viselkedészavarok, pszichózisok, különösen a skizofrénia (deficites forma és produktív forma), és a neuroleptikumok által kiváltott akut vagy krónikus extrapiramidális szimptómák kezelésére, különbözõ formájú szorongások, pánikrohamok, fóbiák, rögeszmés kényszeres
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
zavarok kezelésére, különbözõ formájú depressziók kezelésére, beleértve a pszichotikus depressziót, alkoholfüggõség vagy alkoholizmus miatti zavarok kezelésére, szexuális viselkedészavarok, táplálékfelvételi zavarok kezelésére és a migrén kezelésére. Egyébként a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók reumatológiában fájdalmas izom-összehúzódások kezelésére, akut gerincbetegségeknél, gerincvagy agyi eredetû görcsös összehúzódások kezelésére, enyhe-közepes intenzitású akut és szubakut fájdalmak tüneti kezelésére, intenzív és/vagy krónikus fájdalmak kezelésére, idegi eredetû fájdalmak és elhúzódó fájdalmak kezelésére, Parkinson-kór és neurodegeneratív eredetû vagy neuroleptikumok által kiváltott Parkinson-kóri tünetek kezelésére, primer és szekunder generalizálódó epilepsziák kezelésére, részleges, egyszerû vagy komplex tünetegyüttessel rendelkezõ epilepsziák kezelésére, vegyes formák és egyéb epileptikus tünetek kezelésére egyéb epilepsziaellenes kezelés kiegészítéseképpen, vagy monoterápiaként, alvási apnoé kezelésére és neuroprotekcióra. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatékony dózisban tartalmaznak legalább egy találmány szerinti vegyületet bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só vagy szolvát formájában és adott esetben egy vagy több megfelelõ vivõanyaggal elegyítve. A vivõanyagokat a gyógyszerészeti forma és a kívánt adagolási mód függvényében választjuk meg. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, helyileg történõ, intratracheális, intranazális, transzdermális, rektális, intraokkuláris adagolásra alkalmasak. Az egységnyi adagolási formák lehetnek például tabletták, kapszulák, granulátumok, porok, orálisan adagolható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, transzdermális tapaszok („patch”) kúpok. Helyileg történõ adagolásra kenõcsöket, alkoholos folyadékokat és cseppeket készíthetünk. Példaképpen egy találmány szerinti vegyület egységnyi adagolási formája tabletta alakban az alábbi komponenseket tartalmazhatja: találmány szerinti vegyület 50,0 mg mannit 223,75 mg kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg kukoricakeményítõ 15,0 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,25 mg magnézium-sztearát 3,0 mg Ezeket az egységnyi formákat úgy adagoljuk, hogy naponta 0,01–20 mg hatóanyagot adagolunk 1 kg testtömegre számítva a gyógyszerészeti formától függõen. Lehetnek egyedi esetek, amikor ennél magasabb vagy alacsonyabb dózis a megfelelõ. Az ilyen dózis sem kerül ki a találmány körébõl. A szokásos gyakorlat szerint az egyes betegek számára megfelelõ dózist az orvos határozza meg, az adagolás módja, a testsúly és az adott beteg reakciója függvényében. A találmány egy további vonásában vonatkozik egy, a fentebb említett betegségek kezelésére szolgáló
1
HU 003 303 T2
eljárásra is, amely abból áll, hogy egy betegnek hatékony dózisban adagolunk egy találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját, vagy szolvátját. 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület 10
15 (I),
20
ahol R jelentése hidrogénatom vagy vinilcsoport, n értéke 0 vagy 1 vagy 2, amikor R jelentése hidrogénatom és n értéke 1, amikor R jelentése vinilcsoport, X jelentése CH képletû csoport vagy nitrogénatom, amikor R jelentése hidrogénatom, és X jelentése CH képletû csoport, amikor R jelentése vinilcsoport, R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak egy vagy több, következõk közül választott szubsztituenssel: halogénatom, 1–6 szénatomos alkil¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, vagy R1 jelentése ciklohexilcsoport vagy a következõk közül választott heteroarilcsoport: tienil¹, piridil¹, oxozolil¹, furanil-, tiazolil-, kinolinil- és izokinolinilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több, következõk közül választott szubsztituens: halogénatom, trifluor-metil¹, (1–6 szénatomos)alkil¹, (1–6 szénatomos)alkoxi¹, tienil¹, fenoxi¹, hidroxi¹, merkapto¹, tio(1–6 szénatomos)-alkil¹, cianocsoport vagy egy következõkben felsorolt általános képletû csoport: –NR4R5, SO2NR4R5, –SO2-(1–6 szénatomos)-alkil¹, –SO 2 -fenil¹, –CONR 4 R 5 , –COOR 7 , –CO(1–6 szénatomos)-alkil¹, –CO-fenil¹, –NHCOR8, –NHSO2-(1–6 szénatomos)-alkil¹, –NHSO2-fenilés –NHSO2NR4R5 vagy egy, a fenilcsoport 2¹ és 3¹helyzetéhez kapcsolódó –OCF2O– képletû csoport; az (1–6 szénatomos)alkil¹, (1–6 szénatomos)alkoxi¹, –SO2-(1–6 szénatomos)-alkil¹, –CO-(1–6 szénatomos)-alkil és –NHSO 2 -(1–6 szénatomos)-alkilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 csoporttal; a fenil¹, –SO2-fenil¹, –CO-fenilés NHSO2-fenil-csoport adott esetben szubsztituál-
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
va van egy R6 csoporttal; R3 jelentése halogénatom, fenil¹, (1–6 szénatomos)alkoxi¹, –NR4R5 csoport; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1–6 szénatomos)alkilcsoport, vagy R4 és R5 az ezeket hordozó nitrogénatommal együtt pirrolidingyûrût, piperidingyûrût vagy morfolingyûrût alkot, R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, (1–6 szénatomos)alkil¹, (1–6 szénatomos)alkoxicsoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több R3 csoporttal szubsztituált (1–6 szénatomos)alkilcsoport, vagy adott esetben egy R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R8 jelentése egy vagy több R3 csoporttal adott esetben szubsztituált (1–6 szénatomos)alkilcsoport vagy (1–6 szénatomos)alkoxicsoport, vagy adott esetben R6 csoporttal szubsztituált fenilcsoport szabad bázis vagy savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy treo-konfigurációjú. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 0 vagy 1. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése egy CH képletû csoport 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 1. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek közül választjuk: treo-2-klór-N¹[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenilmetil]-3-trifluor-metil-benzamid; treo-2-klór-N¹[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenilmetil]-3-trifluor-metil-benzamid-hidroklorid; treo-2,6-diklór-N¹[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenilmetil]-3-trifluor-metil-benzamid; treo-2,6-diklór-N¹[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenilmetil]-3-trifluor-metil-benzamid-hidroklorid; 2¹klór-N-(8a,9S¹cinkonán-9¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; 2¹klór-N-(8a,9S¹cinkonán-9¹il)-3-trifluor-metilbenzamid-hidroklorid; 2,6-diklór-N¹[(1S)-[(2S)(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)fenil-metil]-3-(trifluoxo-metil)-benzamid; 2,6-diklór-N¹[(1S)-[(2S)(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)fenil-metil]-3-(trifluor-metil)-benzamid-hidroklorid; treo-N¹[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)metil]-2,6-diklór-3-(trifluor-metil)-benzamid; N¹[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)-metil]2,6-diklór-3-(trifluor-metil)-benzamid-hidroklorid. 9. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületbõl áll. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy, 1–8. igénypontok bármelyike szerinti ve-
1
HU 003 303 T2
gyületet, valamint legalább egy gyógyszerészetileg alkalmazható vivõanyagot. 11. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletû diamint
5
10 (II),
15 ahol n, R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (III) általános képletû aktivált savval vagy vegyülettel reagáltatjuk 20
(III), 25
ahol Y jelentése kilépõcsoport. 12. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy a kilépõcsoport halogénatom. 13. Eljárás egy 11. igénypont szerinti vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy alábbiak közül választott vegyületet:
30
13
2
– (Z)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metanonO¹benzil-oxim-hidroklorid; – treo-[1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]amin; – treo-2-klór-N-[(1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2¹il)-fenil]metil]-amin-hidroklorid; – 8a,9S¹cinkonán-9-amin; – 2¹klór-N¹(8a,9S¹cinkonán-9¹il)-3-trifluor-metilbenzamid-hidroklorid; – (1S)-[(2S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(fenil)-metil]-amin-D-tartarát; – 1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)-metanol; – 1¹aza-biciklo[2.2.2]okt-2-il-(4¹fluor-fenil)-metanon; – (Z)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktil-(4¹fluor-fenil)-metanon-O¹benzil-oxim-hidroklorid; – treo-1-aza-biciklo[2.2.2]oktil-(4¹fluor-fenil)-metánamin. 14. Egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása gyógyszer elõállítására elbutulással kapcsolatos viselkedészavarok, pszichózisok, különbözõ pánikrohamok, fóbiák, rögeszmés kényszeres zavarok, különbözõ formájú depressziók, alkoholfüggõség vagy alkoholizmus miatti zavarok, szexuális viselkedészavarok, táplálékfelvételi zavarok és migrén kezelésére. 15. Egy 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása gyógyszer elõállítására összehúzódások, fájdalom, Parkinson-kór és Parkinson-jellegû tünetek, epilepsziák, epilepszia vegyes formái és egyéb epileptikus tünetek kezelésére más epilepsziaellenes kezelés kiegészítéseképpen vagy monoterápiában, alvásban jelentkezõ apnoé kezelésére és neuroprotekcióra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest
