!HU000005706T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 706
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07F 5/02
(21) Magyar ügyszám: E 04 805689 (22) A bejelentés napja: 2004. 12. 10. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040805689 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1768988 A1 2005. 07. 07. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1768988 B1 2009. 01. 28.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0314946 2003. 12. 18.
(73) Jogosult: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, 06410 Biot (FR)
FR
(72) Feltalálók: TERRANOVA, Eric, F-06520 Magagnosc (FR); PASCAL, Jean-Claude, F-06100 Nice (FR)
(54)
(2006.01) C07C 401/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05061520 PCT/FR 04/003192
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Új fenil-boronsav-származékok és eljárás elõállításukra
(57) Kivonat A találmány tárgya (I) általános képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok:
– R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:
(I)
HU 005 706 T2
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport,
A találmány a vegyületek elõállítására szolgáló eljárásra és a vegyületek alkalmazására is kiterjed.
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 706 T2
A találmány tárgya új diszubsztituált (I) általános képletû fenil-boronsav-származékok:
5 (I)
10 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:
15
20 , eljárás a vegyületek elõállítására és alkalmazásuk szintézis intermedierként D¹vitamin nem szteroid származékai elõállításához. A fenil-boronsav-származékok felhasználhatók a Suzuki-típusú kapcsolási reakciókban, és fontos intermedierek a D3¹vitamin nem szteroid analógjai szintézisében. Ilyen reakciókat már a bejelentõ korábban leírt a WO 03/050067 számú szabadalmi bejelentésében. A WO 01/050067 számú szabadalmi bejelentésben a (IVa) általános képletû nem szteroid D¹vitamin-származékokat (5) általános képletû triflát intermedierekbõl és (6) általános képletû boronsav intermedierekbõl állítják elõ (lásd az 1. ábrát). Az (5) általános képletû triflát intermedierek elõállításához 3 szintézislépésre van szükség, és a (6) általános képletû boronsav intermedierek elõállításához 6 szintézislépésre van szükség. A jelen találmányban az (Ia) általános képletû fenilboronsavak elõállítása 4 lépésben történik, és ehhez (II) általános képletû brómozott származékok alkalmazására van szükség, a (IVa) általános képletû nem szteroid D¹vitamin-származékok elõállítása céljából, lásd a 2. ábrát. A (II) általános képletû brómozott származékokat 3 lépésben állítjuk elõ. A találmány szerinti (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásának tehát az elsõ elõnye az, hogy a (III) általános képletû bifenil intermediereket összesen 7 lépésben érjük el (lásd a 2. ábrát), míg a korábban a WO 03/050067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett szintézisnél a (7) általános képletû bifenil intermedierekhez 9 lépésben lehetett eljutni (lásd az 1. ábrát). Az (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásához (II) általános képletû brómozott származékok alkalmazására van szükség, ami második elõnyként azt jelenti, hogy elkerülhetõk a korábbi szintézisnél alkalmazott, a (6) általános képletû intermedier boronsa-
25
2
vak elõállításához szükséges védõcsoport-bevivõ és védõcsoport-eltávolító lépések (lásd az 1. ábrát). Ezenkívül a védõcsoportot bevivõ lépés metoxi-metilkloriddal történt, amely reagens erõsen rákkeltõ és ipari méretekben tilos a használata. Az (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásával járó harmadik elõny az, hogy ezekkel (III) általános képletû bifenil intermedierekhez juthatunk, amelyekben a tercier alkoholcsoport már jelen van, míg a korábban a WO 03/050067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett (7) általános képletû bifenil intermediereken keresztül végezve a szintézist (lásd 1. ábra) a ketoncsoportot még tercier alkoholcsoporttá kell alakítani. Az (I) általános képletû fenil-boronsavak alkalmazásával járó negyedik elõny, hogy ezekkel a (IVa) általános képletû nem szteroid D¹vitamin-származékok kevesebb lépésben érhetõk el, mint a WO 03/050067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett szintézissel, és jobb kitermeléssel. A jelen találmányban tehát új fenil-boronsav-származékok elõállítását valósítottuk meg, és kidolgoztunk egy olyan új eljárást, amellyel a fentebb ismertetett problémák orvosolhatók. A találmány tárgya tehát új (I) általános képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok:
(I) 30
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, 35 – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: 40
45 A találmány szerint 1–4 szénatomos alkilcsoporton 1–4 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen, egyenes vagy gyûrûs, adott esetben elágazó láncú csoportot értünk, amely meg lehet szakítva heteroa50 tommal, és elõnyösen az 1–4 szénatomos alkilcsoportok a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, ciklopropil¹, butil¹, izobutil- vagy terc-butil-csoport. A találmány további tárgya (2) és (3) képletû új vegyületek az alábbiak szerint: 55 (1)
60 2
1
HU 005 706 T2
(2) 5
2
R2–MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil- vagy butilcsoport a fentebb meghatározott (3) általános képletû vegyület elõállítására:
és 10
(3)
(3)
15 ahol a (2) és (3) képletû vegyületben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. A találmány további tárgya az (1), (2) és (3) képletû vegyület alkalmazása D¹vitamin nem szteroid analógjai elõállítására, különösen szintézisintermedierként a találmány szerinti (I) képletû vegyületek elõállítására. A találmány további tárgya tehát eljárás ezen új (I) képletû fenil-boronsav-származékok elõállítására. Ezen új (I) általános képletû fenil-boronsav-származékok szintézise, ahol R4 jelentése B(OH)2 csoport, 4 lépésben történik a 3. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint a kereskedelmi forgalomban kapható metil-4bróm-3-metil-benzoátból kiindulva. Tehát az eljárás olyan (I) általános képletû vegyületek elõállítására, ahol R4 jelentése B(OH)2 csoport, az alábbi lépéseket tartalmazza, az a) és b) lépést nem végezzük el abban a különös esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozás benzil-helyzetben oldószer jelenlétében az (1) képletû vegyület elõállítására:
20
25
30
35
d) a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidjának átalakítása az (I) képletû fenil-boronsavvá oldószer, egy bázis és egy trialkil-borát jelenlétében. Részletesebben, a fenti eljárás lépéseit az alábbiak szerint végezhetjük: a) az elsõ lépés abból áll, hogy brómozást végzünk benzil-helyzetben az (1) intermedier elõállítására. Ez a halogénezõreakció részletesen dokumentálva van a szakirodalomban. Különbözõ brómozószereket alkalmazhatunk, ilyenek például a bróm [lásd K. Smith és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 2745 (2000)], az N¹bróm-szukcinimid [P. Liu és munkatársai, Synthesis, 2078 (2001)], a nátrium-bromát [D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 6023 (1998)] vagy az 1,3-dibróm-5,5-dimetilhianton [H. Jendralla és munkatársai, Liebigs Ann. Chem., 1253 (1995)]. Ezt a reakciót leggyakrabban klórozott oldószerben vagy éterben végezzük. Az elõnyösen alkalmazott brómozószer az N¹bróm-szukcinimid a diklór-metán forráspontján alkalmazva. Elõnyösen benzoil-peroxidot is használunk katalitikus mennyiségben a reakció gyökös iniciátoraként. A gyökös reakció aktiválására a reakcióelegyet egy 1000 wattos lámpával besugározzuk. Ez a lépés vezet az (1) képletû intermedierhez:
40
(1)
(1) 45 b) az (a) lépésben bevitt bróm szubsztitúciója benzil-helyzetben egy 1–4 szénatomot tartalmazó R5 alkillánccal a fentebb meghatározott (2) képletû vegyület elõállítására:
(2)
c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportjának átalakítása tercier alkoholcsoporttá legalább két ekvivalens
b) A második lépés abból áll, hogy az 1. lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben helyettesítjük egy R’1 1–4 szénatomot tartalmazó alkillánccal. Ennek a 50 szubsztitúciós reakciónak az elõsegítésére az R’1 alkilcsoport nukleofil jellegét megnöveljük egy R’1–M szerves fémvegyület alkalmazásával, a képletben M jelentése fématom, például magnézium, réz vagy cink. Ez a reakció is ismert a szakirodalomból [lásd B. H. 55 Lipshutz és S. Sengupta, Organic Reactions, 41, 135 (1992)]. Elõnyösen rezet alkalmazunk réz-jodid formájában egy R’1–MgX képletû szerves magnéziumvegyület jelenlétében (X=Br, Cl, I), egy szerves kuprát kialakítása céljából. Ezt a reakciót éteres oldószerekben vé60 gezhetjük. Elõnyösen az éteres oldószer a tetrahidrofu3
1
HU 005 706 T2
rán. A reakciót alacsony hõmérsékleten, elõnyösen –40 °C és 0 °C közötti, különösen elõnyösen –40 °C és –20 °C közötti hõmérsékleten végezzük. Ez a lépés a (2) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek definícióját az elõzõekben megadtuk.
(2)
c) A harmadik lépés abból áll, hogy a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metilbenzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk úgy, hogy legalább két ekvivalens mennyiségû R2–MgX képletû szerves magnéziumvegyületet alkalmazunk, a képletben X jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom, és R2 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. Ennek a reakciónak a leírása széleskörûen megtalálható a szakirodalomban. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az alkalmazott éteres oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót elõnyösen –20 °C és +20 °C közötti, különösen elõnyösen –10 °C és +10 °C közötti hõmérsékleten végezzük. Ez a lépés a (3) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek szubsztituenseit fentebb már definiáltuk.
2
Az elsõ három lépés hasonló a fentebb ismertetett eljáráshoz. Így tehát az olyan (I) általános képletû vegyületeket, ahol R4 jelentése 5
csoport, az alábbi lépéseket tartalmazó eljárással állít10 juk elõ: az a) és b) lépést nem végezzük el abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozást végzünk benzil-helyzetben oldószer jelenlétében, így az (1) képletû vegyülethez jutunk: 15 (1)
20 b) az a) lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben egy 1–4 szénatomot tartalmazó R5 alkillánccal helyettesítjük, így a fentebb már definiált (2) általános képletû vegyülethez jutunk: 25
(2) 30
(3)
d) A negyedik lépés abból áll, hogy a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidját (I) képletû fenilboronsavvá alakítjuk. Ezt a reakciót, amely jól dokumentálva van a szakirodalomban [lásd N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457 (1995)], tetrahidrofuránban végezzük –78 °C és –20 °C közötti, elõnyösen –78 °C és –40 °C közötti hõmérsékleten. 2–4 ekvivalens erõs bázist, például butil-lítiumot alkalmazunk (elõnyösen 2,5 és 3,5 közötti ekvivalens mennyiséget), és alkalmazunk egy trialkil-borátot, például trimetil-borátot vagy triizopropil-borátot. Ez utóbbiból 2–4 ekvivalens, elõnyösen 2,5–3,5 ekvivalens mennyiséget alkalmazunk. A találmány egy másik megvalósításánál olyan új (I) általános képletû fenil-boronsav-származékokat állítunk elõ, ahol a képletben R4 jelentése az alábbi képletû csoport:
ezt 4 lépésben végezzük a kereskedelmi forgalomban kapható metil-4-bróm-3-metil-benzoátból kiindulva a 3. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint.
c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportját tercier alko35 holcsoporttá alakítjuk legalább két ekvivalens R2–MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil¹, butil- vagy izobutilcsoport, 40 és így a fentebb már definiált (3) általános képletû vegyülethez jutunk
45 (3)
d) az aromás bromidot aril-boronáttá alakítjuk oldószer, egy katalizátor, egy bázis és pinakol-borán vagy pinakol-diborán jelenlétében, így az (I) általános képletû vegyülethez jutunk. Részletesebben, ennek az eljárásnak a lépéseit az 55 alábbiak szerint végezhetjük: a) az elsõ lépés abból áll, hogy brómozást végzünk benzil-helyzetben az (1) intermedier elõállítására. Ez a halogénezõreakció részletesen dokumentálva van a szakirodalomban. Különbözõ brómozószereket alkal60 mazhatunk, ilyenek például a bróm [lásd K. Smith és 50
4
1
HU 005 706 T2
munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 2745 (2000)], az N¹bróm-szukcinimid [P. Liu és munkatársai, Synthesis, 2078 (2001)], a nátrium-bromát [D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 6023 (1998)] vagy az 1,3-dibróm-5,5-dimetilhianton [H. Jendralla és munkatársai, Liebigs Ann. Chem., 1253 (1995)]. Ezt a reakciót leggyakrabban klórozott oldószerben vagy éterben végezzük. Az elõnyösen alkalmazott brómozószer az N¹bróm-szukcinimid a diklór-metán forráspontján alkalmazva. Elõnyösen benzoil-peroxidot is használunk katalitikus mennyiségben a reakció gyökös iniciátoraként. A gyökös reakció aktiválására a reakcióelegyet egy 1000 wattos lámpával besugározzuk. Ez a lépés vezet az (1) képletû intermedierhez:
Ez a lépés a (3) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek szubsztituenseit fentebb már definiáltuk. 5
(3) 10
40
d) Ennek a negyedik lépésben során a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidját aril-boronáttá alakíthatjuk. Ez a reakció szintén jól dokumentált a szakirodalomban [lásd a) M. Murata és munkatársai, J. Org. Chem., 62, 6458 (1997); b) T. Ishiyama és munkatársai, J. Org. Chem., 60, 7508 (1995)]. A reakció oldószerekben, például DMF-ben, tetrahidrofuránban, DMSO-ban vagy dioxánban megy végbe. Az alkalmazott reakció-hõmérsékletek általában az oldószerek forráspontjához közeli hõmérsékletek. Általában palládiumtartalmú katalizátort, elõnyösen diklór¹[1,1’-ferrocenil-bisz(difenil-foszfán)]-palládium(II)-diklór-metánt vagyis Pd(dppf)Cl2¹t alkalmazunk, továbbá alkalmazunk egy bázist, elõnyösen kálium-acetátot vagy trietilamint, elõnyösen 2,5–3,5 ekvivalenst, továbbá egy bórtetraalkoxidot, elõnyösen pinakol-boránt vagy pinakoldiboránt. Ez utóbbiból 1 és 1,5 ekvivalens közötti mennyiséget, elõnyösen 1,0 és 1,2 ekvivalens közötti mennyiséget alkalmazunk. A találmány további tárgya az (I) képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok és az (1), (2) és (3) képletû vegyületnek az alkalmazása szintézis intermedierként D¹vitamin-származékok elõállításához. Elõnyösen a találmány szerinti (1), (2) és (3) és (I) képletû vegyületeket szintézis intermedierként alkalmazzuk D¹vitamin nem szteroid származékai elõállításához. Különösen elõnyösen a D¹vitamin nem szteroid származékai (IV) képletû vegyületek:
45
(IV)
15
(1) 20 b) a második lépés abból áll, hogy az 1. lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben helyettesítjük egy R’1 1–4 szénatomot tartalmazó alkillánccal. Ennek a szubsztitúciós reakciónak az elõsegítésére a az R’1 alkilcsoport nukleofil jellegét megnöveljük egy R’1–M szerves fémvegyület alkalmazásával, a képletben M jelentése fématom, például magnézium, réz vagy cink. Ez a reakció is ismert a szakirodalomból [lásd B. H. Lipshutz és S. Sengupta, Organic Reactions, 41, 135 (1992)]. Elõnyösen rezet alkalmazunk réz-jodid formájában egy R’1–MgX képletû szerves magnéziumvegyület jelenlétében (X=Br, Cl, I), egy szerves kuprát kialakítása céljából. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az éteres oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót alacsony hõmérsékleten, elõnyösen –40 °C és 0 °C közötti, különösen elõnyösen –40 °C és –20 °C közötti hõmérsékleten végezzük. Ez a lépés a (2) általános képletû intermedierekhez vezet, amelynek definícióját az elõzõekben megadtuk.
2
25
30
35
(2)
c) A harmadik lépés abból áll, hogy a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metilbenzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk úgy, hogy legalább két ekvivalens mennyiségû R2–MgX képletû szerves magnéziumvegyületet alkalmazunk, a képletben X jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom, és R2 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. Ennek a reakciónak a leírása széleskörûen megtalálható a szakirodalomban. Ezt a reakciót éteres oldószerekben végezhetjük. Elõnyösen az alkalmazott éteres oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót elõnyösen –20 °C és +20 °C közötti, különösen elõnyösen –10 °C és +10 °C közötti hõmérsékleten végezzük.
50 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. 55 A találmány szerint elõnyösen a találmány szerinti vegyületeket a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlaton szereplõ szintézisben alkalmazzuk. A találmány szerint a (IV) képletû vegyületeket elõ60 nyösen a (12) képletû vegyületbõl állítjuk elõ, amelyet 5
1
HU 005 706 T2
a 4. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint állítunk elõ. A (12) képletû vegyületet a találmány szerinti (I) általános képletû fenil-boronsav-származékokból lehet elõállítani. Egy elsõ reakció egy Suzuki-típusú kapcsolási reakció, a találmány szerinti (I) általános képletû származékok és egy (II) általános képletû aril-bromid között. A Suzuki-reakció terméke a (10) általános képletû vegyület, amelyet a (11) képletû benzil-bromidra kondenzáltatunk bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, és így jutunk a (12) általános képletû vegyületekhez. Ezután olyan reakciót alkalmazunk, amellyel a (12) képletû vegyületbõl eljuthatunk a (IV) képletû vegyülethez, erre számos lehetõség van, ezeket a szakember jól ismeri, ezek közé tartozik – de nem kizárólag – a WO 03/050067 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás. A találmány tárgya tehát egy eljárás (IV) képletû vegyületek elõállítására, a találmány szerinti fenil-boronsav-származékokból kiindulva, az alábbi lépéseket végezve: a) Suzuki-típusú kapcsolási reakció az (I) általános képletû vegyület
2
5 (10)
10 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; 15 b) a Suzuki-reakció termékét, a (10) általános képletû vegyületet, a (11) képletû benzil-bromidra kondenzáltatjuk bázis, például kálium-karbonát jelenlétében; 20
25
(11)
(I)
30
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:
c) a (11) képletû vegyület alkoholcsoportjait felszabadítjuk a (IV) képletû vegyület elõállítására. A jelen találmány további tárgya (10) képletû ve35 gyületek, amelyek az elõzõekben meghatározott eljárásban intermedierek, és képletük az alábbi:
40 (10)
,
45
és egy (II) általános képletû aril-bromid között: ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; 55 továbbá ezek alkalmazása D¹vitamin-analógok szintézisében, amint azt a korábbiakban és a 2. ábrán ismertetjük. Korlátozó jelleg nélkül az alábbiakban néhány példában bemutatjuk a találmány szerinti fenil-boronsavak 60 elõállítását. 50 (II)
ahol: – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, a (10) általános képletû általános képletû vegyület elõállítására:
6
1
HU 005 706 T2
Példák
2
3H); 7,61 (d; 1H; Jo=8,3 Hz); 7,71 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz és Jm=1,8 Hz); 7,89 (d; 1H; Jm=1,8 Hz).
1. példa 1. lépés: Metil-4-bróm-3-bróm-metil-benzoát
3. lépés: 3¹(4¹Bróm-3-propil-fenil)-pentan-3-ol 5
10 6 literes, hûtõvel, központi mechanikus keverõvel és hõmérõvel ellátott reaktorba adagolunk 575 g 1 literes, mágneses keverõvel, hõmérõvel és cse(2,5 mol) metil-4-bróm-4-metil-benzoátot, 3 liter mepegtetõtölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba nitrogéntilén-kloridot, 494 g (2,75 mol) N¹bróm-szukcinimidet 15 atmoszférában adagolunk 47 g (0,18 mol) metil-4-brómés 17 g (0,05 mol; 70%¹os vizes) benzoil-peroxidot. 3-propil-benzoátot 250 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1000 wattos lámpa besugárzása A reakcióelegyet jeget és nátrium-kloridot tartalmazó füralatt 10 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. dõ segítségével –5 °C¹ra hûtjük. Hozzáadunk 134 cm3 Az elegyet kétszer 1 liter vízzel, majd 1 liter telített vizes 3 mólos dietil-éterrel készített etil-magnézium-bromid-olnátrium-klorid-oldattal mossuk. A metilén-kloridot lepá- 20 datot, majd a reakcióelegy hõmérsékletét hagyjuk legfelroljuk. A kapott nyersterméket heptánból átkristályosítjebb 5 °C¹ig emelkedni. Háromórás reakció után a reakjuk. 596 g metil-4-bróm-3-bróm-metil-benzoátot kapunk cióelegyet 170 cm3 2,5 mólos ammónium-klorid-oldattal törtfehér színû kristályok formájában. (Kitermelés=77%.) hidrolizáljuk. A szerves fázist 200 cm3 etil-acetáttal hígítOlvadáspont=100–101 °C. juk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2×200 cm3 1H–NMR (CDCl ; 400 MHz): 3,94 (s; 3H); 4,64 (s; 2H); 25 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egye3 7,68 (d; 1H; Jo=8,3 Hz); 7,83 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz sítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 49,8 g 3¹(4¹bróm-3-propil-fenil)-pentan-3-olt kaés Jm=2,0 Hz); 8,14 (d; 1H; Jm=2,0 Hz). punk színtelen olaj formájában. (Kitermelés=96%.) 1H–NMR (CDCl ; 400 MHz): 0,77 (t; 6H; J =7,4 Hz); 2. lépés: Metil-4-bróm-3-propil-benzoát 3 2 1,00 (t; 3H; J1=7,3 Hz); 1,68 (masszív; 2H); 1,83 30 (masszív; 4H); 2,73 (t; 2H; J2=7,7 Hz); 7,05 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz; S Jm=2,2 Hz); 7,24 (d; 1H; Jm=2,2 Hz); 7,48 (d; 1H; Jo=8,3 Hz). 35
6 literes, hûtõvel, központi mechanikus keverõvel, hõmérõvel és csepegtetõtölcsérrel ellátott 6 literes reaktorba adagolunk nitrogénatmoszférában 141 g (0,46 mol) metil-4-bróm-3-bróm-metil-benzoátot, 4 liter tetrahidrofuránt és 8,9 g (0,045 mol) réz(I)-joditot. A reakcióelegyet –40 °C¹ra hûtjük acetonitrilt és szárazjeget tartalmazó fürdõ segítségével. Hozzáadunk 168 cm3 3 mólos dietil-éterrel készített etil-magnéziumbromidot, majd a reakcióelegy hõmérsékletét 0 °C körüli értékig hagyjuk emelkedni. Két óra reakcióidõ után a reakcióelegyet 1 liter 2,5 mólos ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 0,7 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk. A kapott termékre heptánt öntünk, és a képzõdött oldhatatlan részt leszûrjük. A heptánt lepároljuk, és a kapott terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=95/5). 51 g metil-4-bróm-3-propilbenzoátot kapunk színtelen olaj formájában. (Kitermelés=43%.) 1H–NMR (CDCl ; 400 MHz): 1,01 (t; 3H; J =7,3 Hz); 3 1 1,68 (masszív; 2H); 2,76 (t; 2H; J2=7,6 Hz); 3,92 (s;
4. lépés: 4¹(1¹Etil-1-hidroxi-propil)-2-propil-fenilboronsav
40
Háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénatmoszférában 5 g (17,5 mmol) 3¹(4¹bróm-3-propil-fenil)-pentan-3-olt és 50 cm 3 tetrahidrofuránt. Az elegyet –70 °C¹ra hûtjük, és cseppenként hozzáadunk 17,5 cm3 (43,7 mmol) 2,5 mólos hexánnal készített 50 n¹butil-lítium-oldatot. Az adagolást 30 perc alatt fejezzük be. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán keresztül –70 °C¹on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 10 cm3 (43,7 mmol) triizopropil-borátot 20 perc alatt. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk a 55 hõmérsékletét körülbelül –40 °C¹ig emelkedni. Az elegyet telített NH4Cl-oldattal hidrolizáljuk és kétszer etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 5,4 g színtelen olajat kapunk, 60 ezt szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk 45
7
1
HU 005 706 T2
(heptán/etil-acetát=3/1). 1,92 g 4¹(1¹etil-1-hidroxi-propil)-2-propil-fenil-boronsavat kapunk nagyon viszkózus olaj formájában. (Kitermelés=44%.) 2. példa 1. lépés: 3¹(4¹Bróm-3-metil-fenil)-pentan-3-ol
5
10
4 literes, mágneses keverõvel, hõmérõvel és csepegtetõtölcsérrel ellátott SVL reaktorba adagolunk nitrogénáramban 198,7 g (0,867 mol) metil-4-bróm-3-metil-benzoátot 1 liter tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet jeget és nátrium-kloridot tartalmazó fürdõvel –5 °C¹ra hûtjük, hozzáadunk 636 cm3 3 mólos dietiléterrel készített etil-magnézium-bromid-oldatot, majd a reakcióelegy hõmérsékletét szobahõmérsékletig hagyjuk emelkedni. Négy óra reakcióidõ után a reakcióelegyet 2 liter 1 N sósavval hidrolizáljuk. A fázisokat dekantáljuk, majd elválasztjuk, a vizes fázist 0,5 l etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3×0,4 liter vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kapott terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=95/5). 150,2 g 3¹(4¹bróm-3-metil-fenil)pentan-3-olt kapunk színtelen olaj formájában. (Kitermelés=67%.) 1H–NMR (CDCl ; 400 MHz): 0,79 (t; 6H; J =7,4 Hz); 3 2 1,63 (s; 1H); 1,83 (masszív; 4H); 2,42 (s; 3H); 7,05 (d x d; 1H; Jo=8,3 Hz és Jm=2,2 Hz); 7,27 (d; 1H; Jm=2,2 Hz); 7,48 (d; 1H; Jo=8,3 Hz).
2
punk, ezt szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=9/1), és így nagyon viszkózus olaj formájában kapjuk meg a 4¹(1¹etil-1-hidroxi-propil)2-metil-fenil-boronsavat (kitermelés 71%). 1H–NMR (CDCl ; 400 MHz): 0,78 (t; 3H; J =7,4 Hz); 3 2 1,86 (masszív; 4H); 2,86 (s; 3H); 7,31 (m; 3H); 8,22 (d; 1H; Jo=8,3 Hz). 3. példa: 3¹[3¹Propil-4¹(4,4,5,5tetrametil¹[1,3,2]dioxa-borolan-2¹il)-fenil]pentan-3-ol
15
20
25
30
35
2. lépés: 4¹(1¹Etil-1-hidroxi-propil)-2-metil-fenilboronsav 40
Háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénatmoszférában 2 g (7 mmol) 3¹(4¹bróm-3-propil-fenil)-pentan3-olt és 20 cm3 N,N-dimetil-formamidot. Hozzáadunk 2,06 g (21 mmol) kálium-acetátot és 1,87 g (7,3 mmol) bisz(pinakol)-diboránt. Hozzáadunk 0,229 g (0,28 mmol) diklór[1,1’]-ferrocenil-bisz(difenil-foszfán)palládium(II)-diklór-metánt [Pd(dppf)Cl2], és az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet hidrolizáljuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 3,6 g terméket kapunk, ezt szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (heptán/etil-acetát=8/2). 1,55 g 3¹[3¹propil-4¹(4,4,5,5-tetrametil¹[1,3,2]dioxa-borolan-2¹il)-fenil]-pentan-3-olt kapunk nagyon viszkózus olaj formájában (kitermelés=76%). 1H–NMR (CDCl ; 400 MHz): 0,76 (t; 6H; J =7,4 Hz); 3 2 0,95 (t; 3H; J 1 =7,3 Hz); 1,36 (s; 12H); 1,60 (masszív; 2H); 1,67 (s; 1H); 1,84 (masszív; 4H); 2,88 (t; 2H; J2=7,6 Hz); 7,18 (m; 2H); 7,75 (d; 1H; Jo=8,4 Hz).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45 Háromnyakú lombikba adagolunk nitrogénatmoszférában 5 g (19,4 mmol) 3¹(4¹bróm-3-metil-fenil)-pentan-3-ol¹t és 50 cm 3 tetrahidrofuránt. Az elegyet –70 °C¹ra hûtjük, és cseppenként hozzáadjuk 23,3 cm3 (58 mmol) 2,5 mólos n¹butil-lítium hexánnal készített oldatát 30 perc alatt. A reakcióelegyet –70 °C¹on körülbelül 2 órán keresztül keverjük, majd cseppenként 20 perc alatt hozzáadunk 13,5 cm3 (58 mmol) triizopropil-borátot. A reakcióelegyet három órán keresztül keverjük, közben a hõmérsékletét hagyjuk –10 °C körüli értékig emelkedni. Az elegyet telített NH4Cl-oldattal hidrolizáljuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. 5 g színtelen olajat ka-
1. (I) általános képletû diszubsztituált fenil-boronsav-származékok:
50 (I)
55 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, 60 8
1
HU 005 706 T2
– R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:
2
killánccal a 4. igénypont szerinti (2) képletû vegyület elõállítására:
5 (2)
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az 1–4 szénatomos alkilcsoportot a következõk közül választjuk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, terc-butil- vagy ciklopropilcsoport. 3. Egy alábbi (1) képletû vegyület alkalmazása:
(1)
c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportjának átalakítása tercier alkoholcsoporttá legalább két ekvivalens R2–MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, 15 ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil- vagy butilcsoport az 5. igénypont szerinti (3) általános képletû vegyület elõállítására: 10
20 D-vitamin nem szteroid analógjai elõállítására. 4. Alábbi képletû (2) általános képletû vegyületek:
(3) 25
(2)
ahol R5 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. 5. Alábbi (3) általános képletû vegyületek:
d) a (3) általános képletû intermedierek aromás bromidjának átalakítása az (I) képletû fenil-boronsavvá oldószer, egy bázis és egy trialkil-borát jelenlétében. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános kép30 letû vegyületek elõállítására, ahol R4 jelentése
35 (3)
ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, és R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyületek elõállítására, ahol R4 jelentése B(OH)2 csoport, metil-4-bróm-3-metil-benzoátból kiindulva, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: az a) és b) lépést nem végezzük el abban a különös esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozás benzil-helyzetben oldószer jelenlétében az (1) képletû vegyület elõállítására:
(1)
képletû csoport, metil-4-bróm-3-metil-benzoátból kiindulva, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: 40 az a) és b) lépést nem végezzük el abban az esetben, amikor R1 jelentése hidrogénatom: a) brómozást végzünk benzil-helyzetben oldószer jelenlétében, így az (1) képletû vegyülethez jutunk: 45 (1)
50 b) az a) lépésben bevitt brómot benzil-helyzetben egy 1–4 szénatomot tartalmazó R5 alkillánccal helyettesítjük, így a 4. igénypont szerinti (2) általános képletû vegyülethez jutunk: 55 (2)
b) az (a) lépésben bevitt bróm szubsztitúciója benzil-helyzetben egy 1–4 szénatomot tartalmazó R5 al-
60 9
1
HU 005 706 T2
c) a (2) általános képletû intermedierek vagy a metil-4-bróm-3-metil-benzoát észtercsoportját tercier alkoholcsoporttá alakítjuk legalább két ekvivalens R2–MgX képletû szerves magnéziumvegyület alkalmazásával, a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése metil¹, etil¹, propil- vagy butilcsoport, és így az 5. igénypont szerinti (3) általános képletû vegyülethez jutunk
(3)
d) az aromás bromidot aril-boronáttá alakítjuk oldószer, egy katalizátor, egy bázis és bór-tetraalkilvegyület jelenlétében, így az (I) általános képletû vegyülethez jutunk. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést az alábbiak jelenlétében végezzük: – legalább egy, a bróm, az N¹bróm-szukcinimid, a nátrium-bromát és az 1,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoin közül választott brómozószer; – egy, a klórozott oldószerek és éterek közül választott oldószer. 9. A 6–8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést N¹bróm-szukcinimiddel végezzük diklór-metán jelenlétében. 10. A 6–9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben végzett reakcióban gyökös iniciátorként benzoil-peroxidot alkalmazunk, és a gyökös reakciót a reakcióelegynek egy 1000 wattos lámpával történõ besugárzásával aktiváljuk. 11. A 6–10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben a szubsztitúciós reakciót egy R’1–M képletû szerves fémvegyület jelenlétében végezzük, a képletben M jelentése fématom, így magnézium, réz vagy cink. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves fém reagens a réz-jodid, amelyet egy R’1–MgX képletû szerves magnéziumvegyület jelenlétében alkalmazunk, a képletben X jelentése bróm¹, klór- vagy jódatom. 13. A 11–12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést éteres oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. 14. A 11–13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést –40 és –20 °C között végezzük. 15. A 6–14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben végzett reakciót éteres oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében –10 °C és +10 °C közötti hõmérsékleten végezzük. 16. A 6–15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben végzett reakciót éteres oldószer, erõs bázis és egy trialkil-borát jelenlétében végezzük.
2
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (d) lépésben végzett reakciót –78 °C és –40 °C közötti hõmérsékleten, tetrahidrofurán, 2,5–3,5 ekvivalens butil-lítium és 2–4 ekvivalens tri5 izopropil-borát jelenlétében végezzük. 18. Az elõzõ 7–15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben végzett reakciót az alábbiak jelenlétében végezzük: – egy oldószer, amelyet a DMF, a tetrahidrofurán, a DMSO és a dioxán közül választunk; 10 – egy palládiumkatalizátor, amelyet a diklór¹[1,1’ferrocenil-bisz(difenil-foszfán)]-palládium(II)-diklór-metán és a Pd(dppf)Cl2 közül választunk; – egy bázis, amelyet a kálium-acetát és a trietilamin közül választunk; 15 – egy bór-tetraalkoxid, amelyet a pinakol-borán és a pinakol-diborán közül választunk. 19. Egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása: 20
(I) 25 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól el30 térõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport: 35
, 40 D-vitamin nem szteroid analógjai elõállítására. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a D¹vitamin nem szteroid analógjai (IV) képletû vegyületek: 45
(IV) 50
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, 55 – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. 21. Eljárás D¹vitamin nem szteroid analógjai elõállí60 tására, azzal jellemezve, hogy legalább egy lépésben 10
1
HU 005 706 T2
2
alkalmazunk egy alábbi (I) általános képletû vegyületet:
5 (I)
, és egy (II) általános képletû aril-bromid között:
10 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:
(II)
15 ahol: – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, a (10) általános képletû vegyület elõállítására:
20 (10) 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a D¹vitamin nem szteroid analógjai (IV) általános képletû vegyületek az alábbiak szerint:
(IV)
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: a) Suzuki-típusú kapcsolási reakció az (I) általános képletû vegyület:
25 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól el30 térõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; b) a Suzuki-reakció termékét, a (10) általános képletû vegyületet, a (11) képletû benzil-bromidra konden35 záltatjuk bázis, például kálium-karbonát jelenlétében;
40
(11)
c) a (11) képletû vegyület alkoholcsoportjait felsza45 badítjuk a (IV) képletû vegyület elõállítására. 24. Alábbi (10) általános képletû vegyületek:
(I) 50 (10)
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R4 jelentése a –B(OH)2 csoport vagy az alábbi képletû csoport:
55 ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. 60 11
1
HU 005 706 T2
25. A 24. igénypont szerinti (10) általános képletû vegyületek alkalmazása (IV) általános képletû D¹vitamin nem szteroid analógok elõállítására: 5
(IV)
12
2
ahol: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 1–4 szénatomos alkilcsoport, – R’1 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport.
HU 005 706 T2 Int. Cl.: C07F 5/02
13
HU 005 706 T2 Int. Cl.: C07F 5/02
14
HU 005 706 T2 Int. Cl.: C07F 5/02
15
HU 005 706 T2 Int. Cl.: C07F 5/02
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
