!HU000004888T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 888
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 770962 (22) A bejelentés napja: 2005. 05. 10. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050770962 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1747201 A1 2005. 12. 22. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1747201 B1 2008. 10. 15.
(51) Int. Cl.: C07D 231/54 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05121099 PCT/FR 05/001154
(30) Elsõbbségi adatok: 20040005055 2004. 05. 11.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)
FR
(72) Feltalálók: DUBOIS, Laurent, F-92350 Le Plessis-Robinson (FR); EVANNO, Yannick, 91490 Dannemois (FR); MALOIZEL, Christian, F-92190 Meudon (FR); SEVRIN, Mireille, F-75014 Paris (FR) (54)
(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogí Iroda Kft., Budapest
2H- vagy 3H-benzo[e]indazol-1-il-karbamát-származékok, elõállítási eljárásuk és terápiás alkalmazásuk
(57) Kivonat A találmány tárgya (I) általános képletû vegyület, ennek sói, hidrátjai és szolvátjai
HU 004 888 T2
(I)
ahol a képletben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2, X3 és X4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, alkil¹, fluor-alkil¹, alkoxi- vagy fluor-alkoxi-csoport;
Y (N2) vagy (N3) helyzetben van; ha Y (N2) helyzetben van, akkor Y jelentése alkil¹, fluor-alkil¹, aril- vagy heteroarilcsoport; ha Y (N3) helyzetben van, akkor Y jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 jelentése aril¹, benzil- vagy alkilcsoport; vagy R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust képez. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás a vegyületek elõállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények elõállítására. A vegyületek affinitást mutatnak a perifériás benzodiazepin receptorok felé.
A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 888 T2
A találmány 2H¹ vagy 3H¹benzo[e]indazol-1-il-karbamát-származék vegyületekre vonatkozik, amelyek in vitro és in vivo affinitást mutatnak a perifériás benzodiazepin receptorok (p helyek vagy PBR) felé. A technika állásából ismertek PBR¹ek felé affinitást mutató vegyületek, például izokinolinszármazékok (WO99/58117; Lloyd és munkatársai: 1990 J. of Pharm and Experimental Therapeutics.), imidazo-benzimidazol-származékok (EP0607076), imidazo-pirrolobenzimidazol-származékok (FR2741073), 2¹aril-8-oxo-dihidropurin-származékok (EP1036794), 2¹aril-pirazolo-kinolon-származékok (Yokoyama és munkatársai: 1982 J. of Med. Chem.), imidazopiridin- és pirrolopirazinszármazékok (Weissman és munkatársai: 1990 Eur. J. of Pharmacol.; Piperaki és munkatársai: 1996 J. of Chromatography; Olivier és munkatársai: 1997 Bioorg. and Med. Chem Letters), benzotieno-piridazin-3-on-7-oxidszármazékok (Nakao és munkatársai: 1992 Chem, and Pharm. Bull.) vagy indolacetamidszármazékok (Rao és munkatársai: 1997 Eur. J. of Pharmacol.). Azonban még mindig szükség van arra, hogy a PBR receptorok felé affinitást mutató vegyületeket találjunk. A találmány egy elsõ tárgyát az alábbi (I) általános képletnek megfelelõ vegyületek képezik. A találmány egy másik tárgya az (I) általános képletû vegyületek elõállítási eljárásaira vonatkozik. A találmány egy másik tárgya az (I) általános képletû vegyületek alkalmazására vonatkozik, különösen gyógyszerekben vagy gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti vegyületek megfelelnek az (I) általános képletnek,
5
10
15
20
25
30
35
40
amelyben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2, X3 és X4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, C1–C6-alkoxivagy C1–C6-fluor-alkoxi-csoport; Y (N2) vagy (N3) helyzetben van; ha Y (N2) helyzetben van, akkor Y jelentése C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, 6–10 szénatomot tartalmazó aril- vagy 5¹6 tagú és 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; ha Y (N3) helyzetben van, akkor Y jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituálva vannak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkil¹, C1–C6-alkoxi¹, C1–C6-al-
45
50
55
60 2
2
kil-tio¹, C 1 –C 6 -alkil-S(O)¹, C 1 –C 6 -alkil-S(O) 2 ¹, C1–C6-fluor-alkil-csoport; a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó aril¹, benzil- vagy C1–C6-alkilcsoport; vagy R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust képez, amely 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmaz, és adott esetben szubsztituált egy vagy több C1–C6-alkil- vagy benzilcsoporttal. A találmány keretében az alábbi definíciókat alkalmazzuk: – Ct–Cz – ahol t és z értéke 1–6 lehet – jelentése egy olyan szénlánc, amely t–z számú szénatomot tartalmazhat, például C1–C3 jelentése olyan szénlánc, amely 1–3 szénatomot tartalmazhat; – az alkilcsoport jelentése alifás, telített, lineáris vagy elágazó csoport. Például megemlíthetjük a metil¹, az etil¹, a propil¹, az izopropil¹, a butil¹, az izobutil¹, a terc-butil¹, a pentil- stb. csoportot; – a fluor-alkil jelentése olyan alkilcsoport, amelyeknek egy vagy több hidrogénatomja fluoratommal van helyettesítve; – az alkoxicsoport olyan –O-alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a korábbi definíciónak megfelelõ; – a fluor-alkoxi jelentése olyan alkoxicsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve; – az alkil-tio jelentése egy –S-alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport a korábbi definíciónak megfelelõ; – a heterociklus jelentése olyan gyûrûs csoport, amely 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot, például nitrogén¹, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz. A heterociklusokra példaként említhetjük az azetidinil¹, pirrolidinil¹, piperidinil¹, morfolinil¹, tiomorfolinil¹, azepinil¹, piperazinil- vagy a homopiperazinilcsoportot; – az aril jelentése egy aromás, egy gyûrûs csoport, amely 6–10 szénatomot tartalmaz. Az arilcsoportokra példaként megemlíthetjük a fenil- vagy a naftilcsoportot; – a heteroaril jelentése aromás, gyûrûs csoport, amely 5¹6 tagú és 1¹2 heteroatomot, például nitrogén¹, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz. A heteroarilcsoportokra példaként említhetjük a piridinil¹, tienil¹, furanil¹, pirimidinil¹, pirazinil- vagy piridazinil-csoportot; – a tag jelentése egy gyûrûs csoportban két szomszédos atom közötti kötés; – a halogénatom jelentése fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom. Az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Lehetnek enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában. Ezek az enantiomerek és diasztereoizomerek, valamint
1
HU 004 888 T2
keverékeik, ideértve a racém keverékeket is, a találmány részét képezik. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek bázis formájában vagy savakkal képzett addíciós sók formájában. Az ilyen addíciós sók a találmány részét képezik. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal készítjük, de más savakkal képzett sók, amelyek hasznosak lehetnek például az (I) általános képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására szintén a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletû vegyületek lehetnek hidrátok vagy szolvátok formájában is, vagyis egy vagy több víz- vagy oldószermolekulával társított vagy kombinált formában. Az ilyen hidrátok és szolvátok szintén a találmány részét képezik. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy elsõ alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: W jelentése oxigén- vagy kénatom; és/vagy X1, X2 és X3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, különösen fluor¹, klór- vagy brómatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkilcsoport, különösen metilcsoport, C1–C6-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport; és/vagy X4 jelentése hidrogénatom; és/vagy Y (N2) vagy (N3) helyzetben van; ha Y (N2) helyzetben van, akkor Y jelentése C1–C6-alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport; C1–C6-fluor-alkil-csoport, különösen trifluor-etilcsoport, 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, különösen fenilcsoport, vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport, különösen piridinil- vagy pirazinilcsoport; ha Y (N3) helyzetben van, akkor Y jelentése arilcsoport, különösen fenilcsoport vagy heteroarilcsoport, különösen piridinil- vagy pirimidinilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak, különösen egy vagy két atommal vagy csoporttal az alábbiak közül: halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, C 1 –C 6 -alkilcsoport, különösen metilcsoport, és C1–C6-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport; és/vagy a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; és/vagy R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, különösen fenilcsoport, C1–C6-alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, n¹propil¹, t¹butil¹, izopropilcsoport; vagy pedig R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust, különösen pirrolidinil¹, piperidinil¹, morfolinil- vagy piperazinilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy két C1–C6-alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal szubsztituált. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy második alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
W jelentése oxigén- vagy kénatom; és/vagy X1, X2 és X3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, különösen fluor¹, klór- vagy jódatom, vagy C1–C6-alkilcsoport, különösen metilcsoport, C1–C6-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport; és/vagy X4 jelentése hidrogénatom; és/vagy Y (N2) vagy (N3) helyzetben van és jelentése 6–10 szénatomos arilcsoport, különösen fenilcsoport vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport, különösen piridinil¹, pirazinil- vagy pirimidinilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak, különösen egy vagy két atommal vagy csoporttal az alábbiak közül: halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, C 1 –C 6 -alkilcsoport, különösen metilcsoport, és C1–C6-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport; és/vagy a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; és/vagy R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, különösen fenilcsoport, C1–C6-alkilcsoport, különösen metil¹, etil¹, n¹propil¹, t¹butil¹, izopropilcsoport; vagy pedig R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust, különösen pirrolidinil¹, piperidinil¹, morfolinil- vagy piperazinilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy két C1–C6-alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal szubsztituált. A találmány tárgyát képezõ (I) általános képletû vegyületek közül a vegyületek egy harmadik alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: W jelentése oxigén- vagy kénatom; és/vagy X1, X2 és X3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, különösen fluor¹, klór- vagy brómatom, vagy C 1 –C 6 -alkilcsoport, különösen metilcsoport, C1–C6-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport; és/vagy X4 jelentése hidrogénatom; és/vagy Y (N3) helyzetben van és jelentése 6–10 szénatomos arilcsoport, különösen fenilcsoport vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport, különösen piridinil- vagy pirimidinilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak, különösen egy vagy két atommal vagy csoporttal az alábbiak közül: halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, C 1 –C 6 -alkilcsoport, különösen metilcsoport, és C1–C6-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport; és/vagy a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; és/vagy R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, különösen fenilcsoport, C1–C6-alkilcsoport, különösen
1
HU 004 888 T2
metil¹, etil¹, t¹butil¹, izopropilcsoport; vagy pedig R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust, különösen piperidinilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy két C1–C6-alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal szubsztituált. Az (I) általános képletû vegyületeket elõállíthatjuk az alábbi reakcióvázlatokon szemléltetett eljárásokkal. Egy elsõ elõállítási útvonal szerint (1. reakcióvázlat) egy (II) általános képletû vegyületet, amelyben X1, X2, X3 és X4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, metil-karbonáttal reagáltatunk katalitikus mennyiségû bázis, például nátrium-metoxid vagy nátrium-hidrid jelenlétében, így a (III) általános képletû ketoésztert kapjuk. A (III) általános képletû ketoészter hidrazinnal történõ kondenzálása például poláris oldószerben, így például DMF-ben vagy ecetsavban, lehetõvé teszi a (IV) általános képletû pirazol elkülönítését. Ezt azután
2
nem szelektív módon N¹szubsztituáljuk Y¹Hal általános képletû aril- vagy heteroaril-halogeniddel történõ reagáltatással, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott és Hal jelentése halogénatom, így például 5 jód- vagy brómatom, bázis, például kálium- vagy cézium-karbonát vagy kálium-trifoszfát, katalitikus mennyiségû rézsó és diamin jelenlétében (S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727). A kapott keveréket, amely a (Va) és (Vb) általános 10 képletû helyzeti izomerekbõl áll, amelyekben Y a pirazolgyûrû 2¹, illetve 3¹helyzetében van, ezután származékképzésnek vetjük alá CIC(W)NR1R2 általános képletû karbamoil-klorid-származékkal történõ reagáltatással, ahol W, R1 és R2 jelentése az (I) általános képlet15 nél megadott, bázis, például kálium-karbonát, nátriumhidrid vagy trietil-amin jelenlétében, így (Ia) és (Ib) általános képletû karbamátokat kapunk, amelyeket ebben a lépésben a szakember számára ismert eljárásokkal választunk el, így például szilikagél oszlopon végzett 20 kromatográfiával.
1. reakcióvázlat
(II)
(III)
(IV)
(Va)
(Vb)
(Ia)
(Ib)
4
1
HU 004 888 T2
2
Ezenkívül egy második elõállítási útvonal lehetõvé teszi az (Ia) általános képletû vegyületek elõállítását (2. reakcióvázlat). 2. reakcióvázlat
(III)
(Va)
(Ia)
Ez abból áll, hogy a fentiekben definiált (III) általános képletû ketoésztert egy Y–NH–NH2 általános képletû hidrazinnal kondenzáljuk, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, például poláros oldószerben, például DMF-ben vagy ecetsavban, és ez lehetõvé teszi a fentiekben definiált (Va) általános képletû pirazol elkülönítését. Ez utóbbit ezután acilezzük a fentiekben definiált CIC(W)NR1R2 általános képletû karbamoil-klorid-származékkal történõ reagáltatással, bázis, például kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy trietilamin jelenlétében, így (Ia) általános képletû karbamátot kapunk. Az (I) általános képletû vegyületekben a C4–C5 helyzetben levõ egyes kötést adott esetben dehidrogénezhetjük kettõs kötés elõállítása céljából, szakember számára ismert eljárással, például a Kozo, Shishido és munkatársai által a Tetrahedron, 1989, 45, 18, 5791–5804 irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon. Ezenkívül a C4–C5 helyzetben egyes kötést tartalmazó (I) általános képletû vegyületeket dehidrogénezhetjük halogénezõszerrel való reagáltatással, például N¹bróm-szukcinimiddel, iniciátor, például 2,2’-azobisz(2¹metil-propionitril) jelenlétében. Ilyen kö-
40
45
50
55
60
5
rülmények között a C4–C5 helyzetben egyes kötést tartalmazó (1) általános képletû vegyület elõször halogénezõdik, majd a kapott köztitermék egy eliminációs reakcióval olyan (I) általános képletû vegyületté alakul át, amely a C4–C5 helyzetben kettõs kötést tartalmaz. Az 1. és 2. reakcióvázlatokban a reagensek, ha azok elõállítását nem ismertettük, kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk, vagy a szakirodalomban le vannak írva, vagy elõállíthatók az ott ismertetett eljárásokkal vagy olyan eljárásokkal, amelyek szakember számára ismertek. A (II) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatóak, vagy elõállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárások alkalmazásával (Sims, J. J. és munkatársai: Tetrahedron Lett. 1971, 951). A találmány tárgyát képezik továbbá a (Va) és (Vb) általános képletû vegyületek. Ezek a vegyületek hasznosak lehetnek köztitermékekként az (I) általános képletû vegyületek elõállításánál. Az alábbi 1. táblázat szemlélteti bizonyos, találmány szerinti (Va) és (Vb) általános képletû vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait. Az „Op.” oszlop a termékek olvadáspontját mutatja.
1
HU 004 888 T2
2
1. táblázat
(Vb) és (Va)
Szám
X1
X2
X3
X4
Y
Op. (°C)
Va.1
H
H
H
H
2-(4¹metil-fenil)
221–222
Vb.1
H
Me
H
H
3-(piridin-4¹il)
315–316
Va.2
H
F
H
H
2-(4¹fluor-fenil)
220–221
Vb.2
H
Cl
H
H
3-(piridin-4¹il)
336–342
Va.3
H
Cl
H
H
2-(piridin-4¹il)
190–216
Az alábbi példák bizonyos, találmány szerinti vegyületek elõállítását ismertetik. Ezek a példák nem korlátozó értelmûek, és csak a találmány szemléltetésére szolgálnak. A példákban szereplõ vegyületek számai az 1. és 2. táblázatokban szereplõ számoknak felelnek meg. A mikroelemanalízisek, az LC¹MS (tömegspektrometriához kapcsolt folyadékkromatográfia) elemzések, valamint az IR- és NMR-spektrumok a kapott vegyületek szerkezetét igazolják. 1. példa (1. vegyület) 7-Fluor-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát 1.1 Metil-6-fluor-2-hidroxi-3,4-dihidro-naftalin-1iloát Egy 2 literes reaktorba bemérünk 12,66 g (316 mmol) 60%¹os, olajjal készült nátrium-hidridet, 900 ml toluolt és 17,69 ml (210 mmol) dimetilkarbonátot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk és keverjük. Ezután hozzáadunk 19 g (115 mmol) 6¹fluor-3,4-dihidro-1H¹naftalin-2-ont 350 ml toluolban. A reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával melegítjük 24 órán át. A reakcióelegyet ezután 0 °C hõmérsékletre hûtjük, majd 114 ml ecetsav hozzáadásával savanyítjuk. Hozzáadunk 114 ml vizet és az elkülönült szerves fázist leöntjük, kétszer 150 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 26,1 g terméket kapunk, amelyet a következõ lépésben felhasználunk. 1.2 7¹Fluor-2-(4¹fluor-fenil)-1-hidroxi-4,5-dihidro2H-benzo[e]indazol (Va.2) Egy 100 ml¹es reaktorba bemérünk 2 g (9 mmol) 1.1 lépésben kapott terméket és 2,73 g (16,8 mmol) 4¹fluor-fenilhidrazin-hidrokloridot. Az elegyet 100 ml ecetsavban oldjuk és visszafolyató hûtõ alkalmazásával melegítjük 4 órán át. A reakcióelegyet ezután lehûtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradé-
kot 150 ml etil-acetátban és 100 ml vízben felvesszük. A szerves fázist leöntjük kétszer 100 ml vízzel, majd egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton 25 szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 3,5 g mennyiségben a várt terméket kapjuk. Olvadáspont: 220–221 °C. 1H–NMR (DMSO D6) d (ppm): 2,72 (dxd, 2H), 2,95 (dxd, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,75 (m, 3H). 30 1.3 7¹Fluor-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát (1. számú vegyület) Egy 500 ml¹es reaktorba bemérünk 3,5 g (9 mmol) 35 1.2 lépésben kapott terméket, 3,48 g (25 mmol) káliumkarbonátot és 2,66 ml (21 mmol) N,N-dietil-karbamoilkloridot. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 100 ml etil-acetátban 40 felvesszük. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel, majd egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 5,96 g nyersterméket kapunk. A keveréket kroma45 tográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyét használva. 2,2 g várt terméket különítünk így el, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 1,5 g (3,77 mmol) mennyiségben a végterméket kapjuk. Olvadáspont: 141–142 °C. 50 1H–NMR (CDCl3) d (ppm): 1,95 (t, 3H), 2,6 (t, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,52 (q, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,56 (m, 2H). 2. példa (2. számú vegyület) 7-Fluor-2-(4¹fluor-fenil)-2H-benzo[e]indazol-1-ilN,N-dietil-karbamát 0,7 g (1,76 mmol), az 1. példa 1.3 lépésében kapott 7¹fluor-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát és 1,2 g (5,2 mmol) 2,3-diklór60 5,6-diciano-1,4-benzokinon 25 ml toluollal készült olda55
6
1
HU 004 888 T2
tát 2 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazása mellett végzett forralás közben keverünk, majd lehûtjük. Az elegyet 100 ml etil-acetátra öntjük. Ezt a szerves fázist kétszer 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist leöntéssel elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás (eluens: metilén-klorid és etil-acetát elegye) és izopropanolból történõ átkristályosítás után 500 mg (1,26 mmol) mennyiségben a várt terméket kapjuk. Olvadáspont: 159–160 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,04 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 3,28 (q, 2H), 3,55 (q, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,7 (m, 5H), 7,9 (dxd, 1H). 3. példa (3. és 4. számú vegyületek) 7-Klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid (3. számú vegyület) és 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5dihidro-3H-benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietilkarbamát-hidroklorid (4. számú vegyület) 3.1 Metil-6-klór-2-hidroxi-3,4-dihidro-naftalin-1-iloát Egy 2 literes reaktorba bemérünk 10,1 g (252 mmol) 60%¹os, olajjal készült nátrium-hidridet, 621 ml toluolt és 14,18 ml (163 mmol) dimetilkarbamátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük visszafolyatás mellett. Ezután hozzáadjuk 15,2 g (84 mmol) 6¹klór-3,4-dihidro-1H¹naftalin-2¹on 268 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C hõmérsékletre hûtjük, majd 92 ml ecetsav hozzáadásával savanyítjuk. Hozzáadunk 114 ml vizet és az elkülönült szerves fázist leöntjük, háromszor 150 ml vízzel, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon (eluensként ciklohexán és diklór-metán elegyét használva), így 12,8 g (53,6 mmol) várt terméket kapunk, amelyet úgy ahogy van, felhasználunk az alábbi lépésekben. 3.2 7¹Klór-1-hidroxi-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol Egy 2 literes reaktorba bemérünk 28 g (117 mmol) 3.1 lépésben kapott terméket és 28,6 ml (586,6 mmol) hidrazin-monohidrátot. Az elegyet 782 ml ecetsavban oldjuk és 4 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehûtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 300 ml etil-acetátban és 300 ml vízben felvesszük. A szerves fázist leöntjük, kétszer 200 ml vízzel, majd egyszer 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml etil-éterben eldörzsöljük majd szûrjük, így 25 g (113,3 mmol) várt terméket kapunk. Olvadáspont: 232–233 °C.
2
3.3 7¹Klór-1-hidroxi-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol és 7¹klór-1-hidroxi-3-(piridin-4¹il)4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol Egy 2 literes reaktorba inert atmoszféra alatt bemé5 rünk 15,2 g (68,8 mmol) 3.2 lépésben kapott terméket, 16,95 g (82,66 mmol) 4¹jód-piridint, 4,14 ml (34,44 mmol) transz-1,2-diamino-ciklohexánt, 1,31 g (6,89 mmol) réz-jodidot és 36,55 g (172,2 mmol) kálium-foszfátot. A reakcióelegyet 690 ml dioxánban 10 szuszpendáljuk 24 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forralva, majd lehûtjük. A terméket csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 200 ml vízben felvesszük. Ezt a vizes fázist pH=5¹ig savanyítjuk ecetsav sorozatos hozzáadásával. A szuszpenziót 30 percig keverjük, 15 majd a kapott csapadékot szûrjük, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, így 16,6 g (55,7 mmol) várt N¹arilezési terméket kapunk izomerek keveréke formájában. LS¹MS: 2 csúcs, 60,4%¹os és 38%¹os és megfelelnek [MH]+=298-nak. 20
25
30
35
40
45
3.4 7¹Klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamáthidroklorid (3. számú vegyület) és 7¹klór3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid (4. számú vegyület) Egy 2 literes reaktorba inert atmoszféra alatt bemérünk 13 g (43,66 mmol) 3.3 lépésben kapott izomerkeveréket, 18,1 g (131 mmol) finomra õrölt kálium-karbonátot és 11,07 ml (87,32 mmol) N,N-dietilkarbamoil-kloridot. A reakcióelegyet 1 l acetonitrilben szuszpendáljuk, 24 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd lehûtjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 300 ml etil-acetátban és 300 ml vízben felvesszük. A szerves fázist leöntjük kétszer 200 ml vízzel, majd egyszer 200 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott termék két helyzeti izomert tartalmaz (3. és 4. számú vegyületek). Ezeket oszlopkromatográfiás eljárással választjuk el (300 g Merck 15–40 mikronos szilikagél, eluens: heptán és etil-acetát elegye).
7-Klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazo]-1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid (3. számú vegyület) Az így izolált 3. számú vegyületet hidrokloriddá 50 alakítjuk úgy, hogy 0,1 N, izopropanollal készült sósavoldatban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-éterben eldörzsöljük, szûrjük és csökkentett nyomás alatt szárítjuk, így 2,3 g 55 (5,79 mmol) végterméket kapunk. Olvadáspont: 250–251 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,08 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,3 (q, 2H), 3,68 (q, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,38 (dxd, 1H), 7,46 (dxd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,87 (d, 2H). 60 7
1
HU 004 888 T2
7-Klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid (4. számú vegyület) Az így izolált 4. számú vegyületet hidrokloriddá alakítjuk úgy, hogy 0,1 N, izopropanollal készült sósavoldatban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-éterben eldörzsöljük, szûrjük és csökkentett nyomás alatt szárítjuk, így 6,2 g (15,62 mmol) végterméket kapunk. Olvadáspont: 224–226 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,18 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,51 (q, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (dxd, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,98 (d, 2H). 4. példa (5. vegyület) 8-Metoxi-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid 4.1 Metil-6-metoxi-2-hidroxi-3,4-dihidro-naftalén-1iloát Egy 1 literes reaktorba bemérünk 3,4 g (85,12 mmol) 60%¹os, olajjal készült nátrium-hidridet, 180 ml toluolt és 4,78 ml (86,75 mmol) dimetil-karbonátot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk. Ezután hozzáadjuk 5 g (28,37 mmol) 7¹metoxi-3,4dihidro-1H¹naftalin-2¹on 100 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk 24 órán át. A reakcióelegyet ezután 0 °C hõmérsékletre hûtjük, majd 30 ml ecetsav hozzáadásával savanyítjuk. Hozzáadunk 30 ml vizet, és az elkülönült szerves fázist leöntjük, kétszer 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után (eluens: metilén-klorid és heptán elegye) 3,9 g (16,64 mmol) várt terméket kapunk és úgy ahogy van, felhasználjuk a következõ lépésben. 4.2 1¹Hidroxi-8-metoxi-4,5-dihidro-2Hbenzo[e]indazol Egy 0,5 literes reaktorba bemérünk 3,9 g (16,65 mmol) 4.1 lépésben kapott terméket és 4,06 ml (83,24 mmol) hidrazin-monohidrátot. Az elegyet 166 ml ecetsavban szolubilizáljuk, és visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk 4 órán át. A reakcióelegyet ezután hûtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 100 ml etil-acetátban és 100 ml vízben felvesszük. A szerves fázist leöntjük kétszer 100 ml vízzel, majd egyszer 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml etil-éterrel eldörzsöljük, majd szûrjük, így 2,4 g (11,1 mmol) várt terméket kapunk. 4.3 1¹Hidroxi-8-metoxi-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro3H-benzo[e]indazol Egy 0,1 literes reaktorba inert atmoszféra alatt bemérünk 1,2 g (5,55 mmol) 4.2 lépésben kapott termé-
2
ket, 1,36 g (6,66 mmol) 4¹jód-piridint, 0,33 ml (2,77 mmol) transz-1,2-diamino-ciklohexánt, 0,105 g (0,55 mmol) réz-jodidot és 2,94 g (13,87 mmol) káliumfoszfátot. A reakcióelegyet 55 ml dioxánban szuszpen5 dáljuk, 24 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd lehûtjük. Az elegyet ezután felvesszük víz és etil-acetát 1:1 arányú elegyébõl 1 literben. A szerves fázist leöntjük, majd 50 ml vízzel mossuk. Ezt a vizes fázist pH=5¹ig savanyítjuk ecetsav sorozatos hozzáadá10 sával. A kapott csapadékot szûrjük, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,2 g (0,68 mmol) várt N¹arilezési terméket kapunk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket szilika15 gél oszlopon kromatografáljuk (eluensek: diklór-metán és metanol elegye), így 0,57 g (1,94 mmol) mennyiségben ismét a várt N¹arilezési terméket kapjuk. 1H–NMR (DMSO D6) d (ppm): 2,89 (dxd, 2H), 3,09 (dxd, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,2 (dxd, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,6 (m, 2H). 20
25
30
35
40
45
50
4.4 8¹Metoxi-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát (5. számú vegyület) Egy 0,1 literes reaktorba inert atmoszféra alatt bemérünk 0,77 g (2,63 mmol) 4.3 lépésben kapott terméket, 1,09 g (7,88 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,67 ml (5,25 mmol) N,N-dietil-karbamoilkloridot. A reakcióelegyet 30 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, 24 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd lehûtjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 100 ml etil-acetátban és 100 ml vízben felvesszük. A szerves fázist leöntjük, kétszer 50 ml vízzel, majd egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (90 g Merck 10–40 mikronos szilika, eluensek: heptán és etil-acetát keveréke). Az így elkülönített vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk, majd 0,1 N, izopropanollal készült sósavoldatban újra feloldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-éterben eldörzsöljük, szûrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 234 mg (0,59 mmol) mennyiségben a várt terméket kapjuk. Olvadáspont: 225–227 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,15 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,2–3,4 (m, 4H), 3,51 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,82 (d, 2H).
5. példa (82. számú vegyület) 7-Klór-4,5-dihidro-3-(piridin-4¹il)-3Hbenzo[e]indazol-1-il-N,N-diizopropil-karbamáthidroklorid 55 Egy 1 literes reaktorba inert atmoszféra alatt cseppenként 0 °C hõmérsékleten 0,4 g (10,04 mmol) nátrium-hidrid 17 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,3 g (7,72 mmol) 3. példa, 60 3.3 lépésében kapott izomerkeveréket 30 ml dimetil8
1
HU 004 888 T2
formamidban oldva. 1 órán át szobahõmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,39 g (8,5 mmol) N,N-diizopropil-karbamoil-kloridot 30 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 18 órán át szobahõmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 300 ml etil-acetátban és 300 ml vízben felvesszük. A vizes fázist pH=5¹ig savanyítjuk ecetsav hozzáadásával. A szerves fázist leöntjük, kétszer 200 ml vízzel, majd egyszer 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (300 g Merck 10–40 mikronos szilikagél, eluens: diklór-metán és etilacetát elegye). Az így izolált terméket hidrokloriddá alakítjuk át úgy, hogy 0,1 N, izopropanollal készült sósavoldatban feloldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-éterben eldörzsöljük, szûrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 1,2 g (2,6 mmol) végterméket kapunk. Olvadáspont: 237–269 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,29 (m, 12H), 3,02 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 7,2 (d, 1H),7,35 (dxd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,7 (d, 2H). 6. példa (84. számú vegyület) 7-Klór-3-(piridin-4¹il)-3H-benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát-hidroklorid Egy 100 ml¹es reaktorba bemérünk 1,65 g (3,38 mmol) 5. példában ismertetett módon elõállított 7¹klór-4,5-dihidro-3-(piridin-4¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-
5
10
15
20
25
30
2
il-N,N-diizopropil-karbamátot, 1,105 g (6,21 mmol) N¹bróm-szukcinimidet és 0,127 g (0,78 mmol) 2,2’-azobisz(2¹metil-propionitril)¹t. Az elegyet 40 ml széntetrakloridban feloldjuk, 24 órán át keverjük visszafolyatás közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 300 ml diklór-metánban és 2 ml telített vizes ammóniaoldatban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, 200 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid-oszlopon (eluens: diklór-metán és metanol elegye), majd szilikagél oszlopon (eluens: diklór-metán és etil-acetát elegye). Az így izolált terméket hidrokloriddá alakítjuk át úgy, hogy 0,1 N, izopropanollal készült sósavoldatban feloldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etil-éterben eldörzsöljük, szûrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 1,2 g (2,6 mmol) végterméket kapunk. Olvadáspont: 234–248 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 1,42 (m, 12H), 4,02 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 7,6 (dxd, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,79 (d, 2H). Az alábbi 2. táblázatban bemutatjuk néhány találmány szerinti (I) általános képletû vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait. Ebben a táblázatban a „só” oszlopban a „HCl” hidrokloridot jelent, a „–” bázis állapotban levõ vegyületet jelöl. A sav:bázis mólarányokat mellette jelöljük. A „Op.” oszlop a termékek olvadáspontját mutatja, az amorf vegyületeket tömegspetkrometriás (MS) elemzésük eredményeivel jellemezzük.
2. táblázat
X1
X2
X3
X4
w
NR1R2
C4–C5 kötés
Y
Só
Op. (°C)
1.
H
F
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
141–142
2.
H
F
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(4¹fluor-fenil)
–
159–160
3.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
250–251
4.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
224–226
5.
H
H
OCH3
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
225–227
6.
H
H
H
H
O
N(CH3)2
egyes
2-(4¹metil-fenil)
–
130–131
7.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
148–149
8.
H
H
H
H
O
egyes
2-(3¹klór-fenil)
–
150–151
Sorszám
9
HU 004 888 T2
2. táblázat (folytatás) Sorszám
X1
X2
X3
X4
w
NR1R2
C4–C5 kötés
Y
Só
Op. (°C)
9.
H
H
H
H
O
N(CH3)2
egyes
2-(3¹klór-fenil)
–
128–129
10.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(3¹klór-fenil)
–
111–113
11.
H
H
H
H
O
egyes
2-(3¹klór-fenil)
–
155–157
12.
H
H
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-(3¹klór-fenil)
–
116–118
13.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-fenil
–
124–125
14.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-fenil
–
114–116
15.
H
H
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
2-(3¹klór-fenil)
–
75–78
16.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(2¹klór-fenil)
–
396*
17.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-etil
–
60–61
18.
H
H
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
2-etil
–
348*
19.
H
H
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
2¹(2,2’,2’’-trifluor-etil)
–
402*
20.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
132–133
21.
H
H
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
95–96
22.
H
H
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
197–198
23.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
211–212
24.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
174–175
25.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
175–176
26.
H
H
H
H
O
N(CH3)2
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
211–212
27.
H
H
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
203–204
28.
H
H
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
202–203
29.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
212–213
30.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
200–201
31.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
185–186
32.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
157–158
33.
H
H
H
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
216–217
34.
H
H
H
H
O
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
167–168
35.
H
H
H
H
O
N(CH3)2
egyes
2-fenil
–
158–159
36.
H
H
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-fenil
–
146–147
37.
H
H
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
2-fenil
–
169–170
38.
H
H
H
H
O
egyes
2-fenil
–
176–177
O
N(CH3)2
10
HU 004 888 T2
2. táblázat (folytatás) Sorszám
X1
X2
X3
X4
w
NR1R2
C4–C5 kötés
Y
Só
Op. (°C)
39.
H
Cl
H
H
40.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
155–156
O
N(CH3)(CH2)2CH3
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
143–144
41.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(3¹klór-4-metil-fenil)
–
99–101
42.
H
H
43.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(3¹klór-4-fluor-fenil)
–
148–150
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(3¹klór-4-metil-fenil)
–
131–133
44.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2¹(2,4-difluor-fenil)
–
78–80
45. 46.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
298–299
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(piridin-2¹il)
–
108–110
47.
H
OCH3
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
161–162
48.
H
Br
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹fluor-fenil)
–
162–163
49.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(3¹klór-4-fluor-fenil)
–
108–110
50.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-metil
–
117–118
51.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(3¹klór-fenil)
–
125–126
52.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(4¹fluor-fenil)
–
125–126
53.
H
H
H
H
O
N(CH3)(CH2)2CH3
kettõs
2-(4¹fluor-fenil)
–
154–155
54.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(3¹klór-4-fluor-fenil)
–
412*
55.
H
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(3¹klór-4-metil-fenil)
–
118–120
56.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(4¹fluor-fenil)
–
151–153
57.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(3¹klór-4-fluor-fenil)
–
141–143
58.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2-(3¹klór-4-metil-fenil)
–
141–143
59.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
2¹(2,4-difluor-fenil)
–
144–146
60.
H
OCH3
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
208–220
61.
H
CH3
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
222–225
62.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-3¹il)
HCl 1:1
194–197
63.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(piridin-3¹il)
HCl 1:1
155–157
64.
H
F
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
324–326
65.
H
F
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
233–242
66.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(4¹fluor-fenil)
–
131–132
67.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-2¹il)
HCl 1:1
122–123
68.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(3¹fluor-fenil)
–
128–130
69.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(3¹fluor-fenil)
–
124–126
70.
H
Br
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
300–310
71.
H
Br
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
233–238
72.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(4¹metil-fenil)
–
155–159
73.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹metil-fenil)
–
118–121
74.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(2¹fluor-fenil)
–
414*
75.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(4¹klór-fenil)
–
177–178
76.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹klór-fenil)
–
148–149
77.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
2-(4¹metoxi-fenil)
–
131–132
78.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
egyes
3-(4¹metoxi-fenil)
–
185–187
79.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
3-(3¹fluor-fenil)
–
142–144
80.
H
Cl
H
H
O
N(CH3)Ph
egyes
3-(piridin-4¹il)
–
213–215
81.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-(piridin-4¹il)
–
184–185
11
1
HU 004 888 T2
2
2. táblázat (folytatás) Sorszám
X1
X2
X3
X4
w
NR1R2
C4–C5 kötés
Y
82.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
egyes
3-(piridin-4¹il)
Só
Op. (°C)
–
146–148
HCl 1:1
237–269
HCl 1:1
238–240
83.
OCH3
H
H
H
O
N(CH2CH3)2
84.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
kettõs
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
234–248
85.
H
Cl
H
H
O
egyes
2-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
153–173
86.
H
Cl
H
H
O
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
243–248
87.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-(piridin-3¹il)
HCl 1:1
243–260
88.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
3-(piridin-3¹il)
HCl 1:1
209–213
89.
H
Cl
H
H
S
N(CH(CH3)2)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
290–318
90.
H
Cl
H
H
O
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
228–252
91.
H
Cl
H
H
O
NCH3C(CH3)3
egyes
2-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
350–360
92.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
kettõs
3-(piridin-3¹il)
HCl 1:1
238–240
93.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
3-(piridin-2¹il)
–
193–195
94.
H
F
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
255–260
95.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
3-(pirimidin-2¹il)
–
220–222
96.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
egyes
2-(pirazin-2¹il)
–
175–176
97.
H
F
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
kettõs
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
272–280
98.
H
Cl
H
H
O
N(CH(CH3)2)2
kettõs
3-(piridin-2¹il)
–
213–215
99.
H
Cl
H
H
O
N(CH,)(C(CH3)3)
egyes
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
411*
100.
H
Cl
H
H
O
N(CH2CH3)2
kettõs
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
227–229
101
H
Cl
H
H
O
N(CH3)Ph
kettõs
3-(piridin-4¹il)
HCl 1:1
248–268
*[MH]+
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek bebizonyították, hogy terápiás hatásokkal rendelkezõ anyagokként értékesek. A találmány szerinti vegyületek olyan vízben oldódási tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek egy jó in vivo aktivitásnak kedveznek. [3H]Ro5-4864 perifériás típusú benzodiazepin receptor kötõdési helyekhez (PBR vagy p¹helyek) való kötõdés vizsgálata Meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek affinitását a PBR vagy p¹helyekhez (perifériás típusú benzodiazepin receptor kötõdési helyei). A p¹hely receptorokat szelektíven címkézhetjük [ 3 H]Ro5-4864 jelenlétében inkubált patkány vese membránokban. A találmány szerinti vegyületek egy in vitro vizsgálat tárgyát képezték ezen receptorok felé mutatott affinitásuk tekintetében. A használt állatok 180–300 g tömegû hím Sprague–Dawley-patkányok (Iffa Credo). Lefejezésük után a veséiket kivesszük és
40 a szövetet 4 °C¹on homogenizáljuk egy PolytronTm homogenizálóban 2 percig a maximális sebesség 6/10¹én 35 térfogat 50 mM Na 2 HPO 4 foszfátpufferben, NaH2PO4 alkalmazásával 7,5¹re beállított pH¹értéken. A membránhomogenátumot gézen keresztül szûrjük és 45 pufferrel tízszeresére hígítjuk. A [ 3 H]Ro5-4864¹et (specifikus aktivitása: 70–90 Ci/mmol; New England Nuclear) 0,5 nM koncentrációban inkubáljuk 100 ml membránhomogenátum jelenlétében a vizsgálandó vegyületet tartalmazó puf50 ferban, 1 ml végtérfogatban. 3 órán át 0 °C¹on való inkubálás után a membránokat Whatman GF/BTM szûrõkön való szûréssel, kétszer 4,5 ml hideg (0 °C) inkubálási pufferrel való mosással visszanyerjük. A szûrõ által visszatartott radioaktivitás mennyiségét folyadék55 szcintigráfiával mérjük. A vizsgált vegyület minden koncentrációjára meghatározzuk a [3H]Ro5-4864 kötõdésének százalékos gátlását, majd az IC50-koncentrációt, vagyis azt a koncentrációt, amely a specifikus kötõdést 50%-kal 60 gátolja. 12
1
HU 004 888 T2
A legaktívabb találmány szerinti vegyületek IC50 értékei 0,5 nM¹tól 300 nM¹ig terjednek. Közelebbrõl a 2. táblázatban szereplõ 14., 20. és 56. sorszámú vegyületek IC50 értékei rendre 1,6 nM, 2,8 nM és 1,4 nM. A találmány szerinti vegyületek tehát a perifériás típusú benzodiazepin receptor kötõdési helyei felé affinitást mutató ligandumok. Neuroprotektív aktivitás vizsgálata A mozgatóneuronok túlélésének vizsgálata 4 napos patkányok arcidegének átvágása után Éretlen patkányokban az arcideg sérülése után a nucleus facialis mozgatóneuronjai apoptózis útján elhalnak. A neuronok túlélését neuronális számláló és szövettani módszerek alkalmazásával határozzuk meg. 4 napos éretlen patkányokat pentobarbitállal (3 mg/kg ip. úton) elaltatunk. A jobb oldali arcideget szabaddá tesszük és átvágjuk a foramen stilomastoideumból való kilépésénél. Felébredésük után a kis patkányokat visszatesszük az anyjukhoz és 7 napon át napi egyszeri vagy kétszeri beadással orális vagy intraperitoneális úton 1–10 mg/kg dózisokkal kezeljük õket. A sérülés után 7 nappal az állatokat lefejezzük és az agyukat izopentánban –40 °C¹on fagyasztjuk. A teljes nucleus facialist kriosztát alkalmazásával 10 mm¹es szakaszokra vágjuk. A mozgatóneuronokat krezilibolyával festjük és HistoTM szoftver (BiocomTM) alkalmazásával számláljuk. Ebben a modellben a találmány szerinti vegyületek az idegi túlélést 38–78%-kal fokozzák. Az alábbi 3. táblázatban bemutatjuk a mozgatóneuronok túlélésének vizsgálatában a 14., 20. és 56. vegyületekre kapott eredményeket. 3. táblázat Vegyület száma
A neuronok túlélésének %¹os növekedése (10 mg/kg po.)
5
10
15
20
25
30
35
14
20
56
38%
59%
74%
A vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a legaktívabb találmány szerinti vegyületek elõsegítik a neuroprotekciót (idegvédelmet). A találmány szerinti vegyületek tehát használhatók gyógyszerek elõállítására, különösen olyan patológiák kezelésére vagy megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására, amelyekben a perifériás típusú benzodiazepin receptorok szerepet játszanak. Tehát a találmány egy további tárgyát képezik az olyan gyógyszerek, amelyek egy (I) általános képletû vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját vagy hidrátját, vagy szolvátját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerek terápiásan alkalmazhatóak, különösen a különféle típusú perifériás neuropátiák megelõzésében és/vagy kezelésében, mint amilyenek a traumás vagy isémiás neuropátiák, fertõzés, alkohol, cukorbetegség, gyógyszerek által okozott vagy genetikai neuropátiák, valamint a mozgatóneuron bántalmai,
40
45
50
55
60 13
2
mint a spinális amiotrófia és az amiotrófiás laterálszklerózis. Ezek a gyógyszerek alkalmazhatók továbbá a központi idegrendszer neurodegeneratív betegségeinek kezelésében, amelyek lehetnek akár akutak, mint az agyérkatasztrófák és a koponya- vagy velõsérülések, akár krónikusak, mint az autoimmun betegségek (sclerosis multiplex), Alzheimer-kór, Parkinson-kór és minden egyéb olyan betegség, amelyekben neuroprotektív/neurotróf faktorok beadásáról azt tartják, hogy terápiás hatása van. A találmány szerinti vegyületek használhatók szorongás, epilepszia és alvási rendellenességek megelõzésére és/vagy kezelésére szánt gyógyszerek elõállítására is. Valójában a p¹helyek vagy a PBR ligandumai stimulálják a neuroszteroidok – mint a pregnenolon, a dehidroepiandroszteron és az 3¹alfahidroxi-5-alfapregnán-20¹on – termelõdését azáltal, hogy elõsegítik a koleszterin átjutását a mitokondriális membrán külsõ felérõl a belsõ felére. Ezek a neuroszteroidok modulálják a GABAA-kloridcsatorna makromolekulás komplex aktivitását, így anxiolitikus, antikonvulzáns és szedatív aktivitásokat produkálhatnak. A találmány szerinti készítmények használhatók akut vagy krónikus veseelégtelenség, glomerulonefritisz, diabéteszes nefropátia, szívischaemia és szívelégtelenség, szívinfarktus, az alsó végtagok isémiája, koszorúérgörcs, angina pectoris, a szívbillentyûkkel kapcsolatos patológiák, gyulladásos szívbetegségek, kardiotoxikus gyógyszerek vagy szívsebészeti beavatkozások miatti mellékhatások, ateroszklerózis és annak tromboemboliás komplikációi, resztenózis, átültetett szövet kilökõdése, simaizomsejtek rendellenes burjánzásával vagy vándorlásával kapcsolatos állapotok kezelésére. Ezenkívül közelmúltbeli szakirodalmi adatok azt mutatják, hogy a perifériás típusú benzodiazepin receptor alapvetõ szerepet játszhat a sejtproliferáció és az elrákosodás folyamatának szabályozásában. Általánosságban és normálszövetekkel összehasonlítva a perifériás típusú benzodiazepin receptorok megnövekedett sûrûsége figyelhetõ meg különféle típusú tumorokban és rákokban. Humán asztrocitómákban a perifériás típusú benzodiazepin receptor expressziójának szintje összefüggésben van a tumor rosszindulatúságának mértékével, a proliferációs indexszel és a betegek túlélésével. Humán agytumorokban a perifériás típusú benzodiazepin receptorok számának növekedését diagnosztikai jelzésként használják az orvosi képalkotásban, valamint a perifériás típusú benzodiazepin receptor egy ligandumából és egy citosztatikus hatóanyagból álló konjugátumok terápiás célpontjaként használják. A perifériás típusú benzodiazepin receptorok megnövekedett sûrûsége megfigyelhetõ a petefészek-karcinómákban és a mellrákokban is. Ami ez utóbbiakat illeti, bemutatták, hogy a perifériás típusú benzodiazepin receptorok expressziójának mértéke kapcsolatban áll a tumor agresszív jellegével; ezenkívül egy perifériás típusú benzodiazepinreceptor-agonista jelenléte stimulálja egy emlõráksejtvonal növekedését.
1
HU 004 888 T2
Ezeknek az eredményeknek az összessége, ami a perifériás típusú benzodiazepin receptor ártalmas funkciójára utal az elrákosodás folyamatában, megfelelõ alapot ad a perifériás típusú benzodiazepin receptor specifikus szintetikus ligandumainak kutatásához, amelyek képesek gátolni azok hatásait. A vegyületek tehát használhatók tumorok és rákok kezelésére. A perifériás típusú benzodiazepin receptorok jelen vannak a bõrben is, ezért a találmány szerint használható vegyületek használhatók bõr stressz megelõzésére vagy kezelésére. A „bõrstressz” alatt különféle olyan körülményeket értünk, amelyek károsodást okozhatnak, különösen az epidermisznek, bármi legyen is a stresszt okozó anyag. Ez az anyag lehet a szervezeten belüli vagy azon kívüli, így például egy kémiai vagy gyökös anyag, vagy külsõ, mint amilyen az ultraibolya sugárzás. Így a találmány szerint használható vegyületeket bõrirritációk, bõrhámlás, eritémák, dizesztézia érzése, forróság érzése, bõr- és/vagy nyálkahártya-viszketés vagy öregedés megelõzésére vagy leküzdésére szánjuk, és használhatjuk bõrbetegségek, mint például pikkelysömör, prurigós betegségek, herpesz, fotodermatózis, atópiás dermatitisz, kontakt dermatitisz, lichen, prurigo, pruritus, rovarcsípés esetén, fibrózisok és a kollagének érésével kapcsolatos más zavarok, immunológiai rendellenességek vagy dermatológiai állapotok, például ekcéma esetén. A találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá krónikus gyulladásos betegségek, így például reumatoid artritisz vagy a tüdõ gyulladásos betegségei megelõzésére és kezelésére. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek a vegyületnek a gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját és legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. A segédanyagokat a kívánt gyógyszerformától és beadási módtól függõen a szakember számára ismert szokásos segédanyagok közül választjuk. A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, lokális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális beadásra szánt gyógyászati készítményekben a fenti (I) általános képletû hatóanyagot vagy adott esetben sóját, szolvátját, hidrátját beadhatjuk egységes beadási formában szokásos gyógyászati segédanyagokkal elkeverve állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A megfelelõ egységes beadási formák közé tartoznak az orális formák, mint például a tabletták, a lágyvagy keményzselatin-kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris és intranazális beadási formák, inhaláció útján beadandó formák,
5
10
2
topikális, transzdermális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadási formák, rektális beadási formák és implantátumok. Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk krémek, gélek, kenõcsök, lotionok formájában. Példaként egy találmány szerinti vegyület egy egységes beadási formája tabletta alakjában az alábbi összetevõket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület Mannit
50,0 mg 223,75 mg
Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítõ
15
6,0 mg 15,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz
2,25 mg
Magnézium-sztearát
3,0 mg
Az említett egységes beadási formákat úgy adagoljuk, hogy lehetõvé tegyék naponként 0,001–20 mg 20 hatóanyag/testtömegkilogramm hatóanyag beadását a gyógyszerformától függõen. Lehetnek olyan különleges esetek, amikor nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelõek; az ilyen adagolások sincsenek a találmány keretén kívül. A szokásos 25 gyakorlat szerint a megfelelõ dózist minden betegnél az orvos határozza meg a beadás módjától, a beteg testtömegétõl és válaszától függõen.
30
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület,
35
(I) 40
45
50
55
60 14
ahol a képletben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2, X3 és X4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, C1–C6-alkoxivagy C1–C6-fluor-alkoxi-csoport; Y (N2) vagy (N3) helyzetben van; ha Y (N2) helyzetben van, akkor Y jelentése C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, 6–10 szénatomot tartalmazó aril- vagy 5¹6 tagú és 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; ha Y (N3) helyzetben van, akkor Y jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituálva vannak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkil¹, C1–C6alkoxi¹, C1–C6-alkil-tio¹, C1–C6-alkil-S(O)¹, C1–C6-alkil-S(O)2¹ vagy C1–C6-fluor-alkil-csoport;
1
HU 004 888 T2
a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó aril¹, benzil- vagy C1–C6-alkilcsoport; vagy R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak heterociklust képez, amely 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmaz, és adott esetben szubsztituált egy vagy több C1–C6-alkil- vagy benzilcsoporttal; bázis, vagy egy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület, ahol a képletben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2 és X3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkil- vagy C1–C6-alkoxicsoport; X4 jelentése hidrogénatom; Y (N2) vagy (N3) helyzetben van; ha Y (N2) helyzetben van, akkor Y jelentése C1–C6-alkilcsoport, C1–C6-fluor-alkil-csoport, 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; ha Y (N3) helyzetben van, akkor Y jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkilcsoport és C1–C6-alkoxicsoport; a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, C1–C6alkilcsoport; vagy pedig R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust képez, amely adott esetben egy vagy két C1–C6-alkilcsoporttal szubsztituált; bázis, vagy egy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület, ahol a képletben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2 és X3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, C1–C6-alkilcsoport vagy C1–C6-alkoxicsoport; X4 jelentése hidrogénatom; Y (N2) vagy (N3) helyzetben van és jelentése 6–10 szénatomos arilcsoport vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkilcsoport és C1–C6-alkoxicsoport; a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, C1–C6-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 15
2
alkilcsoport; vagy pedig R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust képez, amely adott esetben egy vagy két C1–C6-alkilcsoporttal szubsztituált; bázis, vagy egy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, ahol a képletben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2 és X3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, C1–C6-alkilcsoport vagy C1–C6-alkoxicsoport; X4 jelentése hidrogénatom; Y (N3) helyzetben van és jelentése 6–10 szénatomos arilcsoport vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkilcsoport és C1–C6-alkoxicsoport; a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, C1–C6alkilcsoport; vagy pedig R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú és egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust képez, amely adott esetben egy vagy két C1–C6-alkilcsoporttal szubsztituált; bázis, vagy egy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbiak közül választjuk: 7¹fluor-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹fluor-2-(4¹fluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 7¹klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 8¹metoxi-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamáthidroklorid; 2¹(4¹metil-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilN,N-dimetil-karbamát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 2¹(3¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilmorfolinil-4-karboxilát; 2¹(3¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndimetil-karbamát; 2¹(3¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 2¹(3¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilpirrolidinil-1-karboxilát;
1
HU 004 888 T2
2¹(3¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát; 2¹fenil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietilkarbamát; 7¹klór-2-fenil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 2¹(3¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-Nmetil-N-fenil-karbamát; 2¹(2¹klórfenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 2¹etil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietilkarbamát; 2¹etil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N-metil-Nfenil-karbamát; 2¹(2,2’,2’’-Trifluor-etil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N-metil-N-fenil-karbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilN,N-dietil-karbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilN,N-diizopropil-karbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-Nmetil-N-fenil-karbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilpirrolidinil-1-karboxilát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilpiperidinil-1-karboxilát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilmorfolinil-4-karboxilát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndimetil-karbamát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-Nmetil-N-fenil-karbamát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilpirrolidinil-1-karboxilát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilpiperidinil-1-karboxilát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilmorfolinil-4-karboxilát; 2¹(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-4metil-piperazinil-1-karboxilát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-ilN,N-dimetil-karbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-4metil-piperazinil-1-karboxilát; 2¹fenil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dimetilkarbamát; 2¹fenil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát; 2¹fenil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N-metil-Nfenil-karbamát; 2¹fenil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-pirrolidinil-1karboxilát; 7¹klór-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-Nmetil-N-propil-karbamát; 2¹(3¹klór-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2
2¹(3¹klór-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(3¹klór-4-metil-fenil)-4,5-dihidro2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2¹(2,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát; 2¹(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-2-(piridin-2¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát; 7¹metoxi-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹bróm-2-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(3¹klór-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-metil-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 2¹(3¹klór-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietilkarbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietilkarbamát; 2¹(4¹fluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N-metil-Npropil-karbamát; 2¹(3¹klór-4-fluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 2¹(3¹klór-4-metil-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 7¹klór-2-(4¹fluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 7¹klór-2-(3¹klór-4-fluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-ilN,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(3¹klór-4-metil-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-ilN,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2¹(2,4-difluor-fenil)-2H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 7¹metoxi-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹metil-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-3¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-2-(piridin-3¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹fluor-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹fluor-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(4¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-3-(piridin-2¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-2-(3¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-3-(3¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹bróm-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹bróm-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid;
1
HU 004 888 T2
7¹klór-3-(4¹metil-fenil)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(4¹metil-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(2¹fluor-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-3-(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(4¹klór-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-2-(4¹metoxi-fenil)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-3-(4¹metoxi-fenil)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát; 7¹klór-3-(3¹fluor-fenil)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndietil-karbamát; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N-metil-N-fenil-karbamát: 7¹klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropil-karbamát; 7¹klór-4,5-dihidro-3-(piridin-4¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropil-karbamát-hidroklorid; 6¹metoxi-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-dietil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-piperidinil-1-karboxilát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-piperidinil-1-karboxilát-hidroklorid; 7¹klór-2-(piridin-3¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-3¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropiltio-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-cisz-2,6-dimetil-piperidinil-1-karboxilát-hidroklorid; 7¹klór-2-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1il-N-metil-N-(terc-butil)-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-3¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-2¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropil-karbamát; 7¹fluor-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N,N-diizopropil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(pirimidin-2¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol1-il-N,N-diizopropil-karbamát; 7¹klór-2-(pirazin-2¹il)-4,5-dihidro-2H¹benzo[e]indazol-1N,N-diizopropil-karbamát; 7¹fluor-3-(piridin-4¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-2¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,Ndiizopropil-karbamát; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-4,5-dihidro-3H¹benzo[e]indazol-1il-N-metil-N-(terc-butil)-karbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N,N-dietilkarbamát-hidroklorid; 7¹klór-3-(piridin-4¹il)-3H¹benzo[e]indazol-1-il-N-metil-Nfenil-karbamát-hidroklorid.
2
6. Eljárás az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Va) és (Vb) általános képletû helyzeti izomerekbõl álló elegyet 5
10
(Va)
(Vb)
15 ahol X1, X2, X3, X4 és Y jelentése az 1. igénypontnál, az (I) általános képletnél megadott és ahol az Y csoport rendre a pirazolgyûrû (N2), illetve (N3) helyzetében van, egy ClC(W)NR1R2 általános képletû karbamoil-kloriddal – amelyben W, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont20 ban, az (I) általános képletnél megadott – reagáltatunk bázis jelenlétében, így elválasztás után az (Ia), illetve (Ib) általános képletû vegyületeket kapjuk,
25
(Ia) 30
35
40
(Ib)
45 és a C4–C5 helyzetben lévõ egyes kötést ezután adott esetben dehidrogénezzük kettõs kötés kialakítása céljából. 7. Eljárás (Ia) általános képletû vegyület elõállítására 50
55
60 17
(Ia)
1
HU 004 888 T2
ahol a képletben W jelentése oxigén- vagy kénatom; X1, X2, X3 és X4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, C1–C6-alkoxivagy C1–C6-fluor-alkoxi-csoport; Y (N2) helyzetben van, és jelentése C1–C6-alkil¹, C 1 –C 6 -fluor-alkil¹, 6–10 szénatomos aril- vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkil¹, C1–C6-alkoxi¹, C1–C6-alkil-tio¹, C1–C6-alkilS(O)¹, C1–C6-alkil-S(O)2¹, C1–C6-fluor-alkil-csoport; a C4–C5 helyzetben levõ kötés kettõs vagy egyes kötés; R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 6–10 szénatomot tartalmazó aril¹, benzil- vagy C1–C6-alkilcsoport; vagy R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4–7 tagú, egy nitrogénatomot és adott esetben egy másik heteroatomot tartalmazó heterociklust képez, amely adott esetben egy C1–C6-alkil- vagy egy benzilcsoporttal szubsztituált; azzal jellemezve, hogy az (Va) általános képletû vegyületet
5
10
20
25
30
35
40
45
(Va) 50
ahol a képletben X1, X2, X3 és X4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, C1–C6-alkoxivagy C1–C6-fluor-alkoxi-csoport; Y jelentése C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, 6–10 szénatomos aril- vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport;
ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkil¹, C1–C6-alkoxi¹, C1–C6-alkil-tio¹, C1–C6-alkilS(O)¹, C1–C6-alkil-S(O)2¹, C1–C6-fluor-alkil-csoport. 9. (Vb) általános képletû vegyület
(Vb)
15
(Va)
ahol a képletben X1, X2, X3, X4 és Y jelentése a fentiekben az (Ia) általános képletnél megadott, egy ClC(W)NR1R2 általános képletû karbamoil-kloriddal – ahol W, R1 és R2 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott – reagáltatjuk bázis jelenlétében, a C4–C5 helyzetû egyes kötést ezután adott esetben dehidrogénezéssel kettõs kötéssé alakítjuk. 8. (Va) általános képletû vegyület
2
55
60 18
ahol a képletben X1, X2, X3 és X4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy ciano¹, C1–C6-alkil¹, C1–C6-fluor-alkil¹, C1–C6-alkoxi¹, C1–C6-fluor-alkoxi-csoport; Y jelentése 6–10 szénatomos arilcsoport vagy 5¹6 tagú és egy vagy két heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak az alábbiak közül: halogénatom, C1–C6-alkil¹, C1–C6-alkoxi¹, C1–C6-alkil-tio¹, C1–C6-alkilS(O)¹, C1–C6-alkil-S(O)2¹ vagy C1–C6-fluor-alkilcsoport. 10. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1–5. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletû vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját, vagy az (I) általános képletû vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazza. 11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1–5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz. 12. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület alkalmazása perifériás neuropátiák, a mozgatóneuron bántalmai, a központi idegrendszer neurodegeneratív betegségei, szorongás, epilepszia, alvási rendellenességek, akut vagy krónikus veseelégtelenség, glomerulonefritisz, diabéteszes nefropátia, szívischaemia és szívelégtelenség, szívinfarktus, az alsó végtagok ischaemiája, koszorúérgörcs, angina pectoris, a szívbillentyûkkel kapcsolatos patológiák, gyulladásos szívbetegségek, kardiotoxikus gyógyszerek vagy szívsebészeti beavatkozások miatti mellékhatások, ateroszklerózis és annak tromboemboliás komplikációi, resztenózis, átültetett szövet kilökõdése, simaizomsejtek rendellenes burjánzásával vagy vándorlásával kapcsolatos állapotok, tumorok és rákok, bõrstressz, krónikus gyulladásos betegségek, különösen reumatoid artritisz vagy a tüdõ gyulladásos betegségei megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására.
1
HU 004 888 T2
13. Egy (I) általános képletû vegyület 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a perifériás neuropátiákat traumás vagy ischaemiás neuropátiák, fertõzés, alkohol, cukorbetegség, gyógyszerek által okozott vagy genetikai neuropátiák közül választjuk. 14. Egy (I) általános képletû vegyület 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a mozgatóneuron bántalmait
5
19
2
spinális amiotrófia és az amiotrófiás laterálszklerózis közül választjuk. 15. Egy (I) általános képletû vegyület 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a központi idegrendszer neurodegeneratív betegségeit agyérkatasztrófák, koponya- vagy velõsérülések, sclerosis multiplex, Alzheimer-kór és Parkinson-kór közül választjuk.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
