!HU000008264T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 264
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791783 (22) A bejelentés napja: 2004. 10. 22. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040791783 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1684750 A2 2005. 05. 06. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1684750 B1 2010. 04. 28.
(51) Int. Cl.: A61K 31/422 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05040139 PCT/IB 04/003698
(30) Elsõbbségi adatok: 513214 P 2003. 10. 23.
(73) Jogosultak: AB Science, 75008 Paris (FR); CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS), 75016 Paris (FR); Institut Curie, 75005 Paris (FR)
US
(72) Feltalálók: MOUSSY, Alain, F-75006 Paris (FR); WERMUTH, Camille, F-67100 Strasbourg (FR); GRIERSON, David, F-78000 Versailles (FR); BENJAHAD, Abdellah, F-94500 Champigny-Sur-Marne (FR); CROISY, Martine, F-78720 Cernay La Ville (FR); CIUFOLINI, Marco, F-69006 Lyon (FR); GIETHLEN, Bruno, F-67400 Illkirch (FR)
HU 008 264 T2
(54)
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
2-Amino-aril-oxazol-vegyületek mint tirozin-kináz-inhibitorok
A leírás terjedelme 24 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 008 264 T2
Jelen találmány a 2-amino-aril-oxazolból kiválasztott eredeti vegyületekre vonatkozik, melyek szelektíven modulálják, szabályozzák ill. gátolják a jelátvitelt, melyet bizonyos natív ill. mutáns tirozin-kinázok kapcsolnak össze, melyek sokféle humán és állati betegségben érintettek, például a sejtproliferatív, metabolikus, allergiás és degeneratív rendellenességekben. Speciálisabban ezek a vegyületek potens és szelektív c¹kit, bcr-abl, FGFR3 ill. Flt¹3 inhibitorok. A tirozin-kinázok receptor típusú vagy nemreceptor típusú proteinek, melyek az ATP terminális foszfátját viszik át a proteinek tirozinmaradékaira, és ezáltal aktiválják vagy inaktiválják a jelátadó utakat. Ismert, hogy ezek a proteinek részt vesznek sok sejtmechanizmusban, melyek nem megfelelõ mûködés esetén rendellenességekhez vezetnek, például rendellenes sejtproliferációhoz és migrációhoz, illetve gyulladáshoz. Máig körülbelül 58 ismert receptor-tirozin-kináz van. Ide tartoznak a jól ismert VEGF receptorok (Kim és mtsai., Nature 362. pp. 841–844, 1993), a PDGF receptorok, a c¹kit, az Flt¹3 és az FLK család. Ezek a receptorok jeleket vihetnek át más tirozin-kinázokra, beleértve: Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack stb. A tirozin-kináz-receptorok között a c¹kit különösen érdekes. Valójában a c¹kit egy fontos receptor, mely a masztocitákat aktiválja, melyre bizonyított, hogy közvetlenül vagy közvetve érintettek számos patológiás folyamatban, melyekhez a kérelmezõ a következõket iktatta: WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106 és I B2004/000907, illetve US 60/495,088. Úgy találták, hogy a betegek szöveteiben jelen lévõ masztociták érintettek vagy hozzájárulnak az olyan betegségek kialakulásához, mint az autoimmun betegségek [rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegségek (IBD)] az allergiás betegségek, a csontveszteség, a rákok, például a szolid tumorok, a leukémia és a GIST, a tumor angiogenesis, a gyulladásos betegségek, az interstitialis cystitis, a masztocitózis, a graftgazdabetegségek, a fertõzõ betegségek, a metabolikus rendellenességek, a fibrosis, a diabétesz és a CNS-betegségek. Ezen betegségekben bemutatták, hogy a masztociták a szövetek elpusztításában vesznek részt, mivel különbözõ proteázok és közvetítõk, például hisztamin, semleges proteázok, lipidszármazású mediátorok (prosztaglandinok, thromboxánok és leukotriének) és különbözõ citokinek (IL–1, IL–2, IL–3, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, TNF¹a, GM¹CSF, MIP¹1a, MIP¹1b, MIP¹2 és IFN¹g) koktélját szabadítják fel. A c¹kit receptor konstitutívan aktiválódhat mutáció révén, mely rendellenes sejtproliferációhoz és a masztocitózishoz (D816V mutáció) vagy különbözõ rákok, például GIST (c¹kitD27, juxtamembrán törlés) betegségek kialakulásához vezethet. Továbbá az AML¹t mutató betegek 60–70%¹a blasztokkal rendelkezik, melyek expresszálják a c¹kitet,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
az õssejtfaktor (SCF) receptorát (Broudy. 1997). Az SCF elõsegíti a hematopoietikus progenitorok növekedését, és az AML blasztok túlélési faktoraként viselkedik. Az AML néhány esetében (1–2%) a c¹kit konstitutív aktiválását eredményezõ kinázdomén (Kit816) konzervált maradékában elõforduló mutációt írtak le (Beghini és mtsai., 2000; Longley és mtsai., 2001). A funkcionális mutáció ezen növekedését (Asp – Val/Tyr szubsztitúció) azonosították masztocitás leukémiás sejtvonalakban és masztocitózisos betegekbõl származó mintákban (Longley és mtsai., 1996). Körülbelül 300 szisztémás masztocitózisban szenvedõ beteget vizsgáltunk, és bemutattuk, hogy a Kit816 mutáció az esetek körülbelül 60%-ban expresszálódott. Ilyen vonatkozásban iktattuk az IB 2004/000907 szabadalmat, mely a különbözõ formájú masztocitózisok speciális kezelésére vonatkozik, mely a Kit816 mutáció jelenlététõl vagy hiányától függ. A fentieket nézve javasoltuk a c¹kit célbavételét, hogy az ilyen rendellenességekért felelõs masztocitákat csökkentse. Ráadásul az AML blasztok 60–80%¹a egy hasonló receptor Flt-3¹t, az Flt¹3 ligandum receptorát expresszálja, az összes nagy százalékában. A ligandumot és a receptort egyaránt Hannum és mások, 1994 és Rosnet és mtsai., 1991 azonosították. A c¹Kithez hasonlóan az Flt¹3 összeköti a normál hematopoietikus õssejtek megkülönböztetését és proliferálását, és összeköti a proliferálást és a túlélési jeleket az AML blasztokban. Bár az Flt¹3 leggyakrabban vad típusú formában van expresszálva, az AML¹es betegek 30–35%¹uk leukémiás klónja (Nakao és mtsai., 1996), expresszálják az Flt¹3 egy mutáns formáját, mely a juxtamembrán doménkódoló szekvencia belsõ tandemduplikációját (FH3ITD) tartalmazza. Ez a mutáció a receptor konstitutív aktiválásához és autonóm citokinfüggetlen növekedéshez vezet. Azt is leírták, hogy az AML betegek egy kohortja (~7%) mutációkat tartalmaz az Flt¹3 aktivációs hurkában az Asp835 aminosav pozícióban (FLT-3835) (Yamamoto és mtsai., 2001). Ez a mutáció a megfelelõ pozíciónál fordul elõ a fent leírt c¹kitben (Kit816), mely a kinázok aktivált konfiguráció adoptálásához vezet. Az Flt¹3 mutációkat szintén leírtak 15%¹os gyakorisággal szekunder AML-ben, és társítható a betegség progressziójához vagy az AML relapszusához. Itt elõször biztosítjuk az FK¹3ITD inhibitorait a jelen mutációt mutató AML¹es betegek 30–35%-nak kezelésére. A vegyületeink között találtunk olyan FGFR3 inhibitorokat is, melyek felelõsek több halálos rákért. Sok különbözõ vegyületet írtak le tirozin-kináz-inhibitorként, például bisz-monociklusos, biciklusos vagy heterociklusos arilvegyületeket (WO 92/20642), vinilénaza-indol-származékokat (WO 94/14808), 1¹ciklopropil4-piridil-kinolonokat (US 5,330,992), sztirilvegyületeket (US 5,217,999), sztirilszubsztituált piridilvegyületeket (US 5,302,606), szelenoindolokat és szelenideket (WO 94/03427), triciklusos polihidroxilvegyületeket (WO 92/21660), benzil-foszfonsav-vegyületeket (WO
1
HU 008 264 T2
91/15495), pirimidinszármazékokat (US 5,521,184 és WO 99/03854), indolinonszármazékokat és pirolszubsztituált indolinonokat (US 5,792,783, EP 934 931, US 5,834,504, US 5,883.116, US 5,883,113, US 5, 886,020, WO 96/40116 és WO 00/38519), illetve biszmonociklusos, biciklusos aril- és heteroarilvegyületeket (EP 584 222, US 5,656,643 és WO 92/20642), kinazolinszármazékokat (EP 602 851, EP 520 722, US 3,772,295 és US 4,343.940) és aril- és heteroarilkinazolint (US 5,721‚237, US 5,714,493, US 5,710,158 és WO 95/15758). A US 6,596,747 közzéteszi az N¹{2¹[2¹(3¹acetilamino-fenil-amino)-oxazol-5¹il]-benzil}-2-amino-N-metil-acetamidot és a 3¹[5¹(2¹{[2¹amino-acetil)-metilamino]-metil}-fenil)-oxazol-2-il-amino]-N-metilbenzamidot. Egyéb tirozin-kináz-vegyületeket írnak le a WO 02/45652, EP0949242, US 5,000,775, EP 02542259, WO 2005/000298, WO 2004/032882, WO 2004/001059 szabadalmakban, illetve az Organic Letters, Vol. 4, n°12, 2002, p 2091–2093, Indian Journal of Chemistry Vol. 20 (B), n°9, 1981, p 827–829 és a Journal of the Indian Chemical Society, vol. 58, n°9, 1981, p 925–926 kiadványokban. Többszáz tirozin-kináz található emlõssejtekben, melyek többé-kevésbé modulálhatók a fent idézett vegyületekkel. A probléma az, hogy a tirozin-kináz-inhibitornak nagyon specifikusnak kell lennie egy vagy néhány kinázra, hogy a hosszú futtatás toxicitását és mellékhatásait elkerüljék. Az irodalomban korábban említett tirozin-kináz-inhibitorok egyike sem nyújt megoldást erre a problémára. Emellett egyik vegyületet sem írták le potens és szelektív c¹kit inhibitorként vagy c¹kit út inhibitorként, sem nagyon specifikus bcr-abl, FGFR ill. Flt¹3 inhibitorokként. Jelen találmány potens és szelektív vegyületekkel szolgál, melyek képesek gátolni a vad típusú, ill. mutáns c¹kitet, illetve olyan vegyület-alhalmazokkal, melyek gátolják a c¹kitet, bcr-abl¹t, FGFR3¹t, ill. Flt-3¹t. Jelen találmányhoz kapcsolódóan azt találtuk, hogy a 2¹amino-aril-oxazoloknak megfelelõ vegyületek szabadalmaztatott és szelektív c¹kit, bcr-abl, FGFR3, ill. Flt¹3 inhibitorok. Ezek a vegyületek az olyan betegségek kezelésére jó jelöltek, mint az autoimmun betegségek, a gyulladásos betegségek, rákok és masztocitózis. A találmány Flt-3¹n inhibitoraktivitást mutató vegyületei különösen alkalmasak különbözõ formájú leukémia, például AML kezelésére. A találmány FGFR3¹n inhibitoraktivitást mutató vegyületei áttörést jelentenek a halálos rákok, például a húgyhólyagrák, myeloma 414 és légúti rákok kezelésében. Leírás Ezért jelen találmány a 2-amino-aril-oxazolokhoz tartozó vegyületekre vonatkozik. Ezek a vegyületek képesek szelektíven gátolni a jelátadást, mely tartalmazza a foszfokináz c¹kitet, bcr-abl¹t, Flt-3¹t és ezek mutáns formáit. Az elsõ megvalósításban a találmány célja az I. képletben látható vegyület, mely az anyagok szabad
2
alapformáját képviseli vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit:
5
10 I. képlet
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
Az R1–R7 szubsztituensek és az X definíciója az I. képletben a következõ: R1, R2, R3 és R4 mindegyik külön választhatóan lehet hidrogén, halogén (választható F, Cl, Br vagy I), lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, illetve trifluor-metil, C1–6alkil-oxi, amino, C1–6alkil-amino, di(C1–6alkil)-amino, karboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi és COR, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R csoporttal, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában. R5 a következõk egyike: (i) hidrogén, vagy (ii) lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, vagy (iii) CO–R8 vagy COOR8 vagy CONHR8 vagy SO2R8, melyben R8 lehet – lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában vagy – arilcsoport, például fenil vagy annak szubsztituált változata, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I), alkilcsoportot, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve trifluor-metil, C1–6alkil-oxi, karboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1–6alkil-amino, di(C1–6alkil)-amino és amino, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitro-
1
HU 008 264 T2
génfunkcionalitású formában; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenst, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában vagy – heteroarilcsoport, például piridil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tienil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, pirrolil¹, furanil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, indolil¹, benzimidazol¹, kinolinilcsoport, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I), alkilcsoportot, mely 1–10 szénatomot tartalmazhat, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve trifluor-metil, C1–6alkil-oxi, karboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1–6alkil-amino, di(C1–6alkil)-amino és amino, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenssel, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában. R6 a következõkbõl választható: (i) hidrogén, halogén (választhatóan F, Cl, Br vagy I), vagy (ii) alkilcsoport1, mely lineárisként, elágazóként vagy cikloalkilcsoportként definiált, mely 1–10 szénatomot tartalmazhat, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált (az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában); illetve trifluor-metil, karboxil, ciano, nitro, formil; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenssel, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve cikloalkil- vagy aril- vagy heteroarilcsoporttal, mely függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, vagy (iii) arilcsoport1, például fenil vagy annak szubsztituált változata, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például – halogént (választhatóan I, F, Cl vagy Br);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
– alkilcsoportot1; – cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan lehet függõ nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1, arilnak vagy heteroarilnak felel meg, vagy (iv) heteroarilcsoport1, például piridil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tienil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil, pirrolil¹, furanil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, indolil¹, benzimidazol¹, kinolinilcsoport, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, például – halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I); – alkilcsoportot1; – cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással, – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoporttal szubsztituált, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1 felel meg, vagy (v) O¹aril1¹ vagy NH¹aril1¹ vagy O¹heteroaril1¹ vagy NH¹heteroaril-csoport1 (vi) trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, vagy (vii) NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R, melyben az R hidrogénnek, alkilnak, arilnak vagy heteroarilnak felel meg. R7 a következõkbõl választható: (i) hidrogén, halogén (választhatóan F, Cl, Br vagy I), vagy (ii) alkilcsoport1, mely lineárisként, elágazóként vagy cikloalkilcsoportként definiált, mely 1–10 szénatomot tartalmazhat, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált (az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában); illetve trifluor-metil, karboxil, ciano, nitro, formil; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenssel, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz,
1
HU 008 264 T2
és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve cikloalkil- vagy aril- vagy heteroarilcsoporttal, mely függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, vagy (iii) arilcsoport1, például fenil vagy annak szubsztituált változata, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például – halogént (választhatóan I, F, Cl vagy Br); – alkil1bis-csoportot, mely olyan alkil csoport, mely lineáris, elágazó vagy cikloalkilcsoportként definiált, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoport, mely opcionálisan szubsztituált függõ alap nitrogénfunkcionalitással; – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak, arilnak vagy heteroarilnak felel meg, vagy (iv) heteroarilcsoport1, például piridil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tienil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, pirrolil¹, furanil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, indolil¹, benzimidazol¹, kinolinilcsoport, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, például – halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I); – alkilcsoportot1; – cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással, trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoporttal szubsztituált, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1 felel meg, vagy (v) O¹aril1¹ vagy NH¹aril1¹ vagy O¹heteroaril1¹ vagy NH¹heteroaril-csoport1 (vi) trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, vagy (vii) NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NHR vagy CO–R
5
10
15
20
25
2
vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R, melyben az R hidrogénnek, alkilnak, arilnak vagy heteroarilnak felel meg. X: – NR9R10, melyben az R9, ill. az R10 hidrogén vagy: (i) alkilcsoport1, CF3 vagy (ii) aril1¹, heteroaril1¹ vagy cikloalkilcsoport, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, vagy (iii) CO–R, COO–R, CON–RR’ vagy SO2–R, ahol R és R’ hidrogén, alkil1, aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; vagy: – CO–NR9R10, melyben az R9, ill. az R10 hidrogén vagy: (i) alkilcsoport1, CF3 vagy (ii) aril1¹, heteroaril1¹ vagy cikloalkilcsoport, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; A fent definiáltak szerint preferált vegyületek között X NR9R10, ahol R9 H, R10 pedig alkil1. A fenti képlet preferált vegyületére példa az alábbi: 001: 4¹{[4¹metil-3-(4¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil-amino]-metil}-benzoesav-metil-észter
30
1H–NMR
(CDCl3, 300 MHz) d=2,15 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 6,19 (d, J=6,0 Hz, 1H); 6,70 (br s, 1H); 6,90 (d, J=6,0 Hz, 1H): 7,23 (m, 1H); 7,38 (d, 35 J=9,0, 2H); 7,41 (br s, 1H); 7,93 (d, J=9,0, 2H) 8,88 (br s, 1H); 8,42 (br s, 1H); 8,70 (br s, 1H). 014: 4¹metil-N1-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)-N3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin 40
45
op.: >265 °C 015: 4¹metil-N1-(5¹fenil-oxazol-2¹il)-N3-(5¹piridin-4il-oxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin
50
op.=161 °C 016: 4¹metil-N1-(5¹fenil¹[1,3,4]oxadiazol-2¹il)-N355 (5¹piridin-4-il-oxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin
60 5
op.: >265 °C
1
HU 008 264 T2
2
alkil1 vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált. Az R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti I. képletnél meghatározott.
017: N1-benzoeoxazol-2-il-4-metil-N3-(5¹piridin-4il-oxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin
5
op.=235 °C Az I. képlet vegyületei között a találmány kifejezetten azon vegyületekben testesül meg, melyben az R5=H, az X NHSO2R csoport, az R függetlenül alkil1, aril1 vagy heteroaril1, mely megfelel a [3¹(oxazol-2-ilamino)-fenil]-szulfonamid családnak és a következõ I¹3. képletnek.
Példák 002: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-acetamid 10
15
op.=240–242 °C 018: 2¹ciano-N-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamid
20 op.=163 °C 019: 2¹etoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamid
I¹3. képlet melyben az R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése az I. képletnél meghatározott Példák 057: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-C-fenil-metánszulfonamid
25
30
op.=246–250 °C 020: 3¹metoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamid
35 op.=190–192 °C Az I. képlet vegyületei között a találmány kifejezetten a következõ II. képlet vegyületeiben testesül meg:
op.=175–177 °C A II. képlet vegyületei között a találmány kifejezet40 ten a következõ azon vegyületekben testesül meg, melyben R5=H, Y=O vagy S, Z egy NRaRb csoport, mely megfelel a [3¹(oxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamidvagy [3¹(oxazol-2-il-amino)-fenil]-tiokarbamid családnak és a következõ II¹1. képletnek: 45
II. képlet Melyben R5=H, Y választható O és Z megfelel a H, alkil1¹ vagy NRR’-csoportnak, melyben R és R’ egymástól függetlenül választhatóan H vagy alkil1 vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált. Az R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a fenti I. képletnél meghatározott. Vonatkozik még a II. képlet szerinti vegyületekre, melyben Y választható O és Z megfelel a H, NRaRb, alkil1¹, aril1, O¹alkil1, vagy O¹aril1-csoportnak, melyben Ra és Rb egymástól függetlenül választhatóan H vagy
50
II¹1. képlet 55 melyben Ra, Rb egymástól függetlenül választhatóan H vagy alkil1 vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált. Az R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a fent 60 meghatározott. 6
1
HU 008 264 T2
2
022: 1¹(4¹ciano-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-tiokarbamid
Példák 003: 1¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-p¹tolil-karbamid 5
op.=214 °C 004: 1¹(4¹ciano-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid
op.=205 °C 023: 1¹(4¹ciano-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxa10 zol-2-il-amino)-fenil]-tiokarbamid
15 op.=169–171 °C 024: (2¹{2¹metil-5-[3¹(4¹trifluor-metil-fenil)-ureid]-fenil-amino}-oxazol-5¹il)-ecetsav-etil-észter
op.=266 °C 005: 1¹(4¹fluoro-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid 20
op.=240 °C 006: 1¹(2¹fluoro-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid
25
op.=185 °C 025: 1¹benzil-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiokarbamid
30
op.=227 °C 007: 1¹{4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-(4¹trifluor-metil-fenil)-karbamid
op.=219 °C A II. képlet vegyületei között a találmány kifejezet35 ten azon vegyületekben testesül meg, melyben az R5=H, az Y oxigén, és a Z arilcsoport, mely megfelel az N¹[3¹(oxazol-2-il-amino)-fenil]-amid családnak és a következõ II¹2. képletnek: 40
op.=241 °C 008: 1¹(4¹klór-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid 45 II¹2. képlet
op.=220 °C 021: 1¹[4¹metil-3-(5¹fenil-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3(3¹trifluor-metil-fenil)-karbamid
Melyben A aril1 vagy heteroaril1, és melyben az R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril1, heteroaril1 jelentése az olda50 lakon leírt, I. képletben meghatározottak szerinti. Példák 009: 4¹(4¹metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4¹metil-3(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-benzamid 55
op.=243 °C
60 7
op.=218 °C
1
HU 008 264 T2
2
031: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-2-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid
010: 3¹dimetil-amino-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-benzamid
5
op.=215 °C 011: 3¹bróm-N-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamid
10
op.=259 °C 032: 3,5-dimetoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-benzamid
15 op.=244 °C 026: N¹[4¹metoxi-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3-trifluor-metil-benzamid
op.=229 °C 027: 4¹(3¹dimetil-amino-propil-amino)-N-[4¹metil-3(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3-trifluor-metilbenzamid
op.=209 °C 033: N¹[3¹(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-320 trifluor-metil-benzamid
25 op.: >265 °C 034: N¹[4¹metil-3-(5¹fenil-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3trifluor-metil-benzamid 30
op.=247 °C 028: N¹[4¹fluor-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid
35
op.=212 °C 035: 3¹fluor-4-(4¹metil-piperazin-1-il-metil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-benzamid
40
op.: >265 °C 029: 1H¹indol-6-karbonsav-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-amid
op.=209 °C 036: N-[4¹klór-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fe45 nil]-3-trifluor-metil-benzamid
50 op.=206 °C 037: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-tereftalamid
op.=230–240 °C 030: 3¹izopropoxi-N-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-benzamid 55
op.=179–181 °C
60 8
op.: >265 °C
1
HU 008 264 T2
2
038: 5¹metil-izoxazol-4-karbonsav-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-amid
5 op.=186 °C 013: (5¹izobutoxi-karbonil-amino-2-metil-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)-karbaminsav-izobutil-észter op.=218 °C 039: 4¹ciano-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamid
10
15
op.: >265 °C 040: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-izonikotinamid
op.=249 °C 041: N¹[4¹metil-3-(4¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid
op.=194 °C 042: [4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-karbaminsav-izobutil-észter
20
op.=170 °C A II. képlet vegyületei között a találmány kifejezet25 ten azon vegyületekben testesül meg, melyben az R5=H, az Y oxigén, és a Z alkil1 csoport, mely megfelel a [3¹(oxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid családnak és a következõ II¹4. képletnek. 30
35 op.=245 °C A II. képlet vegyületei között a találmány kifejezetten azon vegyületekben testesül meg, melyben az Y=O, és a Z OR¹csoport, mely megfelel a [3¹(oxazol-2il-amino)-fenil]-karbamát családnak és a következõ II¹3. képletnek.
II¹4. képlet Az R1, R2, R3, R4, R6, R7 és alkil1 jelentése fent 40 meghatározott. Példák 043: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-m¹tolil-acetamid 45
50 op.=212 °C 044: 2¹(4¹fluor-fenil)-N¹{4¹metoxi-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
II¹3. képlet melyben R függetlenül alkil1, aril1 vagy heteroaril1. Az R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti I. képletnél meghatározott. Példák 012: [4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-karbaminsav-izobutil-észter
55
60 9
op.=222 °C
1
HU 008 264 T2
2
052: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-piperazin-1-il-propionamid
045: 2¹(2,4-difluor-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹fenil-oxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
5
op.=230 °C 046: 2¹(3¹bróm-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-2-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
op.=118–120 °C 053: 2¹(2,6-diklór-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il10 oxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
15 op.: >265 °C 054: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-pirrolidin-1-il-propionamid
op.=211 °C 047: 3¹(4¹fluor-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-propionamid 20
25 op.=224 °C 048: 2¹(4¹fluor-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
op.=186 °C 055: N¹[4¹metoxi-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamid
30
op.=231–233 °C 049: N¹{3¹[5¹(4¹ciano-fenil)-oxazol-2-il-amino]-4metil-fenil}-2¹(2,4-difluor-fenil)-acetamid
op.: 225 °C 056: 2¹(4¹metoxi-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il35 oxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
40
op.=240 °C 050: 4¹metil-pentánsav-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-amid
op.=187 °C Az I. képlet vegyületei között a találmány kifejezetten a következõ III. képlet vegyületeiben testesül meg: 45
50 op.=211 °C 051: N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-piperazin-1-il-acetamid
III. képlet Melyben Y választhatóan NRaRb, alkil1, aril1 vagy O¹Ra, ahol Ra és Rb függetlenül választhatóan H vagy alkil1 vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált. Az R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a fenti I. képletnél meg60 határozott. 55
op.: 176–178 °C
10
1
HU 008 264 T2
2
064: N¹(4¹metoxi-benzil)-4-metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-benzamid
Példák 058: N¹(4¹ciano-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-benzamid 5
op.: >265 °C 059: N¹(3¹dimetil-amino-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-4il-oxazol-2-il-amino)-benzamid
op.: 212–214 °C 065: [4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fe10 nil]-morfolin-4-il-metanon
15 op.=155 °C 066: [4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-piperazin-1-il-metanon op.=230 °C 060: N¹(2¹dimetil-amino-etil)-4-metil-3-(5¹piridin-3il-oxazol-2-il-amino)-benzamid
20
op.=171 °C 25 Példák 067: N¹(4¹fluor-fenil)-2-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid
1H–NMR
(CDCl3, 300 MHz) d=2,21 (s, 6H); 2,33 (s, 3H); 2,48 (t, J=5,9 Hz, 2H); 3,47 (q, J=5,6 Hz. 2H); 6,82 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,40 (dd, J=7,6–1,5 Hz, 1H); 7,74 (dt, J=8,0–1,8 Hz, 1H); 8,41 (dd, J= 6,9–1,3 Hz, 2H); 8,76 (d, J=1,8, 1H). 061: N¹(3¹fluor-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-benzamid
30
35
40 op.=203 °C 062: N¹(3¹klór-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol2-il-amino)-benzamid 45
50 op.=247 °C 063: N¹benzil-4-metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamid 55
op.=212 °C
60 11
op.=220–222 °C A fent leírt I., I¹2., I¹3., II., II¹2., II¹3., II¹4., III. és IV. képletben leírt vegyületek között, a találmány még különösebben megfontol olyan csoportokat, melyben az R6 hidrogén, az R7 piridil; mely piridil tovább rendelkezhet egy gyûrûpozícióban, bármilyen kombinációban egy, kettõ vagy három vagy négy szubsztituenst, mely lehet – halogén (választhatóan F, Cl, Br vagy I); – alkilcsoport1; – arilcsoport1; – trifluor-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoport, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoport, melyben az R hidrogénnek, alkil1¹ vagy arilcsoportnak1 felel meg. Egy második megvalósításban a találmányt a fenti I. képlettel lerajzolt vegyület gyártási folyamatához irányítják. Ez együtt jár a 10. általános képletû azid kondenzálódásával a 11. típusú izocianáttal és a 12. típusú izotiocianáttal.
1
10
11
HU 008 264 T2
12
A 11. és 12. képlet B csoportja megfelel az I. képletben leírt X¹nek, illetve NO2, CO2 és CH3 csoportnak. Az R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a fenti I. képletnél leírt. A metilén-klorid- vagy dioxánoldószerben, trifenilfoszfin jelenlétében lejátszódó 10. sz. anyag reakciója a 11. vagy 12. sz. anyaggal a 13. képlet oxazol típusú termékéhez vezet. A következõ példák jelen találmány illusztrálására szolgálnak. Vegyületszintézis-példa Általános: A használt AH vegyszerek kereskedelmi reagens minõségû termékek voltak. Az oldószerek vízmentes kereskedelmi minõségû oldószerek voltak, és további tisztítás nélkül kerültek alkalmazásra. A diklórmetánt és dioxánt frissen desztillálták 5 argongõz alatt, használat elõtt. A reakció folyamatát vékonyréteg-kromatográfiával figyeltük 60F 254 elõre bevont szilikagél, Merck TLC tárgylemezek használatával, melyeket UV fény alatt tettünk láthatóvá. Az 1H–NMR-spektrumokon a sokféleséget singlet (s), széles singlet (br s), doublet (d), triplet (t), quadruplet (q), és multiplet (m) jelzi és az NMR-spektrum 300 MHz Bruker spektrométeren készült. A 3¹bróm-acetil-piridin, HBr¹só elkészítése
A 3¹bróm-acetil-piridin-hidrobromid (5 g, 17,8 mmol) 20 ml vízben oldott oldatához nátrium-azidot adtunk (1,16 g, 17,8 mmol) és ezt kevertük szobahõmérsékleten 2 óráig. A reakcióelegyet telített vizes NaHCO3-tal 5 kezeltük a semleges pH eléréséig, extraháltuk etil-acetáttal (3×30 ml), és a kombinált szerves fázist MgSO4¹on szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a nyers maradékot szilikagéles oszlopon kromatografáltuk (diklór-metán/etanol/98/2). A 3¹azido-acetil-piridint 10 sárga szilárd anyagként kaptuk meg (2,17 g, 71%). Op.=69–71 °C 1H–NMR (CDCl ) d=4,50 (s, 2H, CH N ); 7,38 (dd, 3 2 3 J=7,9–4,9, 1H. piridil¹H); 8,11 (d, J=7,9, 1H, piridil¹H); 8,71 (d, J=7,9, 1H, piridil¹H); 8,99 (s, 1H, piridil¹H). 15 A (2¹metil-5-nitro-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)amin elkészítése 20
25
30
35
40 4 ml 45%¹os HBr-ben lévõ brómot (24 g, 150 mmol) adtunk cseppenként erõs kevergetés mellett 70 °C¹on 45% HBr¹t (165 ml) tartalmazó ecetsavban oldott 3¹acetil-piridinhez (18 g, 148 mmol). Az erõsen kevert elegyet 70 °C¹on tartottuk 3 órán át. Az elegyet lehûtöttük és a csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, majd kõolaj-éterrel/metanollal (1/1, 100 ml) mostuk, mellyel 35,8 g fehér kristályt kaptunk (85%). op.=189 °C 1H–NMR (DMSOd6) d=5,09 (s, 2H, CH2Br); 7,78–7,96 (m. 1H, piridil¹H); 8,42–8,70 (m, 1H, piridil¹H); 8,79–8,99 (m, 1H, piridil¹H); 9,29 (m, 1H, piridil¹H); 12,77 (br s, 1H, HBr)
2
45
10 ml dioxánban oldott 3¹azido-acetil-piridin-oldatot (800 mg, 4,94 mmol) adtunk 2¹metil-5-nitro-fenilizocianáthoz (880 mg, 4,94 mmol) (kereskedelemben kapható), és trifenilfosinhez (1,29 g, 4,94 mmol). A reakcióelegyet 100 °C¹ra elõmelegített olajfürdõre tettük és 30 percig kevertettük. Az oldószer vákuum alatti elpárologtatása után a maradékot 4 M¹os HCl (20 ml) és diklór-metán (20 ml) között szétválasztottuk. A vizes réteget 15%¹os NaOH-dal semlegesítettük, és diklór-metánnal (3×20 ml) extraháltuk. A vegyes szerves rétegeket sós oldattal (20 ml) mostuk, vízmentes MgSO4¹on szárítottuk, koncentráltuk. A maradékot szilikagéles oszlopon kromatografáltuk (diklór-metán/etanol: 97/3), hogy megkapjuk a címben szereplõ vegyületet sárga mikrokristályokként (1,14 g, 78%). Op.=252 °C 1H–NMR (DMSO-d6) d=2,46 (s, 3H, ArCH ): 7,47–7,50 3 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,81 (dd, J=8,2–2,4, 1H); 7,98 (d, J=7,6, 1H); 8,48 (d, J=4,6, 1H); 8,88 (br s, 1H); 9,07 (br s, 1H); 9,62 (s, 1 H, NH). A (2¹metil-5-amino-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)amin elkészítése
50
A 3¹azido-acetil-piridin elkészítése 55 Etanolban (20 ml) oldott (2¹metil-5-nitro-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)-aminhoz (600 mg, 2,02 mmol) adtunk ón(ll)-klorid-dihidrátot (2,50 g, 10 mmol). A reak60 cióelegyet reflux alatt melegítettük 6 óráig. Az elegyet 12
1
HU 008 264 T2
ezután koncentráltuk, vizes NaHCO3¹ot adtunk hozzá, és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal extraháltuk (3×20 ml). A vegyes szerves rétegeket sós oldattal (20 ml) mostuk, vízmentes MgSO4¹on szárítottuk és koncentráltuk. A maradékot szilikagéles oszlopon kromatografáltuk (diklór-metán/etanol: 97/3). 350 mg (65%) (2¹metil-5-amino-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)amint kaptunk halványsárga porként. Op.=166 °C 1H–NMR (CDCl ) d=2,17 (s. 3H, ArCH ); 6,28–6,31 3 3 (m, 1H); 6,63 (brs, 1H); 6,90 (d, J=8,1, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,24 (dd, J=8,0–5,0, 1H); 7,44 (d, J=2,1, 1H); 7,72–7,75 (m, 1H); 8,41–8,43 (m, 1H); 8,76 (br s. 1H). 3-Dimetil-amino-N-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-benzamid elkészítése
5
A [4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]karbaminsav-izobutil-észter elkészítése
A (2¹metil-5-amino-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)amint (170 mg, 0,639 mmol) feloldottuk száraz THFben (7 ml) argonatmoszférában, és cseppenként klórformiát-izobutilt (1,1 ekv.) adtunk hozzá 0 °C¹on. A reakcióelegyet szoba-hõmérsékletûre hoztuk és 3 óráig kevertettük. Szárazra párolva szilárd maradékot kaptunk, melyet alumínium-oxidoszlopos kromato-
gráfiával tisztítottunk (diklór-metán/etanol: 98/2), hogy fehér szilárd anyagot kapjunk (62%). Op.=186 °C 1H–NMR (DMSO-d6) d=0,93 (d, J=6,2, 6H); 1‚92 (m, 1H); 2,21 (s, 3H); 3,86 (d, J=6,2, 2H); 7,10 (s, 2H); 7,44 (br s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,44 (s, 2H); 8,85 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H). Az N¹(4¹ciano-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol2-il-amino)-benzamid elkészítése
10
15
20
DMF-ben (6 ml) oldott (2¹metil-5-amino-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)-amint (120 mg, 0,451 mmol) és 3¹dimetil-amino-benzoesavat (86 mg, 0,521 mmol) adtunk 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodimidhidrokloridhoz (136 mg, 0,824 mmol), 1¹hidroxi-benzo-triazolhoz (84 mg, 0,622 mmol) és trietil-aminhoz (0,98 ml, 0,710 mmol). Az elegyet szobahõmérsékleten kevertettük 4 óráig. Az oldószer eltávolítása után a maradékot telített, vizes NaHCO3-tal (20 ml) kezeltük, és diklór-metánnak (3×10 ml) extraháltuk. A vegyes szerves rétegeket sós oldattal (20 ml) mostuk, MgSO4¹on szárítottuk és koncentráltuk. Szilikagéles oszlopkromatográfia (diklór-metán/etanol 98/2) után megkaptuk a 3¹dimetil-amino-N-[¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamidot (113 mg, 58%) sárga szilárd anyagként. Op.=228 °C 1H–NMR (DMSO-d6) d=2,27 (s, 3H, ArCH ); 2,96 (s, 3 6H, 2xNCH3); 6,90 (d, J=8,0, 1H); 7,14–7,33 (m. 4H); 7,40–7,46 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (d, J=8,0, 1H); 8,23 (brs, 1H); 8,43 (d, J=4.7, 1H); 8,83 (brs, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,04 (s, 1H).
2
25
30
35
40
Egy 2 M¹os hexánban oldott trimetil-alumíniumoldatot (4 mL) adtunk cseppenként hideg (0 °C) vízmentes diklór-metánban (20 ml) oldott 4¹amino-benzonitriloldathoz (236 mg, 2 mmol) argonatmoszférában. Az elegyet szoba-hõmérsékletûre melegítettük és szobahõmérsékleten kevertettük 3 óráig. Vízmentes diklórmetánban (5 ml) oldott 4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol2-il-amino)-benzoesav-metil-észtert (620 mg, 2 mmol) adtunk lassan hozzá, és a kapott elegyet refluxon melegítettük 12 óráig. Az elegyet 0 °C¹ra hûtöttük és cseppenként 4 M¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) hozzáadva elnyomtuk. Az elegyet diklór-metánnal (3×30 ml) extraháltuk. A vegyes szerves rétegeket sós oldattal (3×40 ml) mostuk, vízmentes MgSO4¹on szárítottuk. Az N¹(4¹ciano-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-benzamidot szilikagéles oszlopkromatográfiás (diklór-metán/etanol: 98/2) tisztítás után 78%ban kaptuk meg. Op.=203 °C 1H–NMR (DMSO-d6) d=2,39 (s, 3H); 7,39 (d, J=8,0, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,61 (s, 1H): 7,64 (s, 1H); 7,82 (d, J=8,6, 2H); 7,95 (d, J=8,1, 1H); 7,99 (d, J=8,6, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,59 (s, 1H). Az N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-piperazin-1-il-acetamid elkészítése
45 A (2¹metil-5-amino-fenil)-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)amint (500 mg, 1‚88 mmol) acetonban oldottuk (200 ml) argonatmoszférában. K2CO3¹ot (1,2 ekv.) adtunk hozzá, és a szuszpenziót 0 °C¹ra hûtöttük. A klór50 acetilkloridot (1,2 ekv.) cseppenként adtuk hozzá és az elegyet szoba-hõmérsékletûre hoztuk kevertetés közben 10 óráig. A kapott sárga szuszpenziót szûrtük, és a K2CO3¹at metanollal mostuk. A kapott szerves oldatot szárazra pároltuk. A várt terméket az Et2O-ból felvet55 tük, hogy sárga port kapjunk (90%). Ehhez az abszolút etanolban oldott klórszármazékhoz (200 mg, 0,583 mmol) Nal¹ot (0,7 ekv.) adtunk. A reakcióelegyet refluxra melegítettük és piperazint (12 ekv.) adtunk hozzá. Az elegyet refluxhõmérsékleten kevertettük 60 10 óráig. Az oldatot ezután hígítottuk diklór-metánnal 13
1
HU 008 264 T2
és vizes, telített NaHCO3-oldattal mostuk. A vizes réteget diklór-metánnal (3×25 ml) extraháltuk. A vegyes extraktumot MgSO4¹on szárítottuk, szûrtük és vákuum alatt szárazra koncentráltuk. Az alumínium-oxidos oszlopkromatográfia (diklór-metán/etanol: 98/2) a várt terméket bézs színû szilárd anyagként adta (70%). Op.=176–178 °C 1H–NMR (CDCl ) d=3,73 (s, 3H); 4,15 (br s, 4H); 4,50 3 (br s, 4H); 4,68 (s, 2H); 8,61 (d, J=8,3. 1H); 8,78 (d, J=7,2, 1H); 8,93 (m, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,43 (d, J=7,8. 1H); 9,58 (s, 1H); 9,93 (dd, J=4,6–1,2, 1H); 10,33 (s, 1H); 10,87 (s, 1H); 11‚22 (s, 1H). Egy harmadik megvalósításban a találmány egy fent ábrázolt vegyületbõl álló gyógyszerészeti összetételre vonatkozik. Ilyen gyógyszer alkothat egy olyan gyógyszerészeti összetételi formát, melyet orális alkalmazásra adaptáltak, mely az irodalomban jól ismert, gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagokkal készíthetõ el megfelelõ adagokban. Az ilyen vivõanyagok lehetõvé teszik, hogy a gyógyszerészeti összetételt tablettává, pirulává, drazsévá, kapszulává, folyadékká, géllé, sziruppá, péppé, szuszpenzióvá és hasonlóvá alakítsák, hogy a beteg lenyelhesse. Az aktív hatóanyagokon kívül ezek a gyógyszerészeti összetételek tartalmazhatnak megfelelõen elfogadható vivõanyagokat, melyek segédanyagokból és kötõanyagokból állnak. Ezek könnyítik meg az aktív vegyület készítménnyé való feldolgozását, mely gyógyszerészetileg használható. A kialakítására és adagolására vonatkozó további részletek megtalálhatók a Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) kiadvány legfrissebb kiadásában. A találmány összetétele gyógyszerészeti vagy kozmetikai összetételt is alkothat helyi alkalmazáshoz. Az ilyen összetételek jelen lehetnek gél, paszta, kenõcs, krém, lotion, folyékony szuszpenzió vizes, vizesalkoholos vagy olajos oldatokkal, vagy lotion vagy szérum típusú diszperziók, vagy vízmentes vagy liofil gélek, vagy folyadékemulziók vagy félszilárd konzisztenciájú tejszerû emulziók formájában, melyeket a vizes fázisban lévõ zsíros fázis diszpergálásával nyertek, vagy fordítva, vagy szuszpenzió, puha, félszilárd konzisztenciájú krém vagy gél típusú emulziók, vagy alternatívaként mikroemulziók, mikrokapszulák, mikrorészecskék vagy lyukacsos diszperziók formájában az ionos, ill. nemionos típushoz. Ezeket az összetételeket a standard módszerek szerint készítik el. A találmány szerinti összetétel a bõrgyógyászatban és kozmetikai iparban gyakran használt bármilyen összetevõbõl állhat. Állhat a következõk közül legalább egy összetevõbõl: hidrofil vagy lipofil zselésítõszer, hidrofil vagy lipofil hatóanyagok, tartósítószerek, lágyítószerek, viszkozitásnövelõ polimerek, nedvesítõszerek, felületaktív anyagok, tartósítószerek, antioxidánsok, oldószerek és töltõanyagok, antioxidánsok, oldószerek, illatanyagok, töltõanyagok, fényszûrõ anyagok, baktériumölõk, szagelnyelõk és színezõanyagok. A találmányban használható olajként megemlíthetõek az ásványi olajak (folyékony paraffin), növényi ola-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 14
2
jak (illipevaj folyékony frakciója, napraforgóolaj), állati olajak, szintetikus olajak, szilikonolajak (ciklometikon) és fluorral kezelt olajak. Zsíros anyagként használhatók még a zsíros alkoholok, zsírsavak (sztearinsav) és viaszok (paraffin, brazil viasz, méhviasz). A találmányban használható, megfontolandó emulgeátorok a glicerol-sztearát, a poliszorbát¹60 és a PEG-6/PEG-32/glikol-sztearátkeverék. Hidrofil zselésítõszerekként megemlíthetõk a karboxi-vinil-polimerek (karbomer), az akrilkopolimerek, például az akrilát/alkil-akrilát-kopolimerek, a poliakrilamidok, a poliszacharidok, például a hidroxi-propil-cellulóz, az agyag és a természetes gumi, illetve liofil zselésítõszerként megemlíthetõk a módosított agyagok, például bentonok, zsírsavak fémsói, például alumínium-sztearátok és hidrofób szilícium-dioxid, vagy alternatívaként az etil-cellulóz és a polietilén. Hidrofil hatóanyagokként proteinek vagy proteinhidrolizátok, aminosavak, poliolok, karbamid, allantoin, cukrok és cukorszármazékok, vitaminok, keményítõ és növényi extraktumok (különösen az Aloe vera kivonatai) használhatók. Liofil hatóanyagként retinol (A¹vitamin) és származékai, tokoferol (E¹vitamin) és származékai, esszenciális zsírsavak, ceramidok és esszenciális olajak használhatók. Ezek a szerek extra hidratáló vagy bõrpuhító tulajdonságot adnak a termékhez. Továbbá az összetétel tartalmazhat felületaktív anyagot, hogy a masztociták gyengítésére képes vegyület, például egy tirozin-kináz-inhibitor, elsõsorban hogy a c¹kit, ill. bcr-abl-inhibitor mélyebben be tudjon hatolni. A megszemlélt összetevõk között a találmány magában foglalja az áthatoláserõsítõ szereket, melyek például ásványi olajat, vizet, etanolt, triacetint, glicerint és propilénglikolt tartalmazó csoportból választanak; a tapadószereket, melyeket például poliizobutilént, poli(vinil-acetát)¹ot és poli(vinil-alkohol)¹t tartalmazó csoportokból választanak és sûrûsítõszereket. A gyógyszerek helyi felszívódását növelõ kémiai módszerek jól ismertek az irodalomban. Például az áthatoláserõsítõ tulajdonságokkal rendelkezõ vegyületek közé tartozik a nátrium-lauril-szulfát (Dugard, P. H. és Sheuplein, R. J., „Effects of lonic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study,” J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263–69, 1973), a lauril-amin-oxid (Johnson és mtsai., US 4,411,893), az azon (Rajadhyaksha, US 4,405,616 és 3,989,816) és a decil-metil-szulfoxid (Sekura, D. L. és Scala, J., „The Percutaneous Absorption of Allrylmethyl Sulfides,” Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257–69, 1972). Megfigyelték, hogy a mofter molekulákban a fejcsoport polaritásának növelésével nõ az áthatoláserõsítõ tulajdonságuk is, de ezzel együtt nõ a bõrirrigációs tulajdonságuk is (Cooper, E. R. és Berner, B., „Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects,” Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195–210, 1987).
1
HU 008 264 T2
A kémiai erõsítõk egy második osztályára általában társoldószerekként utalunk. Ezek az anyagok helyileg viszonylag könnyel felszívódnak, és sokféle mechanizmus szerint elérik néhány gyógyszer áthatoláserõsítését. Az etanol (Gale és mtsai., U.S. Pat. No. 4,615,699 és Campbell és mtsai., U.S. Pat. Nos. 4,460,372 és 4,379,454), a dimetil-szulfoxid (US 3,740,420 és 3,743,727, és US 4,575,515), és a glicerinszármazékok (US 4,322,433) néhány vegyületpélda, melyek különbözõ vegyületek felszívódását növelni képesek. A találmány gyógyszerészeti összetétele szintén javallott aeroszolkészítményként való adagolásra a beteg légútjainak célzott területeire. Egy gyógyszerkészítmény aeroszollöketként való adagolásához használt eszközöket és módszereket ír le a US 5,906,202 számú szabadalom. A készítmények elsõsorban oldatok, pl.: vizes oldatok, etanolos oldatok, vizes/etanolos oldatok, sóoldatos oldatok, kolloidális szuszpenziók és mikrokristályos szuszpenziók. Például az aeroszol részecskék tartalmazzák a fent említett hatóanyagot és egy hordozóanyagot (pl.: egy gyógyszerészetileg aktív légzõrendszeri gyógyszert és hordozóanyagot), mely a készítményt egy fúvókán keresztül kikényszeríti, mely fúvóka preferáltan egy rugalmas porózus membrán formájában van. A részecskék mérete elegendõen kicsi, hogy amikor a részecskék kialakulnak, szuszpendálva maradjanak a levegõben megfelelõ ideig, hogy a beteg inhalálhassa a részecskéket a tüdejébe. A találmány tartalmazza a US 5,556,611 számú szabadalomban leírt rendszereket: – folyékony gázrendszerek (cseppfolyósított gázt használ hajtógázként, például alacsony forráspontú FCHC¹t vagy propánt, butánt) nyomás alatti tárolóedényben, – szuszpenziós aeroszol (a hatóanyag részecskéi szilárd formában szuszpendáltak a folyékony hajtóanyag fázisában), – nyomásos gázrendszer (sûrített levegõ, például nitrogén, szén-dioxid, dinitrogén-monoxid, levegõ) használatos. Tehát a találmány szerint a gyógyszerészeti preparátum úgy készül, hogy a hatóanyagot megfelelõ, nem toxikus közegben és az említett oldatban oldják vagy diszpergálják, vagy diszperziósan atomizálják egy aeroszolba, azaz különösen finoman szétoszlatják egy hordozó gázban. Ez technikailag például aeroszol hajtógáz csomagokban, pumpás aeroszolok vagy egyéb, folyadékköd-képzéshez és szilárd atomizáláshoz ismert eszközök formájában lehetséges, melybõl a szilárd atomizálás különösen pontos egyéni adagolást tesz lehetõvé. Ezért a találmány aeroszol eszközökre is irányul, melyek a fent említett vegyületet tartalmazzák, és ilyen készítményként preferáltan mérhetõ adagolószeleppel. A találmány gyógyszerészeti összetétele javallott intranazális adagolásra is. Ebben a vonatkozásban a vegyület orrnyálkahártya-felületre való adagolásához gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag könnyen megítélhetõ normál
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 15
2
szakember által. Ezeket a hordozóanyagokat Arthur Osol kiadásában a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” 16th edition, 1980, kiadványban leírták, mely referenciaként ezen szabadalom részét képezi. A megfelelõ hordozóanyag kiválasztása az adagolás adott típusától függ, melyet megszemlélünk. A felsõ légutakba történõ adagoláshoz az összetétel készülhet oldatként, például víz vagy izotóniás sóoldat, pufferelt vagy nem pufferelt, vagy szuszpenzióként, intranazális adagoláshoz cseppként vagy sprayként. Lehetõleg az ilyen oldatok vagy szuszpenziók legyenek izotóniásak az orrnyálkához viszonyítva, és körülbelül azonos pH tartományúak, pl. körülbelül pH=4,0-tól 7,4¹ig, vagy pH=6,0-tól 7,0¹ig. A pufferek legyenek fiziológiásan kompatibilisek és tartalmazzanak, egyszerûen például foszfátpuffereket. Például egy orrsprayt úgy írtak le, hogy körülbelül 6,2¹es pH¹ra pufferelték (Remington’s, ua. p. 1445). Természetes a normál szakember könnyen meg tudja határozni a megfelelõ sóoldattartalmat és a pH¹t egy ártalmatlan vizes hordozóanyaghoz orr¹, ill. felsõ légúti adagoláshoz. Gyakori intranazális hordozóanyagok az orrgélek, krémek, paszták vagy kenõcsök, melyek viszkozitása körülbelül 10–3000 cps, vagy körülbelül 2500–6500 cps vagy nagyobb. Ezek hosszabb ideig maradnak az orrnyálkahártya-felületeken. Az ilyen viszkózus hordozókészítmények alapulhatnak például alkil-cellulózokon, ill. egyéb nagy viszkozitású, biokompatibilis hordozóanyagokon, melyek az irodalomban jól ismertek (lásd pl.: Remington’s, cited supra). Egy preferált alkilcellulóz például a metil-cellulóz körülbelül 5–1000 vagy több mg per 100 ml hordozóanyag koncentrációban. Egy preferáltabb metil-cellulóz koncentráció például körülbelül 25 mg per 100 ml hordozóanyag. Egyéb összetevõk, például az irodalomban ismert tartósítószerek, színezõanyagok, kenõanyagok vagy viszkózus ásványi vagy növényi olajok, illatanyagok, természetes vagy szintetikus növényi kivonatok, például aromaolajok és nedvesítõszerek és viszkozitásnövelõk, például glicerol, szintén tartalma lehet további viszkozitás, nedvesség-visszatartók és kellemes mintázat és illat biztosításához a készítmény esetén. A találmány szerinti oldatok vagy szuszpenziók nazális adagolásához különbözõ eszközök állnak rendelkezésre az irodalomban, cseppek, cseppecskék és spray¹k kialakításához. Készítettünk egy vagy több adagnyi, adagolandó gyógyszert tartalmazó elõre kimért egységnyi adagolót, mely oldatot vagy szuszpenziót tartalmazó csepegtetõt vagy spray¹t tartalmaz cseppenként vagy spray-ként történõ adagoláshoz, és ez a találmány egy másik tárgya. A találmány tartalmaz még egy készletet, mely egy vagy több egységnyi dehidratált vegyületadagot tartalmaz bármilyen szükséges sókkal, ill. pufferekkel, tartósítószerekkel, színezõanyagokkal és hasonlókkal, oldat vagy szuszpenzió készítésére készen, megfelelõ mennyiségû víz hozzáadásával. A találmány egy másik aspektusa az említett vegyület gyógyszer gyártásához történõ használatára irányul. Más szavakkal a találmány magában foglal egy
1
HU 008 264 T2
módszert a nem szabályozott c¹kit transzdukcióval kapcsolatos betegség kezelésére, mely az ilyen kezelést igénylõ emlõsöknek a fent említett vegyület hatékony mennyiségének adagolásából áll. Vonatkozik még egy módszerre a bcr-abllel, ill. Flt-3-mal kapcsolatos betegség kezelésére, mely az ilyen kezelést igénylõ emlõsöknek a fent említett vegyület hatékony mennyiségének adagolásából áll. Legfõképpen a találmány célja a fent említett vegyületeknél az autoimmun betegségek, allergiás betegségek, csontveszteség, rák, például leukémia és GIST, tumor angiogenezis, gyulladásos betegségek, gyulladásos bélbetegségek (IBD), intersticiális cystitis, masztocitózis, fertõzéses betegségek, metabolikus rendellenességek, fibrózis, diabétesz és CNS rendellenességek közül választott betegség kezelésére. A fent leírt vegyületek hasznosak a nem szabályozott c¹kit transzdukcióval kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer gyártására, beleértve többek között a(z): – neoplasticus betegségek, például masztocitózis, szemfog-masztocitóma, szolid tumorok, humán gasztrointesztinális stromalis tumor („GIST”), kissejtes tüdõrák, nemkissejtes tüdõrák, akut mieloid leukémia, akut limfoid leukémia, myelodysplasia, krónikus myelogenicus leukémia, colorectalis karcinómák, gastricus karcinómák, gasztrointesztinális stromalis tumorok, testicularis rákok, glioblastomák, szolid tumorok és astrocytomák; – tumor angiogenesis; – metabolikus betegségek, például diabetes mellitus és krónikus szövõdményei, obesitás, II¹es típusú diabétesz, hiperlipidémia és dyslipidémia, atherosclerosis; hipertenzió és kardiovaszkuláris betegség; – allergiás betegségek, például asztma, allergiás rhinitis, allergiás sinusitis, anaphylacticus szindróma, urticaria, angioödéma, atópiás dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, erythema nodosum, erythema multiforme, bõrelhalást okozó venutitis és rovarcsípés okozta bõrgyulladás és vérszívó parazitafertõzés; – interstitialis cystitis; – csontveszteség (osteoporosis); – gyulladásos betegségek, például rheumatoid arthritis, conjunctivitis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és egyéb arthritises állapot, illetve gyulladásos izomrendellenességek; – autoimmun betegségek, például sclerosis multiplex, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, rheumatoid arthritis és polyarthritis, helyi és szisztémás scleroderma, szisztémás lupus erythematosus, porckorong lupus erythematosus, bõrlupus, dermatomyositis, polymyositis, Sjogren-szindróma, csomós panarteritis, autoimmun enteropathia, illetve proliferatív glomerulonephritis;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2
– graftgazdabetegség vagy graftkilökõdés bármilyen szervtranszplantációban, beleértve a vesét, hasnyálmirigyet, májat, szívet, tüdõt és csontvelõt; – a találmány által felölelt egyéb autoimmun betegségek az aktív krónikus hepatitis és krónikus fáradtságszindróma, subepidermalis hólyagos rendellenességek, például pemphigus; – vasculitis; – HIV-fertõzés, – Plasmodium fertõzés; – melanocita diszfunkcióval társult betegségek, például hipermelanózis, mely a melanocita diszfunkcióból származik és beleértve a lentiginest, a szolár és öregkori lentigot, a Dubreuilh-melanózist, anyajegyeket, illetve rosszindulatú melanómákat. Ilyen vonatkozásban a találmány felöleli a fent meghatározott vegyületek használatát gyógyszer vagy kozmetikai összetételek gyártásához az emberi bõr fehérítéséhez; – központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek, például pszichiátriai rendellenességek, migrén, fájdalom, memóriavesztés és idegsejt-degeneráció. Legfõképpen a találmány szerinti módszer hasznos a következõ rendellenességek kezelésére: Depresszió, beleértve a dysthymiás rendellenességet, cyclothymiás rendellenesség, bipoláris depresszió, súlyos vagy „melankolikus” depresszió, atípusos depresszió, makacs depresszió, szezonális depresszió, anorexia, bulimia, premenstrualis szindróma, postmenopauzális szindróma, egyéb szindrómák, például mentális lelassulás és a koncentrálóképesség elvesztése, pesszimista idegeskedés, izgatottság, önlebecsülés, csökkent libidó, fájdalom, beleértve az akut fájdalmat, a postoperatív fájdalmat, a krónikus fájdalmat, a fájdalomérzõ fájdalmat, a rák fájdalmát, a neuropathicus fájdalmat, a pszichogenicus fájdalomszindrómákat, az aggódásos betegségeket, beleértve a hiperventilációval és kardiális arhythmiakkal társuló aggodalmat, fóbiák, rögeszmés kényszerbetegségek, posttraumás stresszbetegség, akut stresszbetegség, generalizált aggódásos betegség, pszichiátriai sürgõsségi esetek, például pánikrohamok, beleértve a psychosis, megtévesztõ rendellenességeket, átalakulásos rendellenességeket, fóbiákat, mániákat, delíriumot, disszociatív epizódokat, beleértve a disszociatív amnéziát, a disszociatív poriomániát és a disszociatív identitásbeli rendellenességeket, a személyiségtõl való megfosztásokat, katatóniát, rohamokat, súlyos pszichiátriai sürgõsségi eseteket, beleértve öngyilkos viselkedést, önhanyagolást, durva vagy agresszív viselkedést, traumát, határszemélyiséget és akut pszichózist, skizofréniát, beleértve a paranoid skizofréniát, a rendezetlen skizofréniát, a katatóniás skizofréniát és a nem differenciált skizofréniát, a neurodegeneratív betegségeket, beleértve az Alzheimer-kórt, a Parkinson-kórt, a Huntington-
1
HU 008 264 T2
betegséget, a prion betegségeket, Motoros Neuron Betegséget (MND) és az amyotrophicus Laterális Sclerosist (ALS); – itt hivatkozott, anyaghasználattal kapcsolatos betegségek közé tartozik többek között a drogfüggõség, kábítószerrel való visszaélés, a gyógyszerfüggõség, az elvonási tünetek és a túladagolás; – agyi ischemia; – fibrózis; – Duchenne-féle izomdisztrópia; – fibrodysplasia; – ACNE; – férfi fogamzásgátlóként. A masztocitózis vonatkozásában, a találmány megfontolja a fent meghatározott vegyületek használatát a különbözõ kategóriák kezeléséhez, melyek a következõképp osztályozhatók: Az I. kategória két alkategóriából áll (IA és IB). Az IA kategóriát olyan betegségek alkotják, melyekben a masztocita infiltrációja szigorúan a bõrre lokalizálódik. Ez a kategória képviseli a betegség leggyakoribb formáját, azaz a következõket: i) urticaria pigmentosa, a bõr-masztocitózis leggyakoribb formája, különösen gyakori gyermekek esetében, ii) diffúz bõr-masztocitózis, iii) egyetlen masztocitóma és iv) néhány ritka altípus, például hólyagos, erythrodermicus és teleangiectaticus masztocitózis. Ezek a formák a kitûnõ prognózisükkel jellemezhetõk spontán remisszióval gyermekek esetén, és nagyon lassú progrediálással felnõtteknél. Ezen betegségforma hosszú távú túlélése általában összehasonlítható a normál populációéval és a masztocitózis egy másik formájába való átalakulás ritka. Az IB kategóriát lassan progrediáló szisztémás betegség (SIM) képviseli bõrérintettséggel vagy anélkül. Ezek a formák sokkal szokásosabbak felnõttek esetén, mint gyermekeknél. A betegség lefolyása gyakran lassú, de néha agresszív vagy rosszindulatú masztocitózis fordulhat elõ, mely progresszívan romló szervfunkcióhoz vezet. A II. kategória tartalmazza a hematológiai betegségekkel társult masztocitózist, például a myeloproliferatív vagy myelodysplasticus szindrómát vagy az akut leukémiát. Ezen malignáns masztocitózisok általában nem érintik a bõrt. A betegség progressziója általában a társult hematológiai betegség típusától függ, mely kondicionálja a prognózist. A III. kategóriát agresszív szisztémás masztocitózis képviseli, melyben gyakori a rendellenes masztociták masszív többszerv infiltrációja. Az ilyen agresszív klinikai kurzust követõ betegeknél a mieloproliferatív rendellenességeket sugalló perifériás vértulajdonságok szembetûnõbbek. A betegség elõrehaladása lehet nagyon gyors, az akut leukémiához hasonlóan, vagy néhány beteg mutathat hosszabb túlélési idõt. Végül a masztocitózis IV. kategóriája a masztocitás leukémiát tartalmazza, melyre a keringõ masztociták és a fehérvérsejtek több mint 10%¹át képviselõ masztocita progenitorok jelenléte jellemzõ. Valószínûleg ez az elem képviseli az emberekben elõforduló legritkább
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 17
2
leukémiatípust, és nagyon rossz a prognózisa a rosszindulatú masztocitózis gyorsan progredálódó variánsához hasonlóan. A masztocitás leukémia vagy de novo vagy az urticaria pigmentosa vagy szisztémás masztocitózis végfázisában fordulhat elõ. A találmány megfontolja a fent ábrázolt vegyületeket kiújuló bakteriális fertõzések, aszimptomatikus idõszakok, például bakteriális cystitis utáni felbukkanó fertõzések kezelésére. Legfõképpen a találmány gyakorlatban alkalmazható FimH-expresszáló baktériumfertõzések kezelésére, például Gram-negatív enterobaktériumok kezelésére, beleértve az E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii és Salmonella typhimurium baktériumokat. Ebben a vonatkozásban érdekes legalább egy külön, szekvenciális vagy egyidejûleg alkalmazott antibiotikum adása, mely választhatóan bacitracin, cefafosporinok, penicillinek, aminoglikozidok, tetraciklinek, streptomycinek és a makrolid antibiotikumok, például erythromycin; fluorkinolonok, actinomycin, szulfonamidok és trimethoprim. Egy preferált megvalósításban a találmány egy fent meghatározott vegyületre irányul neoplasticus betegségek, például masztocitózis, szemfog-masztocitóma, szolid tumorok, humán gasztrointesztinális stromalis tumor („GIST), kissejtes tüdõrák, nemkissejtes tüdõrák, akut myelocyticus leukémia, akut lymphocyticus leukémia, myelodysplasia, krónikus myelogenicus leukémia, colorectalis karcinómák, gastricus karcinómák, gasztrointesztinális stromalis tumorok, testicularis rákok, glioblastomák, és astrocytomák kezelésére emberek vagy emlõsök esetén, különösen kutyáknál és macskáknál, ha ilyen kezelésre van szükségük. Egy másik preferált megvalósításban a találmány egy fent meghatározott vegyületre irányul allergiás betegségek, például asztma, allergiás rhinitis, allergiás sinusitis, anaphylacticus szindróma, urticaria, angioödéma, atopicus dermatitis, allergiás contactus dermatitis, erythema nodosum, erythema multiforme, bõrelhalást okozó venutitis és rovarcsípés okozta bõrgyulladás és vérszívó parazitafertõzés kezelésére, mely tartalmazza egy itt meghatározott vegyület adását embereknek vagy emlõsöknek, különösen kutyáknak és macskáknak, ilyen kezelés szükségessége esetén. Még mindig egy másik preferált megvalósításban a találmány egy fent meghatározott vegyületre irányul gyulladásos betegségek, például rheumatoid arthritis, conjunctivitis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és egyéb arthritises állapot kezelésére, mely tartalmazza egy itt meghatározott vegyület adását embereknek, ilyen kezelés szükségessége esetén. Még mindig egy másik preferált megvalósításban a találmány egy fent meghatározott vegyületre irányul autoimmun betegségek, például sclerosis multiplex, psoriasis, bélgyulladásos betegség, fekélyes colitis, Crohn-betegség, rheumatoid arthritis és polyarthritis, helyi és szisztémás scleroderma, szisztémás lupus erythematosus, diszkoid lupus erythematosus, bõrlupus, dermatomyositis, polymyositis, Sjogren-szindróma, noduláris panarteritis, autoimmun enteropathia, il-
1
HU 008 264 T2
letve sejtburjánzásra képes glomerulonephritis kezelésére, mely tartalmazza egy itt meghatározott vegyület adását embereknek, ilyen kezelés szükségessége esetén. Még mindig egy másik preferált megvalósításban a találmány egy fent meghatározott vegyületre irányul graftgazdabetegségek vagy graftkilökõdés kezelésére bármilyen szervtranszplantációban, beleértve a vesét, hasnyálmirigyet, májat, szívet, tüdõt és csontvelõt, mely tartalmazza egy itt meghatározott vegyület adását embereknek, ilyen kezelés szükségessége esetén. Példa: in vitro TK inhibíciós assay-k – Eljárások – C¹Kit WT és mutáns C¹Kit (JM és kináz-domén 816) assay Proliferációs assay A sejteket kétszer mosták PBS-ben, mielõtt a 96 lyukas lemezre 5×104 sejtet helyeztek lyukanként három példányban, és hematopoieticus növekedési faktorral (HGF) vagy anélkül stimulálták. 2 napos tenyésztés után, 37 Bq (1‚78 Tbq/mmol) [3H] timidint (Amersham Life Science, UK) adtunk hozzá 6 óráig. A sejteket begyûjtöttük és szûrtük üvegszálas szûrõn, és a [3H] timidinelegyet szcintillációs számlálóval megmértük. A proliferációs assay-nál az összes gyógyszert 20 mM¹os DMSO¹os törzsoldatként készítettük elõ –80 °C¹on konzerváltuk. Friss PBS hígításokat készítettünk mindegyik kísérlet elõtt. DMSO-ban oldott gyógyszereket adtunk hozzá a tenyésztés kezdetén. Kontrollkultúrákat készítettünk a megfelelõ DMSO¹os hígításokkal. Az eredmények százalékosan jelentek meg, és az inhibitor nélküli proliferáció volt a 100%.
5
10
15
20
25
2
A Ba/F3 patkánykészlet és humánkészlet sejtjei, a Ba/F3 mkitD27 (juxtamembrán deléció), és a hkitD816V patkány IL¹3-függõ Ba/F3 proB limfoid sejtekbõl származnak. Az FMA3 és P815 sejtvonalak a Kit, azaz a patkány juxtamembrán-kódoló 573–579 receptorkodonok régiójában lévõ keretdeléció endogén mutáns formáját expresszáló masztocitóma sejtek. A humán leukémiás MC vonal HMC¹1 kétpontos mutációt expresszál (azaz JM¹V560G mutációkat és kitD816V kináz-domén mutációt), melyben a HMC1 alklón a155 csak a JM¹V560G mutációt expresszálja. Immunprecipitációs assay¹k és western blotting elemzés Mindegyik assay esetén különbözõ c¹kit mutációs 5,106 Ba/F3 sejteket és Ba/F3-ból származtatott sejteket tártak fel és immunprecipitálták a leírás szerint (Beslu és mtsai., 1996), kivéve, hogy a sejteket 250 ng/ml rmKL-lel stimulálták. A sejtlizátumokat immunprecipitálták nyúl immunszérumokkal, a patkány anti KIT (Rottapel és mtsai., 1991) vagy humán anti KIT (Santa Cruz) KIT citoplazmikus doménnel szemben irányítva. A Western-blotot hibridizálták vagy 4G10 antifoszfotirozin-antitesttel (UBI) vagy a megfelelõ anti KIT nyúl immunszérummal vagy különbözõ antitestekkel (az antitestek bekezdésben leírva). A membránt ezután inkubálták vagy H RP¹konjugált kecske antiegér IgG antitesttel vagy HRP-konjugált kecske antinyúl IgG antitesttel (Immunotech). Az érdekelt proteineket ezután vizualizálták ECL-reagenses inkubálással (Amersham).
30 – Kísérleti eredmények A különbözõ, fent leírt protokollt alkalmazó találmány szerinti vegyületek kísérleti eredményei az 1. táblázatban találhatók:
1. táblázat Különbözõ vegyületek in vitro inhibíciói c¹Kit WT, c¹Kit JMD27 és c¹Kit D816V ellen Cél
IC50 (mM)
Vegyületek
c-Kit VVT
IC50 <1 mM
005; 006; 008; 009; 019; 010; 011; 023; 025; 026 027; 028; 029; 032; 033; 035; 036; 038; 039; 040 041; 042; 043; 044; 048; 050; 055; 056; 057; 059 061; 062:
c-Kit JM D27
IC50 <1 mM
003; 004; 005; 006; 007; 008; 009; 010; 011; 012; 019; 022; 042; 050; 055;
c-Kit D816V
IC50 £1,1 mM
023; 025; 026; 029; 032; 035; 036; 038; 039; 041; 042; 043; 044; 055; 059; 063;
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 50 1. Az I. képlet egy vegyülete:
55
I. képlet
60 18
melyben az R1–R7 és X szubsztituensek a következõképp definiáltak: R1, R2, R3 és R4 mindegyik külön választhatóan lehet hidrogén, halogén (választható F, Cl, Br vagy I), lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, illetve trifluor-metil, C1–6alkil-oxi, amino, C1–6alkil-amino, di(C1–6alkil)-amino, karboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi és COR, COO–R, CONH–R,
1
HU 008 264 T2
SO2–R és SO2NH–R csoporttal, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában. R5 a következõk egyike: (i) hidrogén vagy (ii) lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában vagy (iii) CO–R8 vagy COOR8 vagy CONHR8 vagy SO2R8, melyben R8 lehet – lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában vagy – arilcsoport, például fenil vagy annak szubsztituált változata, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I), alkilcsoportot, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve trifluor-metil, C1–6alkil-oxi, karboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1–6alkil-amino, di(C1–6alkil)-amino és amino, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenst, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában vagy – heteroarilcsoport, például piridil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tienil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, pirrolil¹, furanil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, indolil¹, benzimidazol¹, kinolinilcsoport, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I), alkilcsoportot, mely 1–10 szénatomot tartalmazhat, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve trifluor-metil, C1–6alkil-oxi, karboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C1–6alkil-amino, di(C1–6alkil)-amino és amino, az
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 19
2
utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenst, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában. R6 a következõkbõl választható: (i) hidrogén, halogén (választhatóan F, Cl, Br vagy I), vagy (ii) alkilcsoport1, mely lineárisként, elágazóként vagy cikloalkilcsoportként definiált, mely 1–10 szénatomot tartalmazhat, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált (az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában); illetve trifluor-metil, karboxil, ciano, nitro, formil; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenssel, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve cikloalkil- vagy aril- vagy heteroarilcsoporttal, mely függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált vagy (iii) arilcsoport1, például fenil vagy annak szubsztituált változata, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például – halogént (választhatóan I, F, Cl vagy Br); –alkilcsoportot1; – cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan lehet függõ nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1, arilnak vagy heteroarilnak felel meg, vagy (iv) heteroarilcsoport1, például piridil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tienil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, pirrolil¹, furanil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, indolil¹, benzimidazol¹, kinolinilcsoport, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, például – halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I); – alkilcsoportot;
1
HU 008 264 T2
– cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan lehet függõ nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1 felel meg, vagy (v) O-aril1¹ vagy NH¹aril1¹ vagy O¹heteroaril1¹ vagy NH¹heteroaril-csoport1 (vi) trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, vagy (vii) NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1, arilnak vagy heteroarilnak felel meg. R7 a következõkbõl választható: (i) hidrogén, halogén (választhatóan F, Cl, Br vagy I), vagy (ii) alkilcsoport1, mely lineárisként, elágazóként vagy cikloalkil csoportként definiált, mely 1–10 szénatomot tartalmazhat, és opcionálisan lehet egy vagy több heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált (az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában); illetve trifluor-metil, karboxil, ciano, nitro, formil; illetve CO–R, COO–R, CONH–R, SO2–R és SO2NH–R szubsztituenssel, melyben az R lineáris vagy elágazó alkilcsoport, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet legalább heteroatommal, különösen halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, az utóbbi opcionálisan lehet függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; illetve cikloalkil- vagy aril- vagy heteroarilcsoporttal, mely függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált vagy (iii) arilcsoport1, például fenil vagy annak szubsztituált változata, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, például – halogént (választhatóan I, F, Cl vagy Br); – alkil1bis-csoportot, mely olyan alkilcsoport, mely lineáris, elágazó vagy cikloalkilcsoportként definiált, mely 1–10 szénatomot tartalmaz, és opcionálisan lehet egy heteroatommal, például halogénnel (választható F, Cl, Br vagy I), oxigénnel és nitrogénnel szubsztituált, cikloalkil¹, arilvagy heteroarilcsoport, mely opcionálisan szubsztituált függõ alap nitrogénfunkcionalitással;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 20
2
– cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan lehet függõ nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1, arilnak vagy heteroarilnak felel meg, vagy (iv) heteroarilcsoport1, például piridil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tienil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, pirrolil¹, furanil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, indolil¹, benzimidazol¹, kinolinilcsoport, mely egy gyûrûpozíción bármilyen kombinációban egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, például – halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I); – alkilcsoportot1; – cikloalkil¹, aril- vagy heteroarilcsoportot, mely opcionálisan lehet függõ nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; – trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoportot, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1 felel meg, vagy (v) O-aril1¹ vagy NH¹aril1¹ vagy O¹heteroaril1¹ vagy NH¹heteroaril-csoport1 (vi) trifluoro-metil¹, O¹alkil1¹, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxi¹, NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában, vagy (vii) NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R, melyben az R hidrogénnek, alkilnak1, arilnak vagy heteroarilnak felel meg. X: – NR9R10, melyben az R9 és/vagy az R10 hidrogén vagy: (i) alkilcsoport1, CF3 vagy (ii) aril1¹, heteroaril1¹ vagy cikloalkilcsoport, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, vagy (iii) CO–R, COO–R, CON¹RR’ vagy SO2–R, ahol R és R’ hidrogén, alkil1, aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; vagy – CO–NR9R10, melyben az R9 és/vagy az R10 hidrogén vagy:
1
HU 008 264 T2
(i) alkilcsoport1, CF3 vagy (ii) aril1¹, heteroaril1¹ vagy cikloalkilcsoport, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált; 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, melyben X NR9R10, R9 H, R10 pedig alkil1. 3. Egy 1. igénypontnak megfelelõ II. képlettel rendelkezõ vegyület:
2
6. A II¹3. képlet egy vegyülete:
5
10 II¹3. képlet Melyben R függetlenül alkil1, aril1 vagy heteroaril1 és melyben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 15 1. igénypontban meghatározottak szerinti. 7. Egy 1. igénypontnak megfelelõ II¹4. képlettel rendelkezõ vegyület: II. képlet Melyben az választhatóan O és Z megfelelõen H, NRaRb, alkil1, aril1, O¹alkil1 vagy O¹aril1, melyben Ra és Rb függetlenül választhatóan H vagy alkil1 vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, és melyben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban meghatározott. 4. Egy 3. igénypontnak megfelelõ II¹1. képlettel rendelkezõ vegyület:
20
25 II¹4. képlet melyben az R1, R2, R3, R4, R6, R7 és alkil1 jelentése az 1. igénypontban meghatározottak szerinti. 8. Az I¹3. képlet egy vegyülete: 30
35 II¹1. képlet Melyben R5=H, Y=O vagy S és Ra, Rb függetlenül választhatóan H vagy alkil1 vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, és melyben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban meghatározott. 5. A II¹2. képlet egy vegyülete:
I¹3. képlet 40 Melyben X NHSO2R-csoport, R függetlenül alkil1, vagy heteroaril1 és melyben alkil1, aril1, heteroaril1 R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban meghatározottak szerinti. 9. Egy 1. igénypontnak megfelelõ III. képlettel ren45 delkezõ vegyület: aril1
50
55
III. képlet
II¹2. képlet Melyben A aril1 vagy heteroaril1, és melyben az R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril1, heteroaril1 jelentése az 1. igénypontban meghatározottak szerinti.
Melyben Y választhatóan NRaRb, alkil1, aril1, Ra, ahol Ra és Rb függetlenül választhatóan H vagy alkil vagy aril1 vagy heteroaril1, mely opcionálisan függõ 60 alap nitrogénfunkcionalitással szubsztituált, és mely21
1
HU 008 264 T2
ben R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban meghatározottak szerinti. 10. Az 1. és 2. igénypontban igényelt vegyület a következõkbõl választható: – 4¹{[4¹metil-3-(4¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil-amino]-metil}-benzoesav-metil-észter; – 4¹metil-N1-(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)-N3(5¹piridin-4-il-oxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin; – 4¹metil-N1-(5¹fenil-oxazol-2¹il)-N3-(5¹piridin-4-iloxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin; – 4¹metil-N1-(5¹fenil[1‚3,4]oxadiazol-2¹il)-N3(5¹piridin-4-il-oxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin; – N1-benzoeoxazol-2-il-4-metil-N3-(5¹piridin-4-iloxazol-2¹il)-benzol-1,3-diamin; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-acetamid; – 2¹ciano-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamid; – 2¹etoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamid; – 3¹metoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamid; – 1¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-p¹tolil-karbamid; – 1¹(4¹ciano-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid; – 1¹(4¹fluoro-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid; – 1¹(2¹fluoro-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-karbamid; – 1¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-(4¹trifluor-metil-fenil)-karbamid; – 1¹(4¹klór-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-karbamid; – 1¹[4¹metil-3-(5¹fenil-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3(3¹trifluor-metil-fenil)-karbamid; – 1¹(4¹ciano-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-tiokarbamid; – 1¹(4¹ciano-fenil)-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-tiokarbamid; – (2¹{2¹metil-5-[3¹(4¹trifluor-metil-fenil)-ureid]-fenilamino}-oxazol-5¹il)-ecetsav-etil-észter; – benzil-3-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiokarbamid; – 4¹(4¹metil-piperazin-1-il-metil)-N-[4¹metil-3(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]benzamid; – dimetil-amino-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-benzamid; – bróm-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamid; – N¹[4¹metoxi-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid; – 4¹(3¹dimetil-amino-propil-amino)-N-[4¹metil-3(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3-trifluormetilbenzamid; – N¹[4¹fluor-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid; – 1H¹indol-6-karbonsav-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil)-amid;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 22
2
– 3¹izopropoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2il-amino)-fenil]-benzamid; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-2-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid; – 3,5-dimetoxi-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2il-amino)-fenil]-benzamid; – N¹[3¹(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3trifluor-metil-benzamid; – N¹[4¹metil-3-(5¹fenil-oxazol-2-il-amino)-fenil]-3trifluor-metil-benzamid; – 3¹fluor-4-(4¹metil-piperazin-1-il-metil)-N¹[4¹metil3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]benzamid; – N¹[4¹klór-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]3-trifluor-metil-benzamid; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-tereftalamid; – 5¹metil-izoxazol-4-karbonsav-[4¹metil-3(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]-amid; – 4¹ciano-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamid; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-izonikotinamid; – N-[4¹metil-3-(4¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-trifluor-metil-benzamid; – [4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]karbaminsav-izobutil-észter; – (5¹izobutoxi-karbonil-amino-2-metil-fenil)(5¹piridin-3-il-oxazol-2¹il)-karbaminsav-izobutilészter; – [4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]karbaminsav-izobutil-észter; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-m¹tolil-acetamid; – 2¹(4¹fluor-fenil)-N¹[4¹metoxi-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid; – 2¹(2,4-difluor-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹fenil-oxazol-2il-amino)-fenil]-acetamid; – 2¹(3¹bróm-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-2-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid; – 3¹(4¹fluor-fenil)-N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-propionamid; – 2¹(4¹fluor-fenil)-N¹{4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-acetamid; – N¹{3¹[5¹(4¹ciano-fenil)-oxazol-2-il-amino]-4-metilfenil}-2¹(2,4-difluor-fenil)-acetamid; – 4¹metil-pentánsav-[4¹metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-amid; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-piperazin-1-il-acetamid; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-piperazin-1-il-propionamid; – 2¹(2,6-diklór-fenil)-N¹{4¹metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid; – N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-3-pirrolidin-1-il-propionamid; – N-[4¹metoxi-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamid; – 2¹(4¹metoxi-fenil)-N¹{4¹metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-fenil]-acetamid;
1
HU 008 264 T2
– N¹[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)fenil]-C-fenil-metánszulfonamid; – N¹(4¹ciano-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2il-amino)-benzamid; – N¹(3¹dimetil-amino-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-benzamid; – N¹(2¹dimetil-amino-etil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-iloxazol-2-il-amino)-benzamid; – N¹(3¹fluor-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-benzamid; – N¹(3¹klór-fenil)-4-metil-3-(5¹piridin-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamid; – N-benzil-4-metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamid; – N¹(4¹metoxi-benzil)-4-metil-3-(5¹piridin-4-iloxazol-2-il-amino)-benzamid; – [4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]morfolin-4-il-metanon; – [4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol-2-il-amino)-fenil]piperazin-1-il-metanon; – N¹(4¹fluor-fenil)-2-[4¹metil-3-(5¹piridin-4-il-oxazol2-il-amino)-fenil]-acetamid 11. Az 1–10. igénypontok egyike szerinti vegyület, melyben R6 hidrogén és R7 piridil, mely egy gyûrûpozícióban, bármilyen kombinációban tovább viselhet egy vagy több szubsztituenst, például: – halogént (választhatóan F, Cl, Br vagy I); – alkilcsoportot1; – arilcsoport1; – trifluor-metil¹, O¹alkil1, karboxil¹, ciano¹, nitro¹, formil¹, hidroxicsoportot. NH¹alkil1¹, N(alkil1)(alkil1)¹ és aminocsoportot, az utóbbi nitrogénszubsztituensek opcionálisan lehetnek függõ alap nitrogénfunkcionalitású formában; – NHCO–R vagy NHCOO–R vagy NHCONH–R vagy NHSO2–R vagy NHSO2NH–R vagy CO–R vagy COO–R vagy CONH–R vagy SO2–R vagy SO2NH–R csoport, melyben az R hidrogénnek, alkil1¹ vagy arilcsoportnak1 felel meg. 12. Egy gyógyszerészeti összetétel, mely az 1–11. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz. 13. Gyógyszerészeti összetétel a 12. igénypont szerint, mely tovább tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot. 14. Egy gyógyszerészeti összetétel a 13. igénypont szerint, mely tablettaként, pirulaként, drazséként, kap-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
23
2
szulaként, folyadékként, gélként, szirupként, sûrûs szuszpenzióként és szuszpenzióként készül. 15. Egy kozmetikai vagy gyógyszerészeti összetétel helyi alkalmazásra, mely az 1–11. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz. 16. Az 1–11. igénypontok egyike szerinti vegyület használata gyógyszer gyártásához. 17. Az 1–11. igénypontok egyike szerinti vegyület használata gyógyszer gyártásához, neoplasticus betegségek, például masztocitózis, szemfog-masztocitóma, szolid tumorok, humán gasztrointesztinális stromalis tumor („GIST”), kissejtes tüdõrák, nemkissejtes tüdõrák, akut myelocyticus leukémia, akut lymphocyticus leukémia, myelodysplasia, krónikus myelogenicus leukémia, mielóma 414, colorectalis karcinómák, gastricus karcinómák, gasztrointesztinális stromalis tumorok, testicularis rákok, glioblastomák, astrocytomák, húgyhólyagrák és légúti rák kezelésére. 18. Az 1–11. igénypontok egyike szerinti vegyület használata gyógyszer gyártásához allergiás betegségek, például asztma, allergiás rhinitis, allergiás sinusitis, anaphylacticus szindróma, urticaria, angioödéma, atopicus dermatitis, allergiás contactus dermatitis, erythema nodosum, erythema multiforme, bõrelhalást okozó venutitis és rovarcsípésnyi bõrgyulladás és vérszívó parazitafertõzés kezelésére. 19. Az 1–11. igénypontok egyike szerinti vegyület használata gyógyszer gyártásához gyulladásos betegségek, például rheumatoid arthritis, conjunctivitis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és egyéb arthritiszes állapot kezelésére. 20. Az 1–11. igénypontok egyike szerinti vegyület használata gyógyszer gyártásához autoimmun betegségek, például sclerosis multiplex, psoriasis, bélgyulladásos betegség, fekélyes colitis, Crohn-betegség, rheumatoid arthritis és polyarthritis, helyi és szisztémás scleroderma, szisztémás lupus erythematosus, porckorong lupus erythematosus, bõrlupus, dermatomyositis, polymyositis, Sjogren-szindróma, csomós panarteritis, autoimmun enteropathia, illetve sejtburjánzásra képes glomerulonephritis kezelésére. 21. Az 1–11. igénypontok egyike szerinti vegyület használata gyógyszer gyártásához graftgazdabetegségek vagy graftkilökõdés kezelésére bármilyen szervtranszplantációban, beleértve a vesét, a hasnyálmirigyet, a májat, a szívet, a tüdõt és a csontvelõt.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest