!HU000003366T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 366
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 786896 (22) A bejelentés napja: 2004. 09. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040786896 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1667743 A2 2005. 04. 14. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1667743 B1 2008. 01. 02.
(51) Int. Cl.: A61L 27/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05032611 PCT/DE 04/02184
(30) Elsõbbségi adatok: 20031045132 20030516295P 200410020856 20040571582P
(73) Jogosult: Hemoteq AG, Würselen (DE)
2003. 09. 29. 2003. 11. 03. 2004. 04. 28. 2004. 05. 17.
DE US DE US
(74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
(72) Feltalálók: Horres, Roland, Stolberg (DE); Hoffmann, Michael, Eschweiler (DE); Faust, Volker, Aachen (DE); Hoffmann, Erika, Eschweiler (DE); Di Biase, Donato, Aachen (DE) (54)
Orvosi eszköz biokompatibilis, biostabil bevonata
(57) Kivonat
HU 003 366 T2
A találmány tárgyát legalább egy biostabil poliszulfonbevonatot tartalmazó orvosi termékek képezik. A poliszulfonbevonat lehetõvé teszi – legalább egy hidrofil polimer hozzákeverése révén – legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer elúciós kinetikájának szabályozását, amelyet
úgy építenek be és/vagy visznek fel, hogy a különbözõ szerek vagy szerek koncentrációi térbelileg el legyenek választva biostabil polimerek réteges szerkezete segítségével. A találmány tárgyát képezik eljárások is az orvosi eszköz elõállítására, és azok alkalmazása különösen stentek formájában resztenózis megelõzésére.
A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 366 T2
A találmány tárgyát poliszulfonból és/vagy poliszulfonszármazékokból, illetõleg poliszulfonkopolimerekbõl álló biokompatibilis, biostabil bevonatú hemokompatibilis orvosi felületek képezik, amely bevonat legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert tartalmaz, és/vagy be van vonva a hatóanyaggal, eljárások ezen felületek elõállítására, valamint azok alkalmazása hosszú távú implantátumokként, különösen resztenózis megelõzésére alkalmas stentekként. Az elmúlt években egyre inkább elterjedtté vált a stentek alkalmazása elzáródott vérerek ballonos kitágítására. Habár a stentek csökkentik az erek újbóli elzáródásának kockázatát, mindeddig nem képesek teljesen megakadályozni az ilyen resztenózisokat. A resztenózis kifejezésre nem található pontos definíció a szakirodalomban. A resztenózis leggyakrabban alkalmazott morfológiai definíciója a resztenózist az ér átmérõjének a normálérték kevesebb mint 50%-ára történõ csökkenéseként definiálja egy sikeres PTA („percutaneous transluminal angioplasty”) után. Ez a definíció tapasztalati úton meghatározott értéket ír le, és a hemodinamikai jelentése és kapcsolata a klinikai tünetekkel nincs alátámasztva tudományos háttérrel. A gyakorlatban a klinikai leromlást egy páciensben gyakran tekintik a resztenózis elõfordulásának jeleként a korábban kezelt érterületeken. A stentindukált resztenózisnak három különbözõ oka van: a) Az implantálás utáni elsõ idõben a stent felszíne közvetlenül érintkezik a vérrel, és az idegen felszín jelenléte miatt akut trombózis jöhet létre, ami a vérér újbóli elzáródásához vezet. b) A stent implantálása érsérüléseket okoz, amelyek a fent említett trombózis mellett gyulladásos reakciókat is kiváltanak, ami döntõ szerepet játszik az elsõ hét nap alatti gyógyulási folyamatban. Az ebben az értelemben elõforduló folyamatok többek között növekedési hormonok felszabadulásával kapcsolatosak, amelyek révén indukálódik a simaizomsejtek megnövekedett proliferációja, és ily módon nem sokkal utána bekövetkezik a resztenózis, azaz az ér elzáródása a szabályozatlan növekedés miatt. c) Néhány hét elteltével a stent elkezd belenõni a vérér szövetébe. Ennek következtében a stentet teljesen körülveszik a simaizomsejtek, és nincs már kapcsolatban a vérrel. Ez a hegesedés túlzott lehet (neoiniciális hiperplázia), és nemcsak azt eredményezheti, hogy a stent felszíne eltakaródik, hanem a stent teljes belsõ tere elzáródik. Történtek hiábavaló próbálkozások a resztenózis problémájának megoldására a stentek heparinnal történõ bevonásával [J. Whörle és munkatársai, European Heart Journal (2001) 22, 1808–1816. oldal]. A heparin azonban mint antikoaguláns csak az említett elsõ okot érinti, és ezenfelül csak oldatban fejti ki a teljes hatását. Manapság az említett elsõ problémát teljesen megoldhatjuk antikoagulánsok orvosi adagolásával. Jelenleg vannak próbálkozások a második és harmadik probléma megoldására a simaizomsejtek növeke-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
désének lokális gátlásával a stenten, például radioaktív stentek vagy gyógyászatilag aktív anyagokat tartalmazó stentek alkalmazásával. Ily módon az 5 891 108 számú amerikai szabadalmi irat például olyan üreges stentet tár fel, amely a belsejében gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhat, amelyek a stenten található számos nyíláson át szabadulnak fel. Másrészrõl az 1 127 582 számú európai szabadalmi irat olyan stentet ismertet, amelynek a felszínén 0,1–1 mm mélységû és 7–15 mm hosszúságú bemélyedések vannak, amelyek alkalmasak hatóanyag befogadására. Az üreges stentben lévõ nyílásokhoz hasonlóan ezek a hatóanyag-tárolók pontosan, nagy koncentrációban és viszonylag hosszú idõn keresztül szabadítják fel a bennük lévõ gyógyászatilag aktív szert, ami azonban ahhoz vezet, hogy a simaizomsejtek már nem, vagy csak szignifikáns késéssel képesek a stent körbenövésére. Ennek következtében a stent sokkal hosszabb ideig érintkezik a vérrel, ami pedig a trombózisok miatti érelzáródások megnövekedett számához vezet [Liistro F., Colombo A., „Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation.”, Heart (2001) 86, 262–264. oldal]. Egy megközelítési módot jelent ezen probléma megoldására biokompatibilis anyagok foszforilkolinnal történõ bevonása (WO 0101957 számú nemzetközi közzétételi irat), ahol a foszforilkolin, amely az eritrociták sejtmembránjának egy komponense, a lerakódott biodegradábilis polimerréteg komponenseként nem trombogén felszínt hozna létre a stenten. A folyamat során a hatóanyag a foszforilkolin-réteget tartalmazó polimerbe abszorbeálódik, vagy adszorbeálódik a felszínre, a molekulatömegtõl függõen. Ezenfelül az 1 026 190 európai szabadalmi irat jó antitrombogenikus tulajdonságokkal rendelkezõ poli(alkil-aril-éter)-szulfon kopolimert ismertet orvosi eszközök elõállítására vagy bevonására. A 2003/171804 számú amerikai szabadalmi bejelentés olyan stentet ismertet, amely hordozópolimerrel van bevonva, amelyhez perfluoro-alkil-láncok vannak kapcsolva. Többek között poliszulfonokat is alkalmazhatnak hordozópolimerként. A 6 500 549 számú amerikai szabadalmi irat tárgyát orvosi eszközök képezik, amelyek be vannak vonva filmképzõ polimerbõl és hidrofób polimerbõl álló kopolimerrel. Az említett egyéb orvosi eszközök közé tartoznak stentek, és a potenciális filmképzõ polimerek közé tartoznak többek között poliszulfonok, mint például poliéterszulfonok. Azonban az említett dokumentumok egyike sem említi antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szerek jelenlétét vagy a poliszulfonbevonat funkcióját a hatóanyag hordozójaként. A találmány célja hemokompatibilis felszínû orvosi eszköz, valamint gyártási eljárás biztosítása a hemokompatibilis felszínû orvosi eszköz elõállítására, amely alkalmas antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer felszabadítására.
1
HU 003 366 T2
Közelebbrõl az orvosi eszköz hemokompatibilis felszíne szándékunk szerint lehetõvé teszi az orvosi eszköz folyamatos és szabályozott benövését az ér falába. Az említett célt a találmány fõ igénypontjai szerinti kitanítással oldottuk meg. A találmány további elõnyös megvalósítási módjai az aligénypontok, a leírás, az ábrák és a példák szerintiek. A találmány tárgyát hemokompatibilis orvosi eszközök képezik, amelyek felszíne legalább részben be van vonva legalább egy biostabil poliszulfonréteggel, amelyen, amely alatt és/vagy amelyben legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer van biztosítva. Meglepõ módon azt találtuk, hogy a vérrel állandó kapcsolatban álló orvosi eszközök poliszulfon¹, poliéterszulfon- és/vagy polifenil-szulfon-bevonata rendkívül jó biokompatibilis hordozót képvisel hatóanyagok számára. Hidrofil biokompatibilis polimerek hozzáadásával vagy ambivalens tulajdonságú, azaz lipofil és hidrofil oldalláncokkal rendelkezõ poliszulfonok alkalmazásával a poliszulfonmátrix pórusmérete variálható oly módon, hogy ezáltal számos lehetõség megvalósítható az alkalmazott hatóanyagokat, azok alkalmazott mennyiségét, valamint szándékolt felszabadítási sebességét tekintve. Közelebbrõl a legalább egy hatóanyag elúciós kinetikáját szabályozhatjuk a biostabil rétegben lévõ pórusok mérete útján. A pórusméretet az alkalmazott hidrofil polimer típusa és mennyisége határozza meg, illetõleg a poliszulfon vagy poliszulfonkeverékben lévõ lipofil és lipofób csoportok mennyisége. A hozzáadott hidrofil polimer hatása mellett kis mennyiségû víz (vagy ecetsavetil-észterek) hozzáadása a bevonóoldathoz hatással van a bevonatos implantátum jövõbeli tulajdonságaira, amely fel van töltve a hatóanyaggal. A feltöltési eloszlás, a felszabadítási tulajdonságok (az idõ és az eluálódott hatóanyag mennyisége függvényében) és a bevonóoldat permetezési tulajdonságainak módosítása döntõen módosulnak a víz (vagy ecetsav-etil-észter vagy az alább ismertetett más adalék anyagok) permetezõoldathoz történõ hozzáadásával. Azt is elõnyösnek találtuk, hogy nitrogén alkalmazása a permetezõ bevonás hordozógázaként ahhoz vezet, hogy a hatóanyagot tartalmazó polimerréteg telítõdik nitrogénnel, amely a rétegben marad, és biztosítja a hatóanyag intaktságát védõgázként való mûködése következtében. Ezáltal permanensen biztosítható a hatóanyag stabilitása olyan formában, amelyben változatlanul hatásos marad. A poliszulfon általános szerkezetének módosítása polimeranalóg reakciókkal, mint például új poliszulfonkopolimerek (például poliszulfon-blokk-kopolimerek statisztikus eloszlásban) elõállításával, befolyásolja a kapott polimerek fizikai viselkedését, amivel a polimer tulajdonságait szabályozhatjuk, és alkalmazhatjuk akár a nem módosított polimerekkel kombinálva, akár egyedileg, mint új hemokompatibilis bevonóanyagot. Ily módon karboxilcsoportokat tartalmazó poliéterszulfont állíthatunk elõ poliszulfonkopolimerek reagáltatásával 4,4’bisz(hidroxi-fenil)-pentánsavval (BPA), ami a polimer egyértelmû hidrofilitását eredményezi. A hidrofil poliszul-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
fon tulajdonságait alkalmazhatjuk a nem módosított poliszulfon hidrofil polimer adalék anyagaként, amint már fent említettük. A módosítás mértékének beállításával befolyásolhatjuk a hidrofilitás mértékét, olyan polimermolekulát állítva elõ, amelyben mindegyik lánc nem módosított és módosított régiókat tartalmaz, és ily módon önmagában kombinálja a hidrofób és hidrofil tulajdonságokat, megváltozott térbeli elrendezést biztosítva a lánc szegmenseinek, a polimer úgynevezett másodlagos szerkezetének. Tehát elõnyös olyan poliszulfont alkalmazni bevonatként, amely egyaránt tartalmaz hidrofil régiókat és hidrofób régiókat is. Ilyen poliszulfonokat elõállíthatunk egy poliszulfon hidrofil oldalláncokkal vagy funkciós csoportokkal végzett polimeranalóg reakciókkal történõ polimerizációjával, amennyiben a poliszulfon maga hidrofób; vagy másképpen hidrofil poliszulfonnak hidrofób oldalláncokkal vagy funkciós csoportokkal történõ ellátásával. Ebben az elõnyös megvalósítási módban a hidrofil és hidrofób tulajdonságokat egy polimermolekulán belül kombináljuk, általában statisztikus eloszlásban, mivel a polimeranalóg reakciók statisztikus eloszlással mennek végbe. Ezenfelül a hidrofil poliszulfon és hidrofób poliszulfon ilyen rendszerét elõállíthatjuk legalább egy hidrofil monomer és legalább egy hidrofób monomer statisztikus polimerizációjával is. Ez olyan szerkezeteket eredményez, amelyek hasonlóak a fent említett megvalósítási módhoz, amelyben a polimeranalóg reakciókkal késõbb következett be a módosítás. Egy harmadik megvalósítási mód szerint legalább egy hidrofil szulfonblokkpolimer és legalább egy hidrofób szulfonblokkpolimer blokk-kopolimerizációját tartalmazza olyan poliszulfon elõállítására, amely az egyedi blokkokban rendelkezik a hidrofil és hidrofób tulajdonságokkal. Egy másik verzió legalább egy hidrofil monomer reagáltatását tartalmazza alternáló kopolimerizációban legalább egy hidrofób monomerrel. Ezáltal a hidrofil és hidrofób tulajdonságok a kapott poliszulfonban alternálva oszlanak el a polimer láncon. Ezenfelül legalább egy hidrofil poliszulfon és legalább egy hidrofób poliszulfon keverékét alkalmazhatjuk a találmány szerinti bevonatban. Ezen értelemben a hidrofil és hidrofób tulajdonságokat nem egy molekulán belül kombináljuk, hanem a bevonatban vannak jelen, és ugyanaz a hatásuk, mint a fent említett megvalósítási módokban. A szakember számára ismert minden polimerizációs reakció, mint például gyökös, anionos, kationos vagy termális polimerizáció alkalmas a poliszulfonok elõállítására. Az alábbiakban ismertetünk példákat fent említett poliszulfonokra, valamint a lehetõségeket az elõállításukra. Ezenfelül lehetséges a beépített funkciós csoportok, például a karboxilcsoportok derivatizálása (Macrom. Chem. Phys. 195, 1709. oldal, 1994). Ily módon a hatóanyag hidrofobitását könnyedén megnövelhetjük az alkalmazott polimer hidrofób tulajdonságait meghaladóan, például fluorozott vegyületek beépítésével (Coll. Polym. Sci. 279, 727. oldal, 2001). Funkciós csoportok beépítésével graftkopolimereket állíthatunk elõ, ahol az oldalláncok más szerkezeti egységekbõl állnak, mint a fõlánc. Erre a célra biokompatibilis, biostabil és biodegradábilis polimereket alkalmazhatunk.
1
HU 003 366 T2
A funkciós csoportokat alkalmazhatjuk hatóanyagok kötésére is, amely kötés instabil, amikor hidrolizáltatjuk. Ily módon a hatóanyag olyan formában szabadul fel, amelyet a hidrolízis útján is szabályozhatunk, és ami a kötés (tioészterkötés, észterkötés) típusától függ. Ebben az esetben az elõny abban van, hogy lehetséges a hatóanyag elúciójának olyan szabályozása, amellyel eltérõ felszabadulási görbéket érhetünk el, és hogy sok különbözõ, a hatóanyag idõfüggõ koncentrációjának különféle követelményeinek megfelelõ etiopatológiára való adaptációt érhetünk el az implantátummal. Egy verziót képvisel a deszulfatált és N¹reacetilált heparin és/vagy N¹karboxi-metilált és/vagy részlegesen N¹acetilált kitozán kovalens kötése a polimer lánchoz, miáltal a polimer hemokompatibilitása növekszik az antitrombogenikus vegyület miatt. Azon tény miatt, hogy a polimer legalább két rétegét tartalmazó szerkezetet hozhatunk létre, amelyben a polimer összetétele és az adalék anyagok variációi variálhatók, rétegfüggõ differenciációt hozhatunk létre az alkalmazott hatóanyagok és a koncentráció tekintetében. Az adaptálhatóság a poliszulfonmátrix jellegzetessége, ami azt univerzálisan alkalmazható, biostabil bevonóanyaggá teszi a resztenózis megelõzése érdekében. A pórusméret és ily módon a poliszulfonmátrixban található hatóanyag mennyiségének változtatásával nemcsak hidrofil polimerek, hanem ásványi anyagok és akár víz is alkalmazható adalék anyagként. Másrészrõl a pórusméret szabályozza a legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer felszabadulási kinetikáját, valamint a hatóanyag mennyiségét a meghatározott megvalósítási módokban, amit beépíthetünk, illetõleg deponálhatunk a poliszulfonbevonatba, mivel a poliszulfon pórusai a hatóanyag rezervoárjaként szolgálhatnak. A poliszulfonmátrix pórusainak létrehozásához ezen adalék anyagok alkalmazásakor különbözõ stratégiákat lehet, illetõleg kell követni. Általában a pórusok létrehozását oly módon hajtjuk végre, hogy az adalék anyagokat – együtt a mátrixot alkotó poliszulfonnal, amely az alkalmas módszerrel bevonandó – deponáltatjuk az orvosi eszközre. Ebben az esetben az adalék anyag homogén kompartmentjei – amely kompartmentek méretét szabályozhatjuk – alakulnak ki, az alkalmazott adalék anyagok, valamint a mátrixalkotó poliszulfon hidrofilitásának különbözõségétõl függõen. Ezen homogén kompartmenteknek a poliszulfonmátrix térfogategységenkénti számát szabályozhatjuk a hozzáadott adalék anyag százalékos mennyisége révén. Az alkalmazható adalék anyagok közé tartoznak: aminosavak, poliaminosavak, hidrofil polimerek, szacharidok, oligoszacharidok, poliszacharidok, oligopeptidek, poli(vinil-pirrolidon), polietilénimin, glicerin, poliéterek, glikol, ásványi anyagok és víz. Az aminosavak esetében elõnyösek a genetikai kód szerint savas aminosavak, aszparaginsav, glutaminsav; semleges aminosavak, alanin, aszparagin, cisztein, glutamin, glicin, izoleucin, leucin, metionin, fenil-alanin, prolin, szerin, treonin, triptofán, tirozin, valin; és bázikus aminosavak, arginin, hisztidin, lizin; valamint a geneti-
5
10
15
20
25
30
2
kailag nem kódolt aminosavak, ornitin és taurin. Különösen elõnyösek ezen aminosavak L¹sorozatának a tagjai. Ezenfelül elõnyösek az ezen aminosavak D¹sorozatának tagjai, valamint egy aminosav D,L-keverékei, valamint több aminosav D,L-keverékei. A poliaminosavak vonatkozásában elõnyösek a poli-L-aszparaginsav, poli-L-glutaminsav, poli-L-alanin, poli-L-aszparagin, poli-L-cisztein, poli-L-glutamin, poliL-glicin, poli-L-izoleucin, poli-L-leucin, poli-L-metionin, poli-L-fenil-alanin, poli-L-prolin, poli-L-szerin, poli-Ltreonin, poli-L-triptofán, poli-L-tirozin, poli-L-valin, poliL-arginin, poli-L-hisztidin, poli-L-lizin, valamint poliornitin és politaurin. Ezenfelül alkalmazhatók az ezen poliaminosavak D¹sorozatának képviselõi, valamint egy poliaminosav D,L-keverékei, valamint több poliaminosav D,L-keverékei is. Hidrofil polimerek vonatkozásában elõnyösek a globuláris molekulák, mint például szerves nanorészecskék, csillag- („star”) polimerek, dendrimerek és/vagy erõsen elágazó láncú polimerek. Az ásványi anyagok vonatkozásában nátrium¹, kalcium¹, kálium- és/vagy magnéziumkationok karbonátjai, klorátjai, foszfátjai és szulfátjai elõnyösek. A pórusszerkezet létrehozásához ezeket a kompartmenteket a késõbbiekben el kell távolítani a poliszulfonmátrixból. Ami megmarad, az a háromdimenziós szerkezet az elõre meghatározott porozitással, ami „megtölthetõ” a hatóanyaggal. A következõkben a pórusszerkezet elõállítására három elõnyös rendszert ismertetünk röviden a polimer, ásványi anyagok és víz adalék anyag osztályok alapján.
1. rendszer: Polimer Például speciális erõsen elágazó, a fõláncban ter35 molabilis triazéncsoportokat tartalmazó poliésztereket alkalmazunk polimer adalék anyagokként. A molekulárisan diszpergált, erõsen elágazó láncú polimert beépítjük a poliszulfonmátrixba. A rendszer ezt követõ hõkezelése az erõsen elágazó láncú porozigén illó ter40 mékekké történõ lebomlásához vezet, miközben nanoporózus polimer réteg jön létre. Többek között a poliszulfonokat a hõmérsékleti stabilitásuk és magas dimenzionális stabilitásuk jellemzi, ami miatt ez a megközelítési mód lehetséges. Ezenkívül ezt a kezelést 45 összeköthetjük a sterilizálási lépéssel, ami által hatékony eljárást valósíthatunk meg. 2. rendszer: Ásványi anyag Például a fiziológiásan ártalmatlan kalcium-karbo50 nátot alkalmazzuk ásványi adalék anyagként. A poliszulfonmátrix kétszeresen hidrofil blokk-kopolimerekbõl áll. Ezek a kétszeresen hidrofil blokk-kopolimerek tartalmaznak egy hidrofil blokkot, amely nem lép kölcsönhatásba az ásványi adalék anyaggal, és egy má55 sodik polielektrolitblokkot, amely erõsen kölcsönhat az ásványi adalék anyag felszínével. Ezeknek a blokk-kopolimereknek növekedést módosító hatásuk van a kalcium-karbonát kristályosodása folyamán. A kapott ásványi kompartmenteknek megközelítõleg ovális, súlyzó 60 vagy gömb alakja van. A poliszulfonok agresszív vegyi 4
1
HU 003 366 T2
anyagok elleni kiváló rezisztenciája és hidrolízisstabilitásuk miatt az ásványi anyagokat teljesen eltávolíthatjuk savas fürdõben. Ami marad, az a poliszulfonmátrix kívánt nanoporózus szerkezete. 5 3. rendszer: Víz Abban az esetben, ha az orvosi eszközt poláris hatóanyagokkal vonjuk be, a víz az a folyékony adalék anyag, amelyet a legkönnyebben alkalmazhatunk. Amikor a permetezéses eljárást alkalmazzuk, a poliszulfon szerves oldószerben, mint például kloroformban van jelen. A poliszulfonnal telített kloroform csak részlegesen képes a hatóanyag további mennyiségének befogadására. Ily módon a hatóanyag fõként a vizes fázisban oldódik fel, amely – a fázisszeparáció miatt – kompartmenteket alkot az orvosi eszköz felszínére történõ felvitel után. Ezt követõen a vizet teljesen eltávolíthatjuk ezekbõl a kompartmentekbõl például fagyasztva szárító rendszer segítségével. Ami megmarad, azok a hatóanyaggal feltöltött nanoporózus szerkezetek. A pórusok hatóanyag-koncentrációját növelhetjük késõbbi lépésekben vízben oldott hatóanyaggal, és elõnyösen azt követõ fagyasztva szárítással. Az eddigi eljárásokban a hatóanyagot együtt oldottuk fel a poliszulfonnal a kloroformban. A hatóanyag koncentrációjának további növekedése is a kloroformoldatból következett be. Azon tény miatt, hogy lehetetlen a kloroformot 100%¹os mértékben eltávolítani a rétegbõl, a kloroform egyre koncentrálódik az elkészült termékben, amely a páciens számára szükségtelen kitételhez vezet. Amikor vizet alkalmazunk a hatóanyag hordozójaként, a kloroformot csak egyszer alkalmazzuk a poliszulfonmátrix esetében, és az azzal való érintkezést minimálisra csökkentjük. Ezenfelül más oldószerek, elõnyösen könnyen elpárolgó oldószerek, mint például kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, aceton, metanol, etanol, izopropanol, dietil-éter és etil-acetát, alkalmasak olyan permetezõoldat elõállítására, amelyek antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert tartalmaznak, és telíthetõk vízzel vagy beállíthatók egy bizonyos vízkoncentrációra. Ebben a vonatkozásban az 1,6–15%, elõnyösen 2,1–10%, elõnyösebben 2,6–7,9% és legelõnyösebben 3,3–6,8% víztartalom alkalmazható. Ezenfelül elõnyös, ha a szerves
10
15
20
25
30
35
40
2
oldószer, víz, poliszulfon és hatóanyag homogén oldatot alkot. Kopolimerek kialakításával a poliszulfon hidrofilitása, illetõleg hidrofobitása változtatható. Ily módon például lehetséges poliszulfonkopolimereket szintetizálni 4,4’-bisz(hidroxil-fenil)-pentánsav (BPA) alkalmazásával oly módon, hogy karboxil-oldalcsoportokat építünk be, amelyek csökkentik a poliszulfonmátrix hidrofobitását. Ezenfelül lehetséges a beépített funkciós csoportok, például karboxilcsoportok derivatizálása (Macrom. Chem. Phys. 195, 1709. oldal, 1994; Coll. Polym. Sci. 279, 727. oldal, 2001). Azon tény miatt, hogy lehetséges a polimer legalább két rétegét kialakítani, amelyek eltérnek az összetételükben és eltérnek az adalék anyagokban, megvalósítható továbbá rétegfüggõ differenciálás az alkalmazott hatóanyagok és a koncentrációk vonatkozásában. Ennek az adaptabilitásnak köszönhetõen a poliszulfonmátrixot az jellemzi, hogy univerzálisan alkalmazható, biostabil bevonóanyag a resztenózis megelõzésére. Ezenfelül elõnyös a hõre lágyuló (termoplasztikus) poliszulfonok alkalmazása. A termoplasztikus poliszulfonok plasztikusan deformálhatók („¹plasztikus”) hõmérséklet hatására („termo¹”). Általában a hõre lágyuló poliszulfonok lineáris vagy kevéssé elágazó molekulaláncokból állnak. Amikor megmelegítik, húzóerõ hatására megnyújthatók. Amikor tovább melegítik, teljesen megolvaszthatók és átalakíthatók. Különösen elõnyös, hogy ezeknek a termoplasztikus poliszulfonoknak egyaránt vannak hidrofil és hidrofób tulajdonságaik is. Az ilyen ambivalens tulajdonságokkal rendelkezõ termoplasztikus poliszulfonokat megszintetizálhatjuk a fenti eljárásokkal polimeranalóg reakciók, blokk-kopolimerizáció vagy hidrofil és hidrofób monomerekkel végzett polimerizáció alkalmazásával. Az így kapott termoplasztikus polimereket, illetõleg az azokkal bevont orvosi eszközöket többszörös stabilitás jellemzi, stabilitás, amikor forró gõznek vagy hidrolízisnek vannak kitéve, nagy a dimenzionális stabilitásuk, ellenállnak az agresszív vegyi anyagoknak, és jó a stabilitásuk termális öregedés szempontjából. Elõnyös termoplasztikus poliszulfon szintetizálható biszfenol-A-ból és 4,4’-diklór-fenil-szulfonból polikondenzációs reakció útján [lásd a következõ (II) általános képletet].
Poli[oxi-1,4-fenilén-szulfonil-1,4-fenilén-oxi¹(4,4’-izopropilidén-difenilén)]
A találmány szerinti bevonathoz alkalmazható poliszulfonoknak a következõ, (I) képlet szerinti általános szerkezete van: ahol
60 5
1
HU 003 366 T2
n jelentése polimerizációfok, ami az n=10 és n=10 000 közötti tartományba esik; elõnyösen az n=20 és n=3000 közötti tartományba; elõnyösebben az n=40 és n=1000 közötti tartományba; elõnyösebben az n=60 és n=500 közötti, még elõnyösebben az n=80 és n=250 közötti és különösen elõnyösen az n=100 és n=200 közötti tartományba esik. Továbbá elõnyös, ha n értéke olyan tartományba esik, hogy a polimer tömegátlagos molekulatömege a 60 000 és 120 000 g/mol közötti, elõnyösen a 70 000 és 99 000 g/mol közötti, elõnyösebben a 80 000 és 97 000 g/mol közötti, még elõnyösebben a 84 000 és 95 000 g/mol közötti, és legelõnyösebben a 86 000 és 93 000 g/mol közötti tartományba esik. Ezenfelül elõnyös, ha n értéke olyan tartományba esik, hogy a polimer számátlagos molekulatömege a 20 000–70 000 g/mol közötti, elõnyösen a 30 000–65 000 g/mol közötti, elõnyösebben a 32 000–60 000 g/mol közötti, még elõnyösebben a 35 000–59 000 g/mol közötti, és legelõnyösebben a 45 000–58 000 g/mol közötti tartományba esik. y és z jelentése egész szám az 1 és 10 közötti tartományban, és R és R’ jelentése egymástól függetlenül 1–12 szénatomszámú alkiléncsoport, 6–20 szénatomszámú aromás csoport, 2–10 szénatomszámú heteroaromás csoport, 3–15 szénatomszámú cikloalkiléncsoport, 6–20 szénatomszámú alkilén-ariléncsoport, 6–20 szénatomszámú arilén-alkilén-csoport, 1–12 szénatomszámú alkilén-oxi-csoport, 6–20 szénatomszámú arilén-oxi-csoport, 6–20 szénatomszámú heteroarilén-oxi-csoport, 3–15 szénatomszámú cikloalkilén-oxi-csoport, 6–20 szénatomszámú alkilénarilén-oxi-csoport vagy 6–20 szénatomszámú arilénalkilén-oxi-csoport. Az elõbbi csoportokon lehetnek további szubsztituensek, különösen azok, amelyeket alább a „szubsztituált” poliszulfon résznél ismertetünk. Az R és R’ csoportok példái közé tartozik –R1–, –R2–, –R3–, –R4–, –R5–, –R6–, –R1–R2–, –R3–R4–, –R 5 –R 6 –, –R 1 –R 2 –R 3 –, –R 4 –R 5 –R 6 –, 1 2 3 4 1 2 3 4 –R –R –R –R –, –R –R –R –R –R 5 –, valamint –R1–R2–R3–R4–R5–R6–; ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoport: –CH2–, –C2H4–, –CH(OH)–, –CH(SH)–, –CH(NH2)–, –CH(OCH3)–, –C(OCH3)2–, –CH(SCH3)–, –C(SCH3)2–, –CH(NH(CH3))–, –C(N(CH3)2)–, –CH(OC2H5)–, –C(OC2H5)2–, –CHF–, –CHCl–, –CHBr–, –CF2–, –CCl2–, –CBr2–, –CH(COOH)–, –CH(COOCH3)–, –CH(COOC2H5)–, –CH(COCH3)–, –CH(COC2H5)–, –CH(CH3)–, –C(CH3)2–, –CH(C2H5)–, –C(C2H5)2–, –CH(CONH2)–, –CH(CONH(CH3))–, –CH(CON(CH3)2)–, –C3H6–, –C4H8–, –C5H9–, –C6H10–, ciklo-C3H4–, ciklo-C3H4–, ciklo-C4H6–, ciklo-C5H8–, –OCH2–, –OC2H4–, –OC3H6–, –OC4H8–, –OC5H9–, –OC6H10–, –CH2O–, –C2H4O–, –C3H6O–, –C4H8O–, –C5H9O–, –C6H10O–, –NHCH2–, –NHC2H4–, –NHC3H6–, –NHC4H8–, –NHC5H9–, –NHC6H10–, –CH2NH–, –C2H4NH–, –C3H6NH–, –C4H8NH–, –C5H9NH–,
2
–C6H10NH–, –SCH2–, –SC2H4–, –SC3H6–, –SC4H8–, –SC5H9–, –SC6H10–, –CH2S–, –C2H4S–, –C3H6S–, –C4H8S–, –C5H9S–, –C6H10S–, –C6H4–, –C6H3(CH3)–, –C6H3(C2H5)–, –C6H3(OH)–, –C6H3(NH2)–, –C6H3(Cl)–, –C6H3(F)–, –C6H3(Br)–, –C6H3(OCH3)–, –C6H3(SCH3)–, –C6H3(COCH3)–, –C6H3(COC2H5)–, –C6H3(COOH)–, –C6H3(COOCH3)–, –C6H3(COOC2H5)–, 10 –C6H3(NH(CH3))–, –C6H3(N(CH3)2)–, –C6H3(CONH2)–, –C6H3(CONH(CH3)–, –C6H3(CON(CH3)2)–, 5
–OC6H4–, –OC6H3(CH3)–, –OC6H3(C2H5)–, 15 –OC6H3(OH)–, –OC6H3(NH2)–, –OC6H3(Cl)–, –OC6H3(F)–, –OC6H3(Br)–, –OC6H3(OCH3)–, –OC6H3(SCH3)–, –OC6H3(COCH3)–, –OC6H3(COC2H5)–, –OC6H3(COOH)–, –OC6H3(COOCH3)–, –OC6H3(COOC2H5)–, 20 –OC6H3(NH(CH3))–, –OC6H3(N(CH3)2)–, –OC6H3(CONH2)–, –OC6H3(CONH(CH3))–, –OC6H3(CON(CH3)2)–, –C6H4O–, –C6H3(CH3)O–, –C6H3(C2H5)O–, 25 –C6H3(OH)O–, –C6H3(NH2)O–, –C6H3(Cl)O–, –C6H3(F)O–, –C6H3(Br)O–, –C6H3(OCH3)O–, –C6H3(SCH3)O–, –C6H3(COCH3)O–, –C6H3(COC2H5)O–, –C6H3(COOH)O–, –C6H3(COOCH3)O–, –C6H3(COOC2H5)O–, 30 –C6H3(NH(CH3))O–, –C6H3(N(CH3)2)O–, –C6H3(CONH2)O–, –C6H3(CONH(CH3))O–, –C6H3(CON(CH3)2)O–, –SC6H4–, –SC6H3(CH3)–, –SC6H3(C2H5)–, 35 –SC6H3(OH)–, –SC6H3(NH2)–, –SC6H3(Cl)–, –SC6H3(F)–, –SC6H3(Br)–, –SC6H3(OCH)3)–, –SC6H3(SCH3)–, –SC6H3(COCH3)–, –SC6H3(COC2H5)–, –SC6H3(COOH)–, –SC6H3(COOCH3)–, –SC6H3(COOC2H5)–, 40 –SC6H3(NH(CH3))–, –SC6H3(N(CH3)2)–, –SC6H3(CONH2)–, –SC6H3(CONH(CH3))–, –SC6H3(CON(CH3)2)–, –C6H4S–, –C6H3(CH3)S–, –C6H3(C2H5)S–, 45 –C6H3(OH)S–, –C6H3(NH2)S–, –C6H3(Cl)S–, –C6H3(F)S–, –C6H3(Br)S–, –C6H3(OCH3)S–, –C6H3(SCH3)S–, –C6H3(COCH3)S–, –C6H3(COC2H5)S–, –C6H3(COOH)S–, –C6H3(COOCH3)S–, –C6H3(COOC2H5)S–, 50 –C6H3(NH(CH3))S–, –C6H3(N(CH3)2)S–, –C6H3(CONH2)S–, –C6H3(CONH(CH3))S–, –C6H3(CON(CH3)2)S–, –NH–C6H4–, –NH–C6H3(CH3)–, –NH–C6H3(C2H5)–, 55 –NH–C6H3(OH)–, –NH–C6H3(NH2)–, –NH–C6H3(Cl)–, –NH–C6H3(F)–, –NH–C6H3(Br)–, –NH–C6H3(OCH3)–, –NH–C6H3(SCH3)–, –NH–C6H3(COCH3)–, –NH–C6H3(COC2H5)–, –NH–C6H3(COOH)–, –NH–C6H3(COOCH3)–, –NH–C6H3(COOC2H5)–, 60 –NH–C6H3(NH(CH3))–, –NH–C6H3(N(CH3)2)–, 6
1
HU 003 366 T2
–NH–C6H3(CONH2)–, –NH–C6H3(CONH(CH3))–, –NH–C6H3(CON(CH3)2)–, –C6H4–NH–, –C6H3(CH3)–NH–, –C6H3(C2H5)–NH–, –C6H3(OH)–NH–, –C6H3(NH2)–NH–, –C6H3(Cl)–NH–, –C6H3(F)–NH–, –C6H3(Br)–NH–, –C6H3(OCH3)–NH–, –C6H3(SCH3)–NH–, –C6H3(COCH3)–NH–, –C6H3(COC2H5)–NH–, –C6H3(COOH)–NH–, –C6H3(COOCH3)–NH–, –C6H3(COOC2H5)–NH–, –C6H3(NH(CH3))–NH–, –C6H3(N(CH3)2)–NH–, –C6H3(CONH2)–NH–, –C6H3(CONH(CH3))–NH–, –C6H3(CON(CH3)2)–NH–. A poliszulfonok és azok keverékei különösen elõnyösek, ahol az –R1–, –R2–, –R3–, –R1–R2–, –R1–R2–R3– jelentése egymástól függetlenül a következõ csoport: –C 6 H 4 O–, –C(CH 3 ) 2 –, –C 6 H 4 –, –C 6 H 4 SO 2 –, –SO2C6H4–, –OC6H4– és –C6H4O–C(CH3)2–C6H4–. Ezenfelül R és R’ jelentése egymástól függetlenül elõnyösen olyan molekularész lehet, amelyben a (II)–(XV) képletû csoport kötõdik a szulfoncsoporthoz. A találmány szerint a biostabil réteg a poliszulfonja, illetõleg poliszulfonjai, vagy a biostabil réteg az alábbi csoportból van választva: poliéterszulfon, szubsztituált poliéterszulfon, polifenil-szulfon, szubsztituált polifenilszulfon, poliszulfon-blokk-kopolimerek, perfluorozott poliszulfon-blokk-kopolimerek, szemifluorozott poliszulfon-blokk-kopolimerek, szubsztituált poliszulfon-blokkkopolimerek és/vagy az említett polimerek keverékei. A „szubsztituált” poliszulfonok kifejezés alatt funkciós
5
10
15
20
25
(III) általános képlet X, X’, n és R’ egymástól függetlenül a fent említett jelentéssel bír.
csoportokkal rendelkezõ poliszulfonok értendõk. A metilénegységeknek különösen lehet egy vagy két szubsztituense, és a fenilénegységeknek lehet egy, kettõ, három vagy négy szubsztituense. Ezen szubsztituensek példái (amelyeket X, X’, X’’, X’’’ jellel is jelölünk) közé tartozik: –OH, –OCH 3 , –OC 2 H 5 , –SH, –SCH3, –SC2H5, –NO2, –F, –Cl, –Br, –I, –N3, –CN, –OCN, –NCO, –SCN, –NCS, –CHO, –COCH 3 , –COC2H5, –COOH, –COCN, –COOCH3, –COOC2H5, –CONH2, –CONHCH3, –CONHC2H5, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –SOCH3, –SOC2H5, –SO2CH3, –SO2C2H5, –SO3H, –SO3CH3, –SO3C2H5, –OCF3, –O–COOCH3, –O–COOC 2 H 5 , –NH–CO–NH 2 , –NH–CS–NH 2 , –NH–C(=NH)=NH2, –O–CO–NH2, –NH–CO–OCH3, –NH–CO–OC 2 H 5 , –CH 2 F –CHF 2 , –CF 3 , –CH 2 Cl, –CHCl 2 , –CCl 3 , –CH 2 Br, –CHBr 2 , –CBr 3 , –CH 2 I, –CHl2, –Cl3, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH 2 –CH(CH 3 ) 2 , –CH 2 –COOH, –CH(CH 3 )–C 2 H 5 , –C(CH3)3, –H. A –CH2–X és –C2H4–X további elõnyös szubsztituensek vagy funkciós csoportok. Az alábbi általános szerkezeti képletek poliszulfonok elõnyös ismétlõdõ egységeit képviselik. Elõnyösen a polimerek semmi másból nem állnak, mint csak ezekbõl az ismétlõdõ egységekbõl. Az is lehetséges azonban, hogy más ismétlõdõ egységek vagy blokkok is jelen vannak egy polimerben, a bemutatott ismétlõdõ egységek mellett. A következõk elõnyösek:
(IV) általános képlet 40
(V) általános képlet
(VI) általános képlet
(VII) általános képlet X, X’, n és R’ egymástól függetlenül a fent említett jelentéssel bír.
2
(VIII) általános képlet 60
7
1
HU 003 366 T2
2
Ezenfelül az alábbi általános képletû (X) poliszulfonok elõnyösek:
(IX) általános képlet
ahol Ar jelentése:
X, X’ és n egymástól függetlenül a fent említett jelentéssel bír. Ezenfelül a következõ ismétlõdõ egységek elõnyösek:
50
(XI) általános képlet 8
1
HU 003 366 T2
2
(XII) általános képlet
(XIII) általános képlet X, X’, X’’, X’’’ és n egymástól függetlenül a fent említett jelentéssel bír. R’’ és R’’’ jelentése egymástól függetlenül olyan szubsztituens lehet, mint amilyet X vagy X’ jelent, vagy egymástól függetlenül –R1–H vagy –R2–H csoportot jelenthet.
Egy másik elõnyös ismétlõdõ egység ciklikus szubsztituenst tartalmaz két aromás gyûrû között, mint például a (XIV) vagy (XV) általános képlet: 25
(XIV) általános képlet
(XV) általános képlet R’’ jelentése elõnyösen –CH2–, –OCH2–, –CH2O–, –O–, –C2H4–, –C3H6–, –CH(OH)–. Az –*R–R’’– csoport elõnyösen ciklusos észter, amid, karbonát, urea vagy uretán, mint például: –O–CO–O–, –O–CO–O–CH2–, –O–CO–O–C2H4–, –CH2–O–CO–O–CH2–, –C2H4–, –C3H6–, –C4H8–, –C5H10–, –C6H12–, –O–CO–NH–, –NH–CO–NH–, –O–CO–NH–CH 2 –, –O–CO–NH–C 2 H 4 –, –NH–CO–NH–CH 2 –, –NH–CO–NH–C 2 H 4 –, –NH–CO–O–CH 2 –, –NH–CO–O–C 2 H 4 –, –CH 2 –O–CO–NH–CH 2 –, –C 2 H 4 –SO 2 –, –C 3 H 6 –SO 2 –, –C 4 H 8 –SO 2 –,
50 –C2H4–SO2–CH2–, –C2H4–SO2–C2H4–, –C2H4–O–, –C 3 H 6 –O–, –C 4 H 8 –O–, –C 2 H 4 –O–CH 2 –, –C 2 H 4 –O–C 2 H 4 –, –C 2 H 4 –CO–, –C 3 H 6 –CO–, –C4H8–CO–, –C2H4–CO–CH2–, –C2H4–CO–C2H4–, –O–CO–CH 2 –, –O–CO–C 2 H 4 –, –O–CO–C 2 H 2 –, 55 –CH2–O–CO–CH2–, vagy aromás gyûrût tartalmazó ciklusos észterek. Az alábbiakban a szakember számára ismert polimeranalóg reakciókat ismertetünk, amelyeket a poliszulfonok módosítására alkalmazunk. 60
9
1
HU 003 366 T2
2
(IIA) általános képlet Klór-metilén-csoportokat – mint X és X’ molekularészeket – formaldehid, ClSMe3 és katalizátor, mint például SnCl4 alkalmazásával építhetünk be, amelyeket késõbb tovább szubsztituálhatunk. Az aromás vegyülethez metiléncsoportokon keresztül kötõdõ hidroxilcsoportokat, aminocsoportokat, karboxilátcsoportokat, éter- vagy alkilcsoportokat például nukleofil szubsztitú-
cióval építhetünk be. Alkoholátokkal, mint például feno20 lát, benzilát, metanolét, etanolát, propanolát vagy izopropanolát, végzett reakció olyan polimerhez vezet, amelyben a klór-metilén-csoportok 75%¹án végbement a szubsztitúció. Elõállítható a következõ, lipofil oldalláncokat tartalmazó poliszulfon: 25
(IIB) általános képlet Az X’’ és X’’’ molekularészek, amennyiben még nincsenek jelen a monomerekben, a következõ reakcióval építhetõk be:
ahol R** jelentése például alkil-molekularész vagy arilmolekularész.
10
1
HU 003 366 T2
2
Az észtercsoport mellett sokféle más szubsztituenst is beépíthetünk elõször egyszeres vagy kétszeres deprotonálással erõs bázis, mint például n¹BuLi vagy terc-BuLi alkalmazásával, majd egy elektrofil hozzáadásával. A fenti példában szén-dioxidot adtunk az észtercsoport hozzáadásához, és a kapott karbonsavcsoportot egy további lépésben észteresítettük. Poliszulfon és lipofil molekularészek találmány szerinti kombinációját megvalósíthatjuk például a (IIB) általános képletû poliszulfon és a (IIC) általános képletû poliszulfon együttes alkalmazásával. A két poliszulfon egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya a 98%:2% és 2%:98% közötti tartományban lehet. Elõnyös arányok a 10%–90%, 15%–85%, 22%–78% és 27%–73%, 36%–64%, 43%–57% és 50%–50%. Ezek a százalékok érvényesek hidrofil és hidrofób poliszulfonok bármilyen kombinációjára, és nem korlátozóak a fent említett keverékre nézve. Hidrofil és hidrofób molekularészeket egy molekulán belül tartalmazó poliszulfon egy példáját például (IIC) általános képletû poliszulfon csak részleges észteresítésével állíthatjuk elõ, ami miatt hidrofil karboxi-
látcsoportok és hidrofób észtercsoportok vannak jelen egy molekulában. A karboxilátcsoportok észtercsoportokhoz viszonyított mólaránya (száma) 5%:95% és 95%:5% közötti lehet. Ezek a százalékok érvényesek 5 hidrofil és hidrofób csoportok bármilyen kombinációjára, és nem korlátozóak a fent említettekre nézve. Feltételezhetõ, hogy a hidrofil csoportok, illetõleg polimerek ilyen találmány szerinti kombinálása hidrofób csoportokkal, illetõleg polimerekkel amorf polimer réte10 geket alakít az orvosi eszközön. Nagyon fontos, hogy a poliszulfonból készült polimer rétegek nem kristályosak vagy lényegében kristályosak, mivel a kristályosság merev rétegeket eredményez, amelyek könnyen eltörhetnek és leválhatnak. Határolóként szolgáló rugalmas 15 poliszulfonbevonatok csak amorf vagy lényegében amorf poliszulfonrétegekkel érhetõk el. Nyilvánvaló, hogy lehetséges olyan monomereket is alkalmazni, amelyek már megfelelõ módon szubsztituálva vannak a kívánt polimerizáció utáni szubsztitú20 ciós mintázat elõállítása érdekében. A megfelelõ polimereket azután az alábbi reakciósémából ismert módon alakítjuk ki:
ahol L és L’ jelentése egymástól függetlenül például az alábbi csoportok: –SO2–, –C(CH3)2–, –C(Ph)2–, vagy –O–. L és L’ jelentése ily módon ugyanaz lehet, mint az (I)–(XV) általános képletekben lévõ megfelelõ csoportoknak. Az ilyen, a fenti sémán bemutatott nukleofil szubsztitúciós reakciók ismertek a szakember számára. Amint már említettük fentebb, különösen elõnyös, ha a polimerek hidrofil és hidrofób tulajdonságokkal rendelkeznek, egyrészrõl egy polimeren belül, és másrészrõl legalább egy hidrofil polimer és legalább egy hidrofób polimer kombinációjának az alkalmazásával. Ily módon elõnyös, ha például X és X’ hidrofil szubsztituensekkel rendelkezik, és X’’ és X’’’ hidrofób szubsztituensekkel rendelkezik, vagy fordítva. Lehetséges hidrofil szubsztituensek közé tartoznak: –OH, –CHO, –COOH, –COO – , –CONH 2 , –NH 2 ,
–N+(CH3)4, –NHCH3, –SO3H, –SO3–, –NH–CO–NH2, –NH–CS–NH2, –NH–C(=NH)–NH2, –O–CO–NH2, és különösen protonált aminocsoportok. Lehetséges hidrofób szubsztituensek közé tartoznak: –H, –OCH3, –OC2H5, –SCH3, –SC2H5, –NO2, –F, –Cl, –Br, –I, –N3, –CN, –OCN, –NCO, –SCN, –NCS, –COCH3, –COC2H5, –COCN, –COOCH3, –COOC2H5, –CONHC2H5, –CON(CH3)2, –CON(C2H5)2, –NHC2H5, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –SOCH3, –SOC2H2, –SO2CH3, –SO 2 C 2 H 5 , –SO 3 CH 3 , –SO 3 C 2 H 5 , –OCF 3 , –O–COOCH 3 , –O–COOC 2 H 5 , –NH–CO–OCH 3 , –NH–CO–OC 2 H 5 , –CH 2 F, –CHF 2 , –CF 3 , –CH2Cl–CHCI2, –CCl3, –CH2Br, –CHBr2, –CBr3, –CH2l, –CHI2, –Cl3, –CH3, –C2H5, –C3H7, –CH(CH3)2, –C4H9, –CH 2 –CH(CH 3 ) 2 , –CH 2 –COOH, –CH(CH 3 )–C 2 H 5 , –C(CH3)3. Ezenfelül elõnyösek a ciklusos poliszulfonok, amelyek például a (XVI) általános képlet szerinti szerkezetûek:
45
50
55
60 11
1
HU 003 366 T2
2
(XVI) általános képlet A karboxi-etilén-csoport nem esszenciális a fenti szemléltetõ reakcióban. A karboxi-etilén- és metilszubsztituensek helyett bármilyen más szubsztituensek vagy hidrogén is jelen lehet. A poliszulfonokat magas rezisztenciájuk jellemzi agresszív kémiai anyagokkal szemben, stabilak hidrolízis és hõ hatására, és kiváló mechanikai és tribológiai (nincs felszíni kopás) tulajdonságokkal rendelkeznek. További megemlítendõ elõnyös tulajdonságaik – olyan anyagként, amely élõ szervezetben történõ alkalmazásra szolgál – közé tartozik a nagy dimenzionális stabilitásuk és többszörös sterilizálhatóságuk. Poliszulfonokat régóta alkalmaznak orvosi polimerekként. A fõ alkalmazásuk hollow fiber volt, például vérdialízis-készülékekben, amely területen a Fresenius cég poliszulfonszálai világpiaci vezetõk a jó hemokompatibilisuk és membránképzõ képességük miatt. A dialízis problémája elsõsorban abban áll, hogy a hemodialízis folyamán antikoaguláns, általában heparin beadására van szükség, amelynek káros mellékhatásai súlyosbodnak néhány év után. Egy ötórás kezelés alatt körülbelül 75 liter vér áramlik át a dializátoron, ami megközelítõleg a páciens vére 15¹szörösének felel meg. Ily módon nyilvánvaló, hogy a membránnak nagyon magas elvárásoknak kell megfelelnie a hemokompatibilitás tekintetében.
40
45
50
55
60
12
Egy másik nagy területet képvisel poliszulfonkapillárisok alkalmazása a szemészetben, és lapos membránok formájában különféle kisegítõ anyagokként orvosi technikában. Elõnyös, ha legalább egy hidrofil polimert adunk a biostabil rétegben alkalmazott poliszulfonhoz. Ebben a vonatkozásban a poliszulfon és hidrofil polimer aránya 50 tömeg%–50 tömeg% és 99,999 tömeg%–0,001 tömeg% között lehet a poliszulfonrétegben. Alkalmas hidrofil polimerek közé tartoznak a poli(vinil-pirrolidon), glicerin, polietilénglikol, polipropilénglikol, poli(vinil-alkohol), polihidroxi-etil-metakrilát, poliakrilamid, polivalerolakton, poli-e-dekalakton, polilaktonsav, poliglikolsav, polilaktidok, poliglikolidok, a polilaktidok és poliglikolidok kopolimerjei, poli-e-kaprolakton, polihidroxibutirsav, polihidroxibutirátok, polihidroxivalerátok, polihidroxibutirát-kovalerát, poli(1,4-dioxán2,3¹on), poli(1,3-dioxán-2¹on), poliparadioxanon, polianhidridek, mint például polimaleinsavanhidridek, fibrin, policianoakrilát, polikaprolakton-dimetil-akrilátok, poli-b-maleinsav, polikaprolakton-butil-akrilátok, multiblokkpolimerek, például oligokaprolaktondiolokból és oligodioxanonediolokból, poliéterészter-multiblokkpolimerek, mint például PEG és poli(butilén-tereftalát), polipivotolaktonok, poliglikolsav-trimetil-karbonát, polikap-
1
HU 003 366 T2
rolaktonglikolidok, poli(g-etil-glutamát), poli(DT-iminokarbonát), poli(DTE-ko-DT-karbonát), poli(biszfenol A¹imino-karbonát), poliortoészterek, politrimetilkarbonátok, poliiminokarbonátok, poli(N¹vinil)-pirrolidon, poli(vinil-alkohol)¹ok, poliészteramidok, glikolizált poliészterek, polifoszfoészterek, polifoszfazének, poli[p¹karboxi-fenoxi)-propán], polihidroxi-pentánsav, polianhidridek, poli(etilén-oxid)–propilén-oxid, lágy poliuretánok, poliuretánok aminosav-oldalláncokkal a gerincben, poliéterészterek, mint például poli(etilén-oxid), polialkén-oxalátok, poliortoészterek, valamint azok kopolimerjei, lipidek, karrageenánok, fibrinogén, keményítõ, kollagén, fehérjealapú polimerek, poliaminosavak, szintetikus poliaminosavak, zein, módosított zein, polihidroxialkanoátok, pektinsav, aktinsav, módosított és nem módosított fibrin és kazein, karboxi-metilszulfát, albumin, hialuronsav, kitozán és származékai, kondroitin-szulfát, dextránok, b¹ciklodextrinek, kopolimerek PEG-gel és polipropilénglikollal, gumiarábikum, guar, zselatin, kollagén-N-hidroxiszukcinimid, foszfolipidek, a fenti anyagok módosításai és kopolimerjei és/vagy keverékei, ahol elõnyösen poli(vinil-pirrolidon)¹t, polietilénglikolt és glicerint alkalmazunk. Például a poliszulfonoldat elõállításakor a viszkozitás növelése érdekében poli(vinil-pirrolidon)¹t (PVP) adunk, amely oldható a hollow fiberek elõállításakor alkalmazott kicsapószerben, és így megint eltávolítódik. A kész porózus hollow fiber még mindig átlagosan 1–2% PVP¹t tartalmaz. A poli(vinil-pirrolidon) hozzáadása nemcsak a viszkozitásra van jó hatással a gyártás folyamán, azaz növeli a viszkozitást, hanem egy olyan együttes tényezõ, amely meghatározza a poliszulfon pórusméretét, és ily módon meghatározó a végtermék permeabilitási tulajdonságaira, amely permeabilitás a pórusmérettõl és részecskemérettõl függ. Tehát a kész poliszulfon pórusméretét, és ily módon a permeabilitását szabályozhatjuk a hozzáadott poli(vinilpirrolidon) mennyiségével és molekulatömegével. Köszönhetõen a poliszulfon biokompatibilitásának és jó mechanikai tulajdonságainak, és a pórusméretszabályozás lehetõségének poli(vinil-pirrolidon) és/vagy más hidrofil polimer és/vagy víz (ecetsav-etilészter) hozzáadásával, ez a polimer ideális szubsztrát minden gyógyszer számára, amely alkalmazható célzott lokális beadásra, mint például kardiológiában a vérerek újraelzáródásának megelõzésére. Egyidejûleg e bezárt nitrogén a hatóanyagot stabilabbá teszi. A hozzáadott polimer elõnyös mennyisége a 0–50 tömeg%, elõnyösebben az 1–20 tömeg%, legelõnyösebben a 2–10 tömeg% tartományba esik. A hozzáadott mennyiség lényegében az alkalmazott hatóanyag kívánt elúciós sebességétõl függ. A találmány szerinti orvosi eszközöket olyan felszínnel látjuk el, amely bármilyen anyagból készülhet. Elõnyösen a felszín nem hemokompatibilis. Ezenfelül a felszín nem bevonatos, és különösen nincs bevonva polimerekkel és/vagy szerves makromolekulákkal. A biostabil poliszulfonréteget ragasztva vagy kovalensen köthetjük ehhez a felszínhez, valamint részle-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
gesen ragasztva és részlegesen kovalensen. A kovalens kötés az elõnyös. Az orvosi eszköz felszínét legalább részlegesen, elõnyösen teljesen beborítja a poliszulfonréteg. Ha az orvosi eszköz stent, akkor legalább a vérrel érintkezõ felszíne be van vonva a poliszulfonnal. Elõnyösen legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert tartalmazó legalább egy réteg van felvive és/vagy beépítve az elsõ biostabil poliszulfonrétegbe és/vagy elsõ poliszulfonrétegbe. A legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert tartalmazó legalább egy réteg teljesen egy vagy több hatóanyagból állhat, vagy egy másik, biostabil poliszulfont tartalmazó réteg lehet, amelyben a hatóanyag vagy a hatóanyagok vannak, vagy egy hemokompatibilis réteg lehet, amelyben a hatóanyag vagy hatóanyagok vannak. Míg hidrofób hatóanyagok lehetnek a biostabil rétegben és/vagy rajta és/vagy alatta, a hidrofil hatóanyagok elõnyösen a biostabil rétegen és/vagy alatta vannak. Ily módon a találmány szerinti orvosi eszközöknek olyan felszíneik lehetnek, amelyek egy, kettõ, három vagy több réteggel vannak bevonva, amelyek közül egy, kettõ vagy három, és különösen két réteg az elõnyös. Az antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer(eke)t ragasztva vagy kovalensen vagy részlegesen ragasztva és részlegesen kovalensen köthetjük a megfelelõ réteghez, amelyek közül a ragasztott kötés az elõnyös. Abban az esetben, ha a felszíni bevonat több biostabil poliszulfonrétegbõl és/vagy hemokompatibilis rétegbõl és/vagy a hatóanyagot tartalmazó rétegbõl áll, ezen rétegek mindegyike különbözõ poliszulfonokból állhat különbözõ hidrofil polimerekkel és különbözõ mennyiségû hidrofil polimerekkel, valamint különbözõ hemokompatibilis vegyületekkel vagy különbözõ hatóanyagokkal. Ezenfelül elõnyös, ha a hemokompatibilis orvosi eszköznek olyan felszíne van, amely hemokompatibilis réteget tartalmaz, amelyet a legalsó biostabil poliszulfonrétegre és/vagy abba vihetünk fel. A hemokompatibilis réteg egy második vagy harmadik réteget is alkothat, amely közvetlenül vagy közvetve a legalsó biostabil rétegen és/vagy a hatóanyagot tartalmazó réteg vagy egy második biostabil poliszulfonrétegen és/vagy az alatt lehet. Ezenkívül elõnyös, ha a hemokompatibilis réteg a legalsó réteg, és a hatóanyagot tartalmazó réteg, amelyet biostabil poliszulfonréteg takar, ezen a rétegen található, vagy hatóanyagot tartalmazó biostabil poliszulfonréteg vagy hatóanyag kombinációja van a legalsó hemokompatibilis rétegen. A hemokompatibilis réteg elõnyösen teljesen deszulfatált és N¹reacetilált heparin, deszulfatált és N¹reacetilált heparin, N¹karboxi-metilált, részlegesen N¹acetilált kitozán és/vagy ezen anyagok keverékei. A fent említett anyagok mellett a hemokompatibilis réteg más hemokompatibilis szerves anyagokat is tartalmazhat, de elõnyösen csak a fent említett anyagokból áll.
1
HU 003 366 T2
A találmány szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz esetében elõnyös, ha csak egyetlen hemokompatibilis réteg van jelen. Továbbá elõnyös, ha ez az egyetlen hemokompatibilis réteg a külsõ vagy a legalsó réteget alkotja. Ezenfelül elõnyös, ha egy réteg teljesen takarja az alatta lévõ felszínt vagy az alatta lévõ réteget; azonban lehetséges részleges takarás is. Ezenfelül különösen elõnyös, ha a találmány szerinti orvosi eszköz stent. A stent bármilyen anyagból és anyagkeverékbõl állhat. Fémek és mûanyagok, mint például orvosi rozsdamentes acél, titán, króm, vanádium, volfrám, molibdén, arany és nitinol az elõnyösek. A stent elõnyösen bevonattalan és/vagy nem, vagy csak részlegesen hemokompatibilis. Különösen a stent nem tartalmaz szerves anyagú bevonatot. Az orvosi huzalok ki vannak zárva az orvosi eszközök közül. A találmány szerinti stentek elõnyösen legalább egy, biostabil poliszulfonból álló biokompatibilis réteget tartalmaznak, a stentet teljesen vagy nem teljesen bevonó, és legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert tartalmazó hidrofil polimer meghatározott arányával, vagy sem. A hatóanyag a mátrixban lehet jelen, és/vagy második rétegként befedheti a mátrixot. Ebben a vonatkozásban a második réteget az elsõ rétegre felvitt rétegnek nevezzük stb. A találmány szerinti stentek egy másik elõnyös megvalósítási módja legalább két poliszulfonrétegbõl álló bevonattal van bevonva. Ezen kétrétegû rendszer szerint az elsõ réteg olyan rétegbõl áll, amelyet majdnem teljesen beborít egy másik biostabil réteg, amelynek azonos vagy különbözõ a pórusmérete. Az egyik vagy mindkét réteg legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert tartalmaz. Hasonlóképpen olyan hatóanyagok kombinációit alkalmazzuk, amelyek támogatják és/vagy kiegészítik egymást a hatásuk tekintetében. Ebben a kétrétegû rendszerben lehetséges különbözõ hatóanyagokat egymástól külön-külön is beépíteni a megfelelõ rétegekbe, amelyek alkalmasak a megfelelõ hatóanyag számára, oly módon, hogy például hidrofób hatóanyagot olyan rétegbe teszünk, amelyik hidrofilabb, és eltérõ az elúciós kinetikája, mint egy másik hidrofób hatóanyagé, amely a hidrofóbabb polimer rétegben van, vagy fordítva. Ennek következtében sok lehetõség van egy különösen alkalmas sorrend megvalósítására a hatóanyagok elérhetõsége, valamint az elúciós idõ és koncentráció tekintetében. A találmány szerinti stentek egy másik elõnyös megvalósítási módja legalább három rétegbõl álló bevonattal van bevonva. Ezen háromrétegû rendszer szerint az elsõ réteg olyan rétegbõl áll, amelyet lényegében teljesen vagy nem teljesen beborít egy második biostabil réteg, amely csak a hatóanyagból vagy hatóanyagok kombinációjából áll, amelyet beborít egy harmadik biostabil poliszulfonréteg, amelynek azonos vagy különbözõ a pórusmérete. A poliszulfonrétegek vagy nem tartalmaznak hatóanyagot, vagy az egyik vagy mindkettõ mátrixot képvisel legalább egy antipro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 14
2
liferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer számára. Hatóanyagok olyan kombinációit alkalmazhatjuk, amelyek támogatják és/vagy kiegészítik egymás hatását. Ez a megvalósítási mód különösen alkalmas hidrofil hatóanyagok vagy hatóanyagok kombinációi alkalmazására olyan réteg formájában, amely csak a hatóanyagból áll. A felette lévõ, meghatározott hidrofilpolimer-tartalmú biostabil polimer réteg szolgál a hatóanyag szabályozott elúciójára. A legalább egy hidrofil hatóanyagot tartalmazó hatóanyagok kombinációi eltérõ elúciós kinetikát eredményeznek. Az a hidrofil polimer, amely az alatta lévõ réteghez adható, alkalmazható felsõ bevonatként is. Egy stent biokompatibilis bevonata biztosítja a szükséges hemokompatibilitást, és a hatóanyag (vagy hatóanyagok kombinációja) – amely egyenletesen oszlik el a stent teljes felszínén – miatt a stent felszínén növekvõ sejtek, különösen simaizomsejtek és endoteliális sejtek szabályozott módon fejlõdnek. Ily módon nem kerül sor a stent felszínének gyors kolonizációjára és túlnövekedésére, ami resztenózist indukálna; azonban a magas drogkoncentráció nem teljesen akadályozza meg a sejtek növekedését a stent felszínén, ami miatt trombózis alakulhatna ki. Ily módon a poliszulfon alkalmazása garantálja, hogy a hatóanyag vagy a hatóanyagok kombinációja – amely ragasztással kötve van az alatta lévõ réteghez, és/vagy ragasztással be van építve a rétegbe – folyamatosan szabadul fel kis dózisokban, oly módon, hogy a stent felszínét még mindig kolonizálják a sejtek, azonban a túlnövekedés nem következik be. A két hatás ezen kombinációja miatt a találmány szerinti stent gyorsan képes benõni az ér falába, és a resztenózis újra-elõfordulásának kockázata, valamint a trombózis elõfordulásának kockázata csökken. A hatóanyag vagy hatóanyagok elegendõk 1–24 hónapnyi, elõnyösen 1–12 hónapnyi idõszakra az implantálást követõen, különösen elõnyösen 1–3 hónapra az implantálást követõen. A hatóanyag felszabadulását adaptálhatjuk a pórusméret poli(vinil-pirrolidon) vagy hasonló hidrofil polimer hozzáadásával történõ szabályozásával, oly módon, hogy a hatóanyag egyedi tulajdonságai, annak elúciós sebessége és farmakológiai kinetikája, és abban az esetben, ha egynél több hatóanyagot alkalmazunk, az elúciós sorrend eleget tehet a szükségleteknek. Antiproliferatív anyagokat, antiflogisztikus és antitrombotikus szereket alkalmazunk hatóanyagokként. Elõnyös antiproliferatív szerek közé tartoznak a citosztatikumok, makrolid antibiotikumok és/vagy sztatinok. Az alkalmazható hatóanyag közé tartozik: sirolimus (rapamycin), everolimus, pimecrolimus, somatostatin, tacrolimus, roxitromycin, daunamycin, ascomycin, bafilomycin, erytromycin, midecamycin, josamycin, concanamycin, claritromycin, trolandomycin, folimycin, cerivastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, pitavastatin, vinblastine,
1
HU 003 366 T2
vincristine, vindesine, vinorelbine, etoposide, teniposide, nimustine, carmustine, lomustine, ciklofoszfamid, 4¹hidroxioxiciklofoszfamid, estramustine, melfalán, betulinsav, camptotecin, lapachol, b¹lapachone, podophyllotoxin, betulin, trofosfamide, podofillinsav 2¹etil hidrazid, ifoszfamid, klorambucil, bendamustine, dacarbazine, busulfan, procarbazine, treosulfan, temozolomide, thiotepa, daunorubicin, doxorubicin, aclarubicin, epirubicin, mitoxantrone, idarubicin, bleomycin, mitomycin, dactinomycin, metotrexát, fludarabine, fludarabine-5’-dihidrogén foszfát, mofebutazone, acemetacin, diclofenac, lonazolac, dapsone, o¹karbamoil fenoxiecetsav, lidokain, ketoprofen, mefenamsav, piroxicam, meloxicam, klórquine foszfát, penicillamine, hidroxiklórquine, auranofin, nátrium aurotiomalát, oxaceprol, celecoxib, b¹sitosterol, ademetionine, myrtecaine, polidocanol, nonivamide, levomentol, benzocaine, aescin, cladribine, mercaptopurine, thioguanine, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, capecitabine, docetaxel, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, amsacrine, irinotecan, topotecan, hidroxikarbamid, miltefosine, pentostatin, aldesleukin, tretinoin, aszparagináz, pegaszpargáz, anastrozol, exemesztane, letrozol, formesztane, aminoglutethimide, adriamycin, azitromycin, spiramycin, cepharantin, az smc proliferáció 2w inhibitora, epothilone A és B, mitoxantrone, azatioprine, mikofenolát mofetil, c¹myc antiszensz, b¹myc antiszensz, selectin (citokinantagonista), CETP inhibitor, kadherinek, citokinin inhibitorok, COX–2 inhibitor, NFkB, angiopeptin, ciprofloxacin, camptothecin, fluroblastin, izomsejt-proliferációt gátló monoklonális ellenanyagok, bFGF antagonisták, probucol, prosztaglandinok, folsav és származékai, B¹vitaminok, D¹vitamin-származékok, mint például calcipotriol és tacalcitol, thymosin a-1, fumársav és származékai, mint például dimetil-fumarát, IL–1b inhibitor, colchicin, NO donorok, mint például pentaeritritil tetranitrát és sydnoniminek, S¹nitroso-származékok, tamoxifen, staurosporine, b¹ösztradiol, a¹ösztradiol, ösztron, ösztriol, etinil-ösztradiol, fosfestrol, medroxiprogeszteron, ösztradiol cipionátok, ösztradiol benzoátok, tranilast, kamebakaurin és rákterápiában alkalmazott más terpenoidok, verapamil, tirozinkináz inhibitorok (tyrphostinok), ciklosporin A, paclitaxel és származékai (6¹a-hidroxi-paclitaxel, baccatin, taxoterok és mások), szintetikus és természetes forrásból származó szén-szuboxid (MCS) makrociklusos oligomerjei és azok származékai, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a¹2b, lenograstim (r¹HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazine, basiliximab, daclizumab, ellipticine, D–24851 (Calbiochem), colcemid, cytochalasin A¹E, indaneocin, nocodazole, S–100 fehérje, PI–88, melanocita stimuláló hormon (a-MSH), bacitracin, vitronectin-receptor antagonisták, azelastine, guanidilcikláz stimulátor, 1¹es és 2¹es fém proteináz szöveti inhibitorai, szabad nukleinsavak, vírus transzmitterekbe befoglalt nukleinsavak, DNS- és RNS-fragmensek, 1¹es plazminogén aktivátor inhibitor, 2¹es plazminogén aktivátor inhibitor, antiszensz oligonukleotidok, IGF–1nek nevezett VEGF inhibitorok. Az antibiotikumok csoportjából származó szerek, mint például cefadroxil, ce-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 15
2
fazolin, cefaclor, cefoxitin, tobramycin és gentamicin is alkalmazhatók. A posztoperációs fázisra pozitív hatással szerek közé tartoznak a penicillinek, mint például dicloxacillin, oxacillin, szulfonamidok, metronidazol, antitrombotikumok, mint például argatroban, aszpirin, abciximab, szintetikus antitrombin, bivalirudin, coumadin, enoxaparin, Hemoparin® (deszulfatált és N¹reacetilált heparin), szöveti plazminogén aktivátor, GpIIb/IIIa vérlemezke membránreceptor, Xa faktor inhibitor, aktivált protein¹C, ellenanyagok, heparin, hirudin, r¹hirudin, PPACK, protamin, prourokináz, sztreptokináz, warfarin, urokináz, vazodilatátorok, mint például dipyramidole, triazolopyrimidine (Trapidil ® ), nitroprusszidok, PDGF antagonisták, mint például triazolopyrimidine és seramin, ACE inhibitorok, mint például captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, tioproteáz inhibitorok, kaszpáz inhibitorok, apoptózis inhibitorok, apoptózis regulatorok, mint például p65, NF¹kB és Bcl¹xL antiszensz oligonukleotidok és prosztaciklin, vapiprost, a, b és g interferon, hisztamin antagonisták, szerotonin blokkolók, halofuginone, nifedipine, tokoferol, molsidomine, tea polifenolok, epicatechin gallát, epigallocatechin gallát, Boswellin savak és azok származékai, leflunomide, anakinra, etanercept, sulfasalazine, tetraciklin, triamcinolone, mutamycin, prokainimid, retinasav, quinidin, dizopyrimide, flecainide, propafenone, sotalol, amidorone. Egyéb hatóanyagok közé tartoznak a szteroidok (hidrokortizon, betametazon, dexametazon), nem szteroid anyagok (NSAIDS), mint például fenoprofen, ibuprofen, indomethacin, naproxen, fenilbutazone és mások. Antivirális szerek, mint például aciklovir, ganciclovir és zidovudin is alkalmazható. Különféle antimikotikumokat alkalmaznak ezen a területen. Példák közé tartoznak a clotrimazole, flucytosine, griseofulvin, ketoconazole, miconazole, nystatin, terbinafine. Antiprotozoális szerek, mint például chloroquine, mefloquine, quinine szintén hatékony szerek, ezenkívül a természetes terpenoidok, mint például hippocaesculin, barringtogenol-C21-angelát, 14¹dehidroagrostistachin, agroskerin, agrostistachin, 17¹hidroxi-agrostistachin, ovatodiolidok, 4,7-oxicikloanizomelinsav baccharinoid B1, B2, B3, tubeimoside, bruceanol A, B, C, bruceantinoside C, yadanziosides N és P, izodeoxielefantopin, tomenfantopin A és B, coronarin A, B, C és D, ursolinsav, hyptatinsav A, zeorin, izo-iridogermanal, maytenfoliol, effusantin A, excisanin A és B, longikaurin B, sculponeatin C, kamebaunin, leukamenin A és B, 13,18-dehidro-6-alfa-sencioiloxichaparrin, 1,11-dimetoxicantin-6¹on, 1¹hidroxi-11-metoxicantin-6¹on, scopoltin, taxamairin A és B, regenilol, triptolide, ezenfelül cymarin, apocymarin, aristolochinsav, anopterin, hidroxianopterin, anemonin, protoanemonin, berberin, cheliburin klorid, cicutoxin, sinococulin, combrestratin A és B, cudraizoflavone A, curcumin, dihidronitidine, nitidine klorid, 12¹b-hidroxipregna-4,16-dien-3,20-dion, bilobol, ginkgol, ginkgolinsav, helenalin, indicine, indicine-Noxid, lasiocarpin, inotodiol, glikozid¹1a, justicidin A és B, larreatin, malloterin, mallotokromanol, izobutiril-mallotokromanol, maquirozid¹A, marchantin¹A, maytansin, lycoridicin, margetine, pancratistatin, liriodenine,
1
HU 003 366 T2
oxoushinsunine, aristolactam-all, bisparthenolidine, periplocoside A, ghalakinoside, ursolinsav, deoxipsorospermin, psychorubin, ricin A, sanguinarine, manwu búza sav, metilsorbifolin, spatelia kromonjai, stizophyllin, mansonine, strebloside, akagerine, dihidro-usambaraensine, hidroxi-usambarine, strychnopentamine, strychnophyilline, usambarine, usambarensine, berberine, liriodenine, oxoushinsunine, daphnoretin, lariciresinol, metoxilariciresinol, syringaresinol, umbelliferone, afromosone, acetilvismione B, desacetilvismione A, vismione A, C típusú nátriuretikus peptid (CNP). A hatóanyagokat külön-külön vagy kombinációban alkalmazzuk ugyanabban vagy különbözõ koncentrációban. Az olyan hatóanyagok különösen elõnyösek, amelyeknek immunszuppresszív tulajdonságai is vannak az antiproliferatív hatásuk mellett. Ilyen hatóanyagok közé tartozik az erytromycin, midecamycin, tacrolimus, sirolimus, paclitaxel és annak származékai, josamycin, valamint triazolo pirimidinek (trapidil ® ), D–24851, a¹ és b¹ösztradiol, makrociklusos szén-szuboxid (MCS) és annak származékai, PI–88, 2¹metiltiazolidin-1,4-dikarbonsav nátrium sója és annak származékai, és sirolimus. Továbbá elõnyös számos antiproliferatív hatású anyag vagy antiproliferatív hatóanyagok és immunszuppresszív hatóanyagok kombinációja. Legelõnyösebben a hatóanyagok a következõ csoportból vannak választva: paclitaxel és annak származékai, b¹ösztradiol, simvastatin, PI–88 (szulfatált oligoszacharid; Progen Ind.), makrociklusos szén-szuboxidok (MCS) és azok származékai, trapidil®, N¹(piridin4¹il)¹[1,4-(4¹klór-benzil)-indol-3¹il]-glioxilamid (D–24851), és tacrolimus. A hatóanyag elõnyösen gyógyászatilag aktív koncentrációban van jelen, amely 0,001–20 mg/cm2 a stent felszínére vonatkoztatva, elõnyösebben 0,005–15 és legelõnyösebben 0,01–10 mg/cm2 a stent felszínére vonatkoztatva. Más hatóanyagok hasonló koncentrációban lehetnek ugyanabban vagy más rétegekben. Elõnyös egy olyan megvalósítási mód is, amely két különbözõ hatóanyagot tartalmaz ugyanabban a rétegben vagy különbözõ rétegekben. Továbbá elõnyös egy olyan megvalósítási mód is, amelyben a legfelsõ réteg csak a hatóanyagból áll. Az orvosi eszközönként, és különösen a stentenként és rétegenként alkalmazott polimer mennyisége elõnyösen 0,01 mg/cm 2 –3 mg/cm 2 , elõnyösebben 0,20 mg–1 mg és legelõnyösebben 0,2 mg–0,5 mg/cm2. Ezenfelül olyan megvalósítási módok elõnyösek, amelyek a hatóanyagot két rétegben tartalmazzák, illetõleg amelyekben a hatóanyagok különbözõ aktív rétegekben is lehetnek. Ha ugyanaz a hatóanyag van két rétegben, elõnyös, ha a hatóanyag koncentrációja eltérõ a két rétegben. Emellett elõnyös, ha a hatóanyag alacsonyabb koncentrációjú az alsó rétegben, mint a felsõ rétegben. A találmány szerinti stentet stentek biokompatibilis bevonattal történõ ellátására szolgáló eljárással állíthatjuk elõ, amely a következõ elven alapul: a) biztosítunk egy stentet, és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2
b) legalább egy biostabil poliszulfonréteget viszünk fel rá, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz legalább egy hidrofil polimert, és c) legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert viszünk fel és/vagy építünk be a biostabil rétegre/rétegbe, vagy b’) legalább egy biostabil poliszulfonréteget viszünk fel, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz legalább hidrofil polimert együtt legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szerrel. Elõnyösen a c’ lépést a b’ lépés követheti: c’) legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert viszünk fel a biostabil poliszulfonrétegre. Az a, b és c vagy a, b’ vagy a, b’ és c’ lépéseket követõen egy további d lépés következhet: d) legalább egy második biostabil poliszulfonréteget viszünk fel. Egyrészrõl a második biostabil poliszulfonréteg eltérõ poliszulfonból állhat, mint az elsõ alatta lévõ réteg, és másrészrõl különbözõ mennyiségû ugyanolyan vagy különbözõ hidrofil polimert tartalmazhat. Elõnyös, ha a második biostabil poliszulfonréteg legalább egy hatóanyagot tartalmaz. Különösen elõnyösek az olyan megvalósítási módok, amelyek hidrofil polimert tartalmazó vagy nem tartalmazó biostabil poliszulfonréteget tartalmaznak külsõ rétegként. Az antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert elõnyösen a fent listázott csoportból választjuk. Ezenfelül olyan megvalósítási módok elõnyösek, amelyek hemokompatibilis réteget tartalmaznak. Ez a hemokompatibilis réteg a fent felsorolt hemokompatibilis anyagokból áll, különösen teljesen deszulfatált és N¹reacetilált heparinból, deszulfatált és N¹reacetilált heparinból, N¹karboxi-metilált részlegesen N¹acetilált kitozánból és/vagy ezen anyagok keverékébõl, és közvetlenül vagy közvetve alkalmazzuk az alsó biostabil rétegre. A hemokompatibilis réteg elhelyezkedhet két másik réteg között is, vagy a legfelsõ réteg lehet. Lehetségesek olyan megvalósítási módok is, amelyek két hemokompatibilis réteget tartalmaznak, azonban a csak egy hemokompatibilis réteg az elõnyös. A hemokompatibilis réteg ragasztva és kovalensen, vagy részlegesen ragasztva és részlegesen kovalensen kötõdhet az alatta lévõ réteghez. A megfelelõ rétegeket elõnyösen merítéses vagy permetezéses eljárással visszük fel. Ezenfelül az egyedi rétegeket elõnyösen csak akkor visszük fel az alatta lévõ rétegre, amikor az a réteg már megszáradt. Elõnyös az olyan eljárás, amely az a) és b’) lépésekbõl áll. A bevonási elv nagy variációs tartományt tesz lehetõvé a hatóanyag igényeit és az alkalmazott poliszulfon tulajdonságait tekintve, oly módon, hogy különbözõ bevonatok lehetségesek, amelyeket egymással is kombinálhatunk. Azon tény miatt, hogy lehetséges befolyá-
1
HU 003 366 T2
solni a poliszulfon tulajdonságait a hozzáadott hidrofil polimer, mint például PVP mennyisége és molekulatömege útján, a komponensek adaptálhatók az alkalmazott hatóanyagok függvényében, ily módon koordinált rendszert hozva létre. További poliszulfonrétegek is alkalmazhatók PVP hozzáadása nélkül és/vagy azonos vagy különbözõ PVP-tartalommal és hatóanyaggal vagy anélkül. Ugyanilyen módon teljesen N¹deacetilált és reacetilált heparin, deszulfatált és N¹reacetilált heparin, N¹karboxi-metilált és/vagy részlegesen N¹acetilált kitozán és/vagy ezen anyagok keverékeinek rétegét alkalmazhatjuk, amely réteg elõnyösen közvetlenül a felszínhez van kötve kovalens kötéssel, ahol ezen anyagok antitrombotikus hatása miatt az alatta lévõ idegen felszín eltakarható a felsõ biostabil réteg vagy rétegek sérülései esetében, amelyek például a bevonat mechanikai tönkretételekor következnek be az implantálás elõtt vagy folyamán. Az inert réteget szükség esetén felvihetjük akár kovalensen, akár ragasztva két réteg közé és/vagy legfelsõ rétegként is. A típus: a) bevonat nélküli stent biztosítása, b) egy biostabil poliszulfonréteg felvitele, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz hidrofil polimert, c) hatóanyag vagy hatóanyagok kombinációjának felvitele a poliszulfonrétegbe és/vagy rétegre merítéses vagy permetezéses eljárással, d) a hatóanyagot tartalmazó biostabil poliszulfonréteg lényegében teljes és/vagy nem teljes bevonása legalább egy másik biostabil poliszulfonréteggel, amely megfelel az elsõ rétegnek, vagy különbözik ettõl az elsõ rétegtõl a hidrofilpolimer-tartalmában, és ennek megfelelõen a pórusméretében, e) ugyanazon vagy másik hatóanyag vagy hatóanyagok kombinációjának felvitele a külsõ biostabil rétegbe és/vagy rétegre, oly módon, hogy különbözõ hatóanyagokat és/vagy hatóanyagok kombinációit vihetjük fel külön-külön a stentre közvetlenül a két réteg útján, és oly módon, hogy a polimer különbözõ pórusmérete esetében lehetséges a hatóanyag különbözõ feltöltöttségének, valamint ugyanazon és/vagy további hatóanyagok különbözõ elúciós sebességének az elérése. Közelebbrõl, a c) lépésben és/vagy e) lépésben a „felvitel” kifejezés alatt a hatóanyagnak a megfelelõ rétegbe történõ „diffúzióját” értjük. Elõnyösek a két biostabil poliszulfonréteggel rendelkezõ orvosi eszközök, amelyek különbözõ hidrofil polimert tartalmazhatnak különbözõ koncentrációkban. Az összes polimer réteg felvitelét végrehajthatjuk a hatóanyag ezen rétegekbe történõ diffúziója elõtt, amikor ugyanaz a hatóanyag vagy hatóanyagok kombinációja található mindegyik rétegben. Emellett egy alkalmas poliszulfon egy másik rétegét vagy akár a tiszta hidrofil polimert is deponálhatjuk diffúziós határolóként és legkülsõ bevonatként.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 17
2
B típus: a) bevonat nélküli stent biztosítása, b) egy biostabil poliszulfonréteg felvitele, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz hidrofil polimert, c) a biostabil poliszulfonréteg lényegében teljes és/vagy nem teljes bevonása legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus hatóanyaggal és/vagy hatóanyagok kombinációjával permetezéses eljárással, d) a hatóanyagréteg lényegében teljes és/vagy nem teljes bevonása legalább egy további biostabil poliszulfonréteggel, amely megfelel az elsõ rétegnek, vagy különbözik ettõl az elsõ rétegtõl a hidrofilpolimer-tartalmában, és ennek megfelelõen a pórusméretében, és tartalmaz vagy nem tartalmaz hatóanyagot és/vagy hatóanyagok kombinációit, és/vagy d’) a hatóanyagréteg lényegében teljes és/vagy nem teljes bevonása hidrofil polimerrel legfelsõ bevonatként, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz hatóanyagot és/vagy hatóanyagok kombinációit. Ezen típusok révén lehetséges adaptálni a bevonóanyagot a hatóanyagokhoz, és a hatóanyag idõlegesen felszabaduló mennyiségét a megfelelõ szegmens igényeihez. Többrétegû rendszerekben az újonnan felvitt réteg lényegében teljesen befedi az alatta lévõ réteget. A „lényegében” kifejezés alatt 50–100%, elõnyösen 70–100%, elõnyösebben 80–100%, elõnyösebben 90–100% és legelõnyösebben akár több mint 96% és különösen legelõnyösebben akár több mint 98% mértéket értünk. A fent említett eljárásokkal gyártott hemokompatibilis orvosi eszközök és különösen hemokompatibilis stentek szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti hemokompatibilis stentek egyaránt megoldják a stent implantálását követõ akut trombózis problémáját és neoiniciális hiperplázia problémáját is. Ezenfelül a találmány szerinti hemokompatibilis stentek – akár egy¹, akár többrétegûek – a bevonatuk miatt különösen alkalmasak egy vagy több antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer folyamatos felszabadítására. Amiatt, hogy a találmány szerinti bevonatos stentek képesek folyamatosan felszabadítani a hatóanyagot, majdnem teljesen elkerülhetõ a resztenózis újra-elõfordulásának kockázata. Egyrészrõl a resztenózist megelõzzük vagy csökkentjük a celluláris reakciók szuppressziója miatt az implantálás utáni elsõ napokban vagy hetekben a kiválasztott hatóanyagok és hatóanyagok kombinációi segítségével, és másrészrõl a biokompatibilis felszín biztosítása révén a hatóanyag csökkenõ hatásakor sincs reakció a találmány szerinti idegen felszín ellen, ami hosszú távon szintén a vérerek újraelzáródását indukálná.
1
HU 003 366 T2
Az ábrák ismertetése 1. ábra: makrociklusos szén-szuboxid (MCS) elúciós diagramja háromrétegû rendszerben, amely alapbevonatként poliszulfont, középsõ rétegként a hatóanyagot, és a középsõ réteget befedõ, hatóanyagból és 0,04% poli(vinil-pirrolidon)-ból álló poliszulfonbevonatot tartalmaz. 2. ábra: paclitaxel elúciós diagramja 9,1% poli(vinilpirrolidon)¹t tartalmazó poliszulfonmátrixból. 3. ábra: simvastatin elúciós diagramja poliszulfonmátrixból, amely mátrix csak poliszulfonból áll bármilyen hidrofil polimer hozzáadása nélkül. 4. ábra: a mátrixhoz képest 15 tömeg% b¹ösztradiol elúciós diagramja, amely mátrix csak poliszulfonból áll bármilyen hidrofil polimer hozzáadása nélkül. 5. ábra: trapidil® elúciós diagramja 4,5% poli(vinilpirrolidon)¹t tartalmazó poliszulfonmátrixból.
5
2
6. ábra: trapidil® elúciós diagramja 50%¹ot tartalmazó tiszta poliszulfonmátrixból. 7. ábra: érszegmens mikrofotográfiája 4 héttel a sertés implantációja után. Az A ábra a mátrix stent nagyított részletét mutatja. A B ábra az érszegmens keresztmetszetét mutatja a poliszulfonnal bevont és MCS magas koncentrációjával feltöltött stenttel.
10
15
Szabadalmi példák 1. példa Stentek bevonása poliéterszulfonnal Permetezõoldat a) PS-oldat 176 mg PS¹t (poliéterszulfon, Udel®, beszerezhetõ a Solvay cégtõl) mérünk ki és töltünk fel kloroformmal 20 g¹ra. ®0,88% PS
20
Stent
Permetezõoldat
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
1
2,0 ml
0,01754 g
0,01826 g
0,72 mg
2
2,0 ml
0,01814 g
0,01889 g
0,75 mg
3
2,0 ml
0,01751 g
0,01832 g
0,81 mg
4
2,0 ml
0,01742 g
0,01816 g
0,74 mg
5
2,0 ml
0,01734 g
0,01814 g
0,80 mg
6
2,0 ml
0,01736 g
0,01815 g
0,80 mg
2. példa Stentek bevonása poliéterszulfonnal (alapbevonat) és felsõ bevonatként 0,04% PVP¹t, illetõleg 0,08% PVP¹t tartalmazó poliéterszulfonnal Permetezõoldatok a) Poliszulfonoldat 17,6 mg PS¹t mérünk ki és töltünk fel 2 g¹ra kloroformmal. ®0,88% PS b) Poliszulfon/PVP oldat 25,2 mg PS¹t és 1,2 mg PVP¹t mérünk ki és töltünk fel 3 g¹ra kloroformmal. ®0,84% PS, 0,04% PVP b’) Poliszulfon/PVP oldat 24 mg PS¹t és 2,4 mg PVP¹t mérünk ki és töltünk fel 3 g¹ra kloroformmal. ®0,80% PS, 0,08% PVP Permetezõ bevonás A stenteket lemérjük és permetezéssel bevonjuk a permetezõoldatokkal a megjelölt sorrendben a) 0,5 ml és b) 0,85 ml térfogattal. Mindegyik permetezés után legalább 6 órát engedünk eltelni, mielõtt a következõ réteget felvisszük. Éjszakán keresztül szobahõmérsékleten történõ száradás után a tisztaszobában még egy tömegmérést végzünk.
40
45
50
55
60 18
Stent
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
1b
0,02058 g
0,02132 g
0,75 mg
1b’
0,01968 g
0,02022 g
0,54 mg
2b’
0,01968 g
0,02034 g
0,66 mg
3. példa Stentek elõállítása MCS-sel és poliéterszulfonnal a 3 rétegû rendszerben a B verzió szerint Permetezõoldatok a) Poliéterszulfonoldat (elsõ réteg: alapbevonat) 70,4 mg PS¹t mérünk ki és töltünk fel 8 g¹ra kloroformmal. ®0,88% PS b) MCS-oldat (második réteg: középsõ bevonat) 39,6 mg MCS¹t mérünk ki és töltünk fel 18 g¹ra 20% vizes etanollal. ®0,22% MCS c) Poliéterszulfon/PVP oldat (harmadik réteg: felsõ bevonat) 100,8 mg PS¹t és 4,8 mg poli(vinil-pirrolidon)¹t mérünk ki és töltünk fel 12 g¹ra kloroformmal. ®0,84% PS, 0,04% PVP
1
HU 003 366 T2
Permetezõ bevonás Nem kitágított rozsdamentes acél stentek tömegét lemérjük, és permetezéssel bevonjuk, miután megtisztítottuk. A stenteket a megfelelõ permetezõoldat megfelelõ mennyiségével permetezzük a) 0,5 ml; b) 1,5 ml és c) 0,85 ml térfogattal a megadott sorrend-
5
2
ben. Mindegyik permetezés után legalább 6 órát engedünk eltelni, mielõtt a következõ réteget felvisszük. Éjszakán keresztül szobahõmérsékleten történõ száradás után a tisztaszobában még egy tömegmérést végzünk. A hatóanyag átlagos tömege a stenteken 153±9 mg.
Stent
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
MCS tömege
1
0,01829 g
0,01894 g
0,65 mg
141 mg
2
0,01753 g
0,01826 g
0,73 mg
159 mg
3
0,01772 g
0,01836 g
0,64 mg
139 mg
4
0,01719 g
0,01790 g
0,71 mg
154 mg
5
0,01833 g
0,01903 g
0,70 mg
152 mg
6
0,01774 g
0,01836 g
0,62 mg
135 mg
7
0,01729 g
0,01802 g
0,73 mg
159 mg
4. példa Az MCS elúciós kinetikájának meghatározása 4,5% PVP¹t tartalmazó poliéterszulfonból Egy-egy stentet helyezünk pattintós kupakú csõbe, hozzáadunk 2 ml PBS puffert, a csövet lezárjuk parafilmmel, és a stentet 37 °C¹on inkubáljuk szárítószekrényben meghatározott idõtartamokig. Amikor a kiválasztott idõtartam lejár, a felülúszót eltávolítjuk pipettázással, és megmérjük az UV abszorpcióját 207 nm¹en. Ismételten 2 ml PBS¹t adunk az egyes stentekhez, és a stentet 37 °C¹on inkubáljuk. Ezt az eljárást több alkalommal megismételjük.
25
30
5. példa Stentek bevonása simvastatinnal feltöltött poliszulfonmátrixszal Permetezõoldatok a) PS/simvastatin oldat 26,4 mg PS¹t és 8,8 mg simvastatint mérünk ki és töltünk fel 4 g¹ra kloroformmal. ®0,66% PS, 0,22% simvastatin b) PS/simvastatin/PVP oldat 24,8 mg PS¹t, 8,8 mg simvastatint és 1,6 mg PVP¹t mérünk ki és töltünk fel 4 g¹ra kloroformmal. ®0,62% PS, 0,22% simvastatin, 0,04% PVP
Stent
Permetezõoldat
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
Simvastatin tömege
1
2,0 ml a)
0,02164 g
0,02171 g
1,08 mg
270 mg
2
2,0 ml b)
0,02129 g
0,02253 g
1,24 mg
310 mg
6. példa Stentek bevonása simvastatinnal feltöltött és nagy mennyiségû PVP¹t tartalmazó poliszulfonmátrixszal Permetezõoldat a) PS/simvastatin/PVP oldat 23,2 mg PS¹t, 8,8 mg simvastatint és 3,2 mg PVP¹t mérünk ki és töltünk fel 4 g¹ra kloroformmal. ®0,58% PS, 0,22% simvastatin, 0,08% PVP
45
50
Stent
Permetezõoldat
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
Simvastatin tömege
1
2,0 ml a)
0,02164 g
0,02171 g
1,08 mg
270 mg
2
2,0 ml a)
0,02129 g
0,02253 g
1,24 mg
310 mg
19
1
HU 003 366 T2
7. példa Stentek bevonása paclitaxellel feltöltött poliszulfonmátrixszal Permetezõoldatok a) PS/paclitaxel oldat 13,2 mg PS¹t és 4,4 mg paclitaxelt mérünk ki és töltünk fel 2 g¹ra kloroformmal. ®0,66% PS, 0,22% paclitaxel
5
2
b) PS/PVP/paclitaxel oldat 11,6 mg PS¹t, 1,6 mg PVP¹t és 4,4 mg paclitaxelt mérünk ki és töltünk fel 2 g¹ra kloroformmal. ®0,58% PS, 0,08% PVP, 0,22% paclitaxel
Stent
Permetezõoldat
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
Paclitaxel tömege
1
1,0 ml a)
0,01725 g
0,01770 g
0,45 mg
113 mg
2
1,0 ml b)
0,01735 g
0,01790 g
0,55 mg
138 mg
8. példa Stentek bevonása 17¹b-ösztradiollal poliszulfonmátrixban Permetezõoldatok a) PS/25% 17¹b-ösztradiol oldat 46,2 mg PS¹t és 15,4 mg 17¹b-ösztradiolt mérünk ki és töltünk fel 7 g¹ra kloroformmal. ®0,66% PS, 0,22% 17¹b-ösztradiol
20
b) PS/20% 17¹b-ösztradiol oldat 28,2 mg PS¹t és 7 mg 17¹b-ösztradiolt mérünk ki és töltünk fel 4 g¹ra kloroformmal. ®0,704% PS, 0,176% 17¹b-ösztradiol c) PS/15% 17¹b-ösztradiol oldat 29,9 mg PS¹t és 5,3 mg 17¹b-ösztradiolt mérünk ki és töltünk fel 4 g¹ra kloroformmal. ®0,748% PS, 0,132% 17¹b-ösztradiol
Stent
Permetezõoldat
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
17-b-Ösztradiol tömege
1
2,2 ml a)
0,02052 g
0,02166 g
1,14 mg
285 mg
2
2,2 ml a)
0,02065 g
0,02189 g
1,24 mg
310 mg
3
2,2 ml b)
0,02080 g
0,02206 g
1,27 mg
254 mg
4
2,2 ml c)
0,02064 g
0,02213 g
1,49 mg
224 mg
9. példa Stentek bevonása triazolopirimidint (trapidil®) tartalmazó poliszulfonmátrixszal Permetezõoldat PS/trapidil® oldat 19,8 mg PS¹t és 6,6 mg trapidil®¹t mérünk ki és töltünk fel 3 g¹ra kloroformmal. ®0,66% PS, 0,22% trapidil®
40
45
Stent
Permetezõoldat
Bevonás elõtt
Bevonás után
A bevonat tömege
Trapidil® tömege
1
1,7 ml
0,01742 g
0,01855 g
1,13 mg
283 mg
10. példa Poliéterszulfonmátrixot makrociklusos szuboxid nélkül tartalmazó stentek in vivo vizsgálata Poliéterszulfonnal bevont stenteket implantáltunk 13 különbözõ nemû, 20–25 kg¹os házi sertés szívkoszorúerébe. Három különbözõ csoportba tartozó sten-
tet alkalmaztunk. Az egyik csoport nagy dózisú paclita55 xelt tartalmazott, a második alacsony dózisú paclitaxelt tartalmazott, és az utolsó csoportot bármilyen hatóanyag nélküli tiszta mátrixos stent képviselte. Négy hét elteltével a stenteket eltávolítottuk és elemeztük gyulladásos reakciókra (a merevítõ körül) és neoiniciális ke60 letkezésre. 20
1
HU 003 366 T2
2
Hisztomorfometriás értékelés 4 hétnyi implantálás után Bevonat
Stentek száma
Belsõ vastagsága (mm)
Mátrix/hatóanyag magas koncentrációja
6
Mátrix/hatóanyag alacsony koncentrációja
6
Mátrix hatóanyag nélkül
4
Mindegyik megvizsgált stent – a bevonattól függetlenül – csak minimális gyulladást mutatott a stentek merevítõinél és a járulékos részeknél. A stentek magasabb belsõ vastagsága a hatóanyag alacsony koncentrációjánál az ér nagyobb implantálás alatti megnyúlása miatt volt. A tiszta mátrixos stent nem mutat megfigyelhetõ anomáliákat a polimer által okozott érreakciókban, ami egyértelmû jele a hemokompatibilitásának és hatóanyag-hordozóként való alkalmasságának.
Sztenózis (%)
Sérülések foka
0,14±0,06
19±9
0,32±0,19
0,23±0,07
32±10
0,46±0,29
0,17±0,06
23±8
0,15±0,12
11. példa Poliéterszulfonmátrixot paclitaxellel és anélkül tartalmazó stentek in vivo vizsgálata Az elõzõ 10. példával analóg módon poliéterszul15 fonnal bevont stenteket hasonlítottunk poliéterszulfonnal bevont és paclitaxellel feltöltött stentekhez.
Hisztomorfometriás értékelés 4 hétnyi implantálás után Bevonat
Stentek száma
Belsõ vastagság (mm)
Sztenózis (%)
Sérülések foka
Mátrix/hatóanyag
6
0,21±0,10
26±12
0,23±0,20
Mátrix
4
0,14±0,06
18±8
0,10±0,07
Ezen vizsgálat eredményei szintén a poliszulfonbevonat elõnyeit illusztrálják. 12. példa A (IIA) általános képlet szerinti poliszulfon elõállítása A (IIA) poliszulfont E. Avram és munkatársai (J. Macromol Sci. Pure Appl. Chem., 1997, A34, 1701. oldal) instrukciói szerint állítottuk elõ. 3 mólekvivalens benzil-alkoholt oldunk fel toluolban és deprotonáljuk nátriummal. 1 mólekvivalens (IIA) poliszulfont adunk hozzá, és a reakcióelegyet azt követõen forrpontig hevítjük. A kapott reakciótermék kitermelése 22%. 13. példa A (IIC) általános képlet szerinti poliszulfon elõállítása A (IIC) poliszulfont M. D. Guiver és munkatársai (Brit. Polym. L. 1990, 23, 29. oldal) instrukciói szerint állítottuk elõ. 1 g kapott (IIC) poliszulfont észteresítettünk ortoetilacetáttal, miközben toluolt alkalmaztunk oldószerként, és az illékony reakciótermékeket eltávolítottuk desztillációval az egyensúlyi reakcióból. A karboxilcsoportok 40%¹a alakult át etil-észter-csoportokká. Ezt a polimert vittük fel a stentre paclitaxellel együtt a 7. példa szerint. A stentnek jó a hemokompatibilitása, és amorf poliszulfonbevonattal rendelkezik, amely alkalmas volt a paclitaxel szabályozott felszabadítására.
30
14. példa 1 g 12. példa szerint elõállított poliszulfont összekeverünk 200 mg (IIC) általános képletû poliszulfonnal, és felvisszük stentre paclitaxel hatóanyaggal együtt a 7. példa szerint. 35 A bevonatos stentnek jó a hemokompatibilitása, és amorf poliszulfonbevonattal rendelkezik, amely alkalmas volt a paclitaxel szabályozott felszabadítására. 15. példa Klór-szulfon-csoportok beépítése poliszulfonra 2,4 g poliszulfont feloldunk 700 ml kloroformban és lehûtjük –20 °C¹ra. Azt követõen 23,3 ml klór-szulfonsavat adunk lassan cseppenként hozzá. Mivel a reakció erõsen exoterm, a reakcióedényt a jégfürdõn hût45 jük. A klór-szulfonsav hozzáadása után az oldatot keverés közben szobahõmérsékletre melegítjük. 30 perc elteltével a polimert kicsapjuk etanolban, és azután megmossuk ioncserélt vízzel. Azért, hogy a klór-szulfonsavat teljesen eltávolítsuk, még egyszer 10 percig 50 extraháljuk ioncserélt vízzel. 40
16. példa S-Alkoxideklórozás 10 g etanolt feloldunk 100 ml vízben, és összeke55 verjük 2–3 csepp acetonban oldott metilvörössel. Az oldatot hozzáadjuk 5 g finom szemcsés klórszulfonált poliszulfonhoz. Az oldatot cseppenként összekeverjük 5 N KOHdal, amíg a színe sárgáról vörösre változik. Azt köve60 tõen az edényt lezárjuk és alaposan összerázzuk. Káli21
1
HU 003 366 T2
lúgoldatot adunk hozzá, és addig rázzuk, amíg a színe már nem változik tovább. A létrejött poliszulfon-észtert szívással extraháljuk, megmossuk vízzel és újrakristályosítjuk tisztításhoz. 5 17. példa S-Alkoxideklórozás 10 g száraz etanolt összekeverünk 60 ml piridinnel. Ezt az oldatot jeges hûtés közben hozzáadjuk 40 g finomra porított klórszulfonált poliszulfonhoz. Azt követõen nedvesség kizárásával éjszakán keresztül kevertetjük szobahõmérsékleten. Azután a szuszpenziót jeges vízbe öntjük, és óvatosan lesavanyítjuk koncentrált sósavval. A mosást vizes hidrogén-karbonát-oldattal végezzük. Szûrés után az észteresített poliszulfon újrakristályosítható. 18. példa Poliszulfon és (IIC) általános képletû poliszulfon keverékével végzett bevonás 24 mg PS¹t és 2,4 mg (IIC) általános képlet szerinti poliszulfont mérünk ki és töltünk fel 3 g¹ra kloroformmal. ®0,80% PS, 0,08% PVP Stentet vonunk be a 7. példa szerint ezzel a keverékkel a permetezéses eljárással.
10
15
20
25
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30 1. Hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a felszíne legalább részlegesen be van vonva legalább egy, poliszulfon által alkotott biostabil réteggel, és legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer van jelen a poliszulfon által alkotott legalább egy biostabil rétegben, réteg alatt és/vagy rétegen. 2. Az 1. igénypont szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a poliszulfon az alábbiak alkotta csoportból van választva: poliéterszulfon, szubsztituált poliéterszulfon, polifenil-szulfon, szubsztituált polifenil-szulfon, poliszulfon-blokk-kopolimerek, perfluorozott poliszulfon-blokk-kopolimerek, szemifluorozott poliszulfon-blokk-kopolimerek, szubsztituált poliszulfon-blokk-kopolimerek és/vagy az említett polimerek keverékei. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a legalább egy, poliszulfon által alkotott biostabil réteg legalább egy hidrofil polimert tartalmaz. 4. A 3. igénypont szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a poliszulfon és a hidrofil polimer legalább 50 tömeg%:50 tömeg% és legfeljebb 99,999 tömeg%:0,001 tömeg% keverékarányban van jelen. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer az alábbiak alkotta csoportból van választva: poli(vinilpirrolidon), glicerin, polietilénglikol, polipropilénglikol, poli(vinil-alkohol), polihidroxi-etil-metakrilát, poliakril-
35
40
45
50
55
60 22
2
amid, polivalerolakton, poli-e-dekalakton, polilaktonsav, poliglikolsav, polilaktidok, poliglikolidok, polilaktidok és poliglikolidok kopolimerjei, poli-e-kaprolakton, polihidroxi-vajsav, polihidroxibutirátok, polihidroxivalerátok, polihidroxibutirát-kovalerát, poli(1,4-dioxán-2,3-dion), poli(1,4-dioxán-2,3-dion), poliparadioxanonok, polianhidridek, mint például polimaleinsavanhidridek, fibrin, policianoakrilát, polikaprolakton-dimetil-akrilát, poli-bmaleinsav, polikaprolakton-butil-akrilát, multiblokkpolimerek oligokaprolaktondiolokból és oligodioxanondiolokból, poliéterészter-multiblokkpolimerek PEG-bõl és poli(butilén-tereftalát)-okból, polipivotolakton, poliglikolsav-trimetil-karbonát, polikaprolaktonglikolidok, poli(g-etil-glutamát), poli(DTH-iminokarbonát), poli(DTE-ko-DT-karbonát), poli(biszfenol A¹imino-karbonát), poliortoészterek, poliglikolsav-trimetil-karbonátok, politrimetil-karbonátok, poliiminokarbonátok, poli(N¹vinil)-pirrolidon, poli(vinil-alkohol)¹ok, poliészteramidok, glikolizált poliészterek, polifoszfoészterek, polifoszfazének, poli[p¹karboxi-fenoxi)-propán], polihidroxi-pentánsav, polianhidridek, poli(etilén-oxid)–propilén-oxid, lágy poliuretánok, poliuretánok aminosav-oldalláncokkal a gerincben, poliéterészterek, poli(etilén-oxid), polialkén-oxalát, poliortoészterek, valamint azok kopolimerjei, lipidek, karrageenánok, fibrinogén, keményítõ, kollagén, fehérjealapú polimerek, poliaminosavak, szintetikus poliaminosavak, zein, módosított zein, polihidroxialkanoátok, pektinsav, aktinsav, módosított és nem módosított fibrin és kazein, karboxi-metil-szulfát, albumin, hialuronsav, kitozán és származékai, kondroitin-szulfát, dextránok, b¹ciklodextrinek, és kopolimerek PEG-gel és polipropilénglikollal, gumiarábikum, guar, zselatin, kollagén-N-hidroxiszukcinimid, foszfolipidek, a fenti anyagok módosításai és kopolimerjei és/vagy keverékei. 6. Az 5. igénypont szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer az alábbiak alkotta csoportból van választva: poli(vinil-pirrolidon), polietilénglikol, polipropilénglikol és/vagy glikol. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy az orvosi eszköz felszínének bevonata egy, kettõ, három vagy több rétegbõl áll. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy legalább egy, teljesen deszulfatált és N¹reacetilált heparin, deszulfatált és N¹reacetilált heparin, N¹karboxi-metilált és/vagy részlegesen N¹acetilált kitozán és/vagy ezen anyagok keverékei által alkotott réteg van jelen a legalább egy, poliszulfon által alkotott és legalább egy hidrofil polimert tartalmazó vagy nem tartalmazó biostabil réteg alatt és/vagy rétegen. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer az alábbiak alkotta csoportból van választva: sirolimus (rapamycin), everolimus, somatostatin, tacrolimus, roxithromycin, daunamycin, ascomycin, bafilomycin, erythromycin, midecamycin, josamycin, concanamycin, clarithro-
1
HU 003 366 T2
mycin, troleandomycin, folimycin, cerivastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pravastatin, pitavastatin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, etoposide, teniposide, nimustine, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, C típusú nátriuretikus peptid (CNP), 4¹hidroxi-cyclophosphamide, estramustine, melphalan, ifosfamide, trofosfamide, chlorambucil, bendamustine, dacarbazine, busulfan, procarbazine, treosulfan, temozolomide, thiotepa, daunorubicin, doxorubicin, aclarubicin, epirubicin, idarubicin, bleomycin, mitomycin, dactinomycin, metothrexate, fludarabine, fludarabine-5’-dihidrogén foszfát, cladribine, mercaptopurine, thioguanine, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, capecitabine, docetaxel, carboplatin, cisplatin, cryptophycinek, anginex, oxaliplatin, amsacrine, irinotecan, topotecan, hidroxikarbamid, miltefosine, pentostatin, aldesleukin, tretinoin, asparagináz, pegaspargáz, anastrozole, exemestane, letrozole, formestane, aminoglutethimide, adriamycin, azitromycin, spiramycin, cepharantin, az smc proliferáció 2w inhibitora, epothilone A és B, mitoxantrone, azatioprine, mycophenolate mofetil, c¹myc antiszensz, b¹myc antiszensz, betulinsav, camptothecin, lapachol, b¹lapachone, podophyillotoxin, betulin, podophyillinsav 2¹etilhidrazid, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a¹2b, lenograstim (r¹HuG-CSF), filgrastim, macrogol, basiliximab, daclizumab, selectin (citokin antagonista), CETP inhibitor, cadherinek, cytokinin inhibitorok, COX–2 inhibitor, AE–941 (Neovastat®), NFkB, angiopeptin, ciprofloxacin, fluroblastin, izomsejt-proliferációt gátló monoklonális ellenanyagok, bFGF antagonisták, probucol, prosztaglandinok, Ac¹YVAD-CMK, 1,11-dimetoxicantin-6¹on, 1¹hidroxi-11-metoxicantin-6¹on, scopoltin, colchicine, NO donorok, mint például pentaerythritol tetranitrát és sydnoniminek, S¹nitroso-származékok, tamoxifen, staurosporine, b¹ösztradiol, a¹ösztradiol, ösztriol, ösztron, etinil-ösztradiol, fosfestrol, medroxyprogesterone, ösztradiol-cipionátok, ösztradiolbenzoátok, tranilast, kamebakaurin és rák terápiájára alkalmazott más terpenoidok, verapamil, tirozinkináz inhibitorok (tyrphostinok), ciklosporine A, paclitaxel és származékai, mint például 6¹a-hidroxi-paclitaxel, baccatin, taxoterek és szén-szuboxid (MCS) más makrociklusos oligomerjei szintetikus és natív forrásból és ezek származékai, mofebutazone, acemetacin, diclofenac, lonazolac, dapsone, o¹karbamoil fenoxiecetsav, lidocaine, ketoprofen, mefenámsav, piroxicam, meloxicam, chloroquine-foszfát, penicillamine, hidroxichloroquine, auranofin, nátrium-aurotiomalát, oxaceprol, celecoxib, b¹sitosterol, ademetionine, myrtecaine, polidocanol, nonivamide, levomentol, benzocaine, aescin, ellipticine, D–24851 (Calbiochem), colcemid, cytochalasin A¹E, indaneocine, nocodazole, protein S 100, bacitracin, vitronectin-receptor antagonisták, azelastine, guanidil-cikláz stimulátor, 1¹es és 2¹es metalloproteinázok szöveti inhibitorai, szabad nukleinsavak, vírustranszmitterekbe befoglalt nukleinsavak, DNS- és RNSfragmensek, 1¹es plazminogén aktivátor inhibitor, 2¹es plazminogén aktivátor inhibitor, antiszensz oligonukleotidok, VEGF inhibitorok, IGF–1, az antibiotikumok
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 23
2
csoportjából származó hatóanyagok, mint például cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitin, tobramycin, gentamicin, penicillinek, mint például dicloxacillin, oxacillin, szulfonamidok, metronidazole, antitrombotikumok, mint például argatroban, aspirin, abciximab, szintetikus antitrombin, bivalirudin, coumadin, enoxaparin, deszulfatált és N¹reacetilált heparin (Hemoparin®), szöveti plazminogén aktivator, GpIIb/IIIa vérlemezke membrán receptor, Xa¹faktort gátló ellenanyag, heparin, hirudin, r¹hirudin, PPACK, protamine, prourokináz, streptokináz, warfarin, urokináz, vazodilatátorok, mint például dipyramidole, triazolopyrimidine (Trapidil®), nitroprusszidok, PDGF antagonisták, mint például triazolopyrimidine és seramin, ACE inhibitorok, mint például captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, tioproteáz inhibitorok, prostacyclin, vapiprost, a, b és g interferon, hisztaminantagonisták, szerotoninblokkolók, apoptózis inhibitorok, apoptózis regulátorok, mint például p65, NF¹kB vagy Bcl¹xL antiszensz oligonukleotidok, halofuginone, nifedipine, tokoferol, molsidomine, tea polifenolok, epicatechin-gallát, epigallocatechin-gallát, boswellinsav és származékai, leflunomide, anakinra, etanercept, sulfasalazine, tetraciklin, triamcinolone, mutamycin, procainimide, retinasav, quinidine, dizopiramide, flecainide, propafenone, sotalol, amidarone, természetes és szintetikusan elõállított szteroidok, mint például bryophyllin A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonine, strebloside, hydrocortisone, betamethasone, dexamethasone, nem szteroid anyagok (NSAIDS), mint például fenoprofen, ibuprofen, indomethacin, naproxen, phenylbutazone és más antivirális szerek, mint például acyclovir, ganciclovir és zidovudine, antimikotikumok, mint például clotrimazole, flucytosine, griseofulvin, ketoconazole, miconazole, nystatin, terbinafine, antiprotozoális szerek, mint például chloroquine, mefloquine, quinine, ezenfelül természetes terpenoidok, mint például hippocaesculin, barringtogenol-C21-angelat, 14¹dehydroagrostistachin, agroskerin, agrostistachin, 17¹hydroxyagrostistachin, ovatodiolidok, B1, B2, B3 és B7 4,7-oxicikloanizomelinsav baccharinoidok, tubeimoside, A, B és C bruceanolok, bruceantinoside C, yadanzioside N és P, isodeoxyelephantopin, tomenphantopin A és B, coronarin A, B, C és D, ursolinsav, hyptatinsav A, zeorin, iso-iridogermanal, maytenfoliol, effusantin A, excisanin A és B, longikaurin B, sculponeatin C, kamebaunin, leukamenin A és B, 13,18-dehydro-6alpha-senecioyloxychaparrin, taxamairin A és B, regenilol, triptolide, ezenfelül cymarin, apocymarin, aristolochinsav, anopterin, hydroxyanopterin, anemonin, protoanemonin, cheliburin klorid, cicutoxin, sinococuline, combrestratin A és B, cudraisoflavone A, curcumin, dihydronitidine, nitidine klorid, 12¹b-hidroxipregnadién3,20-dion, bilobol, ginkgol, ginkgolinsav, helenalin, indicine, indicine-N-oxid, lasiocarpine, glycoside 1a, justicidin A és B, larreatin, malloterin, mallotochromanol, isobutyryl-mallotochromanol, marchantin A, maytansine, lycoridicin, margetin, pancratistatin, aristolactam-AII, bisparthenolidine, periplocoside A, deoxypsorospermin, psycorubin, ricin A, sanguinarine, manwu búzasav, methylsorbifolin, spathelia eredetû kromonok, sti-
1
HU 003 366 T2
zophyllin, akagerine, dihydro-usambarensine, hydroxyusambarine, strychnopentamine, strychnophylline, usambarine, usambarensine, berberine, liriodenine, oxoushinsunine, daphnoretin, lariciresinol, methoxylariciresinol, syringaresinol, umbelliferone, afromoson, acetylvismione B, desacetylvismione A, vismione A és B. 10. A 8. igénypont szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer az alábbiak alkotta csoportból van választva: paclitaxel és származékai, b¹ösztradiol, simvastatin, PI 88 (Progen Ind.), makrociklusos szénszuboxidok (MCS) és származékaik, trapidil®, N¹(piridin-4¹il)¹[1,4-(4¹klór-benzil)-indol-3¹il]-glioxilamid (D–24851), aktivált protein C (aPC), Ac¹YVAD-CMK, anginex (b-Pep25), Neovastat®, cryptophycin 52, tacrolimus. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy ha többrétegû rendszerrõl van szó, a legalább egy hozzáadott hidrofil polimert tartalmazó vagy nem tartalmazó legalább két réteg legalább egy hatóanyagot tartalmaz azonos vagy eltérõ koncentrációban, amely hatóanyag kovalensen és/vagy adhéziós módon van kötve. 12. A 11. igénypont szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy ha többrétegû rendszerrõl van szó, az utolsó réteg egy csak a hatóanyag által alkotott álló réteg, ahol a hatóanyag kovalensen és/vagy adhéziós módon van kötve. 13. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a legalább egy hatóanyagot tartalmazó és/vagy legalább egy hatóanyaggal bevont legalább egy biostabil poliszulfonréteg legalább részlegesen be van fedve egy, kovalensen és/vagy adhéziós módon kötött biodegradábilis polimer réteggel, amely nem tartalmaz, vagy legalább egy hatóanyagot tartalmaz azonos vagy eltérõ koncentrációban. 14. Eljárás orvosi eszközök biokompatibilis és hemokompatibilis bevonására, amelyet a következõ lépések jellemeznek:
5
10
15
20
25
30
35
40
24
2
a) biztosítunk egy stentet; és b) poliszulfon által alkotott legalább egy biostabil réteget viszünk fel, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz legalább egy hidrofil polimert; és c) legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert viszünk fel és/vagy építünk be a biostabil rétegre vagy rétegbe; vagy b’) poliszulfon által alkotott legalább egy biostabil réteget viszünk fel, amely tartalmaz vagy nem tartalmaz legalább egy hidrofil polimert együtt legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szerrel; és c’) adott esetben legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szert viszünk fel a poliszulfon által alkotott biostabil rétegre. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, amely az alábbi lépést is tartalmazza: d’) legalább egy biodegradábilis polimer által alkotott legalább egy további réteget viszünk fel, amely tartalmazza vagy nem tartalmazza legalább egy hatóanyag azonos vagy eltérõ koncentrációban történõ beépítését és/vagy felvitelét. 16. Hemokompatibilis orvosi eszköz, amely a 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárással állítható elõ. 17. Az 1–13. vagy 16. igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a legalább egy antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer szabályozott módon szabadul fel a felszíni bevonaton keresztül. 18. Az 1–13., 16. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy a megfelelõ antiproliferatív, antiinflammatorikus, antiflogisztikus és/vagy antitrombotikus szer a hatóanyagot tartalmazó rétegenként 0,001–10 mg/cm2 gyógyászatilag aktív koncentrációban van jelen az orvosi eszköz felületére vonatkoztatva. 19. Az 1–13. vagy 16–18. igénypontok bármelyike szerinti hemokompatibilis orvosi eszköz, azzal jellemezve, hogy az orvosi eszköz stent.
HU 003 366 T2 Int. Cl.: A61L 27/00
25
HU 003 366 T2 Int. Cl.: A61L 27/00
26
HU 003 366 T2 Int. Cl.: A61L 27/00
27
HU 003 366 T2 Int. Cl.: A61L 27/00
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest
