!HU000003852T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 852
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/197
(21) Magyar ügyszám: E 05 716814 (22) A bejelentés napja: 2005. 02. 25. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050716814 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1732534 A1 2005. 09. 09. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1732534 B1 2008. 07. 23.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20040100778 2004. 02. 27.
(73) Jogosult: Laboratoires Serono SA, Coinsins; Vaud (CH)
EP
(72) Feltalálók: Hooft Van Huijsduijnen, Rob, Bernex (CH); Richard, Vincent, Bois Guillaume (FR) (54)
(2006.01) A61P 9/04 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05082347 PCT/EP 05/050823
(74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Metilén-amid-származékok alkalmazása szív-ér rendszeri rendellenességeknél
(57) Kivonat
HU 003 852 T2
A találmány (I) képletû helyettesített metilén-amidszármazékoknak szív¹ér rendszeri rendellenességek, úgymint szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik. Közelebbrõl a találmány (I) képletû
helyettesített metilén-amid-származékoknak különösen szívelégtelenség esetén jelentkezõ endoteliális diszfunkció kezelésre és/vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik.
A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 852 T2
A találmány szakterülete A találmány (I) képletû metilén-amid-származékoknak szív¹ér rendszeri rendellenességek, például szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére, különösen endoteliális diszfunkció és szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére történõ alkalmazására vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók krónikus szívelégtelenség esetén megnövekedett perifériás érszûkület kezelésére. A találmány háttere A kardiológia és a szívsebészet területén az utóbbi évtizedekben bekövetkezett jelentõs fejlõdés ellenére még mindig magas a szívelégtelenség miatt bekövetkezõ betegségek és elhalálozások száma. Közel 5 millió amerikai szenved szívelégtelenségben, és a népesség körében 1000 ember közül körülbelül 10¹nél fordul elõ a 65 évesnél idõsebb népesség körében [Jessup és munkatársai, N. Engl. J. Med. 348 (20), 2007–2018 (2003)]. Az elõzõ évtizedben a szívelégtelenséggel kapcsolatos kórházi ellátások aránya 159 százalékkal nõtt [Jessup és munkatársai, mint fent (2003)]. Az egyre gyakoribb elõfordulás oka lehet a népesség öregedése, a szívbetegségek, például az akut miokardiális infarktus és a nem szív eredetû betegségek, például a rák hatásosabb kezelése. A szívelégtelenség a nem megfelelõ szívteljesítmény által kiváltott jelek és tünetek csoportosulása. Ennek fokozatosan kialakuló és súlyosbodó természete vezette a szakembereket a szívelégtelenség 4 stádiumának meghatározására (1–4) a szívelégtelenség kialakulásának fokozott kockázatától a szív súlyosbodó szerkezeti rendellenességein át az utolsó stádium tünetéig [Hunt és munkatársai, A. Am. Coll. Cardiol., 38, 2101–13 (2001)]. A szívelégtelenség elsõsorban azzal jellemezhetõ, hogy a szív nem képes a vért kilövellni és a perifériás szervek megfelelõ perfúzióját biztosítani. A szívelégtelenség nemcsak a szívizomra gyakorol hatást, hanem a perifériás keringésre nézve is számos következménye van. A szívelégtelenség különösen a perifériás érszûkület mellett másodlagosan megnövekedett perifériás érellenállással jár együtt. Ez az érszûkület heterogén és fõleg a „nem alapvetõ” területeket érinti, mint a bõr, a belek és a vázizom, ezáltal fenntartva a perfúziót az „alapvetõ” területeken, mint az agy vagy a szív, ami a csökkenõ szívpercvolumennel áll összefüggésben. Azonban ez a kezdetben alkalmazkodó mechanizmus hosszú idõ elteltével súlyosbítja a szív utóterhelést (kamra összehúzódással szembeni ellenállást) és a szív munkáját, ezzel így súlyosbítja a kontraktilis diszfunkciót, és szerepet játszik a kompenzáltból a dekompenzált szívelégtelenségbe történõ átmenetben. A szívizom aktivitás hosszú idõn át fennálló elégtelensége vagy elvesztése krónikus szívelégtelenség (CHF) kifejlõdéséhez vezet. Az endotélium, a vér és az érfal közötti határfelületen elhelyezkedõ egyetlen sejtréteg. Az endotélium fontos szerepet játszik a humán értónus vezérlésében
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
és a vérlemezke és leukocita funkciók szabályozásában endotélium-eredetû nitrogén-monoxoid (NO) felszabadításával. Az endoteliális diszfunkció, amelyet általában a véráramra adott válaszként az NO csökkent endoteliális termelõdése alapján határoznak meg, a perifériás érösszehúzódás növekedését és így a perifériás ellenállás növekedését váltja ki. Az endoteliális diszfunkcióról mind kísérletileg, mind klinikailag kimutatták, hogy korai szív¹ér rendszeri betegségekben elõfordul, beleértve a szívelégtelenség hosszú idõtartamát. Az NO egy helyi faktor, amely jelentõs szerepet játszik az értónus, a helyi véráram és a vérnyomás szabályozásában. Az endoteliális sejtek folyamatosan szabadítják fel az NO¹t az endoteliális NO¹szintáz (eNOs) aktiválódása útján. Az NO permanens felszabadulásának fõ fiziológiás stimulusa a véráram, amely az ér áramlásfüggõ kitágulásához vagy áramlás közvetítette kitágulásához (FMD) vezet. Az ér áramlás közvetítette kitágulása az eNOS áramlás közvetítette aktiválódásán keresztül valósul meg. A jelentõs NO¹termelõdés az érösszehúzó hatások ellen hat, mint a vegetatív idegrendszer érösszehúzó hatása vagy az angiotenzin II vagy endotelin érösszehúzó peptidek érösszehúzó hatása, és így általánosan úgy tekintik, hogy a keringésben az erõs állandó értágító tónus fennállásáért felelõs. Az NO fiziológiás szerepe nem korlátozódik az ér tágítására. Valójában az endotélium eredetû NO egyúttal a vérlemezke-aggregáció és adhézió hatásos inhibitora a megnövekedett vérlemezke cGMP által [Radomski és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 92, 639–646 (1987)]. Amikor az NO fiziológiás koncentrációban termelõdik, egyúttal hatásos gyulladásgátló hatást gyakorol és különösen a leukociták endeoteliális sejtekhez való adhézióját gátolja. A csökkent endoteliális NO¹képzõdés megnövekedett perifériás érösszehúzódást és vérlemezke-aggregációt indukál, ami ezt követõen növeli az érgörcs és a trombózis kockázatát. Ezen túlmenõen az NO leukocita aktiválódásra és adhézióra gyakorolt inhibitor hatására tekintettel az endoteliális diszfunkciót tekintik a helyi érgyulladás-válaszok egyik kiváltó faktorának, ami ateroszklerózis kifejlõdéséhez vezet [Ross, Nature, 362: 801–809 (1993)]. A legutóbbi klinikai adatok hangsúlyozzák az endoteliális diszfunkció, az NO¹termelõdés elégtelensége vagy az eNOS gén mutációja vagy hiánya szerepét a szív¹ér rendszeri betegségekben. Az endoteliális diszfunkció és az ateroszklerózis kifejlõdése közötti kapcsolat elméletét számos epidemiológiai vizsgálat alátámasztja, amelyek azt mutatják, hogy a korai endoteliális diszfunkció az ateroszklerózis és a szívkoszorú-verõér betegség kifejlõdésének elõjele [Suwaidi és munkatársai, Circulation, 101, 948–954 (2000); Schachinger és munkatársai, Circulation, 101, 1899–1906 (2000); Perticone és munkatársai, Circulation, 104, 191–196 (2001)]. Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy egy, az eNOS génen végbemenõ olyan mutáció, ami csökkenti az NOS felezési idejét a beteg-
1
HU 003 852 T2
ben, szegényebb, eseménymentes túléléssel jár együtt a szívelégtelenségben szenvedõ betegekben [McNamara és munkatársai, Circulation, 107, 1598–1602 (2003)], ami összhangban van eNOS hiányos egerek esetében kapott adatokkal [Scherrer–Crosbie és munkatársai, Circulation, 104, 1286–1291 (2001)]. Az (I) képletû helyettesített metilén-amidszármazékokat Protein Tirozin Foszfatáz (PTP) inhibitorokként, különösen Protein Tirozin Foszfatáz 1B (PTP1B) inhibitorokként inzulinezisztencia vagy hiperglikémia által közvetített metabolikus rendellenességek kezelésére alkalmazták (WO 03/064376). A protein-tirozin-foszfatázok (PTP¹k) fontos szerepet játszanak a proteinek foszforilezésének szabályozásában és ezek képviselik a kinázok kiegészítõ párjait. A PTP¹k modulálják az inzulinnak a receptoraival való kölcsönhatását, és a receptor utáni jelzõ útvonalat az inzulin-receptor-kináz sejt szubsztrátumai defoszforilezésének katalizálásával. A PTP-1B-inhibitorok diabétesz kezelésében való alkalmazása ismert [Moller és munkatársai, Current Opinion in Drug Discovery & Development 3 (5), 527–540 (2000)]. A szívelégtelenség kezelésére többféle módszert kifejlesztettek, például kifejlesztettek b¹blokkolókat, diuretikumokat, angiotenzinreceptor blokkolókat, angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorokat [Chin és munkatársai, Current Opinion in Investigational drugs, 2 (7), 923–928 (2001)]. Azonban a szívelégtelenség többfaktoros és súlyosbodó természete következtében többféle lehetõség merül fel terápiás beavatkozásra és fennáll az igény a szívelégtelenség, különösen a krónikus szívelégtelenség új típusú kezelésére. A fent felsorolt klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a megnövekedett perifériás ellenállás részben a csökkent értágító hatás és különösen az állandó, áramlás-indukálta nitrogén-monoxid (NO) felszabadulás következménye. Ezért az elégtelen perifériás NO¹termelõdés szerepet játszhat a szívelégtelenség súlyosbodásában, és így szívelégtelenség esetén az NO¹termelõdés megtartására irányuló farmakológiai beavatkozások elõnyös hatást gyakorolhatnak ezen betegségre. A találmány összefoglalása A jelen találmány az (I) képletû helyettesített metilén-amid-származékoknak
mazhatók krónikus szívelégtelenség esetén a megnövekedett perifériás érösszehúzódás kezelésére.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50 (I)
szív¹ér rendszeri rendellenességek, például szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség kezelésére és/vagy megelõzésére, különösen krónikus szívelégtelenség esetén endoteliás diszfunkció kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek különösen jól alkal-
2
55
60 3
A találmány részletes ismertetése A következõ bekezdésben a találmány szerinti vegyületeket felépítõ különbözõ kémiai csoportok meghatározását adjuk meg, ezeket a leírásban és az igénypontokban egységesen alkalmazzuk, hacsak egy másképp megadott meghatározás nem biztosít számukra szélesebb körû jelentést. A „PTP¹k” protein-tirozin-foszfatázok, ezek például a következõket foglalják magukban: PTP1B, TC¹PTP, PTP¹b, DEP–1, LAR, SHP–1, SHP–2, GLELPP–1, PTP¹k, PTP¹m, VHR, hVH5, LMW-PTP, PTEN. Az „1–12 szénatomos alkil” vagy „1–15 szénatomos alkil” kifejezés 1–12 vagy 1–15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú egyértékû alkilcsoportokra vonatkozik. Ezen kifejezésre példaként említhetõk olyan csoportok, mint a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹hexil¹, n¹oktil¹, n¹nonil¹, n¹dodecil¹, tridecil¹, pentadecil¹, n¹pentil- és hasonló csoportok egyenes vagy elágazó formái. Az „aril” kifejezés 6–14 szénatomos telítetlen aromás karbociklusos csoportra vonatkozik, amely egyetlen gyûrût (például fenil) vagy több kondenzált gyûrût (például naftil) tartalmaz. Elõnyös arilcsoport például a fenil¹, naftil¹, fenatrenil- és hasonló csoportok. Az „1–12 szénatomos alkil-aril” kifejezés egy arilhelyettesítõt tartalmazó 1–12 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, mint a benzil¹, fenetil- és hasonló csoportok. A „heteroaril” kifejezés monociklusos heteroaromás vagy biciklusos vagy triciklusos kondenzált gyûrûs heteroaromás csoportra vonatkozik. Heteroaromás csoportokra vonatkozó példákként említhetõk az adott esetben helyettesített piridil¹, pirrolil¹, furil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, pirazolil¹, 1,2,3-triazolil¹, 1,2,4-triazolil¹, 1,2,3-oxadiazolil¹, 1,2,4-oxadiazolil¹, 1,2,5-oxadiazolil¹, 1,3,4-oxodiazolil¹; 1,3,4-triazinil¹, 1,2,3-triazinil¹, benzo-furil¹, [2,3-dihidro]benzo-furil¹, izobenzo-furil¹, benzo-tienil¹, benzo-triazolil¹, izobenzo-tienil¹, indolil¹, izoindolil¹, 3H¹indolil¹, benzimidazolil¹, imidazo[1,2¹a]piridil¹, benzo-tiazolil¹, benzoxazolil¹, kinolizinil¹, kinazolinil¹, ftálazinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, pirido[3,4¹b]piridil¹, pirido[3,2¹b]piridil¹, pirido[4,3¹b]piridil¹, kinolil¹, izokinolil¹, tetrazolil¹, 5,6,7,8-tetrahidrokinolil¹, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil¹, purinil¹, pteridinil¹, karbazolil¹, xantenil- vagy benzo-kinolil-csoportok. Az „1–12 szénatomos alkil-heteroaril” kifejezés egy heteroarilhelyettesítõt tartalmazó 1–12 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, ilyenek például a 2¹furil-metil¹, 2¹tienil-metil¹, 2¹(1H-indol-3¹il)-etil- és hasonló csoportok. Az „alkenil” kifejezés elõnyösen 2–6 szénatomos alkenilcsoportra vonatkozik, amely legalább 1 vagy 2 alkenil típusú telítetlen kötést tartalmaz. Elõnyös alkenilcsoportok például az etenil- (–CH=CH2), n¹2-propenil- (allil, –CH2CH=CH2) és hasonló csoportok. Az „alkinil” kifejezés 2–18 szénatomos alkinilcsoportra vonatkozik, amely legalább 1–2 alkinil típusú te-
1
HU 003 852 T2
lítetlen kötést tartalmaz, mint az etinil- (–CºCH), propargil- (–CH2CºCH) vagy –CºCH– (2–16 szénatomos alkil)-csoport. Az „acil” kifejezés –C(O)R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése „1–2 szénatomos alkil”, „aril”, „heteroaril”, „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. Az „acil-oxi” kifejezés –OC(O)R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése „1–12 szénatomos alkil”, „aril”, „heteroaril”, „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. Az „alkoxi” kifejezés –O–R csoportra vonatkozik, ahol R jelentése „1–12 szénatomos alkil” vagy „aril” vagy „heteroaril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. Elõnyös alkoxicsoportok például a metoxi¹, etoxi¹, fenoxi- és hasonló csoportok. Az „alkoxi-karbonil” kifejezés –C(O)OR képletû csoportra vonatkozik, ahol R jelentése „1–12 szénatomos alkil” vagy „aril” vagy „heteroaril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. Az „amino-karbonil” kifejezés –(CO)NRR’ csoportra vonatkozik, ahol az R, R’ helyettesítõk mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–12 szénatomos alkil- vagy aril- vagy heteroarilcsoport vagy „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. Az „acil-amino” kifejezés –NR(CO)R’ csoportra vonatkozik, ahol R, R’ helyettesítõk mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy „1–12 szénatomos alkil” vagy „aril” vagy „heteroaril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. A „halogénatom” kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomra vonatkozik. A „helyettesített vagy helyettesítetlen” kifejezés jelentése: hacsak nincs másképp feltüntetve az adott helyettesítõ meghatározásánál, a fent megadott csoportok, mint az „alkil”, „alkenil” „alkinil”, „aril” és „heteroaril” és hasonló csoportok adott esetben 1–5 helyettesítõvel lehetnek helyettesítve az „1–6 szénatomos alkil” „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „1–6 szénatomos alkil-aril”, „1–6 szénatomos alkil-heteroaril”, „1–6 szénatomos alkilcikloalkil”, „1–6 szénatomos alkil-heterocikloalkil”, „amino”, „ammónium”, „acil”, „acil-oxi”, „acil-amino”, „aminokarbonil”, „alkoxi-karbonil”, „ureido”, „aril”, „karbamát”, „heteroaril”, „szulfinil”, „szulfonil”, „alkoxi”, „szulfanil”, „halogénatom”, „karboxil”, trihalogén-metil¹, ciano¹, hidroxil¹, merkapto¹, nitro- és hasonló csoportokat tartalmazó csoportból kiválasztva. Egyik változat szerint az említett helyettesítés olyan helyzetekben is lehetséges, ahol a szomszédos helyettesítõk gyûrût zárhatnak, jelesül amikor vicinális funkciós csoportról van szó, így például laktámok, laktonok, gyûrûs anhidridek képzõdnek, de gyûrûzáródással acetálok, tioacetálok, aminálok is képzõdhetnek, például egy védõcsoport kialakítása során. A „szulfonil” kifejezés „–SO2–R” csoportra vonatkozik, ahol R jelentése a H, „aril”, „heteroaril”, „1–12 szén-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
atomos alkil”, halogénatomokkal helyettesített „1–12 szénatomos alkil”, például –SO2–CF3 csoport, „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril” helyettesítõk közül van kiválasztva. A „szulfoxi” kifejezés „–S(O)–R” csoportra vonatkozik, ahol R jelentése a H, „1–12 szénatomos alkil”, halogénatomokkal helyettesített „1–12 szénatomos alkil”, például –SO–CF 3 csoport, „aril”, „heteroaril”, „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril” helyettesítõk közül van kiválasztva. A „tioalkoxi” kifejezés –S–R csoportokra vonatkozik, ahol R jelentése „1–12 szénatomos alkil” vagy „aril” vagy „heteroaril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-aril” vagy „(1–12 szénatomos alkil)-heteroaril”. Elõnyös tioalkoxicsoportok például a tio-metoxi¹, tietoxi- és hasonló csoportok. A „rezisztens artéria” kifejezés olyan artériára vonatkozik, amelynek átmérõje megfelelõen kicsi (<300 mm) ahhoz, hogy az ér jelentõsen befolyásolja a véráramlással szembeni helyi ellenállást és szabályozza azt. A rezisztens artériák biztosítják a fõ perifériás ellenállást a vérárammal szemben, és így jelentõségük van a fõ szervrendszerek vérnyomásának és véráramának vezérlésében és szabályozásában. A „szívelégtelenség” kifejezés magában foglalja a kialakulás és súlyosbodás különbözõ fokozatait, amelyet például Jessup és munkatársai ismertettek 2003ban, lásd fentebb. Például magában foglalja a szív, a diasztolés szívelégtelenség és a szisztolés szívelégtelenség szerkezeti rendellenességeit. A „gyógyászatilag elfogadható sók vagy komplexek” kifejezés az alábbiakban meghatározott (I) képletû vegyületek sóira vagy komplexeire vonatkozik. Ilyen sók például a bázisaddíciós sók, amelyek az (I) képletû vegyületeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal, például egy fémkation hidroxidjával, karbonátjával vagy bikarbonátjával, ahol a fém az alkálifémek (nátrium, kálium vagy lítium), alkáliföldfémek (például kalcium vagy magnézium) csoportjából van kiválasztva, vagy egy primer, szekunder vagy tercier alkil-aminnal végbemenõ reakcióban képzõdnek, de nem korlátozódnak ezekre. Az aminsók, amelyek metil-aminból, dimetilaminból, trimetil-aminból, etil-aminból, dietil-aminból, trietil-aminból, morfolinból, N¹Me-D-glükaminból, N,N’,¹bisz(fenil-metil)-1,2-etán-diaminból, tromet-aminból, etanol-aminból, dietanol-aminból, etilén-diaminból, N¹metil-morfolinból, prokainból, piperidinbõl, piperazinból és hasonlókból képzõdnek, szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozónak tekintendõk. Szintén idetartoznak a savaddíciós sók, amelyek szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal) képzõdnek, továbbá azok a sók, amelyek szerves savakkal képzõdnek, mint az ecetsav, az oxálsav, a borkõsav, a borostyánkõsav, az almasav, a fumársav, a maleinsav, az aszkorbinsav, a benzoesav, a csersav, a pamoesav, az alginsav, a poliglutaminsav, a naftalinszulfonsav, a naftalin-diszulfonsav és a poligalakturonsav. A „gyógyhatású származék” kifejezés bármilyen olyan vegyületre vonatkozik, amely egy páciensnek be-
1
HU 003 852 T2
adva az itt leírt hatást közvetlenül vagy közvetve képes biztosítani. A „közvetve” kifejezés magában foglalja a prodrugokat is, amelyek endogén enzimek vagy metabolizmus útján a hatóanyag aktív formájává alakíthatók át. Az említett prodrug magát a hatóanyagot tartalmazza egy kémiai maszkolócsoporttal együtt. Az „enantiomerfelesleg” (ee) kifejezés olyan termékre vonatkozik, amely aszimmetrikus szintézissel, azaz nem racém kiindulási anyagokat és/vagy reagenseket magában foglaló szintézissel vagy legalább egy enantioszelektív lépést magában foglaló szintézissel állítható elõ, ezáltal az egyik enantiomer legalább körülbelül 52% ee nagyságrendû feleslegben képzõdik. Aszimmetrikus szintézis hiányában például az (I) képletû metilén-amidok megfelelõ észtereit általában mint racém termékeket kapjuk, amelyek azonban szintén PTP gátló aktivitást mutatnak. Az említett képlet magában foglalja a tautomereket, geometriai izomereket, ezek optikailag aktív formáit, mint az enantiomerek, a diasztereomer izomerek, és a racém formáikat, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. Elõnyös (I) képletû gyógyászatilag elfogadható sók a bázisaddíciós sók, amelyek az (I) képletû vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, például N¹metil-D-glükaminnal, tromet-aminnal, nátrium¹, kálium- vagy kalcium-karbonát¹, bikarbonátsókkal vagy ¹hidroxidokkal végbemenõ reakcióban képzõdnek. A jelen találmány szerinti metilén-amin-származékok az (I) képletnek felelnek meg:
5
10
15
20
25
30
(I) 35 Az (I) képlet magában foglalja a geometriai izomereket, optikailag aktív formákat, beleértve az enantiomereket, a diasztereomereket és a racém formákat is, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és gyógyhatású származékait. Az (I) képletben az R1, R2a, R2b és Cy helyettesítõk meghatározása következõ: R1 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1–15 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 1–12 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 1–6 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2–12 szénatomos alkenil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2–12 szénatomos alkinil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú cikloalkil- vagy hetereocikloalkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (1–12 szénatomos alkil)-arilvagy helyettesített vagy helyettesítetlen (1–12 szénatomos alkil)-heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2–12 szénatomos alkenil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2–12 szénatomos alkinil)aril- és ¹heteroaril-csoport közül van kiválasztva; R2a és R2b mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a H atomot és helyettesített vagy helyettesítet-
40
45
50
55
60 5
2
len 1–12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vagy magában foglaló csoportból van kiválasztva, elõnyösen R2a és R2b jelentése egyformán H; Cy jelentése D és E közül van kiválasztva; D jelentése helyettesített tienil- és helyettesített fenilcsoport közül van választva, ahol a helyettesítõk fenil¹, oxadiazolcsoport közül vannak kiválasztva és 1 vagy 2 csoport az –NH–CO–R3, –SO2–NR3R3’ és CO–NR3R3’ csoportokat tartalmazó csoportból van kiválasztva; ahol R3, R3’ jelentése egymástól függetlenül H, helyettesített vagy helyettesítetlen 1–15 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2–12 szénatomos alkenil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 2–12 szénatomos alkinil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú cikloalkil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloalkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (1–12 szénatomos alkil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2–12 szénatomos alkenil)aril- vagy ¹heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (2–12 szénatomos alkinil)-aril- vagy ¹heteroarilcsoport közül van kiválasztva; E jelentése aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- és heterocikloalkilcsoport közül van kiválasztva, ahol az aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- és heterocikloalkilcsoport 2–18 szénatomos alkinilcsoporttal helyettesített. Ilyen aril- vagy heteroarilcsoport például a fenil¹, naftil¹, fenantrenil¹, pirrolil¹, furil¹, tienil¹, imidazolil¹, piridil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, pirazolil¹, 1,2,3triazolil¹, 1,2,4-triazolil¹, 1,2,3-oxadiazolil¹, benzo(1,2,5)oxadiazolil¹, 1,2,4-oxadiazolil¹, 1,2,5-oxadiazolil¹, 1,3,4-oxadiazolil¹, tetrazolil¹, 1,3,4-triazinil¹, 1,2,3triazinil¹, benzo-pirimidinil¹, benzo-furil¹, [2,3-dihidro]benzo-furil¹, izobenzo-furil¹, benzo-tienil¹, benzo-triazolil¹, izobenzo-tienil¹, indolil¹, izoindolil¹, 3H¹indolil¹, benzimidazolil¹, benzo-tiazolil¹, benzoxazolil¹, piridazinil¹, pirimidil¹, kinolizinil¹, kinazolinil¹, ftálazinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, kinolil¹, izokinolil¹, tetrazolil¹, 5,6,7,8-tetrahidrokinolil¹, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil¹, purinil¹, pteridinil¹, xantenil¹, benzo-kinolil¹, oxalanil¹, pirrolidinil¹, pirazolidinil¹, 2H¹benzo[d]1,3-dioxalenil¹, indanil¹, imidazolidinil¹, 1,2,4-oxadiazolidinil¹, 1,2,5-oxadiazolidinil¹, 1,3,4-oxadiazolidinil- vagy izoxazolidinilcsoport. Egy elõnyös kiviteli alakban R2a és R2b jelentése H. A jelen találmány egy másik elõnyös kiviteli alakjában R1 jelentése A, ahol A jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú heterocikloalkil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú cikloalkilcsoport, különösen helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport közül van kiválasztva. Egy másik elõnyös kiviteli alakban R1 jelentése egy –CH2–A vagy –CH2–CH2–A csoport, ahol A jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen aril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroaril¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú heterocikloalkil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú cikloalkilcsoport közül van kiválasztva.
1
HU 003 852 T2
A jelentése különösen fenil¹, piridinil¹, benzo-1,3dioxolenil¹, bifenil¹, naftil¹, kinoxalinil¹, tiazolil¹, tienil¹, furanil- vagy piperidinilcsoport, amely csoportok adott esetben 1 vagy 2 cianocsoporttal, halogénatommal, NO2, 1–6 szénatomos alkoxi¹, aril-oxi- vagy heteroariloxi¹, 1–6 szénatomos tioalkoxi¹, 1–12 szénatomos alkil¹, adott esetben halogénezett 1–12 szénatomos alkil¹, 2–12 szénatomos alkenil¹, 2–12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkil¹, (1–12 szénatomos alkil)- aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkenil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkinil)-aril- vagy heteroaril¹, –COR3, –COOR3, –CO–NR3R3’, –NHCOR3, ahol R3 jelentése 1–12 szénatomos alkil- vagy 1–12 szénatomos alkenilcsoport, –SOR3, –SO2R3, –SO2NR3R3’, ahol R3 és R3’ jelentése egymástól függetlenül H, egyenes vagy elágazó 1–12 szénatomos alkil¹, 2–12 szénatomos alkenil¹, 2–12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkilcsoport közül van kiválasztva. Egyik kiviteli alak szerint Cy jelentése D. Egy másik kiviteli alak szerint R3’ jelentése H és R3 jelentése a difenil-etil¹, dodecil¹, oktil¹, 4¹pentil-benzil¹, 4¹fenoxi-fenetil¹, etil-tiofen-2-il¹, pentadecil¹, tridecil¹, hexil-oxi-fenil¹, (2¹etil)-hexil-csoportot tartalmazó csoportból van kiválasztva. Egy másik kiviteli alak szerint Cy jelentése E. Egy további kiviteli alak szerint Cy jelentése E, ahol E jelentése fenil¹, piridinil¹, naftil- vagy benzo-furanilcsoport; B–R4 helyettesítõvel helyettesített fenil¹, piridinil¹, naftil- vagy benzo-furanil-csoport közül van kiválasztva, ahol B jelentése etinilcsoport és R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6–16 szénatomos alkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen 3–8 tagú cikloalkil¹, helyettesített vagy helyettesítetlen (1–12 szénatomos alkil)-(3–8 tagú cikloalkil)¹, helyettesített vagy helyettesítetlen fenil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen (1–12 szénatomos alkil)-fenil-csoport. Közelebbrõl E jelentése fenilcsoport, amely B–R4 csoporttal helyettesített, ahol B jelentése etinilcsoport és R4 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6–16 szénatomos alkilcsoport. Egy további kiviteli alak szerint R2a és R2b jelentése egyformán H, R1 jelentése –CH2–A vagy –CH2–CH2–A, ahol A jelentése fenil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben cianocsoporttal, halogénatommal, metoxi¹, hidroxi¹, fenoxi¹, –NO2, trifluor-metil-csoporttal helyettesített; Cy jelentése D, ahol D jelentése a tienil¹, fenil- és bifenilcsoport közül van kiválasztva, amely tienil¹, fenilés bifenilcsoport –SO2R3, –CO–NR3R3’ csoporttal helyettesített, ahol R 3’ jelentése H és R 3 jelentése 7–12 szénatomos alkil¹, elõnyösen 8–12 szénatomos alkil¹, elõnyösebben dodecilcsoport. Egy további kiviteli alak szerint R2a és R2b jelentése egyformán H, R1 jelentése –CH2–A vagy –CH2–CH2–A, ahol A jelentése fenil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben cianocsoporttal, halogénatommal, metoxi¹, hidroxi¹, fenoxi¹, –NO2, trifluor-metil-csoporttal helyettesített; Cy jelentése D, ahol D jelentése a tienil¹, fenil- vagy
2
bifenilcsoport közül van kiválasztva, amely tienil¹, fenilés bifenilcsoport –SO2R3, –CO–NR3R3’ csoporttal helyettesített, ahol R 3’ jelentése H és R 3 jelentése 7–15 szénatomos alkil¹, elõnyösen 8–15 szénatomos 5 alkil¹, legelõnyösebben dodecilcsoport. Egy további kiviteli alak szerint R2a és R2b jelentése egyformán H, R1 jelentése a fenil¹, benzil¹, fenetil¹, 1¹metil-benzil-csoport közül van kiválasztva, amelyek 1–6 szénatomos alkilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal 10 lehetnek helyettesítve; Cy jelentése D, ahol D jelentése a következõk közül van kiválasztva: fenil- és bifenilcsoport; ahol a fenil- és a bifenilcsoport az –NH–CO–R3, –CO–NH–R3 csoportok közül van kiválasztva helyettesítõvel helyettesített, továbbá oxadiazolcsoport, amely 15 R3 helyettesítõvel helyettesített, ahol R3 jelentése 7–15 szénatomos alkilcsoport, elõnyösen 8–15 szénatomos alkilcsoport és elõnyösebben dodecilcsoport. Elõnyösebbek az (I’) képletû vegyületek 20 (I’)
25
30
35
40
45
50
55
60 6
ahol R1 jelentése a fenil¹, benzil¹, fenetil¹, 1¹metil-benzilcsoport közül van kiválasztva, amelyek 1–6 szénatomos alkilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; Cy jelentése D, ahol D jelentése a következõk közül van kiválasztva: fenil- és bifenilcsoport, ahol a fenil- és bifenilcsoport az –NH–CO–R3, –CO–NH–R3 csoportok közül kiválasztott csoporttal helyettesített, továbbá oxadiazolcsoport, amely R3 helyettesítõvel helyettesített, ahol R3 jelentése 7–15 szénatomos alkilcsoport, elõnyösen 8–15 szénatomos alkilcsoport és elõnyösebben dodecilcsoport. A jelen találmány szerinti vegyületek elõnyösen a következõket tartalmazó csoportba tartozók: (benzil-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav, oxo-{{4¹[(pentadecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; (benzil-{4¹[(pentadecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav, (benzil-{4¹[(tridecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)(oxo)-ecetsav; [benzil-(4¹{[dodecil-(metil)-amino]-karbonil}-benzil)amino]-(oxo)-ecetsav; {(4¹{[dodecil-(metil)-amino]-karbonil}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([1¹(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-{4¹[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav, {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ({[1¹(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metil}{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)ecetsav;
1
HU 003 852 T2
oxo-{[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-ecetsav; [benzil-(4¹{[4¹(hexil-oxi)-benzoil]-amino}-benzil)amino]-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(10-undecenoilamino)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{4¹[(9E)-9-tetradecenoil-amino]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {benzil-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{4¹[(2¹hidroxi-dodecil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,24oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-({1¹[(4¹metoxifenil)-szulfonil]-4-piperidinil}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹karboxi-1fenil-etil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxi-1metil-etil)-amino]-(oxo)-ecetsav; (4¹bróm-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}anilino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-anilino)-(oxo)ecetsav; ([2¹(3¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(3¹metoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(d,1)-transz2-fenil-ciklopropil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([(d,1)-transz-2-(benzil-oxi)-ciklopentil]-{4¹[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-4-fenoxianilino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,2,3,4tetrahidro-1-naftalenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1¹benzil-4-piperidinil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(2¹fenoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ((2¹[1,1’-bifenil]-4-il-etil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; (([1,1’-bifenil]-3-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; (3¹(benzil-oxi)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}anilino)-(oxo)-ecetsav; ([4¹(benzoil-amino)-benzil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-3-fenil-beta-alanin; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(1,2,3tiadiazol-4¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹pentilbenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(1¹fenil-etil)amino]-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
{{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[1¹(1¹naftil)etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; (benzil-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(metilszulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ((3¹ciano-benzil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, [(4¹klór-benzil)-(3¹{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹({[2¹(2¹tienil)-etil]-amino}-karbonil)-benzil][4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {benzil-[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹klór-benzil)-[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1’-bifenil]4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; ((3¹ciano-benzil)-{[3’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]amino}-karbonil)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; oxo-{{[3’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-ecetsav; [(3¹ciano-benzil)-({3’-[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1’bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(4¹klór-benzil)-({3’-[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1’bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {({3’-[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1’-bifenil]-4¹il}-metil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(3¹fenil-propil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [(3¹ciano-benzil)-({3’-[(dodecil-amino)karbonil]¹[1,1’-bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(4¹klór-benzil)-({3’-[(dodecil-amino)-karbonil]¹[1,1’bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {({3’-[(dodecil-amino)-karbonil]¹[1,1’-bifenil]-4¹il}metil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {benzil-[(3’-[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹klór-benzil)-[(3’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[(3’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav, oxo-{[3’-[(4¹fenil-butil)-amino]-karbonil}¹[1,1’-bifenil]4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(2¹mezitil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹klór-benzil)-[(3’-{[(2¹mezitil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(3’-{[2¹mezitil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
((4¹klór-benzil)-{[3’-({[2¹(4¹metoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹metoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(metilszulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹metoxibenzil-amino]-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[6¹(trifluormetil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; 4¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{4¹[hidroxi(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹fluorbenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹fenoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[6¹(trifluormetil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; 3¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; 5¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-2-tiofénkarbonsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{4¹[hidroxi(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((1,3-benzo-dioxol-5-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹fluorobenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹fenoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; 4¹[((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; 5¹[((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-2-tiofénkarbonsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(izopropil)amino]-(oxo)-ecetsav; ((3,5-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [(3,5-diklór-benzil)-(4¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(4¹{[(2¹[1,1’-bifenil]-4-il-etil)-amino]-karbonil}benzil)¹(3,5-diklór-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(1,3-benzadioxol-5-il-metil)-(4¹{[(2¹[1,1’-bifenil]-4-iletil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; (2,3-dihidro-1H-inden-1-il-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {2,3-dihidro-1H-inden-1-il-[4¹([2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]amino}-karbonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
[{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([4¹(dimetil-amino)-benzil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹ciano-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,3-tiazol-2il-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[2¹(4¹morfolinil)-1,3-tiazol-5¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹ciano-benzil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,3-tiazol-2-ilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[2¹(4¹morfolinil)-1,3-tiazol-5¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; ((1,3-benzo-dioxol-5-il-metil)-{3¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; 3¹((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; [ciklopentil-({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [benzil-({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; (({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil){3¹[hidroxi-(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)ecetsav; [({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)(4¹metoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)(2¹fluor-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)[4¹(metil-szulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}metil)(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; 4¹{[(karboxi-karbonil)-({5¹[(dodecil-amino)szulfonil]-2-tienil}-metil)-amino]-metil}-benzoesav; (({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil){[6¹(trifluor-metil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; {({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
[(3¹klór-benzil)-({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2tienil}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {[(5¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]-szulfonil}-2-tienil)metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹klór-benzil)-[(5¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]szulfonil}-2-tienil)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{{[5¹({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}-szulfonil)2-tienil]-metil}-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; ((3¹klór-benzil)-{[5¹({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}szulfonil)-2-tienil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[(5¹{[(2¹[1,1’-bifenil]-4-il-etil)-amino]-szulfonil}-2tienil)-metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; (({1¹[(ciklohexil-amino)-karbonil]-4-piperidinil}metil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)(oxo)-ecetsav; ([(1¹{[4¹(dimetil-amino)-anilino]-karbonil}-4piperidinil)-metil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1¹hexanoil4-piperidinil)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[1¹(3¹jódbenzoil)-4-piperidinil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1¹{(2E)-3[3¹(trifluor-metil)-fenil]-2-propenoil}-4-piperidinil)-metil]amino}-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[1¹(2¹kinoxalinil-karbonil)-4-piperidinil]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; [({1¹[(4¹metoxi-fenil)-szulfonil]-4-piperidinil}-metil)(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [{[1¹(3¹jód-benzoil)-4-piperidinil]-metil}(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; oxo-{(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)[(1¹{(2E)-3-[3¹(trifluor-metil)-fenil]-2-propenoil}-4piperidinil)-metil]-amino}-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[2¹(metoxikarbonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹jód-benzil)-{[4’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]amino}-karbonil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; {[2¹bróm-4-({[2¹(fenoxi-fenil)-etil]-amino}-karbonil)benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
{[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}(oxo)-ecetsav; {2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-{[4’-({[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-karbonil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}amino)-(oxo)-ecetsav; {({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; oxo-{{[4’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}-karbonil)1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]amino}-ecetsav; {({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; oxo-((3¹fenoxi-benzil)-{[4’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)etil]-amino}-karbonil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)ecetsav; oxo-[[(4’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1’bifenil-4¹il)-metil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-ecetsav; [({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
([2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ([4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}amino)-(oxo)-ecetsav; ((2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-{2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; ((2¹bróm-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-{[2¹(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; ({2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[2’(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; ([4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4’¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}amino)-(oxo)-ecetsav; ((2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; ({2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; (({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]¹(1,1’-bifenil-2-il-metil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(1,1’-bifenil-2-il-metil)-(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1,1’-bifenil-2-il-metil)-{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-2-il-metil)¹[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-karbonil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav, [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]¹(1,1’-bifenil-2-il-metil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(1,1’-bifenil-2-il-metil)¹(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentilbenzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1,1’-bifenil-2-il-metil)¹{2,6-dibróm-4-[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[3¹(trifluor-metoxi}-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
{{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav, [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[(4’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1’bifenil-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[(4’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1’bifenil-4¹il)-metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{1¹[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{1¹[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {({4’-[(oktil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}-metil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{(4¹tetradec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(frifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-fenil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1,2-difenil-etil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-fenil-alanin; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹fenoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹izopropoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹jód-fenil)amino]-(oxo)-ecetsav; {4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹fluor-4(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ((3¹klór-2-metil-fenil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; 4’-((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-1,1’-bifenil-2-karbonsav; ((2,4-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(1¹fenilpropil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([2¹(4¹klór-fenil)-propil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹izopropoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([4¹(benzil-oxi)-fenil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([(1R)-1-(4¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((3,4-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((1¹benzotien-3-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ([2¹(2,6-diklór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{2¹[3¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(3¹fluorfenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([(1S)-1-(4¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1S)-1-feniletil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1R)-1-feniletil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([3¹(benzil-oxi)-fenil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-D-fenil-alanin; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxodiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
([(2¹butil-1-benzo-furan-3¹il)-metil]-{4¹[(dodecilamino-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {(1¹{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-etil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1¹{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-etil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metilD-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {(4¹{[(4¹oktil-fenil)-amino]-karbonil}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹klór-benzil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹klór-benzil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{ciklopentil-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-1-naftil]-metil}-amino)-ecetsav; oxo-([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-1-naftil]-metil}-amino)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)glucit] só; {{ciklopentil-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{ciklopentil-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-fenil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-fenil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {[4¹(oktil-oxi)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(oktil-oxi)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹dec-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; ([2¹(3¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(1Z)-dec-1-enil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,24-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{(1R)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav; oxo-{{(1R)-1-t4-(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-fenil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-fenil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só,
1
HU 003 852 T2
oxo-{{(1S)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav; oxo-{{(1S)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; [(3¹klór-benzil)-(4¹dec-1-inil-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(3¹klór-benzil)-(4¹dec-1-inil-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹okt-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹okt-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav, N¹metil¹D glükamin [azaz 1¹dezoxi-1(metil-amino)-glucit] só; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-amino}(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}amino)-(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)glucit] só; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; [(4¹bróm-benzil)-(4¹okt-1-inil-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; {4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹hidroxi-1fenil-etil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{{4¹[(9Z)-tetradec-9-enoil-amino]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {(4¹dodecil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(4¹dodecil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1(metil-amino)-glucit] só; {[4¹({[(2¹butil-1-benzo-furan-3¹il)-metil]-amino}karbonil)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(4¹{[4¹(benzil-oxi)-benzoil]-amino}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3,5-diklór-benzil)-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(3,5-diklór-benzil)-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {{4¹[4¹oktil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(5¹undecil-1,2,4oxadiazol-3¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(5¹undecil1,2,4-oxadiazol-3¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{4¹[2¹(4¹oktil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹{[4¹(heptil-oxi)-fenil]-etinil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹butil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{(4¹[4¹(pentil-oxi)-fenil]-etinil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{4¹[(4¹propil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹dodec-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹dodec-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1(metil-amino)-glucit] só; {(4¹okt-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(11-hidroxi-undec-1-inil)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(11-metoxi-11-oxoundec-1-inil)-benzil][4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; 11-[4¹({(karboxi-karbonil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-metil)-fenil]-undec-10-insav; {(4¹{[4¹(benzil-oxi)-fenil]-etinil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹{2¹[4¹(heptil-oxi)-fenil]-etil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[2¹(4¹butil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
{{4¹[2¹(4¹hexil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[2¹(4¹hexil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{(4¹{2¹[4¹(pentil-oxi)-fenil]-etil}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{4¹[2¹(4¹propil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; 11-[4¹({(karboxi-karbonil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-metil)-fenil]-undekánsav; {[4¹(11-hidroxi-undecil)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-fenil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-fenil]amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, oxo-([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{4¹[2¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}-amino)-ecetsav; oxo-([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{4¹[2¹(3¹undecil1,2,4oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}-amino)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)glucit] só, {{4¹[2¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {4¹[2¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metilD-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {{4¹[(4¹oktil-benzoil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹oktil-benzoil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{[(1¹tridekanoil-piperidin-4¹il)-metil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; {{[1¹(4¹oktil-benzoil)-piperidin-4¹il]-metil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{[1¹(4¹oktil-benzoil)-piperidin-4¹il]-metil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {[(3¹dec-1-inil-1-benzo-furan-5¹il)-metil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(3¹dodec-1-inil-1-benzo-furan-5¹il)-metil][4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo({3¹[(4¹propil-fenil)-etinil]-1-benzo-furan-5¹il}metil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; [(4¹dodec-1-inil-benzil)-(4¹fluor-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [bisz(4¹okt-1-inil-benzil)-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(6¹dodec-1-inil-piridin-3¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metilbenzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[3¹(3¹undecil-1,24-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
{[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxodiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo¹{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo¹{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il-[3¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; [[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]¹(5,6,7,8tetrahidronaftalen-1¹il)-amino]-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-3-il-metil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-3-il-metil)-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-3-il-metil)-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1¹benzo-tien-3-il-metil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil-amino}-(oxo)-ecetsav; {1¹benzo-tien-3-il-metil)-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1¹benzo-tien-3-il-metil)-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[2¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[2¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[2¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[3¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[3¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹metoxi-benzil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹metoxi-benzil)-[3¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹metoxi-benzil)-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxodiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{{4¹[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav; oxo-{{4¹[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzil}[3¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav; ([4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-{4¹[(trifluormetil)-szulfonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {1,3-benzo-dioxol-5-il-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {1,3-benzo-dioxol-5-il-[3¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
{1,3-benzo-dioxol-5-il-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(4¹dodec-1-inil-1-naftil)-metil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(4¹dec-1-inil-1-naftil)-metil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(4¹dec-1-inil-1-naftil)-metil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(4¹undecil-1,3tiazol-2¹il)-benzil-amino}-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]amino}-(oxo)-ecetsav; {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[2¹(2¹fluor-fenil)etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[4¹(oktil-oxi)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[2¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[2¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[2¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([4¹(oktil-oxi)-benzil]-[2¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]amino}-(oxo)-ecetsav; [[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-(4¹dodec-1-inil-benzil)amino]-(oxo)-ecetsav; ([2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[4¹(oktil-oxi)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; (4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-{1¹metil-1-[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[4¹(5¹ciklohexil-pent-1-inil)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(4¹etil-3-hidroxi-okt-1-inil)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, L¹lizin só; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, trometamin [azaz (2¹amino-2hidroxi-metil)-1,3-propándiol] só; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, L¹arginin só; nátrium-{(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-acetát. Az (I) képletû vegyületek szív¹ér rendszeri rendellenességek, például szívkoszorúér-elzáródás és szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmasak. Az (I) képletû vegyületek különösen alkalmasak krónikus szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen jól
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 14
2
alkalmazhatók szívelégtelenség esetén egy, az endoteliális diszfunkció, endoteliális NO¹képzõdési elégtelenség és megnövekedett perifériás érösszehúzódás közül választott szív¹ér rendszeri rendellenesség megelõzésére és/vagy kezelésére. Egy másik kiviteli alak az (I) képletû vegyületnek szív¹ér rendszeri rendellenességek megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik. Egy elõnyös kiviteli alak az (I) képletû vegyületnek szívelégtelenség, különösen krónikus szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik. Egy további kiviteli alak az (I) képletû vegyületnek szívelégtelenség, különösen krónikus szívelégtelenség, endoteliális diszfunkció, endoteliális NO¹képzõdési elégtelenség és megnövekedett perifériás érösszehúzódás megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik. Egy másik kiviteli alak szív¹ér rendszeri rendellenességek, például szívkoszorúér-elzáródás, szívelégtelenség, például krónikus szívelégtelenség megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas eljárásra vonatkozik, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló betegnek egy (I) képletû vegyületet adunk be. A jelen találmány szerinti metilén-amid-származékok könnyen beszerezhetõ kiindulási anyagokból elõállíthatók például a WO 03/064376 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett általános eljárások és módszerek alkalmazásával. A találmány szerinti szokásosan alkalmazott segédanyaggal, hordozóval, hígítószerrel vagy adalék anyaggal gyógyszerkészítmények és ezek egységdózisai formájára hozhatók, és ezekben a formákban szilárd anyagokként, mint a tabletták vagy töltött kapszulák, vagy folyadékokként, mint az oldatok, a szuszpenziók, az emulziók, az elixírek vagy ugyanezzel töltött kapszulákként alkalmazhatók, amelyek mindegyike alkalmazható orálisan vagy parenterális beadásra alkalmas (beleértve a szubkután használatot) steril injektálható oldatok formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények és ezek egységdózis formái szokásos arányokban tartalmazhatnak adalék anyagokat, további hatóanyagokkal vagy alkotórészekkel együtt vagy anélkül, és az ilyen dózisegységformák a hatóanyagot az alkalmazandó napi dózis aránnyal összemérhetõ bármilyen megfelelõ hatásos mennyiségben tartalmazhatják. A jelen találmány szerinti metilén-amid-származékokat jellemzõen gyógyszerkészítmény formában adjuk be. Az ilyen gyógyszerkészítmények a gyógyszerészetben jól ismert módon állíthatók elõ, és legalább egy hatóanyagot tartalmaznak. A jelen találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be. A vegyület aktuálisan beadott mennyiségét jellemzõen a kezelõorvos határozza meg az adott körülmények ismeretében, beleértve a kezelendõ állapotot, a beadás választott módját, az aktuálisan beadott vegyületet, a kezelendõ beteg életkorát,
1
HU 003 852 T2
testtömegét és válaszát, a beteg tüneteinek súlyosságát és hasonlókat. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények többféle módon beadhatók, beleértve az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intranazális beadási módokat. Az orális beadásra alkalmas készítmények folyékony alapoldatok vagy szuszpenziók vagy ömlesztett porok formájában lehetnek. Azonban a készítmények gyakrabban pontos adagolásra alkalmas egységdózisformában vannak kiszerelve. Az „egységdózisformák” kifejezés humán egyedeknél és egyéb emlõsöknél alkalmazható egységes dózisokként megfelelõ fizikailag elkülönülõ egységekre vonatkozik, ahol minden egyes egység a kívánt terápiás hatás kialakításához kiszámított, elõre meghatározott mennyiségû hatóanyagot tartalmaz megfelelõ gyógyászati adalék anyaggal összekeverve. A jellemzõ egységdózisformák például elõre töltött, elõre mért ampullák vagy folyékony készítményeket tartalmazó fecskendõk vagy szilárd készítmények esetében pirulák, tabletták, kapszulák vagy hasonlók. Ilyen készítményekben a találmány szerinti helyettesített metilénamid-származék általában a kisebb mennyiségû komponens (amely körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti vagy elõnyösen körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 40 tömeg% közötti koncentrációban), ahol a többit különbözõ vivõanyagok és hordozók, továbbá a kívánt dózisforma kialakításában segítõ feldolgozási segédanyagok teszik ki. Az orális beadásra alkalmas folyadékformák tartalmazhatnak például vizes vagy nemvizes hordozót pufferekkel, szuszpendáló- és diszpergálószerekkel, színezõanyagokkal, ízesítõszerekkel és hasonlókkal együtt. A szilárd formák például a következõ alkotórészeket vagy hasonló tulajdonságú vegyületeket tartalmazhatják: kötõanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragantgumi vagy zselatin, adalék anyag, például keményítõ vagy laktóz, diszintegráns szer, például alginsav, Primogel vagy kukoricakeményítõ; síkosítószer, például magnézium-sztearát; csúsztatószer, például kolloidális szilícium-dioxid; édesítõszer, például szacharóz vagy szacharin; vagy ízesítõszer, például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs ízesítõszer. Az injektálható készítmények jellemzõen injektálható steril sóoldaton vagy foszfáttal pufferelt sóoldaton vagy egyéb, a szakirodalomban ismert injektálható hordozón alapulnak. Ahogy fentebb említettük, az (I) képletû helyettesített metilén-amid-származék ezekben a készítményekben jellemzõen a kisebb mennyiségû komponens, amely gyakran 0,05 tömeg% és 10 tömeg% közötti, ahol a többit injektálható hordozó és hasonlók teszik ki. Az orálisan beadott vagy injektálható készítményeknél alkalmazható fent leírt komponensek pusztán szemléltetésképpen vannak megemlítve. További anyagok, valamint feldolgozási eljárások és hasonlók a Remington’s Pharmaceutical Sciences 8. részében [17. kiadás, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok (1985)] találhatók.
2
A jelen találmány szerinti vegyületek nyújtott felszabadulású formákban vagy nyújtott felszabadulású hatóanyag-bejuttató rendszerekbõl is beadhatók. A nyújtott felszabadulású anyagok szemléltetõ példáinak leírása 5 is megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Sciencesban található anyagban. A jelen találmány szerinti metilén-amid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények elõállítását a WO 03/064376 számú nemzetközi közzétételi iratban 10 ismertették. A továbbiakban a jelen találmányt példák útján szemléltetjük, azonban találmányunk oltalmi körét nem kívánjuk az ezekben foglaltakra korlátozni. 15
20
25
30
35
40
45
50
Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábrán a mezenteriális artériák (tágulás %) áramlás közvetítette tágulás válasza látható az intravaszkuláris áramlás (ml/min) függvényében, egerekben, fenil-efrinnel végzett elõszûkítés után. A normális egérben (üres körök) meghatározott áramlás közvetítette tágulás választ összehasonlítottuk a mezenteriális artériák áramlás közvetítette tágulás válaszával, amelyet egyrészt NO¹szintézis inhibitornak kitett normális egérben (bal, satírozott körök), másrészt olyan egérben kaptunk, amelyben krónikus szívelégtelenséget (CHF) indukáltunk az 1. példában foglaltak szerint (jobb, satírozott körök). A 2. ábrán a mezenteriális artériák (tágulás %) áramlás közvetítette tágulás válasza látható az intravaszkuláris áramlás (ml/min) függvényében, fenil-efrinnel végzett elõszûkítés után, olyan egerekben, amelyekben krónikus szívelégtelenséget (CHF) indukáltunk. Egy CHF¹et mutató kezeletlen egérben az áramlás közvetítette tágulás választ (bal és jobb üres körök) összehasonlítjuk a CHF¹et mutató egérben a mezenteriális artériák áramlás közvetítette tágulás válaszával, 10–5 mol/l találmány szerinti vegyülettel (I) (bal, satírozott körök) és 10–6 mol/l találmány szerinti vegyülettel (I) (jobb, satírozott körök) végzett kezelés után az 1. példában ismertetettek szerint. A mellékelt példákban az alábbiakban következõ rövidítések szerepelnek: min (perc), mm (mikrométer), ml (mikroliter), mol/l (mólkoncentráció), ACE (angiotenzinkonvertáló enzim), CHF (krónikus szívelégtelenség), FMD (áramlás közvetítette tágulás), NO (nitrogén-monoxid), PTP¹k (protein-tirozin foszfatázok).
Példák: Biológiai vizsgálatok Az (I) képletû vegyületek krónikus szívelégtelenség után bekövetkezõ áramlás közvetítette értágulat helyreállításával kapcsolatos aktivitásának bemutatása céljából az (I) képletû vegyületek a következõ vizsgálat60 nak vethetõk alá. 55
15
1
HU 003 852 T2
A kis perifériás artériákban (azaz olyan artériákban, amelyek szívelégtelenség esetén szerepet játszanak a megnövekedett ellenállásban) az NO¹áramlás-indukálta felszabadulása kísérletileg in vitro vizsgálható izolált átáramoltatott nyomás alá helyezett artériákban, például kis (<300 mm átmérõjû) mezenteriális vagy hátsó fertályi artériákban. 1. példa: Koszorús verõér-elzáródás modell C57BL6 egerekben (n=12) szívkoszorúér lekötéssel krónikus szívelégtelenséget indukáltunk patkányokban kifejlesztett modell szerint [Varin és munkatársai, Circulation, 99, 2951–2957 (1999)]. Ez a modell azt mutatja be, hogy a krónikus szívelégtelenség megszünteti a kis perifériás artériák áramlásindukálta, NO¹közvetítette értágulatát az acetil-kolinra adott megtartott NO¹közvetítette válasszal kapcsolatban. Az egereket elbódítottuk, ventiláltuk és toraktómiát (a mellhártyaüreg bemetszése) végeztünk. A bal fõ koszorús verõeret a kezdetéhez közel lekötöttük. Ez az eljárás infarktus kifejlõdéséhez vezet, ami a bal kamrának körülbelül 40%¹át érinti. Ebben az egér modellben az infarktus utáni pusztulás körülbelül 40–50%. A szívelégtelenség kifejlõdését echokardiográfiával vizsgáltuk zárt mellkas állapotban a koszorúér lekötése után 7 nappal és 2 hónappal. Ugyanezen protokollnak vetettünk alá hamisan operált (normális) egereket, azzal az eltéréssel, hogy a verõeret nem kötöttük le. Minden csoportban hat egér volt, és a miokardiális infarktust túlélt egereket a vizsgálatban tovább használtuk. Két hónap elteltével az egereket elbódítottuk és laparotómiának (a hasüreg bemetszése) vetettük alá. A mezenteriális artéria egy részét (250–350 mm átmérõ) preparálómikroszkóp alatt óvatosan izoláltuk, és egy 1,5–2,0 mm hosszú szegmenst mindkét végén bekanülöztünk, arteriográfra vittük át (Living Systems Instrumentation) és 60 Hgmm (8 kPa) nyomás alá helyeztük. Fenilefrinnel végzett elõszûkítés után (2 percig 10–5 mol/l koncentrációban inkubáltuk) meghatároztuk az ér áramlás közvetítette kitágulását (FMD), azaz az intraluminális áramlás lépésenkénti növelésére (0–200 ml/min) adott válaszként az érátmérõben bekövetkezõ változásokat az összehúzódás plató elérése után az alapvonalon és a találmány szerinti vegyülettel végzett inkubálás után: 1) Endoteliális diszfunkció egér szívelégtelenség esetén Ebben a krónikus szívelégtelenség modellben a véráram növekedésére (áramlás közvetítette tágulás) adott tágulás válasz nagyjából megszûnt (tágulás 200 ml/min áramlásnál: hamis: 24±2% és CHF: 5±1%). A tágulás válasz gátlása hasonló, mint az NO¹szintézis-inhibitor beadása esetében (NG-nitro-L-arginin 10–5 mol/l koncentrációnál) a normális artériákban, ahogy ez az 1. ábrán látható. 2) Áramlás közvetítette tágulás megtartása Ezekben az artériákban, ahol krónikus szívelégtelenséget indukáltunk, az áramlás közvetítette tágulás
2
normális szinten tartható az artériáknak a találmány szerinti {{4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsavval (1) végzett in vitro inkubálásával (30 perc), amely vegyületet perfúziós 5 pufferrel (Krebs-puffer) 10–3 mol/l koncentrációjú oldatból rendre 10–5 mol/l és 10–6 mol/l végsõ koncentrációra hígítottuk, ahogy ez a 2. ábra jobb és bal oldalán látható. Ez a példa azt szemlélteti, hogy a találmány szerinti 10 vegyületek alkalmasak az endoteliális funkció akut megtartására krónikus szívelégtelenségben szenvedõ egerekben.
15
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû metilén-amid-származék
20
(I)
25 valamint geometriai izomerei, optikailag aktív formái, mint az enantiomerek, a diasztereomerek, továbbá racém formái, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és gyógyászati hatású származékai, a képletben R1 jelentése 1–15 szénatomos alkil¹, 2–12 szénato30 mos alkenil¹, 2–12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- vagy hetereocikloalkil¹, (1–12 szénatomos alkil)-aril- vagy (1–12 szénatomos alkil)-heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkenil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkinil)-aril- és ¹heteroaril-csoport 35 közül van kiválasztva; R2a és R2b mindegyikének jelentése egymástól függetlenül H és 1–12 szénatomos alkilcsoport közül van kiválasztva; Cy jelentése D és E közül van kiválasztva; D jelentése helyettesített tienil- és helyettesített fe40 nilcsoport közül van kiválasztva, ahol a helyettesítõk fenil¹, oxadiazolcsoport közül vannak kiválasztva és 1 vagy 2 csoport az –NH–CO–R3, –SO2–NR3R3’ és –CO–NR3R3’ csoportokat tartalmazó csoportból van ki45 választva; E jelentése az aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkilés heterocikloalkilcsoport közül van kiválasztva, ahol az aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- és heterocikloalkilcsoportok 2–18 szénatomos alkinilcsoporttal helyet50 tesített; R 3 , R 3’ jelentése egymástól függetlenül H, 1–15 szénatomos alkil¹, 2–12 szénatomos alkenil¹, 2–12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkil¹, (1–12 szénatomos al55 kil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkenil)aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkinil)-arilvagy ¹heteroaril-csoport közül van kiválasztva; alkalmazása szív¹ér rendszeri rendellenességek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas gyógyszer elõ60 állítására. 16
1
HU 003 852 T2
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R2a és jelentése egyformán H. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol Cy jelentése D. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R3’ jelentése H és R3 jelentése a difeniletil¹, dodecil¹, oktil¹, 4¹pentil-benzil¹, 4¹fenoxi-fenetil¹, etil-tiofen-2-il¹, pentadecil¹, tridecil¹, hexil-oxi-fenil- vagy (2¹etil)-hexil-csoportokat tartalmazó csoportból van kiválasztva. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol Cy jelentése E. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol E jelentése fenil¹, piridinil¹, naftil- vagy benzo-furanil-csoport, amely B–R4 helyettesítõvel helyettesített, ahol B jelentése etinilcsoport és R4 jelentése 6–16 szénatomos alkil¹, 3–8 tagú cikloalkil¹, (1–12 szénatomos alkil)(3–8 tagú cikloalkil)¹, fenil- vagy (1–12 szénatomos alkil)-fenil-csoport. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol E jelentése fenilcsoport, amely B–R4 helyettesítõvel helyettesített, ahol B jelentése etinilcsoport és R4 jelentése 6–16 szénatomos alkilcsoport. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R 1 jelentése egy –CH 2 –A vagy –CH2–CH2–A csoport, ahol A jelentése aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú heterocikloalkil- vagy 3–8 tagú cikloalkilcsoport. 9. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R1 jelentése A, ahol A jelentése aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú heterocikloalkil- vagy 3–8 tagú cikloalkilcsoport. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol A jelentése a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: fenil¹, piridinil¹, benzo-1,3-dioxolenil¹, bifenil¹, naftil¹, kinoxalinil¹, tiazolil¹, tienil¹, furanil- vagy piperidinilcsoport, amelyek adott esetben 1 vagy 2 cianocsoporttal, halogénatommal, NO2, 1–6 szénatomos alkoxi¹, aril-oxi- vagy heteroaril-oxi¹, 1–6 szénatomos tioalkoxi¹, 1–12 szénatomos alkilcsoporttal, 1–12 szénatomos alkil-X-csoporttal helyettesítettek, ahol X jelentése halogénatom, 2–12 szénatomos alkenil¹, 2–12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkil¹, (1–12 szénatomos alkil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkenil)-aril- vagy ¹heteroaril¹, (2–12 szénatomos alkinil)-aril- vagy ¹heteroarilcsoport, –COR3, –COOR3, –CO–NR3R3’, –NHCOR3, ahol R 3 jelentése 1–12 szénatomos alkil- vagy 1–12 szénatomos alkenilcsoport, –SOR3, –SO2R3, –SO2NR3R3’, ahol R3 és R3’ jelentése egymástól függetlenül a H atomot, egyenes vagy elágazó 1–12 szénatomos alkil¹, 2–12 szénatomos alkenil¹, 2–12 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3–8 tagú cikloalkil- vagy heterocikloalkilcsoportot tartalmazó csoportból van kiválasztva. 11. Az 1–4. vagy 8–10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R2a és R2b jelentése egyformán H; R1 jelentése –CH2–A, ahol A jelentése fenil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben cianocsoporttal, halogénatomR2b
2
mal, metoxi¹, hidroxi¹, fenoxi¹, –NO2, trifluor-metilcsoporttal helyettesítettek; Cy jelentése tienil¹, fenilvagy bifenilcsoport, amely –SO2R3, –CO–NR3R3’ csoporttal helyettesített, ahol R3’ jelentése H és R3 jelenté5 se 7–12 szénatomos alkilcsoport. 12. Az 1–4. vagy 8–10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R2a és R2b jelentése egyformán H; R1 jelentése –CH2–A, ahol A jelentése fenil- vagy tienilcsoport, 10 amelyek adott esetben cianocsoporttal, halogénatommal, metoxi¹, hidroxi¹, fenoxi¹, –NO2, trifluor-metilcsoporttal helyettesítettek; Cy jelentése tienil¹, fenilvagy bifenilcsoport, amely –SO2R3, –CO–NR3R3’ csoporttal helyettesített, ahol R3’ jelentése H és R3 jelenté15 se 7–15 szénatomos alkilcsoport. 13. Az 1–4. vagy 8–10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a metilén-amid-származék az (I’) képletnek felel meg: 20 (I’)
25
30
35
40
45
50
55
60 17
a képletben R1 jelentése fenil¹, benzil¹, fenetil¹, 1¹metil-benzilcsoportot tartalmazó csoportból van kiválasztva, amely 1–6 szénatomos alkilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve; Cy jelentése fenil- vagy bifenilcsoport, amely az –NH–CO–R3, –CO–NH–R3 csoportot tartalmazó csoportból kiválasztott helyettesítõvel helyettesített, vagy oxadiazolcsoport, amely R3 helyettesítõvel helyettesített, ahol R3 jelentése 7–15 szénatomos alkilcsoport. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R3 jelentése 8–15 szénatomos alkilcsoport. 15. A 13. és 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R3 jelentése dodecilcsoport. 16. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a metilén-amid-származék a következõ csoportból van kiválasztva: (benzil-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; oxo-{{4¹[(pentadecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; (benzil-{4¹[(pentadecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; (benzil-{4¹[(tridecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)(oxo)-ecetsav; [benzil(4¹{[dodecil-(metil)-amino]-karbonil}-benzil)amino]-(oxo)-ecetsav; {(4¹{[dodecil-(metil)-amino]-karbonil}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([1¹(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-{4¹[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
({[1¹(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metil}{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)ecetsav; oxo-{[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-ecetsav; [benzil-(4¹{[4¹(hexil-oxi)-benzoil]-amino}-benzil)amino]-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(10-undecenoilamino)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{4¹[(9E)-9-tetradecenoil-amino]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {benzil-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{4¹[(2¹hidroxi-dodecil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,24oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-({1¹[(4¹metoxifenil)-szulfonil]-4-piperidinil}-metil)-amino]-(oxo)ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹karboxi-1fenil-etil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxi-1metil-etil)-amino]-(oxo)-ecetsav; (4¹bróm-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}anilino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-anilino)-(oxo)ecetsav; ([2¹(3¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(3¹metoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(d,1)-transz2-fenil-ciklopropil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([(d,1)-transz-2-(benzil-oxi)-ciklopentil]-{4¹[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-4-fenoxianilino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(1‚2,3,4tetrahidro-1-naftalenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1¹benzil-4-piperidinil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(2¹fenoxifenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ((2¹[1,1’-bifenil]-4-il-etil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; (([1,1’-bifenil]-3-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; (3¹(benzil-oxi)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}anilino)-(oxo)-ecetsav; ([4¹(benzoil-amino)-benzil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-3-fenil-beta-alanin; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(1,2,3tiadiazol-4¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 18
2
[{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹pentilbenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(1¹fenil-etil)amino]-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[1¹(1¹naftil)etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; (benzil-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(metilszulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ((3¹ciano-benzil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [(4¹klór-benzil)-(3¹{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹({[2¹(2¹tienil)-etil]-amino}-karbonil)-benzil][4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {benzil-[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-cetsav, {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹klór-benzil)-[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(3’-{[(2,2-difenil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1’-bifenil]4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; ((3¹ciano-benzil)-{[3’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]amino}-karbonil)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; oxo-{{[3’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-ecetsav; [(3¹ciano-benzil)-({3’-[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1’bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(4¹klór-benzil)-({3’-[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1’bifeni1]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {({3’-[(oktil-amino)-karbonil]¹[1,1’-bifenil]-4¹il}-metil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(3¹fenil-propil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [(3¹ciano-benzil)-({3’-[(dodecil-amino)karbonil]¹[1,1’-bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(4¹klór-benzil)-({3’-[(dodecil-amino)-karbonil]¹[1,1’bifenil]-4¹il}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {({3’-[(dodecil-amino)-karbonil]¹[1,1’-bifenil]-4¹il}metil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {benzil-[(3’-[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹klór-benzil)-[(3’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; oxo-{[(3’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav; oxo-{[(3’-[(4¹fenil-butil)-amino]-karbonil}¹[1,1’bifenil]-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav;
1
HU 003 852 T2
{(3¹ciano-benzil)-[(3’-{[(2¹mezitil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(4¹klór-benzil)-[(3¹{[(2¹mezitil-etil)-amino]karbonil}¹[1,1’-bifenil]-4¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(3’-{[(2¹mezitil-etil)-amino]-karbonil}¹[1,1’-bifenil]4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; ((4¹klór-benzil)-{[3’-({[2¹(4¹metoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹metoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(metilszulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹metoxibenzil-amino]-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[6¹(trifluormetil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; 4¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{4¹[hidroxi(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹fluorbenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹fenoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[6¹(trifluormetil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; 3¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; 5¹[((karboxi-karbonil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-2-tiofénkarbonsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{4¹[hidroxi(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((1,3-benzo-dioxol-5-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹fluorobenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹fenoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; 4¹[((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; 5¹[((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-2-tiofénkarbonsav, [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(izopropil)amino]-(oxo)-ecetsav; ((3,5-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [(3,5-diklór-benzil)-(4¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 19
2
[(4¹{[(2¹[1,1’-bifenil]-4-il-etil)-amino]-karbonil}benzil)¹(3,5-diklór-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(1,3-benzadioxol-5-il-metil)-(4¹{[(2¹[1,1’-bifenil]-4-iletil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; (2,3-dihidro-1H-inden-1-il-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {2,3-dihidro-1H-inden-1-il-[4¹([2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]amino}-karbonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([4¹(dimetil-amino)-benzil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹ciano-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,3-tiazol-2il-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[2¹(4¹morfolinil)-1,3-tiazol-5¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹ciano-benzil)-{3¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}¹(1,3-tiazol-2-ilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ({3¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[2¹(4¹morfolinil)-1,3-tiazol-5¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; ((1,3-benzo-dioxol-5-il-metil)-{3¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹piridinilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹tienilmetil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹hidroxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; 3¹((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-metil]-benzoesav; [ciklopentil-({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [benzil-({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; (({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil){3¹[hidroxi-(oxido)-amino]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)(4¹metoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)(2¹fluor-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)[4¹(metil-szulfonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
4¹{[(karboxi-karbonil)-({5¹[(dodecil-amino)szulfonil]-2-tienil}-metil)-amino]-metil}-benzoesav; (({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil){[6¹(trifluor-metil)-3-piridinil]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; {({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2-tienil}-metil)[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [(3¹klór-benzil)-({5¹[(dodecil-amino)-szulfonil]-2tienil}-metil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {[(5¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]-szulfonil}-2-tienil)metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹klór-benzil)-[(5¹{[(3,3-difenil-propil)-amino]szulfonil}-2-tienil)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{{[5¹({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}-szulfonil)2-tienil]-metil}-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; ((3¹klór-benzil)-{[5¹({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}szulfonil)-2-tienil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[(5¹{[(2¹[1,1’-bifenil]-4-il-etil)-amino]-szulfonil}-2tienil)-metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; (({1¹[(ciklohexil-amino)-karbonil]-4-piperidinil}metil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-amino)(oxo)-ecetsav; ([(1¹{[4¹(dimetil-amino)-anilino]-karbonil}-4piperidinil)-metil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1¹hexanoil4-piperidinil)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[1¹(3¹jódbenzoil)-4-piperidinil]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1¹{(2E)-3[3¹(trifluor-metil)-fenil]-2-propenoil}-4-piperidinil)-metil]amino}-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[1¹(2¹kinoxalinil-karbonil)-4-piperidinil]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; [({1¹[(4¹metoxi-fenil)-szulfonil]-4-piperidinil}-metil)(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [{[1¹(3¹jód-benzoil)-4-piperidinil]-metil}(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; oxo-{(4¹{[(4¹fenoxi-benzil)-amino]-karbonil}-benzil)[(1¹{(2E)-3-[3¹(trifluor-metil)-fenil]-2-propenoil}-4piperidinil)-metil]-amino}-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[2¹(metoxikarbonil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹jód-benzil)-{[4’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[2¹bróm-4-({[2¹(fenoxi-fenil)-etil]-amino}-karbonil)benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 20
2
{[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}(oxo)-ecetsav; {2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-{[4’-({[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-karbonil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}amino)-(oxo)-ecetsav; {({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-[(4’-fluor-1,1’-bifenil-3¹il)-metil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; oxo-{{[4’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}-karbonil)1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]amino}-ecetsav; {({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-[2¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; oxo((3¹fenoxi-benzil)-{[4’-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]amino}-karbonil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-ecetsav; oxo-[[(4’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1’bifenil-4¹il)-metil]-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-ecetsav; [({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-(3¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
[(2¹bróm-4-[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(2¹jód-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ([4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}amino)-(oxo)-ecetsav; ((2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-{2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; ((2¹bróm-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-{[2¹(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; ({2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{[2’(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; ([4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4’¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}amino)-(oxo)-ecetsav; ((2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; ({2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)-(oxo)ecetsav; (({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-{[2’-(trifluor-metil)-1,1’-bifenil-4¹il]-metil}-amino)(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]¹(1,1’-bifenil-2-il-metil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(1,1’-bifenil-2-il-metil)-(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1,1’-bifenil-2-il-metil)-{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-2-il-metil)¹[2,6-dibróm-4-({[2¹(4¹fenoxifenil)-etil]-amino}-karbonil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]¹(1,1’-bifenil-2-il-metil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(1,1’-bifenil-2-il-metil)¹(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentilbenzil)-amino]-karbonil}-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; ((1,1’-bifenil-2-il-metil)¹{2,6-dibróm-4-[(dodecilamino)-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[3¹(trifluor-metoxi}-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 21
2
{{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {({4’-[(dodecil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}metil)-[3¹(trifluor-metoxi)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; [[2¹bróm-4-({[2¹(4¹fenoxi-fenil)-etil]-amino}karbonil)-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-amino}-karbonil)-2,6dibróm-benzil]-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-(4¹fenoxi-benzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; {[4¹({[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil-amino}-karbonil)-2bróm-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(2¹bróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2,6-dibróm-4-{[(4¹pentil-benzil)-amino]karbonil}-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[(4’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1’bifenil-4¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav; {{2¹bróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{2,6-dibróm-4-[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[(4’-{[(4¹pentil-benzil)-amino]-karbonil}-1,1’bifenil-4¹il)-metil]-[3¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}ecetsav; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{1¹[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{1¹[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {({4’-[(oktil-amino)-karbonil]-1,1’-bifenil-4¹il}-metil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{(4¹tetradec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-ecetsav;
1
HU 003 852 T2
{(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-fenil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((1,2-difenil-etil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-fenil-alanin; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(3¹fenoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹izopropoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹jód-fenil)amino]-(oxo)-ecetsav; {4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[3¹fluor-4(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ((3¹klór-2-metil-fenil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; 4’-((karboxi-karbonil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-1,1’-bifenil-2-karbonsav; ((2,4-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(1¹fenilpropil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([2¹(4¹klór-fenil)-propil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(4¹izopropoxifenil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([4¹(benzil-oxi)-fenil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; [{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹metoxibenzil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ([(1R)-1-(4¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((3,4-diklór-benzil)-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((1¹benzo-tien-3-il-metil)-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ([2¹(2,6-diklór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ({4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-{2¹[3¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[2¹(3¹fluorfenil)-etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([(1S)-1-(4¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1S)-1-feniletil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-[(1R)-1-feniletil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([3¹(benzil-oxi)-fenil]-{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; N¹(karboxi-karbonil)-N-{4¹[(dodecil-amino)karbonil]-benzil}-D-fenil-alanin; {{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 22
2
{{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxodiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; ([(2¹butil-1-benzo-furan-3¹il)-metil]-{4¹[(dodecilamino-karbonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {(1¹{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-etil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1¹{4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-fenil}-etil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metilD-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {(4¹{[(4¹oktil-fenil)-amino]-karbonil}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹klór-benzil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹klór-benzil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{ciklopentil-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-1-naftil]-metil}-amino)-ecetsav; oxo([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-1-naftil]-metil}-amino)-ecetsav, N¹metilD-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{ciklopentil-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {{ciklopentil-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-fenil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dibenzo[b,d]furan-4-il-fenil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {[4¹(oktil-oxi)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(oktil-oxi)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹dec-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; ([2¹(3¹klór-fenil)-etil]-{4¹[(1Z)-dec-1-enil]-benzil}amino)-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,24-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{(1R)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav; oxo-{{(1R)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-
1
HU 003 852 T2
ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-fenil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-fenil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, oxo-{{(1S)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{(1S)-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; [(3¹klór-benzil)-(4¹dec-1-inil-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [(3¹klór-benzil)-(4¹dec-1-inil-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metilamino)-glucit] só; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹okt-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹okt-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav, N¹metil¹D glükamin [azaz 1¹dezoxi-1(metil-amino)-glucit] só; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-amino}(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}amino)-(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-etil}-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)glucit] só; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, [(4¹bróm-benzil)-(4¹okt-1-inil-benzil)-amino]-(oxo)ecetsav; [4¹[(dodecil-amino)-karbonil]-benzil}-(2¹hidroxi-1fenil-etil)-amino]-(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; ((4¹dec-1-inil-benzil)-{1¹metil-1-[4¹(trifluor-metil)fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 23
2
oxo-{{4¹[(9Z)-tetradec-9-enoil-amino]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {(4¹dodecil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(4¹dodecil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1(metil-amino)-glucit] só; {[4¹({[(2¹butil-1-benzo-furan-3¹il)-metil]-amino}karbonil)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)ecetsav; {(4¹{[4¹(benzil-oxi)-benzoil]-amino}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3,5-diklór-benzil)-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(3,5-diklór-benzil)-[4¹(tridekanoil-amino)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {{4¹[4¹oktil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(5¹undecil-1,2,4oxadiazol-3¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(5¹undecil1,2,4-oxadiazol-3¹il)-benzil]-amino}-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {{4¹[2¹(4¹oktil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹{[4¹(heptil-oxi)-fenil]-etinil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹butil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metilbenzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metilbenzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, oxo-{(4¹[4¹(pentil-oxi)-fenil]-etinil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{4¹[(4¹propil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹dodec-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [[2¹(3¹klór-fenil)-etil]-(4¹dodec-1-inil-benzil)-amino](oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1(metil-amino)-glucit] só, {(4¹okt-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(11-hidroxi-undec-1-inil)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(11-metoxi-11-oxoundec-1-inil)-benzil][4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; 11-[4¹({(karboxi-karbonil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-metil)-fenil]-undec-10-insav,
1
HU 003 852 T2
{(4¹{[4¹(benzil-oxi)-fenil]-etinil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹{2¹[4¹(heptil-oxi)-fenil]-etil}-benzil)-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[2¹(4¹butil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[2¹(4¹hexil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[2¹(4¹hexil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; oxo-{(4¹{2¹[4¹(pentil-oxi)-fenil]-etil}-benzil)[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{{4¹[2¹(4¹propil-fenil)-etil]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; 11-[4¹({(karboxi-karbonil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-metil)-fenil]-undekánsav; {[4¹(11-hidroxi-undecil)-benzil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-fenil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-fenil]amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, oxo-([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{4¹[2¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}-amino)-ecetsav; oxo-([4¹(trifluor-metil)-benzil]-{4¹[2¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}-amino)-ecetsav, N¹metil-Dglükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, {{4¹[2¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[2¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-etil]-benzil}[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)glucit] só, {{4¹[(4¹oktil-benzoil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{4¹[(4¹oktil-benzoil)-amino]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só, oxo-{[(1¹tridekanoil-piperidin-4¹il)-metil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-ecetsav; {{[1¹(4¹oktil-benzoil)-piperidin-4¹il]-metil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{[1¹(4¹oktil-benzoil)-piperidin-4¹il]-metil}-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav, N¹metil-D-glükamin [azaz 1¹dezoxi-1-(metil-amino)-glucit] só; {[(3¹dec-1-inil-1-benzo-furan-5¹il)-metil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(3¹dodec-1-inil-1-benzo-furan-5¹il)-metil][4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo({3¹[(4¹propil-fenil)-etinil]-1-benzo-furan-5¹il}metil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]-amino}-ecetsav; [(4¹dodec-1-inil-benzil)-(4¹fluor-benzil)-amino](oxo)-ecetsav; [bisz(4¹okt-1-inil-benzil)-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(6¹dodec-1-inil-piridin-3¹il)-metil]-[4¹(trifluor-metilbenzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(3¹dodec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 24
2
{[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[3¹(3¹undecil-1,24-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxodiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(1,1’-bifenil-4¹il)-etil]-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo¹{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il-[4¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo¹{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il-[3¹(3¹undecil1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; [[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]¹(5,6,7,8tetrahidronaftalen-1¹il)-amino]-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-3-il-metil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-3-il-metil)-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1,1’-bifenil-3-il-metil)-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1¹benzo-tien-3-il-metil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {1¹benzo-tien-3-il-metil)-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(1¹benzo-tien-3-il-metil)-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[2¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[2¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[2¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[3¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; oxo-{[3¹(trifluor-metil)-benzil]-[3¹(3¹undecil-1,2,4oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-[3¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹metoxi-benzil)-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹metoxi-benzil)-[3¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹metoxi-benzil)-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxodiazol-5¹il)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{{4¹[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzil}[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav; oxo-{{4¹[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzil}[3¹(3¹undeci]-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-amino}ecetsav;
1
HU 003 852 T2
([4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol-5¹il)-benzil]-{4¹[(trifluormetil)-szulfonil]-benzil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {1,3-benzo-dioxol-5-il-[4¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {1,3-benzo-dioxol-5-il-[3¹(3¹undecil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {1,3-benzo-dioxol-5-il-[4¹(3¹oktil-1,2,4-oxadiazol5¹il)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(4¹dodec-1-inil-1-naftil)-metil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(4¹dec-1-inil-1-naftil)-metil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[(4¹dec-1-inil-1-naftil)-metil]-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; oxo-{[4¹(trifluor-metil)-benzil]-[4¹(4¹undecil-1,3tiazol-2¹il)-benzil]-amino}-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]amino}-(oxo)-ecetsav; {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[2¹(2¹fluor-fenil)etil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[2¹(2¹fluor-fenil)-etil]-[4¹(oktil-oxi)-benzil]-amino}(oxo)-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[2¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dodec-1-inil-benzil)-[2¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]-metil}-[2¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; ([4¹(oktil-oxi)-benzil]-[2¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]amino}-(oxo)-ecetsav;
5
10
15
20
25
30
25
2
[[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-(4¹dodec-1-inil-benzil)amino]-(oxo)-ecetsav; ([2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-{[4¹(dodecil-oxi)-1-naftil]metil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[2¹(3,4-diklór-fenil)-etil]-[4¹(oktil-oxi)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; (4¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-{1¹metil-1-[4¹(trifluormetil)-fenil]-etil}-amino)-(oxo)-ecetsav; {[4¹(5¹ciklohexil-pent-1-inil)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {{3¹[(4¹hexil-fenil)-etinil]-benzil}-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {[4¹(4¹etil-3-hidroxi-okt-1-inil)-benzil]-[4¹(trifluormetil)-benzil]-amino}-(oxo)-ecetsav; {(2¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, L¹lizin só; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, trometamin (azaz (2¹amino-2hidroximetil)-1,3-propándiol) só; {(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)-benzil]amino}-(oxo)-ecetsav, L¹arginin só; nátrium-{(4¹dec-1-inil-benzil)-[4¹(trifluor-metil)benzil]-amino}-(oxo)-acetát. 17. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szív-ér rendszeri betegség szívelégtelenség. 18. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szív-ér rendszeri betegség krónikus szívelégtelenség. 19. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szív-ér rendszeri rendellenesség endoteliális diszfunkció.
HU 003 852 T2 Int. Cl.: A61K 31/197
26
HU 003 852 T2 Int. Cl.: A61K 31/197
27
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest