voorwoord
Wanneer je beseft dat de weg de bestemming is…
Op de eerste plaats wil ik de ouders van de kinderen met ASS in de provincie Antwerpen danken voor hun deelname aan het onderzoek. Wanneer het groeien en ontwikkelen van kinderen anders verloopt dan verwacht of ‘normaal’, is het vervolg van de weg soms niet te overzien. Deze verloopt voor de kinderen en hun ouders dikwijls moeizaam, met omwegen. Soms ook met hindernissen en valkuilen. We hopen dat ons onderzoek kan aanzetten tot een verder (onder)zoeken. Met het uiteindelijk blootleggen van een vlotter en veilig parcours. Graag dank ik Dr. Hans Hellemans en Dr. Eric Schoentjes die me als experten en gidsen de weg van deze Masterproef en Master na Master hebben geleid. Mijn oprechte dank ook (en zoveel meer) voor diegenen die sinds mijn allereerste stappen, en nog steeds, naast me staan. Me stimuleren en uitdagen. Mijn ouders, broers Laurens en Benjamin, schoonzussen Lien en Liesbet, familie, vrienden en collega’s.
INHOUDSTAFEL
ABSTRACT
1
INLEIDING
2
1. AUTISMESPECTRUMSTOORNIS: ALGEMENE ASPECTEN 2 2. PSYCHOACTIEVE MEDICATIE EN ALTERNATIEVE MIDDELEN BIJ KINDEREN EN JONGEREN MET ASS: PLAATSBEPALING EN HUIDIGE EVIDENTIE 2 3. GEBRUIK VAN PSYCHOFARMACA EN CAM BIJ KINDEREN EN JONGEREN MET ASS: EERDER CROSSSECTIONEEL EN LONGITUDINAAL ONDERZOEK 4 4. ONDERZOEK NAAR HET GEBRUIK VAN PSYCHOACTIEVE MEDICATIE EN CAM BIJ KINDEREN EN JONGEREN MET ASS IN DE PROVINCIE ANTWERPEN: RATIONALE EN DOELSTELLINGEN 7 METHODOLOGIE
8
1. LITERATUURONDERZOEK 2. DEELNEMERS 3. INSTRUMENT (VRAGENLIJST) 4. ONDERZOEKSPROCEDURE 5. STATISTISCHE ANALYSE
8 8 8 9 9
RESULTATEN
10
DISCUSSIE
13
1. PATRONEN IN HET GEBRUIK VAN PSYCHOFARMACA BIJ KINDEREN EN JONGEREN MET ASS: INTEGRATIE IN HET MODEL VAN ANDERSON 2. BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK 3. IMPLICATIES VAN HET EERDERE EN HUIDIGE ONDERZOEK
13 14 15
REFERENTIELIJST
17
ABSTRACT Inleiding Autismespectrumstoornis (ASS) is een ontwikkelingsstoornis met een grote individuele en maatschappelijke impact. Data over prevalentie van gebruik van medicatie bij individuen met ASS zijn beperkt, zeker in Europese landen. Eerdere epidemiologische studies hebben aangetoond dat de prevalentie van gebruik van psychoactieve medicatie bij personen met ASS hoog is en toeneemt. Ook alternatieve middelen zijn wijdverspreid. Reeds in de jaren ’90 werd gesuggereerd dat het (groot) gebruik van medicatie bij ASS vaak op weinig wetenschappelijke evidentie is gebaseerd. Anno 2014 lijkt deze situatie weinig veranderd. Deze studie is de eerste die zich op dit belangrijk en maatschappelijk relevant onderwerp in België richt. Het doel van de studie is enerzijds om prevalentie van het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM bij jeugd met ASS in kaart te brengen, alsook de relatie te onderzoeken met een aantal individuele variabelen die we omvatten in het Behavioral Model of Health Service Use (Andersen, 2008). Methodologie De onderzoeksgroep (0-17jaar) in de provincie Antwerpen werd gerecruteerd via verschillende kanalen. We maakten gebruik van een gestandaardiseerde vragenlijst. Ouders dienden ons eerst een schriftelijke informed consent te bezorgen alvorens zij aan de studie konden deelnemen. Resultaten We ontvingen gegevens vanuit 263 ingevulde vragenlijsten. In totaal gebruikten 42,6% van de kinderen en jongeren een of meerdere psychoactieve middelen. Bij 12,2% van de kinderen en jongeren werd het gebruik van meerdere middelen gerapporteerd. De meest aangewende psychotropica waren ADHD-medicatie (31,6%) en neuroleptica (16,7%). Ongeveer 14% van de kinderen nam minstens één alternatief of aanvullend middel. Discussie We stellen vast dat een aantal variabelen die geassocieerd worden met een verhoogde nood voorspellend zijn voor het gebruik van psychoactieve medicatie. Het betreft de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeit en/of epilepsie, de ernst van ASS en de woonvorm. Onze globale bevindingen zijn enigszins geruststellend, gezien de relatief lage prevalentiecijfers voor het gebruik van neuroleptica, antidepressiva, stemmingsstabilisatoren en sedativa in vergelijking met Noord-Amerikaanse studies. We ondersteunen de aanbeveling uit de eerdere epidemiologische studies dat meer onderzoek noodzakelijk is zodat vanuit de afweging van effecten en bijwerkingen farmacologische behandelprotocollen kunnen uitgewerkt worden voor de behandeling van de kern- en geassocieerde symptomen bij kinderen en jongeren met ASS.
1
INLEIDING 1. Autismespectrumstoornis: algemene aspecten Autisme is een ontwikkelingsstoornis die voor het eerst omschreven werd door Kanner (1943). Vandaag zijn Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5) (2013) en International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems–10th Revision (ICD-10) (2010) de meest gehanteerde diagnostische classificatiesystemen voor autismespectrumstoornissen. In DSM-5 werden de subgroepen die werden onderscheiden binnen DSM-IV als één categorie benoemd: ‘autismespectrumstoornis’ (ASS). De diagnose ASS wordt gesteld bij tekortkomingen in twee domeinen: sociale communicatie en interactie en beperkt en repetitief gedrag (APA, 2013). Er blijven echter controversies betreffende categorisatie en diagnose bestaan (Zinkstok et Buitelaar, 2014). Dit onderstreept de complexititeit en heterogeniticiteit van de stoornis. Zeer vaak is er sprake van geassocieerde symptomen en psychiatrische comorbiditeit (incl. attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), leerstoornissen, chronische ticstoornissen, gedragsstoornissen en emotionele stoornissen) (Simonoff et al. 2008, Gjevik et al. 2011). Ook slaapproblemen komen frequent voor (Souders et al., 2009). Veertig tot 69% van de individuen met ASS zou een graad van verstandelijke beperking hebben (Mash et Barkley, 2003). ASS en haar geassocieerde comorbide stoornissen hebben door de vroege onset, levenslange persistentie en de pervasiviteit van de beperkingen een grote impact op verschillende domeinen, zoals het sociale en schoolse functioneren, globale gezondheid en levenskwaliteit. Ook op maatschappelijk niveau heeft ASS belangrijke consequenties (Simonoff et al. 2008). 2. Psychoactieve medicatie en alternatieve middelen bij kinderen en jongeren met ASS: plaatsbepaling en huidige evidentie 2.1. Plaatsbepaling De huidige beschikbare geneesmiddelen hebben geen van allen primair effect op de kernsymptomen van ASS (Hampson et al., 2012). In het KCE-rapport stelt men dat geneesmiddelen enkel mogen worden aangewend indien alle andere (psychosociale) interventies niet doeltreffend (genoeg) geweest zijn, of als deze niet kunnen uitgevoerd worden omwille van de ernst van de gedragsproblemen (Veereman et al., 2014). Op dit moment zijn enkel risperidone (voor kinderen van 5 tot 16 jaar) en aripiprazole (voor kinderen van 6 tot 17 jaar) erkend door de US Food and Drug Administration (FDA) als effectieve en veilige middelen ter behandeling (van irritabiliteit en agressie) bij kinderen en 2
jongeren met autisme (US FDA 2006, 2010; www.fda.gov). Door de Europese regulator (European Medicines Agency (EMA)) wordt het gebruik van (deze) medicatie voor de indicatie ASS niet ondersteund (EMA 2008, 2009; ema.europa.eu). 2.2. Huidige evidentie ADHD-medicatie: Het effect van methylfenidaat op ADHD-symptomen bij kinderen met ASS blijkt minder gunstig dan bij kinderen met ADHD zonder ASS. Waar bij kinderen met ADHD zonder ASS een response rate van ongeveer 80% mag verwacht worden (Faraone et Buitelaar, 2010), blijkt de respons rate bij kinderen met ASS minder dan de helft (24.6% en 49%) (Stigler et al, 2004; RUPP-groep, 2005). Er treden frequenter bijwerkingen op dan bij kinderen met ADHD zonder ASS. Onderzoek met atomoxetine bij kinderen met ASS toont wisselende resultaten (Charnsil, 2011; Harfterkamp et al., 2012). Antidepressiva: Onderzoek met SSRI’s bij kinderen met ASS is beperkt en geeft wisselende resultaten weer. Een Cochrane-review in 2013 weerhield geen evidentie van effect op de kern- of geassocieerde symptomen (Williams et al). In een vaak geciteerde placebogecontroleerde RCT stelden King et al. (2009) meer bijwerkingen vast in de citalopram-groep. Wiliams et al. (2013) duidden op groeiend bewijs van schadelijke bijwerkingen bij kinderen. Antipsychotica: Antipsychotica zijn de meest bestudeerde klasse van medicatie in de behandeling van kinderen en adolescenten met ASS. Onderzoek uit de tachtiger jaren liet zien dat klassieke middelen zoals haloperidol een gunstig effect kunnen hebben op gedragsproblemen bij kinderen met ASS (Campbell et al., 1982). Omwille van het ongunstig bijwerkingprofiel van klassieke antipsychotica (met de hoge incidentie van extrapyramidale symptomen en tardieve dyskinesie) heeft het onderzoek van de jaren negentig zich vooral toegespitst op atypische antipsychotica (Campbell et al., 1997). De resultaten voor risperidone zijn consistent in verschillende RCT’s bij kinderen en jongeren met ASS. De effecten van risperidone die worden beschreven zijn breed: vermindering van irritabiliteit, agressie, affectlabiliteit, zelfbeschadigend gedrag, hyperactiviteit en stereotiep gedrag (McDougle et al. 2008). Ook recente studies tonen de doeltreffendheid van risperidone aan. Zij wijzen echter ook steeds meer op het risico op bijwerkingen (Boon-Yasidhi et al., 2014; Hongkaew et al., 2015). De meest voorkomende nevenwerkingen zijn sedatie en toename van de eetlust. Het bijkomen in gewicht en de geassocieerde metabole afwijkingen kunnen significante gezondheidsproblemen met zich mee brengen (Mayaan et Corell, 2011). Ook het effect van aripiprazole op irritabiliteit, hyperactiviteit en stereotypieën is aangetoond in verschillende RCT’s. De korte-termijn-doeltreffendheid (8 weken) van aripiprazole versus
3
placebo werd bevestigd in een Cochrane Review (Ching et Pringsheim, 2012). Men zag een significante gewichtstoename in vergelijking met de placebogroep, ook sedatie en tremor werden gerapporteerd. Marcus et. al (2011) stelden significante metabole afwijkingen vast. Anticonvulsiva/stemmingsstabilisatoren: Onderzoek met anti-epileptica zoals valproaat, lamotrigine en levetiracetam toont weinig consistente resultaten. De bijwerkingen die kunnen optreden zijn uitgebreid (huidrash, hoofdpijn, insomnia, agitatie en agressiviteit) (Hollander et al., 2010; Belsito et al. 2001; Wasserman et al., 2006). Sedativa, anxiolytica: In een casereport werd lorazepam succesvol aangewend in de aanpak van katatonie bij een kind met ASS (Buzkurt et Mukaddes, 2010). We vinden geen RCT’s met benzodiazepines of aanverwante middelen ter behandeling van kinderen met ASS terug. Complementary and alternative medication (Aanvullende en alternatieve medicatie)(CAM): Het gebruik van melatonine, een endogeen vetoplosbaar neurohormoon welke een essentiële rol speelt in het slaap-waakritme (regulatie van de “interne klok”), in de aanpak van slaapproblemen bij kinderen met ASS werd onderzocht in een zevental placebo-gecontrolleerde RCT’s. De studies toonden een gunstig effect aan: een behandeling met melatonine was geassocieerd met een verkorte slaaplatentietijd en een verlenging van de slaapduur (Garstang et Wallis, 2006; Gringas et al., 2012). De bijwerkingen waren gering en nooit significant hoger dan bij de placebogroep. Een Cochrane-review in 2011 welke het gebruik van omega 3vetzuur bij kinderen met ASS beschouwde, kon geen evidentie weerhouden voor een gunstig effect op de kernsymptomen van ASS of op hyperactiviteit. Tot nu zijn enkel kleine RCT’s gepubliceerd (James et al.). Het onderzoek naar andere vormen van CAM (zoals hormonen, chelatoren, vitamines, diëten) kon eveneens geen significant effect aanduiden. Ook rond de veiligheid van dergelijke behandelingen bestaat vaak nog onduidelijkheid. 3. Gebruik van psychofarmaca en CAM bij kinderen en jongeren met ASS: eerder cross-sectioneel en longitudinaal onderzoek We vonden een vijfentwintigtal onderzoeken terug die de prevalentie van gebruik van psychoactieve middelen bij personen met ASS onder wie ook kinderen en jongeren nagingen. Het eerste werd uitgevoerd door Aman et al. (1995). Opvallend is dat deze epidemiologische onderzoeken zich vooral op de Noord-Amerikaanse populatie richtten. Recent verschenen drie grootschalige Europese onderzoeken waarbij respectievelijk een steekproef in Duitsland, in Denemarken en in het Verenigd Koninkrijk werd uitgevoerd (Bachmann et al., 2013; Dalsgaard et al., 2013; Murray et al., 2014). We vonden ook een Iraanse studie terug (Memari et al., 2012). De studies zijn heterogeen qua onderzoeksvraag en methodologie.
4
De prevalentie van het gebruik van psychoactieve medicatie bij individuen met ASS varieert sterk, van 27% tot 83%. Polyfarmacie (het gebruik van twee psychotropische middelen of meer) varieert van 10 tot 35%. De algemene trend is dat het gebruik van psychoactieve medicatie bij individuen met ASS toeneemt, wat ook blijkt ook uit een aantal longitudinale onderzoeken (Esbensen et al., 2009; Bachman et al., 2013; Dalsgaard et al., 2013). Men stelt eveneens een verschuiving vast in het meest voorgeschreven psychotropisch middel, met neuroleptica als meest voorgeschreven middel in de jaren ’90 (Aman et al., 1995), antidepressiva (vooral SSRI’s) in latere studies (Aman et al., 2003, Esbensen et al., 2009) en met psychostimulantia als actuele koploper (Rosenberg et al., 2010; Coury et al. 2012; Logan et al. 2013; Murray et al., 2014). Er worden grote regionale verschillen gezien (Hsia et al., 2014). De prevalentiecijfers van het gebruik van CAM variëren eveneens sterk (tussen 28% en 82%). We vonden geen Europese studie terug die het gebruik van CAM bij kinderen met ASS naging. De algemene indruk is dat het gebruik van CAM bij kinderen in de algemene populatie toeneemt en zeker in geval van condities waarvoor geen effectieve medische behandeling bestaat, zoals ontwikkelingsstoornissen (Kemper et al., 2008). Naast het in kaart brengen van de prevalentiecijfers, poogden de researchers het gebruik van psycho-actieve medicatie en CAM beter te begrijpen door de haar relatie met karakteristieken van patiënten te onderzoeken. We trachten deze variabelen te integreren in het Behavioral Model of Health Service Use van Andersen (Andersen, 2008) (zie bijlage 1). Dit model biedt een theoretisch kader waarbij het gebruik van gezondheidzorg omschreven wordt als een type individueel gedrag. Het ontwerp vertrekt uit de optiek dat dit gedrag bepaald wordt door zowel persoonsgebonden en omgevingsdeterminanten en een eventuele wisselwerking tussen de twee. Het model werd ontwikkeld met het oog op zowel het voorspellen als verklaren van het gebruik van gezondheidszorg. Op individueel niveau stelt men dat het gebruik van gezondheidszorg in verband staat met drie categorieën van factoren: 1) ‘predisposing factors’ = voorbeschikkende kenmerken die reeds bestaan voorafgaand aan de manifestatie van ziekte. Het betreft demografische eigenschappen: leeftijd, geslacht; sociaalstructurele factoren: opleiding, werk, etniciteit, burgerlijke stand; mentale factoren zoals vertrouwen in gezondheidszorg (houding, waarden, kennis). 2) ‘enabling factor’ = de mogelijkheden en middelen die mensen al dan niet ter beschikking hebben om zorg te gebruiken (bvb. inkomen, kostprijs van zorg). 3) ‘need factors’ = de behoefte aan zorg, verband houdend met de individuele gezondheidsstatus en functiebeperkingen. Men maakt onderscheid tussen de nood die de patiënt ervaart en de nood die geëvalueerd wordt door professionelen (door onderzoek en objectieve metingen).
5
1) Voorbeschikkende factoren: In bijna elke epidemiologische studie kwam leeftijd naar voor als belangrijke risicofactor op een verhoogd gebruik van medicatie bij kinderen met ASS. Mandell et al. (2008) zagen bij een grootschalig onderzoek (n= 60.641) de prevalentiecijfers van gebruik van psychofarmaca verschillen van 56% bij zes- tot elfjarigen tot 73% bij achttien- tot eenentwintigjarigen. Spencer et al. (2013) weerhielden over een gemiddelde onderzoeksperiode van meer dan 3 jaar bij 33.565 kinderen met ASS (0-20jaar) dat een hogere leeftijd ook voor polyfarmacie een voorspellende factor is. Esbensen et al. (2009) (n= 286, 10-48jaar) stelden tijdens een longitudinaal onderzoek over 4,5 jaar bij adolescenten en volwassenen vast dat eens met medicatie gestart wordt, de kans zeer groot is dat deze ook voor langere tijd wordt gecontinueerd (odds ratio: 10,5). Geen van de onderzoeken toonde een significant verband aan tussen het totaal psychofarmacagebruik en het geslacht. Memari et al. (2011) (n=248, 7-10jaar) zagen dat jongens met ASS significant meer antipsychotica en stimulantia innamen. Aman et al. (2005) toonden bij een analyse van drie cross-sectionele studies (totaal n=2793, 1-82jaar) een positief verband aan tussen lagere opleiding van vader en een verhoogd gebruik van sedativa. Akins et al. (2014) (n=453) (2-5jaar) stelden een direct evenredig verband vast met het opleidingsniveau van de ouders zowel voor het gebruik van ‘veilige’ als ‘onveilige’ CAM. Noord-Amerikaanse studies met betrekking tot gebruik van psychofarmaca in verschillende etnische groepen, lijken aan te geven dat de blanke populatie deze meest consumeert (Mendell et al., 2008; Coury et al., 2012, Spencer et al., 2013; Khanna et al., 2013). 2) In staat stellende factoren: Geen van de onderzoeken kon vaststellen dat het inkomen van de ouders een verschil maakte op het gebruik van psychofarmaca (Frazier et al., 2011; Memari et al., 2012; Spencer et al., 2013). 3) Nood: Onderzoek toonde een wisselend verband aan tussen ernstgraad/type van ASS en medicatiegebruik. Aman et al. (1995) (n=838, 1-82jaar) stelden vast dat de ernstgraad direct evenredig was met het gebruik van neuroleptica en anti-epileptica. Mandell et al. (2008) bemerkten dat er meer kinderen met het syndroom van Asperger en PDD-NOS medicatie innamen in vergelijking met kinderen met een autistische stoornis (61% vs. 53%). Rosenberg et al. (2010) (n=5181, 0-17j) zagen geen significant verschil in het medicatiegebruik tussen de kinderen met Asperger en andere kinderen met ASS. Frazier et al. (2011) (13-17jaar) zagen dan weer dat een toenemende graad van disfunctioneren rechtevenredig gecorreleerd was met het gebruik van psychofarmaca. Perrin et al. (2012) (n=3413, 2-18jaar) stelden vast dat kinderen met PDD-NOS of het syndroom van Asperger minder CAM gebruikten dan kinderen met een autistische stoornis. Onderzoeken toonden een groter gebruik van 6
psychoactieve medicatie bij kinderen met ASS met een verstandelijke beperking (Aman et al., 2003; Mendell et al., 2008; Rosenberg et al., 2010). Omgekeerd gold in het onderzoek van de Bildt et al. (2006) (n=862, 4-18jaar) dat bij kinderen met mentale retardatie de aanwezigheid van ASS de kans op inname van psychoactieve medicatie verhoogde. De aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeit en/of epilepsie bleek een belangrijke voorspeller voor het gebruik van een of meerdere psychoactieve middelen (Mendell et al., 2008; Rosenberg et al., 2010; Memari et al., 2012; Coury et al. 2012; Spencer et al., 2013; Khanna et al., 2013). Coury et al. constateerden bij 2853 kinderen (2-17jaar) dat de rapportage door de ouders van een comorbide stoornis geassocieerd was met een verhoogde mate van gebruik, met meer dan 80% van de kinderen dat minstens één middel innam. Van de kinderen met ASS bij geen comorbiteit omschreven werd, gebruikte slechts 15% medicatie. Khanna et al. (2013) constateerden bij 1330 personen met ASS (<65 jaar) dat zij met een bijkomende diagnose ADHD bijna vier keer meer waarschijnlijk een psychofarmacum (en twee keer meer waarschijnlijk een antipsychoticum) innamen dan zij zonder ADHD. Verschillende onderzoeken stelden vast dat ouders het gebruik van CAM aanwendden ter behandeling van specifieke problemen (zoals irritabiliteit, hyperactiviteit, aandachtsproblemen, gastro-intestinale problemen) (Wong et Smith, 2006; Perrin et al., 2012; Valicenti-McDermott et al., 2014). Aman et al. (2003) (n=417, 2-46j) stelden vast dat een meer restrictieve woonvorm (MPI) gepaard ging met een hoger gebruik van psychofarmaca. 4. Onderzoek naar het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM bij kinderen en jongeren met ASS in de provincie Antwerpen: rationale en doelstellingen We stellen de vraag of de epidemiologische gegevens van eerder onderzoek vergelijkbaar zijn met actuele cijfers, en in andere regio’s zoals Vlaanderen. Deze studie is de eerste die zich op dit belangrijk en maatschappelijk relevant onderwerp in Vlaanderen en België richt. Het doel van de studie is enerzijds om prevalentie van het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM bij kinderen en jongeren met ASS in kaart te brengen, alsook de relatie te onderzoeken met verschillende mogelijke predisponerende factoren (leeftijd, geslacht, etniciteit, migratie-achtergrond en scholingsgraad van de ouders) en factoren die in het model van Andersen geassocieerd worden met een verhoogde nood (ernst van ASS, graad van mentale beperking, medische en psychiatrische comorbiditeit, onderwijsvorm en woonvorm).
7
METHODOLOGIE 1. Literatuuronderzoek Voor het literatuuronderzoek naar wetenschappelijke evidentie van psychoactieve middelen en CAM in de behandeling van ASS bij kinderen en jongeren, alsook naar bevindingen van eerder epidemiologisch onderzoek, werd door de promotor een aantal artikels aanbevolen. Het opsporen van literatuur gebeurde vooral via computersearches, met Pubmed als belangrijkste bron. Bij het vinden van sterk relevante artikels werd de bibliografie nagegaan. Op deze manier kon men verschillende aspecten verder uitdiepen. Ook de archieven van Pediatrics, the Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry en the Journal of Autism and Developmental Disorders werden geraadpleegd. 2. Deelnemers We trachtten zo veel mogelijk ouders van kinderen en jongeren (tussen 0 en 18 jaar) met een diagnose ASS en woonachtig in de provincie Antwerpen (Vlaanderen, België, 1,782,000 inwoners) te bereiken. 3. Instrument (vragenlijst) We maakten gebruik van een gestandaardiseerde vragenlijst: “Survey of Medications in Persons with Autism” die gehanteerd werd in eerder (Noord-Amerikaans) onderzoek. Met toestemming van de auteur, Michael Aman, werd de originele vragenlijst (zie bijlage 2) vertaald en licht aangepast (zie bijlage 3). Een aantal vragen over epilepsie werden weggelaten,
en
vragen
over
comorbiditeit
en
etniciteit
werden
toegevoegd.
De vragenlijst had vijf delen: een onderdeel demografische gegevens van de patiënt; een tabel waarin ouders de huidige medicatie dienden in te vullen incl. naam, dosis, tevedenheid en bijwerkingen; een deel over de ernstgraad van ASS en de aanwezigheid van andere medische, psychiatrische aandoeningen en mentale beperking; een sectie over woonvorm en opleiding; en tenslotte een deel over etniciteit en scholingsgraad van ouders. We hanteerden eveneens een informatiebrochure (met onder meer de doelstelling van het onderzoek, geruststelling rond confidentialiteit) (zie bijlage 4) en een hieraan gekoppeld toestemmingsformulier (zie bijlage 5).
8
4. Onderzoeksprocedure In samenspraak met de Ethische Commissie van Ziekenhuis Netwerk Antwerpen, dienden de ouders ons telkens eerst een schriftelijk gehandtekende informed consent te bezorgen alvorens zij aan de studie konden deelnemen. Dan werd hen, via hun mailadres dat zij op het toestemmingsformulier konden invullen, de internetlink van de vragenlijst bezorgd. Ouders die verkozen een papieren vragenlijst in te vullen. De studie werd onder deze voorwaardes goedgekeurd door de Etische Commissie (zie bijlage 6). De onderzoeksgroep werd gerecruteerd via verschillende kanalen: - De Vlaamse Vereniging Autisme werd aangeschreven. De vereniging plaatste een advertentie op de website en hun maandelijks magazine. Ouders werden gevraagd ons te mailen of op te bellen wanneer zij interesse toonden voor de studie. Dan werd hen een informatiebrochure en toestemmingsformulier bezorgd. - Verschillende scholen voor buitengewoon onderwijs en geïntegreerd onderwijs werden gecontacteerd. De directie werd verzocht de informatiebrochures en toestemmingsformulieren te verdelen aan de ouders van kinderen met ASS. Een aantal scholen verzamelden de ingevulde toestemmingsformulieren. Deze werden om ons dan gebundeld bezorgd. - Kinder- en jeugdpsychiaters verbonden aan het Universitair Centrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie Antwerpen en verbonden aan de grootste privé-praktijken in Antwerpen werden gecontacteerd. Ook hen werd gevraagd om ouders te informeren over de studie en indien interesse het informatie- en toestemmingsformulier te bezorgen. - De database van het Referentiecentrum Autisme van de Universiteit van Antwerpen werd aangewend. Ouders werden het informatie- en toestemmingsformulier via post bezorgd. 5. Statistische analyse De statistische analyse werd doorgevoerd gebruik makend van Statistical Package for the Social Science (SPSS) 21. De Chi-kwadraatstest en de Fischer Exact test werden aangewend om het verband in kaart te brengen tussen de cathegorische onafhankelijke variabelen (geslacht, leeftijdsklasse, aanwezigheid van comorbiditeit, ernstgraad van ASS, school- en woonvorm, etniciteit, opleidingsgraad van de ouders) en het medicatiegebruik. De Pearson correlatiecoëfficiënt (bivariate correlatie) werd berekend voor de continue en ordinale variabelen (leeftijd, IQ, ernstgraad van ASS, opleidingsgraad van ouders). Betreffende de significatieniveaus werd p<0,05 beschouwd als statistisch significant, p<0,01 als statistisch zeer significant. Er werd multivariate logistische regressie toegepast ter bepaling van de odds ratio’s.
9
RESULTATEN Er bereikten ons in totaal 362 geldige informed consents. Ouders ontvingen onmiddellijk via e-mail de internetlink naar de elektronische vragenlijst. Na een aantal weken werd hen opnieuw een herinnering bezorgd. Een tiental ouders werd de papieren versie bezorgd. Er werden 263 vragenlijsten (eenmalig) ingevuld die voldoende informatie bevatten over de karakteristieken van het kind en de medicamenteuze behandeling (zie tabel 1). De steekproef was overwegend mannelijk (77,9%) en ouder dan 5 jaar (97,2%). Er werd frequent psychiatrische comorbiditeit en/of epilepsie (48,4%) gemeld. In totaal gebruikten 42,6% van de kinderen en jongeren op het moment dat de vragenlijst werd beantwoord een of meerdere psychoactieve middelen. Bij 12,2% van de kinderen en jongeren werd het gebruik van meerdere middelen gerapporteerd. De meest gebruikte psychotropica waren ADHD-medicatie (31,6%; 29,7% stimulantia en 1,9% andere middelen (atomoxetine en clonidine)) en neuroleptica (16,7%; 9,9% aripiprazole, 6,2% risperidone). Slechts één kind zonder epilepsie kreeg een anticonvulsivum voorgeschreven. Slechts één kind gebruikte een sedativum (lorazepam). Ongeveer 14% van de kinderen nam minstens één alternatief of aanvullend middel in. Negentien kinderen (7,2%) gebruikten melatonine. Andere genoemde middelen waren omega 3-vetzuurpreparaten, vitaminepreparaten, levertraancapsules, probiotica, passiflora, sedinal. We stelden een zwak significant verband vast tussen de leeftijdscategorie en het gebruik van psychoactieve middelen (p=0,047), maar er was geen significant verband tussen leeftijd als continue variabele en het gebruik van psychoactieve medicatie (p=0,145; r: 0,090). Voor het geslacht kon eveneens geen significant verband aangetoond worden. Het gebruik van psychoactieve medicatie was significant hoger bij kinderen en jongeren met een hogere ernst van ASS (p=0,01; r =0,162), deze bleek met name sterk significant hoger voor het gebruik van neuroleptica (p=0,002; r =0,193). Ook de aanwezigheid van psychiatrische en/of epilepsie bleek een significante voorspeller voor het gebruik van een of meerdere psychoactieve middelen. Dit gold voor alle onderzochte medicatieklasses en ook voor CAM. Opvallend was dat een sterk significant verband kon aangetoond worden tussen de aanwezigheid van ADHD en het gebruik van enig psychoactief middel (82,1%, p<0,001), met een odds ratio 25,5 na multivariate logistiesche regressie (zie tabel 2). Er was ook een verband tussen de aanwezigheid van ADHD en het gebruik van meerdere psychoactieve middelen (26,9%, p<0,001), van ADHD-medicatie (75,6% p<0,001), van antipsychotica (29,5%, p=0,001) en van CAM (23,1%, p=0,019). 10
Tabel 1: Demografische en klinische gegevens en het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM
Totaal (n=263) Geslacht (n=263) Mannelijk (n=205) (77,9%) Vrouwelijk (n=58) (22,1%) Leeftijd (n=263) (gem=12,1; SD=3,33) 0-5j (n=8) (2,8%) 6-11j (n=129) (44,9%) 12-17j (n=150) (52,3%) Ernst ASS (n=255) Licht (n=185) (72,2%) Matig (n=60) (23,5,0%) Ernstig (n=11) (4,3%) School (n=255) Regulier zonder GON (n=8) (3,1%) Regulier met GON (n=63) (24,7%) BuO zonder autionderwijs (n=52) (20,4%) BuO waarv autionderwijs (n=132) (51,8%) Woonvorm (n=250) Gezin (n=230) (92,0%) Regulier internaat (n=2) (0,8%) MPI zonder autiwerking (n=2) (0,8%) MPI met autiwerking (n=16) (6,4%) Psychiatrische comorbiditeit/epilepsie (n=254) Geen (n=131) (51,6%) Wel (n=123) (48,4%) ADHD (n=78) (30,7%) Ticstoornis (n=11) (4,3%) DCD (n=13) (11,8%) Eetstoornis (n=17) (7,3%) Depressie, angststoornis (n=5) (2,0%) Externaliserende stoornis (n=4) (1,6%) Slaapstoornis (n=21) (8,3%) Epilepsie (n=6) (2,4%) Verst beperking o.b.v. rapportage (n=236) Nee (n=192) (81,4%) Ja (n=44) (18,6%) IQ-scores (n=154) (gem=96,8, SD=22,7) -69 (n=16) (10,4%) 70-84 (n=33) (21,4%) 85-99 (n=37) (24,0%) 100-114 (n=39) (25,3%) 115-129 (n=12) (7,8%) 130- (n=17) (11,0%) Land van origine van ouders (n=250) Beide ouders België (n=220) (89,2%) Een van ouders niet België (n=13) (4,8%) Beide ouders niet België (n=17) (5,9%) Opleidingsniveau van moeder (n=251) laag (n=30) (12,0%) middenhoog (n=84) (33,5%) hoog (n=137) (54,6%) Opleidingsniveau van vader (n=243) laag (n=54) (22,2%) medium (n=104) (42,8%) hoog (n=85) (35,0%)
Enig Psychoactief
≥2 Psychoactieve
middel
middelen
Klasse van psychoactieve medicatie
CAM
ADHD-
Antidep-
Neurolep-
Anticon-
ressivum 3,4%
ticum 16,7%
vulsivum 2,1%
14,4%
42,6%
12,2%
medicatie 31,6%
44,9% 34,5%
13,2% 8,6%
34,1% 22,4%
3,4% 3,4%
18,5% 10,3%
2,0% 5,2%
14,1% 15,5%
0%* 43,7%* 44,1%*
0% 11,8% 13,2%
0% 31,9% 33,1%
0% 1,7% 5,1%
0% 17,6% 16,9%
0% 1,7% 3,7%
25% 16,0% 12,5%
37,9%** 59,1%** 45,5%**
8,2%%* 20,0%* 27,3%*
27,7% 41,7% 27,3%
2,2% 6,7% 0%
12,0%** 30,0%** 27,3%**
1,6% 5,0% 9,1%
13,0% 16,7% 27,3%
12,5% 39,7% 36,5% 47,7%
0,0% 6,3% 11,5% 15,2%
12,5% 34,9% 23,1% 33,3%
0,0% 1,6% 1,9% 4,5%
0,0% 9,5% 19,2% 20,5%
0,0% 0,0% 5,8% 3,0%
37,5% 14,3% 9,6% 15,2%
39,6,%* 50,0%* 100%* 68,8%*
9,6%*** 0,0%*** 100%*** 37,5%***
28,3%* 50,0%* 100%* 56,2%*
3,0% 0,0% 0,0% 6,2%
15,2%** 0,0%** 100,0%** 31,2%**
2,2% 0,0% 0,0% 12,5%
13,5% 0,0% 50,0% 31,2%
18,3%*** 68,3%*** 82,1%*** 63,6% 43,3% 47,1% 100%* 75,0% 61,9% 100%*
2,3%*** 22,0%*** 26,9%*** 45,5%** 6,7% 33,4%* 25,0% 50,0% 30,4%** 66,7%**
12,2%*** 51,2%*** 75,6%*** 45,5% 26,7% 35,3% 40,0% 50,0% 42,9% 0,0%
0,8%* 5,7%* 3,8% 0,0% 0,0% 11,8% 40,0%** 25,0% 14,3%* 0,0%
7,6%*** 26,8%*** 29,5%*** 45,5%* 13,3% 23,5% 50,0% 75,0%* 23,8% 33,3%
0,0%** 5,7%** 1,3% 9,1% 3,3% 5,9% 0,0% 0,0% 8,7% 100%***
8,4%** 21,1%** 23,1%* 27,3% 20,0% 17,6% 0,0% 50,0% 47,6%*** 16,7%
43,8% 45,5%
13,0% 11,4%
32,3% 31,8%
3,6% 2,3%
18,2% 15,9%
2,1% 6,8%
16,7% 11,4%
56,2% 51,5% 48,6% 51,3% 41,7% 51,3%
6,2% 15,2% 18,9% 12,8% 8,3% 11,8%
37,5% 33,3% 37,8% 33,3% 41,7% 52,9%
6,2% 3,0% 5,4% 2,6% 0,0% 5,9%
18,8% 27,3% 21,6% 25,6% 8,3% 11,8%
6,2% 3,0% 0,0% 2,6% 0,0% 0,0%
0,0% 24,2% 13,5% 17,9% 25,0% 23,5%
40,9% 46,2% 52,9%
10,9% 23,1% 11,8%
29,5% 38,5% 35,3%
3,2% 0,0% 0,0%
15,9% 30,8% 23,5%
2,7% 0,0% 0,0%
14,5% 7,7% 11,8%
40,0% 45,2% 40,9%
20,0% 10,7% 10,2%
23,3% 35,7% 29,2%
10,0% 2,4% 2,2%
26,7% 14,3% 16,1%
6,7% 2,4% 2,2%
10,0% 14,3% 16,1%
48,1% 39,4% 40,0%
16,7% 9,6% 9,4%
35,2% 29,8% 30,6%
3,7% 1,9% 2,4%
24,1% 14,4% 11,8%
3,7% 1,9% 2,4%
11,1% 16,3% 14,0%
*p<0,05 **p<0,01 ***p ≤ 0,001
11
Alle kinderen met epilepsie (n=6) gebruikten een anticonvulsivum. Van de kinderen met slaapstoornissen gebruikten 47,6% minstens één CAM (allen melatonine). De al dan niet aanwezigheid van een verstandelijke beperking en de IQ-scores bleken in onze steekproef geen significant verband te houden met het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM. Er bleek wel een significant verband tussen woonvorm en het gebruik van psychoactieve medicatie (p=0,045), van meerdere middelen (p<0,001), ADHD-medicatie (p=0,015) en antipsychotica (p=0,004). Er werd geen significant verband vastgesteld tussen schoolvorm van het kind, noch de etniciteit/migratie-achtergrond van het gezin en de opleidingsgraad van de ouders en de prevalentie van het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM. Tabel 2: Odds ratio’s van het gebruik van psychoactieve medicatie voor de demografische en klinische variabelen (multivariate logistische regressie) Gebruik van enig psychoactief middel O.R. (95% B.I.) Geslacht (ref: Mannelijk) Vrouwelijk Leeftijdscat. (ref: 12-17j) 0-5j 6-11j Ernst ASS (ref: Licht) Matig Ernstig School (ref: Regulier zonder GON) Regulier met GON BuO zonder autionderwijs BuO waarvan autionderwijs Woonvorm (ref: Gezin) MPI met autiwerking Psychiatrische comorbiditeit/epilepsie (ref: geen…) ADHD Ticstoornis DCD Eetstoornis Depressie, angststoornis Externaliserende stoornis Slaapstoornis Epilepsie Verst beperking o.b.v. rapportage/IQ (ref: geen) Ja Land van origine van ouders (ref: Beide ouders België) Een van ouders niet België Beide ouders niet België Opleidingsniveau van moeder (ref: laag) Middenhoog Hoog
0,44 (0,15-1,25)
p-waarde 0,122
1,82 (0,80-4,12)
0,999 0,154
-1,61) 1,46 (0,56-4,33) 2,14 (0,22-20,88)
0,396 0,512
4,25 (0,27-67,53) 2,54 (0,14-46,17) 2,91 (0,19-45,50)
0,305 0,529 0,447
0,61 (0,12-3,20)
0,557
25,5 (9,88-66,04) 2,70 (0,33-21,74) 0,70 (0,22-2,20) 0,55 (0,07-4,47) 4,31 (0,22-85,90) 0,80 (0,16-3,93) -
<0,001*** 0,352 0,538 0,580 0,999 0,338 0,780 0,999
1,41 (0,52-3,8)
0,503
0,76 (0,16-3,56) 2,71 (0,67-10,95)
0,728 0,163
3,59 (0,90-14,27) 3,02 (0,75-12,2)
0,071 0,121
12
DISCUSSIE Voor zover we weten is dit onderzoek het eerste in België dat als doel had om prevalentiecijfers van het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM bij kinderen en jongeren met ASS in kaart te brengen. We weerhielden prevalentiecijfers van 42,6% voor het gebruik van enig psychoactief middel. Bijna een derde van de patiënten die psychoactieve medicatie gebruikte, nam meer dan een psychoactief middel in. De totale prevalentiecijfers voor het gebruik van psychoactieve medicatie waren lager dan deze van recente en grootschalige Noord-Amerikaanse studies. Ook de studies van Murray et al. (2014) in het Verenigd Koninkrijk (29%) en Bachmann et al. (2013) in Duitsland (33%) duidden op lagere prevalenties dan in Noord-Amerika. Anderzijds waren de totale prevalentiecijfers van ons onderzoek dan weer hoger dan deze van andere Europese studies. Dit lijkt vooral toegeschreven te kunnen worden aan de hoge prevalentiecijfers voor ADHD-medicatie, met name voor stimulantia. Bijna drie kwart (74,2%) van de kinderen die minstens een psychotropicum gebruikten, namen ADHDmedicatie in. Het absolute prevalentiecijfer van ADHD-medicatie was 31,6%. In het Britse onderzoek was dit 7,9%, in het Duits onderzoek 12,5%, en in het Deense 16% (Dalsgaard et al., 2013). We hebben hier geen duidelijke verklaring voor. De verschillen in het gebruik van psychotropica tussen Noord-Amerika en West-Europa en binnen West-Europa werden al eerder gereveleerd in het onderzoek van Zito et al. (2008) en Hsia et al. (2014). Ongeveer 14% van de kinderen gebruikte minstens één alternatief of aanvullend middel, wat eveneens veel lager is dan in de Noord-Amerikaanse onderzoeken. Er werden op onze beantwoorde vragenlijsten geen potentieel schadelijke preparaten genoemd. 1. Patronen in het gebruik van psychofarmaca bij kinderen en jongeren met ASS: integratie in het model van Anderson Voorbeschikkende factoren: In ons onderzoek kon geen significant verband aangetoond worden tussen leeftijd (als continue variabele) en het gebruik van psychoactieve medicatie. Nochtans blijkt in bijna elke eerdere epidemiologische studie leeftijd een voorspellende factor op een verhoogd gebruik van medicatie bij kinderen met ASS. We zagen dat de prevalentiecijfers voor het gebruik van psychoactieve medicatie (behalve voor anticonvulsiva) hoger waren bij jongens, wat mogelijk kan verklaard worden door een algemeen verhoogd voorkomen van ADHD bij het mannelijke geslacht, maar het verschil was statistisch niet significant. Ons onderzoek zag geen significant verband tussen scholingsgraad van de
13
ouders en gebruik van psychoactieve middelen of CAM. Onze steekproef was mogelijk te beperkt in grootte om een verband met etniciteit/migratieachtergrond te kunnen aantonen. Nood: In ons onderzoek was het gebruik van psychoactieve medicatie significant hoger bij kinderen en jongeren met een matige en hoge ernst van ASS. Eerder onderzoek toonde een wisselend verband aan tussen ernstgraad/type en medicatie-gebruik aan. In ons onderzoek zagen we geen significant verband tussen de aanwezigheid van een verstandelijke beperking en gebruik van psychoactieve medicatie of CAM. In eerdere onderzoeken kwam een verstandelijke beperking naar voor als belangrijke risicofactor op een verhoogd gebruik van medicatie. De aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeit en/of epilepsie bleek in ons onderzoek sterk voorspellend te zijn voor het gebruik van een of meerdere psychoactieve middelen. Dit gold voor alle onderzochte medicatieklasses en ook voor CAM. Eerdere onderzoeken konden dit bevestigen. In ons onderzoek bleken kinderen en adolesenten met ASS én ADHD 25 keer meer geneigd psychoactieve medicatie te gebruiken dan kinderen met ASS zonder ADHD. Het gebruik van ADHD-medicatie was 75,6%; ook de kans op het gebruik van neuroleptica (29,5%) en het gebruik van meerdere middelen (26,9%) bleek sterk verhoogd. We stelden een significant verband vast tussen het de aanwezigheid van emotionele stoornissen en het gebruik van SSRI’s. Kinderen met comorbiditeit bleken in ons onderzoek ook meer CAM te gebruiken, dit was met name ook significant indien aanwezigheid van ADHD of slaapproblemen. We zagen dat een meer restrictieve woonvorm (het verblijf in een medisch pedagogisch instituut) gepaard ging met een hoger gebruik van psychoactieve medicatie. Waarschijnlijk tonen kinderen die in een restrictieve woonvorm terechtkomen vaak ook meer gedragsproblemen en –risico’s. Tussen de schoolvorm en het gebruik van psychoactieve medicatie en CAM kon geen significant verband aangetoond worden. 2. Beperkingen van het onderzoek We baseerden ons op een vragenlijst ingevuld door ouders. De vragenlijst noch de diagnose van ASS werd gevalideerd. In Vlaanderen is diagnose van ASS een voorwaarde tot het volgen van een auti-klas in het buitengewoon onderwijs, of het recht hebben op GON-begeleiding in het regulier onderwijs. De diagnoses werden door verschillende hulpverleners gesteld, die mogelijk verschillende diagnostische criteria hanteren. Er is een lage response rate, waarbij er een mogelijkheid bestaat tot selectiebias. Mogelijk betekende het gegeven dat ons eerst een informed consent diende opgestuurd te worden alvorens te kunnen deelnemen, voor veel ouders een barrière om deel te nemen. Er werden meer elektronische dan papieren vragenlijsten ingevuld. We menen dat vooral ouders met
14
internettoegang de vragenlijst hebben ingevuld. Om de response rate te verhogen, hebben we ook artsen van het Universitair Kinder- en Jeugdpsychiatrisch Centrum Antwerpen en kinderen jeugdpsychiatrische privé-praktijken gecontacteerd. De patiënten aldaar in opvolging nemen hoogstwaarschijnlijk relatief meer medicatie dan zij die niet (langer) kinder- en jeugdpsychiatrisch begeleid worden. In onze steekproef valt op dat (op basis van de rapportage van ouders) slechts 18,6% van de kinderen met ASS een graad van verstandelijke beperking heeft. Dit is lager dan wordt geschat in de populatie van kinderen met ASS. Mogelijks kan dit ook de totale prevalentiecijfers van het gebruik van medicatie beïnvloed hebben. !
3. Implicaties van het eerdere en huidige onderzoek De etiopathogenese van ASS is uiterst complex. Er is sprake van een samenspel van verschillende omgevings- en biologische factoren. Theoretisch vormen deze verschillende factoren een potentieel doelwit voor medicatie of alternatieve middelen (zie figuur). Figuur: Medicamenteuze behandeling en verschillende targets bij ASS (naar: Kumar et al., 2012) Mitochondriale dysfunctie Omgevingstoxines en - stressoren
Disregulatie van het immuunsysteem
Chelatoren, Antistressmiddelen, Andere nietfarmacologische behandelingen
Immunomodulatoren
Secretine, Melatonine, Oxytoxine etc.
Hormonaal onevenwicht
Omega 3-vetzuren, Multivitamines/ mineralen/ voedingssupplementen
Autisme spectrum stoornis
Anticonvulsiva, Glutamaat antagonisten en Psychostimulantia
Glutamaat / GABAerge disbalans
Chronisch neuroinflammatie (stijging cytokines)
Anti-inflammatoire middelen
Anti-oxidantia
Oxidatieve stress
SSRI’s en Antipsychotica
Disregulatie van monoaminerge neurtransmissie
Uit onderzoek tot nu blijkt dat de huidige beschikbare middelen geen van allen primair effect hebben op de kernsymptomen van ASS (Hampson et al., 2012). Ondanks de medicatiestudies die wijzen op minder effect en meer schadelijke effecten (zowel op korte als lange termijn) van psychoactieve medicatie bij kinderen en jongeren met ASS, en het gevoel van onzekerheid dat enigszins werd gecreëerd over het geschikt zijn van deze middelen in de
15
behandeling van comorbiditeit, is echter de algemene trend dat het globaal gebruik van psychoactieve medicatie bij individuen met ASS toeneemt. Aman et al. haalden reeds in de eerste studies aan dat hoge prevalentiecijfers van het gebruik van psychofarmaca en autismesupplementen hen prioriteit moet maken voor RCT’s (Aman et al. 1995; Aman et al. 2003). We benadrukken dat er nog zeer weinig gegevens bestaan over lange termijn effecten én risico’s van de genoemde medicatie tijdens de kindertijd wanneer (anders)ontwikkelende hersenen bij uitstek kwetsbaar zijn voor omgevings- en biologische invloeden. Er bestaat nog minder informatie over de veiligheid en doeltreffendheid van psychotropische polyfarmacie. Er ontbreken duidelijke indicaties en behandelprotocollen/ algoritmes voor het gebruik van medicatie bij kinderen met ASS. Waar de duidelijke behandelprotocollen voor ADHD hebben geleid tot een meer consistente behandeling lijkt de medicamenteuze aanpak van ASS momenteel gebaseerd op een trial-and-error benadering (Frazier et al. 2011). Besluit We besluiten op basis van ons onderzoek dat de totale prevalentiecijfers voor het gebruik van psychoactieve medicatie lager zijn dan deze van recente en grootschalige Noord-Amerikaanse studies. Er is een hoog gebruik van psychostimulantia (ongeveer één kind op drie) in vergelijking met andere Europese studies, waarvoor we geen duidelijke verklaring hebben. De literatuurstudie leert ons dat er voor gebruik van deze klasse bij comorbiditeit van ASS met ADHD zeker enige evidentie bestaat. We weerhouden dat ongeveer één kind op zes een neurolepticum gebruikt, één kind op zeven een alternatief middel en minder dan één kind op vijfentwintig een antidepressivum. Het gebruik van anti-epileptica/stemmingsstabilisatoren en sedativa is zeer beperkt. Deze prevalentiecijfers zijn veel lager dan in Noord-Amerikaanse onderzoeken. We achten de bevinding van het relatief lage gebruik van deze middelen - zeker wat betreft het gebruik van neuroleptica - enigszins geruststellend, gezien het literatuuronderzoek lacunes maar ook bezorgdheden blootlegt over effect en mogelijke schadelijke bijwerkingen. We ondersteunen de aanbeveling van vroegere studies dat meer onderzoek noodzakelijk is om verder zicht te krijgen op de effecten en potentieel schadelijke bijwerkingen (op korte, middellange en lange termijn) van psychoactieve medicatie in de behandeling van de kern- en geassocieerde symptomen bij kinderen met ASS. Het is belangrijk dat de medicamenteuze behandeling kan worden gefundeerd en gestandaardiseerd, met als ultieme doelstelling het uitwerken van farmacologische behandelprotocollen. 16
REFERENTIELIJST Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child 1943, 2: 217–250. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington (VA): American Psychiatric Publishing; 2013. Zinkstok J, Buitelaar J. Het hoofdstuk ‘neurodevelopmental disorders’ in de DSM-5. Tijdschr Psychiatr 2014, 56(3): 162-6. Simonoff E, Pickles A, Charman T, Chandler S, Loucas T, Baird G. Psychiatric disorders in children with autism spectrum disorders: prevalence, comorbidity, and associated factors in a population-derived sample. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008, 47(8): 921-9. Gjevik E, Eldevik S, Fjæran-Granum T, Sponheim E. Kiddie-SADS reveals high rates of DSM-IV disorders in children and adolescents with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2011, 41(6): 761-9. Souders MC, Mason TB, Valladares O, Bucan M, Levy SE, Mandell DS, Weaver TE, PintoMartin J. Sleep behaviors and sleep quality in children with autism spectrum disorders. Sleep 2009, 32(12): 1566-78. Mash EJ et Barkley RA. Child Psychopathology. 2nd ed. New York: The Guilford Press; 2003. 409-454. Veereman G, Holdt Henningsen K, Eyssen M, Benahmed N, Christiaens W, Bouchez M-H et al. Management of autism in children and young people: a good clinical practice guideline. Good Clinical Practice (GCP) Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE); 2014. Hampson DR, Gholizadeh S, Pacey LK. Pathways to drug development for autism spectrum disorders. Clin Pharmacol Ther 2012, 91(2): 189-200. Faraone SV, Buitelaar J. Comparing the efficacy of stimulants for ADHD in children and adolescents using meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010, 19(4): 353-64. Stigler KA, Desmond LA, Posey DJ, Wiegand RE, McDougle CJ. A naturalistic retrospective analysis of psychostimulants in pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004, 14(1): 49-56. Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Randomized, controlled, crossover trial of methylphenidate in pervasive developmental disorders with hyperactivity. Arch Gen Psychiatry 2005, 62(11): 1266-74. Charnsil C. Efficacy of atomoxetine in children with severe autistic disorders and symptoms of ADHD: an open-label study. J Atten Disord. 2011, 15(8): 684-9. Harfterkamp M, van de Loo-Neus G, Minderaa RB, et al. A randomized double-blind study of atomoxetine versus placebo for attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in children with autism spectrum disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012, 51(7): 733–41. Williams K, Wheeler DM, Silove N, Hazell P. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for autism spectrum disorders (ASD), Cochrane Database Syst Rev 2010, 8. King BH, Hollander E, Sikich L, McCracken JT, Scahill L, Bregman JD et al. Lack of efficacy of citalopram in children with autism spectrum disorders and high levels of repetitive
17
behavior: citalopram ineffective in children with autism. Arch Gen Psychiatry 2009, 66(6): 583-90. Campbell M, Anderson LT, Small AM, Perry R, Green WH, Caplan R. The effects of haloperidol on learning and behavior in autistic children. J Autism Dev Disord 1982, 12(2): 167-75. Campbell M, Armenteros JL, Malone RP, Adams PB, Eisenberg ZW et al. Neurolepticrelated dyskinesias in autistic children: a prospective, longitudinal study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997, 36(6): 835-843. McDougle CJ, Stigler KA, Erickson CA, Posey DJ. Atypical antipsychotics in children and adolescents with autistic and other pervasive developmental disorders. J Clin Psychiatry 2008, 69 S4: 15-20. Boon-Yasidhi V, Jearnarongrit P, Tulayapichitchock P, Tarugsa J. Adverse effects of risperidone in children with autism spectrum disorders in a naturalistic clinical setting at siriraj hospital, Thailand. 2014. Beschikbaar via: http://dx.doi.org/10.1155/2014/136158. Geraadpleegd op 1 februari 2015. Hongkaew Y, Ngamsamut N, Puangpetch A, Vanwong N, Srisawasdi P, Chamnanphon M et al. Hyperprolactinemia in Thai children and adolescents with autism spectrum disorder treated with risperidone. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015, 11: 191-6. Maayan L, Correll CU. Weight gain and metabolic risks associated with antipsychotic medications in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2011, 21(6): 51735. Ching H, Pringsheim T. Aripiprazole for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database Syst Rev 2012, 5. Marcus RN, Owen R, Manos G, Mankoski R, Kamen L, McQuade RD, Carson WH, Findling RL. Safety and tolerability of aripiprazole for irritability in pediatric patients with autistic disorder: a 52-week, open-label, multicenter study. J Clin Psychiatry 2011, 72(9): 1270-6. Hollander E, Chaplin W, Soorya L, Wasserman S, Novotny S, Rusoff J et al. Divalproex sodium vs placebo for the treatment of irritability in children and adolescents with autism spectrum disorders. Neuropsychopharmacology 2010, 35(4): 990-8. Belsito KM, Law PA, Kirk KS, Landa RJ, Zimmerman AW. Lamotrigine therapy for autistic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Autism Dev Disord 2001, 31(2): 175-81. Wasserman S, Iyengar R, Chaplin WF, Watner D, Waldoks SE, Anagnostou E et al., Levetiracetam versus placebo in childhood and adolescent autism: a double-blind placebocontrolled study. Int Clin Psychopharmacol 2006, 21(6): 363-7. Bozkurt H, Mukaddes NM. Catatonia in a child with autistic disorder. Turk J Pediatr 2010, 52(4): 435-8. Garstang J, Wallis M. Randomized controlled trial of melatonin for children with autistic spectrum disorders and sleep problems. Child Care Health Dev 2006, 32(5): 585-589. Gringas P, Gamble C, Jones AP, Wiggs L, Williamson PR, Sutcliffe A et al. Melatonin for
18
sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: Randomised double masked placebo controlled trial. BMJ 2012, 345: 1-16. James S, Montgomery P, Williams K. Omega-3 fatty acids supplementation for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database Syst Rev 2011, 11. Aman MG, Van Bourgondien ME, Wolford PL, Sarphare G. Psychotropic and anticonvulsant drugs in subjects with autism: prevalence and patterns of use. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995, 34(12), 1672-81. Bachmann CJ, Manthey T, Kamp-Becker I, Glaeske G, Hoffmann F. Psychopharmacological treatment in children and adolescents with autism spectrum disorders in Germany. Res Dev Disabil 2013, 34(9): 2551-63. Dalsgaard S, Nielsen HS, Simonsen M. Five-fold increase in national prevalence rates of attention-deficit/hyperactivity disorder medications for children and adolescents with autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, and other psychiatric disorders: a Danish register-based study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2013, 23(7): 432-9. Murray ML, Hsia Y, Glaser K, Simonoff E, Murphy DG, Asherson PJ et al. Pharmacological treatments prescribed to people with autism spectrum disorder (ASD) in primary health care. Psychopharmacology (Berl) 2014, 231(6): 1011-21. Memari AH, Ziaee V, Beygi S, Moshayedi P, Mirfazeli FS. Overuse of psychotropic medications among children and adolescents with autism spectrum disorders: perspective from a developing country. Res Dev Disabil 2012, 33(2): 563-9. Esbensen AJ, Greenberg JS, Seltzer MM, Aman MG. A longitudinal investigation of psychotropic and non-psychotropic medication use among adolescents and adults with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2009, 39(9): 1339-49. Aman MG, Lam KS, Collier-Crespin A. Prevalence and patterns of use of psychoactive medicines among individuals with autism in the Autism Society of Ohio. J Autism Dev Disord 2003, 33(5): 527-34. Rosenberg RE, Mandell DS, Farmer JE, Law JK, Marvin AR, Law PA. Psychotropic medication use among children with autism spectrum disorders enrolled in a national registry, 2007-2008. J Autism Dev Disord 2010, 40(3): 342-51. Coury DL, Anagnostou E, Manning-Courtney P, Reynolds A, Cole L, McCoy R et al. Use of psychotropic medication in children and adolescents with autism spectrum disorders. Pediatrics 2012, 130 Suppl 2: S69-76. Logan SL, Nicholas JS, Carpenter LA, King LB, Garrett-Mayer E, Charles JM. High prescription drug use and associated costs among Medicaid-eligible children with autism spectrum disorders identified by a population-based surveillance network. Ann Epidemiol 2012, 22(1): 1-8. Hsia Y, Wong AY, Murphy DG, Simonoff E, Buitelaar JK, Wong IC. Psychopharmacological prescriptions for people with autism spectrum disorder (ASD): a multinational study. Psychopharmacology (Berl) 2014, 231(6): 999-1009. Kemper KJ, Vohra S, Walls R; Task Force on Complementary and Alternative Medicine; Provisional Section on Complementary, Holistic, and Integrative Medicine. American 19
Academy of Pediatrics. The use of complementary and alternative medicine in pediatrics. Pediatrics 2008, 122(6): 1374-86. Andersen RM. National health surveys and the behavioral model of health services use. Med Care. 2008, 46(7): 647–653. Mandell DS, Morales KH, Marcus SC, Stahmer AC, Doshi J, Polsky DE. Psychotropic medication use among Medicaid-enrolled children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2008, 121(3): 441-8. Spencer D, Marshall J, Post B, Kulakodlu M, Newschaffer C, Dennen T et al. Psychotropic medication use and polypharmacy in children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2013, 132(5): 833-40. Aman MG, Lam KS, Van Bourgondien ME. Medication patterns in patients with autism: temporal, regional, and demographic influences. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005, 15(1): 116-26. Akins RS, Krakowiak P, Angkustsiri K, Hertz-Picciotto I, Hansen RL. Utilization patterns of conventional and complementary/alternative treatments in children with autism spectrum disorders and developmental disabilities in a population-based study. J Dev Behav Pediatr 2014, 35(1): 1-10. Khanna R, Jariwala K, West-Strum D. Use and cost of psychotropic drugs among recipients with autism in a state Medicaid fee-for-service programme. J Intellect Disabil Res 2013; 57(2): 161-71. Frazier TW, Shattuck PT, Narendorf SC, Cooper BP, Wagner M, Spitznagel EL. Prevalence and correlates of psychotropic medication use in adolescents with an autism spectrum disorder with and without caregiver-reported attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2011, 21(6): 571-9. Perrin JM, Coury DL, Hyman SL, Cole L, Reynolds AM, Clemons T. Complementary and alternative medicine use in a large pediatric autism sample. Pediatrics 2012, 130 S2: 77-82. de Bildt A, Mulder EJ, Scheers T, Minderaa RB, Tobi H. Pervasive developmental disorder, behavior problems, and psychotropic drug use in children and adolescents with mental retardation. Pediatrics 2006, 118(6): 1860-6. Wong HH, Smith RG. Patterns of complementary and alternative medical therapy use in children diagnosed with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2006, 36(7): 901-9. Valicenti-McDermott M, Burrows B, Bernstein L, Hottinger K, Lawson K, Seijo R et al. Use of complementary and alternative medicine in children with autism and other developmental disabilities: associations with ethnicity, child comorbid symptoms, and parental stress. J Child Neurol 2014, 29(3): 360-7. Zito JM, Safer DJ, de Jong-van den Berg LT, Janhsen K, Fegert JM, Gardner JF et al. A three-country comparison of psychotropic medication prevalence in youth. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2008, 2(1): 26-33. Kumar B, Prakash A, Sewal RK, Medhi B, Modi M. Drug therapy in autism: a present and future perspective. Pharmacol Rep 2012, 64(6): 1291-30.
20
BIJLAGEN 1. Behavioral Model of Health Service Use van Andersen (naar: Andersen, 2008) 2. Survey of medications in Persons with Autism (Aman M, 1995) 3. Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis: vragenlijst. 4. Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis in de provincie Antwerpen: informatiebrochure. 5. Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis in de provincie Antwerpen: toestemmingsformulier. 6. Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis in de provincie Antwerpen: goedkeuring Ethische Commissie ZNA.
Bijlage
! ! 1:! ! ! !
!
Behavioral Model of Health Service Use van Andersen (naar: Andersen, 2008)
!!!!!!!!!!!! !!!!!!EIGENSCHAPPEN VAN DE OMGEVING ! ! ! !
EIGENSCHAPPEN VAN HET INDIVIDU
GEZONDHEIDSGEDRAG!
RESULTATEN
Persoonlijk Gezondheidsgedrag
Waargenomen Gezondheidstoestand
!
! ! !
Voorbeschikkende factoren ! !
In staat stellende factoren
Nood
Voorbeschikkende factoren ! !
In staat stellende factoren
Geëvalueerde Gezondheidstoestand
Nood
Gebruik van Gezondheidszorgdiensten
Voldoening bij Patiënt!
1
Bijlage 2: Survey of medications in Persons with Autism (Aman M., 1995)
Bijlage 3: Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis: vragenlijst.
Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis Dit formulier werd ingevuld op . / . /2014 1. Gegevens van het kind/de jongere (verder vervangen door X.) 1. Geboortedatum: ./..../ .. 2. Postcode van de woonplaats (domicilie): 2 3. Geslacht: 0 Mannelijk 0 Vrouwelijk 4. Lichaamsgewicht : .. kg 2. Wat is uw relatie met X? o (pleeg)moeder o (pleeg)vader 3. Medicatie - Als X. geen medicatie neemt, kruis dat dan hieronder aan. Geen medicatie -
Als X. wel medicatie neemt, vul dan aub in kolom 1 alle vormen van medicatie (met inbegrip van homeopathische medicatie, visolie, voedingssupplementen, vitaminen en/of mineralen) in die X. momenteel neemt. Noteer in kolom 2 de dosis in milligram per dag. Als medicatie slechts af en toe wordt ingenomen, noteer dan indien nodig in de Dosis -kolom. Geef in kolom 3 het startjaar van deze medicatie weer. Geef in kolom 4 de mate van tevredenheid over het geneesmiddel aan: 1. Erg tevreden 2. Enigszins tevreden 3. Enigszins ontevreden 4. Erg ontevreden Medicatie, Vitamine,
Dosis per dag (mg)
1
Startjaar
Tevredenheid (1-4)
-
Ondervindt X. ongewenste neveneffecten van deze medicatie? Indien ja, wat zijn deze neveneffecten en door welke medicatie worden ze volgens u veroorzaakt? Medicatie, Vitamine,
Neveneffect(en)
4. Welke omschrijving beantwoordt het best aan de ernst autismespectrumstoornis van X? Zet aub een kruis in vak 1, 2 of 3.
van
de
Kruis aan De sociale en communicatiestoornissen leiden zonder specifieke hulp 1. lichte graad: tot een zichtbare beperking. ondersteuning X. heeft problemen om het initiatief te nemen tot sociale interactie. nodig X. reageert op een wat vreemde manier op de toenadering van anderen. X. lijkt niet zo erg geïnteresseerd in sociale omgang. Pogingen om vrienden te maken zijn onhandig en lukken niet goed. X. heeft een goede taal, maar heeft problemen om heen-en-weer gesprekken te voeren. Gebrek aan flexibiliteit zorgt voor problemen in bepaalde situaties. X. heeft het moeilijk om over te schakelen van de ene naar de andere situatie. Problemen met planning en organisatie beperken de zelfstandigheid. 2. matige graad: intensieve ondersteuning nodig
X. heeft het moeilijk om zich verbaal en non-verbaal uit te drukken. X. praat in eenvoudige zinnen. X. praat vaak over beperkte interesses. X. neemt slechts in zeer beperkte mate initiatief bij sociale interactie. Bij toenadering door anderen reageert X. minder en/of op een ongewone manier. Ondanks gerichte hulp blijft deze beperking duidelijk zichtbaar. X. toont vasthoudend gedrag en reageert gespannen bij veranderingen. Beperkt en repetitief gedrag zijn duidelijk zichtbaar ook voor iemand die X. toevallig observeert. X. kan niet goed omgaan met verschillende contexten. 2
3. ernstige graad: zeer intensieve ondersteuning nodig
Ernstige problemen met verbale en non-verbale vaardigheden hinderen het functioneren. X. neemt slechts in uiterst beperkte mate het initiatief tot sociale interactie. X. heeft een beperkte taal. X. zoekt enkel contact met anderen om een behoefte te bevredigen. X. reageert niet of slechts minimaal op sociale toenadering door anderen. X. vertoont zeer rigide gedrag en heeft extreme moeilijkheden om met verandering om te gaan. Beperkt en repetitief gedrag hinderen het functioneren in alle situaties. Veranderingen leiden tot ernstige stress.
3
5. Heeft X. een verstandelijke beperking (lager IQ)? o ja o neen o dat weet ik niet Indien er ooit een intelligentietest (IQ-test) gebeurde: o Welke test was dit? (bv. WPPSI-III, WISC-III) O
o Wat was het totaal IQ? o
dat weet ik niet
dat weet ik niet
6. Heeft X. medische of psychiatrische problemen? o ja o neen Indien ja, kruis aub aan welke problemen: o ADHD o DCD (motorische stoornis, dyspraxie) o Ticstoornis, Tourette o Obsessief Compulsieve Stoornis (OCD) o Epilepsie o Eetstoornis o Slaapstoornis o Maagdarmstoornissen o Andere:
7. Opleiding Waar loopt X. momenteel school? o In een school voor regulier onderwijs o In een school voor regulier onderwijs met GON-begeleiding o In een school voor buitengewoon onderwijs 0 buitengewoon lager onderwijs (geen specifieke auti-klas): welk type? : 0 buitengewoon secundair onderwijs (geen specifieke auti-klas): welk type?: . welke opleidingsvorm?: . 0 in een specifieke autiklas welk type?: . o Thuisonderwijs 8. Woonvorm In welke woonsituatie leeft X. momenteel? o Woont samen met gezin/familie (inclusief adoptie- of pleegouders) o Verblijft in een MPI zonder specifieke autiwerking o Verblijft in een MPI met specifieke autiwerking o Andere (geef aub wat uitleg): . 4
9. Herkomst van X. , ouders en grootmoeders. Wat is het geboorteland van X.? o België o Marokko o Turkije o Ander: Wat is het geboorteland van vader? o België o Marokko o Turkije o Ander: Wat is het geboorteland van moeder? o België o Marokko o Turkije o Ander: 10. Scholingsgraad/diploma van de ouders Moeder Lager onderwijs Lager secundair onderwijs
U beschikt niet over een diploma van de derde graad van het voltijds secundair onderwijs, of u hebt als leerling beroepsonderwijs (BSO) het zevende jaar niet afgemaakt
Hoger secundair onderwijs: ASO Hoger secundair onderwijs: TSO, BSO met 7e jaar Niet-universitair hoger Universitair Onbekend
Hartelijk bedankt voor het invullen van deze vragenlijst.
5
Vader
Bijlage 4: Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis in de provincie Antwerpen: informatiebrochure.
! Antwerpen,!mei!2014! Beste!ouders,!! In!samenwerking!met!de!afdeling!!Kinder
!!!!!!!Prof.!dr.!Dirk!Van!West! !!!!!!!!!!!!!!!!!!Dr.!Eric!Schoentjes!! !!!!!!!Kinder
Dr.!Eva!Heyde! ASO!Kinder
Bijlage 5: Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis in de provincie Antwerpen: toestemmingsformulier.
Onderzoek)naar)het)medicatiegebruik)van)kinderen)en)jongeren)met)een)autismespectrumstoornis) in)de)provincie)Antwerpen) TOESTEMMINGSFORMULIER))OUDER(S)) Ik,)ondergetekende,)verklaar)het)informatieformulier)over)dit)onderzoek)gelezen)en)begrepen)te) hebben.))De)aard)en)de)inhoud)van)het)onderzoek)is)duidelijk)voor)mij.)Ik)heb)voldoende)tijd)gehad) om)na)te)denken)over)mijn)beslissing)om)deel)te)nemen)aan)dit)onderzoek.)Ik)begrijp)dat)alle) gegevens)vertrouwelijk)en)anoniem)verwerkt)zullen)worden.)) Ik)geef)hierbij)mijn)toestemming)tot)deelname)aan)de)studie.) ) )
)
)
)
)
)
)
)
)
)
Naam)deelnemer) Geboortedatum) Postcode)woonplaats) ) ) ) ...............................) …………………………….) …………………………) ) ) Naam)van)ouder) Handtekening)van)ouder) Datum)ondertekening) ) ) ) ……………………………………………..) …………………………………………….) ……………………………....) ) EMmailadres)(om)u)de)link)te)bezorgen)naar)de)website)met)de)vragenlijst)) ) …………………………………………………………………………………………………………………………………) ) ) ) Gelieve)dit)toestemmingsformulier)in)te)vullen)en))op)te)sturen)naar:) Dr.$Eva$Heyde$ ZNA$Hoge$Beuken$ Commandant$Weynsstraat$165$2660$Hoboken$ ) Zodra)wij)uw)toestemmingsformulier)ontvangen)hebben,)bezorgen)wij)u)per)mail)de)link)naar)de) website)met)de)vragenlijst.) ) Indien)u)niet)in)de)mogelijkheid)bent)om)de)vragenlijst)via)internet)in)te)vullen,)dan)mag)u)contact) opnemen)met)dr.)Eva)Heyde)(tel.)03/740)54)60,)eMmail)
[email protected])))om)een)papieren) versie)van)de)vragenlijst)aan)te)vragen.)We)bezorgen)u)dan)een)vragenlijst)samen)met)een) gefrankeerde)briefomslag)om)de)vragenlijst)naar)ons)op)te)sturen.) ) ) )
Onderzoek)medicatiegebruik)van)kinderen)en)jongeren)met)een)autismespectrumstoornis)in)de)provincie)Antwerpen.) Toestemmingsformulier)V)1.0)/)9)mei)2014)
)
Bijlage 6: Onderzoek naar het gebruik van medicatie bij kinderen en jongeren met een autismespectrumstoornis in de provincie Antwerpen: goedkeuring Ethische Commissie.