VAKB symposium Cardiovasculaire screening en risicobepaling
Wat willen we zien? Ernst Rietzschel • Cardiologie UZ Gent • FWO-Vlaanderen • Primary Investigator Asklepios Study
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ?
www.escardio.org (12/2003)
International Diabetes Federation Europe
European Atherosclerosis Society
European Heart Network
European Society of Hypertension
European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice
European Society of General Practice/Family Medicine
European Society of Cardiology
The Third Joint Task Force
International Society of Behavioural Medicine
European Association for the Study of Diabetes
TOTAL CV RISK ESTIMATION ...is of fundamental importance because 1. CVD is multifactorial in origin 2. Risk factors interact synergistically z Age & Gender z Smoking z Blood Pressure z Hyperlipidemia
Based on Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation
SCORE
The SCORE Project The Systematic COronary Risk Evaluation Project
Started in 1998 under the auspices of the European Society of Cardiology Conducted and supported by: • Royal College of Surgeons in Ireland • EU BIOMED II programme (Contract BMH4-98-3186) • National funding agencies of the component studies
FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts)
Follow-up : 20j (100.000 persoonsjaren)
Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + “coronaire insufficientie”.
FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Aantal : 205.178 pts • • •
88.080 c; 117.098 b 12 Europese cohorte studies (voor BE: BIRNH) Laag-risico ~ hoog-risico; uiteindelijk nationaal
Follow-up : 20j (100.000 persoonsjaren)
Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + “coronaire insufficientie”.
FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Aantal : 205.178 pts • • •
88.080 c; 117.098 b 12 Europese cohorte studies (voor BE: BIRNH) Laag-risico ~ hoog-risico; uiteindelijk nationaal
Follow-up : 20j (100.000 persoonsjaren) Follow-up : 2.7 miljoen persoonsjaren •
7934 cardiovasculaire g
•
5652 coronaire g
Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + “coronaire insufficientie”.
FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Aantal : 205.178 pts • • •
88.080 c; 117.098 b 12 Europese cohorte studies (voor BE: BIRNH) Laag-risico ~ hoog-risico; uiteindelijk nationaal
Follow-up : 20j (100.000 persoonsjaren) Follow-up : 2.7 miljoen persoonsjaren •
7934 cardiovasculaire g
•
5652 coronaire g
Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + “coronaire insufficientie”. Cardiovasculaire sterfte (CVD & CHD)
LAAG-RISICO LANDEN
LAAG-RISICO LANDEN (CHOL/HDL)
HOOG-RISICO LANDEN
Framingham (ROC; intra dataset)
SCORE (ROC; intra dataset low risk)
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? – – – –
SCORE > 5% = HOOG-RISICO Gecombineerde risicoalgoritmes (SCORE; Framingham) halen een AUC van ≈ 0.75 De waarde van individuele risicofactoren is (nog) beperkter. Nood aan qualifiers
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose
Atherosclerose : verloop
Non-laminaire flow Æ mechanotransductie & - transcriptie
× LDL spiegels
× permeabiliteit macromoleculen (LDL-c)
Laag HDL: removal LDL & afbraak geoxydeerde lipoproteinen (paraoxonase)
Accumulatie ApoB lipoprot. (LDL, remnants, Lp(a)) subendotheliale matrix Æ oxydatie (ox-LDL) EC: expressie & secretie proinflammatoire molec. • Adhesie: ICAM-1, VCAM-1, PCAM-1, P- & E-selectin • Chemotaxis: MCP-1, IL-8 en groeifactoren: M-CSF Recrutering, differentatie, proliferatie monocyten Æ macrofagen, T-cel M: Expressie scavenger receptoren Ö schuimcel • SR-A, CD36-68 (~ IFN-γ, PPAR-γ, TNF-α), LOX-1 • Secretie ROS, MPO, phospholipase • Secretie apoE, productie TF!! • Cytokines & groeifactoren SMC • Presentatie antigenen (MHC-II) aan Th-cellen (digested ox-LDL, HSP-60, C. Pneum, CMV,..)
SMC: Proliferatie SMC, productie EC matrix 1. 2. 3.
Amplifiers & onderhoud inflammatie : • CD40-CD40L dyad (M-Th, EC, SMC) • IL-18 amplificaties (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) • Neovascularisatie (met ruptuur) • SMC & macrofage death Æ ! • CRP? T: inflammatoire & trofische cytokines • TNF-α, IL-1β,2,4,6,8,10,12,18 IFN-γ • TNF-α, IL-1β Æ NF-κB Æ VCAM-1 • CD40-CD40L
• M: productie extracellulaire matrix degraderende proteasen (CD40L): • Collagenase (MMP-1,8,13) • Gelatinases (MMP-2,9) & stromolysin
Trofisme, migratie (TGF-β, VEGF, PDGF, bFGF) Ö proliferatie <-> afbraak (IFN-γ!) fibrous cap Deregulatie balans prothrombose/fibrinolyse (t-PA, TF !!, vWF, PAI-1, PAF) Alteratie vaattonus (NO, EDHF, AT-II, PGI2, ET, O2°)
Atherosclerose : verloop
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient”
Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient”
• Acuut myocardinfarct n = 250 • Angiografisch 40% multipele complexe plaques
Pancoronaritis? ‘Panvasculitis’??
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden
Non-laminaire flow Æ mechanotransductie & - transcriptie
× LDL spiegels
× permeabiliteit macromoleculen (LDL-c)
Laag HDL: removal LDL & afbraak geoxydeerde lipoproteinen (paraoxonase)
Accumulatie ApoB lipoprot. (LDL, remnants, Lp(a)) subendotheliale matrix Æ oxydatie (ox-LDL) EC: expressie & secretie proinflammatoire molec. • Adhesie: ICAM-1, VCAM-1, PCAM-1, P- & E-selectin • Chemotaxis: MCP-1, IL-8 en groeifactoren: M-CSF Recrutering, differentatie, proliferatie monocyten Æ macrofagen, T-cel M: Expressie scavenger receptoren Ö schuimcel • SR-A, CD36-68 (~ IFN-γ, PPAR-γ, TNF-α), LOX-1 • Secretie ROS, MPO, phospholipase • Secretie apoE, productie TF!! • Cytokines & groeifactoren SMC • Presentatie antigenen (MHC-II) aan Th-cellen (digested ox-LDL, HSP-60, C. Pneum, CMV,..)
SMC: Proliferatie SMC, productie EC matrix 1. 2. 3.
Amplifiers & onderhoud inflammatie : • CD40-CD40L dyad (M-Th, EC, SMC) • IL-18 amplificaties (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) • Neovascularisatie (met ruptuur) • SMC & macrofage death Æ ! • CRP? T: inflammatoire & trofische cytokines • TNF-α, IL-1β,2,4,6,8,10,12,18, IFN-γ • TNF-α, IL-1β Æ NF-κB Æ VCAM-1 • CD40-CD40L
• M: productie extracellulaire matrix degraderende proteasen (CD40L): • Collagenase (MMP-1,8,13) • Gelatinases (MMP-2,9) & stromolysin
Trofisme, migratie (TGF-β, VEGF, PDGF, bFGF) Ö proliferatie <-> afbraak (IFN-γ!) fibrous cap Deregulatie balans prothrombose/fibrinolyse (t-PA, TF !!, vWF, PAI-1, PAF) Alteratie vaattonus (NO, EDHF, AT-II, PGI2, ET, O2°)
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden •
CRP
CRP 1.
CRP als risicomerker
CRP
CRP
CRP
CRP 1.
CRP als risicomerker
2.
CRP en guidelines
CRP
CRP
CRP 1.
CRP als risicomerker
2.
CRP en guidelines
3.
CRP en therapie
CRP
• • • • •
Post ACS (58y, 78% male) Pravastatine 40 mg (n=2063) Atorvastatine 80 mg (n=2099) Baseline Prava = Atorva Total Chol 180 mg/dl, LDL 106 mg/dl, HDL 39 mg/dl
CRP
CRP
CRP
CRP
CRP 1.
CRP als risicomerker
2.
CRP en guidelines
3.
CRP en therapie
4.
CRP als actor???
CRP
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden •
CRP, IL-6
IL-6
IL-6
IL-6
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden •
CRP, IL-6, Ox-LDL
ox-LDL
ox-LDL
ox-LDL
ox-LDL
ox-LDL
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden •
CRP, IL-6, Ox-LDL, homocysteine
Homocyst(e)ine : de evidence base
Homocyst(e)ine : de evidence base
OR per 5 µmol/l verandering in homocysteinespiegel voor CHD en CVD
Homocyst(e)ine Cystathionine b-synthase deficiency • Meest frekwente vorm van ernstige hyperhomocyst(e)inemie • Homozygote vorm — congenital homocystinuria — 1 / 200,000; plasma homocyst(e)ines tot 400 µmol per liter, naast ectopia lentis, skeletalafwijkingen, mentale retardatie, thromboembolisme, en ernstige premature atherosclerosis <30j). • Heterozygote vorm : veel minder uitgesproken stijging in plasma homocyst(e)inemie: 20 tot 40 µmol per liter
N-5,N-10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) • Thermolabiele variant van N5,N10-MTHFR door puntmutatie (C677T; Val -> Ala). Aanwezig in 5-15% algemene populatie (Ca-Q). (functioneel?; responsief aan vitaminesuppletie)
1. Populatiestreefdoel <= 10 µmol/l •
Onvoldoende plasma concentraties van de B-vitamines zijn een contribuerende factor in 2/3 der gevallen van hyperhomocysteinemie.
•
Vitamine suppletie kan deze spiegels normaliseren, doch er zijn actueel geen bewijzen voor een daaruit voortvloeiend mortaliteit/morbiditeit effect.
2. Behandeling •
Stap 1 : algemeen gezonde voeding (controle na 1 mnd)
•
Stap 2: dagelijkse toediening van multivitamine < •
•
400 µg foliumzuur, 2 mg vitamine B6, 6 µg vitamine B12
Stap 3: Als na 1 maand geen effect & hoog-risico •
1 mg foliumzuur, 25 mg vitamine B6, 0.5 mg vitamine B12 (
3. Interventionele evidence base?
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden •
CRP, IL-6, Ox-LDL, homocysteine
CD40-(s)CD40L The balance between the synthesis and breakdown of collagen, the predominant structural component of the fibrous cap, is shifted toward degradation by CD40 ligation.
Initiele trigger ox-LDL?
De IL-18 amplificatieloop
Mortaliteitspredictor in CAD patienten onafhankelijk van EF, IL-6 & CRP
LOX-1 : Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein (LDL) Receptor-1
• Primaire receptor voor ox-LDL in EC (en M, VSMC) Æ trigger CD40-CD40L • EC apoptose via NF-κB
Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite ? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de “onstabiele plaque”; de realiteit van de “onstabiele patient” 4. Enkele praktische voorbeelden •
CRP, IL-6, Ox-LDL, homocysteine
“atheroma is a graveyard of acellular lipid debris enrobed by a capsule of proliferated smooth muscle cells”
