UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2011-2012
HET GEBRUIK VAN NSAIDS BIJ DE KAT door Lien Hebbelinck
Promotor: Dierenarts Tim Waelbers
Literatuurstudie in het kader
Medepromotor: Prof. dr. Ingeborgh Polis
van de Masterproef
De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
WOORD VOORAF ‘Het gebruik van NSAIDs bij de kat’ sprak mij erg aan als onderwerp voor mijn Masterproef, omdat ik de kat een boeiende diersoort vind. Aangezien er hieromtrent nog niet zoveel onderzoek gebeurd is, leek het mij interessant de bestaande literatuur wat verder uit te diepen. Graag wil ik Prof. dr. Ingeborgh Polis bedanken voor het vrijgeven van dit interessante onderwerp. In het bijzonder dank aan mijn promotor dierenarts Tim Waelbers voor de uitstekende begeleiding bij deze Masterproef. Zijn snelle feedback en tips hebben mij zeer goed geholpen. Verder wil ik dierenarts Jeroen Siebelinck bedanken voor de nodige bijsluiters. Eveneens dank aan mijn ouders en zus voor hun veelvuldige aanmoedigingen en steun.
INHOUDSOPGAVE WOORD VOORAF INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .....................................................................................................................................1 INLEIDING................................................................................................................................................2 LITERATUURSTUDIE ....................................................................................................................... 3-25 1.
ALGEMEEN WERKINGSMECHANISME VAN NSAIDS .......................................................................... 3-5
1.1.
ALGEMENE WERKING ............................................................................................................................ 3-4
1.2.
CYCLO-OXYGENASE INHIBITOREN ......................................................................................................... 4
1.3.
VEILIGERE NSAIDS .................................................................................................................................... 5
2.
METABOLISATIE VAN NSAIDS DOOR DE KAT .................................................................................... 5-8
2.1.
METABOLE WEGEN ................................................................................................................................ 5-8
2.2.
BIOCHEMISCHE BASIS VAN EEN GEBREKKIGE GLUCURONIDATIE .................................................... 8
2.3.
GENETISCHE BASIS VAN EEN GEBREKKIGE GLUCURONIDATIE ........................................................ 8
3.
NEVENEFFECTEN BIJ DE KAT DOOR HET GEBRUIK VAN NSAIDS ................................................ 9-15
3.1.
RENALE TOXICITEIT ............................................................................................................................. 9-10
3.2.
GASTRO-INTESTINALE TOXICITEIT ..................................................................................................10-12
3.3.
HEPATOTOXICITEIT ............................................................................................................................12-13
3.4.
REDUCTIE VAN DE FRACTUURHELING ............................................................................................13-14
3.5.
EFFECTEN OP DE BLOEDSTOLLING ................................................................................................14-15
3.6.
REPRODUCTIE ......................................................................................................................................... 15
4.
KLINISCH GEBRUIK VAN NSAIDS BIJ DE KAT ................................................................................15-21
4.1.
ANALGESIE ..........................................................................................................................................15-20
4.1.1. Acute pijnbestrijding ..............................................................................................................................15-19 4.1.2. Chronische pijnbestrijding .....................................................................................................................19-20 4.2.
ANTI-PYRETISCH EFFECT ...................................................................................................................... 20
4.3.
ANTI-THROMBOTISCH EFFECT .............................................................................................................. 20
4.4.
KANKERTHERAPIE..............................................................................................................................20-21
5.
GEBRUIKTE NSAIDS BIJ DE KAT ......................................................................................................22-23
6.
BEHANDELING EN PREVENTIE VAN NSAID INTOXICATIE.............................................................24-25
6.1.
METHEMOGLOBINEMIE EN HEINZ-BODY HEMOLYSE ......................................................................... 24
6.2.
GASTRO-INTESTINALE ULCERATIES ...............................................................................................24-25
6.3.
NIERINSUFFICIENTIE ............................................................................................................................... 25
6.4.
CONTRAINDICATIES ................................................................................................................................ 25
REFERENTIELIJST ......................................................................................................................... 26-30
SAMENVATTING De laatste jaren werd meer en meer onderzoek verricht naar het klinisch gebruik van niet-steroidale anti-inflammatoire drugs (NSAIDs) bij de kat. NSAIDs inhiberen voornamelijk de cyclo-oxygenase enzymes (COX) waardoor ze ontstekingswerend, analgetisch en antipyretisch werken. Ze veroorzaken bij de kat mogelijks renale, hepatische en gastro-intestinale toxiciteit en hebben eveneens een effect op de bloedstolling, reproductie en fractuurheling. Over het negatief effect op de fractuurheling zijn slechts een beperkt aantal studies terug te vinden en dit voornamelijk op laboratoriumdieren. Het zou dan ook nuttig zijn hier nog wat verder onderzoek naar te verrichten. Om al deze neveneffecten te beperken kwamen vooral de selectieve COX-2 inhibitoren de laatste jaren meer in de belangstelling. Ook dubbele inhibitoren en cyclo-oxygenase inhiberende stikstofmonoxide donoren kregen meer aandacht. Eén van de grootste obstakels om NSAIDs te gebruiken bij de kat is de gebrekkige glucuronidatie bij deze diersoort, door een verminderde expressie van het uridine-glucuronyl-difosfaat-transferase enzyme 1A6. Hierdoor zullen bepaalde NSAIDs via alternatieve metabole wegen of helemaal niet afgebroken worden en bijgevolg meer kans geven op intoxicatie. Ook oxidatie, met een verschillende maximale activiteit van de oxidatieve enzymes in vergelijking met de hond, chirale inversie en enterohepatische recyclage staan in voor de metabolisatie van NSAIDs bij de kat. Hierdoor kunnen gegevens met betrekking tot de verwerking van NSAIDs bij de hond niet zonder meer geëxtrapoleerd worden naar de kat. In de praktijk worden NSAIDs vooral gebruikt als analgeticum. Ze kunnen postoperatief gehanteerd worden voor acute analgesie en een vlot herstel of voor chronische pijnbestrijding. NSAIDs worden ook soms gebruikt voor koortsbestrijding, de behandeling van aorta embolie en in de toekomst misschien voor de bestrijding van bepaalde tumoren. Heden worden bij katten voornamelijk Metacam®, Tolfedine®, Rimadyl®, Ketofen® en Onsior® gebruikt. In deze masterproef worden de verschillende NSAIDs in een tabel weergegeven met een overzicht van de dosering, indicaties, contraindicaties, bijwerkingen en halfwaardetijd. Het literatuuroverzicht leert ons dat, ter behandeling en preventie van intoxicatie, het voornamelijk van belang is de patiënt tijdens de behandeling met NSAIDs zorgvuldig te monitoren en hoofdzakelijk in te grijpen met een symptomatische therapie. Er bestaan echter ook specifieke therapieën, onder andere bij het optreden van Heinz body hemolyse, methemoglobinemie en gastro-intestinale ulceraties. Het is vooral belangrijk NSAIDs niet toe te dienen aan risicopatiënten.
INLEIDING NSAIDs worden sinds de tweede helft van de 19
de
eeuw voor medische doeleinden gebruikt, zowel in
de humane als veterinaire geneeskunde. Waarschijnlijk werden gelijkaardige plantaardige substanties al vroeger gehanteerd. Zo werd in de 1
ste
eeuw een geneeskrachtige werking toegeschreven aan
salicine uit de wilg. Aspirine was het eerste synthetische preparaat dat gebruikt werd in de diergeneeskunde (Lees et al., 2004). Inflammatie is een beschermende reactie van het lichaam op beschadiging van weefsels. Het gaat gepaard met dilatatie van arteriën, toename van de vaatwandpermeabiliteit, migratie van leucocyten en activatie van zenuwuiteinden. Het wordt gekenmerkt door vijf karakteristieke symptomen: pijn, warmte, roodheid, zwelling en functieverlies. Fysiologische pijn ontstaat bij een lage intensiteit aan pijnprikkels, heeft geen effecten op lange termijn en laat het dier toe zich te beschermen tegen schadelijke invloeden uit het milieu. Wanneer de inkomende prikkels echter van grote intensiteit zijn, door ernstige beschadiging van weefsels, ontstaat pathologische of klinische pijn. Dit is een gevolg van de overdracht van pijnprikkels vanuit nociceptieve zenuwuiteinden, via de dorsale hoorn van het ruggenmerg, richting de cerebrale cortex. Inflammatoire mediatoren verlagen de drempel van prikkeling van deze zenuwuiteinden. Hoewel pijn enkel ervaren kan worden bij bewuste dieren, kan tijdens anesthesie nog steeds transmissie van de pijnprikkel gebeuren, waardoor tachycardie en hypertensie kunnen ontstaan. De patiënt kan de pijn echter niet bewust ervaren, aangezien hij onder narcose is. Tot op zekere hoogte is ontsteking dus een fysiologische respons. Het kan echter uit de hand lopen en de patiënt in levensgevaar brengen. NSAIDs onderdrukken de inflammatoire reactie wanneer nodig en verhogen bovendien het welzijn van de patiënt, onder andere door verlichting van de pijn (Lees et al., 2004, Taylor en Robertson, 2004). Katten zijn populaire huisdieren geworden en ondergaan gemiddeld minstens eenmaal in hun leven een operatieve ingreep. Tot op heden wordt de mate van pijn bij katten meestal onderschat. Hierdoor kennen NSAIDs een beperkter gebruik in vergelijking met de hond. Katten uiten namelijk weinig pijnsymptomen, er zijn slechts weinig analgetica geregistreerd en er wordt gevreesd voor toxiciteit. Er bestaan immers belangrijke interspecies verschillen in metabolisatie van geneesmiddelen. Verlaagde klaring kan tot toxiciteit leiden en bijgevolg kunnen niet alle gegevens met betrekking tot metabolisatie geëxtrapoleerd worden van de ene naar de andere species. Een opmerkelijk voorbeeld hiervan is de verminderde glucuronidatie bij alle katachtigen, waardoor ze gevoeliger zijn voor de neveneffecten van NSAIDs (Hardie et al., 2002; Taylor en Robertson, 2004; Barry, 2010; Shrestha et al., 2011). De laatste jaren werden nieuwe technieken ontwikkeld om chirurgische, traumatische en chronische pijn te bestrijden bij katten. Er werden reeds een aantal studies uitgevoerd over postoperatieve analgesie, evenals over chronische pijn door osteoarthrose bij geriatrische katten, die een grotere prevalentie blijkt te hebben dan aanvankelijk werd gedacht (Hardie et al., 2002; Taylor en Robertson, 2004; Barry, 2010; Shrestha et al., 2011).
2
LITERATUURSTUDIE 1. ALGEMEEN WERKINGSMECHANISME VAN NSAIDS 1.1. ALGEMENE WERKING NSAIDs inhiberen de werking van het enzyme cyclo-oxygenase, resulterend in een reductie van de productie van prostaglandines (PGs). PGs spelen in het lichaam een belangrijke rol als ontstekingsmediatoren. Dit werd aangetoond in een studie van Vane (1971), waaruit bleek dat indamethacine en aspirine de productie van PGF 2α inhiberen. De theorie dat lipocortine I het fosfolipase A2 enzyme blokkeert werd ontkrachtigd door het werk van Fu et al. (1990), waaruit besloten kan worden dat prostaglandine synthese gemedieerd wordt door COX. Naast inhibitie van COX, zijn er bepaalde NSAIDs, zoals licofelone en tepoxalin, die over het vermogen beschikken bijkomend het enzyme 5-lipoxygenase (5-LOX) te blokkeren (Alvaro-Gracia, 2004; Lascelles et al., 2007). Figuur 1 toont de verschillende stappen uit het productieproces van de PGs. Fosfolipase A2
PGE2 PGI2 COX
COX
arachidonzuur
PGG2
PGD2
PGH2
PGF2α 5-LOX
TXA2
Membraan fosfolipiden COX 15-LOX
LTA4
LTB4
LTC4
12-LOX
LTD4 Lipoxine A Lipoxine B
12-HETE 12-HPETE
Figuur 1: Schematische weergave van de vrijstelling van arachidonzuur uit de celmembraan via fosfolipase A2 en de verdere metabolisatie tot de ontstekingsmediatoren: prostaglandines, leukotriënes, lipoxines A en B en 12-HETE en 12-HPETE (Naar Lees et al., 2004). Afkortingen: TXA2 = thromboxane A2, LT = leukotriëne, 12-HETE = 12-Hydroxy-5,8,10,14-tetraenoïne zuur, 12-HPETE = 5,8,10,14-eicosatetraenoïne zuur
12-Hydroperoxy-
Aangezien NSAIDs de COX enzymes blokkeren, worden minder PGs gevormd en vermindert de ontstekingsreactie. Bijgevolg werken NSAIDs ontstekingswerend, analgetisch en antipyretisch, wat hun therapeutisch potentieel verklaart. PGs fungeren echter niet alleen als mediatoren voor inflammatie, maar spelen eveneens een belangrijke rol in fysiologische processen in het lichaam. Bijgevolg worden ook heel wat neveneffecten toegeschreven aan het gebruik van NSAIDs. Ze kunnen als paracriene of als autocriene stof geproduceerd worden door een verscheidenheid aan weefsels (Dubois et al., 1998). In figuur 2 wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste functionele gevolgen met betrekking tot de inhibitie van COX-1 en COX-2.
3
Figuur 2: Schematische weergave van de functionele gevolgen van de inhibitie van cyclo-oxygenasen (Naar: Warner en Mitchell, 2004), Afkortingen: SVS = spijsverteringsstelsel, LT = leukotriëne, TxA 2 = thromboxane A2, PGI2 = prostacycline, COX = cyclooxygenase, GFR = glomerulare filtratie snelheid, Na = natrium, = toename, = afname, BD = bloeddruk
1.2. CYCLO-OXYGENASE ISOVORMEN Er bestaan drie isovormen van COX: COX-1, COX -2 en het recent ontdekte COX-3. COX-1 wordt constitutief tot expressie gebracht in bijna alle weefsels en draagt bij tot belangrijke fysiologische functies in het lichaam. COX-2 daarentegen wordt voornamelijk geïnduceerd in weefsels waar een ontstekingsproces aanwezig is door de cytokines interleukine-1β, interferon-gamma en tumor necrosis factor-alfa. Toch blijkt dit niet helemaal volledig te zijn. COX-2 speelt toch mee in een aantal fysiologische processen en COX-1 wordt in beperkte mate ook geproduceerd tijdens inflammatie. Dit wordt bevestigd door het feit dat selectieve COX-2 inhibitoren niet volledig vrij zijn van neveneffecten (Bertolini et al., 2002 en Lees et al., 2004). Volgens Gilroy et al. (1999) is COX-2 niet alleen belangrijk voor de vroege fase van inflammatie, gepaard gaande met een maximale expressie van polymorfonucleairen en productie van PGE2. In het tweede deel van het ontstekingsproces is er namelijk opnieuw een piek van COX-2, geassocieerd met de aanwezigheid van mononucleairen en een lage productie van PGE2. Hieruit kan besloten worden dat dit enzyme ook belangrijk is in de resolutiefase van inflammatie. Bijgevolg zouden NSAIDs in dit stadium mogelijk verantwoordelijk zijn voor een uitgestelde heling. Er wordt behoorlijk wat onderzoek besteed aan COX-3. Deze proteïne isovorm zou eveneens gecodeerd worden door het COX-1 gen en ontstaan door middel van intronretentie. Hierbij worden introns behouden tijdens de transcriptie van het mRNA. Bijgevolg ontstaan meerdere eiwit isovormen. COX-3 is het doelwit van NSAIDs die zwak anti-inflammatoir werken, maar wel een groot analgetisch en anti-pyretisch effect hebben, zoals paracetamol. Er werden reeds sterk selectieve inhibitoren gemaakt worden voor COX-3 (Chandrasekharan et al., 2002).
4
1.3. VEILIGERE NSAIDS Recent is uitgebreid onderzoek gebeurd naar dubbele inhibitoren, die zowel 5-LOX als COX inhiberen. Deze produkten veroorzaken minder neveneffecten, zoals ulceraties in het spijsverteringsstelsel en zijn derhalve veiliger. Een verklaring hiervoor kan zijn dat, bij gebruik van NSAIDs die enkel COX inhiberen, de afbraak van arachidonzuur via de 5-LOX weg wordt gestimuleerd, met de productie van leukotriënes tot gevolg. Wanneer licofelone, een dubbele inhibitor, simultaan toegediend werd met aspirine, kon slechts een lichte stijging van gastro-intestinale ulceraties gezien worden. Simultane toediening van aspirine zou normaal leiden tot uitgebreidere ulceratie in het spijsverteringsstelsel door een extra inhibitie van PGs en een bijkomstige afbraak van arachidonzuur tot leukotriënes. Het resultaat toont aan dat licofelone de alternatieve verwerking van arachidonzuur voorkomt. Dubbele inhibitoren hebben antiastmatische, antitrombotische en sterkere anti-inflammatoire effecten. (Bertolini et al., 2002; Alvaro-Gracia, 2004). Tenslotte is er de ontwikkeling van cyclo-oxygenase inhiberende stikstofmonoxide donoren, die ook een grotere gastro-intestinale veiligheid bieden. Het zijn afgeleiden van de klassieke niet-selectieve NSAIDs, zoals indomethacin, aspirine en fenylbutazone, waarop een nitrosogroep geplaatst is. Door de vrijstelling van stikstofmonoxide (NO) verminderen de neveneffecten ter hoogte van het spijsverteringstelsel (Lees et al., 2004). NO zou echter ook een rol spelen in de pathogenese van artritis (Bertolini et al., 2002). 2. METABOLISATIE VAN NSAIDS DOOR DE KAT 2.1. METABOLE WEGEN Biotransformatie is een manier van het lichaam om zich te beschermen tegenover schadelijke invloeden vanuit het milieu, zoals xenobiotica. De chemische reacties vinden voornamelijk plaats in de lever en kunnen via twee mogelijke wegen geschieden: fase I en/of fase II reacties. Fase I omvat hoofdzakelijk de oxidatie van het substaat. De fase II reacties bestaan voornamelijk uit glucuronidatie, sulfatering en glutathionconjugatie (Meunier et al., 2004; Van Ree en Breimer et al., 2006). Fase I: -oxidatie -reductie -hydrolyse Xenobiotica
EN/OF
EXCRETIE
Fase II: - glucuronidatie - sulfatering - acetylering - methylering - aminozuurkoppeling - glutathionconjugatie Figuur 3: Biotransformatie van xenobiotica ( Naar Van Ree en Breimer, 2006).
5
Ook NSAIDs worden hoofdzakelijk gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste weg hiervoor is de glucuronidatie, met daaropvolgende excretie via de gal en/of de nier. Glucuronidatie wordt gemedieerd door een superfamilie van enzymes, de uridine-difosfaat-glucuronyl-transferases (UGT). Deze groep van conjugatieve enzymes plaatsen een molecule glucuronzuur op reactieve groepen van het betreffende geneesmiddel. Het resultaat is meestal een niet-toxische, beter wateroplosbare en dus vlotter excreteerbare metaboliet. De kat heeft echter een gebrekkige glucuronidatie van fenolen in de lever, resulterend in een tragere klaring en bijgevolg een langere halfwaardetijd van voornamelijk paracetamol, aspirine en carprofen. Hierdoor verhoogt de kans op bioaccumulatie in het lichaam en het optreden van neveneffecten. Paracetamol wordt tevens gedetoxifieerd via sulfatatie. Echter deze metabole weg is snel onderhevig aan verzadiging, resulterend in een verhoogde productie van Nacetyl-para-benzoquinone imine (NAPQI). Dit is een reactieve, oxidatieve metaboliet. Immers bij gebrek aan andere wegen van biotransformatie, wordt paracetamol omgeleid naar de oxidatieve weg in de lever. Bij een normale dosis wordt voornamelijk geglucuronideerd en gesulfateerd. Slechts een kleine hoeveelheid wordt dan omgezet in NAPQI door het hepatisch cytochroom P-450 mixed function oxidase systeem. Bij een overdosis aan paracetamol, zullen de eerste twee wegen verzadigd geraken (bovendien is de glucuronidatie bij de kat reeds gebrekkig) en meer aanleiding geven tot de productie van NAPQI. Een deel hiervan wordt nog gedetoxifieerd via het hepatisch glutathion (GSH), met excretie van mercaptuurzuur in de urine. Bij overdosis zal ook GSH volledig uitgeput geraken. De intermediaire metaboliet met zijn elektrofiel karakter bindt zich vervolgens covalent aan hepatische macromolecules, leidende tot levernecrose. Dit is echter niet voldoende om het volledige proces van celdood te verklaren. Een tweede hypothese veronderstelt dat de depletie van GSH (anti-oxidans) secundair leidt tot oxidatieve stress in de levercellen, met peroxidatie van lipiden tot gevolg. Ook dit resulteert in hepatotoxiciteit (Vermeulen et al., 1992; Soars et al., 2001; Lascelles et al., 2007; Shrestha et al., 2011). Piroxicam en meloxicam worden hoofdzakelijk verwerkt via het cytochroom P-450 mixed function oxidase systeem. Ze beschikken, in tegenstelling tot de voorgaande NSAIDs, over een kortere halfwaardetijd bij de kat in vergelijking met de hond (Lascelles et al., 2007). Dit zou kunnen impliceren dat katten beter xenobiotica oxideren dan honden. In Van Beusekom et al. (2010) vertoonden katten een lagere oxidatieve capaciteit voor de subfamilies Cyp1A, Cyp2E en Cyp3A ten opzichte van de hond en de mens. Cyp2E metaboliseert onder andere paracetamol. Tevens werd gezien dat de oxidatie door Cyp2B en Cyp2D hoger is bij katten in vergelijking met honden. Voor de activiteit van Cyp2C kon dan weer geen significant verschil gevonden worden tussen honden en katten. De studie besluit dat de grootste enzymactiviteit bij de kat kan gedetecteerd worden bij Cyp1A, Cyp2B en Cyp3A. Cyp2C en Cyp2D vertonen de minste activiteit bij de kat. Er kan opgemerkt worden dat het dus niet mogelijk is een overkoepelend besluit te trekken over de metabolisatie en bijgevolg de halfwaardetijden van NSAIDs. Elk NSAID wordt door een specifiek enzyme of isovorm gemetaboliseerd, waarvan de activiteit hoger of lager kan zijn voor de kat in vergelijking met andere species. In de studie wordt geconcludeerd dat geneesmiddelen die een uitgebreide biotransformatie ondergaan meestal langere halfwaardetijden hebben bij de kat door een overwegend lagere
6
cytochroom P-450 activiteit ten opzichte van andere diersoorten, gecombineerd met een gebrekkige glucuronidatie.
Figuur 4: Schematische weergave van de intermediairen betrokken in de oxidatie cyclus, gemedieerd door cytochroom P-450 (Uit Meunier et al., 2004).
Een algemene voorstelling van de intermediairen betrokken in de oxidatie cyclus gemedieerd door cytochroom P-450, kan gevonden worden in figuur 4. Flunixine en ketoprofen worden niet trager geëlimineerd bij de kat in vergelijking met de hond (Lascelles et al., 2007). Flunixine ondergaat glucuronidatie bij de hond. Bij de kat neemt flunixine echter deel aan de enterohepatische kringloop. Hiertoe wordt het herhaaldelijk opgenomen in levercellen via de organische anion transporter 2 (OATP-2) en onveranderd uitgescheiden in de gal. Dit resulteert in een langere blootstelling van de darmmucosa aan flunixine. Orale toediening van cholestyramine (ChSA) leidde tot een steilere eliminatiecurve en dus snellere verwijdering uit het lichaam, aangezien ChSA het vermogen heeft om flunixine te binden in de dunne darm en zo de enterohepatische recirculatie inhibeert. Dit zou de gastro-intestinale neveneffecten van flunixine kunnen voorkomen. Vervolgens werd Paravastatine (Pv) toegediend, een substraat van het OATP-2, dat in competitie gaat met flunixine. Bijgevolg daalde de totale klaring van flunixine, wat een verminderde distributie van flunixine naar goed doorbloede organen inhoudt, zoals de lever. Ook actieve renale tubulaire secretie vond plaats (Soars et al., 2001; Horii et al., 2004). Chirale inversie kan eveneens een belangrijke rol spelen in de metabolisatie van NSAIDs, meer bepaald van de arylproprionzuurderivaten. Het zijn racemische mengsels, bestaande uit een links (S) en een rechts (R) draaiend isomeer. Hiertoe behoren onder andere ketoprofen, fenoprofen, ibuprofen en carprofen. Chirale inversie is een proces waarbij de R (-) vorm van een substraat omgezet wordt naar de S (+) vorm. Er is eerst activatie van een R (-) substraat tot een acyl-coenzyme A thioester (thioesterificatie). Vervolgens vindt enzymatische epimerisatie plaats tot een S (+) thioester. Finaal is er nog hydrolyse van het S (+) thioester (Nakamura et al., 1981; Castro et al., 2000). Bij ketoprofen werd slechts een beperkte mate van chirale inversie waargenomen. Dit zou eventueel kunnen
7
verklaard worden door het feit dat ketoprofen weggekaapt wordt door andere metabole wegen, zoals glucuronidatie en hydroxylatie, die in competitie gaan met de thioesterificatie. Aangezien beide wegen gebrekkig of snel verzadigd geraken bij de kat, zou thioesterificatie hier toch de belangrijkste metabole weg zijn. Het R (-) thioester intermediair zou echter vervolgens gemetaboliseerd worden via het lipiden metabolisme of aminozuurconjugatie met glycine. Hierdoor kon weinig verband gevonden worden tussen de klaring en de chirale inversie van ketoprofen. Bij fenoprofen werd daarentegen een hoge mate van chirale inversie waargenomen, met een grote correlatie tussen de chirale inversie en de klaring. Er wordt bijgevolg besloten dat chirale inversie de belangrijkste metabole weg is voor fenoprofen. Aangezien de chirale S (+) metaboliet zorgt voor de werking, is voorzichtigheid geboden bij de dosering van fenoprofen. (Castro et al., 2000). 2.2. BIOCHEMISCHE BASIS VAN EEN GEBREKKIGE GLUCURONIDATIE In Court en Greenblatt (1997a) werd de basale glucuronidatie van paracetamol gemeten (zonder detergent behandeling). Deze was zes keer lager bij de kat in vergelijking met de glucuronidatie in levermicrosomen van andere diersoorten. Bij het toevoegen van een detergent, die een maximale werking van het enzyme uitlokt, werd dit verschil nog groter. Aangezien de activiteit van het UGTenzyme niet aanzienlijk kon worden verhoogd door het toevoegen van detergent, kan besloten worden dat de gebrekkige glucuronidatie bij de kat niet te wijten is aan een opgelegde beperking aan de werking van het enzyme in het lichaam. In een vervolgstudie van Court and Greenblatt (1997b) kon bewezen worden dat katten geen of een lagere expressie hebben van het UGT1A6 enzyme, die de grootste metabole acitiviteit vertoont bij andere diersoorten. Bijgevolg is dit de reden voor de deficiënte glucuronidatie bij de kat. 2.3. GENETISCHE BASIS VAN EEN GEBREKKIGE GLUCURONIDATIE Bij de kat kon reeds DNA gedetecteerd worden van drie isovormen van het UGT enzyme: UGT1A1, UGT1A02 en UGT1A6. Allen behoren ze tot de UGT1A subfamilie. Bij het uitvoeren van RT-PCR werd nochtans enkel mRNA van UGT1A1/1A02 aangetoond in de lever bij de kat. Dit bewijst dat UGT1A6 geëvolueerd is tot een pseudogen, een gen dat geïnactiveerd is door genetische mutaties. Bijgevolg wordt geen functioneel eiwit meer geproduceerd. Dergelijke mutaties werden teruggevonden bij alle katachtigen. De bruine hyena is een niet-katachtige die eveneens over dit pseudogen beschikt. De isovorm UGT1A6 metaboliseert gewoonlijk eenvoudige fenolen. Er kon bovendien aangetoond worden dat UGT1A een lagere verscheidenheid bezit aan isovormen bij de kat. Hieruit werd verondersteld dat dit ook het geval is voor UGT2B isovormen, een tweede grote subfamilie. Deze subfamilie verwerkt onder andere NSAIDs en opioïden. Het ontstaan van een pseudogen voor UGT1A6 in de loop van de evolutie heeft vermoedelijk te maken met het hypercarnivore dieet van katachtigen. Hierdoor kwamen ze minder in aanraking met phytoalexines. Dit zijn bestanddelen uit planten die doorgaans geglucuronideerd worden in de lever. Bijgevolg was er nog weinig behoefte aan een functioneel UGT1A6 gen (Court en Greenblatt, 2000; Miners et al., 2002; Shreshta et al., 2011).
8
3. NEVENEFFECTEN BIJ DE KAT DOOR HET GEBRUIK VAN NSAIDS 3.1. RENALE TOXICITEIT Prostaglandines regelen de tonus van de renale bloedvaten en de productie van verscheidene hormonen, waarvan renine het belangrijkste is. Ze staan ook in voor controle van de waterhuishouding en zoutbalans. Bijgevolg zijn ze onmisbaar voor de normale werking van de nier (Cheng en Harris, 2005). Produkten gebruikt voor premedicatie, anesthesie en chirurgische ingrepen kunnen leiden tot hypovolemie en/of hypotensie, bijvoorbeeld door een peroperatieve bloeding. Door activatie van de orthosympathicus en de vrijstelling van angiotensine II en noradrenaline ontstaat er een vasoconstrictie. Dit wordt echter deels opgeheven door de vasodilatatie veroorzaakt door COX-2, via de vorming van prostaglandines (autoregulatie). Preoperatieve toediening van NSAIDs zal deze autoregulatie enigszins tegengaan. Bijgevolg zullen de vasoconstrictoire effecten overheersen, met kans op ischemische necrose van de nier (Ichihara et al., 1999; Lascelles et al., 2007). Over het algemeen is er een uniforme interspecies expressie van het COX-1 enzyme. COX-1 is voornamelijk aanwezig in de ductus colligens, renale bloedvaten en het pappilaire interstitium. De distributie van COX-2 in de nier vertoont daarentegen een duidelijk diersoortverschil. Ook wordt, zowel bij honden als ratten, de vrijstelling van renine gemedieerd door COX-2. Renine wordt onder andere vrijgesteld bij hypovolemie en leidt, via het renine-angiotensine-aldosterone systeem, tot natrium en water retentie. COX-1 inhibitie door NSAIDs leidt tot water- en elektrolytimbalans en interfereert met de actie van vasopressine. Door de grote variatie in lokalisatie van COX-2, is er een verschil in toxiciteit per diersoort. Er kunnen onder andere effecten zijn op de basale renale bloedvloei, volume homeostase en natrium excretie (Khan et al., 1998; Sellers et al., 2004). NSAIDs ontkoppelen ook de oxidatieve fosforylatie in de renale cortex van de rat, waardoor de productie van ATP aanzienlijk afneemt. Hierdoor worden ATP-afhankelijke processen, zoals actieve natrium reabsorptie, niet langer onderhouden in de nier. Er is wel een grote verscheidenheid in inhiberend vermogen. Diclofenac, mefenaminezuur en piroxicam zijn potenter in het ontkoppelen van de oxidatieve fosforylatie dan aspirine, dipyrone en paracetamol. Dit heeft voornamelijk te maken met hun grotere lipofiliteit, waardoor ze gemakkelijker doorheen de celmembraan geraken. Ook onderdrukten alle NSAIDs, uitgezonderd dipyrone, het elektronentransport in de mitochondria (Mingatto et al., 1996). In Sellers et al. (2004) werd een dosis van 50 mg/kg/dag naproxen toegediend aan honden gedurende 2 weken. Hetzelfde werd gedaan bij apen, maar dan met een dosis van 150 mg/kg/dag en dit gedurende 6 weken. Er werd een sterke stijging gezien van het ureumgehalte (BUN) en een mildere stijging van het serum creatinine bij de onderzochte honden. Bij de apen was dit veel minder het geval. De glomerulaire filtratiesnelheid, renale bloedvloei, urinaire output en natrium excretie verminderden eveneens aanzienlijk. Bij de apen werden dezelfde effecten gezien, weliswaar in een veel lichtere graad. Er was geen invloed op de renale bloedvloei. Dit is indicatief voor een hogere gevoeligheid van de hond voor de renale neveneffecten van NSAIDs in vergelijking met de aap. Lichtmicroscopisch werden renale tubulaire atrofie, interstitiële fibrose en renale papillaire necrose in de nier gedetecteerd. In de studie wordt het totaal aantal honden echter niet vermeld. Bovendien
9
wordt een hoge dosis gehanteerd. De creatinine klaring verminderde eveneens in een studie van Forsyth et al. (2000), waarbij dertig gezonde honden aan een dosis carprofen van 4 mg/kg of een dosis ketoprofen van 2 mg/kg blootgesteld werden. Dit gebeurde bij inductie van anesthesie. In Crandell et al. (2004) had het pre-anesthetisch gebruik van meloxicam of carprofen dan weer geen effect op de renale functie bij twaalf onderzochte honden. Hier werd 0,2 mg/kg meloxicam en 4 mg/kg carprofen toegediend en dit 1 uur voor de anesthesie. Het verschil tussen beide studies is het tijdstip van de toediening, de duur van de anesthesie (in de eerste studie was deze langer) en het anesthetisch protocol. Bovendien werd in Forsyth et al. (2000) een echte operatie uitgevoerd en in Crandell et al. (2004) niet. Dit zijn mogelijke verklaringen waarom de toediening van carprofen een verschillend resultaat gaf in beide studies. Tot op heden zijn nog bijna geen gelijkaardige studies uitgevoerd bij de kat. Eén studie suggereert dat renale toxiciteit gemakkelijk kan optreden bij katten na toediening van onder andere nimesulide (16 katten), tolfenamzuur (3 katten) en ketoprofen (2 katten). Bij 21 van de 48 katten werd pappilaire necrose, tubulo-interstitiële nefritis en mesangio-proliferatieve glomerulonefritis vastgesteld. De meeste katten kregen slechts 1 dosis. Toch vermeldt de auteur dat acuut nierfalen zelden wordt gezien bij de kat. Bovendien waren geen gegevens beschikbaar omtrent de renale functies voor de toediening (Pages, 2005; Lascelles et al., 2007). Nog een ander onderzoek toonde aan dat zestien katten acute renale insufficiëntie ontwikkelden na toediening van ketoprofen, carporfen, meloxicam en tolfenamzuur, bij het uitvoeren van een eenvoudige chirurgische ingreep (Robson et al., 2006). Prostaglandines, geproduceerd door COX-2, blijken eveneens onmisbaar in de ontwikkeling en proliferatie van de glomeruli. Het gebruik van NSAIDs tijdens de dracht kan dus mogelijk negatieve gevolgen hebben voor de foetale organogenese (Kömhoff et al., 2000). 3.2. GASTRO-INTESTINALE TOXICITEIT Het gebruik van NSAIDs kan eveneens gepaard gaan met gastro-intestinale toxiciteit. De meest voorkomende klinische symptomen zijn: indigestie, mucosale erosies, ulceraties en perforatie. Letsels worden hoofdzakelijk teruggevonden ter hoogte van de maag en het duodenum (Cryer en Kimmey, 1998). Prostaglandines beschermen de mucosa door secretie van mucus en bicarbonaat, het bevorderen van de epitheliale proliferatie en het regelen van de mucosale bloedvloei (Petruzzelli et al., 2007). In Smeaton et al. (1983) werd aangetoond dat de topicale applicatie van PGE2, een grotere stijging gaf van bicarbonaat in het duodenum in vergelijking met de maag bij katten. Tevens werd bewezen dat indomethacine de bicarbonaat secretie duidelijk verminderde in het duodenum. Deze had echter geen invloed op de secretie in de maag. Hieruit kan besloten worden dat prostaglandines belangrijk zijn voor het bicarbonaat transport in het duodenum van de kat en dus aldaar een belangrijke protectie leveren voor de darmmucosa. In de maag daarentegen, lijkt de mucosale protectie multifactorieel en zijn prostaglandines over het algemeen minder cruciaal.
10
NSAIDs remmen de prostaglandine synthese, resulterend in gastro-intestinale erosies. Bij injectie van 3'-5'-cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) werd een stijging van de zuursecretie waargenomen. Bij simultane toediening van indomethacine, meclofenamaat of fenylbytazone, werd het effect van cAMP versterkt. Dit suggereert dat PGs het cAMP inhiberen. Bijgevolg zal de toediening van een NSAID de hoeveelheid intracellulair cAMP vermeerderen (Main en Whittle, 1975). In Holm en Jägare (1992) werd bewezen dat de mucosale bloedvloei en zuursecretie in het spijsverteringsstelsel onafhankelijk van elkaar geregeld worden. Dit werd geïllustreerd door de simultane toediening van indomethacine en impromidine (H2-agonist). Er volgde een daling van de mucosale bloedvloei tijdens de toediening van indomethacine, maar niet tijdens de daaropvolgende toediening van impromidine. Er was eveneens een stijging van de zuursecretie. Deze was analoog aan de stijging die gezien werd wanneer enkel impromidine gegeven werd. Beide kunnen dus onafhankelijk van elkaar veranderen. In Holm-Rutili (1987) werd aangetoond dat pentagastrine de mucosale bloedvloei induceert. Wanneer echter de zuursecretie geblokkeerd werd door omeprazole gaf pentagastrine nog steeds een stimulatie van de bloedvloei. Dit laatste impliceert dat de stimulerende invloed op de bloedvloei niet te wijten is aan een toegenomen behoefte aan bloed (zuurstof) om de zuursecretie te onderhouden. Pentagastrine zou dus eerder werken via vasodilatorische substanties, zoals de prostaglandines. Zoals reeds eerder vermeld kan COX-1, via de vorming van prostaglandines, een rol spelen in de bescherming tegen beschadiging van de mucosa. Er dient echter opgemerkt te worden dat dit niet het enige mechanisme is. In COX-1 knock-out muizen konden immers nog steeds mucosale erosies optreden na aspirine behandeling en werd een compensatoire stijging van COX-2 geïnduceerd. Dit is waarschijnlijk om het gehalte aan beschermende prostaglandines te verhogen. Ook COX-2 komt namelijk, in tegenstelling tot wat vroeger werd gedacht, constitutief tot expressie in de maagmucosa en zijn hoeveelheid stijgt na mucosaal contact met schadelijke agentia. Bijgevolg is COX-2 belangrijk voor de heling van de mucosa en zal het toedienen van selectieve COX-2 inhibitoren eerder tegenaangewezen zijn bij patiënten met reeds bestaande gastro-intestinale lesies of wanneer herstel van de mucosa vereist is (Darling et al., 2004). NSAIDs kunnen de mucosa eveneens topicaal beschadigen en dit door desorganisatie van de membraanfosfolipiden, resulterend in een daling van hun hydrofobe karakter. Hierdoor wordt het gastrisch epitheel meer vatbaar voor de inwerking van luminale zuren (Darling et al., 2004). Het simultaan toedienen van aspirine en fosfatidylcholine voorkwam gastro-intestinale toxiciteit bij COX-1 knock-out muizen. Fosfatidylcholine is immers grotendeels verantwoordelijk voor de hydrofobe eigenschappen van de mucuslaag op de mucosa en houdt onder andere de cytotoxische galzouten in het lumen vast onder de vorm van micellen. Hierdoor zal de mucosa minder blootgesteld worden aan cytotoxische galzouten. Deze bezitten het vermogen om de celmembranen van het epitheel te vernietigen door hun detergente werking. NSAIDs inhiberen het protectief effect van fosfatidylcholine door in competitie te gaan met deze molecule, onrechtstreeks resulterend in cytotoxiciteit. NSAIDs die in hoge mate via de gal gesecreteerd worden, zullen bijgevolg de grootste gastro-intestinale toxiciteit vertonen. Hiertoe behoren onder andere indomethacine, diclofenac, piroxicam, sulindac en meclofenaminezuur (Hofmann, 1999; Barrios en Lichtenberger, 2000; Darling et al., 2004).
11
Ook neutrofielen spelen een rol in de pathogenese van gastrische ulceraties. Normaal hebben prostaglandines een inhiberende invloed op neutrofielen. Na NSAID toediening zullen de neutrofielen bijgevolg meer vrije radicalen en proteasen produceren, leidend tot beschadiging van de mucosale bloedvaten. Neutrofielen kunnen ook door middel van aggregaatvorming capillaire obstructie induceren, wat leidt tot vasculaire schade door ischemie. Dit geeft aanleiding tot hemorragische erosies (Kitahora en Guth, 1987; Wallace et al., 1990). Volgens Whittle et al. (1990) spelen endogeen stikstofmonoxide en sensorische neuropeptiden eveneens een rol in de doorbloeding van de mucosa bij ratten. Het belang van stikstofmonoxide kan waarschijnlijk verklaren waarom de nieuwere stikstofmonoxide donoren onder de NSAIDs een grotere gastro-intestinale veiligheid bieden. Net zoals in de nier, kunnen NSAIDs met een geïoniseerde groep, eveneens de oxidatieve fosforylatie ontkoppelen in de mitochondria van het gastro-intestinaal epitheel. Door dit cytotoxisch effect verhoogt de permeabiliteit van de mucosa. Sterk selectieve COX-2 inhibitoren zouden de oxidatieve fosforylatie niet ontkoppelen (Mahmud et al., 1998). Er is reeds een proximale duodenale perforatie vastgesteld bij een kat, na orale toediening van carprofen. Carprofen is geregistreerd in Europa voor postoperatieve analgesie, enkel wanneer éénmalig toegediend. De halfwaardetijd bedraagt gemiddeld 20 uur bij de kat. Het wordt bijgevolg niet aangeraden carprofen herhaaldelijk te doseren. Hier werd echter slechts één dosis carprofen van 2,2 mg/kg toegediend. Er werd tevens dexamethasone en flunixine meglumine gegeven, echter na het ontstaan van de symptomen (Taylor et al., 1996; Runk et al., 1999). 3.3. HEPATOTOXICITEIT NSAIDs kunnen via verschillende wegen leiden tot hepatotoxiciteit. Een eerste mogelijkheid is het covalent binden van acyl-glucuronides, ontstaan na glucuronidatie van NSAIDs met een carboxylzuurgroep, op de membraan van microsomale leverproteïnes. Dit kan aanleiding geven tot immunologische reacties, waarbij het NSAID-eiwitcomplex wordt herkend als lichaamsvreemd door T-cellen. Bijgevolg leidt dit tot de activatie van macrofagen, natural killer cells en de productie van antistoffen, waardoor hepatische celdood ontstaat. Door de binding kan het leverproteïne ook zodanig veranderen dat malfunctie optreedt. Aangezien katten gebrekkig zijn in het glucuronideren van geneesmiddelen, is deze pathogenetische weg van leverschade waarschijnlijk minder belangrijk (Kretz-Rommel en Boelsterli, 1994; Bailey en Dickinson, 2003). Een tweede mechanisme betreft opnieuw de ontkoppeling of inhibitie van de oxidatieve fosforylatie. Ontkoppeling resulteert in een daling van het mitochondriale ATP en finaal celdood door energiedepletie (Masubuchi et al., 2002). Mitochondriale schade kan eveneens optreden door toename van de mitochondriale permeabiliteit (MPT), onder andere door ibuprofen. Dit wordt verwezenlijkt door opening van een porie op de binnenste membraan, in aanwezigheid van calcium. Hierdoor onstaat zwelling van de mitochondria en verlies van de membraanpotentiaal. Eén hypothese suggereert de betrokkenheid van zuurstofradicalen (ROS) in de oxidatie van NADPH, een antioxidans, resulterend in de oxidatie van thiolgroepen op eiwitten van de binnenste membraan van het mitochondrium. Dit zou op zijn beurt leiden tot het openen van de porie. ROS zouden ook secundair
12
kunnen worden gegenereerd na opening van de porie. Het openstellen van de membraan zou dan uitgelokt worden door membraandepolarisatie, als gevolg van de ontkoppeling van de oxidatieve fosforylatie. MPT leidt onvermijdelijk tot celdood. Er moet dus voorzichtig omgesprongen worden met de toediening van NSAIDs, zoals ibuprofen, bij patiënten met een slechte leverfunctie. (Al-Nasser, 2000; Masubuchi et al., 2002). Zoals reeds eerder besproken zal paracetamol omgeleid worden naar een reactief intermediair via de oxidatiecylus in de lever, als gevolg van een deficiënte glucuronidatie bij de kat. Hieruit volgt de covalente binding aan hepatocyten en cytotoxiciteit (Vermeulen et al., 1992; Lascelles et al., 2007). Volgens Bolder et al. (1999) ondergaan sommige NSAIDs, zoals diclofenac, cholehepatische circulatie. Ze treden in competitie met endogene galzouten voor opname door een ABC-transporter. Deze zou gelokaliseerd zijn op de biliaire membraan. Bijgevolg zal bij een hoge dosis van dergelijke NSAIDs een opstapeling plaatsvinden van galzouten, resulterend in cholestase. Hierdoor wordt finaal necrose en apoptose geïnduceerd. Dit vindt enkel plaats bij niet-geconjugeerde molecules, aangezien conjugatie onvermijdelijk leidt tot volledige biliaire excretie en bijgevolg verwijdering uit het lichaam. 3.4. REDUCTIE VAN DE FRACTUURHELING Prostaglandines spelen een belangrijke rol in de heling van fracturen. Het is lange tijd niet geweten of COX-1, COX-2, dan wel beide hiervoor verantwoordelijk zijn. Via real-time PCR kon worden aangetoond dat COX-2-gerelateerde prostaglandines vooral tijdens het vroegste stadium, namelijk de eerste veertien dagen van de fractuurheling, een verhoogde productie kennen. Dit kan worden verklaard door het feit dat de vrijstelling van COX-2 kan geïnduceerd worden bij beschadiging van weefsels. Een vertraagde fractuurheling door een COX-2 inhibitor kan het resultaat zijn van een onderdrukking van de vroege inflammatie tijdens de heling of door een gestoorde proliferatie, differentiatie en maturatie van mesenchymale cellen en osteoblasten. COX-1 bleef eerder constant in expressie tijdens de fractuurheling. In een studie bij ratten werd aangetoond dat ketorolac, een nietselectieve COX inhibitor, minder effect heeft op de vertraging van de botheling, na het genereren van een fractuur, dan parecoxib, een selectieve COX-2 inhibitor. Uit een andere studie met konijnen werd geconcludeerd dat de ingroei van bot in een implantaat vertraagd wordt na orale toediening van naproxen, een niet-selectieve COX inhibitor en rofecoxib, een selectieve COX-2 inhibitor. Hier had de niet-selectieve inhibitor echter een groter effect (Goodman et al., 2002; Gerstenfeld et al., 2003). In Simon et al. (2002) werd opnieuw bewijs geleverd dat niet-selectieve COX inhibitoren de fractuurheling uitstellen bij ratten. Heling werd weliswaar niet voorkomen, aangezien de fractuur toch overbrugd werd na een periode van meer dan 8 weken, bij toediening van indomethacine. Het gebruik van celecoxib en rofecoxib, twee selectieve COX-2 inhibitoren, resulteerde echter in een falende botheling en een groot aantal mal-unions of non-unions. Een verklaring hiervoor berust in een reductie van de endochondrale ossificatie. Bij NSAID behandelde ratten werden histologisch abnormale kraakbeenmatrices gevonden in de callus van de fractuur. De selectieve COX-2 inhibitoren veroorzaakten eveneens botresorptie in de fractuurhaard, gepaard gaande met een verhoging van het aantal osteoclasten. In COX-1 knock-out muizen verliep fractuurheling normaal, wat dan weer
13
suggestief is voor het feit dat COX-1 niet essentieel is voor herstel. COX-2 knock-out muizen daarentegen vertoonden een duidelijke reductie in endochondrale ossificatie. Ze hadden echter wel een normaal gevormd skelet. COX-2 speelt dus geen belangrijke rol in de foetale osteogenese. Tenslotte kon in dezelfde studie geconcludeerd worden dat selectieve COX-2 inhibitoren mogelijk hulp kunnen bieden bij de reductie van pathologische heterotopische ossificatie na specifieke osteochirurgie. Dit zijn slechts enkele voorbeelden. Uit alle testen, uitgevoerd op laboratoriumdieren, kan algemeen geconcludeerd worden dat alle geteste NSAIDs de botheling verminderen. Deze NSAIDs waren: indomethacine, aspirine, ibuprofen, ketorolac, celecoxib, rofecoxib, diclofenac, parecoxib, tenoxicam, etodolac en valdecoxib. Hun effect zou dosisafhankelijk, duurafhankelijk en vaak reversibel zijn. Dit laatste wanneer de toediening stopgezet wordt (Barry, 2010). De meeste geteste producten in deze studies worden echter gebruikt voor humane doeleinden. De gebruikte doseringen en behandelingsduur liggen misschien aan de basis van de waargenomen neveneffecten. Bovendien werden hier enkel laboratoriumdieren getest en geen gezelschapsdieren. Bij huisdieren zijn tot op heden weinig gelijkaardige studies uitgevoerd. In Mbugua et al. (1989) kregen 8 honden een dosis van 15-25 mg/kg fenylbutazone tweemaal daags, gedurende 8 dagen (therapeutische dosis: 15 mg/kg, 2-3 keer daags, maximaal 2 d (Gustin, 2010)). Acht andere honden kregen 5 mg indomethacine (humaan product) tweemaal daags, eveneens gedurende 8 dagen. Aanvankelijk bleek de heling beter te zijn in de niet behandelde groepen. Na 8 weken werd geen verschil meer opgemerkt. De radiografieën werden echter niet objectief beoordeeld. Er kan dus moeilijk een besluit uit deze studie getrokken worden. In Ochi et al. (2011) werden 6 van 12 Beagles behandeld met 2,2 mg/kg carprofen en dit tweemaal daags gedurende 120 dagen. Alle honden ondergingen vervolgens een osteotomie. De gebruikte dosis komt overeen met de therapeutische dosis voor carprofen bij de hond (Gustin, 2010). De botheling werd geïnhibeerd bij alle geteste honden. De auteur raadt dan ook aan voorzichtig om te springen met herhaalde en langdurige dosering van carprofen bij dieren met een vertraagde botheling. In Rohde et al. (2000) werden 6 van 12 paarden behandeld met een dosis van 4,4 mg/kg fenylbutazone, gedurende 14 dagen (therapeutische dosis: 4,4 mg/kg, 1 keer daags, max. 5 d (Gustin, 2010)). Bij alle behandelde paarden werd een daling van mineralisatie en heling van botdefecten gezien. Er is bijgevolg dringend nood aan meer studies die de verminderde fractuurheling door het gebruik van NSAIDs bestuderen. 3.5. EFFECTEN OP DE BLOEDSTOLLING Oxidatieve geneesmiddelen, zoals paracetamol, kunnen bij katten methemoglobinemie en Heinz-body hemolyse veroorzaken. Intoxicatie van een kitten ten gevolge van de opname van paracetamol wordt beschreven in een case report van Allen (2003). De symptomen bestonden uit collaps, coma, subcutaan oedeem ter hoogte van kop en poten en hemoglobinurie, indicatief voor hemolyse. Zoals reeds eerder beschreven wordt paracetamol bij de kat omgezet tot NAPQI, ten gevolge van een deficiënte glucuronidatie (Vermeulen et al., 1992; Lascelles et al., 2007). NAPQI oxideert hemoglobine in de rode bloedcel (RBC) van de kat. Bijgevolg precipiteert hemoglobine op de celmembraan. Aldus maken deze gevormde Heinz lichaampjes de rode bloedcelmembraan rigider, resulterend in hemolytische anemie en een kortere levensduur van de RBC. Door oxidatie van het ijzeratoom zal
14
tevens minder zuurstof getransporteerd worden in de RBC. De klinische symptomen bestaan uit: moeilijke ademhaling, bleke mucosae, icterus en gepigmenteerde urine (Christopher et al., 1990; Allen, 2003). COX-1 inhibitoren hebben een anti-coagulerende werking, aangezien ze de productie van TXA2 verminderen. TXA2 is immers belangrijk voor de aggregatie van bloedplaatjes tijdens het stollingsproces. Overmatig gebruik van een COX-1 inhibitor, zoals aspirine, kan dus mogelijk leiden tot ongewenste bloedingen. Ook prostacycline (PGI2), geproduceerd door COX-2 in het vasculair endotheel, werkt cardioprotectief. PGI2 veroorzaakt een verminderde aggregatie van bloedplaatjes en toename van de bloedvloei, door vasodilatatie. Het gebruik van selectieve COX-2 inhibitoren kan dus resulteren in vasculopathieën, voornamelijk in gepredisponeerde patiënten (Hennan et al., 2001). 3.6. REPRODUCTIE Prostaglandines zijn belangrijk voor de ovulatie, fertilisatie, embryo implantatie en decidualisatie. Decidualisatie zijn de veranderingen waaraan het endometrium onderhevig is tijdens de dracht. Om dit te bewijzen werden testen uitgevoerd met COX-1 en COX-2 knock-out muizen. De COX-2 knock-out muizen waren onvruchtbaar, door een falende ovulatie en bevruchting van de eicellen. Bovendien vertoonden deze muizen een gebrekkige implantatie in de uterus. Dit was te wijten aan verminderde progesteronsecretie, door een gebrek aan corpora lutea, als gevolg van de deficiënte ovulatie. Toediening van PGI2 veroorzaakte een normale decidualisatie. Dit impliceert dat PGs, gesynthetiseerd door COX-2, belangrijk zijn voor dit proces. COX-1 knock-out muizen waren wel vruchtbaar, maar vertoonden een vertraagde partusinductie. COX-1 kwam tot expressie in het endometrium op dag 4 van de dracht. Hierna verdween het. COX-2 was aanwezig in het epitheel en het stroma van de uterus, echter enkel ter hoogte van de implantatieplaatsen (Lim et al., 1997; Reese et al., 2001). 4. KLINISCH GEBRUIK VAN NSAIDS BIJ DE KAT 4.1. ANALGESIE 4.1.1. Acute pijnbestrijding Acute pijnbestrijding is in de diergeneeskunde voornamelijk belangrijk bij chirurgische ingrepen. Pijnmanagement is essentieel voor een vlot postoperatief herstel en welzijn van de patiënt. Immers na iedere operatie ontstaat een stressrespons door beschadiging van weefels en is er nood aan weefselherstel. Aangezien hiervoor veel energie nodig is, moet de patiënt blijven eten. Pijn heeft echter een negatieve invloed op de voedselinname, met als gevolg dat er een negatieve stikstofbalans ontstaat. Hierdoor wordt wondherstel uitgesteld. Bovendien zijn analgesie en een positieve energiebalans onontbeerlijk voor een volledig functionerend immuunsysteem en bijgevolg voor het overwinnen van postoperatieve infecties (Taylor en Robertson, 2004).
15
Pijndetectie kan bij katten enkel uitgevoerd worden door een ervaren observator, aangezien katten vaak slechts subtiele signalen vertonen. De intensiteit van de pijn kan onder andere geregistreerd worden aan de hand van VAS (Visual Analogue Scale) of door het registreren van de respons op palpatie. Katten die pijn lijden zijn stil, immobiel, afwezig, reageren niet op aaien, verbergen zich en zijn soms agressief (Cambridge et al., 2000; Taylor en Robertson, 2004). In Smith et al. (1996) werden duidelijke verschillen in cortisol concentraties gedetecteerd tussen katten na ovariohysterectomie en een controlegroep. Dit werd echter niet vastgesteld in een studie van Cambridge et al. (2000). De onderzoekers veronderstellen echter dat dit zou te wijten zijn aan het toedienen van analgetica, voor de blootstelling aan de pijnlijke stimulus. Dit zou de normaal optredende hypersensitiviteit voorkomen. Een andere mogelijke verklaring is de aanwezigheid van stress door het plaatsen van bandages op de voorpoten. Hierdoor zou bij de controlegroep reeds voor de operatie een stijging van cortisol aanwezig geweest zijn.
Figuur 5: Een kat met duidelijke tekenen van post-operatieve pijn (Uit Taylor en Robertson, 2004).
In het kader van een chirurgische ingreep, zijn er twee mogelijkheden om pijnbestrijding te voorzien. Het analgeticum kan postoperatief of preoperatief toegediend worden. Er is bewezen dat de preoperatieve toediening van pethidine, een opioïd, een betere en langer durende postoperatieve analgesie oplevert in vergelijking met een postoperatieve toediening bij de hond. Een verklaring hiervoor is dat wanneer analgetica toegediend worden voorafgaand aan een pijnlijke stimulus, zoals weefseltrauma tijdens een operatie, centrale hypersensitiviteit voorkomen wordt. Hypersensitiviteit is een fenomeen waarbij afferente signalen naar het ruggenmerg gestuurd worden als reactie op een pijnlijke stimulus, resulterend in een hogere gevoeligheid voor pijn. Eens geïnduceerd blijft deze hogere gevoeligheid bestaan, zelfs wanneer de zenuwen achteraf worden geblokkeerd. Preoperatieve toediening van een analgeticum blokkeert deze signalen richting ruggenmerg, nog voor de pijnlijke stimulus hypersensitiviteit kan induceren. Bijgevolg zal er minder pijn ervaren worden door de patiënt na de operatie (Lascelles et al., 1995b). In Lascelles et al. (1998) gaf carprofen een betere analgesie bij toediening voorafgaand aan ovariohysterectomie. De auteur raadt dan ook aan een NSAID
16
preoperatief te gebruiken. Zoals eerder vermeld, zal preoperatieve toediening van NSAIDs meer aanleiding geven tot renale toxiciteit (Ichihara et al., 1999; Lascelles et al., 2007). Het geven van een NSAID postoperatief geeft minder kans op renale neveneffecten, maar moet vaak gecombineerd worden met een opioïd om een volledige analgesie te bekomen. Dit komt omdat NSAIDs over het algemeen 30 tot 60 minuten nodig hebben om therapeutische bloedspiegels te bereiken (Mathews, 2000). De voordelen van het simultaan gebruik van meerdere analgetica, de zogenaamde multimodale analgesie, werd bewezen in een studie van Brondani et al. (2009). Er werd een betere analgesie verkregen bij simultane toediening van tramadol, een opioïd en vedaprofen, een NSAID, in vergelijking met het individueel gebruik van beide analgetica. Er zijn verscheidene studies die de doeltreffendheid van NSAIDs in de pre- en postoperatieve fase evalueren bij de kat. In Murison et al. (2010) werden data verzameld van 66 katten, behandeld met 0,2 mg/kg meloxicam (therapeutische dosis: 1 maal 0,3 mg/kg preoperatief (Gustin, 2010)) of 1,5 tot 3 mg/kg tolfenamzuur (therapeutische dosis: 3-6 mg/kg/d, 3-5 d (Gustin, 2010)), toegediend voor de anesthesie. Postoperatief werd nog eenzelfde dosis tolfenamzuur, twee keer daags en 0,05 mg/kg meloxicam, één keer daags, toegediend en dit gedurende 5 dagen. Behandeling met tolfenamzuur en meloxicam leverden een goede analgesie na orthopedische chirurgie. Er werd geen verschil in doeltreffendheid gedetecteerd tussen beide NSAIDs. In Benito-de-la-Víbora et al. (2008) kregen 23 katten meloxicam, aan een dosis van 0,3 mg/kg, en 24 katten tolfenamzuur, aan een dosis van 4 mg/kg, voor het uitvoeren van een ovariohysterectomie. Eenzelfde dosis tolfenamzuur en een dosis van 0,1 mg/kg meloxicam werden nogmaals toegediend 24 uur later. Beide verminderden de wondgevoeligheid aanzienlijk. Er kon opnieuw geen verschil tussen beide NSAIDs gevonden worden. In een andere studie werd het preoperatief gebruik van meloxicam vergeleken met buprenorfine, een opioïd, bij ovariohysterectomie op 51 katten. De dosis van meloxicam bedroeg 0,3 mg/kg en die van buprenorfine bedroeg 0,01 mg/kg (therapeutische dosis: 10-20 µg/kg (Gustin, 2010)). De meloxicam groep vertoonde een snellere analgesie (Gassel et al., 2005). Burprenorphine, oxymorfine hydrochloride en ketoprofen werden vergeleken in een studie van Dobbins et al. (2002). Hierin werden 68 gezonde katten onderworpen aan een onychectomie en/of castratie/ovariohysterectomie. Ze kregen een dosis van 0,01 mg/kg buprenorfine; 0,05 mg/kg oxymorfine hydrochloride of 2 mg/kg ketoprofen (therapeutische dosis: 2 mg/kg/d, 1-3 d (Gustin, 2010)). Buprenorfine leverde de snelste analgesie. In een andere studie ondergingen zestig katten een behandeling met pethidine (5 mg/kg), ketoprofen (2 mg/kg) en buprenorfine (0,006 mg/kg), volgend op een ovariohysterectomie. Ketoprofen gaf de snelste pijnbestrijding. Buprenorfine gaf eerder een variabel effect (Slingsby en Waterman-Pearson, 1998). De toedieningswegen waren gelijk in beide laatstgenoemde studies voor buprenorfine, meer bepaald intramusculair (IM). Voor ketoprofen werd in de eerste studie IM en in de tweede studie subcutaan (SC) toegediend. Er zou verwacht worden dat de distributie in het lichaam via IM weg beter zou verlopen in vergelijking met de SC toediening. Dit kan dus geen verklaring geven voor het verschil in effect tussen beide studies. Echter een SC injectie is minder traumatisch en zou dus minder pijn veroorzaken. Dit zou mogelijk kunnen meespelen in het resultaat van beide studies. In Slingsby en Waterman-Pearson (1998) werd
17
gedoseerd onder de therapeutische dosis voor buprenorfine. Dit zou eveneens kunnen verklaren waarom ketoprofen in deze studie een snellere analgesie gaf. Tenslotte werd in de tweede studie enkel gebruik gemaakt van het VAS systeem om pijn te detecteren. In de eerste studie werden zowel VAS scores, cumulatieve pijnscores, cortisolconcentraties als de eetlust postoperatief geregistreerd. Buprenorfine vertoonde een lagere cumulatieve pijnscore dan ketoprofen. De cumulatieve pijnscore is onder andere gebaseerd is op het meten van de hartfrequentie. Bijgevolg zal buprenorfine hier waarschijnlijk sowieso in het voordeel zijn ten opzichte van ketoprofen, aangezien buprenorfine de hartfrequentie licht doet dalen, onafhankelijk van zijn analgetisch effect. Giraudel et al. (2010) vergeleek het peroraal toedienen van 1 mg/kg ketoprofen en 1-2,4 mg/kg robenacoxib (therapeutische dosis: 1-2,4 mg/kg (Gustin, 2010)). Er werd geen verschil in doeltreffendheid gevonden. Robenacoxib bleek wel een betere smaak te hebben. Ketoprofen en meloxicam konden eveneens beiden veilig gebruikt worden voor de behandeling van pijnlijke aandoeningen van het bewegingsapparaat bij de kat. Hiertoe werd 0,1 mg/kg op dag 1 en later 0,05 mg/kg gedurende nog 4 dagen meloxicam toegediend. Ketoprofen werd aan een dosis van 1 mg/kg gegeven gedurende 5 dagen. Deze leunen sterk aan bij de therapeutische dosissen en leverden allebei evenveel analgesie. Meloxicam bleek beter te smaken (Morton et al., 2011). Het analgetisch vermogen van vedaprofen werd getest in een studie van Lopez et al. (2007). Hiertoe werd 0,5 mg/kg toegediend aan 302 katten na ovariohysterectomie, gedurende 3 tot 5 dagen (therapeutische dosis bij de hond: 0,5 mg/kg (Bijsluiter Quadrisol® orale gel voor honden)). De behandelde katten vertoonden een sneller herstel na chirurgie. Vedaprofen is voorlopig enkel geregistreerd voor gebruik bij hond en paard. Vedaprofen (0,5 mg/kg, 1 uur voor de operatie en elke 48 uur na de operatie) en tramadol (2 mg/kg, 1 uur voor de operatie en elke 8 uur na de operatie), een opioïd, werden getest op hun analgetisch effect en dit na het uitvoeren van een ovariohysterectomie. De combinatie van beide analgetica leverde voldoende pijnbestrijding. Echter vedaprofen alleen gaf niet het gewenste resultaat. De auteur geeft zelf enkele verklaringen voor de tegenstrijdige resultaten in vergelijking met andere studies over het analgetisch vermogen van dit NSAID. Vooreerst waren de katten beter geacclimatiseerd in de laatstgenoemde studie, waardoor ze meer pijn zouden kunnen uiten. Aangezien vedaprofen hier 1 uur voor chirurgie werd toegediend, stelt de auteur de mogelijkheid voor dat er niet voldoende plasmaconcentraties meer aanwezig waren na de chirurgische ingreep. Dit is echter tegenstrijdig met de hypersensitiviteit theorie waarin preoperatieve toediening de kat net minder gevoelig maakt voor pijnprikkels. Bovendien hebben NSAIDs over het algemeen een lange werkingsduur. Een andere mogelijkheid is dat in andere studies sedativa en anesthetica met analgetische eigenschappen gebruikt werden. Voorts werden daarin vaak subjectieve criteria voor pijnevaluatie gebruikt. Ook hanteerden de onderzoekers meestal hoge pijndrempels voor ze NSAIDs supplementeerden, indien de kat te veel pijn ondervond. Volgens de auteur zou dit kunnen geleid hebben tot een overschatting van het analgetisch effect van NSAIDs in voorgaande onderzoeken. Ook de ervaring van de chirurg zou kunnen meespelen. Echter in deze laatste studie was de chirurg ervaren en de operatie was van korte duur (Brondani et al., 2009).
18
De preoperatieve toediening van 0,01 mg/kg buprenorfine (IM) of 4 mg/kg carprofen (SC) (therapeutische dosis: 4 mg/kg) bij 84 katten, gaf geen verschil in pijndetectie tussen beide groepen. Echter in de groep behandeld met carprofen was er eerder nood aan supplementaire toediening van een analgeticum. Dit kan misschien verklaard worden door de weg van toediening. Subcutane injectie van carprofen leidt slechts tot een maximale plasmaconcentratie na 3 uur. De IM injectie van buprenorfine daarentegen, leverde reeds effect na 45 minuten. Hierdoor zou carprofen minder analgesie veroorzaakt hebben in de eerste uren na chirurgie (Steagall et al., 2009). Carprofen werd eveneens vergeleken met meloxicam in een studie van Slingsby en Waterman-Pearson (2002). Hiertoe werden 40 katten preoperatief behandeld met 4 mg/kg carprofen en 40 katten met 0,3 mg/kg meloxicam. Beide NSAIDs leverden evenveel postoperatieve pijnbestrijding na ovariohysterectomie. In een andere studie werden carprofen (4,0 mg/kg) en pethidine, aan een therapeutische dosis van 3,3 mg/kg (Bijsluiter Pethidine Injection®), preoperatief toegediend aan 57 respectievelijk 59 katten. De pijnscores waren laag, zowel na ovariohysterectomie als na castratie. Carprofen gaf bovendien een langer analgetisch effect, namelijk tot 24 uur na de operatie (Balmer et al., 1998). Hetzelfde werd eerder al gevonden in Lascelles et al. (1995a). Bovendien werd hier bewezen dat een dosis van 4 mg/kg de snelste analgesie geeft. In Slingsby en Waterman-Pearson (2000) werden carprofen (4 mg/kg SC), ketoprofen (2 mg/kg SC), meloxicam (0,2 mg/kg SC) en tolfenamzuur (4 mg/kg SC) vergeleken voor hun analgetisch vermogen, na postoperatieve toediening aan 40 katten. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen deze NSAIDs, na het uitvoeren van een ovariohysterectomie. Slechts een aantal katten vereisten bijkomende analgesie met morfine omdat ze in te veel pijn verkeerden na de operatie. Dit bewijst dat er in iedere populatie een grote verscheidenheid bestaat aan de intensiteit waarmee pijn ervaren wordt. Bijgevolg moet iedere patiënt individueel benaderd worden (Slingsby en Waterman-Pearson, 2002). 4.1.2. Chronische pijnbestrijding Er is nog niet veel onderzoek besteed naar de aanwezigheid van chronische pijn bij katten. Het wordt voornamelijk gezien bij osteoartritis, interstitiële nefritis, kanker, tandpijn, dermatitis en wonden (Taylor en Robertson, 2004). Osteoartritis is een pathologische degeneratieve gewrichtsaandoening, gepaard gaande met het uiteenrafelen van diarthrodiaal gewrichtskraakbeen, osteofyt vorming, remodellering van bot, weke delen veranderingen en een lichte graad van inflammatie. In tegenstelling tot bij honden, zijn er weinig studies voorhanden die de aanwezigheid van osteoartritis in de kattenpopulatie bestuderen. Echter heel wat katten blijken aangetast door deze gewrichtsaandoening. In een studie werden van honderd katten, ouder dan 12 jaar, radiografieën genomen. De elleboog en heup bleken de meest aangetaste gewrichten. Louter gebaseerd op klinische symptomen, kunnen slechts een klein aantal katten met osteoartritis gediagnosticeerd worden. De meest frequente symptomen die waargenomen worden bij andere dieren, zoals stijve gang en mankheid, worden slechts uitzonderlijk gezien bij aangetaste katten. Vaak zijn het eerder subtiele tekenen, zoals een verminderde mobiliteit, urineren en defeceren
19
naast de kattenbak, constipatie en een slechte hygiëne (Hardie et al., 2002; Clarke en Bennett, 2006). Uit Gunew et al. (2008) werd geconcludeerd dat een perorale lange termijnbehandeling met meloxicam een veilige optie biedt voor pijnbestrijding bij osteoartritis. De 40 onderzochte katten werden gedurende 5,8 maand behandeld met meloxicam. De eerste vier dagen kregen ze een dosis van 0,1 mg/kg/dag. De overige tijd kregen ze een dosis van 0.01 tot 0.03 mg/kg (aanvangsdosis: 0,1 mg/kg/dag, onderhoudsdosis: 0,05 mg/kg/dag (Gustin, 2010)). De meerderheid van de eigenaars vonden dat hun kat minder pijn vertoonde. Meloxicam is slechts recent goedgekeurd voor lange termijnbehandeling bij de kat in Europa. 4.2. ANTI-PYRETISCH EFFECT Endotoxines zetten macrofagen en monocyten onder andere aan tot de productie van interleukine-1. Interleukine-1 begeeft zich vervolgens naar het thermoregulatiecentrum in de hypothalamus. Daar wordt
het
COX
enzyme
aangezet
tot
de
vorming
van
PGE2.
Hierdoor
wordt
het
thermoregulatiecentrum op een hoger niveau geplaatst, waardoor koorts ontstaat. NSAIDs bezitten bijgevolg anti-pyretische eigenschappen. Ketoprofen reduceerde de temperatuur aanzienlijk bij katten met virale en bacteriële aandoeningen en dit gemiddeld gedurende 8 uur. Dit werd niet gedetecteerd na behandeling met antibiotica (Glew et al., 1996). In Lopez et al. (2007) werd vedaprofen gebruikt als antipyreticum voor infecties van de bovenste luchtwegen bij katten. Er werd opnieuw een aanzienlijke daling van de lichaamstemperatuur vastgesteld, met bijgevolg een sneller herstel. Ook meloxicam heeft een antipyretisch effect. Na toediening van endotoxines, werd een dosis-afhankelijk antipyretisch effect gezien bij de kat. Een dosis van 0,3 mg/kg zou hiervoor ideaal zijn (Justus en Quirke, 1995). 4.3. ANTI-THROMBOTISCH EFFECT Zoals reeds eerder vermeld bezit aspirine een antitrombotisch effect (Hennan et al., 2001). Bijgevolg kan dit NSAID ingezet worden voor de behandeling van aorta embolie bij de kat. In een studie werd in de distale aorta van 11 katten een thrombus geïnduceerd. Vervolgens werden 6 katten behandeld met aspirine. Na het injecteren van een contrastmedium werd een angiografie uitgevoerd. De contraststof werd enkel gedetecteerd in de iliacale arteries van de behandelde katten. De niet behandelde katten vertoonden eveneens een aanzienlijke reductie in bloedplaatjes ten opzichte van de behandelde katten. Aspirine verhindert dus de aggregatie van bloedplaatjes (Schaub et al., 1982). 4.4. KANKERTHERAPIE Er is reeds uitgebreid onderzoek verricht naar het gebruik van NSAIDs als antitumorale middelen bij de mens. Er kan een correlatie gevonden worden tussen de expressie van het COX enzyme en tumorale groei. Prostaglandines, geproduceerd door COX-2, zouden immers belangrijk zijn voor de celproliferatie, het uitstellen van celdood, angiogenesis en de vorming van tumormetastasen (Beam et al., 2003). In een studie van Mohammed et al. (2002) werden honden met tumoren van de urinewegen gedurende 4 weken behandeld met 0,3 mg/kg piroxicam. Piroxicam vertoonde een antitumorale activiteit door inductie van apoptose. Bij 12 van 18 onderzochte honden werd een vermindering van de tumorale massa vastgesteld. Voor het instellen van de behandeling werd een duidelijke correlatie
20
gevonden tussen hoge concentraties van PGE2 en fibroblast growth factor (FGF), die celproliferatie promoot. In tegenstelling tot bij de hond, kon bij de kat geen veralgemeende expressie van COX-2 in tumoren gevonden worden. Via immunohistochemie werd COX-2 gedetecteerd in 37% van de tumoren in de urinewegen en in 9% van de orale sqaumeuze celcarcinoma’s. Daarentegen werd geen COX-2 teruggevonden
in
squameuze
celcarcinoma’s
van
de
huid,
pulmonaire
en
intestinale
adenocarcinoma’s, lymfoma’s van de neus en het spijsverteringsstelsel, melkkliertumoren en vaccinatie-geïnduceerde sarcoma’s. De auteur veronderstelt dat staalname, zwakke antigen detectie en fixatietechnieken echter een invloed kunnen uitoefenen op de resultaten van het onderzoek (Beam et al., 2003). Dit wordt versterkt door de bevindingen van Sayasith et al. (2009), waar een verhoogde expressie van COX-2 kon aangetoond worden bij 87% van de mammatumoren bij de kat. Ook in Millanta et al. (2006) vertoonden 96% van de mammatumoren bij de kat en 100% van de mammatumoren bij de hond een verhoogde aanwezigheid van het COX-2 enzyme. COX-2 bleek bij voorkeur aanwezig te zijn in weinig gedifferentieerde tumoren. Bovendien ging een verhoogde COX-2 expressie gepaard met een verhoogde productie van vascular endothelial growth factor (VEGF), een promotor van de bloedvatvorming. Katten en honden waarbij COX-2 aanwezig was in het tumoraal weefsel hadden duidelijk een slechtere prognose. In een andere studie vertoonden adenocarcinoma’s van de pancreas dan weer geen significante expressie van COX-2. NSAIDs zouden hier dus niet aangewezen zijn als antitumorale therapie (Newman en Mrkonjich, 2006). In Hayes et al. (2006) werd een andere veel voorkomende tumor, het orale sqaumeuze celcarcinoma, onderzocht op de aanwezigheid van COX-1 en COX-2. Voor beide COX-isovormen werd een verhoogde expressie gedetecteerd. Deze resultaten suggereren dat zowel de selectieve als niet-selectieve COX-inhibitoren verder dienen onderzocht te worden op hun antitumorale eigenschappen.
21
Werkzaam bestanddeel
Meloxicam: 0,5 mg/ml orale suspensie voor katten
Tolfenamzuur: 6 mg/ tablet voor honden en katten
Carprofen: 50 mg oplossing voor injectie voor honden en katten
Productnaam
Metacam®
Tolfedine®
Rimadyl®
4 mg/kg IV/SC bij voorkeur bij het inleiden van de anesthesie
3 à 6 mg/kg/d, gedurende 3-5 d
0,1 mg/kg éénste malig de 1 dag, nadien 0,05 mg/kg/d
Dosering
Postoperatieve pijn bij weke delen chirurgie
Inflammatoire en/of pijnlijke osteoarticulaire- en spieraandoeningen, inflammatoire en/of pijnlijke syndromen van de onderste urinewegen
Ontsteking en pijn bij chronische aandoeningen van het bewegingsapparaat
Indicaties
IM injectie; hart-, lever-, of nierproblemen; bij kans op gastrointestinale bloedingen of ulceraties; stollingsstoornissen; deshydratatie, hypovolemie en hypotensie; katten < 6 weken; gekende overgevoeligheid voor carprofen
Gastritis, gastroduodenale ulceraties, nier-of leveraandoeningen
Drachtige of lacterende dieren; gastro-intestinale afwijkingen; slechte lever-, nierof hartfunctie; stollingsstoornissen
Contra-indicaties
Maagirritatie; jeuk/alopecie/erytheem/ na SC injectie (zeer zeldzaam) ; gastro-intestinale symptomen, renale insufficiëntie, leverinsufficiëntie, bloedstoornissen soms met de dood tot gevolg (zeer zeldzaam)
Diarree, braken, ulceraties van het gastrointestinale stelsel
Anorexie, braken, diarree, fecaal bloed, apathie, nierfalen (meestal voorbijgaand)
Bijwerkingen
Tabel 1: NSAIDs die gebruikt worden bij de kat (mg= milligram, kg=kilogram, d=dagen SC=subcutaan, IM=intramusculair, IV=intraveneus) (Naar: publieke en wetenschappelijke bijsluiters)
5. GEBRUIKTE NSAIDS BIJ DE KAT
23
3,6 bij een dosis van 3 mg/kg
24
22
Halfwaardetijd (in uren)
Werkzaam bestanddeel
Ketoprofen: 10 mg voor honden en katten
Ketoprofen: 5 mg/tablet voor honden en katten
Robenacoxib: 20 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten
Robenacoxib: 6 mg/tablet voor katten
Productnaam
Ketofen® 1%
Ketofen® 5 mg
Onsior® 20 mg/ml
Onsior® 6 mg
1-2,4 mg/kg/d, gedurende 6d
2 mg of 0,1 ml/kg SC, ongeveer 30 minuten voor chirurgie
1 mg/kg/d, gedurende 3-5 d
2 mg of 0,2 ml/kg/d SC, gedurende 1-3 d
Dosering
Acute pijn en ontsteking bij musculo-skeletale aandoeningen
Pijn en ontsteking bij weke delen chirurgie
Pijn en ontstekingen van spieren en gewrichten
Pijn en ontstekingen van spieren of skelet, koorts
Indicaties
Maagdarm zweren, drachtige en lacterende dieren, fokdieren, combinatie met andere NSAIDs of corticosteroïden Idem
Maag- en darm ulceraties; stollingsstoornissen; nier-, lever- en hartinsufficiëntie, gekende overgevoeligheid voor ketoprofen Idem
Contra-indicaties
Diarree, braken
Braken en diarree, eventueel met bloed (zeldzaam); lokale pijn bij injectie
Braken
Braken (zeer zeldzaam), lokale zwelling en oedeem
Bijwerkingen
1,7
1,1
1à2
1,5 ± 0,5
23
Halfwaardetijd (in uren)
6. BEHANDELING EN PREVENTIE VAN NSAID INTOXICATIE 6.1. METHEMOGLOBINEMIE EN HEINZ-BODY HEMOLYSE Paracetamol
intoxicatie
veroorzaakt
hepatische
necrose,
Heinz
body
hemolyse
en/of
methemoglobinemie bij de kat. De therapie bestaat uit een ondersteunende behandeling, in combinatie met anti-oxidantia. De ondersteunende behandeling omvat zuurstoftherapie en transfusie van rode bloedcellen of hemoglobine. Als anti-oxidans kan N-acetylcysteine gebruikt worden. Deze stof fungeert als een sulfhydryldonor in het cytosol, inactiveert paracetamol en heeft een sparend effect op glutathion. Hierdoor zal glutathion de vorming van methemoglobine verhinderen. Het kan enkel therapeutisch aangewend worden in de vroege fase van intoxicatie. Er werd echter geen significante daling van de vorming van Heinz-body en anemie gezien. Ascorbinezuur is eveneens een anti-oxidans. Rode bloedcellen van katten zijn echter minder in staat om ascorbinezuur intracellulair te verwerken in vergelijking met humane rode bloedcellen. Daardoor draagt ascorbinezuur waarschijnlijk weinig bij tot de therapie bij de kat. Vitamine E als anti-oxidans had ook weinig effect tegen Heinzbody vorming. Dit komt omdat er geen stijging van peroxidatie van de lipiden van de celmembraan gezien wordt bij de vorming van Heinz-bodies en dit is nu net het primaire aangrijpingspunt van vitamine E. Tenslotte zou ook methyleenblauw gebruikt kunnen worden voor de behandeling van methemoglobinemie. Het moet echter aan therapeutische dosis toegediend worden, aangezien het anders hemolytische anemie kan veroorzaken. Het gaf een reductie van de halfwaardetijd van het gevormde methemoglobine bij kattinnen. Dit effect werd echter niet gezien bij katers. Cimetidine inhibeert het cytochroom P450 enzyme in de lever en zou bijgevolg de metabolisatie van paracetamol kunnen verminderen. Er bestaat echter nog controversie omtrent de preventie van hepatische necrose (Rumbeiha et al., 1995; Richardson, 2000; Hill et al., 2001). 6.2. GASTRO-INTESTINALE ULCERATIES Lesies in het spijsverteringsstelsel zijn een veel voorkomende complicatie bij het gebruik van NSAIDs. Voedingsvezels oefenen hierop een belangrijke invloed uit. Onoplosbare vezels, zoals cellulose, veroorzaken een grotere incidentie van ulceraties. Ze doen dit onder andere door het uitlokken van gastro-intestinale hypermotiliteit en door distentie van de darmwand via hun osmolariteit. Wanneer simultaan toegediend met indomethacine, werd een stijging van het aantal ulceraties gezien ter hoogte van de dunne darm bij de kat, behalve in het duodenum, waar een daling werd waargenomen. Deze bevinding impliceert dat de behandeling van patiënten met NSAIDs, die leiden aan Inflammatory Bowel Disease (IBD), een groot risico inhoudt. Bij dergelijke patiënten wordt de voeding namelijk vaak gesupplementeerd met oplosbare vezels. Onoplosbare vezels, zoals guar gom en polydextrose daarentegen, verminderden het aantal gastro-intestinale lesies veroorzaakt door indomethacine en flunixine bij de kat en dit over de volledige dunne darm. Er bestaan verscheidene hypothesen omtrent dit protectief mechanisme. Een eerste verklaring houdt verband met de viscositeit van oplosbare voedingsvezels. Er werd een gelijkaardig bescherming effect waargenomen bij de toediening van mucine. Beide substanties hebben een polysacharide structuur, zijn visceus, vormen gels en lossen op in water. Er werd een duidelijke correlatie gezien tussen de viscositeit en de preventie van lesies. Vooral guar gom had een beschermend effect en eveneens de grootste
24
viscositeit, gevolgd door pectine, mucine en polydextrose. Oplosbare voedingsvezels vormen waarschijnlijk een soort protectieve barrière op de mucosa, ter vervanging van het verdwenen mucine door indomethacine. Ook antibiotica en cholestyramine (galzoutabsorptie) beschermden tegen ulceraties. Ze verminderen namelijk de blootstelling van de intestinale wand aan bacteriën en galzouten. Misoprostol, een PGE1 afgeleide, verminderde ook het aantal ulceraties (Satoh et al., 2009; Satoh et al., 2010). Prankulast, een leukotriëne-receptor1 antagonist; AA-861, een 5-lipoxygenase inhibitor en atropine, een anti-cholinergicum, verhinderden intestinale schade in de dunne darm van de kat. Leukotriënes spelen een rol in de pathogenese van intestinale ulceraties. De gastro-intestinale hypermotiliteit, veroorzaakt door indomethacine, wordt verhinderd door de eerste twee stoffen. Dit verklaart ook waarom atropine, als anti-cholinergicum, de dunne darm beschermt tegen beschadiging. Cimetidine, een H2-receptor antagonist, verminderde het optreden van duodenale lesies. Er werd echter een stijging van ulceraties waargenomen in het laatste deel van de dunne darm (Satoh et al., 2009; Satoh et al., 2010). Protonpomp-inhibitoren inhiberen de HCl productie en bezitten anti-oxiderende en antiinflammatoire eigenschappen. Ze verhinderen onder andere de influx van neutrofielen en zouden effeciënter zijn dan de H2-receptor antagonisten (Pozzoli et al., 2007). Ook sucralfaat behoort tot de therapeutische mogelijkheden. Het bindt aan erosies en ulceraties en beschermt ze tegen zuren, galzouten en pepsine inwerking. Emetica kunnen verstrekt worden, tenzij hiervoor tegenindicaties bestaan. Een maagspoeling is minder efficiënt dan het uitlokken van emesis. Actieve kool bindt onder andere paracetamol en ibuprofen. De behandeling moet herhaald worden omdat beide enterohepatische recyclage ondergaan (Richardson, 2000). 6.3. NIERINSUFFICIËNTIE Bij iedere mogelijkheid tot nierinsufficiëntie dienen BUN, creatinine en urinedensiteit opgevolgd te worden. Het is ook zinvol de elektrolyten en zuur-basebalans te monitoren. Vloeistoftherapie gedurende 24-48 uur vormt de basis van de behandeling, zeker indien het NSAID preoperatief werd toegediend. Dopamine zou de renale doorbloeding kunnen verbeteren. Peritoneale dialyse kan aangewezen zijn bij het optreden van oligurie die niet reageert op behandeling of anurie door nierinsufficiëntie (Richardson, 2000). 6.4. CONTRAINDICATIES NSAIDs worden best niet toegediend bij katten met hepatisch/renale insufficiëntie, deshydratatie, congestief hartfalen, hypotensie, ascites, thrombocytopenie, gastro-intestinale ziekten, shock, astma en hematopoëtische ziekten. Ze worden best vermeden bij drachtige katten en er moet extra zorg besteed worden aan de dosering indien het zeer jonge of zeer oude katten betreft. Postoperatieve toediening is veiliger dan preoperatief gebruik. NSAIDs kennen een grote binding aan albumine. Bijgevolg kunnen ze de vrije concentratie van andere geneesmiddelen verhogen. Simultane toediening met andere NSAIDs of glucocorticoïden dient eveneens vermeden te worden omwille van een grotere kans op neveneffecten (Carroll en Simonson, 2005).
25
REFERENTIELIJST 1.
Allen A.L. (2003). The diagnosis of acetaminophen toxicosis in a cat. The Canadian Veterinary Journal 44, 509-510.
2.
Al-Nassar I.A. (2000). Ibuprofen-induced liver mitochondrial permeability transition. Toxicology Letters 111, 213-218.
3.
Alvaro-Gracia J.M. (2004). Licofelone – clinical update on a novel LOX/COX inhibitor for the treatment of osteoarthritis 43 (Suppl. 1), i21-i25.
4.
Bailey M.J. and Dickinson R.G. (2003). Acyl glucuronide reactivity in perspective: biological consequences. ChemicoBiological Interactions 145, 117-137.
5.
Balmer T.V., Irvine D., Jones R.S., Roberts M.J., Slingsby L., Taylor P.M., Waterman A.E. en Waters C. (1998). Comparison of carprofen and pethidine as postoperative analgesics in the cat. Journal of Small Animal Practice 39, 158-164.
6.
Barrios J.M. en Lichtenberger L.M (2000). Role of the biliary phosphatidylcholine in bile acid protection and NSAID injury of the ileal mucosa in rats. Gastroenterology 118, 1179-1186.
7.
Barry S. (2010). Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit bone healing: a review. Veterinary Compendium of Orthopaedic Traumatology 23, 385-392.
8.
Beam S.L., Rassnick K.M., Moore A.S. en McDonough S.P. (2003). An immunohistochemical study of cyclooxygenase-2 expression in various feline neoplasms. Veterinary Pathology 40, 496-500.
9.
Benito-de-la-Víbera J., Lascelles B.D.X, García-Fernández P., Freire M. en Gómez de Segura I.A. (2008). Efficacy of tolfenamic acid and meloxicam in the control of postoperative pain following ovariohysterectomy in the cat. Veterinary Anaethesia and Analgesia 35, 501-510.
10. Bertolini A., Ottani A. en Sandrini M. (2002). Selective COX-2 inhibitors and dual acting anti-inflammatory drugs: critical remarks. Current Medicinal Chemistry 9, 1033-1043. 11. Bijsluiter Pethidine Injection®. Dechra. 12. Bijsluiter (publiek en wetenschappelijk) Ketofen® 1% en Ketofen® 5 mg 13. Bijsluiter (publiek en wetenschappelijk) Metacam® 14. Bijsluiter (publiek en wetenschappelijk) Onsior® 6 mg/ml en Onsior® 20 mg 15. Bijsluiter (publiek en wetenschappelijk) Rimadyl® 16. Bijsluiter (publiek en wetenschappelijk) Tolfedine® 17. Bijsluiter Quadrisol® orale gel voor honden. Intervet. 18. Bolder U., Trang N.V., Hagey L.R., Schteingart C.D., Ton-Nu H-T., Cerrè C., Oude Elferink R.P.J. and Hofmann A.F. (1999). Sulindac is excreted into bile by a canalicular bile salt pump and undergoes a cholehepatic circulation in rats. Gastroenterology 117, 962-971. 19. Brondani T.J., Loureiro Luna S.P., Beier S.L., Minto B.W. en Padovani C.R. (2009). Analgesic efficacy of perioperative use of vedaprofen, tramadol or their combination in cats undergoing ovariohysterectomy. Journal of Feline Medicine and Surgery 11, 420-429. 20. Cambridge A.J., Tobias K.M., Newberry R.C. en Sarkar D.K. (2000). Subjective and objective measurements of postoperative pain in cats. Journal of Veterinary Medical Association 217, 685-690. 21. Carroll G.L. en Simonson S.M. (2005). Recent developments in nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cats. Journal of the American Animal Hospital Association 41, 347-354. 22. Castro E., Soraci A., Fogel F. en Tapia O. (2000). Chiral inversion of R(-) fenoprofen and ketoprofen enantiomers in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 23, 265-271. 23. Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L.T., Evanson N.K, Tomsik J., Elton T.S. en Simmons D.L. (2002). COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proceedings of the National Academy of Sciences in the United States of America 99, 13926-13931. 24. Cheng H.F. en Harris R.C. (2005). Renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Current Pharmaceutical Design 11, 1795-1804. 25. Christopher M.M., White J.G. and Eaton J.W. (1990). Erythrocyte pathology and mechanism of Heinz body-mediated hemolysis in cats. Veterinary Pathology 27, 299-310. 26. Clarke S.P. en Bennett D. (2006). Feline osteoarthritis: a prospective study of 28 cases. Journal of small animal medicine 47, 439-445.
26
27. Court M. en Greenblatt D. (1997a). Biochemical basis for deficient paracetamol glucuronidation in cats: an interspecies comparison of enzyme constraint in liver microsomes. Journal of Pharmacy and Pharmacology 49, 446449. 28. Court M. en Greenblatt D. (1997b). Molecular basis for deficient acetaminophen glucuronidation in cats. Biochemical Pharmacology 53, 1041-1047. 29. Court M. en Greenblatt D. (2000). Molecular genetic basis for deficient acetaminophen glucuronidation by cats: UGT1A6 is a pseudogene, and evidence for reduced diversity of expressed hepatic UGT1A isoforms. Pharmacogenetics 10, 355-369. 30. Crandell D.E., Mathews K.A. en Dyson D.H. (2004). Effect of meloxicam and carprofen on renal function when administered to healthy dogs prior to anesthesia and painful stimulation. American Journal of Veterinary Research. 65, 1384-1390. 31. Cryer B. en Kimmey M.B. (1998). Gastrointestinal side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. American Journal of Medicine 105, 20S-30S. 32. Darling R.L., Romero J.J., Dial E.J., Akunda J.K., Langenbach R. en Lichtenberger L.M. (2004). The effects of aspirin on gastric mucosal integrity, surface hydrophobicity and prostaglandin metabolism in cyclooxygenase knockout mice. Gastroenterology 127, 94-104. 33. Dobbins S., Brown N.O. en Shofer F.S. (2002). Comparison of the effects of buprenorphine, oxymorphine hydrochloride, and ketoprofen for postoperative analgesia after onychectomy or onychectomy and sterilization in cats. Journal of the American Animal Hospital Association 38, 507-514. 34. Dubois R., Abramson S., Crofford L., Gupta R., Simon L., Van de Putte L. en Lipsky P. (1998). Cyclooxygenase in biology and disease. The FASEB Journal 12, 1063-1073. 35. Forsyth S.F., Guilford W.G. en Pfeiffer D.U. (2000). Effect of NSAID administration on creatinine clearance in healthy dogs undergoing anaesthesia and surgery. Journal of Small Animal Practice 41, 547-550. 36. Fu J.-Y., Masferrer J.L., Seibert K., Raz A. en Needleman P. (1990). The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. The Journal of Biological Chemistry 265, 16737-16740. 37. Gassel A.D., Tobias K.M., Egger C.M. en Rohrbach B.W. (2005). Comparison of oral and subcutaneous administration of buprenorphine and meloxicam for preemptive analgesia in cats undergoing ovariohysterectomy. Journal of American Veterinary Medical Association 227, 1937-1944. 38. Gerstenfeld L.C., Thiede M., Seibert K., Mielke C., Phippard D., Svagr B., Cullinane D. and Einhorn T.A. (2003). Differential inhibition of fracture healing by non-selective and cyclooxygenase-2 selective non-steroidal antiinflammatory drugs. Journal of Orthopaedic Research 21, 670-675. 39. Gilroy D., Colville-Nash P.R., Willis D., Chivers J., Paul-Clark M.J. en Willoughby D.A. (1999). Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties. Nature Medicine 5, 698-701. 40. Giraudel J.M., Gruet P., Alexander D.G., Seewald W. en King J.N. (2010). Evaluation of orally administered robenacoxib versus ketoprofen for treatment of acute pain and inflammation associated with musculoskeletal disorders in cats. American Journal of Veterinary Research 71, 710-719. 41. Glew A., Aviad A.D., Keister D.M. en Meo N.J. (1996). Use of ketoprofen as an antipyretic in cats. The Canadian Veterinary Journal 37, 222-225. 42. Goodman S., Ma T., Trindade M., Ikenoue T., Matsuura I., Wong N., Fox N., Genovese M., Regula D. and Smith R.L. (2002). COX-2 selective NSAID decreases bone ingrowth in vivo. Journal of Orthopaedic Research 20, 1164-1169. 43. Gunew M.N., Menrath V.H. en Marshall R.D. (2008). Long-term safety, efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01-0.03 mg/kg for treatment of osteoarthritic pain in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 10, 235-241. 44. Gustin P. (2010). Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie, 84-89, 91. 45. Hardie E.M., Roe S.C. en Martin F.R. (2002). Radiographic evidence of degenerative joint disease in geriatric cats: 100 cases (1994-1997). Journal of American Veterinary Medical Association 220, 628-632. 46. Hayes A., Scase T., Miller J., Murphy S., Sparkes A. en Adams V. (2006). COX-1 and COX-2 expression in feline oral squamous cell carcinoma. Journal of Comparative Pathology 135, 93-99. 47. Hennan J.K., Huang J., Barrett T.D., Driscoll E.M., Willens D.E., Park A.M., Crofford L.J. and Lucchesi B.R. (2001). Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 104, 820-825.
27
48. Hill A.S., O’Neill S., Rogers Q.R. en Christopher M.M. (2001). Antioxidant prevention of Heinz body formation and oxidative injury in cats. American Journal of Veterinary Research 62, 370-374. 49. Hofmann A.F. (1999). Bile acids: the good, the bad and the ugly. News in Pysiological Science 14, 24-29. 50. Holm L. en Jägare A. (1992). Role of prostaglandins in regulation of gastric mucosal blood flow and acid secretion. American Journal of Physiology 263 (Gastrointestinal Liver Physiology 26), G446-G451. 51. Holm-Rutili L. (1987). Effects of omeprazole on gastric mucosal microcirculation and acid secretion in the rat. Gastroenterology 92, 716-723. 52. Horii Y., Ikenaga M., Shimoda M. en Kokue E. (2004). Pharmacokinetics of flunixin in the cat: enterohepatic circulation and active transport mechanism in the liver. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27, 6569. 53. Ichihara A., Imig J.D. en Navar G.L. (1999). Cyclooxygenase-2 modulates afferent arteriolar responses to increases in pressure. Hypertension 34, 843-847. 54. Justus C. en Quirke J.F. (1995) Dose-response relationship for the antipyretic effect of meloxicam in an endotoxin model in cats. Veterinary Research Communications 19, 321-330. 55. Khan K.N.M., Venturini C.M., Bunch R.T., Brassard J.A., Koki A.T., Morris D.L., Trump B.F., Maziasz T.J. en Alden C.L. (1998). Interspecies differences in renal localization of cyclooxygenase isoforms: implications in nonsteroidal anti-inflammatory drug-related nephrotoxicity. Toxicologic Pathology 26, 612-620. 56. Kitahora T. en Guth P.H. (1987). Effect of aspirin plus hydrochloric acid on the gastric mucosal microcirculation. Gastroenterology 93, 810-817. 57. Kömhoff M., Wang J.-L., Cheng H.-F., Langenbach R., Mckanna J.A., Harris R.C. en Breyer M.D. (2000). Cyclooxygenase-2-selective inhibitors impair glomerulogenesis and renal cortical development. Kidney International 57, 414-422. 58. Kretz-Rommel A. and Boelsterli U.A. (1994). Mechanism of covalent adduct formation of diclofenac to rat hepatic microsomal proteins. Drug Metabolism and Disposition 22, 956-961. 59. Lascelles B.D, Court M.H., Hardie E.M. en Robertson S.A. (2007). Nonsteriodal anti-inflammatory drugs in cats: a review.Veterinary Anaesthesia and Analgesia 34, 228-250. 60. Lascelles B.D.X, Cripps P.J., Jones A. en Waterman-Pearson A.E. (1998). Efficacy and kinetics of carprofen, administered preoperatively or postoperatively, for the prevention of pain in dogs undergoing ovariohysterectomy. Veterinary Surgery 27, 568-582. 61. Lascelles B.D.X, Cripps P.J., Mirchandani S. en Waterman A.E. (1995a). Carprofen as an analgesic for postoperative pain in cats: dose titration and assessment of efficacy in comparison to pethidine hydrochloride. Journal of Small Animal Practice 36, 535-541. 62. Lascelles B.D.X., Waterman A.E., Cripps P.J., Livingston A. en Henderson G. (1995b). Central sensitization as a result of surgical pain: investigation of the pre-emptive value of pethidine for ovariohysterectomy in the rat. Pain 62, 201-212. 63. Lees P., Giraudel J., Landoni M.F. en Toutain P.L. (2004). Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in species of veterinary interest. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27, 479-490. 64. Lim H., Paria B.C., Das S.K., Dinchuk J.E., Langenbach R., Trzaskos J.M. en Dey S.K. (1997). Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice 91, 197-208. 65. Lopez S., Pertuy S., Horspool L., van Laar P. en Rutten A. (2007). Vedaprofen therapy in cats with upper respiratory tract infection or following ovariohysterectomy. Journal of Small Animal Practice 48, 70-75. 66. Mahmud T., Rafi S.S., Scott D.L., Wrigglesworth J.M. en Bjarnason I. (1998). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation. Arthritis and Rheumatism 39, 1998-2003. 67. Main I.H.M. en Whittle B.J.R. (1975). Investigation of the vasodilator and antisecretory role of prostaglandins in the rat gastric mucosa by use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. British Journal of Pharmacology 53, 217-224. 68. Masubuchi Y., Nakayama S. en Horie T. (2002). Role of mitochondrial permeability transition in diclofenac-induced hepatocyte injury in rats. Hepatology 35, 544-551. 69. Mathews K.A. (2000). Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics. Indications and contraindications for pain management in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 30, 783-804. 70. Mbugua S.W., Skoglund L.A. and Løkken P. (1989). Effects of phenylbutazone and indomethacin on the postoperative course following experimental orthopaedic surgery in dogs. Acta Veterinaria Scandinavica 30, 27-35.
28
71. Meunier B., de Visser S.P. en Shaik S. (2004). Mechanism of oxidation reactions catalyzed bij cytochrome P450 enzymes. Chemical Reviews 104, 3947-3980. 72. Millanta F., Citi S., Della Santa D., Porciani M. en Poli A. (2006). COX-2 expression in canine and feline invasive mammary carcinomas: correlation with clinicopathological features and prognostic molecular markers. Breast Cancer Research and Treatment 98, 115-120. 73. Miners J.O., Mckinnon R.A. en Mackenzie P.I. (2002). Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferases and their functional significance. Toxicology 181-182, 453-456. 74. Mingatto F.E., Santos A.C., Uyemura S.A., Jordani M.C. en Curti C. (1996). In vitro interaction of nonsteroidal antiinflammatory drugs on oxidative fosforylation of rat kidney mitochondria: respiration and ATP synthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics 334, 303-308. 75. Mohammed S.I., Bennett P.F., Craig B.A., Glickman N.W., Mutsaers A.J., Snyder P.W., Widmer W.R., DeGortari A.E., Bonney P.L. en Knapp D.W. (2002). Effects of the cyclooxygenase inhibitor, piroxicam, on tumor response, apoptosis and angiogenesis in a canine model of human invasive urinary bladder cancer. Cancer Rsearch 62, 356-358. 76. Morton C.M., Grant D., Johnston L., Letellier I.M. en Narbe R. (2011). Clinical evaluation of meloxicam versus ketoprofen in cats suffering from acute locomotor disorders. Journal of Feline Medicine and Surgery 13, 237-243. 77. Murison P.J., Tacke S., Wondratschek C., Macqueen I., Philipp H., Narbe R. en Brunnberg L. (2010). Postoperative analgesic efficacy of meloxicam compared to tolfenamic acid in cats undergoing orthopaedic surgery. Journal of Small Animal Practice 51, 526-532. 78. Nakamura Y., Yamaguchi T., Takahashi S., Hashimoto S., Iwatani K. en Nakagawa Y. (1981). Optical isomerization mechanism of R ( - )-hydratropic acid derivatives. Journal of farmacobio-dynamics 4(2), s-1. 79. Newman S.J. en Mrkonjich L. (2006). Cyclooxygenase-2 expression in feline adenocarcinomas Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 18, 590-593. 80. Ochi H., Hara Y., Asou Y., Harada Y., Nezu Y., Yogo T., Shinomiya K. and Tagawa M. (2011). Effects of long-term administration of carprofen on healing of a tibial osteotomy in dogs. American Journal of Veterinary Research 72, 634641. 81. Pages J.-P. (2005). Néphropathies dues aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) chez le chat: 21 observations (1993-2001). Pratique Médicale & chirurgicale de l’animal de compagnie 40, 177-181. 82. Petruzzelli M., Vacca M., Moschetta A., Sasso R.C., Palasciano G., van Erpecum K.J. en Portincasa P. (2007). Intestinal mucosal damage caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs: role of bile salts. Clinical biochemistry 40, 503-510. 83. Pozzoli C., Menozzi A., Grandi D., Solenghi E., Ossiprandi M.C., Zullian C., Bertini S., Cavestro G.M. en Coruzzi G. (2007). Protective effects of proton pump inhibitors against indomethacin-induced lesions in the rat small intestine. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacology 374, 283-291. 84. Reese J., Zhao X., Ma W.-G., Brown N., Maziasz T.J. and Dey S.K. (2001). Comparative analysis of pharmacologic and/or genetic disruption of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 function in female reproduction in mice. Endocrinology 142, 3198-3206. 85. Richardson J.A. (2000) Management of acetaminophen and ibuprofen toxicoses in dogs and cats. The Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 10, 285-291. 86. Robson M., Chew D. en van Aalst S. (2006). Intrinsic acute renal failure (ARF) associated with non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID) use in juvenile cats undergoing routine desexing-16 cases (1998-2005). American College of Veterinary Internal Medicine, abstract 109,740. 87. Rohde C., Anderson D.E., Bertone A.L. and Weisbrode S.E. (2000). Effects of phenylbutazone on bone activity and formation in horses. American Journal of Veterinary Research 61, 537-543. 88. Rumbeiha W.K., Lin Y-S. en Oehme F.W. (1995). Comparison of N-acetylcysteine and methylene blue, alone or in combination, for treatment of acetaminophen toxicosis in cats. American Journal of Veterinary Research 56, 15291533. 89. Runk A., Kyles A.E. en Downs M.O. (1999). Duodenal perforation in a cat following the administration of non-steroidal anti-inflammatory medication. Journal of the American Hospital Association 35 (1), 52-55. 90. Satoh H., Hara T., Murakawa D., Matsuura M. en Takata K. (2010). Soluble dietary fiber protects against nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced damage to the small intestine in cats. Digestive diseases and sciences 55, 12641271.
29
91. Satoh H., Shiotani S., Otsuka N., Hatao K. en Nishimura S. (2009). Role of dietary fibres, intestinal hypermotility and leukotrienes in the pathogenesis of NSAID-induced small intestinal ulcers in cats. Gut 58, 1590-1596. 92. Sayasith K., Sirois J. en Doré M. (2009). Molecular characterization of feline COX-2 and expression in feline mammary carcinomas. Veterinary Pathology 46, 423-429. 93. Schaub R.G., Gates K.A. en Roberts R.E. (1982). Effect of aspirin on collateral blood flow after experimental thrombosis of the feline aorta. American Journal of Veterinary Research 43, 1647-1650. 94. Sellers R.S., Senese P.B. en Khan K.N.M. (2004). Interspecies differences in the nephrotoxic response to cyclooxygenase inhibition. Drug en Chemical Toxicology 27, 111-122. 95. Shrestha B., Reed M.J., Starks P.T., Kaufman G.E., Goldstone J.V., Roelke M.E., O’Brien S.J., Koepfli K.-P., Frank L.G. en Court M.H. (2011). Evolution of a major drug metabolizing enzyme defect in the domestic cat and other felidae: phylogenetic timing and the role of hypercarnivory. 96. Simon A.M., Manigrasso M.B. and O´Connor J.P. (2002). Cyclo-oxygenase 2 funtion is essential for bone fracture healing. Journal of Bone and Mineral research 17, 963-976. 97. Slingsby L.S. en Waterman-Pearson A.E. (1998). Comparison of pethidine, buprenorphine and ketoprofen for postoperative analgesia after ovariohysterectomy in the cat. The Veterinary Record 143, 185-189. 98. Slingsby L.S. en Waterman-Pearson A.E. (2000). Postoperative analgesia in the cat after ovariohysterectomy by use of carprofen, ketoprofen, meloxicam or tolfenamic acid. Journal of Small Animal Practice 41, 447-450. 99. Slingsby L.S. en Waterman-Pearson A.E. (2002). Comparison between meloxicam and carprofen for post-operative analgesia after feline ovariohysterectomy. Journal of Small Animal Practice 43, 286-289. 100. Smeaton L.A., Hirst B.H., Allen A. en Garner A. (1983). Gastric and duodenal HCO 3- transport in vivo: influence of prostaglandins. American Journal of Physiology 245 (Gastrointestinal Liver Physiology 8), G751-G759. 101. Smith J.D., Allen S.W., Quandt J.E. en Tackett R.L. (1996). Indicators of postoperative pain in cats and correlation with clinical criteria. American Journal of Veterinary Research 57, 1674-1678. 102. Soars M.G., Riley R.J., Findlay K.A.B., Coffey M.J. en Burchell B. (2001). Evidence for significant differences in microsomal drug glucuronidation by canine and human liver and kidney. Drug metabolism and disposition 29, 121126. 103. Steagall P.V.M, Taylor P.M., Rodrigues L.C.C., Ferreira T.H., Minto B.W. en Aguiar A.J.A. (2009). Analgesia for cats after ovariohysterectomy with either buprenorphine or carprofen alone or in combination. The Veterinary Record 164, 359-363. 104. Taylor P.M., Delatour P., Landoni F.M., Deal C., Pickett C., Aliabadi F.S., Foot R. en Lees P. (1996). Pharmacodynamics and enantioselective pharmacokinetics of carprofen in the cat. Research in Veterinary Science 60, 144-151. 105. Taylor P.M. en Robertson S.A. (2004). Pain management in cats-past, present and future. Part 1. The cat is unique. en Part 2. Treatment of pain-clinical pharmacology. Journal of Feline Medicine and Surgery 6, 313-333. 106. Van Beusekom C.D., Schipper L. en Fink-Gremmels J. (2010). Cytochrome P450-mediated hepatic metabolism of new fluorescent substrates in cats and dogs. Journal of veterinary pharmacology and Therapeutics 33, 519-527. 107. Vane J.R. (1971). Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New Biology 231, 232-235. 108. Van Ree J.M. en Breimer D.D. (2006). Algemene Farmacologie, 63-64. 109. Vermeulen N.P.E, Bessems J.G.M. en Van de Straat R. (1992). Molecular aspects of paracetamol-induced hepatotoxicity and its mechanism-based prevention. Drug Metabolism Reviews 24, 367-407. 110. Wallace J.L., Keenan C.M. en Granger D.N. (1990). Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. American Journal of Physiology 259 (Gastrointestinal Liver Physiology 22), G462-G467. 111. Warner T.D. en Mitchell J.A. (2004). Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. The FASEB Journal 18, 790-804. 112. Whittle B.J.R., Lopez-Belmonte J. en Moncada S. (1990). Regulation of gastric mucosal integrity by endogenous nitric oxide: interactions with prostanoids and sensory neuropeptides in the rat. British Journal of Pharmacology 99, 607611.
30
