UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2008-2009
PROBLEMATIEK VAN DE WITTE HAARKLEUR BIJ DE KAT door Mariëlle ZUURENDONK
Promotor: Prof. Dr. A. van Zeveren
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor. De auteur en de promotor zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
Woord vooraf Voor het behalen van een “master in de diergeneeskunde” dient iedere student zich over het e
verloop van 3 jaar bezig te houden met de masterproef. In de 1 master wordt er een literatuurstudie geschreven door de student. Aangezien ik erg geïnteresseerd ben in doofheid bij de witte kat, diende ik dit als een eigen onderwerp in. In overleg met mijn promotor is dit onderwerp verder uitgebreid tot “problematiek van de witte haarkleur bij katten”. Het onderwerp is zo heel veelzijdig geworden en dit heeft het voor mij mogelijk gemaakt om nog meer kennis op te doen wat betreft witte katten. Allereerst wil ik graag mijn promotor Prof. Dr. Alex van Zeveren bedanken voor het aanvaarden van dit onderwerp en voor de goede begeleiding die hij me gaf gedurende het jaar waarin deze literatuurstudie tot stand is gekomen. Ook zou ik graag mijn familie en mijn vriend willen bedanken voor het feit dat ze altijd voor me klaarstaan, maar in het bijzonder wil ik mijn moeder bedanken voor de steun die ze me altijd geeft. Ik vond het erg aangenaam om me in dit onderwerp te verdiepen en meer te leren over de problematiek van de witte kat. Ik hoop dat degenen die deze literatuurstudie lezen hier net zo veel plezier in hebben.
INHOUDSOPGAVE Samenvatting ........................................................................................................................................... 1 1. Inleiding ............................................................................................................................................... 2 2. Literatuurstudie .................................................................................................................................... 3 2.1. Het gen voor dominant wit ........................................................................................................... 3 2.1.1. Overerving .............................................................................................................................. 3 2.1.2. Betrokkenheid van de ogen .................................................................................................... 4 2.1.2.1. Blauwe ogen .................................................................................................................... 4 2.1.2.2. Het tapetum lucidum ........................................................................................................ 4 2.1.2.2.1. Functie en structuur van het tapetum lucidum .......................................................... 4 2.1.2.2.2. Afwijking aan het tapetum lucidum wegens het W-allel ............................................ 5 2.1.3. Betrokkenheid van het binnenoor........................................................................................... 5 2.1.3.1. Het normaal binnenoor .................................................................................................... 5 2.1.3.1.1. De cochlea. ............................................................................................................... 5 2.1.3.1.2. Het vestibulum & de semicirculaire kanalen ............................................................. 6 2.1.3.2. Histologische afwijkingen bij doofheid ten gevolge van het W-allel ................................ 7 2.1.3.3. Gevolgen van de degeneraties ter hoogte van het binnenoor. ....................................... 8 2.2. De C-reeks .................................................................................................................................. 9 2.2.1. Overerving .............................................................................................................................. 9 2.2.2. Het Siamees allel.................................................................................................................. 10 2.2.2.1. Hoe het Siamees genotype tot uiting komt in het fenotype ........................................... 10 2.2.2.2. Betrokkenheid van de ogen ........................................................................................... 11 2.2.2.2.1. Pigmentatie ter hoogte van het oog ........................................................................ 11 2.2.2.2.2. Het zicht .................................................................................................................. 11 2.2.2.2.2.1. De visuele baan ................................................................................................ 11 2.2.2.2.2.2. De afwijking in visuele projectie bij de Siamees ............................................... 12 2.2.3. Albinisme .............................................................................................................................. 13 2.2.3.1. Hoe het albino genotype tot uiting komt in het fenotype ............................................... 13 2.2.3.2. Afwijkingen met betrekking tot albinisme ...................................................................... 13 2.2.3.2.1. Betrokkenheid van de ogen .................................................................................... 13 2.2.3.2.2. Betrokkenheid van het gehoor ................................................................................ 13 2.3. Het “piebald white spotting” gen (het gen voor bontpatronen) .................................................. 14 2.3.1. Overerving ............................................................................................................................ 14 2.3.2. Ontstaan van witte haarkleur tijdens embryogenese ........................................................... 15 2.4. Huidafwijkingen ......................................................................................................................... 16 2.4.1. Dermatitis solaris .................................................................................................................. 16 2.4.2. Keratosis solaris en squameus cel carcinoma ..................................................................... 16 2.4.3. Haemangioma en haemangiosarcoma ................................................................................ 16 2.5. Bespreking................................................................................................................................. 17 3. Literatuurlijst ...................................................................................................................................... 18
1
Samenvatting Er zijn 3 genen die witte haarkleur kunnen veroorzaken: het gen voor dominant wit, het tyrosinase gen en het “piebald white spotting” gen voor bontpatronen. Het gen voor dominant wit is gelinkt aan witte haarkleur, blauwe ogen en doofheid. Het wildtypeallel w is recessief. ww zorgt ervoor dat de normale haarkleur van de kat tot uiting kan komen. Het mutante allel W, is dominant. Het W-allel geeft, ondanks de aanwezigheid van andere kleurgenen, altijd een totaal witte kat. Blauwe ogen en doofheid komen niet altijd voor bij katten die het dominante W-allel bezitten. Wanneer de katten doof zijn, vertonen ze uitgebreide degeneratie ter hoogte van het orgaan van Corti, de sacculus en hun afferente zenuwen. De blauwe ogen ontstaan doordat er verminderde pigmentatie is ter hoogte van de iris. Ook het tapetum lucidum, dat zorgt voor beter nachtzicht, is afwezig in de blauwe ogen. Het tyrosinase gen is aanwezig ter hoogte van de albinolocus. Het gen codeert voor het enzym tyrosinase. Tyrosinase zorgt voor de eerste stappen in de biotransformatie van tyrosine in melanine (pigment). Het tyrosinase gen omvat 5 verschillende allelen (multiple allelie). C is het wild type allel en b
s
is verantwoordelijk voor de vorming van normaal pigment. c en c , respectievelijk het Burmees allel en het Siamees allel, zijn mutante allelen die coderen voor een temperatuurgevoelig tyrosinase. Bij de Burmees resulteert dit in een minder intense bruine vachtkleur. Bij de Siamees is enkel nog kleur a
aanwezig ter hoogte van de extremiteiten van het dier. c en c veroorzaken een albino fenotype met respectievelijk blauwe en rode ogen. Zowel de Siamees als de albino heeft afwijkingen aan het zicht, door pathologieën ter hoogte van o.a. het chiasma opticum en de visuele kernen in de thalamus. De albino is niet doof zoals de witte kat met het W-allel kan zijn, maar hij heeft wel verminderd gehoor. Het “piebald white spotting” gen heeft 2 allelen: S en s . Het dominante allel S is verantwoordelijk voor witte gevlektheid bij de kat. Er is echter veel variatie in de expressie van dit gen. Zowel SS als Ss geeft een wijde variatie aan gevlekte fenotypes. Gevlektheid ontstaat doordat het S-allel een negatieve invloed heeft op de migratie van de melanocytprecursorcellen (melanoblasten) tijdens de embryogenese. Hierdoor worden niet alle delen van de huid bezet met melanocyten. Witte dieren zijn door de afwezigheid van pigment extra gevoelig voor UV-stralen. Hierdoor zijn ze gepredisponeerd voor onder andere dermatitis solaris, solar keratosis, haemangiosarcoma en squameus cel carcinoma. Abstract White fur is caused by three genes: the dominant white, the tyrosinase and the piebald white spotting genes. The dominant white allele W is linked to white fur and frequently blue eyes and deafness. The tyrosinase gene includes 5 alleles. The wild type allele C causes normal hair color. The 4 mutant alleles are: cb=Burmese allele, cs= Siamese allele, ca=blue-eyed albino, c=pink-eyed albino. The Siamese cat expresses color at the points (ears, nose, paws and tail) and is off-white at the rest of his body. The albino is all white. Both the Siamese and albino have visual abnormalities. White spotting is caused by the allele S. The expression of white varies from a few white spots, to a white cat with a few pigmented spots. Although the white fleece can differ from genetic origin, white cats have at least one thing in common: predisposition for pathological UV-influences by the lack of pigmentation.
Key words: deafness - skin diseases - visual abnormalities - white cats’ genetics
2
1.
INLEIDING
Katten kennen we in vele soorten, tekeningen en haarkleuren. De witte katten nemen hierin wel een speciale plaats in. De witte vacht is in feite een afwijking, namelijk het ontbreken van pigment. De vachtkleur genen beïnvloeden de ontwikkeling, rijping en migratie van melanocyten. Ook zijn ze verantwoordelijk voor de synthese van melanine en de vorming en het transport van de melanosomen (Barsh, 1996). De verschillende genen en hun mutaties die hier zullen worden besproken, werken ieder op hun eigen manier de pigmentvorming tegen, waardoor er een witte vacht ontstaat. Uit onderzoek blijkt dat de witte vachtkleur is ontstaan door verschillende mutaties van 3 vachtkleurgenen: het gen voor dominant wit, het tyrosinase gen en het “piebald white spotting” gen voor bontheid. Behalve de witte haarkleur die karakteristiek is voor deze genen, worden ook andere kenmerken tot uiting gebracht (het zogenaamd pleiotroop effect). Deze genen geven namelijk secundair aanleiding tot verschillende pathologieën. Los van het feit dat de genen zelf afwijkingen veroorzaken, staat vast dat dieren met een pigmentloze huid gevoeliger zijn voor de inwerking van UV-licht. Hierdoor kunnen de dieren verschillende huidpathologieën ontwikkelen. In deze literatuurstudie worden de drie genen besproken die een witte haarkleur kunnen geven bij de kat. Per gen worden de werking van het gen en de afwijkingen die zij veroorzaken bij de witte katten besproken. Tot slot worden de pathologische effecten van de pigmentloze huid uiteengezet.
3
2.
LITERATUURSTUDIE
2.1.
HET GEN VOOR DOMINANT WIT
Het gen voor dominant wit is een alom bekend gen dat een witte haarkleur geeft bij katten. Behalve de witte haarkleur zijn er echter andere karakteristieken aan dit gen verbonden, zoals de blauwe oogkleur, de afwezigheid van het tapetum lucidum en doofheid. In dit hoofdstuk zal een algemeen overzicht worden gegeven van de werking van het gen voor dominant wit en de afwijkingen die hiermee gepaard gaan.
2.1.1.
Overerving
De studie van de erfelijkheid begon bij Gregor Mendel (1822-1884). Hij bestudeerde de manier van overerving van bepaalde karakteristieken bij onder andere erwtenplanten. Daarmee was hij de eerste e
die de basisprincipes van de genetica formuleerde (Vermeld in: Vella et al., 2005). In de 19 eeuw begon men wetenschappelijke interesse te tonen voor het verband tussen witte katten, blauwe ogen en doofheid. Zo beschreef Charles Darwin (1809-1882) dit verband al in 1859 (Vermeld in: Bosher en Hallpike, 1965). P.W. Whiting was de eerste die in 1918 systematische fokexperimenten uitvoerde met witte katten. Hij ontdekte dat witte haarkleur bij deze katten autosomaal dominant Mendeliaans overerft (Whiting, 1918. Vermeld in: Bosher en Hallpike, 1965). Dit houdt in dat er bij inkruising van 2 heterozygote dieren (Ww) een 3:1 verhouding ontstaat bij de nakomelingen (Vella et al, 2005). Het genetisch systeem voor dominant wit heeft 2 allelen: het wildtype w-allel, dat in tegenstelling tot de meeste wildtype allelen recessief is, en het mutante allel W voor witte vachtkleur dat dominant overerft (Robinson, 1977). Een kruising van 2 heterozygote katten, Ww x Ww, zal nakomelingen geven met de volgende genotype verhouding: 1 WW : 2 Ww : 1 ww. Dit resulteert in een verhouding van 3 witte katten ten opzichte van 1 kat die niet wit is (ww). De kleur van de kat die niet wit is, is afhankelijk is van de andere kleurgenen dat het dier bezit (Vella et al., 2005). Bij een dominant witte kat zal de witte vachtkleur ontstaan doordat de melanocyten (pigmentvormende cellen) ter hoogte van de huid afwezig zijn (Saada et al., 1996). W is epistatisch over alle andere kleurgenen die het dier voor haarkleur kan bezitten. Dit houdt in dat het W-allel alle andere kleurgenen maskeert die het dier bezit. Een kat die het W-allel bezit zal dus altijd wit zijn (Vella et al., 2005). Een deel van de witte kittens kunnen een donker gekleurde vlek dragen op hun hoofd, maar deze verdwijnt meestal wanneer ze volwassen worden (Bergsma en Brown, 1971). Het W-gen heeft een pleiotroop effect; dit wil zeggen dat het van invloed is op de expressie van verschillende kenmerken. Het W-gen is gerelateerd aan witte haarkleur, blauwe ogen en doofheid. Blauwe ogen en doofheid erven echter onvolledig penetrant over. Dit houdt in dat, ook al is het genotype voor deze eigenschappen aanwezig (in dit geval het W-allel), dit toch niet altijd tot uiting komt in het fenotype (Robinson, 1977). In een onderzoek door onder andere C.A. Geigy vond men bij de onderzochte witte katten dat 55% blauwe ogen had, 9% was odd-eyed (1 blauw oog en 1 normaal gepigmenteerd oog) en 35% had normaal gepigmenteerde irissen (Geigy et al., 2007). De doofheid kan unilateraal of bilateraal zijn, net zoals de oogkleur (Vella et al., 2005). Bij odd-eyed katten is het oor aan de kant waar het blauwe oog zit vaak doof (Mair, 1973). De kans op doofheid
4
stijgt wanneer er blauwe ogen aanwezig zijn in het dier. Er zijn verschillende studies geweest in verband met de prevalentie van blauwe ogen en doofheid bij een dominant witte kat (zie tabel 1). Tabel 1. Prevalentie van doofheid bij aan- en afwezigheid van blauwe ogen bij de dominant witte kat. (Bergsma en Brown, 1971)
(Mair, 1973)
Doof
Doof
2 blauwe ogen
64,9%
85,0%
1 blauw oog (“odd-eyed”)
38,8%
40,0%
Geen blauwe ogen
22,0%
16,7%
2.1.2.
Betrokkenheid van de ogen
2.1.2.1. Blauwe ogen In het oog van de kat is op verschillende plaatsen pigment aanwezig. Onder andere de choroidea, het irisstroma en de retina (Thibos et al., 1980). De oogkleur is afhankelijk van de graad van pigmentering in de iris (Samuelson, 2007). Blauwogige katten met het W-allel hebben een normale pigmentering van de retina. Choroidaal pigment en pigment van het stroma van de iris is echter afwezig, wat resulteert in de blauwe oogkleur. Deze afwezigheid van pigment is te wijten aan de afwezigheid van melanocyten (Thibos et al., 1980). Dit in tegenstelling tot de Siamees en de albino waarbij de melanocyten wel aanwezig zijn, maar waar een defect aanwezig is in de vorming van melanine pigment (zie paragraaf 2.2.).
2.1.2.2. Het tapetum lucidum 2.1.2.2.1. Functie en structuur van het tapetum lucidum Het tapetum lucidum is een structuur die in het oog van veel verschillende diersoorten aanwezig is. Zo is het te vinden bij invertebraten, zoals de spin, de kreeft en de garnaal, maar ook bij de vertebraten, zoals de walvis, het paard en de kat (Schwab et al., 2002). Sommige dieren hebben geen tapetum lucidum, zoals primaten, vogels en het varken (Ollivier et al., 2004). Het tapetum is het onderdeel van het oog dat verantwoordelijk is voor de “eyeshine” die men ’s nachts gereflecteerd ziet in het oog van een dier dat in het licht kijkt (Samuelson, 2007). De “eyeshine” is normaal groenachtig gekleurd (Imes et al., 2006). De functie van het tapetum is het reflecteren van invallend licht dat niet direct werd geabsorbeerd door de fotoreceptoren in
Figuur 1. Schematische voorstelling
de retina. Deze functie van het tapetum komt vooral van pas bij
van de werking van het tapetum
schemerlicht. Het door het tapetum gereflecteerd licht krijgt
cellulosum (naar: Ollivier et al., 2004).
namelijk nog een kans om geabsorbeerd te worden door de
1. Inkomende lichtstraal 2. Eerste stimulatie van de staafjes en kegeltjes
fotoreceptoren in de retina, wat de lichtgevoeligheid van het dier
3. Reflectie op het tapetum 4. Tweede
vergroot (Braekevelt, 1990). De werking van het tapetum en de
stimulatie van de staafjes en kegeltjes
reflectie van licht is schematisch voorgesteld in figuur 1.
5
Er zijn veel verschillende soorten tapeta lucida. Bij de kat en vele andere carnivore zoogdieren is het tapetum cellulosum aanwezig. Het tapetum cellulosum van de kat bedekt ongeveer 50% van de oogfundus. Het tapetum bestaat uit een laag cellen die aanwezig is in de choroidea, onder het retinaal epitheel. Deze laag kan tot 15-20 cellagen dik zijn en wordt naar de periferie toe dunner, terwijl tegelijk melanocyten met de tapetumcellen mengen. Geleidelijk aan neemt de hoeveelheid melanocyten toe, tot er uiteindelijk geen tapetum meer aanwezig is (Bernstein en Pease, 1959; Braekevelt, 1990). Normaal is ter hoogte van het tapetum geen pigment aanwezig in de retina zodat het licht kan worden doorgelaten naar het tapetum toe (Thibos et al., 1980).
2.1.2.2.2. Afwijking aan het tapetum lucidum wegens het W-allel Bij blauwogige witte katten met het W-allel toonde ophtalmoscopisch onderzoek aan dat er geen tapetum aanwezig was. Ook odd-eyed katten misten een tapetum ter hoogte van hun blauwe oog. Dit in tegenstelling tot de katten met het W-allel en gele ogen, die wel een tapetum bezitten (Thibos et al., 1980). Door de afwezigheid van het tapetum bij de blauwogige katten zou je wellicht kunnen concluderen dat ze slechter nachtzicht hebben. Maar dit is nog niet in de literatuur terug te vinden. Sommige onderzoekers zijn van mening dat tapetumcellen en choroidale melanocyten een gemeenschappelijke oorsprong hebben, namelijk de mesodermcellen welke de oogbeker invaseren tijdens de embryogenese. Een ondersteuning van deze theorie zijn de studies die vermelden dat de tapetumcellen aan de overgang tapetum - geen tapetum soms ook melaninegranules bevatten en dat sommige melanocyten ter hoogte van deze overgang reflecterend tapetum materiaal bevatten (Lucchi et al., 1978). Bij de witte kat met blauwe ogen zijn de choroidale melanocyten afwezig. Als de tapetumcellen dezelfde oorsprong hebben als de choroidale melanocyten is het wellicht niet verrassend dat ook het tapetum afwezig is bij deze katten.
2.1.3.
Betrokkenheid van het binnenoor
2.1.3.1. Het normaal binnenoor Het binnenoor wordt beenderig omgeven door
de
pars
petrosa
van
het
os
temporale. Dit is het beenderig labyrint (Cook,
2004).
Binnen
het
beenderig
labyrint ligt het membraneus labyrint dat endolymfe bevat (Raphael en Altschuler, 2003). Het binnenoor bestaat uit het vestibulum, de cochlea en 3 semicirculaire kanalen (Cook, 2004).
2.1.3.1.1. De cochlea.
Figuur 2. Schematische voorstelling van de Scala media (ductus
De cochlea is het spiraalvormig onderdeel
cochlearis), Scala vestibuli en Scala tympani (uit: Strain, 1996).
van het binnenoor en bevat de onderdelen die van belang zijn voor het gehoor. Het membraneus labyrint van de cochlea heet de ductus cochlearis (scala media). Hier omheen liggen de scala vestibuli
6
en de scala tympani die gevuld zijn met perilymfe (Cook, 2004). De ductus cochlearis wordt afgelijnd door de membrana vestibularis, ook wel het membraan van Reissner genoemd, de stria vascularis en de membrana basillaris (zie figuur 2). Het membraan van Reissner is gelegen tussen de ductus cochlearis en de scala vestibuli (Eurell, 2006). De membrana basillaris scheidt de ductus cochlearis van de scala tympani en draagt het orgaan van Corti (zie figuur 2 & 3). Deze heeft binnenste en buitenste haarcellen welke aan hun apicale zijde stereociliën uitzenden in de gelatineuze membrana tectoria. De stria vascularis, die ook gelegen is in de ductus cochlearis, vormt endolymfe. Endolymfe bevat veel kalium en weinig natrium, terwijl perilymfe juist een tegengestelde samenstelling heeft. Dit zorgt voor een potentiaalverschil dat het orgaan van Corti gevoeliger maakt. Wanneer geluidgolven vanuit het middenoor worden doorgegeven aan de scala vestibuli, zal de perilymfe worden samengedrukt en zal de membrana basillaris buigen. De stereociliën van de haarcellen zullen hierdoor buigen in de membrana tectoria en een depolarisatie van de haarcellen veroorzaken. De haarcellen zijn verbonden met een zenuw die het signaal doorgeeft via het spinaal ganglion aan de nervus cochlearis. Deze voert het signaal verder naar de cochleaire nucleï in het verlengde merg. De cochleaire nucleï geven op hun beurt het signaal door via de thalamus aan de cerebrale cortex, zodat het dier bewust wordt van geluid (Cook, 2004).
Figuur 3. Schematische voorstelling van het binnenoor van de mens ter hoogte van het orgaan van Corti (uit: Raphael en Altschulter, 2003).
2.1.3.1.2. Het vestibulum & de semicirculaire kanalen De semicirculaire kanalen zijn verantwoordelijk voor het waarnemen van draaiing van het hoofd. Het vestibulum bestaat uit de sacculus en utriculus, die een onderdeel zijn van het membraneus labyrint (Cook, 2004). De sacculus is via de ductus reuniens verbonden met de ductus cochlearis (Eurell, 2006). Aan de basis van sacculus en utriculus ligt de macula. Dit is een verdikking die bestaat uit haarcellen met ciliën die vast zitten in de otolithische membraan. De membraan bestaat uit een gelatineuze massa waarin statoconia (calcium carbonaat kristallen), ook wel otolithen genoemd, aanwezig zijn. Krachten beïnvloeden de ligging van de statoconia, waardoor de ciliën ombuigen in de membraan. De nervus vestibularis wordt gestimuleerd via de haarcellen. Deze zenuw geeft de signalen door aan de vestibulaire kernen in de hersenstam. Via de vestibulospinale tractus is er een connectie met bepaalde spierstrekkers, die afwisselend bij bepaalde bewegingen van belang zijn voor
7
het houden van het evenwicht. Ook communiceren de vestibulaire kernen met de kleine hersenen, wat van belang is voor het behoud van evenwicht tijdens beweging (Cook, 2004).
2.1.3.2. Histologische afwijkingen bij doofheid ten gevolge van het W-allel De eerste onderzoekers die informatie gaven over de histologische veranderingen in het binnenoor van dove katten waren Alexander & Tandler (1905). Ze onderzochten voornamelijk volwassen katten en vonden uitgesproken degeneratie van het orgaan van Corti en de stria vascularis met ineenvallen van de ductus cochlearis, degeneratie van de sacculus en ernstige degeneratie van het spinaal ganglion. Ze gingen deze aandoeningen “cochleosaccular degeneration” noemen. Bovendien ontdekten ze dat normaal mesodermaal pigment ter hoogte van de perilymfatische cellen van het binnenoor afwezig was, maar ze dachten niet dat dit iets te maken had met doofheid (Alexander en Tandler, 1905. Vermeld in: Bosher en Hallpike, 1965). Bij het onderzoek van Bosher en Hallpike in 1965 werden kittens afkomstig van dove witte ouders opgeofferd. Hun leeftijd varieerde van 6 uur oud tot 281 dagen oud. De controlegroep bestond uit kittens afkomstig van gepigmenteerde, normaal horende ouders. Bij normaal horende kittens is er na de geboorte nog verdere ontwikkeling van het binnenoor, wat vervolledigd is rond 21 dagen na de geboorte. Zij hebben normaal gehoor. Bij de kittens afkomstig van de dove ouders waren de eerste 4 dagen na de geboorte geen abnormaliteiten aanwezig, maar vanaf dag 5 begonnen de degeneraties. Eerst wordt het orgaan van Corti aangetast, waarbij de haarcellen degenereren. Vervolgens ziet men aantasting van het membraan van Reissner, dat uiteindelijk volledig collabeert. Geleidelijk worden ook andere structuren van het binnenoor aangetast waaronder uiteindelijk ook de sacculus, die collabeert en waarvan het epitheel degenereert. Later kunnen ook de spiraal ganglion cellen verloren gaan. De degeneraties kunnen doorgaan tot de kat 1 jaar is, maar de meeste degeneraties zijn al compleet op een leeftijd van 21 dagen (Bosher en Hallpike, 1965). Deze laatste auteurs beschrijven dat primair het orgaan van Corti degenereert en dat er geleidelijk aan degeneratie is van andere structuren. Er zijn echter ook onderzoekers die van mening zijn dat er primair een neurale degeneratie is die secundair leidt tot de andere degeneraties in het binnenoor. Ze beschrijven dat er al zeer kort na de geboorte, nog vóór de degeneratieve veranderingen van het orgaan van Corti zichtbaar worden, meer ongemyeliniseerde zenuwvezels aanwezig zijn dan normaal. Ook het spiraal ganglion was bij enkele kittens al vroeg (7 en 16 dagen leeftijd) volledig gedegenereerd, waarna de preganglionaire zenuwvezels afkomstig van het orgaan van Corti tekens van anterograde degeneratie vertoonden (Pujol et al., 1977). Behalve de cochleosacculaire degeneratie waarbij het membraan van Reissner collabeert (Bosher en Hallpike, 1965), is er een andere vorm van pathologie beschreven bij congenitale doofheid in de witte kat. Hierbij is er hypertrofie van het membraan van Reissner door extreme groei van epitheelcellen. Deze cellen vullen de ductus cochlearis zodanig op, dat de stria vascularis en het orgaan van Corti worden verdrukt. De onderzoekers die dit ontdekt hebben vermelden dat 67% van de onderzochte dove oren een gecollabeerd membraan van Reissner had, 18% van de dove oren vertoonde extreme epitheliale groei en 15% vertoonde beide pathologieën (aan de apex van de
8
cochlea was er epitheliale overgroei, aan de basis van de cochlea was het membraan van Reissner gecollabeerd) (Ryugo et al., 2003). In een ander onderzoek, hebben de wetenschappers de cochleaire nucleus ter hoogte van het verlengde merg onderzocht. In dit onderzoek, met dove witte katten ouder dan 6 jaar, heeft men gevonden dat de dorsale en ventrale cochleaire nucleus gemiddeld 50% kleiner zijn dan bij normaal horende katten. Microscopisch onderzoek toonde ook aan dat de neuronen in deze nucleï minstens 31% kleiner waren dan normaal. Afferente zenuwactiviteit is essentieel voor de normale ontwikkeling en het behoud van centrale sensorische systemen (Saada et al., 1996). In deze studie zijn dove katten onderzocht, die ouder waren dan 6 jaar. Zij hebben dus al minstens 6 jaar geen gebruik gemaakt van hun gehoorbanen. Daarom is het wellicht niet verrassend, dat het volume van de cochleaire nucleï en hun neuronen verminderd is.
2.1.3.3. Gevolgen van de degeneraties ter hoogte van het binnenoor. Ten gevolge van de degeneratieve veranderingen in de cochlea, zijn de dieren doof. Sommige katten blijken slechts partieel doof te zijn (Geigy et al., 2007). Een unilateraal dove kat heeft in eerste instantie moeite met het lokaliseren van een geluidsbron, maar leert dit al snel te compenseren. Bilateraal dove katten zijn niet in staat om te anticiperen op gevaren zoals voertuigen of vijanden. Daardoor kunnen ze gemakkelijker gewond raken of zelfs gedood worden (Strain, 1996). Dove moeders zijn minder goede moeders omdat ze niet kunnen reageren op de geluiden die de kittens maken. Maar algemeen is doofheid geen groot gevaar als de katten in een beschermde omgeving verblijven (Robinson, 1977). Ten gevolge van de degeneratieve veranderingen in de sacculus zou je je kunnen afvragen of dove katten evenwichtsproblemen hebben. De gastrocnemicus spierreflex bij onverwachte val van katten is van otolithische oorsprong (Watt, 1976). In 1997 werd door Mhoon et al. onderzocht wat de invloed is van de sacculus op deze reflex. Er werden 5 witte katten onderzocht: 1 unilateraal doof, 2 bilateraal doof en 2 normaal horend. Door middel van electromyografische (EMG) opnames werd bepaald hoe lang het duurde om een signaal door te geven vanaf de hersenen tot bepaalde spieren (de mediale musculus gastrocnemicus, de musculus tibialis anterior en de splenius capitus spieren). Ook werden er video-opnames gemaakt van de val. Bij een normale val doen zich vanaf het begin van de val tot de landing de volgende verschijnselen voor: strekken van de voorpoten, teenspreiding bij de voorpoten, maximale voor en achterpoot strekking met teenspreiding, landing met alle poten op de grond. De vroege EMG activiteit in de musculus gastrocnemicus was gemiddeld 19 ± 7 ms na het begin van de val waarneembaar. De bilateraal dove katten strekten hun voorpoten bij het begin van de val gemiddeld 41 ms later dan de normale katten. De vroege EMG activiteit werd gemiddeld waargenomen na 30 ± 13 ms. Ze landden met de poten wijder uiteen dan normale katten, raakten met hun kin de bodem en vielen op hun zij. De unilateraal dove katten hadden een val en landingsmechanisme dat ongeveer gelijk was aan dat van de niet dove katten. Ook de EMG waarden waren ongeveer dezelfde (Mhoon et al., 1997).
9
2.2.
DE C-REEKS
Bij het dominant wit gen kan er geen pigment worden gevormd in de vacht doordat de melanocyten ter hoogte van de huid afwezig zijn. Bij de C-reeks is het tyrosinase gen verantwoordelijk voor de witte haarkleur. Dit gen heeft 3 allelen die een fenotype geven met een (gedeeltelijk) witte vacht. Bij deze katten zijn de melanocyten wel normaal aanwezig in de huid, in tegenstelling tot de witte kat met het W-allel. Het probleem van pigmentverlies speelt zich bij deze katten af ter hoogte van de melanocyten zelf, die minder goed of niet in staat zijn om pigment te vormen. In dit hoofdstuk zullen de verschillende effecten van de allelen van het tyrosinase gen worden uiteengezet.
2.2.1.
Overerving
De C-reeks is een vorm van multiple allelie. Bij multiple allelie zijn er meer dan 2 allelen voor een bepaalde genlocus. Door velen wordt de locus van de C-reeks de “albinolocus” genoemd. Het gen van deze reeks is het tyrosinase gen, dat normaal codeert voor het enzym tyrosinase. Tyrosinase is van b
belang in de pigmentvorming door de melanocyt. Er zijn 5 verschillende allelen voor deze locus: C, c , s
a
c ,c en c. C is dominant ten opzichte van de 4 andere allelen en is het wildtype-allel. Wanneer C aanwezig is, zal de volledige kleur van het dier tot uiting komen. De 4 andere allelen zijn mutanten en hebben verschillende overervingspatronen ten opzichte van elkaar. b
s
a
c wordt het Burmees allel genoemd. Het is partieel dominant tegenover c , c en c. Bij partiële dominantie is er sprake van intermediaire overerving. Dit is een vorm van overerving waarbij er na inkruising van 2 heterozygoten, een nakomelingenverhouding ontstaat van 1:2:1. Er zijn namelijk niet 2 maar 3 fenotypes mogelijk, waarbij de heterozygoot een intermediaire vorm is tussen de 2 b s
homozygoten. Inkruising van bijvoorbeeld c c
b s
x cc
b b
geeft de volgende verhouding: 1 c c
b s
s s
(donkerbruine Burmees) : 2 c c (lichtbruine Burmees) : 1 c c (Siamees). Bij de donkerbruine b b
Burmees (c c ) is er een kleurreductie opgetreden van het zwarte eumelanine naar een donkerbruin/grijze kleur (sepia) en het oranje pheomelanine is veranderd in geel. De points (ter hoogte van de neus, oren, voeten en staart) zijn donkerder. Ook de irissen lijken minder diep gepigmenteerd dan normaal. b s
b a
b
c c , c c en c c geven een lichtbruine Burmees. De lichtbruine Burmees is een intermediaire b b
s s
vorm tussen de donkerbruine Burmees c c en de Siamees c c . s
c geeft een fenotype dat bekend staat als het “Himalaya patroon”, waarbij alleen de points s
gepigmenteerd zijn. De rest van het lichaam is off-white. c wordt het Siamees allel genoemd, aangezien dit het bekendste kattenras is waarbij het Himalaya patroon tot uiting komt. Het allel is a
s s
s a
s
dominant ten opzichte van c en c. c c , c c en c c geven dus het Himalaya fenotype. a
c is dominant tegenover c en is het allel dat een blauwogige albino geeft. Zoals de naam het zegt heeft dit dier blauwe ogen en, in tegenstelling tot de voorgaande allelen, een volledig wit lichaam. Ten slotte is er het c-allel, dat in homozygote toestand (cc) een roodogige albino geeft. In de albino is er nergens pigment aanwezig. De vacht is wit en de iris is rood door het door lichtstralen belicht bloed dat door de bloedvaten van de iris loopt (Vella et al., 2005).
10
2.2.2.
Het Siamees allel
2.2.2.1. Hoe het Siamees genotype tot uiting komt in het fenotype Het genotype dat codeert voor het Himalaya fenotype, is ontstaan door een mutatie van het tyrosinase gen. Deze mutatie codeert voor een temperatuurgevoelig tyrosinase. Dit was reeds bewezen bij muizen (Jackson, 1994), konijnen (Aigner et al., 2000) en bij gerbils (Petrij et al., 2001). Later is er (met grote zekerheid) bewezen, dat bij de kat zowel het Burmees als het Siamees fenotype te wijten is aan mutaties van het tyrosinase gen (Lyons et al., 2005; Schmidt-Kuntzel et al., 2005). Melanocyten zijn pigmentvormende cellen die aanwezig zijn in de basale cellaag van de epidermis. Ze komen ook voor ter hoogte van de haarwortel. Melanocyten vormen melanine dat via granules (de melanosomen) wordt afgegeven aan omliggende cellen. Deze cellen nemen de melanosomen op via fagocytose (Monteiro-Riviere, 2006). Bij de melanogenese, dit is de biosynthese van melanine, speelt het tyrosinase een belangrijke rol. Het katalyseert verschillende stappen in de vorming van eumelanine (zwart pigment) en pheomelanine (oranje pigment). De molecule waarmee de melanogenese start, is het aminozuur tyrosine. Tyrosinase katalyseert de omzetting van tyrosine in DOPA (dihydroxyphenylalanine) en van DOPA in DOPAquinone. Vanuit DOPAquinone kan de biosynthese 2 wegen inslaan: het vormen van pheomelanine of van eumelanine. In een van de laatste stappen in de vorming van eumelanine speelt het tyrosinase opnieuw een katalyserende rol (Kobayashi et al., 1994). Bij zowel het Burmees allel als bij het Siamees allel is er sprake van een afwijking in het tyrosinase gen. Zoals bij de mens is ontdekt, werkt het temperatuurgevoelig tyrosinase alleen bij temperaturen onder 35 °C. Hogere lichaamstemperaturen zullen dus leiden tot absentie van pigment (King et al., 1991). De temperatuurgevoeligheid is bij het tyrosinase afkomstig van het Siamees allel sterker dan bij het tyrosinase van de Burmees. Het Burmees tyrosinase zal tot iets hogere temperaturen werkzaam blijven dan het Siamees tyrosinase. Daardoor zal de Siamees over het lichaam lichter zijn, wat het contrast met de points duidelijker maakt. Door hitteverlies van de huid en circulatieverschillen van de verschillende lichaamsdelen, ontstaat er een temperatuurgradiënt in de huid. De lichaamsdelen die koeler zijn qua temperatuur (de points) zullen pigmentvorming vertonen, aangezien op deze plaatsen het tyrosinase in staat is om zijn werking uit te oefenen. Siamese kittens zullen wit geboren worden, omdat de uterus een omgeving is met een hoge temperatuur. Binnen een paar dagen na de geboorte zal pigment langzaam gevormd worden ter hoogte van de points. Er is veel individuele variatie in kleur van het lichaam, algemeen geldt echter: hoe lager de omgevingstemperatuur hoe meer pigmentvorming en vice versa. Wanneer katten een hogere leeftijd bereiken wordt hun lichaamstemperatuur lager. Daardoor ontwikkelen oudere katten geleidelijk aan een meer gepigmenteerde vachtkleur. s s
De meest bekende rassen die c c bevatten, zijn de Siamees en de Colourpoint. De Colourpoint is langharig. De lange haren zorgen voor een sterkere warmte-isolatie dan korte haren. Daardoor zal een Colourpoint een lichtere vachtkleur hebben dan de Siamees, waardoor de points nog duidelijker tot uiting komen (Vella et al., 2005).
11
2.2.2.2. Betrokkenheid van de ogen 2.2.2.2.1. Pigmentatie ter hoogte van het oog De Siamese kat heeft diep blauwe ogen. Histologisch onderzoek toonde aan dat de blauwe ogen van de Siamees te wijten zijn aan de afwezigheid van pigment ter hoogte van het irisstroma, evenals aan een verminderde pigmentatie van het irisepitheel. In het irisstroma zijn, in tegenstelling tot de dominant witte kat, melanocyten aanwezig. Hier is de afwezigheid van pigment het gevolg van de defecte pigmentproductie. Ook ter hoogte van de choroidea is pigment afwezig en ter hoogte van het epitheel van de retina is er pigmentreductie. In tegenstelling tot de witte kat met het W-allel is het tapetum lucidum wel aanwezig. Ondanks de aanwezigheid van het tapetum is de “eyeshine” wel licht verminderd. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de verminderde pigmentatie van de choroidea, die zorgt voor meer strooilicht en daardoor een gedesatureerde tapetale reflectie (Thibos et al., 1980). De “eyeshine” is daardoor eerder roodachtig, terwijl het normaal eerder groenachtig is (Imes et al., 2006).
2.2.2.2.2. Het zicht Katten met het W-allel hebben, indien ze blauwe ogen hebben, verminderde oogpigmentatie. Zij hebben normaal gesproken geen problemen met hun visueel systeem. Siamese katten hebben ook verminderde pigmentatie ter hoogte van het oog. Bij hen is er echter wel sprake van een abnormaal visueel systeem.
2.2.2.2.2.1. De visuele baan Figuur
4
weergave
geeft van
een de
schematische
normale
visuele
zenuwbaan: van invallen van licht op de fotoreceptoren in de retina, tot de visuele perceptie ter hoogte van de visuele cortex in de grote hersenen. De laterale nucleus geniculatus (LNG) van de thalamus is een nucleus die aanwezig is in de beide grote hersenhemisferen. Ze ontvangen ieder axonen afkomstig van beide ogen. Ook bevatten ze neuronen die hun axonen uitzenden naar de visuele cortex. Iedere nucleus ontvangt informatie, via de beide ogen, van hun contralaterale gezichtsveld. Informatie afkomstig van het rechter gezichtsveld zal via de zenuwbanen van het linker en rechter
Figuur 4. Subcorticale visuele zenuwbaan (uit: Hannula et al., 2005).
oog in de linker LNG komen, die op zijn beurt het signaal doorgeeft aan de linker visuele cortex. Iedere LNG bestaat hoofdzakelijk uit 2 lagen: A en A1. De ene laag ontvangt signalen afkomstig van
12
het ene oog, de andere laag ontvangt ze van het andere oog. De 2 signalen worden gecombineerd in de LNG voordat er 1 signaal wordt doorgestuurd naar de visuele cortex. In figuur 5 is de signaaloverdracht naar de LNG en de visuele cortex weergegeven. Verschillende andere nucleï ontvangen signalen vanuit de retina. Deze zijn onder andere betrokken bij de visuele-motorreflexen en bij het mediëren van hoofd- en oogbewegingen zodat het zicht gericht is op het object waar het mens of dier interesse voor heeft (Kaas, 2005).
Figuur 5. Werking van de linker laterale nucleus geniculatus en de signaaloverdracht naar de visuele cortex. AC = area centralis (naar: Kaas, 2005).
2.2.2.2.2.2. De afwijking in visuele projectie bij de Siamees Dieren met verminderde pigmentatie hebben verschillende abnormaliteiten aan de visuele zenuwbanen. De area centralis (de gele vlek) is onderontwikkeld, maar ook het chiasma opticum is abnormaal. Sommige auteurs denken dat een tekort aan melanine tijdens de embryonale ontwikkeling leidt tot de chiasmatische afwijkingen en dat deze zullen leiden tot afwijkingen ter hoogte van de LNG (Guillery, 1990). Ray Guillery ontdekte dat de LNG bij een Siamese kat abnormaal was. De A1 laag was in twee gesplitst en het mediale deel hiervan was versmolten met de A laag. Door deze afwijking wordt
de
contralaterale
projectie
abnormaal groot en de ipsilaterale projectie abnormaal klein. Er zijn 2 types
abnormale
projectie,
het
“Midwestern type” en het “Boston type”, Figuur 6. 2 types van afwijkende signaaloverdracht naar de visuele
het verschil tussen deze 2 zal in deze
cortex, bij de Siamese kat (naar: Kaas, 2005).
studie niet verder besproken worden (zie figuur 6). Doordat de LNG signalen
ontvangt op een abnormale wijze, ontstaat er een abnormale projectie naar de hersenen toe. Het grootste deel van deze abnormale signaaloverdracht wordt echter onderdrukt. Dit zorgt zo voor een tekort aan binoculair zicht en daardoor hebben de dieren waarschijnlijk geen diepteperceptie. Toch blijken ze weinig moeite te hebben om veilig in de omgeving rond te lopen en obstakels te vermijden. Ook de andere nucleï die signalen ontvangen uit de retina hebben veranderingen ondergaan. Een gevolg hiervan is een abnormale visuele reflex, waardoor een horizontale nystagmus (dit zijn snelle, onwillekeurige, ritmische oogbewegingen) zichtbaar wordt. Strabismus (scheelzien) is een ander fenomeen dat algemeen voor komt bij de Siamees (Kaas, 2005).
13
2.2.3.
Albinisme
2.2.3.1. Hoe het albino genotype tot uiting komt in het fenotype Albino’s zijn dieren die algemeen bekend zijn om hun witte vacht en rode ogen. Er zijn veel verschillende zoogdieren die albinisme kennen, zoals konijnen, fretten, apen, de mens en ook de kat. Bij de kat zijn er 2 vormen van albinisme: “volledig albino” = cc, dit is een albino met een rode iris, a a
en c c , de albino met de blauwe iris. Volledig albinisme wordt bijna niet gezien bij de kat. De blauwogige albino komt vaker voor. Het fenotype lijkt sterk op dat van de dominant witte kat met blauwe ogen (Vella et al., 2005). Er is echter een totaal andere ontstaanswijze. In tegenstelling tot de witte kat met het W-allel, zijn de melanocyten in de huid en in de haarfollikels wel aanwezig (Creel et al., 1982). Bij de albino is er een deletiemutatie opgetreden in het tyrosinase gen. Doordat dit gen geen tyrosinase meer zal kunnen vormen blijft melanine afwezig en is de vacht wit (Imes et al., 2006).
2.2.3.2. Afwijkingen met betrekking tot albinisme 2.2.3.2.1. Betrokkenheid van de ogen Er zijn verschillende studies geweest die aantonen dat zoogdieren met erge retinale pigmentreductie, last hebben van abnormale retinale projecties zoals bij de Siamees. Dit is onder andere gezien bij ratten, een witte tijger, albino aapjes en menselijke albino’s (Kaas, 2005). Ook is aangetoond dat de ernst van de afwijkende projectie groter is bij albino’s die helemaal geen pigment hebben ter hoogte van de retina, dan bij de Siamees die een verminderde hoeveelheid pigment heeft (Creel et al., 1982). Er zijn verschillende onderzoekers die vermoeden dat de pigmentering van de retina van invloed is op de normale ontwikkeling van de neurale retina en zijn visuele zenuwbanen (Guillery et al., 1987; Kaas, 2005). Er is echter nog niet aangetoond hoe deze invloed daadwerkelijk tot stand komt. Wel werd in een onderzoek met albino muizen aangetoond dat ze na insertie van een functioneel tyrosinase gen, in staat waren om melanine te vormen. Ze waren bovendien, in tegenstelling tot de albino muizen, in staat om normale retinale projecties uit te voeren (Jeffery et al., 1994). Het lijkt er op dat het tyrosinase gen een belangrijke invloed heeft op het ontstaan van de visuele afwijkingen bij zowel de Siamees als de albino. Zoals bij de Siamees heeft ook de blauwogige albino een verminderde tapetale reflectie (Imes et al., 2006).
2.2.3.2.2. Betrokkenheid van het gehoor De albino kat is niet doof zoals de dominant witte kat kan zijn, maar er is wel sprake van vermindering van het gehoor (Creel et al., 1983). Dit is te wijten aan atrofische veranderingen in de nucleï langs de gehoorbanen. In het verlengde van de cochleaire nucleï liggen op het verloop van de gehoorbaan tot de auditieve cortex onder andere de volgende structuren: oliva superiores laterales & mediales, het corpus trapezoïdeum en de laterale lemniscus. Bij de albino zijn de neuronen van deze structuren en van de cochleaire nucleï tussen de 9 en 41% kleiner dan normaal. Men vermoedt dat de afwezigheid van pigment een rol speelt in deze afwijking (Conlee et al., 1984).
14 HET “PIEBALD WHITE SPOTTING” GEN (HET GEN VOOR BONTPATRONEN)
2.3.
Het “piebald white spotting” gen is het gen dat verantwoordelijk is voor witte vlekken in de vacht van de kat. Gevlektheid komt uitgebreid voor bij de kat. Het tot uiting komen van wit kan variëren van enkele witte voetjes, tot een bijna volledig witte kat met nog enkele gekleurde vlekken op het lichaam. Dit gen gaat niet gepaard met secundaire afwijkingen zoals de doofheid bij een dominant witte kat, of de visuele abnormaliteiten van de Siamees en albino. In dit hoofdstuk zal een overzicht worden gegeven van de manier van overerving en van de ontstaanswijze van witte vlekken bij de kat.
2.3.1.
Overerving
Het gen voor witte vlekken bij de kat is het “piebald white spotting” gen. Het heeft 2 allelen: S en s. S geeft witte vlekken, s zal geen witte vlekken geven. S erft over op een intermediaire wijze. Een homozygoot recessief genotype ss geeft een kat zonder witte vlekken. Een heterozygoot Ss geeft een matige hoeveelheid witte vlekken, ze nemen dan ongeveer 40-60% van het lichaamsoppervlak in. SS geeft een kat dat meer wit heeft dan een andere kleur. Zeldzaam hebben erg wit gevlekte katten een partieel of volledig blauw oog. Een dergelijke kat mist dan ook het tapetum lucidum, zoals bij de dominant witte kat. Er is bij dit gen variatie in expressiviteit. SS en Ss geven respectievelijk een hoge en een matige hoeveelheid wit, de mate waarin dit tot uiting wordt gebracht varieert echter. In figuur
7 is een
schematische voorstelling weergegeven van de verschillende manieren waarop een dier witte Figuur
7.
Verschillende
gradaties
van
witte
gevlektheid (uit: Robinson, 1977).
vlekken kan krijgen. Wanneer een dier bijvoorbeeld
1
: volledig zwarte kat (ss)
Ss als genotype heeft, is het mogelijk dat de
2-6
: heterozygoot voor “piebald white spotting” (Ss)
hoeveelheid wit varieert van kat met fenotype nr. 2
5-9
: homozygoot voor “piebald white spotting” (SS)
10
: totaal witte kat met het W-allel
tot nr. 6. Een medium gevlekte kat wordt "bicolor" genoemd, deze
vorm
van
vlekverdeling
komt
veel voor bij katten. Bij SS kunnen de katten fenotype 5-9 bezitten. Er is dus een zekere overlapping tussen SS en Ss. Fenotype nr. 9 is de extreme waarbij de kat enkel wat gekleurde vlekken heeft ter hoogte van de staart, de kop en eventueel het lichaam. Dit is een fenotype dat een rasstandaard is bij de Turkse Van. Katten kunnen ook witte sokjes hebben (witte haren ter hoogte van de voeten), maar of dit gaat om een variatie op het “piebald white spotting” gen, een ander allel van de piebald locus of een allel van een totaal ander gen, is tot nu toe onbekend. Er is veel variatie bij het tot uiting komen van witte vlekken. Deels is dit te wijten aan invloeden van buitenaf die per individu verschillen. Maar deels zou dit het gevolg kunnen zijn van invloeden van verschillende genen die kunnen interageren met het piebald gen. Hoe dit precies in zijn werking gaat is onbekend (Vella et al., 2005).
15
2.3.2.
Ontstaan van witte haarkleur tijdens embryogenese
Bij de muis werd reeds langere tijd geleden ontdekt dat de locus voor “piebald white spotting” codeert voor het gen: Kit (Chabot et al., 1988). Kit codeert voor een receptor tyrosine kinase. Samen met zijn Kit-ligand is deze receptor verantwoordelijk voor een deel van de migratie van de melanoblasten naar de epidermis, alsook voor proliferatie en overleving van melanocyten in het embryo (Silver en Pavan, 2006). Hieronder volgt een overzicht van de melanoblast migratie bij de muis: Tijdens de embryogenese wordt de neurale buis gevormd. Vanuit de dorsale zijde van de neurale buis zullen neurale kamcellen worden afgesplitst (zie figuur 8, stap 1). De melanocytprecursorcellen, ook wel melanoblasten genoemd, zijn een subpopulatie van de neurale kamcellen. Eerst wordt de Kitligand tot expressie gebracht door het embryo. Later wordt het Kit-gen tot expressie gebracht door de melanoblasten. Zodra het Kit-gen tot expressie komt, zullen de melanoblasten langs dorsolaterale weg over het embryo migreren (zie figuur 8, stap 2). Uiteindelijk zullen de melanoblasten de epidermis en haarfollikels
bezetten.
Hier
ontwikkelen de melanoblasten zich
vervolgens
tot
melanocyten (zie figuur 8, stap 3-5). Aangezien Kit een belangrijke rol speelt in de vroege migratie (zie figuur 8, stap 2), zal een mutatie in het Kit-gen zorgen dat de melanoblasten niet meer op hun plaats van bestemming raken. Door een mutatie ter hoogte van het Kitgen, zal een wit gevlekte muis ontstaan (Wehrle-Haller, 2003). In 2006 is er onderzoek gedaan naar “white spotting” in Figuur 8. Schematische voorstelling van de embryonale melanoblast migratie (naar: Silver en Pavan, 2006).
de kat. De conclusie van dit onderzoek was dat Kit een
grote kans maakt om ook de oorzaak te zijn van de witte vlekken bij de kat (Cooper et al., 2006). De graad van witte vlekken is afhankelijk van het genotype (SS of Ss). Hoe meer witte vlekken, hoe slechter de migratie was tijdens de embryogenese. Witheid zal het verst van de neurale buis af beginnen (dus ventraal van het dier) en gradueel zal witheid verder optrekken naar de neurale buis toe. Bij de meest wit gevlekte kat (figuur 7, nr. 7-9), zal enkel in de directe omgeving van de plaats waar oorspronkelijk de neurale buis zat nog wat pigment voorkomen (Vella et al., 2005).
16
2.4.
HUIDAFWIJKINGEN
Melanine beschermt de huid tegen UV-stralen (Monteiro-Riviere, 2006). Doordat melanine afwezig is bij witte katten, zijn ze gepredisponeerd voor solaire huidaandoeningen ter hoogte van minder behaarde lichaamsdelen. Herhaaldelijke blootstelling aan de zon, zonder bescherming hiertegen, zal het ontstaan van deze huidaandoeningen bevorderen (Burrows, 2003). In dit hoofdstuk volgt een korte bespreking van deze huidpathologieën.
2.4.1.
Dermatitis solaris
Deze huidaandoening komt vooral voor aan de rand van de oorschelpen, maar ze kan ook de oogleden, lippen en neus aantasten. Eerst zal een lichte erythema en schubvorming ontstaan, later zal het erytheem verergeren en zullen de oorschelpen verdikken. Alopecie, korstvorming en erosies kunnen optreden. Het dier heeft pijn en zal gaan krabben, wat de schade aan de huid zal verergeren. Nog verdere progressie van de aandoening leidt tot ernstige korstvorming, ulceraties en haemorrhagia. De oortoppen kunnen omkrullen (Scott et al., 2001; Burrows, 2003). Dermatitis solaris kan zich ontwikkelen tot keratosis solaris of squameus cel carcinoma (Scott et al., 2001).
2.4.2.
Keratosis solaris en squameus cel carcinoma
Keratosis solaris is een precancereus huidletsel. Het zal voornamelijk voorkomen ter hoogte van de oortoppen, de huid craniaal van de oorschelpen, het planum nasale, de oogleden en de huid dorsaal van de muil. Het letsel zal een erythemateus plaquevormig uiterlijk hebben dat erosies, korstvorming en oppervlakkige ulceraties kan vertonen (Burrows, 2003). De epidermale keratinocyten, die de letsels veroorzaken, prolifereren continu en zullen uiteindelijk de onderliggende dermis invaseren. Chronische belasting van de huid met UV-stralen, kan leiden tot ernstige DNA-schade van de keratinocyten. Deze schade leidt tot een squameus cel carcinoma. Waarden afkomstig van 2 verschillende studies, geven aan dat in 73% van de squameus cel carcinoma’s een mutatie aanwezig is in het tumor suppressor gen p-53 (Fan en de Lorimier, 2004). De tumor is lokaal invasief, traag metastatisch (Scott et al., 2001) en ziet eruit als een erosief, korstig letsel dat gemakkelijk bloedt bij trauma (Burrows, 2003). Katten met een witte vacht hebben 13,4 keer meer kans om deze tumoren te ontwikkelen dan gepigmenteerde katten (Fan en de Lorimier, 2004). Squameus cel carcinoma komt gemiddeld voor bij een kat van 9-11 jaar oud (Scott et al., 2001; Burrows, 2003).
2.4.3.
Haemangioma en haemangiosarcoma
Haemangioma is een goedaardige tumor van vasculaire endotheelcellen die voornamelijk in de oortoppen voorkomt. Dit komt zelden voor bij de kat. Het is een verheven massa met alopecie, 0,5-4,0 cm in diameter en blauw-paars gekleurd (Burrows, 2003; Matousek, 2004). Haemangiosarcoma is een kwaadaardige tumor van vasculaire endotheelcellen. Chronische zonne-irritatie kan bij katten met witte oren leiden tot haemangiosarcoma, maar het komt eerder zelden voor. Algemeen komt het pas voor bij een kat ouder dan 10 jaar (Burrows, 2003). Het letsel bestaat uit solitaire, slecht afgelijnde nodules of plaques van maximaal 2 cm groot. Ze zijn rood tot donkerblauw gekleurd en groeien snel en invasief (Burrows, 2003; Matousek, 2004).
17
2.5.
BESPREKING
Het is algemeen bekend dat kleurgenen veel verschillende invloeden kunnen hebben. Ze hebben vaak een pleiotroop effect. In deze literatuurstudie werd verder ingegaan op de pleiotrope effecten van de genen die een witte vachtkleur geven. Er zijn veel feiten bekend wat betreft witte katten. Men weet veel over het type overerving van de verschillende witte fenotypen en men weet wat de afwijkingen zijn die gepaard gaan met de witte vacht van katten. Er is echter veel minder bekend over de manier waarop de aan wit gerelateerde afwijkingen ontstaan. Men heeft sterke vermoedens dat de afwezigheid van melanocyten en/of melanine van invloed is op het ontstaan van deze afwijkingen, maar hoe dit precies in zijn werking gaat is onbekend (Guillery et al., 1987; Jeffery et al., 1994; Kaas, 2005). Zo is het bij de dominant witte kat niet exact gekend hoe het komt dat er geen melanocyten in de huid aanwezig zijn; wat is de rol van het W-allel hierin? Ook is het exacte verband tussen de vastgestelde afwezigheid van pigment en de aanwezigheid van doofheid tot nu toe onbekend. Waarom zijn niet alle witte katten met het W-allel doof en waarom hebben ze niet allemaal blauwe ogen? Wat heeft de afwezigheid van tapetum lucidum met dit alles te maken, hebben tapetale cellen en melanocyten inderdaad dezelfde oorsprong? Al deze vragen geven weer dat er nog veel ruimte is voor onderzoek bij de dominant witte kat. Ook wat betreft de Siamees en albino is nog niet alles onderzocht. Het is bekend dat ze een afwijking hebben aan het tyrosinase gen dat de pigmentreductie, respectievelijk afwezigheid van pigment veroorzaakt. Maar men weet niet exact waarom dit gelinkt is aan de visuele pathologieën. Hoe komt het dat de Siamees en albino wel visuele problemen hebben en de dominant witte kat niet? Wat de afwijkingen bij deze dieren betreft is er dus nog het een en ander onbekend. Het zou erg interessant zijn om in de toekomst meer te weten te komen omtrent de nog niet prijsgegeven geheimen van witheid bij de kat.
18
3.
LITERATUURLIJST
1.
Aigner B., Besenfelder U., Muller M., Brem G. (2000). Tyrosinase gene variants in different rabbit strains. Mammalian Genome 11, 700-702.
2.
Alexander G., Tandler J. (1905). Untersuchungen an kongenital tauben hunden, katzen und an jungen kongenital tauber katzen. Archiv fur Ohrenheilkunde 66, 161-179. Geciteerd door Bosher S.K. en Hallpike C.S. (1965).
3.
Barsh G.S. (1996). The genetics of pigmentation: from fancy genes to complex traits. Trends in Genetics 12, 299-305.
4.
Bergsma D.R., Brown K.S. (1971). White fur, blue eyes and deafness in the domestic cat. The Journal of Heredity 62, 171-185.
5.
Bernstein M.H., Pease D.C. (1959). Electron microscopy of the tapetum lucidum of the cat. The Journal of Biophysical and Biochemical Cytology 5, 35-40.
6.
Bosher S.K., Hallpike C.S. (1965). Observations on the Histological Features, Development and Pathogenesis of the Inner Ear Degeneration of the Deaf White Cat. Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 162, 147-170.
7.
Braekevelt C.R. (1990). Fine structure of the feline tapetum lucidum. Anatomia Histologia Embryologia 19, 97-105.
8.
Burrows M. (2003). Actinic (solar) dermatoses. nd In: Foster A.P., Foil C.S. (editors) BSAVA Manual of Small Animal Dermatology, 2 edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p. 213-219.
9.
Chabot B., Stephenson D.A., Chapman V.M., Besmer P., Bernstein A. (1988). The protooncogene c-kit encoding a transmembrane tyrosine kinase receptor maps to the mouse W locus. Nature 335, 88-89.
10. Conlee J.W., Parks T.N., Romero C., Creel D.J. (1984). Auditory brainstem anomalies in albino cats: II. Neuronal atrophy in the superior olive. Journal of Comparative Neurology 225, 141-148. 11. Cook L.B. (2004). Neurologic evaluation of the ear. The Veterinary Clinics of North America. Small animal practice 34, 425-435. 12. Cooper M.P., Fretwell N., Bailey S.J., Lyons L.A. (2006). White spotting in the domestic cat (Felis catus) maps near KIT on feline chromosome B1. Animal Genetics 37, 163-165. 13. Creel D., Conlee J.W., Parks T.N. (1983). Auditory brainstem anomalies in albino cats. I. Evoked potential studies. Brain Research 260, 1-9. 14. Creel D., Hendrickson A.E., Leventhal A.G. (1982). Retinal projections in tyrosinase-negative albino cats. The Journal of Neuroscience 2, 907-911. st
15. Darwin C. (1859). The origin of species. 1 edition. Murray publishing, London. Geciteerd door Bosher S.K. en Hallpike C.S. (1965). 16. Eurell J.A. (2006). Ear. th In: Eurell J.A., Frappier B.L. (editors) Dellman's textbook of veterinary histology, 6 edition, Blackwell publishing, Oxford, p. 367. 17. Fan T.M., de Lorimier L.P. (2004). Inflammatory polyps and aural neoplasia. Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 34, 489-509. 18. Geigy C.A., Heid S., Steffen F., Danielson K., Jaggy A., Gaillard C. (2007). Does a pleiotropic gene explain deafness and blue irises in white cats? The Veterinary Journal 173, 548-553.
19
19. Guillery R.W. (1990). Normal and abnormal visual field maps in albinos. Central effects of nonmatching maps. Ophthalmic Paediatrics and Genetics 11, 177-183. 20. Guillery R.W., Jeffery G., Cattanach B.M. (1987). Abnormally high variability in the uncrossed retinofugal pathway of mice with albino mosaicism. Development 101, 857-867. 21. Hannula D.E., Simons D.J., Cohen N.J. (2005). Imaging implicit perception: promise and pitfalls. Nature Reviews Neuroscience 6, 247-255. 22. Imes D.L., Geary L.A., Grahn R.A., Lyons L.A. (2006). Albinism in the domestic cat (Felis catus) is associated with a tyrosinase (TYR) mutation. Animal Genetics 37, 175-178. 23. Jackson I.J. (1994). Molecular and developmental genetics of mouse coat color. Annual Review of Genetics 28, 189-217. 24. Jeffery G., Schutz G., Montoliu L. (1994). Correction of abnormal retinal pathways found with albinism by introduction of a functional tyrosinase gene in transgenic mice. Developmental Biology 166, 460-464. 25. Kaas J.H. (2005). Serendipity and the Siamese cat: the discovery that genes for coat and eye pigment affect the brain. Ilar Journal 46, 357-363. 26. King R.A., Townsend D., Oetting W., Summers C.G., Olds D.P., White J.G., Spritz R.A. (1991). Temperature-sensitive tyrosinase associated with peripheral pigmentation in oculocutaneous albinism. The Journal of Clinical Investigation 87, 1046-1053. 27. Kobayashi T., Urabe K., Winder A., Jimenez-Cervantes C., Imokawa G., Brewington T., Solano F., Garcia-Borron J.C., Hearing V.J. (1994). Tyrosinase related protein 1 (TRP1) functions as a DHICA oxidase in melanin biosynthesis. The Embo Journal 13, 5818-5825. 28. Lucchi M.L., Callegari E., Bortolami R. (1978). The development of the rods in the tapetal cells of the cat. Journal of Anatomy 127, 505-513. 29. Lyons L.A., Imes D.L., Rah H.C., Grahn R.A. (2005). Tyrosinase mutations associated with Siamese and Burmese patterns in the domestic cat (Felis catus). Animal Genetics 36, 119-126. 30. Mair I.W. (1973). Hereditary deafness in the white cat. Acta Oto-laryngologica Supplement 314, 1-48. 31. Matousek J.L. (2004). Diseases of the ear pinna. The Veterinary Clinics of North America. Small animal practice 34, 511-540. 32. Mhoon E.E., Bernstein L.P., Towle V.L. (1997). Saccular influence on the otolith-spinal reflex and posture during sudden falls of the cat. The American Journal of Otology 18, 86-92. 33. Monteiro-Riviere N.A. (2006). Integument. th In: Eurell J.A., Frappier B.L. (editors) Dellman's textbook of veterinary histology, 6 edition, Blackwell publishing, Oxford, p. 405. 34. Ollivier F.J., Samuelson D.A., Brooks D.E., Lewis P.A., Kallberg M.E., Komaromy A.M. (2004). Comparative morphology of the tapetum lucidum (among selected species). Veterinary Ophthalmology 7, 11-22. 35. Petrij F., van Veen K., Mettler M., Bruckmann V. (2001). A second acromelanistic allelomorph at the albino locus of the Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus). The Journal of Heredity 92, 74-78. 36. Pujol R., Rebillard M., Rebillard G. (1977). Primary neural disorders in the deaf white cat cochlea. Acta Oto-laryngologica 83, 59-64.
20
37. Raphael Y., Altschuler R.A. (2003). Structure and innervation of the cochlea. Brain Research Bulletin 60, 397-422. 38. Robinson R. (1977). Genetics for cat breeders. 2
nd
edition. Pergamon Press, Oxford, p. 39-161.
39. Ryugo D.K., Cahill H.B., Rose L.S., Rosenbaum B.T., Schroeder M.E., Wright A.L. (2003). Separate forms of pathology in the cochlea of congenitally deaf white cats. Hearing Research 181, 73-84. 40. Saada A.A., Niparko J.K., Ryugo D.K. (1996). Morphological changes in the cochlear nucleus of congenitally deaf white cats. Brain Research 736, 315-328. 41. Samuelson D.A. (2007). Ophtalmic Anatomy. th In: Gelatt K.N. (editor) Veterinary Ophtalmology, 4 edition, vol. 1, Blackwell publishing, Oxford, p. 66, 92. 42. Schmidt-Kuntzel A., Eizirik E., O'Brien S.J., Menotti-Raymond M. (2005). Tyrosinase and tyrosinase related protein 1 alleles specify domestic cat coat color phenotypes of the albino and brown loci. Journal of Heredity 96, 289-301. 43. Schwab I.R., Yuen C.K., Buyukmihci N.C., Blankenship T.N., Fitzgerald P.G. (2002). Evolution of the tapetum. Transactions of the American Ophthalmological Society 100, 187-199; discussion 199-200. th
44. Scott D.W., Miller W.H., Griffin C.E. (2001). Muller & Kirk's Small Animal Dermatology. 6 edition. W.B. Saunders Company, Pennsylvania, p. 1073-1079, 1249-1258, 1391-1393.
45. Silver D.L., Pavan W.J. (2006). The origin and development of Neural crest-derived melanocytes. In: Hearing V.J., Leong S.P.L. (editors) From melanocytes to melanoma, the progression to malignancy, Humana press, New Jersey, p. 3-26. 46. Strain G.M. (1996). Aetiology, prevalence and diagnosis of deafness in dogs and cats. British Veterinary Journal 152, 17-36. 47. Thibos L.N., Levick W.R., Morstyn R. (1980). Ocular pigmentation in white and Siamese cats. Investigative Ophthalmology and Visual Science 19, 475-486. 48. Vella C.M., Shelton L.M., McGonagle J.J., Stranglein T.W. (2005). Robinson's genetics for cat th breeders and veterinarians. 4 edition. Butterworth Heinemann, Oxford, p. 1-191. 49. Watt D.G. (1976). Responses of cats to sudden falls: an otolith-originating reflex assisting landing. Journal of neurophysiology 39, 257-265. 50. Wehrle-Haller B. (2003). The role of Kit-ligand in melanocyte development and epidermal homeostasis. Pigment Cell Research 16, 287-296. 51. Whiting P.W. (1918). Inheritance of coat-colour in cats. Journal of Experimental Zoology 25, 539-569. Geciteerd door Bosher S.K. en Hallpike C.S. (1965).
