UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2011-2012
GASTRO-INTESTINALE TUMOREN BIJ DE KAT
door
Nienke JONGMANS
Promotor: Dierenarts Isabel Van de Maele
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
VOORWOORD
Graag wil ik dierenarts Isabel van de Maele bedanken voor haar promotorschap. Zij hielp mij op weg bij het vinden van voldoende literatuur en bij het bepalen van de structuur van deze literatuurstudie. Daarnaast heeft zij meerdere keren mijn werk verbeterd en aanwijzingen gegeven waar nodig. Ook wil ik een dankwoord uitspreken naar mijn vrienden die mij hielpen wanneer ik weer een ‘writer’s block’ had en die mijn werk hebben nagelezen.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING……………………………………………………………………………………………. p. 1 INLEIDING…………………………………………………………………………………………………… p. 2 LITERATUURSTUDIE……………………………………………………………………………………… p. 3 1. Rondceltumoren……………………………………………………………………………………….. p. 3 1.1. Lymfoom…………………………………………………………………………………………. p. 3 1.1.1. Inleiding………………………………………………………………………….. ……….. p. 3 1.1.2. Voorkomen en etiologie………………………………………………………………….. p. 3 1.1.3. Symptomen……………………………………………………………………………….. p. 4 1.1.4. Diagnose………………………………………………………………………………….. p. 4 1.1.5. Behandeling……………………………………………………………………................ p. 6 1.1.6. Prognose………………………………………………………………………………….. p. 9 1.2. Extramedullaire plasmacytoma……………………………………………………….………... p. 9 1.2.1. Voorkomen………………………………………………………………………………… p. 9 1.2.2. Symptomen……………………………………………………………………………….. p. 9 1.2.3. Diagnose…………………………………………………………………………………... p. 10 1.2.4. Behandeling……………………………………………………………………………….. p. 10 1.2.5. Prognose………………………………………………………………………………….. p. 10 1.3. Mastceltumor…………………………………………………………………………... ……….. p. 10 1.3.1. Voorkomen en etiologie………………………………………………………………….. p. 10 1.3.2. Symptomen………………………………………………………………………………… p. 10 1.3.3. Diagnose………………………………………………………………………….. ………. p. 11 1.3.4. Behandeling………………………………………………………………………………... p. 11 1.3.5. Prognose…………………………………………………………………………………… p. 12 2. Epitheliale tumoren…………………………………………………………………………………….. p. 13 2.1. Adenoom en adenocarcinoom…………………………………………………………………. p. 13 2.1.1. Voorkomen en etiologie………………………………………………………………….. p. 13 2.1.2. Symptomen………………………………………………………………………………...p. 13 2.1.3. Diagnose…………………………………………………………………………………... p. 13 2.1.4. Behandeling……………………………………………………………………………….. p. 15 2.1.5. Prognose…………………………………………………………………………………... p. 17 2.2. Carcinoid tumor…………………………………………………………………………………. p. 17 3. Mesenchymale tumoren………………………………………………………………………………. p. 18 3.1. Leiomyoma en leiomyosarcoma……………………………………………………………….. p. 18 3.1.1. Voorkomen………………………………………………………………………………… p. 18 3.1.2. Symptomen………………………………………………………………………………...p. 18 3.1.3. Diagnose…………………………………………………………………………………... p. 18 3.1.4. Behandeling en prognose……………………………………………………………….. p. 18 3.2. Gastro-intestinale stroma tumor (GIST)………………………………………………………. p. 18 3.2.1. Etiologie en voorkomen………………………………………………………………….. p. 18 3.2.2. Symptomen………………………………………………………………………………...p. 19 3.2.3. Diagnose…………………………………………………………………………………... p. 19 3.2.4. Behandeling en prognose……………………………………………………………….. p. 19 3.3. Extraskeletale osteosarcoma……………………………………………………………………p. 19 3.4. Fibrosarcoma, anaplastisch sarcoma…………………………………………………………. p. 19 3.5. Hemangiosarcoma………………………………………………………………………………. p. 20 3.5.1. Voorkomen………………………………………………………………………………… p. 20 3.5.2. Symptomen………………………………………………………………………………...p. 20 3.5.3. Diagnose…………………………………………………………………………………... p. 20 3.5.4. Behandeling en prognose……………………………………………………………….. p. 20 BESPREKING……………………………………………………………………………………………….. p. 21 REFERENTIELIJST…………………………………………………………………………………………. p. 22
SAMENVATTING
Hoewel in het gastro-intestinaal stelsel bij de kat veel verschillende typen tumoren voorkomen, waarbij lymfoom het vaakst wordt gezien, presenteren de dieren zich met dezelfde algemene gastrointestinale symptomen, zijnde anorexie, vermageren, braken en diarree. Aanvullend onderzoek om de diagnose te kunnen stellen, is dus nodig. Beeldvorming, voornamelijk echografie, kan hierbij een hulpmiddel zijn. Een veel voorkomende bevinding op echografie is het verlies van de verschillende lagen in de maagdarmwand. Daarnaast kunnen ook verdikking van de wand en massa’s teruggevonden worden. Hoewel in sommige gevallen onderzoek van fijne naald aspiraten leidt tot een definitieve diagnose, wordt deze quasi altijd gesteld door middel van histopathologisch onderzoek van biopten. Hierbij is het soms noodzakelijk om gebruik te maken van full-thickness biopten, omdat endoscopische biopten vals negatief kunnen zijn. In het geval van mesenchymale tumoren zijn immuno-histochemische kleuringen noodzakelijk om de verschillende typen van elkaar te kunnen onderscheiden. De eerste keus behandeling voor alle tumoren, met uitzondering van lymfoom, is chirurgie. Soms kan aanvullende chemotherapie na chirurgie bijdragen aan langere overlevingstijden. Voor lymfoom wordt chemotherapie als beste behandeling beschouwd. Verschillende protocollen zijn beschikbaar, waarbij rekening moet worden gehouden met het type lymfoom (small-cell of large-cell), omdat deze verschillend reageren op chemotherapeutica. Hoewel radiatietherapie kan bijdragen aan langere overlevingstijden, wordt het zelden toegepast in de diergeneeskunde. Omdat de meeste tumoren van maligne aard zijn, is de prognose vaak gereserveerd. Metastasen op het moment van diagnose komen vaak voor, hetgeen bijdraagt aan een slechtere prognose. Voor sommige tumoren, zoals adenomen, bestaat echter een meer gunstigere prognose.
INLEIDING
Het is bewezen dat kanker de nummer één doodsoorzaak is bij katten (Reif, 2007). Zo zou een kwart van de katten sterven ten gevolge van kanker (Dobson, 2011). Aangezien gezelschapsdieren steeds langer overleven, zal de prevalentie van kanker alleen maar toenemen, wat maakt dat de dierenarts steeds vaker met de ziekte in contact zal komen. Hoewel de ziekte vroeger voornamelijk negatief benaderd werd en de behandelingsopties zich beperkten tot euthanasie, hebben medische ontwikkelingen ervoor gezorgd dat er tegenwoordig een groot scala aan behandelingsmogelijkheden bestaat. Daarnaast worden katten steeds vaker beschouwd als volwaardig gezinslid en is de eigenaar frequenter bereid een behandeling in te stellen, in plaats van onmiddellijk over te gaan tot euthanasie. Dit heeft er toe geleid dat de oncologie een meer en meer belangrijke positie inneemt binnen de diergeneeskunde. In de hierop volgende literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van de tumoren die voorkomen in het gastro-intestinaal stelsel bij de kat. Hierbij worden de tumoren geclassificeerd volgens type en niet volgens lokalisatie, omdat de meeste tumoren zowel in maag, dunne darm als dikke darm kunnen voorkomen. Per tumor worden voorkomen (en eventueel etiologie), symptomen, diagnose, behandeling en prognose besproken, waarbij de meest recente literatuurgegevens worden aangehaald.
2
LITERATUURSTUDIE
1. RONDCELTUMOREN
1.1. LYMFOOM
1.1.1. Inleiding Lymfoom wordt ingedeeld in 3 typen op basis van celgrootte en aantal aanwezige mitotische figuren (Gabor et al., 1999). Men spreekt van een trager groeiende ‘small-cell’ lymfoom, ook wel ‘low-grade’ lymfoom of lymfocytisch lymfoom genoemd en van een agressievere ‘large-cell’ lymfoom, ook wel ‘high-grade’ lymfoom of lymfoblastisch lymfoom genoemd. De derde vorm is een tussenvorm, ‘intermediate-grade’ lymfoom (Richter, 2003; Stein et al., 2010). Over de prevalentie van de verschillende vormen bij de kat bestaat in de literatuur nog veel controverse. Waar de ene studie spreekt van meer high-grade tumoren, vinden andere studies meer low-grade tumoren of zelfs een gelijk aantal van beide vormen. Er zal dus nog onderzoek moeten gebeuren naar het relatieve voorkomen van de verschillende graden van lymfoom (Lingard et al., 2009).
1.1.2. Voorkomen en etiologie Lymfoom is de meest voorkomende tumor in het maagdarmstelsel bij de kat (Richter, 2003; Withrow, 2007; Selting, 2007; Simpson, 2010; Hall en German, 2010; Lascelles en White, 2011). Volgens Richter (2003) is lymfoom in 32-72% van de gevallen gastro-intestinaal gelokaliseerd. Het zou volgens de recente literatuur dan ook de meest voorkomende anatomische plaats zijn voor lymfoom bij de kat (Gabor et al., 1998; Kristal et al., 2001). Dit in tegenstelling tot studies uit het verleden, waarin ook multicentrisch en mediastinaal lymfoom worden beschreven als meest voorkomende vorm (GruffyddJones et al., 1979; Hardy, 1981). In de darm zijn het jejunum en het ileum het vaakst aangetast, in tegenstelling tot het colon en het rectum, waar de tumor slechts occasioneel gevonden wordt (Lascelles en White, 2011; Bray, 2011). Een lymfoom kan voorkomen onder 3 verschillende vormen: ze kan beperkt zijn tot een lokaal deel van het orgaan, een diffuse vorm aannemen (meest voorkomend) of onderdeel uitmaken van een systemisch lymfoom (Hall en German, 2010; Lascelles en White, 2011; Bray en Neiger, 2011).
Hoewel vroeger een associatie werd gemaakt tussen het feliene leukemie virus (FeLV) en lymfoom, is het percentage dieren met gastro-intestinaal lymfoom dat positief is voor FeLV antigenen de laatste jaren zeer sterk gedaald. Dit is onder andere te wijten aan vaccinatie tegen FeLV. Er wordt echter gesuggereerd dat voor sommige lymfomen het virus wel als etiologisch agens beschouwd kan worden, maar in dergelijke gevallen niet essentieel is. Katten met bijvoorbeeld leukemie of mediastinaal lymfoom zijn vaak wel positief voor FeLV (Richter, 2003). Katten met gastro-intestinale lymfoom zijn echter negatief voor het feliene leukemie virus (Richter, 2003; Withrow, 2007; Bray en Neiger, 2011; Lascelles en White, 2011).
3
Ook het feliene immunodeficiëntie virus (FIV) wordt aanzien als een mogelijk etiologisch agens voor lymfoom. Hoewel meerdere studies de aanwezigheid van het virus aantonen bij katten met lymfoom, moet verder onderzoek uitwijzen of dit virus echt de oorzaak is of dat het meer een indirect effect uitoefent (Magden et al., 2011). Naast virale zijn er mogelijk ook bacteriële oorzaken. Helicobacter heilmannii zou een rol spelen in het ontstaan van gastrisch lymfoom. In een studie uitgevoerd in 2008 werd maagweefsel verzameld van 47 katten welke verdacht waren van neoplasie of gastritis. Van deze 47 katten werd bij 31 lymfoom vastgesteld. Vervolgens werden de stalen onderzocht op aanwezigheid van Helicobacter species. Hierbij werd een significante associatie gevonden tussen H. heilmannii en lymfoom. Echter, ook hier dient verder onderzoek gedaan te worden naar het aandeel van H. heilmannii in het ontstaan van gastrische lymfoom (Bridgeford et al., 2008).
1.1.3. Symptomen Katten met de gastro-intestinale vorm van lymfoom hebben vaak aspecifieke symptomen die subtiel beginnen en vervolgens progressief verergeren (Simpson, 2010). Symptomen kunnen zijn: anorexie, gewichtsverlies, (intermitterend) chronisch braken en/of diarree. Daarnaast kunnen ook hematemesis en melena optreden (Richter, 2003; Selting, 2007; Withrow, 2007; Hall en German, 2010; Simpson, 2010; Lascelles en White, 2011). Welke van deze bovenstaande symptomen optreden, hangt af van de lokalisatie van de tumor. Zo zal een gastrisch lymfoom eerder braken veroorzaken, een lymfoom gelegen in de dunne darm zal vaker gewichtsverlies tot gevolg hebben en wanneer de tumor zich in de dikke darm bevindt, zal dit eerder resulteren in hematochezia en tenesmus (Selting, 2007).
1.1.4. Diagnose 1.1.4.1 Lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek Hoewel lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek niet diagnostisch zijn voor gastro-intestinaal lymfoom, dienen ze toch uitgevoerd te worden, temeer om andere mogelijke ziekten uit te sluiten. (Bray en Neiger, 2011). Op lichamelijk onderzoek vindt men soms een slechte lichaamsconditie. Indien de darmen zijn betrokken in het tumoraal proces, kan de abdominale palpatie pijnlijk verlopen en kunnen verdikte darmlussen en/of massa’s gevoeld worden (Richter, 2003; Hall en German, 2010; Lascelles en White, 2011). Dit laatste wordt bevestigd in een onderzoek van 28 katten met gastro-intestinaal lymfoom, waarbij in 24 gevallen een abdominale massa gepalpeerd kon worden (Mahony et al., 1995). Biochemisch onderzoek kan een hypoproteïnemie aantonen. Indien de dunne darm betrokken is, worden veranderingen in serumconcentraties van folaat en cobalamine vaak gevonden. Dit laatste is het gevolg van malabsorptie (Richter, 2003; Hall en German, 2010). Op hematologie wordt vaak anemie gevonden. Deze kan ofwel normocytair-normochroom niet- regeneratief zijn, ofwel microcytair en hypochroom (Hall en German, 2010).
4
1.1.4.2 Radiografie Het aantonen van een gastro-intestinaal lymfoom op abdominale radiografieën wordt bemoeilijkt door het vaak diffuse karakter van de tumor (Selting, 2007). Desondanks vindt men in sommige gevallen massa’s. Ook verdikking van de maagwand en verlies van serosaal detail zijn mogelijke radiografische bevindingen (Penninck et al., 1994; Mahony et al., 1995). Daarnaast kunnen er aspecifieke tekenen zoals een verminderd abdominaal detail en gedilateerde darmlussen zichtbaar zijn (Richter, 2003). Thoracale radiografieën tonen zelden longmetastasen aan: in het onderzoek gedaan door Mahony et al. (1995) werd bij 1 van de 28 katten een focale massa gevonden ter hoogte van de longen. Andere radiografische bevindingen waren pleurale effusie, vergrote sternale lymfeknopen en een diffuus interstitieel patroon. Met behulp van fluoroscopie kan men soms een verandering in maagperistaltiek waarnemen. (Withrow, 2007; Bray en Neiger, 2011).
1.1.4.3 Echografie Echografie zal nooit leiden tot een definitieve diagnose van lymfoom. Desalniettemin is de techniek zeer bruikbaar om een vermoedelijke diagnose te stellen. Dit blijkt onder andere uit een studie uitgevoerd door Penninck et al. (1994). Zij onderzochten 22 katten met gastro-intestinaal lymfoom. Bij 8 katten was de tumor in de maag gelokaliseerd en bij 14 katten bevond de tumor zich in de darmen. Bij alle katten werd een verdikking van de maag- of darmwand vastgesteld. Ook een vermindering van de maagdarmmotiliteit en verlies van de gelaagde structuur van de wand werden gevonden in 20 van de 22 gevallen. Dezelfde tekenen werden ook gevonden in een andere studie uitgevoerd door Grooters et al. (1994). Zij onderzochten 11 katten, waarvan 4 gediagnosticeerd met maaglymfoom en 7 met intestinaal lymfoom. In deze studie werd tevens een duidelijk verschil aangetoond tussen de 2 lokalisaties: in de darm vonden zij bij alle 7 katten hetzelfde, namelijk een symmetrische verdikking van de darmwand. Echter in de maag waren lesies ofwel als focale massa’s zichtbaar ofwel als asymmetrische diffuse verdikking van de maagwand. In beide studies werd betrokkenheid van de lokale lymfeknopen gevonden, respectievelijk in 18/22 en in 6/11 gevallen. Penninck et al. (1994) vonden daarnaast betrokkenheid van andere organen zoals lever, nier en pancreas in 10 katten. Peritoneale effusie werd gevonden in 7 van de 22 katten. Ondanks het feit dat de definitieve diagnose van gastro-intestinaal lymfoom door middel van histopathologisch onderzoek gesteld wordt, zouden er volgens Grooters et al. (1994) echografische tekenen zijn die meer in de richting wijzen van lymfoom dan van andere gastro-intestinale tumoren. Dit maakt dat echografie zeker een effectief hulpmiddel is in de diagnose van gastro-intestinaal lymfoom. Naast het opsporen van letsels, is echografie ook nuttig bij het begeleiden van een fijne naald aspiraat of bioptname (Grooters et al., 1994; Penninck et al., 1994; Richter, 2003; Selting, 2007; Bray en Neiger, 2011; Lascelles en White, 2011). Tenslotte zou echografie ook gebruikt kunnen worden bij de opvolging van de patiënt tijdens de behandeling, in plaats van zich louter te baseren op klinische verbetering (Penninck et al, 1994).
5
1.1.4.4 Endoscopie en biopsie Endoscopie is waarschijnlijk de beste methode om gastro-intestinaal lymfoom te diagnosticeren. In een studie waarbij 67 katten met gastro-intestinaal lymfoom werden onderzocht, was endoscopie in 61 gevallen diagnostisch (Richter, 2003). Letsels in de maag kennen volgens Bray en Neiger (2011) vaak een subtiel verloop, wat zich kan uiten in een onregelmatig mucosa-oppervlak. Echter in de bovenstaande studie werden ook letsels als erosies, ulceraties en massa’s gevonden. Ook in de darm kan een onregelmatig knobbelig mucosaoppervlak gevonden worden (Selting, 2007). Naast het visualiseren van de letsels is het noodzakelijk om tijdens endoscopie biopten te nemen om een histologische diagnose te bekomen. Het is nuttig om meerdere biopten van verschillende lokalisaties te nemen, ter vermijding van vaak voorkomende vals negatieve resultaten (Withrow, 2007; Bray en Neiger, 2011). Een bekend nadeel van endoscopisch genomen biopten is dat deze niet uit de volledige dikte van de maagdarmwand bestaan. In een studie uit 2006 werden endoscopische biopten van katten met gastro-intestinaal lymfoom vergeleken met zogenaamde ‘full thickness biopten’. Hieruit is gebleken dat er geen significant verschil is in de diagnose van maaglymfoom tussen beide biopten. Het tegendeel is echter waar wanneer het gaat om een intestinaal lymfoom. Van de 9 katten gediagnosticeerd met duodenaal lymfoom werd op basis van de endoscopische biopten aan 5 katten verkeerdelijk de diagnose IBD (inflammatory bowel disease) gegeven. Slechts 1 kat kreeg de diagnose lymfoom en bij de overige 3 katten werden bevindingen gedaan die suggestief waren voor lymfoom. Voor de diagnose van intestinaal lymfoom kan men zich dus beter aanwenden tot ‘full thickness biopten’ genomen tijdens laparotomie of laparoscopie (Evans et al., 2006).
1.1.5. Behandeling 1.1.5.1. Chirurgie Chirurgische behandeling van gastrisch lymfoom wordt enkel toegepast indien er een grote kans is op maagperforatie (Bray en Neiger, 2011). Wanneer de darm betrokken is, zijn er meerdere indicaties om chirurgie toe te passen. Indien de tumoren lokaal gelegen zijn, is chirurgische resectie mogelijk aangewezen. Ook kan een voorafgaande resectie nodig zijn, indien er een kans bestaat op darmperforatie ten gevolge van een agressieve chemotherapie (Lascelles en White, 2011). Tenslotte kan chirurgie ook aangewend worden wanneer er sprake is van darmobstructie of wanneer biopten genomen moeten worden (Richter, 2003; Selting, 2007). Er wordt in de literatuur een negatief verband beschreven tussen de overlevingsgraad en het toepassen van chirurgie. Echter dit is hoogstwaarschijnlijk niet te wijten aan de chirurgie zelf, doch wel aan het feit dat de ziekte bij deze patiënten vaak ver gevorderd is (Richter, 2003). Dit wordt bevestigd door Smith et al. (2011) die perioperatieve complicaties onderzochten in katten met gastro-intestinaal lymfoom. In geen van de 38 gevallen waarbij een resectie en anastomose werd uitgevoerd, werden tekenen van postoperatieve lekkage vastgesteld. De meest voorkomende complicatie was (partiële) anorexie, echter de meerderheid van deze katten was al anorectisch voor de operatie.
6
1.1.5.2. Radiatietherapie Hoewel radiatie een aanzienlijke reductie van maaglymfoom veroorzaakt, wordt het volgens Withrow (2007) niet vaak toegepast omwille van de effecten op het gezonde omringende weefsel. Met betrekking tot de darm is er een tweede nadeel, namelijk het onvermogen om elke dag hetzelfde stuk darmweefsel te bestralen, vanwege de darmmotiliteit (Selting, 2007). Daarnaast is er een hoog risico op complicaties zoals adhesies en perforaties (Lascelles en White, 2011). Ook zou radiatietherapie op zich slecht verdragen worden door gezelschapsdieren met gastrointestinale tumoren (Bray en Neiger, 2011). Het tegenovergestelde wordt echter beweerd door Parshley et al. (2010). Zij bestudeerden 11 katten gediagnosticeerd met gastro-intestinaal lymfoom, die behandeld werden met radiatietherapie (sommigen in combinatie met chemotherapie). In alle gevallen was er sprake van een hervallen lymfoom of een lymfoom die resistent was aan voorafgaande chemotherapie. Neveneffecten zoals beenmergsuppressie en gastro-intestinale stoornissen werden niet of nauwelijks gevonden. Zes van de 11 katten ondergingen een bloedonderzoek en bij geen van allen was er sprake van een neutropenie of thrombocytopenie. Slechts in 1 geval werd een kortstondige daling van de eetlust gevonden. Hieruit concluderen de onderzoekers dat radiatietherapie goed verdragen werd, hetgeen zij toeschrijven aan het feit dat de radiatie beperkt werd tot het abdomen. Daarnaast waren ook de resultaten positief. Van de 11 katten is er 1 overleden ten gevolge van tumorinfiltratie in de lever. Alle andere katten maakten een symptoomloze periode door. De mediaan van de overlevingstijd bedroeg 355 dagen. Dit is volgens Parshley et al. (2010) langer dan andere literatuur eerder vermeldde en dus kan radiatietherapie positief bijdragen in de behandeling van gastro-intestinaal lymfoom.
1.1.5.3. Chemotherapie Chemotherapie is de meest toegepaste behandeling voor gastro-intestinaal lymfoom (Bray en Neiger, 2011; Lascelles en White, 2011). Om een zo groot mogelijk effect te bereiken, wordt vaak gebruik gemaakt van een combinatietherapie van verschillende medicijnen (Chun et al., 2007). Verschillende protocollen voor de behandeling van lymfoom bij katten in het algemeen zijn de laatste decennia beschreven. Algemeen kan hieruit geconcludeerd worden dat wanneer doxorubicine wordt toegevoegd aan een combinatietherapie van cyclofosfamide, vincristine en prednison er betere resultaten worden behaald dan met beide therapieën afzonderlijk (Richter, 2003). Daarnaast zijn er enkele studies die zich specifiek gericht hebben tot de behandeling van gastrointestinaal gelokaliseerd lymfoom. Mahony et al. (1995) onderzochten 28 katten met gastro-intestinaal lymfoom. Bij de meerderheid van de katten (n=25) ging het om een ‘large-cell’ lymfoom, de andere 3 werden geclassificeerd onder ‘small-cell’ lymfoom. De therapie bestond bij 27 katten in de inductiefase uit een combinatie van cyclofosfamide, vincristine sulfaat en prednisone. De onderhoudsbehandeling bestond uit idarubicine hydrochloride. Katten die niet reageerden op deze combinatie, werden behandeld met idarubicine, doxorubicine, L-asparaginase en/of chlorambucil. Eén kat kreeg chlorambucil en prednisolone als behandeling. De overlevingstijd varieerde van 2 tot 2120 dagen, waarbij de mediaan 50 dagen bedroeg. Negen katten hadden een complete remissie, 2 een partiële en de overige 17 katten
7
reageerden niet op de behandeling. De katten met een complete respons neigden naar een langere overlevingstijd in vergelijking met de overige katten. Het tegenvallende resultaat van de chemotherapie zou volgens de schrijvers te wijten kunnen zijn aan het klinisch ziek zijn of aan het feit dat deze combinatietherapie niet de juiste is. Een soortgelijke studie werd gedaan door Zwahlen et al. (1998). Zij onderzochten 21 katten met gastro-intestinaal lymfoom. De behandeling bestond hierbij uit een combinatie van cyclofosfamide, vincristine, prednisone, L-asparaginase, doxorubicine en methotrexaat (Tabel 1). De mediane overlevingstijd bedroeg 40 weken, veel langer dan de 50 dagen uit de vorige studie. Dit verschil wijten de onderzoekers aan de toevoeging van L-asparaginase en doxorubicine in de inductiefase van de therapie. Na de inductiefase hadden 8 katten een complete respons, 12 een partiële en 1 kat reageerde niet op de behandeling. Ook hier hadden de katten met een complete respons een langere overlevingstijd dan deze met een partiële respons, echter het verschil was niet significant. Tabel 1: Chemotherapeutisch protocol voor de behandeling van gastro-intestinaal lymfoom (Naar Zwahlen et al., 1998).
Recentelijk werden 3 studies uitgevoerd die zich specifiek richten op 1 type tumor, namelijk de smallcell, of low-grade lymfoom. Lingard et al. (2009) beschrijven 17 cases waarbij de meerderheid (12 katten) werd behandeld met prednisolone en chlorambucil. De overige 5 werden met een aangepast Madison-Wisconsin protocol behandeld, bestaande uit L-asparaginase, vincristine, cyclofosfamide, doxorubicine, methotrexaat en prednisolone (Malik et al., 2001), of kregen een combinatie van de twee. De respons op behandeling werd als complete respons beschouwd indien klinische symptomen gedurende 30 dagen of meer volledig afwezig waren. Elke respons minder dan de complete werd geclassificeerd als zijnde geen respons. De overlevingstijd varieerde van 0,5 tot 76 maanden, met een mediaan van 14,9 maanden. Bij katten met een complete respons lag dit getal significant hoger dan bij katten zonder complete respons, namelijk op 19,3 maanden. Een opvallende bevinding was dat 1 kat die behandeld werd met de bovenstaande combinatietherapie, totaal geen respons vertoonde. Wanneer echter de behandeling met prednisolone en chlorambucil ingesteld werd, ging de kat gedurende 73 maanden in klinische remissie. Hieruit reist het vermoeden dat een low-grade lymfoom beter reageert op langzaam alkylerende stoffen, zoals chlorambucil. Stein et al. (2010) bestudeerden 28 katten met gastro-intestinaal lymfoom die behandeld werden met een combinatie van chlorambucil en glucocorticoïden. De meerderheid van de katten (26) kreeg prednisone of prednisolone, de andere 2 werden behandeld met dexamethasone. Zevenentwintig van de 28 katten herstelden klinisch met deze behandeling, waarbij de duur van deze eerste remissie een
8
mediaan had van 786 dagen. Dit is hoger dan die van de vorige studie, welke 18,9 maanden (± 567 dagen) bedroeg (Lingard et al., 2009). Een verontrustende bevinding was dat 4 van de 28 katten een tweede tumor ontwikkelden tijdens deze behandeling. Of dit te wijten is aan de alkylerende werking van chlorambucil dient verder onderzocht te worden (Stein et al., 2010). Zowel Lingard et al. (2009) als Stein et al. (2010) concluderen dat lange remissietijden bekomen kunnen worden, wanneer small-cell lymfoom wordt behandeld met chlorambucil en glucocorticoiden. Dit is in overeenstemming met een eerder uitgevoerd onderzoek, waarbij 41 katten met low-grade lymfoom werden onderzocht (Kiselow et al., 2008). In 38 gevallen was het gastro-intestinaal stelsel betrokken, al dan niet in combinatie met andere organen. De mediaan van de remissieduur bij katten waarbij enkel het gastro-intestinaal stelsel was aangetast, bedroeg 963 dagen. Algemene neveneffecten van chemotherapie zijn onder andere braken, diarree, beenmergsuppressie en alopecie (Chun et al., 2007). Volgens Richter (2003) wordt chemotherapie door katten echter goed verdragen. Bovenstaande bijwerkingen worden van tijd tot tijd wel gezien, maar zijn dan zelflimiterend.
1.1.6. Prognose Het type lymfoom (low-grade of high-grade) heeft een invloed op de overlevingstijd. Katten met een low-grade vorm zouden langere tijd overleven dan deze met een high-grade lymfoom (Richter, 2003; Lascelles en White, 2011). De belangrijkste prognostische factor is echter de respons op behandeling (Richter, 2003; Selting, 2007). Bij katten welke een complete respons hebben op de inductietherapie zijn de overlevingstijden langer dan bij degene die een partiële of geen respons hebben (Mahony et al., 1995; Zwahlen et al., 1998; Lingard et al., 2009). Patterson-Kane et al. (2004) onderzochten of het immunofenotype van de tumor een mogelijke prognostische factor kon zijn. Van de 16 katten hadden 12 het B-cel fenotype en 4 het T-cel fenotype. Hoewel er een verschil in overlevingstijd bestond tussen de 2 groepen, bleek deze niet significant te zijn. De auteurs zijn echter van mening dat verder onderzoek dient te gebeuren vanwege het lage aantal onderzochte katten.
1.2 EXTRAMEDULLAIRE PLASMACYTOMA
1.2.1. Voorkomen Extramedullaire plasmacytoma’s zijn geïsoleerde, solitaire plasmacelproliferaties (Vail, 2011). Dit type tumor is zeldzaam in het gastro-intestinaal stelsel bij de kat (Hall en German, 2010). Volgens Bray (2011) zou de tumor occasioneel voorkomen in het colon en/of rectum. Ook gevallen waarbij de tumor gelokaliseerd is in de maag worden beschreven in de literatuur (Zikes et al., 1998; Simpson, 2010).
1.2.2. Symptomen Gastro-intestinale extramedullaire plasmacytoma’s leiden vaak tot algemene gastro-intestinale klachten (Vail, 2011). Zo geeft de gastrische vorm chronisch progressief braken en gewichtsverlies (Zikes et al., 1998). Typisch voor extramedullaire plasmacytoma’s gelegen in het colon of rectum is dat ze voorkomen zonder tekenen van systemische ziekte (Bray, 2011).
9
1.2.4. Diagnose In een case report waarbij één kat met gastrisch extramedullaire plasmacytoma beschreven wordt, werden op klinisch onderzoek geen abnormaliteiten gevonden. Abdominale radiografie vertoonde een verdikte onregelmatige maagwand (Zikes et al., 1998). Zoals voor veel tumoren vereist de definitieve diagnose histologisch onderzoek van biopten (Vail, 2011).
1.2.5. Behandeling Vooraleer een behandeling ingesteld wordt, is het belangrijk de tumor te stageren. Dit vanwege het relatief vaak metastaseren van de gastro-intestinale extramedullaire plasmacytoma’s (Vail, 2007). Zikes et al. (1998) beschrijven een behandeling bestaande uit chirurgische excisie van de tumor in combinatie met chemotherapie met cyclofosfamide, vincristine en prednison. Later werd hieraan chlorambucil toegevoegd. De symptomen verdwenen direct na chirurgie, maar na 11 maanden verslechterde de kat opnieuw en is ze uiteindelijk gestorven. De patiënt dient regelmatig opgevolgd te worden om mogelijke lokale recidieven of multipele myeloma’s op tijd te ontdekken (Bray, 2011).
1.2.6. Prognose Over het algemeen kent een extramedullaire plasmacytoma een zeer goede prognose indien het volledig chirurgisch verwijderd kan worden (Bray, 2011). Echter de prognose specifiek voor katten is slecht gekend. Zowel lange overlevingstijden, als metastasering en ontwikkeling tot multipele myeloma worden gemeld in de geringe aanwezige literatuur (Vail, 2007).
1.3 MASTCELTUMOR
1.3.1. Voorkomen en etiologie e
Mastceltumoren zijn na lymfoom en adenocarcinoom de 3 meest voorkomende tumor in de darm bij de kat (Selting, 2007). Van alle dikke darm tumoren bij de kat is 9% een mastceltumor (Allenspach, 2010). Ze komen voornamelijk voor bij oudere katten van gemiddeld 13 jaar oud (Lascelles en White, 2011). Echter, Bortnowski en Rosenthal (1992) melden een case waarbij de leeftijd slechts 3 jaar bedroeg. Daarnaast is dit de enige case report die de maag als lokalisatie vermeldt. Mastceltumoren kennen een agressief verloop bij de kat en metastaseren dan ook frequent naar andere organen zoals lever en milt (Lascelles en White, 2011). De etiologie van mastceltumoren bij de kat is onbekend. Hoewel in het verleden partikels zijn aangetoond die duiden op betrokkenheid van een virus, zijn associaties met verschillende kattenvirussen nog niet aangetoond in de literatuur (Thamm en Vail, 2007).
1.3.2. Symptomen Volgens Hall en German (2010) zijn de klinische symptomen identiek aan die van intestinale adenocarcinomen. Hierbij zijn de symptomen vaak een uiting van partiële obstructie of peritonitis ten gevolge van een darmperforatie. Indien ulceratie optreedt, kunnen melena en anemie gezien worden.
10
Andere symptomen zoals anorexie, gewichtsverlies, chronisch braken en chronische diarree worden ook gemeld (Bortnowski en Rosenthal, 1992; Howl en Petersen, 1995). Door de vrijstelling van histamine kan acute diarree optreden, alsook veranderingen ter hoogte van de huid (Lascelles en White, 2011).
1.3.3. Diagnose Op klinisch onderzoek kan een intestinale mastceltumor vaak gepalpeerd worden (Thamm en Vail, 2007). In tegenstelling tot andere vormen van mastceltumoren is een perifere mastocytose vaak afwezig bij de intestinale variant. Eosinofilie wordt soms wel gevonden op bloedonderzoek. Gastro-intestinale mastceltumoren horen dan ook thuis in de differentiaal diagnose van eosinofilie (Bortnowski en Rosenthal, 1992). De meeste mastceltumoren kunnen door middel van echografie gevisualiseerd worden. Laurenson et al. (2011) onderzochten 14 katten met intestinale mastceltumoren. Op één kat na, werd er in alle gevallen 1 of meerdere focale massa’s gevonden. Echografie bleek echter niet gevoelig genoeg om metastasen te diagnosticeren. In slechts 1 van de 7 gevallen waarbij metastasen histologisch bevestigd waren in lever en milt, werd een abnormaliteit gevonden op echografie. Cytologisch onderzoek van deze organen zou dan ook altijd uitgevoerd moeten worden bij katten gediagnosticeerd met intestinale mastceltumor. De definitieve diagnose kan enkel gebeuren door histopathologisch onderzoek van biopten. Dat dit niet altijd eenvoudig is, wordt aangetoond in een case report uit 1995. Hierin werd een kat besproken waarvan 2 chirurgische biopten beoordeeld werden door 2 onafhankelijke pathologen. Beiden kwamen foutief tot de diagnose van een eosinofiele granulomateuze ziekte. Elektronenmicroscopie wees uiteindelijk uit dat het om een mastceltumor ging (Howl en Petersen, 1995).
1.3.4. Behandeling Chirurgie is de eerste keuze behandeling voor een mastceltumor (Thamm en Vail, 2007). In 4 katten waarbij een mastceltumor gelokaliseerd was in de dikke darm varieerde de overlevingstijd van 69 tot 412 dagen, met een mediaan van 199 dagen (Slawienski et al., 1997). De kat uit de eerder vermelde case met een gastrische mastceltumor, overleefde slechts 5 weken na chirurgische resectie (Bortnowski en Rosenthal, 1992). Het is echter niet altijd mogelijk om de tumor (volledig) chirurgisch te verwijderen, wegens het infiltratieve karakter. In deze gevallen is een alternatieve behandeling aangewezen. Volgens Rassnick et al. (2008) zou lomustine hiervoor in aanmerking komen. Zij onderzochten 38 katten met mastceltumoren, waarvan in 2 gevallen de tumor zich bevond in het gastro-intestinaal stelsel. In beide gevallen vertoonden de katten een respons op de behandeling.
11
1.3.5. Prognose De prognose voor intestinale mastceltumoren is slecht vanwege het agressieve karakter. De ziekte is vaak al vergevorderd op het tijdstip van diagnose en metastasen komen dan ook vaak voor (Thamm en Vail, 2007).
12
2. TUMOREN VAN EPITHELIALE OORSPRONG
2.1 ADENOOM EN ADENOCARCINOOM
2.1.1. Voorkomen en etiologie Gastrisch adenocarcinoom is zeer zeldzaam bij katten (Simpson, 2010). De literatuur meldt slechts 8 gevallen waarbij deze tumor ooit gediagnosticeerd werd (Dennis et al., 2006). In de darmen komen zowel adenoom als adenocarcinoom voor, waarbij de maligne vorm frequenter wordt gezien dan de benigne vorm. De dunne darm is vaker aangetast dan de dikke darm. Adenocarcinomen zijn voornamelijk gelokaliseerd ter hoogte van het jejunum en het ileum (Hall en German, 2010). Adenomen daarentegen worden eerder gezien in het duodenum (Selting, 2007), echter ook gevallen waarbij de tumor gelokaliseerd is in het jejunum, ileum en colon zijn gekend (Schwandt, 2008). Van alle tumoren in het colon is adenocarcinoom het meest voorkomend (Slawienski et al., 1997;). Over de etiologie is weinig gekend. Volgens Dennis et al. (2006) zou de nematode Ollulanus tricuspis, door het veroorzaken van een chronische gastritis, in combinatie met andere (genetische) factoren een mogelijke rol hebben gespeeld in het ontstaan van gastrisch adenocarcinoom bij 2 verwante katten.
2.1.2. Symptomen Klinische
tekenen
die
ontstaan
bij
gastrisch
adenocarcinoom
zijn
braken,
hematemesis,
intermitterende melena en partiële anorexie (Dennis et al., 2006). Ook in het geval van een intestinale lokalisatie (bij zowel adenoom als adenocarcinoom) treden bovenstaande symptomen op (MacDonald et al., 1993; Rivers et al., 1997; Cichowski et al., 2006). Wanneer er sprake is van een annulaire vorm zijn de symptomen voornamelijk te wijten aan partiële obstructie, waarbij naast braken en anorexie ook abdominale pijn gezien wordt (Lascelles en White, 2011). De literatuur meldt 1 geval van een adenomateuze poliep ter hoogte van het jejunum, welke een intussusceptie van de dunne darm veroorzaakte (Schwandt, 2008). In geval van betrokkenheid van het colon presenteren de dieren zich vaak met tenesmus (Hume et al., 2006).
2.1.3. Diagnose 2.1.3.1. Lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek Op abdominale palpatie kunnen verdikte darmlussen en/of focale massa’s gevoeld worden. Daarnaast wordt tijdens het lichamelijk onderzoek soms dehydratatie vastgesteld (Rivers et al., 1997; Cichowski, 2006; Hall en German, 2010). Bloedonderzoek toont vaak anemie aan die meestal regeneratief is. Daarnaast is een stress leukogram niet ongewoon bij deze patiënten (Rivers et al., 1997; Cichowski, 2006; Green et al., 2011).
13
2.1.3.2. Beeldvorming Volgens Rivers et al. (1997) vertonen standaard radiografische opnamen van het abdomen geen afwijkingen. Een studie uit 2011 toont echter het tegenovergestelde aan. Hierbij werd slechts in 1 van de 12 gevallen geen abnormaliteit gevonden. Bij de overige 11 katten werd ofwel een abdominale massa gezien, verlies van serosaal detail vastgesteld of was er sprake van gedilateerde darmen (Green et al., 2011). Dit laatste ontstaat wanneer er sprake is van ringvormige, vernauwende letsels waardoor de darm proximaal van het letsel gedilateerd is (Allenspach, 2010). Door middel van contrastradiografie met bariumsulfaat kunnen obstructieve neoplasieën in het craniale gastro-intestinaal stelsel gevisualiseerd worden (Fig 1) (MacDonald et al., 1993). Echografie, minder tijdrovend, goedkoper en zonder nood aan ioniserende radiatie, kan tevens gebruikt worden in de diagnose van gastro-intestinaal adenocarcinoom (Rivers et al., 1997). Rivers et al. (1997) onderzochten de echografische tekenen bij 5 katten met intestinaal adenocarcinoom. In alle gevallen werd een solitaire, murale massa gevonden, gekenmerkt door verdikking en verlies van de gelaagdheid van de darmwand. Wat betreft het uitzicht van de letsels werden 3 verschillende mogelijkheden vastgesteld: hypoechogeen en symmetrisch, gemengde echogeniteit en asymmetrisch of tenslotte gemengde echogeniteit en symmetrisch. Omdat deze letsels ook voorkomen bij andere typen tumoren en niet-neoplastische aandoeningen, dient de definitieve diagnose altijd met behulp van cytologie of histologie gesteld te worden.
Fig. 1: Contrastradiografie van het craniaal abdomen. Ter hoogte van de pijl bevind zich een vullingsdefect wat duidt op een ruimte-innemende massa ter hoogte van het duodenum (uit MacDonald et al., 1993).
2.1.3.3. Endoscopie, cytologie en biopsie Endoscopie is nuttig voor het visualiseren van massa’s, zeker ter hoogte van het colon (Allenspach, 2010). Volgens Hall en German (2010) kan cytologie bijdragen tot de diagnose, maar vereist de definitieve diagnose steeds onderzoek van een biopten genomen via laparotomie of laparoscopie. Dit wordt gestaafd door een case report uit 2006, waarbij een fijne naald aspiraat enkel ontstekingscellen aantoonde en geen tumorale cellen. Histopathologisch onderzoek toonde aan dat het ging om een adenocarcinoom (Cichowski et al., 2006). Echter, in een onderzoek van 5 katten met intestinaal adenocarcinoom, werd de diagnose zowel gesteld met behulp van fijne naald aspiraten als met 14
histologisch onderzoek van chirurgisch genomen biopten (Rivers et al., 1997). Ook in een meer recente studie werd met behulp van fijne naald aspiraten de diagnose gesteld (Green et al., 2011).
2.1.4 Behandeling 2.1.4.1. Chirurgie Chirurgie is de eerste keus wanneer het gaat over de behandeling van gastro-intestinaal adenoom en adenocarcinoom (Hall en German, 2010). In een studie uit 1993 werden 18 katten onderzocht welke gediagnosticeerd waren met adenomateuze poliepen van het duodenum. Bij 17 katten werd de poliep volledig chirurgisch verwijderd. De meerderheid van de katten (15) overleefde de eerste 2 weken na chirurgie. De klinische symptomen verdwenen volledig in 13 gevallen. Tijdens de periode van opvolging (gedurende 49 maanden) zijn 3 katten na respectievelijk 3, 13 en 26 maanden gestorven ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Na 49 maanden waren 11 katten nog in leven, zonder klinische tekenen van ziekte (MacDonald, 1993).
Hoewel vroeger werd beweerd dat chirurgische behandeling van intestinaal adenocarcinoom geen significant effect heeft op de overlevingstijd (Birchard et al., 1986), toont een recent onderzoek het tegenovergestelde aan. Green et al. (2011) vergeleken 2 groepen katten, allen met dunne darm adenocarcinoom. In de eerste groep (10 katten) werd de tumor chirurgisch verwijderd. De tweede groep (8 katten) werd niet behandeld (ook niet met behandelingsmethoden anders dan chirurgie). De mediane overlevingstijd in de eerste groep bedroeg 365 dagen, hetgeen significant hoger was dan de 22 dagen van de tweede groep. Wanneer enkel katten in overweging werden genomen waarbij de marges tumorvrij waren, lag dit getal nog hoger, namelijk 1320 dagen.
Overlevingstijden na chirurgische verwijdering van adenocarcinoom in het colon variëren van 119 tot 314 dagen (mediane overlevingstijd: 138 dagen). Het al dan niet aanwezig zijn van metastasen leidt tot een significant verschil in overlevingstijden. Zo bedraagt de mediane overlevingstijd bij afwezigheid van metastasen 259 dagen, terwijl de mediaan 49 dagen bedraagt wanneer er wel metastasen aanwezig zijn (Slawienski et al., 1997). Dit in tegenstelling tot de vorige studie waarbij de tumor in de dunne darm gelokaliseerd was. Hier werd ook een verschil gevonden in overlevingstijd tussen katten met of zonder metastasen (respectievelijk 358 en 843 dagen), echter dit verschil bleek niet significant te zijn.
2.1.4.2. Chemotherapie Slawienski et al. (1997) hebben aangetoond dat aanvullende chemotherapie met doxorubicine na chirurgische excisie een significant effect heeft op de overlevingstijd. De mediane overlevingstijd bedroeg 280 dagen met de doxorubicine behandeling en 56 dagen zonder behandeling.
2.1.4.3 Het plaatsen van een stent bij colontumoren Indien de tumor gelokaliseerd is in het colon en chirurgische excisie geen optie is of de ziekte al ver gemetastaseerd is, kan een palliatieve behandeling door middel van een stent uitkomst bieden. Een
15
case report uit 2006 beschrijft 2 katten gediagnosticeerd met adenocarcinoom ter hoogte van het colon. Omdat in beide gevallen de ziekte vergevorderd was en multipele metastasen op moment van diagnose werden vastgesteld, is er voor gekozen een stent in het colon in te brengen. Dit gebeurde onder fluoroscopische begeleiding (Fig. 2 en 3).
Fig 2. Laterale radiografie van het abdomen van een kat. Ter hoogte van de pijl is een vernauwing van het distale colon descendens te zien (Naar Hume et al., 2006).
Fig 3. Laterale radiografieën van een kat tijdens het plaatsen van een stent in het distale
colon
descendens.
A:
Het
aanbrengen van de stent. B: vierentwintig uur na
plaatsing.
C:
Achtenveertig
uur
na
plaatsing (Uit Hume et al., 2006). De behandeling bleek effectief te zijn: in beide gevallen verdwenen de constipatie en tenesmus. Eén kat overleefde gedurende 274 dagen na plaatsing van de stent. De andere kat werd na 19 dagen al geëuthanaseerd, echter dit was door de lage levenskwaliteit ten gevolge van de vele metastasen (Hume et al., 2006).
16
2.1.5 Prognose MacDonald et al. (1993) toonden aan dat indien adenomateuze poliepen volledig worden verwijderd, de prognose zeer gunstig is. In geen van de overlevende katten is er tijdens de opvolging sprake geweest van recidiverende ziekte. Voor adenocarcinomen geldt een veel somberdere prognose, omdat in de meerderheid van de gevallen de tumor gemetastaseerd is naar andere organen zoals long, lever, milt en lokale lymfeknopen (Hall en German, 2010; Lascelles en White, 2011).
2.2. CARCINOID TUMOR
Gastro-intestinale carcinoiden, afkomstig van entero-endocriene cellen, worden zelden gezien in het gastro-intestinaal stelsel (Rossmeisl Jr. et al., 2002). Met betrekking tot de maag wordt slechts 1 case in de literatuur gemeld. Het betreft hier een kat aangeboden met een geschiedenis van chronisch braken, waarbij occasioneel hematemesis gezien werd. Lichamelijk onderzoek was normaal. Op echografie vertoonde de maag een verdikte wand en een onregelmatig mucosa oppervlak. Omdat endoscopische biopten van de tumor niet 100% diagnostisch waren voor carcinoid, werd een chirurgische excisie uitgevoerd, hetgeen tevens de eerste keus behandeling is voor dit type tumor. Histopathologisch onderzoek met zilverkleuring toonde aan dat het ging om een carcinoid. Hoewel de kat na 4 maanden niet meer opgevolgd kon worden, vermoeden de auteurs dat een volledige excisie kan leiden tot significante klinische verbetering (Rossmeisl Jr. et al., 2002). Ook in de darm komen carcinoiden zelden voor (Hall en German, 2010).
17
3. TUMOREN VAN MESENCHYMALE OORSPRONG
3.1 LEIOMYOMA EN LEIOMYOSARCOMA
3.1.1. Voorkomen Leiomyoma en leiomyosarcoma zijn zeldzaam bij katten en worden voornamelijk in de dunne darm vastgesteld (Hall en German, 2010). In de afgelopen decennia zijn slechts 9 gevallen van feliene leiomyosarcoma in de literatuur gemeld. Hiervan waren er 7 in de dunne darm gelokaliseerd, 1 in het colon en het meest recente geval werd gevonden ter hoogte van de overgang ileum-caecum-colon (Barrand en Scudamore, 1999).
3.1.2. Symptomen Vage intestinale klachten zoals partiële anorexie en gewichtsverlies zijn geassocieerd met leiomyosarcoma (Barrand en Scudamore, 1999). Daarnaast wordt hypoglycemie soms vastgesteld bij gladde spiercel tumoren (Selting, 2007).
3.1.3. Diagnose Barrand en Scudamore (1999) beschrijven een case waarbij de tumor gelegen was ter hoogte van de ileocaecocoliale junctie. Op lichamelijk onderzoek kon een massa gepalpeerd worden, welke tevens zichtbaar was op abdominale radiografie en intraveneuze urografie. Fijne naald aspiraten van deze massa waren onvoldoende om tot een diagnose te komen, net als een standaard kleuring van excisie biopten. Leiomyosarcoma’s kleuren positief voor zowel vimentine, desmine als
-gladde spier actine (Hall en
German, 2010). Om de tumor te kunnen differentiëren van andere mesenchymale tumoren, is immunohistochemische kleuring essentieel (Barrand en Scudamore, 1999; Hall en German, 2010).
3.1.4. Behandeling en prognose Net als voor veel andere intestinale tumoren is chirurgische excisie de beste behandeling (Liptak en Forrest, 2007). Over de prognose is zeer weinig gekend (Barrand en Scudamore, 1999).
3.2 GASTRO-INTESTINALE STROMA TUMOR (GIST)
3.2.1. Etiologie en voorkomen Gastro-intestinale stroma tumor (GIST) is histologisch zeer gelijkend aan een leiomyosarcoma. Er wordt echter verondersteld dat GIST afkomstig is van de interstitiele cellen van Cajal (Hall en German, 2010). Deze cellen bevatten het KIT-proteïne (ook wel CD117 genoemd), hetgeen een receptor is welke behoort tot de tyrosine kinase familie en een rol speelt in de signalisatie van de celdeling (Miettinen en Lasota, 2001). Een mutatie in het gen dat codeert voor het KIT-proteïne zou aan de basis liggen van het ontstaan van GIST in honden en mensen en wordt verondersteld ook de oorzaak te zijn in feliene GIST’s (Morini et al., 2011).
18
Over het voorkomen van GIST bij katten is zeer weinig gekend in de literatuur. Slechts 1 case report beschrijft een kat met een gastrische GIST, wat doet vermoeden dat de tumor zelden voorkomt in het gastro-intestinaal stelsel bij de kat (Morini et al., 2011).
3.2.2. Symptomen In de enige beschreven case werd een kat aangeboden met chronisch braken, die niet reageerde op medicatie (Morini et al., 2011).
3.2.3. Diagnose Zoals voor leiomyosarcoma dient de diagnose van GIST te gebeuren door middel van immunohistochemisch onderzoek. Op basis van het KIT-proteïne (of CD117) kan een onderscheid gemaakt worden tussen leiomyosarcoma en GIST. GIST kleurt namelijk sterk positief voor het proteïne, in tegenstelling tot leiomyosarcoma welke typisch negatief is voor deze merker (Liptak en Forrest, 2007; Hall en German, 2010; Bray en Neiger, 2011; Morini et al., 2011).
3.2.4. Behandeling en prognose De aanwezigheid van tyrosine kinase receptoren in de tumorale cellen wordt in de humane geneeskunde reeds gebruikt als doelwit voor medicamenteuze therapie. Tyrosine kinase inhibitoren, zoals imatinib, zijn hier met succes toegepast.
In de diergeneeskunde echter, wordt enkel
chirurgische excisie als behandeling beschreven in de literatuur en dient eerst verder onderzoek te gebeuren naar het effect van tyrosine kinase inhibitoren (Hall en German, 2010; Morini et al., 2011). Over de prognose van GIST in katten wordt niets gemeld in de literatuur.
3.3 EXTRASKELETALE OSTEOSARCOMA
Dit type tumor wordt zelden gevonden in het gastro-intestinaalstelsel. In een studie uit het jaar 2000 werden 55 extraskeletale osteosarcoma’s onderzocht, waarvan slechts 3 gelokaliseerd waren in het intestinaal stelsel (Heldmann et al., 2000). Een andere studie uit hetzelfde jaar beschrijft een geval waarbij de tumor in het duodenum gelegen was. De kat werd aangeboden met symptomen van chronisch braken en anorexie. Op lichamelijk onderzoek werd een massa in het craniale abdomen gepalpeerd en werd icterus vastgesteld. Echografie toonde aan dat de massa gelegen was in het proximale duodenum ter hoogte van de uitmonding van de galblaas (hetgeen de icterus verklaarde). De uiteindelijke diagnose werd gesteld door middel van histologisch onderzoek van de massa. Chirurgische excisie werd ingesteld als behandeling, maar zorgde slechts voor een overlevingstijd van 4 maanden (Stimson et al., 2000).
3.4 FIBROSARCOMA, ANAPLASTISCH SARCOMA
Beide tumoren worden zeer sporadisch gemeld in de maag (Simpson, 2010).
19
3.5 HEMANGIOSARCOMA
3.5.1. Voorkomen Gastro-intestinale hemangiosarcoma wordt zelden gemeld bij de kat (Hall en German, 2010). In de literatuur worden slechts enkele cases vernoemd waarbij hemangiosarcoma gelegen is in de darmen. Hierbij worden geen ras- of geslachtspredisposities gezien (Sharpe et al., 2000).
3.5.2. Symptomen Aangetaste dieren worden meestal aangeboden met vage gastro-intestinale klachten zoals anorexie, gewichtsverlies, lethargie en braken. Soms treden ook dyspnee en collaps op (Sharpe et al., 2000; Thamm, 2007). Indien de tumor gelokaliseerd is in het colon, kan dit leiden tot prolaps van het colon (Sharpe et al., 2000). Volgens Hall en German (2010) zijn klinische symptomen voornamelijk te wijten aan bloedingen. Anemie wordt dan ook frequent vastgesteld bij patiënten met gastro-intestinale hemangiosarcoma (Culp et al., 2008). Indien de tumor ruptureert, leidt dit tot een hemoperitoneum wat uitwendig zichtbaar is als een gezwollen abdomen (Thamm, 2007).
3.5.3. Diagnose In sommige gevallen kan op lichamelijk onderzoek een abdominale massa gepalpeerd worden. Op abdominale radiografieën vindt men tekenen van intestinale obstructie en/of massa’s, hetgeen overigens ook op echografie te zien is. Daarnaast treedt er verlies op van de normale lagen van de darmwand. Definitieve diagnose wordt gesteld door middel van histologisch onderzoek. Hierbij wordt met immunohistochemische kleuring de aanwezigheid van een endotheliale celmarker (namelijk het factor VIII-gerelateerde antigen) aangetoond, hetgeen bevestigt dat het om een tumor van endotheliale origine gaat (Sharpe et al., 2000).
3.5.4. Behandeling en prognose De beste behandeling voor hemangiosarcoma is chirurgische resectie, dit is echter vaak palliatief. In de meerderheid van de gevallen sterven de katten ten gevolge van metastasen of terugkeer van de ziekte (Thamm, 2007). Culp et al. (2008) melden 1 geval waarbij de tumor reeds na 15 dagen na chirurgische excisie recidiveert. De prognose is volgens hen dan ook zeer ongunstig.
20
BESPREKING
Over het algemeen kan gesteld worden dat in het gastro-intestinaal stelsel van de kat voornamelijk maligne tumoren voorkomen. De 3 meest voorkomende tumoren zijn achtereenvolgens lymfoom, adenocarcinoom en mastceltumor, met uitzondering van het colon, waar adenocarcinoom de meest voorkomende tumor is, gevolgd door lymfoom en mastceltumor. De literatuur over zeldzame tumoren is schaars en vaak ook achterhaald, wat eventueel een verkeerd beeld kan schetsen over het relatief voorkomen van deze tumoren. Daarnaast dient specifiek voor GIST vermeld te worden dat studies bij honden en mensen aangetoond hebben dat sommige tumoren die vroeger geclassificeerd werden als leiomyosarcoom, wel degelijk positief kleuren voor het KITproteïne en bijgevolg nu vallen onder de GIST’s. Ditzelfde zou ook het geval kunnen zijn bij de kat. Er is maar weinig bekend over mogelijke oorzaken van tumoren in het algemeen. Dit is ook het geval voor de gastro-intestinale tumoren bij de kat. Voor slechts enkele tumoren zijn hypothesen voorgesteld en verder onderzoek dient uitgevoerd te worden om deze te bevestigen. Op basis van de symptomen kan geen diagnose gesteld worden, temeer omdat de symptomen vaag zijn en vaak overeenkomen tussen de verschillende typen tumoren. Ook beeldvorming geeft geen uitsluitsel over welk type tumor het gaat, maar kan de diagnose wel in een bepaalde richting sturen. De definitieve diagnose wordt steeds gesteld door histopathologisch onderzoek van biopten. Met uitzondering van lymfoom is chirurgische excisie de eerste keus behandeling voor gastrointestinale tumoren bij de kat. Voor lymfoom wordt chemotherapie als beste behandeling beschouwd. Er zijn veel studies gedaan naar de verschillende protocollen, waardoor steeds betere combinatietherapieën vastgesteld worden. Er dienen echter ook een aantal kanttekeningen gemaakt te worden bij de verschillende studies. Zo wordt er namelijk geen vaste definitie gehandhaafd voor wat betreft complete en partiële respons, wat het vergelijken van de verschillende overlevingstijden bemoeilijkt. Daarnaast wordt niet door elke studie een onderscheid gemaakt tussen de small-cell en large-cell lymfoom, hetgeen een belangrijke prognostische factor gebleken is. Tenslotte is het aantal onderzochte katten in de verschillende studies vaak laag, waardoor het statistisch moeilijker is significante verschillen aan te tonen in overlevingstijden tussen de verschillende protocollen. Verder onderzoek op gebied van chemotherapie is dan ook nodig. Algemeen concluderend kan men stellen dat de wetenschap de afgelopen decennia grote sprongen heeft gemaakt op het gebied van de oncologie. Er is echter ook nog veel onbekendheid en nieuwe bevindingen roepen tegelijkertijd vaak weer nieuwe vragen op. Onderzoek naar de verschillende tumoren zal in de toekomst dus nog noodzakelijk zijn.
21
REFERENTIELIJST
1. Allenspach K. (2010). Diseases of the large intestine. In: Ettinger S.J. and Feldman E.C. (Editors) Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and the cat, seventh edition, vol. 2, Saunders Elsevier, St. Louis, p.1573-1594. 2. Barrand K.R., Scudamore C.L. (1999). Intestinal leiomyosarcoma in a cat. Journal of Small Animal Practice 40, 216-219. 3. Birchard S.J., Couto C.G., Johnson S. (1986). Nonlymphoid intestinal neoplasia in 32 dogs and 14 cats. Journal of the American Animal Hospital Association 22, 533-537. 4. Bortnowski H.B., Rosenthal R.C. (1992). Gastrointestinal mast cell tumors and eosinophilia in two cats. Journal of the American Animal Hospital Association 28, 271-275. 5. Bray J. (2011). Tumours of the colon and rectum. In: Dobson J.M. and Lascelles B.D.X. (Editors) BSAVA Manual of canine and feline oncology, third edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p.216-222. 6. Bray J., Neiger R. (2011). Tumours of the stomach. In: Dobson J.M. and Lascelles B.D.X. (Editors) BSAVA Manual of canine and feline oncology, third edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p.209-211. 7. Bridgeford E.C., Marini R.P., Feng Y., Parry N.M.A., Rickman B., Fox J.G. (2008). Gastric Helicobacter species as a cause of feline gastric lymphoma: a viable hypothesis. Veterinary immunology and immunopathology 123, 106-113. 8. Chun R., Garrett L.D., Vail D.M. (2007). Cancer chemotherapy. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p.163-192. 9. Cichowski S., Spitzbarth I., Mensing N., Wohlsein P. (2006). Intestinales adenokarzinom einer katze mit metastase in der subkutis. Kleintierpraxis 51, 263-270. 10. Culp W.T.N., Drobatz K.J., Glassman M.M., Baez J.L., Aronson L.R. (2008). Feline Visceral Hemangiosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 148-152. 11. Dennis M.M., Bennet N., Ehrhart E.J. (2006). Gastric Adenocarcinoma and Chronic Gastritis in Two Related Persian Cats. Veterinary Pathology 43 358-362. 12. Dobson J.M. (2011). Introduction: cancer in cats and dogs. In: Dobson J.M. and Lascelles B.D.X. (Editors) BSAVA Manual of canine and feline oncology, third edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p. 1-5. 13. Evans S.E., Bonczynski J.J., Broussard J.D., Han E, Baer K.E., (2006). Comparison of endoscopic and full-thickness biopsy specimens for diagnosis of inflammatory bowel disease and alimentary tract lymphoma in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 229, 1447-1450. 14. Gabor L.J., Malik R., Canfield P.J. (1998). Clinical and anatomical features of lymphosarcoma in 118 cats. Australian Veterinary Journal 76, 725-732. 15. Gabor L.J., Canfield P.J., Malik R. (1999). Immunophenotypic and histological characterisation of 109 cases of feline lymphosarcoma. Australian Veterinary Journal 77, 436-441.
22
16. Green M.L., Smith J.D., Kass P.H. (2011). Surgical versus non-surgical treatment of feline small intestinal adenocarcinoma and the influence of metastasis on long-term survival in 18 cats (20002007). The Canadian Veterinary Journal 52, 1101-1105. 17. Grooters A.M., Biller D.S., Ward H., Miyabayashi T., Couto C.G. (1994). Ultrasonographic appearance of feline alimentary lymphoma. Veterinary Radiology & Ultrasound 35, 468-472. 18. Gruffydd-Jones T.J., Gaskell C.J., Gibbs C. (1979). Clinical and radiological features of anterior mediastinal lymphosarcoma in the cat – review of 30 cases. Veterinary record 104, 304-307. 19. Hall E.J., German A.J. (2010). Diseases of the small intestine. In: Ettinger S.J. and Feldman E.C. (Editors) Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and the cat, seventh edition, vol. 2, Saunders Elsevier, St. Louis, p.1526-1572. 20. Hardy W.D. (1981). Hematopoietic tumors of cats. Journal of the American Animal Hospital Association 17, 921-940. 21. Heldmann E., Anderson M.A., Wagner-Mann C. (2000). Feline Osteosarcoma: 145 cases (19901995). Journal of the American Animal Hospital Association 36, 518-521. 22. Howl J.H., Petersen M.G. (1995). Intestinal mast cell tumor in a cat: presentation as eosinophilic enteritis. Journal of the American Animal Hospital Association 31, 457-461. 23. Hume D.Z., Solomon J.A., Weisse C.W. (2006). Palliative use of a stent for colonic obstruction caused by adenocarcinoma in two cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 228, 392-396. 24. Kiselow M.A., Rassnick K.M., McDonough S.P., Goldstein R.E., Simpson K.W., Weinkle T.K., Erb H.N. (2008). Outcome of cats with low-grade lymphocytic lymphoma: 41 cases (1995-2005). Journal of the American Veterinary Medical Association 232, 405-410. 25. Kristal O., Lana S.E., Ogilvie G.K., Rand W.M., Cotter S.M., Moore A.S. (2001). Single agent chemotherapy with doxorubicin for feline lymphoma: a retrospective study of 19 cases (19941997). Journal of Veterinary Internal Medicine 15, 125-130. 26. Lascelles B.D.X., White R.A.S. (2011). Tumours of the small intestines. In: Dobson J.M. and Lascelles B.D.X. (Editors) BSAVA Manual of canine and feline oncology, third edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p. 212-215. 27. Laurenson M.P., Skorupski K.A., Moore P.F., Zwingenberger A.L. (2011). Ultrasonography of intestinal mast cell tumors in the cat. Veterinary Radiology & Ultrasound 52, 330-334. 28. Lingard A.E., Briscoe K., Beatty J.A., Moore A.S., Crowley A.M., Krockenberger M., Churcher R.K., Canfield P.J., Barrs V.R. (2009). Low-grade alimentary lymphoma: clinicopathological findings and respons to treatment in 17 cases. Journal of Feline Medicine and Surgery 11, 692700. 29. Liptak J.M., Forrest L.J. (2007) Soft tissue sarcomas. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 425-454. 30. MacDonald J.M., Mullen H.S., Moroff S.D. (1993). Adenomatous polyps of the duodenum in cats: 18 cases (1985-1990). Journal of the American Veterinary Medical Association 202, 647-651.
23
31. Magden E., Quackenbush S.L., VandeWoude S. (2011). FIV associated neoplasms – a minireview. Veterinary immunology and immunopathology 143, 227-234. 32. Mahony O.M., Moore A.S., Cotter S.M., Engler S.J., Brown D., Penninck D.G. (1995). Alimentary lymphoma in cats: 28 cases (1988-1993). Journal of the American Veterinary Medical Association 207, 1593-1598. 33. Malik R., Gabor L.J., Foster S.F., McCorkell B.E., Canfield P.J. (2001). Therapy for Australian cats with lymphosarcoma. Australian Veterinary Journal 79, 808-817. 34. Miettinen M., Lasota J. (2001). Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Archiv 438, 1-12. 35. Morini M., Gentilini F., Pietra M., Spadari A., Turba M.E., Mandrioli L., Bettini G. (2011). Cytological, immunohistochemical and mutational analysis of a gastric gastrointestinal stromal tumour in a cat. Journal of Comparative Pathology 145, 152-157. 36. Parshley D.L., LaRue S.M., Kitchell B., Heller D., Dhaliwal R.S., (2010). Abdominal irradiation as a rescue therapy for feline gastrointestinal lymphoma: A retrospective study of 11 cats (2001-2008). Hournal of Feline Medicine and Surgery 13, 63-68. 37. Patterson-Kane J.C., Perrins Kugler B., Francis K. (2004). The possible prognostic significance of immunophenotype in feline alimentary lymphoma : a pilot study. Journal of Comparative Pathology 130, 220-222. 38. Penninck D.G., Moore A.S., Tidwell A.S., Matz M.E., Freden G.O. (1994). Ultrasonography of alimentary lymphosarcoma in the cat. Veterinary Radiology & Ultrasound 35, 299-304. 39. Reif J.S. (2007). The Epidemiology and Incidence of Cancer. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 68-76. 40. Richter K.P. (2003). Feline gastrointestinal lymphoma. The veterinary clinics small animal practice 33, 1083-1098. 41. Rivers B.J., Walter P.A., Feeney D.A., Johnston G.R. (1997). Ultrasonographic features of intestinal adenocarcinoma in five cats. Veterinary radiology & ultrasound 38, 300-306. 42. Rossmeisl Jr. J.H., Forrester S.D., Robertson J.L., Cook W.T. (2002). Chronic vomiting associated with a gastric carcinoid in a cat. Journal of the American Animal Hospital Association 38, 61-66. 43. Schwandt C.S. (2008). Low-grade or benign intestinal tumours contribute to intussusception: a report on one feline and two canine cases. Journal of Small Animal Practice 49, 651-654. 44. Selting K.A. (2007). Intestinal tumors. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 491503. 45. Simpson K.W. (2010). Diseases of the stomach. In: Ettinger S.J. and Feldman E.C. (Editors) Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and the cat, seventh edition, vol. 2, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 1504-1526.
24
46. Slawienski M.J., Mauldin G.E., Mauldin G.N., Patnaik A.K. (1997). Malignant colonic neoplasia in cats: 46 cases (1990-1996). Journal of the American Veterinary Medical Association 211, 878881. 47. Smith A.L., Wilson A.P., Hardie R.J., Krick E.L., Schmiedt C.W. (2011). Perioperative complications after full-thickness gastrointestinal surgery in cats with alimentary lymphoma. Veterinary Surgery 40, 849-852. 48. Stein T.J., Pellin M., Steinberg H., Chun R. (2010). Treatment of feline gastrointestinal small-cell lymphoma with chlorambucil and glucocorticoids. Journal of the American Animal Hospital Association 46, 413-417. 49. Stimson E.L., Cook W.T., Smith M.M., Forrester S.D., Moon M.L., Saunders G.K. (2000). Extraskeletal osteosarcoma in the duodenum of a cat. Journal of the American Animal Hospital Association 36, 332-336. 50. Thamm D.H. (2007). Hemangiosarcoma. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 785795. 51. Thamm D.H., Vail D.M. (2007). Mast cell tumors. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 402424. 52. Vail D.M. (2007). Plasma cell neoplasms. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p.769-784. 53. Vail D.M. (2011). Tumours of the haemopoietic system. In: Dobson J.M. and Lascelles B.D.X. (Editors) BSAVA Manual of canine and feline oncology, third edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p.285-303. 54. Withrow S.J. (2007). Gastric cancer. In: Withrow S.J. and Vail D.M. (Editors) Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, fourth edition, Saunders Elsevier, St. Louis, p. 480483. 55. Zikes C.D., Spielman B., Shapiro W., Roth L., Ablin L. (1998). Gastric extramedullary plasmacytoma in a cat. Journal of Veterinary Internal Medicine 12, 381-383. 56. Zwahlen C.H., Lucroy M.D., Kraegel S.A., Madewell B.R. (1998). Results of chemotherapy for cats with alimentary malignant lymphoma: 21 cases (1993-1997). Journal of the American Veterinary Medical Association 213, 1144-1149.
25
