Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

2011. XIII. évfolyam 2. szám

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Bevezetés /Introduction/ Prof. Bogár Lajos

2

Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia /Procalcitonin-regulated antibiotic therapy/ Prof. Molnár Zsolt

3

Újabb biomarkerek (copeptin, pro-ANP, adrenomedullin) /Newer biomarkers (copeptin, pro-ANP, adrenomedullin)/ Dr. Kanizsai Péter

7

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban: a 2005-ös és 2010-es auditok összehasonlítása /Treatment of severe sepsis and septic shock in Hungary: comparison of the audits performed in 2005 and in 2010/ Prof. Bogár Lajos

12

Adjuváns kezelések szepszisben /Adjuvant treatments in sepsis/ Dr. Csomós Ákos

20

A mesterséges és a természetes kolloidok helye az intenzív terápiában /Position of arteficial and natural colloids in the intensive therapy/ Dr. Fazakas János, Dr. Szabó Tamás, Dr. Tõzsér Gellért, Dr. Smudla Anikó

25

IgGMA immunglobulinnal végzett újabb klinikai vizsgálatok (ISICEM kongresszusi beszámoló) /Newer clinical studies with IgGMA immunoglobuline (report from ISICEM congress)/ Dr. Mikor András, Dr. Leiner Tamás

30

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2011. évre 2011,- Ft + 5% áfa 1

2011-2.p65

1

2011.10.10., 8:23


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! Majdnem száz évvel ezelõtt, 1914-ben Hugo Schottmüller (1867-1936) a következõket közölte. „Szeptikémiában a fertõzési kapun keresztül mikrobák árasztják el a véráramot és a betegség tüneteit okozzák.” E definíció késõbb alig változott, vagyis a „szepszis” és a „szeptikémia” szavakkal jelölték azokat a pontatlanul meghatározott állapotokat, amelyek a bakteriémia következtében alakultak ki. A gyakorlatban e fogalmak egymást helyettesítve jelentek meg annak ellenére, hogy a szeptikus betegeknek csak felében lehet bakteriémiát igazolni. Sõt, nem minden bakteriémia okoz szeptikus tüneteket, ezért a szeptikémia és a szepszis kifejezések nem helyettesíthetõk egymással. Az elmúlt évtizedek kiterjedt kutatásainak eredményeként kiderült, hogy a szepszis klinikai tüneteit nem közvetlenül a mikroorganizmusok, hanem a beteg immunreakcióival keletkezõ endogén gyulladásos mediátorai okozzák. Ezért a szepszist és következményeit a súlyosbodó folyamat klinikai és kórélettani szakaszainak kell felfogjunk. Jelen szám szerzõi ezt a szemléletet igyekeznek erõsíteni, kiegészíteni, ismeretekkel megtölteni. Ezzel együtt gondolkodásra is akarnak késztetni minden olvasó kollégát annak érdekében, hogy a szeptikus folyamat felismerése és kezelése még hatékonyabb legyen. Az intenzív terapeuta feladata az, hogy a sürgõsségi, sebészeti, belgyógyászati vagy a saját osztályon a szeptikus szervi komplikációkat nagyon korán és nagy biztonsággal felismerje. A kezdõdõ szervi elégtelenség gyors, hatékony kezelése és a fenyegetõ, további komplikációk megelõzése jelentik az életmentés elsõ lehetõségeit. A mostani Focus Medicinae szám szerkesztõjeként örömmel ajánlom az itt olvasható közleményeket. Ezzel együtt utalok arra, hogy a hazai szakmai szervezeteink, vagyis a Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság és a szakfelügyeletünk vezetése elhatározták, hogy az eddigieknél átfogóbb képet kell alkotnunk a hazai szeptikus kórfolyamatokról. A célt az országos szepszisregiszterben látjuk megvalósíthatónak, amelynek adatállományába szeretnénk bevonni az összes hazai intenzív osztály minden, az infekció alapos gyanújával kezelt betegének etiológiai, kórélettani és kezeléseredményességi mutatóit. Ennek segítségével a szeptikus kórfolyamat pontosabb auditálását érhetjük el, melynek eredményeként a gyakorlat számára az eddigieknél hatékonyabb következtetéseket, ajánlásokat fogalmazhatunk meg. Prof. Bogár Lajos

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt • magyar nyelvû absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvû absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva. 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]

2

2011-2.p65

2

2011.10.10., 8:23


Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia

Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia Prof. Molnár Zsolt Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Szeged Összefoglalás: Az antibiotikus terápia kétélû fegyver: egyrészt, súlyos szepszisben, szeptikus sokkban, minden egyes óra késlekedés az adekvát antibiotikus kezelés elindításában szignifikánsan csökkenti a beteg túlélési esélyeit, viszont az indokolatlan antibiotikum használat drámaian megnöveli a multirezisztens kórokozók elszaporodását. Ezért a hasonló klinikai jeleket mutató szisztémás gyulladásos válasz megkülönböztetése a szepszistõl, bár nagyon fontos, de nem egyszerû. Szenzitivitását és specificitását tekintve, a szérum procalcitonin-szint tûnik ma a legmegbízhatóbb szepszis-markernek, mely akár az antibiotikus terápia indikációjának, illetve kontraindikációjának eldöntésében is segíthet. A jelen közlemény célja, az elmúlt években, ebben a témakörben megjelent legfontosabb vizsgálatok eredményeinek áttekintése.

Summary: Antibiotic therapy is a double edge sword: on one hand, in severe sepsis and septic shock, every hour delay in adequate antibiotic treatment reduces the patients’ chances for survival significantly, while giving antibiotics unnecessarily leads to the growth of increased number of multi-resistant bacteria. Therefore, differentiating between systemic inflammatory response and sepsis is of utmost importance but often difficult as these conditions show very similar clinical signs. As sensitivity and specificity is concerned, it seems that serum procalcitonin is the most reliable sepsis marker at present, and it may have a very important role in guiding antibiotic treatment. The aim of the recent article is, to give an overview of the results of recently published studies in this field.

Kulcsszavak: kórokozó, szisztémás gyulladás, PCT, szepszis, antibiotikus terápia

Keywords: pathogen, systemic inflammation, PCT, sepsis, antibiotic therapy

Bevezetés

alkalmaznunk, mint az antibiotikum, immunglobulin, vagy az aktivált protein-C-terápia. Alapvetõen fontos kérdés tehát az, hogy van-e olyan jel (marker), melyet a szervezet akkor, és csak akkor ad, ha súlyos bakteriális infekció érte? A legtöbbet vizsgált, és a szepszis kutatás történelmi szempontjából is nagy jelentõséggel bírnak a citokinek. Hátrányuk azonban, hogy féléletidejük rövid, betegágy melletti alkalmazásuk ezért erõsen korlátozott, a méréshez szükséges felszerelés pedig drága (22). A mindennapi rutinban leggyakrabban használt két, infekció-, illetve szepszismarker, a C-reaktív protein (CRP) és a procalcitonin (PCT). A CRP hátránya, hogy szintje jelentõsen megemelkedik nemcsak szepszis esetén, hanem mûtétek után, traumát követõen, tumoros betegeknél éppúgy, mint autoimmun, vagy különféle fertõzéses megbetegedésekben szenvedõknél (15). A PCT-t a bakteriális szepszis legérzékenyebb markerének tartjuk immár 15 éve (3,14), bár kétségtelen, hogy bonyolult molekuláris és cellularis folyamatok révén nemcsak az endotoxinok, hanem a szöveti sérülés is okozhatja a PCT szint emelkedését, de jóval kisebb mértékben, mint szepszis esetén (9,16,20,21). Az elsõ, 2004-ben megjelent meta-analízis adatai szerint a PCT vs. CRP szenzitivitása az infekció diagnózisában 88% vs. 75%, p<0,05, specificitásuk 81% vs. 67%, p<0,05 (19). Szemben a CRP-vel, a PCT nemcsak az infekciónak megbízhatóbb mutatója, de szorosabb korrelációt mutat a szervdiszfunkció súlyosságával, és követi annak alakulását is (6). Egy nagyon fontos tanulmány még arra is felhívja a figyelmünket, hogy a PCT-szintet nem elég egy alkalommal, hanem naponta kell mérni, és elsõsorban a dinamikáját kell értékelnünk, kvantitatív mérésekkel (11).

A szepszis, súlyos szepszis és szeptikus sokk, a legnagyobb kihívás az intenzív terápiában. A betegség incidenciája világszerte nõ, több millió szeptikus esetet regisztrálnak évente, és a rendkívül költséges kezelés ellenére, többen halnak meg szepszisben, mint emlõ és vastagbélrákban összesen, tehát ki kell jelenteni, hogy mára a szepszis népegészségügyi problémává vált (2,4,10). Annak ellenére, hogy milyen jelentõségû kórképpel állunk szemben, a szepszis pontos definíciója nem egyszerû. Jelenleg az 1991-es nemzetközi konszenzus-konferencián meghatározott definíciókat használjuk: infekció, bakteriémia, szisztémás gyulladásos válasz (SIRS), szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk, többszervi elégtelenség (2). Az itt megfogalmazottak alapján számos vizsgálat indult világszerte, melynek jelentõs részét képezte a szepszismarker-kutatás is. Erre azért volt szükség, mert bár a konszenzuskritériumok egységesítették a nomenklatúrát, és valamelyest a szemléletet, de abban, hogy biztonsággal el tudjuk különíteni a SIRS-t a szepszistõl, vajmi kevés segítséget adtak.

Markerek és mediátorok szepszisben A kritikus állapotú betegek ugyanolyan súlyosságú klinikai tüneteket mutatnak nem bakteriális eredetû SIRS esetén (pl.: politrauma, akut nekrotizáló pancreatitis stb.), mint bakteriális eredetû szepszisben. A szervtámogató kezeléseket illetõen (lélegeztetés, hemodinamikai támogatás, stb.) sincs különbség. Nagyon fontos viszont, hogy differenciáljuk a kettõt egymástól, hiszen szepszisben, azaz infekció okozta SIRS-ben olyan drága és súlyos mellékhatásokkal is bíró kezeléseket kell

3

2011-2.p65

3

2011.10.10., 8:23


Joggal merült fel tehát a kérdés, hogy vajon segíthet-e a PCT-szint és annak dinamikája az antibiotikus terápia indikációjának, kontraindikációjának felállításában?

Antibiotikus terápia Az antibiotikus terápia kétélû fegyver. Egyrészt, súlyos szepszisben, szeptikus sokkban, magas evidenciaszint támasztja alá azt a jelenlegi ajánlást, hogy a hypotensio megjelenését követõen egy órán belül el kell kezdeni az adekvát antibiotikus kezelést, mert minden egyes óra késlekedés, szignifikánsan csökkenti a beteg túlélési esélyeit (13,10). Van azonban adat arra vonatkozóan is, hogy az indokolatlan antibiotikum-használat drámaian megnöveli a multirezisztens kórokozók elszaporodását, a nehezen kezelhetõ nosocomialis infekciók elõfordulását, tehát az indokolatlan kezeléssel árthatunk is (1). Magas szenzitivitása, specificitása és gyors (12-24 órán belüli) reakciója alapján a PCT alkalmasnak tûnik a SIRS mögött megbúvó infekció igazolására vagy kizárására, tehát joggal merült fel az az elmélet, hogy a PCTszint monitorozása segítheti a klinikust az antibiotikus terápia indikációjában. Az egyik elsõ, ebben a témakörben végzett prospektív randomizált tanulmányban, légúti infekció gyanús betegekben az antibiotikus terápiát az egyik csoportban a PCT-szint alapján, míg a kontrollcsoportban hagyományos jelek alapján kezdeményezték. A protokoll infekciót feltételezett, ha a PCT≥5 ng/ml, és ajánlotta az antibiotikum-adást. Ha a beteg már antibiotikum-terápiában részesült, de a PCT≤0,25 ng/ml, akkor a kezelés leállítását javasolta. Hasonló klinikai kimenetel mellett, a PCT-csoportban felére csökkent az antibiotikum-használat. A köpet- és broncho-alveolaris lavage minták leoltási eredményei mindössze 21%-ban voltak pozitívak, ami mikrobiológiai megerõsítését adja a szerzõk hipotézisének, hogy nem minden akut légúti infekció bakteriális eredetû, tehát sok esetben az ex juvantibus antibiotikum-adás szükségtelen (7). A fentiekkel ellentétes eredményeket közöltek nemrégiben olyan betegeken, akiket COPD akut exacerbatioja miatt vettek fel (8). Azt találták ugyanis, hogy a betegek 58%-ában kimutatható volt baktérium, míg a PCT 75%-ban alacsony volt (medián = 0,06 ng/ml), míg a CRP mediánja 30 mg/l volt. A baktérium jelenlétét is valamivel pontosabban jelezte a CRP, mint a PCT (PCTAUC = 0,540 CRPAUC = 0,609, p = 0,19). A tanulmány eredményeit azonban fenntartásokkal kell fogadnunk. Egyrészt, az eredeti célkitûzés, a szisztémás kortikoszteroid és antibiotikum együttes adásának vizsgálata volt, másrészt sem a mintaméret, sem a módszerek nem tekinthetõk megfelelõnek. Az orvosok nem ismerték a PCTeredményeket (ezeket késõbb, a lefagyasztott mintákból határozták meg), csak a CRP-t. Kifogásolható továbbá, hogy a CRP csaknem valamennyi betegben magas volt, tehát klinikai haszna a napi rutinban továbbra is megkérdõjelezhetõ. Ugyanebben az évben, és ugyancsak a Chest-ben jelent meg egy prospektív vizsgálat, melyben azt találták, hogy közösségben szerzett pneumoniában,


a PCT szignifikánsan jobb volt a pozitív hemokultúra elõrejelzésében, mint a CRP, a leucocytosis, vagy egyéb klinikai mutatók (17). Különbözõ határértékekkel (0,1; 0,25; 0,5 ng/ml) 99, 96 és 88%-os érzékenységgel jelezte a PCT a pozitív hemokultúrát ebben a betegcsoportban, ami ellentmond az elõzõ vizsgálat konklúziójának. Néhány évvel ezelõtt jelent meg egy, 79 szeptikus betegen végzett prospektív randomizált vizsgálat a PCTszintmonitorozás és az antibiotikus terápia kapcsolatáról (18). A PCT-csoportban a betegeknél leállították az antibiotikus kezelést, ha a PCT-szint 90%-kal kezdeti érték alá csökkent, de nem korábban, mint 3 nappal az antibiotikum elindítása után, és akkor, ha a kezdeti PCTszint <1ng/ml; és nem korábban, mint az 5. nap, ha a kezdeti PCT-szint ≥1ng/ml volt, és a klinikusok is egyet értettek a döntéssel. A kontrollcsoportban a hagyományos, empirikus jelek alapján döntöttek a klinikusok. A protokoll szerint kezelt betegek (n=68) analízise során, a PCT-csoport betegei szignifikánsan rövidebb ideig kaptak antibiotikumot az elsõ infekciójuk alkalmával: medián = 6 (min: 4 – max: 16) vs. 10 (3-33), p=0,003. Az antibiotikum-expozíciót illetõen, a PCT-csoport betegei szignifikánsan kevesebb napig kaptak antibiotikumot: 504 vs. 655, p=0,0002. Végezetül, az antibiotikum nélküli életben töltött napok száma is szignifikánsan több volt a PCT-csoportban: 17,4±7,6 vs. 13,3±7,6, p=0,04. A közlemény konklúziója az volt, hogy a napi PCT-szint kinetikán alapuló döntési algoritmus alkalmazása szignifikánsan megrövidíti az antibiotikus terápia idejét anélkül, hogy érdemben rontaná a betegek túlélési esélyeit súlyos szepszisben és szeptikus sokkban. Mindmáig a legnagyobb betegszámon végzett vizsgálat, az ún. PRORATA-tanulmány (PROcalcitonin to Reduce Antibiotic Treatments in Acutely ill patients) volt. Ebbe a prospektív, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatba 630, intenzív osztályon kezelt beteget vontak be, és randomizáltak PCT-vezérelt és kontrollcsoportba. A PCT-vezérelt csoportnál javasolt döntési algoritmust a 1. ábra mutatja (5). Ebben a vizsgálatban nem csak az antibiotikus terápia indikációjában, hanem a kezelés leállításában is alkalmazták a PCT-szintet, illetve a PCT-szint kinetikáját. Azt találták, hogy az antibiotikum-expozíció átlag 2,7 nappal volt rövidebb a PCTcsoportban, és az antibiotikum expozíció ugyanitt 23%kal volt kisebb, mint a kontrollcsoportban. Kisebb különbséget észleltek tehát, mint a korábbi vizsgálatokban, de fontos megjegyezni, hogy a betegeket kezelõ klinikusok 219 esetben nem követték a protokollt, amire a protokoll tulajdonképpen, etikai okokból lehetõséget is kellett, hogy adjon. Felmerül tehát a kérdés, ha minden esetben betartják a protokollban foglalt javaslatot, akkor hogyan alakul a végeredmény? További korlátja ennek a vizsgálatnak, hogy a bevont populáció mindössze 10%a volt sebészeti beteg, akiknek aránya, egy átlagos multidiszciplináris osztályon jóval magasabb, 50-60%. Saját gyakorlatunkban napi rendszerességgel mérjük a PCT-szintet kvantitatív módszerrel, csaknem valamennyi kritikus állapotú betegünknél, és az eredményeknek nagy szerepe van az antibiotikus terápia stra-

4

2011-2.p65

4

2011.10.10., 8:23



1. ábra: PRORATA-protokoll (5)

tégiájának kialakításában. Az alábbi néhány pont némi segítséget nyújthat abban, hogy hozzávetõlegesen hogyan lehet a PCT segítségével az antibiotikum-adás indikációját megerõsíteni, vagy elvetni. 1. SIRS-tünetek megjelenésekor: a. PCT magas, vagy emelkedik = AB b. PCT magas, vagy emelkedik, de a beteg már AB-kezelésben részesül = AB-váltás c. PCT alacsony, nincs egyértelmû góc = leoltás, várakozás 2. A beteg klinikai állapota javul az AB-adás megkezdését követõen a 3. napon: a. Góc igazolódott, vagy erõs gyanú a góc meglétére, és a PCT csökken = AB-terápia folytatása b. Góc nem igazolódott, leoltások negatívak, PCT alacsony maradt = AB leállítása 3. Súlyos szepszis, szeptikus sokk klinikai jeleinek megjelenése = széles spektrumú AB-kezelés (függetlenül a PCT-tõl, viszont a további kezelés segítése céljából napi PCT-szint meghatározás) A fenti, csak néhány példa, és természetesen számos kombináció képzelhetõ el, melynek taglalása itt most szükségtelen. Azonban, ha valaki a fentiek alap-

ján, ezt a koncepciót elkezdi alkalmazni, hamar kialakíthatja magának azt a döntési algoritmust, amiben a legnagyobb súllyal latba esõ klinikai progresszió mellett, megfelelõ hangsúlyt fektet a góckeresésre, és a PCT-szint segítségével bátrabban meri majd meghozni azt a döntést, hogy nem kezd antibiotikumot pl. egy hirtelen fellépõ magas láz miatt, vagy idõben, akár 2-3 nap múlva is leállítja a megkezdett antibiotikus kezelést. Növelheti biztonságunkat az a tény, hogy a beteg intenzív osztályon van, tehát észlelése folyamatos, ezért döntéseink bármikor revideálhatóak, amennyiben a beteg állapota azt úgy követeli.

Összefoglalás Az elmúlt évek kutatási eredményei alapján úgy tûnik, hogy a PCT a ma ismert legérzékenyebb mutatója a bakteriális infekciónak, illetve az infekció progressziójának, ezért segíthet az antibiotikus kezelés indikációjának eldöntésében, fõleg akkor, ha kvantitatívan mérjük, és a dinamikáját értékeljük. További vizsgálatokra van szükség annak eldöntésére, hogy különbözõ súlyosságú betegeknél milyen határértékeket válasszunk, vagy ami még érdekesebb, hogy milyen naponkénti változást 5

2011-2.p65

5

2011.10.10., 8:23



tekintsünk kórosnak. Valószínûleg nagy elõrelépést fog jelenteni, amikor megjelennek a PASS-tanulmány (Procalcitonin And Survival Study) eredményei, melyben a hagyományos kezelésen átesõ betegek túlélését hasonlítják a PCT-vel kiegészített diagnosztikus és kezelési algoritmus szerint kezelt betegek kimeneteléhez (12). A szerzõk 2008. júniusában már a tervezett 1000 betegbõl 700 bevonásánál tartottak, és már túl voltak két idõközi elemzésen. Minden valószínûség szerint ez a vizsgálat hosszú idõre meghatározza majd a szakmai véleményt a PCT napi diagnosztikában és kezelésben betöltött szerepérõl.

10.

11.

12.

13.

Irodalomjegyzék

1. Albrich W., Monnet D.L., Harbarth S. et al.: Antibiotic selection pressure and resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Emerg. Infect. Dis., 10: 514-517, 2004 2. American College of Chest Physicians – Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care. Med., 20, 864-875, 1992 3. Assicot M., Gendrel D., Carsin H. et al.: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet, 341, 515-518, 1993 4. Bone R.C., Fisher C.J., Clemmer T.P. et al.: A controlled clinical trial of high dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med., 317, 654-658, 1987 5. Bouadma L., Luyt C.E., Tubach F. et al.: Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 375, 463-474, 2010 6. Castelli G.P., Pognani C., Meisner M. et al.: Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Crit. Care, 8, R234-R240, 2004 7. Christ-Crain M., Jaccard-Stolz D., Bingisser R. et al.: Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster randomised, single blinded intervention trial. Lancet, 363, 600-607, 2004 8. Daniels J.M.A., Schoorl M., Snijders D. et al.: Procalcitonin vs C-reactive protein as predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD. Chest, 138, 1108–1115, 2010 9. de Werra I., Jaccard C., Corradin S.B. et al.: Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

patients with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit. Care Med., 25, 607-613, 1997 Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Intens. Care Med., 34, 17-60, 2008 Jensen J.U., Heslet L., Jensen T.H. et al.: Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit. Care Med., 34, 25962602, 2006 Jensen J.U., Lundgren B., Hein L. et al.: The Procalcitonin And Survival Study (PASS). BMC Infectious Diseases, 8: 91, 2008 Kumar A., Roberts D., Wood K.E. et al.: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit. Care Med., 34, 15891596, 2006 Meisner M., Tschaikowsky K., Schnabel S. et al.: Procalcitonin–influence of temperature, storage, anticoagulation and arterial or venous asservation of blood samples on procalcitonin concentrations. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 35, 597-601, 1997 Mimoz O., Benoist J.F., Edouard A.R. et al.: Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intens. Care Med., 24, 185-188, 1998 Molnár Z., Szakmány T., Kõszegi T. et al.: Microalbuminuria and serum procalcitonin levels following oesophagectomy. Eur. J. Anaesthesiol., 17, 464-465, 2000 Müller F., Christ-Crain M., Bregenzer T. et al.: Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort trial. Chest, 138, 121-129, 2010 Nobre V., Harbarth S., Graf J-D. et al.: Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 177, 498-505, 2008 Simon L., Gauvin F., Amre D.K. et al.: Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and metaanalysis. Clin. Infect. Dis., 39, 206-217, 2004 Suprin E., Camus C., Gacouin A. et al.: Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Intens. Care Med., 26, 1232-1238, 2000 Szakmany T., Molnar Z.: Procalcitonin levels do not predict mortality following major abdominal surgery. Can. J. Anaesth., 50, 1082-1083, 2003 Thompson D., Milford-Ward A., Whicher J.T.: The value of acute phase protein measurements in clinical practice. Ann. Clin. Biochem., 29, 123-131, 1992

6

2011-2.p65

6

2011.10.10., 8:23


Újabb biomarkerek (copeptin, pro-ANP, adrenomedullin)

Újabb biomarkerek (copeptin, pro-ANP, adrenomedullin) Dr. Kanizsai Péter, DEAA Pécsi Tudományegyetem, Sürgõsségi Orvostani Tanszék, Pécs Összefoglalás: A sürgõsségi orvoslásban talán az idõfaktor az, ami egyik kiváló fokmérõje lehet a betegellátás színvonalának. Nem véletlen, hogy napjainkban egyre inkább igyekszünk megtalálni azokat a diagnosztikai eljárásokat, melyek pontosan és gyorsan adnak felvilágosítást a kórtani folyamatokról. Ezen faktorok közt tartjuk számon a copeptint, az adrenomedullint és a pro-ANP-t, melyek mérése már nemcsak laboratóriumi körülmények közt, hanem a betegágy mellett is elvégezhetõ, támogatva ezzel a gyógyító orvost, javítva az ellátás minõségét és a morbiditást, illetve mortalitást.

Summary: It may be the time factor that may correlate better than anything else with the quality of patient care in emergency medicine. Therefore, we continuously make efforts to find those diagnostic tools that enable us to look into the pathophysiologic processes of different diseases in a quick and adequate fashion. The aim of the present paper is to clarify the role of new peptides that not only prove useful under laboratory conditions but also at the bedside, supporting the physician and improving the quality of care, decreasing morbidity and mortality.

Kulcsszavak: sürgõsségi betegellátás, sürgõsségi osztály, biomarkerek, copeptin, adrenomedullin, pro-ANP

Key words: emergency medicine, emergency ward, biomarkers, copeptin, adrenomedullin, pro-ANP

Bevezetés

gen azonosítottak. Mivel potens vasodilatator, az értónus meghatározásában döntõ a szerepe, így mérésével lehetõség nyílik a szisztémás vascularis ellenállásra kifejtett hatás nyomon követésére. Jelen összefoglaló írás célja, hogy az újabb biomarkerekrõl bõvebb áttekintést adjon részint sürgõsségi orvosi, részint pedig intenzíves szemmel.

A sürgõsségi betegellátás alapvetõ célja a minél gyorsabb és minél pontosabb diagnosztika. Különösen igaz ez akut szituációkban, ahol az „aki idõt nyer, életet nyer” szóról szóra érthetõ. Nem meglepõ, hogy számos kutatás foglalkozik olyan új biomarkerek vizsgálatával, melyek használata megkönnyíti a diagnosztikai folyamatokat. Elvárható minden, általunk vizsgált paramétertõl, hogy az adott folyamatra specifikus legyen, könnyen és pontosan kimutatható, a vizsgálat reprodukálható legyen, illetve idõbeli változása jól korreláljon a betegség lefolyásával. Az eddigi klinikai gyakorlatban használt biomarkerek szintjének mérése ugyan egyre inkább megoldható, azonban ezeknek csak egy része felel meg a fenti követelményeknek, így nem csoda, hogy nagy az érdeklõdés az újabban már rutinszerûen alkalmazott új biomarkerek iránt. Ezek egyike a copeptin, mely az arginin-vazopreszszin (AVP, ADH) szintjével korrelál kiválóan. Ez a hormon kulcsszerepet tölt be a szervezet folyadéktereinek meghatározásában, így érthetõ, hogy szintjének akár indirekt módon történõ meghatározása döntõ fontosságú lehet a szívbetegségek gyógyításában. A másik ilyen peptid a pro-ANP. Volumenterhelés esetén a pitvarok termelik az ún. atrialis natriuretikus peptidet, melynek szekréciója a pitvari feszülés következtében fokozódik. Mostanáig ennek rutinszerû mérése csak kísérleti körülmények közt volt megoldható, de az általunk használt eljárás segítségével prekurzorának szintjét akár sorozatos mérésekkel is ellenõrizhetjük, melyek csakúgy, mint a copeptinnel történõ mérések, segíthetik a diuretikus, illetve folyadékterápia megtervezését, monitorozását. A harmadik, a vazoregulációban jelentõs hatással bíró peptid az adrenomedullin, melyet nem is olyan ré-

A copeptin Az arginin-vazopresszin, vagy ahogy napjainkban használjuk, az antidiuretikus hormon (ADH) egyike azon molekuláknak, melyek a keringési rendszer mûködésének összehangolásában döntõ fontosságúak. Az antidiuretikus hormon hatására a vesékben – a distalis tubulusokban és a gyûjtõcsatornákban – a víz visszaszívódik a kiválasztott vizeletbõl. Ezt a hatást az ADH úgy éri el, hogy vízáteresztõ csatornákat (például aquaporin-2, AQP2) épít be a vesecsatornák falába, amin keresztül a víz a tubulussejtekbe visszaáramlik (7). A visszaszívott vízmennyiség növeli a keringõ vérvolument, hozzájárulva a verõ- és perctérfogat emeléséhez. Vasoconstrictor hatású (innen a régi elnevezés is: vazopresszin), ezáltal növeli a szisztémás vascularis ellenállást. A probléma az ADH-val csak annyi, hogy szintjének mérése igencsak nehézkes, mivel plazma féléletideje rendkívül rövid. Ezt a problémát küszöböli ki a copeptin, mely egy glikozilált, 39 aminosavból álló hormon, s melyet Holwerda írt le elõször 1972-ben (9). Az ADH és a copeptin prekurzora ugyanaz a fehérje, a 164 aminosav hosszúságú preprovasopressin, mely tartalmaz egy jelzõ peptidet, az ADH-t, a neurohipofizint és a copeptint (21). A prekurzor átalakulás során a copeptin, mint a pro-AVP C-terminálisa szabadul fel együtt az ADH-val. Az ADH-val ellentétben a copeptin szobahõmérsékleten igen stabil, mérése könnyen megoldható. 7

2011-2.p65

7

2011.10.10., 8:23


A copeptin nemcsak, hogy együtt szecernálódik az ADH-val, de hatásuk is hasonló. A plazma ozmolalitásváltozásaira ugyanolyan kinetikával reagál, mint az ADH, azaz diabetes insipidusban mennyisége lecsökken, illetve SIADH-ban (Syndrome of Inappropriate ADH Secretion) jelentõsen megemelkedik (4). Normál szintje egészséges önkéntesekben 1-12 pmol/l (15). Míg szintváltozásai a normális hormonális folyamatok során lassan mennek végbe, súlyos állapotokban, mint sokk, szepszis, stroke, koponyatrauma, az ADH szintjével együtt rapidan változó copeptin szintjének változása diagnosztikus és prognosztikus értékû lehet. Kardiogén sokkban szintje természetesen megemelkedik, csakúgy, mint hipovolémiás sokkban. Ez utóbbi során kísérleti adatok szerint 7,5 pmol/l-rõl 225 pmol/l-re is emelkedhet. Csúcsát a kivéreztetést követõ 3. órában érte el, majd reperfúziót követõen csökkenni kezdett (14). Akut infarktusban vizsgálták a copeptin szintjének változásait. A LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) study kapcsán derült fény arra, hogy a copeptin szintje az infarktust követõ elsõ napon volt a legmagasabb, majd csökkenõ tendenciát mutatva tetõzött a 2-5. napon, el nem érve az egészséges kontrollok copeptin szintjét (12). Érdekes, hogy azokban a betegekben, akik késõbb elhunytak, illetve szívelégtelenség miatt újabb kórházi felvételre kerültek, a copeptin szintje magasabb volt, mint azokban, akiknél a szívinfarktus szövõdménymentesen zajlott. A fenti megfigyelés vezette arra Reichlint és Müllert, hogy vizsgálni kezdjék sürgõsségi osztályokon megjelenõ, mellkasi fájdalmat panaszoló betegek szérum copeptin szintjének változásait. A tény, hogy ezen betegekben a copeptin szintje már a tünetek megjelenését követõ 0-4 órán belül emelkedett, amikor a troponin-T szintje még mérhetetlen volt, meglehetõsen ígéretesnek bizonyult. A következõ órákban a copeptin szintje csökkenni, míg a troponin-T szintje növekedni kezdett. Ez a kinetika azt sugallja, hogy a két marker kinetikája együtt jóval pontosabban korrelál az akut infarktus lefolyásával; amennyiben a beteg troponin tesztje negatív és a copeptin szintje sem éri el a 14 pmol/l-t, akkor az akut szívinfarktus nagy valószínûséggel kizárható (negatív prediktív érték>99%!) (19). Egy másik multicentrikus vizsgálat akut coronaria szindrómás (ACS) betegekben vizsgálta a copeptin és atroponin-T szintváltozásainak összefüggéseit. Az eredmény fõként azokban a betegekben volt szembetûnõ, akik a mellkasi panaszok kialakulását követõ 3 órán belül jelentkeztek a sürgõsségi osztályon (11). Hogy a jövõben az AMI és ACS gyors diagnosztikájában az aranystandard a troponin marad-e önmagában, vagy a copeptinnel együtt, netalán teljes szemléletváltozás következik be, és a copeptin lesz az, melynek szintváltozásai irányadóak lesznek a diagnosztikában és a prognosztikában, még kérdéses. Erre keres választ a jelenleg is folyó CHOPIN vizsgálat (Copeptin Helps the early detection Of Patients with acute myocardial INfarction). Hogy mi okozza AMI-ban a copeptin gyors szintemelkedését, nem teljesen világos. Két lehetséges ma-


gyarázat is van erre, melyek közül az egyik szerint az ADH egy olyan stresszhormon, melynek szintje gyorsan változik minden olyan állapotban, amely az életet fenyegeti. Ilyen az AMI is, vagy pl. a stroke. A másik elgondolás szerint a szív alultöltése az, ami baroreceptorstimulációhoz, mitöbb baroreceptor-sérüléshez vezethet, elõbbi pedig az ADH/copeptin szintjének gyors emelkedését jelenti. A copeptin szintjének változásait nemcsak AMIban, hanem szívelégtelenségben is vizsgálták. Ismeretes, hogy az ADH a V1 és V2 receptorokon keresztül hatva fokozhatja a bal kamra diszfunkciót, mégpedig növelve a szisztolés és a diasztolés falfeszülést, valamint fokozva a bal kamra hipertrófiát és a remodellinget. Stoiser valamint Gegenhuber és munkatársaik vizsgálták a copeptin szerepét pangásos szívelégtelenségben. Eredményeik rámutatnak, hogy azon betegek mortalitása, akiknél magasabb copeptinszinteket mértek, szignifikánsan magasabb (5, 20). Minthogy minden jel arra mutat, hogy az ADH/copeptin szintek jól korrelálnak a V1-receptor mediálta myocytafehérjeszintézissel, a fokozott vasoconstrictioval, utóterheléssel és kamrafeszüléssel, az ADH agonista vaptánok szerepe a szívelégtelenség kezelésében egyre inkább tisztázandó. Neuhold és Pacher nagyszámú betegen vizsgálta, hogy 5 és 65% közti ejekciós frakciójú (EF) betegekben milyen korreláció áll fenn az EF és a copeptinszintek között. Azt találták, hogy az 5,75 pmol/l alatti copeptinszintek esetén a legalacsonyabb a mortalitás (<12%), míg a 21,7 pmol/l feletti szintek több mint 50%-os mortalitással járnak (17). Az OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan) vizsgálat eredményei megerõsítették a korábbi feltételezéseket, melyek szerint a copeptinszintek jól korrelálnak a szívinfarktust követõ morbiditással és mortalitással, prediktív értéke pedig meghaladja a BNP és az NTproBNP prediktív értékeit (23). A copeptin szerepét nemcsak kardiológiai betegekben kutatták, hanem stroke-ban is. Katan és munkatársai azt vizsgálták, hogy ischaemiás stroke-ban hogyan alakul a copeptin szintje. Eredményeik szerint a stroke súlyosságával jól korrelál a copeptin mennyisége a vérben, illetve rávilágítottak arra, hogy a magasabb copeptinszintek rosszabb gyógyulási hajlammal, valamint emelkedett mortalitással járnak (10). Szív- és vesebetegségekben az egyik leggyakoribb elektrolitzavar a hyponatraemia. A plazma copeptinszintek vizsgálata ígéretes lehet a hyponatraemiával együtt járó kórképek kivizsgálásában, illetve differenciáldiagnosztikájában, így pl. a SIADH esetében, ahol a copeptin és a vizelet nátriumtartalmának vizsgálata diagnosztikus értékû (4). Sebészi beavatkozásokat követõen a copeptinszint vizsgálata segíthet a folyadékterápia megtervezésében, hiszen ezek azok az állapotok, amikor a fokozott ADH szekréció következtében kialakult hyponatraemia tovább rontható hipotóniás oldatok adásával.

8

2011-2.p65

8

2011.10.10., 8:23


Vesebetegekben vizsgálták a mikroalbuminuria és a copeptin összefüggéseit és azt találták, hogy az emelkedett copeptinszint emelkedett mikroalbuminuriával társul (3), illetve vesetranszplantáltakban a copeptin szintjének emelkedése jól korrelált a transzplantált vese funkciójának romlásával (13).

A pro-ANP A natriuretikus peptidek szekréciója a szívizomzat feszülésének következtében fokozódik. Különösen igaz ez szívelégtelen betegek esetében, ahol mind az A-típusú (atriális), mind pedig a B-típusú natriuretikus faktor, illetve perkurzoraik, az NT-(N-terminális)proANP és NT-proBNP szintje érzékeny markere a szív volumenterhelésének. Érdekes, hogy a pro-forma féléletideje hosszabb, mint az aktív hormon féléletideje, így azok mérése könnyebben megoldható (6). A natriuretikus faktorok szerepe sokrétû: a natriurézis és diurézis fokozása mellett antagonizálják a renin, az aldoszteron, a szimpatikus aktiváció, az ADH hatásait, illetve gátolják a vascularis simaizomsejtek hipertrófiáját, ezáltal hozzájárulnak az érfal rugalmasságának fenntartásához. A gyakorlatban egy másik elterjedt módszer a midregionális (MR)-proANP mérése. Gegenhuber és munkatársai (6) azt találták, hogy sürgõsségi ellátás keretében, nehézlégzéssel érkezett betegekben az MR-proANP szintje segít azonosítani a fulladás okát, azaz szintjének emelkedése jól korrelál a pangásos szívelégtelenség okozta fulladás patofiziológiai folyamataival, szemben pl. a tüdõbetegségek következtében kialakuló fulladásos panaszokkal. Ez, az amúgy evidensnek tûnõ különbségtétel azért fontos, mert jobbszívfél-elégtelen tüdõbetegeknél leggyakrabban a pulmonológiai és kardiológiai okok keverednek, így pl. betegdiszpozíció szempontjából döntõ fontosságú lehet az eredet gyors tisztázása. A pro-ANP-t nemcsak cardialis markerként tartjuk számon, hiszen szintjének változásai jól korrelálnak a szeptikus folyamatokkal is. Morgenthaler és munkatársai (15) áttekintõ munkájukban az APACHE pontrendszer prediktivitását hasonlították össze a szérum pro-ANP-szintek változásainak prediktív értékével. Eredményeik szerint szeptikus, súlyos szeptikus, szeptikus sokkos és szisztémás gyulladásos válaszreakcióban szenvedõ betegek esetében a pro-ANP szintje a túlélõkben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nem túlélõkben (198 pmol/l vs. 853 pmol/l). A felfedezés jelentõsége, hogy megkönnyítheti a stratifikációt akár a gyógykezelés, akár a további intervenciós besorolás terén. A fentiek mellett a pro-ANP jól használható NYHA I-es, pangásos szívbetegségben szenvedõ betegek klasszifikációjára, aszimptomatikus, de balkamradiszfunkciós, aszimptomatikus szívelégtelen betegek szûrésére, az általános kardiológiai státusz meghatározására, AMI után prognosztikai faktorként, krónikus veseelégtelenség, preeklampszia, májbetegségek diagnózisának felállításában, illetve az ACE-gátló kezelés hatásosságának megítélésében.


Az adrenomedullin A relatíve frissen azonosított (1993) adrenomedullin 52 aminosavból álló peptid, mely szerkezeti hasonlóságot mutat a CGRP-vel (calcitonin gene related peptide), ezért hamar a figyelem középpontjába került (8). Szintézise a legtöbb szövetben megtörténik, de génexpressziója a legkifejezettebb a mellékvese zona glomerulosajában és a mellékvesevelõben, ugyanakkor fõ forrásaként nem e helyeket tartjuk számon, mivel egyéb, az adrenomedullinszint fokozódásával járó állapotokban a mellékvesevénában mért adrenomedullin szintje nem volt magasabb. Ugyanakkor megfigyelték, hogy mennyisége nõ pangásos szívelégtelenségben, vagy terhességben, de sem a szívben, sem pedig a placentában mért koncentrációk nem voltak magasabbak az átlag plazmakoncentrációnál, így fõ termelõdési helye egyelõre ismeretlen. Az adrenomedullin elsõdleges hatása, hogy valószínûleg az NO-szekréció fokozásán keresztül profúz és elnyújtott vasodilatatiot idéz elõ, hasonlóan a CGRPhez. Hatásánál fogva csökkenti a szisztémás vascularis ellenállást, ezáltal a vérnyomást is, melyet reflexes tachycardia, a verõtérfogat és a perctérfogat emelkedése követ. Hatását mind normotensiv, mind pedig hypertensiv állapotokban kifejti. Intakt tüdõkeringés esetén a pulmonalis vascularis ellenállásra nem hat, legalábbis macskákban. A koronária-keringést javítja, mi több Szokodi és munkatársainak vizsgálatai (22) rámutattak arra, hogy az adrenomedullin pozitív inotróp hatást fejt ki a szívizomra. Az agyi keringést is befolyásolja: vasodilatatiot idéz elõ az agyi erekben, azonban ennek pontos élettani szerepe nem tisztázott. Az adrenomedullin nemcsak a keringési rendszerben fejti ki hatását, hanem befolyásolja a növekedést is, fokozva azt. Ezzel párhuzamosan gátolja a sejtek proliferációját, a többi cAMP-szintet növelõ molekulához hasonlóan. Szerepe lehet még az embrionális angiogenezisben, illetve sejtdifferenciálódásban, azonban e funkció tisztázása még várat magára. Endokrin hatásai közt tartjuk számon, hogy a hipofízisben csökkenti az ACTH szekrécióját. Ugyan a normális aldoszteronszekréciót nem befolyásolja, de a patológiás körülmények közt termelõdõ aldoszteron mennyiségét csökkenti (8). A hasnyálmirigy inzulinszekrécióját fokozza, mely lehet direkt hatás is, de nem kizárt, hogy ez a vasodilatativ, szervperfúziót javító hatásán keresztül történik. Hasonló okokra vezethetõk vissza renalis hatásai is, fokozza a vese vérátáramlását, fokozza a GFR-t. Az adrenomedullin szintje számos kórállapotban emelkedik, így azok lefolyása jól korrelál az adrenomedullin szintjeinek változásával. Ilyen pl. a hypertonia, az AMI, a szívelégtelenség, a preeclampsia, szubarachnoidealis vérzés. Emelkedett adrenomedullin-szintet találunk még akut asztmában, COPD-ben, 1-es és 2-es típusú diabéteszben, thyreotoxicosisban, hyperaldosteronismusban, krónikus és akut veseelégtelenségben, glomerulonephritisben, májcirrhosisban, tüdõ-, gastrointestinalis daganatokban és természetesen szepszisben is (8). 9

2011-2.p65

9

2011.10.10., 8:23


Potocki és munkatársai azt találták, hogy az adrenomedullin ugyanúgy, mint a pro-BNP alkalmas akut dispnoés betegek rizikóelemzésére (18). Christ-Crain és munkacsoportja (1) közösségben szerzett pneumonia által indukált szepszisben vizsgálta a pro-adrenomedullin szerepét. Arra a következtetésre jutottak, hogy a pro-adrenomedullin, szemben a CRP-vel és a fehérvérsejt-számmal, a pneumonia súlyossági fokával kiválóan korrelált. Az elhunytak vérében már a felvételkor magasabb adrenomedullin-szintet mértek a túlélõkhöz képest. Mindezek alapján megállapították, hogy az adrenomedullin alkalmas a fenti feltételek mellett a rizikóelemzésre. A fenti munkacsoport vizsgálta szepszisben, súlyos szepszisben, szeptikus sokkban és szisztémás gyulladásos válaszreakcióban is a pro-adrenomedullin prognosztikai szerepét. Eredményeik bizonyítják, hogy a fenti betegcsoportokban már a felvételi pro-adrenomedullinszint is jól korrelált a morbiditással és a mortalitással – természetesen az állapot súlyossága magasabb proadrenomedullin-szinttel társult – és hasonló prediktív értékkel bírt, mint az APACHE II pontrendszer (2).

Összefoglalás Napjaink rohamosan fejlõdõ molekuláris biológiai és genetikai kutatásai egyre inkább éreztetik jelentõségüket a mindennapi orvosi gyakorlatban. Nem más a helyzet a sürgõsségi, intenzíves diagnosztikában sem, ahol a „point of care” meghatározás szerepe egyértelmûen felértékelõdött. Ehhez adnak segítséget az egyre szélesebb körben elérhetõ biomarkerek, így a fentebb tárgyalt copeptin, pro-ANP és adrenomedullin is. A tendencia, miszerint egyre szenzitívebb és egyre gyorsabb tesztek látnak napvilágot, tovább segíti a komplex betegellátást. Ugyanakkor nem szabad csak és kizárólag egy irányba tekinteni, hiszen látjuk, hogy az ágymelletti, vagy laboratóriumi diagnosztika egyre inkább komplexebb, több teszt együttes alkalmazása javítja azok individuális értékét. Ezt szem elõtt tartva kíváncsian figyeljük a változásokat és bízunk abban, hogy anyagi lehetõségeink a jövõben lehetõvé teszik számunkra, magyar orvosok számára az egyre szofisztikáltabb és megbízhatóbb vizsgálatok alkalmazását. Irodalomjegyzék

1. Christ-Crain M., Morgenthaler C., Stolz D. et al.: Proadrenomedullin to predict severity and outcome in community acquired pneumonia. Crit. Care, 10, 96104, 2006 2. Christ-Crain M., Morgenthaler C., Struck J. et al.: Midregional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis:an obesrvational study. Crit. Care, 9, 816824, 2005 3. Cirillo M.: Determinants of kidney dysfunction: is vasopressin a new player in the arena? Kidney Int., 77, 5-6, 2009


4. Fenske W., Stork S., Blechschmidt A. et al.: Copeptin in the differential diagnosis of hyponatremia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 94, 123-129, 2009 5. Gegenhuber A., Struck J., Dieplinger B. et al.: Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, midregional pro-A-type natriuretic peptide, mid-regional pro-adrenomedullin, and Copeptin to predict 1year mortality in patients with acute destabilized heart failure. J. Card. Fail., 13, 42-49, 2007 6. Gegenhuber A., Struck J., Poelz W. et al.: Midregional Pro-A-Type Natriuretic Peptide Measurements for Diagnosis of Acute Destabilized Heart Failure in Short-of-Breath Patients: Comparison with B-type Natriuretic Peptide (BNP) and Amino-Terminal proBNP. Clin. Chem., 52, 827-831, 2006 7. Guyton A.C.: Medical Physiology, ISBN 0-7216-02401, 2006 8. Hinson J.P., Kapas S., Smith D.M.: Adrenomedullin, a Multifunctional Regulatory Peptide. Endocr. Rev., 21, 138-167, 2000 9. Holwerda D.A.: A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries. I. Isolation and characterization. Eur. J. Biochem., 28, 334-339, 1972 10. Katan M., Fluri F., Morgenthaler N.G. et al.: Copeptin: a novel, independent prognostic marker in patients with ischemic stroke. Ann. Neurol., 66, 799-808, 2009 11. Keller T., Blankenberg S.: Copeptin Improves Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. Circ., 120, S1035, 2009 12. Khan S.Q., Dhillon O.S., O’Brien R.J., et al.: C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study. Circ., 115, 2103-2110, 2007 13. Meijer E., Bakker S.J., de Jong P.E. et al.: Copeptin, a surrogate marker of vasopressin, is associated with accelerated renal function decline in renal transplant recipients. Transplant., 88, 561-567, 2009 14. Morgenthaler N.G., Muller B., Struck J. et al.: Copeptin, a Stable Peptide of the Arginine Vasopressin Precursor, Is Elevated in Hemorrhagic and Septic Shock. Shock, 28, 219-226, 2007 15. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C. et al.: Assay for the measurement of copeptin, a stable Peptide derived from the precursor of vasopressin. Clin. Chem., 52, 112-119, 2006 16. Morgenthaler N., Struck J., Christ-Crain M. et al.: Proatrial natriuretic peptide is a prognostic marker in sepsis, similar to the APACHE II score: an observational study. Crit. Care, 9, R37-R45, 2005 17. Neuhold S., Huelsmann M., Strunk G. et al.: Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: prediction of death at different stages of the disease. J. Am. Coll. Cardiol., 52, 266-272, 2008 18. Potocki M., Bredtihardt T., Reichlin T. et al.: Midregional pro-Adrenomedullin in addition to B-type natriuretic peptides in the risk stratification of patients with

10

2011-2.p65

10

2011.10.10., 8:23



acute dyspnea: an observational study. Crit. Care, 13, 122-133, 2009 19. Reichlin T., Hochholzer W., Stelzig C. et al.: Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 54, 60-68, 2009 20. Stoiser B., Mortl D., Hulsmann M. et al.: Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure. Eur. J. Clin. Invest., 36, 771-778, 2006 21. Struck J., Morgenthaler N.G. and Bergmann A.: Copeptin, a stable peptide derived from the vasopressin

precursor, is elevated in serum of sepsis patients. Peptides, 26, 2500-2504, 2005 22. Szokodi J., Kinnunen P., Tavi P. et al.: Evidence for cAMP independent mechanisms mediating the effects of adrenomedullin, a new inotropic peptide. Circ., 97, 1062-1070, 1998 23. Voors A.A., von Haehling S., Anker S.D. et al.: Cterminal provasopressin (copeptin) is a strong prognostic marker in patients with heart failure after an acute myocardial infarction: results from the OPTIMAAL study. Eur. Heart J., 30, 1187-1194, 2009

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt 2011. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2011,- Ft + 5% áfa.

Megrendelõ neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

11

2011-2.p65

11

2011.10.10., 8:23


A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban ...

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban: a 2005-ös és a 2010-es auditok összehasonlítása Prof. Bogár Lajos Pécsi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs Összefoglalás: A súlyos szepszis és a szeptikus sokk intenzív osztályos epidemiológiai, diagnosztikai és terápiás jelenségeirõl két országos auditot végeztünk, az elsõt 2005-ben, a másodikat 2010-ben. A két kérdõíves felméréshez a 86 felkért intenzív osztály 59 és 65%-ának 2 hetes betegforgalmi adatait összesíthettük. 2010-ben szignifikánsan több beteget kezeltünk igazolt vagy gyanított infekcióval, mint 2005-ben, és közöttük 2010-ben sokkal több volt a közösségben szerzett fertõzés és kevesebb a kórházban akvirált. Az azonnali ellátást igénylõ és a sebészeti betegek hamarabb kerültek az intenzív osztályra 2010-ben, mint öt évvel korábban. A két audit összehasonlításakor kiderült, hogy az öt év alatt jelentõsen csökkent az infekcióval összefüggésbe hozható szervi elégtelenségek aránya, és jelentõsen növekedett az antibiotikum- és catecholamin-terápia alkalmazásának aránya. Az egyes szervi elégtelenséggel kapcsolatos halálozási kockázat az öt év alatt nem változott jelentõsen.

Summary: In years 2005 and 2010 two national audits were performed for studying the characteristics of severe sepsis and septic shock epidemiology, diagnostics and treatment in intensive care medicine in Hungary. The two surveys screened two-week periods and the response rates by the invited 86 intensive care units were 59% and 65% in 2005 and 2010, respectively. Significantly more patients were admitted with proven or suspected infection in 2010 than in 2005. The number of community acquired infections was higher but the hospital acquired ones were less in 2010 than before. The length of hospital treatment time was significantly shorter in 2010 than 5 years before. There was a decreasing trend in the number of organ insufficiencies associated with the infections and an increase in antibiotic and catecholamine treatment rate. There wasn’t any significant change in the mortality risk in relation with the organ insufficiencies.

Kulcsszavak: intenzív betegellátás, infekció, szepszis, szeptikus sokk, epidemiológia, mortalitás

Keywords: intensive care, infection, sepsis, septic shock, epidemiology, mortality

Bevezetés

az infekció keletkezési helye szempontjából nem volt különbözõ, viszont szoros összefüggést lehetett megállapítani a szervi elégtelenségek száma és a halálozási kockázat között. A 2005. novemberében végzett hazai vizsgálatban a súlyos szepszissel összefüggõ ITO-s halálozás kockázatát 45%-nak találtuk (4). Ez az érték a többi, releváns, nemzeti felmérés között elfogadhatónak tekinthetõ, mert 3 tanulmányban alacsonyabb szintet adtak közre (Finnország: 15%, Kanada: 29%, Horvátország: 35%), (12,13,10) és másik háromban magasabbat találtak (Németország: 47%, Kína: 51%, Spanyolország: 52%) (7,6,3). A szeptikus sokk tüneteivel kezelt hazai betegek halálozási rátáját 57%-osnak találtuk 2005-ben (4). Ez az állapotsúlyosság csak négy, másik vizsgálattal hasonlítható össze. Finnországban 25%-os (12), Horvátországban 34%-os (10), Franciaországban 54% (5) és Németországban 62%-os (7) volt a szeptikus sokk halálozási aránya. Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakfelügyelet szükségesnek látta, hogy a 2005-ös országos auditot megismételje, és az ötéves változásról képet alkosson. Célként fogalmazta meg a szepszis epidemiológiai adatainak összehasonlítását, a szervi elégtelenségek kialakulásának illetve a szervpótló kezelések alkalmazásának változását, és a szervelégtelenségekkel összefüggésbe hozható halálozási kockázat ismételt felmérését. A jelen közlemény a két audit szervelégtelenséggel kapcsolatos adatait hasonlítja össze.

Az intenzív terápia legnagyobb gyógyítási feladatait az infekciók szervkárosító következményei okozzák (11,17). A szeptikus kórfolyamat didaktikai szakaszait, vagyis a szisztémás gyulladásos válaszreakciót, a szepszist, a súlyos szepszist és a szeptikus sokkot 1992-ben definiálták (1). Ezt követõen több epidemiológiai felmérés elemezte a betegség társadalmi, egészségügyi és intenzív terápiás súlyát a nyugat-európai országokban (17), az USA-ban (2), Kanadában (13), Kínában (6), Ausztráliában, Új-Zélandon (8,14), Franciaországban (5,11,15), Finnországban (12), Norvégiában (9), Hollandiában (16), Németországban (7), Spanyolországban (3), Szlovákiában (18), Horvátországban (10) és Magyarországon (4). A hazai vizsgálatot 2005. novemberében végeztük azzal a céllal, hogy pontos képet kapjunk a hazai intenzív osztályokon a szeptikus kórfolyamat etiológiai jellemzõirõl (4). Akkor a kérdõíves felméréshez 51 intenzív osztály 2 hetes betegforgalmi adatait összesítettük. A 188, infekcióval kezelt beteg 42%-a közösségben, 37%a kórházban és 21%-a intenzív osztályon szerezte a fertõzést. A legkorábban és a leggyakrabban észlelt szervi elégtelenség tünete az artériás hypoxia és hypotensio volt, amely az infekciók 60 és 57%-ában jelent meg. A keringési sokkállapotot lehetett legközvetlenebbül összefüggésbe hozni az intenzív osztályos halálozás kockázatának növekedésével. A betegek mortalitási rizikója 12

2011-2.p65

12

2011.10.10., 8:23



Módszerek

elemeknek az óra pontossággal történt jelzése lehetõvé tette a szeptikus progresszió és a terápiás igyekezet gyorsaságának pontos követését.

Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakfelügyelet 2005. és 2010. októberének elsõ hetében elektronikus levéllel felkérte az összes hazai kórház, országos intézet és egyetemi kar központi intenzív terápiás osztályának vezetõjét, hogy vegyenek részt a súlyos szepszis és szeptikus sokk országos auditjában. Valamennyi információátadás és a szervezési feladatok teljesítése mindkét év októberében elektronikus levelezéssel valósult meg. A vizsgálók minden olyan betegrõl kitöltötték az adatgyûjtõ lapot, akik 2005. október 31., hétfõ, 0 óra 0 perc és november 13., vasárnap, éjfél között – akár élve, akár elhalálozás után – távoztak az intenzív osztályról. Ugyanez történt 2010-ben is, mindössze egy nap tolódással: a november 1., hétfõ és 14., vasárnap közötti idõszakot elemeztük. Így mindkét auditba bekerültek azok a betegek, akik a fenti idõhatárok közötti 2 hét során bármennyi ideig kezelés alatt álltak. A vizsgálat részletes adatszolgáltatást azonban csak azokról a betegekrõl igényelt, akiknél az intenzív kezelés közben az infekció gyanúja felmerült. Közösségben szerzett fertõzést állapítottunk meg, ha az infekció elsõ gyanújele az intézményi felvétel elsõ 48 órájában vagy annál korábban mutatkozott. Hasonlóképpen az intenzív osztályon akvirált nosocomialis fertõzés tényét az ott töltött elsõ 48 óra után megjelent megfelelõ tünet jelentette. Minden, e két kategóriába nem sorolható infekciót kórházi, nosocomialis fertõzésnek tekintettünk. A súlyos szepszis kategóriájába abban az esetben soroltuk a beteget, ha az infekció következtében valamelyik szervrendszer mûködésének elégtelensége is diagnosztizálható volt (1. táblázat). Az adatgyûjtés során rögzítésre kerültek azok az információk is, amelyek az infekció kezelésére, illetve az egyes szervrendszerek mûködésének támogatására, pótlására utaltak, megjelölve a terápia kezdetének és fenntartásának az idejét is. Az infekció megjelenésének, a kórházi és intenzív osztályos felvételnek valamint a szeptikus szövõdményeknek és a kezelési tevékenységSzervrendszer

A súlyos szepszis diagnózisának szervi kritériuma

Keringés (artériás hypotensio)

RRs ≤ 90 Hgmm vagy MAP ≤ 70 Hgmm legalább egy órán át a sokktalanításhoz elegendõ iv. folyadékbevitel ellenére

Kiválasztás (oliguria)

Átlagos diuresis < 0,5 ml/ttkg/óra legalább 2 órán keresztül a megfelelõ iv. folyadékbevitel ellenére

Légzés (artériás hypoxaemia)

PaO2/FiO2 ≤ 250 Hgmm

Metabolikus

Az artériás pH ≤ 7,30 vagy a bázishiány ≥ 5,0 mmol/l

Vérképzés (thrombocytopenia)

A thrombocytaszám < 80.000/μl, vagy 50%-os csökkenés a megelõzõ 3 nap során mért legmagasabb értékrõl

1. táblázat: A szervi elégtelenségek kritériumai (RRs: systolés vérnyomás, MAP: artériás középnyomás, iv.: intravénás)

Statisztikai elemzés Az adatokat mediánértékkel és az interkvartilis tartomány szélsõ értékeivel jellemezzük. A kategóriákba sorolt esetszámok közötti statisztikai különbség számítására a Fischer-féle egzakt tesztet alkalmaztuk.

Eredmények Demográfiai adatok A 2005-ös felmérésben 51, a 2010-esben 56 intenzív osztályról érkeztek adatlapok, ez az összes felkért osztály 59, illetve 65%-a. A kéthetes vizsgálati idõszakban 2005-ben 789, 2010-ben 866 beteget bocsátottak el, eszerint az adatszolgáltató intenzív osztályokon mindkét auditnál átlagosan 15,5-15,5 beteget kezeltek. Az 5 év alatt jelentõsen változott az infekció gyanújának aránya. 2005-ben a betegek 23,8%-ában, 2010-ben 35,5%ában feltételeztek infekciót. A gyanított fertõzések következményei, a súlyos szepszis és a szeptikus sokk nem különbözött a két vizsgálati idõszakban. A teljes populációra vonatkoztatva 2005-ben a betegek 19,0%-ának állapota jutott súlyos szepszisig, 13,7%-a lett szeptikus sokkos. Ezek az arányok 2010-ben 22,7%-nak és 13,4%nak adódtak. A 2005-ös auditban a betegek 47%-a sebészeti osztályról került az ITO-kra, ez az arány mindössze 33%-os volt 2010-ben (2. táblázat). A teljes populáció életkor-mediánja 2005-ben 64, 2010-ben 66 évnek adódott. Ez az érték sebészeti betegekben 68 és 67, belgyógyászatiakban 62 és 67 év volt. Az intenzív osztályos felvételt megelõzõen a 2005-ös betegcsoportot 58 órán át kezelték valamilyen kórházi osztályon, ez az idõ 5 évvel késõbb 22 órára csökkent. Ennek legfõbb oka az lehet, hogy a sürgõsségi osztályról, illetve közvetlenül a mentõktõl átvett betegek aránya 2010-re megnövekedett (2. táblázat). A két audit teljes betegcsoportjait hasonló ideig kezelték az ITO-kon. 2005-ben a medián kezelési nap 8, 2010-ben 7 nap volt, és ez az érték az alcsoportokban is hasonlónak adódott (2. táblázat). Nem különbözött egymástól a két vizsgálat az infekció diagnosztizálásának idejét tekintve sem.

Az infekciók súlyos szövõdményei Az infekciókkal összefüggésbe hozható szervi elégtelenség tünetei között 2005-ben 42%-kal a kórházi infekció, 2010-ben 59%-kal a közösségben akvirált fertõzés volt a leggyakoribb (3. táblázat). Az artériás hypotensio a betegek több mint felében megjelent 2005-ben, és kevesebb, mint a betegek 40%-ában volt észlelhetõ 2010-ben. Ez a csökkenés az ITO-n akvirált infekciók alcsoportjában volt legkifejezettebb (64 v. 31%). Az oligu13

2011-2.p65

13

2011.10.10., 8:23


A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban ... Beküldõ

Paraméter

Év

Teljes csoport

Sebészet

Belgyógyászat

Egyéb Sürgõsségi

Betegszám (%) Életkor, évek A kórházi kezelés hossza az ITO felvétel elõtt, óra Az ITO-s kezelés hossza, nap Az infekció diagnosztizálásának idõpontja az ITO-s felvétel után, óra

2005

188 (100%)

89 (47%)

70 (37%)

2010

307 (100%)

98 (33%)

85 (29%)

2005

64 (52, 74)

68 (56, 74)

62 (51, 75)

2010

66 (56, 75)

67 (58, 74)

67 (56, 75)

2005

58 (3, 149)

82 (16, 192)

45 (4, 143)

2010

22 (1, 101)

66 (22, 180)

54 (7, 193)

2005

8 (4, 15)

8 (4, 13)

9 (4, 16)

2010

7 (3, 13)

7 (3, 12)

9 (4, 15)

Mentõk

29 (16%) 88 (30%)

23 (8%)

52 (37, 64) 62 (53, 78)

66 (52, 74)

3 (0, 77) 2 (0,5, 5)

0 (0, 0,5) 9 (5, 16)

6 (3, 12)

2005

0 (0, 41)

0 (0, 47)

1 (0, 35)

2010

0 (-3, 21)

0 (-6, 24)

0 (-24, 12)

7 (3, 17) 0 (0, 39)

0 (-1, 6)

1 (0, 48)

2. táblázat: Az infekcióval kezelt betegek demográfiai adatai. Medián-értékek (interkvartilis tartomány), az egyéb kategóriát 2010-ben sürgõsségire és mentõkre bontottuk. ITO: intenzív terápiás osztály

riások aránya is jelentõsen mérséklõdött 5 év alatt, az artériás hypoxaemia jelentéktelen mértékben csökkent. Az infekcióhoz kapcsolódó metabolikus acidosis 2005ben a betegek közel felében, 2010-ben csak egyharmadában jelent meg (p<0,001). Ez a csökkenés szignifikáns volt a közösségben és az ITO-n szerzett infekciók alcsoportjaiban is (3. táblázat).

Az infekcióval kapcsolatos intenzív ápolási tevékenység Antibiotikumot kapott az összes, fertõzéssel vagy annak gyanújával kezelt beteg 84%-a 2005-ben, 96%-a 2010-ben (4. táblázat). Mindkét évben az intenzív terápiát túlélõk alcsoportjában 3%-kal alacsonyabb arányú volt az antibiotikum-terápia alkalmazása, mint az elhunytak között. Légzési elégtelenség esetén a betegek 96, illetve 95%-ában történt gépi lélegeztetés 2005-ben, illetve 2010-ben. A túlélõk és elhunytak közötti arányszám fordítottá vált a két vizsgált évben (98 és 93%, illetve 91 és 99%). Szeptikus sokkban catecholamin-terápiát és Szervi tünetek Összes beteg Artériás hypotensio

invazív vérnyomásmérést 2005-ben a betegek 79 és 67%ában végeztek. E két tevékenységre magasabb arányban került sor 2010-ben (91 és 78%). Sajnos az invazív hemodinamikai monitorozás alkalmazása csökkent: 2005-ben a szeptikus sokkos betegek 30%-ában, 2010ben csak 18%-ukban végeztek ilyen monitorozást. A csökkenés kifejezettebb volt az ITO-kezelés közben elhunytak alcsoportjában (az 5 év alatt 37%-ról 17%-ra esett az invazív hemodinamikai monitorozottak aránya). Akut veseelégtelenségben hemodialysisre a betegek 22%-ában került sor 2005-ben. 2010-ben ez az arányszám 30%-ra növekedett (4. táblázat).

Halálozási adatok A szervi elégtelenség-tünetekkel összefüggésbe hozható halálozási arányok között – 2005-ben és 2010ben is – a legmagasabbnak az oliguria bizonyult (62 és 67%), amelyet a thrombocytopenia (60 és 56%) követett. Az artériás hypotensio, azaz a szeptikus sokk 57 és 55%-os mortalitási kockázatot jelentett, a metabolikus

Év

Összes beteg

Közösségben akvirált infekció

Kórházi infekció

Az ITO-n akvirált infekció

2005

188 (100)

70 (37)

79 (42)

39 (21)

2010

307 (100)***

182 (59)***

70 (23)***

55 (18) NSz

2005

108 (57)

37 (53)

46 (58)

25 (64)

2010

118 (38)***

73 (40) NSz

28 (40)*

17 (31)**

Oliguria

2005

72 (38)

24 (34)

35 (44)

13 (33)

2010

75 (24)*

44 (24) NSz

20 (29) NSz

11 (20) NSz

Artériás hypoxaemia

2005

113 (60)

41 (59)

46 (58)

26 (67)

2010

172 (56) NSz

107 (59) NSz

40 (57) NSz

25 (45) NSz

Metabolikus acidosis

2005

88 (47)

33 (47)

38 (48)

17 (44)

2010

92 (30)**

53 (29)*

26 (37) NSz

13 (24)*

Thrombocytopenia

2005

41 (22)

16 (23)

17 (22)

8 (21)

2010

37 (12)*

22 (12)*

9 (13) NSz

6 (11) NSz

3. táblázat: Az infekcióval kezelt betegek súlyos szepszisére utaló szervi elégtelenség gyakorisága, n (%). A statisztikai számítás (Fischer-féle egzakt teszt) a két év közötti különbségre vonatkozik, *: p < 0,05, **: p < 0,001, ***: p < 0,0001, NSz: nem szignifikáns.

14

2011-2.p65

14

2011.10.10., 8:23


Kezelési tevékenység

A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban ... A betegek száma, A kezeltek aránya (%) A túlélõk között a akiknél a kezelés az elõzõ oszlopot kezelésben részeindikált volt 100%-nak véve sültek aránya (%)

Év

A túlélõk és Az elhunytak között elhunytak közötti a kezelésben részep sültek aránya (%)

2005

188

84

82

NSz

85

2010

307

96***

95

NSz

98

2005

113

96

98

NSz

93

2010

172

95 NSz

91

NSz

99

2005

108

79

71

*

85

2010

118

91*

96

*

86

Invazív artériás vérnyomásmérés

2005

108

67

73

NSz

62

2010

118

78 NSz

83

NSz

73

Invazív hemodinamikai monitorozás

2005

108

30

22

*

37

2010

118

18*

19

NSz

17

2005

72

22

15

NSz

26

2010

75

30 NSz

30

NSz

30

Antibiotikum-terápia Gépi lélegeztetés Catecholamin-terápia

Hemodialysis

4. táblázat: Az infekcióval kezeltek körében végzett diagnosztikus és terápiás tevékenység %-os aránya. A statisztikai számítás (Fischer-féle egzakt teszt) a két év közötti különbségre vonatkozik, a jobbról második oszlop jelzései a két szomszédos oszlopra vonatkoznak, *: p < 0,05, ***: p < 0,0001, NSz: nem szignifikáns

acidosist, illetve az artériás hypoxaemiát 55 és 57, illetve 48 és 43%-os halálozási aránnyal lehetett összefüggésbe hozni 2005-ben, illetve 2010-ben (4. táblázat). Az adott szervi elégtelenségtõl mentes betegek halálozási arányszámát az elõzõ értékekbõl kivonva megkapjuk a szövõdmény egyedi mortalitás-növelõ kockázatát. Ebbõl a szempontból 2005-ben az artériás hypotensio, illetve 2010-ben az oliguria bizonyult a legkedvezõtlenebbnek (40, illetve 45%-os addicionális halálozás). A második legfontosabb mortalitási kockázatnövelõ szervi elégtelenség 2005-ben az oliguria (35%), 2010-ben az artériás hypotensio volt (36%) (5. táblázat).

Megbeszélés A két audit összehasonlításából megállapítható, hogy 2010-ben átlagosan ugyanannyi beteget kezeltek a hazai intenzív osztályok, mint 2005-ben. Ezzel szemben jelentõsen növekedett a teljes ITO-s betegpopulációban az infekció gyanújával vagy annak igazolt tényével

Szervelégtelenség tünete

Artériás hypotensio Oliguria Artériás hypoxaemia Metabolikus acidosis Thrombocytopenia

kezelt betegek száma: 2005-ben 789 betegbõl 188 infekció (23,8%), 2010-ben 866 betegbõl 307 fertõzés (35,5%) (p < 0,0001). Az ITO-kon infekció gyanújával ellátottak életkor-mediánja nem változott, de jelentõsen csökkent az a kórházi kezelési idõ, ami az ITO-felvételt megelõzte (58 óráról 22-re, 2. táblázat). Ez a változás a sebészeti és a sürgõsségi betegellátás gyorsulásának tulajdonítható. A fertõzött betegek ITO-s kezelési ideje is rövidült: a 2005-ös 8 napról 7-re (2. táblázat). Ezek az értékek hasonlítanak a többi nemzeti felmérésben közölt adatokra, ugyanis a horvátországi átlag 5 nap (10), a finnországi 6 (12), a kínai 7 (6) és a németországi ITO-s kezelési idõ 12 nap volt (7). Az infekció diagnosztizálásának gyorsasága az ötéves idõszak alatt nem változott jelentõsen, mert a mediánértékek mindkét évben egybeestek az intenzív osztályos felvétel órájával a teljes infekciós populációban és a beküldõ osztályok alcsoportjaiban is (2. táblázat). 2010-ben a 2005-ös felméréshez képest szignifikánsan több beteg kerül ITO-ra közösségben szerzett infek-

A szervelégtelenség tekintetében pozitív betegek

A szervelégtelenségnek A szervelégtelenség tulajdonítható mortalitási szempontjából arány különbsége negatív betegek

Év

Összes beteg

2005

108

57%

+ 40%

17%

2010

118

55% NSz

+ 36%

19% NSz

2005

72

62%

+ 35%

27%

2010

75

67% NSz

+ 45%

22% NSz

2005

113

48%

+ 18%

30%

2010

172

43% NSz

+ 24%

19% NSz

2005

88

55%

+ 26%

29%

2010

37

57% NSz

+ 11%

46% p=0,0042

2005

41

60%

+ 26%

34%

2010

92

56% NSz

+ 33%

23% p=0,0225

5. táblázat: Az infekció szervi szövõdményeivel összefüggésbe hozható halálozási arányok. A statisztikai számítás (Fischer-féle egzakt teszt) a két év közötti különbségre vonatkozik (NSz: nem szignifikáns)

15

2011-2.p65

15

2011.10.10., 8:23



ció gyanújával, ugyanis 70 fõrõl (az összes fertõzött 37%a) 182-re (59%) emelkedett az ellátottak száma (p<0,0001). Ezzel szemben a kórházban akvirált fertõzések aránya szignifikánsan csökkent (42-rõl 23%-ra), de az intenzív osztályon szerzett infekciók aránya csak minimálisan változott 21-rõl 18%-ra, 3. táblázat). Az infekcióval összefüggésbe hozható szervi elégtelenségek (1. táblázat) között mindkét vizsgálatban az artériás hypoxaemia a leggyakoribb (60, illetve 56%, a változás nem szignifikáns). Ezzel szemben az artériás hypotensio, az oliguria, a metabolikus acidosis és a thrombocytopenia gyakorisága jelentõsen csökkent (rendre 57-rõl 38%-ra, p<0,0001; 38-ról 24%-ra, p<0,05; 47-rõl 30%-ra <0,001 és 22-rõl 12%-ra, p<0,05; 3. táblázat). Ezek az arányszámok nagyon hasonlóak a németországi 2007-es ITO-s epidemiológiai felmérésben (7) találtakkal (oliguria: 42%, artériás hypoxaemia 52%, metabolikus acidosis: 18% és thrombocytopenia: 22%). Ha a szervi elégtelenségek számát a fertõzések akvirálási helye szerint bontjuk, azt láthatjuk, hogy 5 év alatt az artériás hypotensio gyakorisága a kórházban és az ITO-n, a metabolikus acidosis a közösségben és az ITOn akvirált infekciótípusokban szignifikánsan mérséklõdött, viszont az oliguria és az artériás hypoxaemia diagnózisa egyik alcsoportban sem változott jelentõsen (3. táblázat). Sajnos más nemzeti felmérésben ilyen bontású adatok nem találhatóak. A két hazai audit adatainak összehasonlításából arra következtethetünk, hogy a szervi elégtelenség tüneteinek kialakulását az intenzív osztályokon sikeresebben elõzték meg 2010ben, mint ahogy azt tették 2005-ben. Erre a dicsérõ megállapításra a 4. táblázat adatai jogosítanak. Ugyanis az intenzív osztályos ápolószemélyzet az antibiotikum- és a catecholamin-terápiát 2010-ben arányosan több betegen alkalmazták, mint 2005-ben (4. táblázat). Antibiotikumot a fertõzött betegek 84%-a kapott 2005-ben, és 96%-a 2010-ben (p<0,0001), a catecholamin-terápia 79-rõl 91%-ra növekedett (p=0,0151). Öt év alatt sajnos szignifikánsan csökkent az invazív hemodinamikai monitorozás alkalmazása (a fertõzött betegek 30%-áról 18%-ra, p=0,0416). Statisztikai értelemben nem változott jelentõsen a gépi lélegeztetés, az invazív artériás vérnyomásmérés és a hemodialysis gyakorisága. Majdnem mindenfajta invazív monitorozásra, antibiotikum-terápiára és szervpótló kezelésre az elhunyt betegek között nagyobb arányban került sor, mint a túlélõk között. Ez a különbség szignifikánsnak számítható a catecholamin-terápiában mindkét vizsgált évben és az invazív hemodinamikai monitorozásban 2005-ben (4. táblázat). Ezek a diagnosztikai és terápiás tevékenységek magasabb arányúak, mint a németországi auditban közölt értékek (7). Gépi lélegeztetésre a hazai kétévnyi adat összevonásával a betegek 95%-ában került sor, a német vizsgálatban 80%-ban. Catecholamin-terápiát a betegek 85%-ában alkalmaztunk, Németországban 65%-ban. A magyar invazív hemodinamikai monitorozás (23%) és hemodialysis (28%) arányszámai is magasabbak, mint a német megfelelõek (11 és 20%). A 2010-ben közölt francia vizs-

gálat (5) is elemezte a terápiás tevékenységek gyakoriságát külön az elhunytakban és túlélõkben. A 2010-es saját adatok alig különböznek a francia audittól. Például az antibiotikum-terápia a túlélõk között Magyarországon 95%, Franciaországban 98%, az elhunytak között Mo: 98%, Fr: 97%; a gépi lélegeztetés a túlélõknél Mo: 91%, Fr: 79%, elhunytaknál Mo: 99%, Fr: 96%; a hemodialysis a túlélõk között Mo: 30%, Fr: 28%, az elhunytak között Mo: 30%, Fr: 33%. A szervi elégtelenségekkel összefüggésbe hozható halálozási arányok között mindkét vizsgálati évben az oliguria volt a legmagasabb (2005-ben 62, 2010-ben 67%, 5. táblázat). Ezt követte a thrombocytopenia mortalitási aránya (58%), az artériás hypotensio és a metabolikus acidosis (mindkettõ a két év átlagában 56%). Az artériás hypoxaemiához kapcsolódó halálozási arány volt a legalacsonyabb, átlagosan 45,5%. Ha a halálozási többletkockázatot a szervelégtelenség tüneteivel terhelt és az azoktól mentes betegek mortalitási aránykülönbségével jellemezzük, akkor is egyértelmûen az oliguria és az artériás hypotensio tûnik a legjelentõsebb mortalitási tényezõnek (a két év átlagában 40 és 36%, 5. táblázat). Az auditokat összevetve két szignifikáns változás található: 2010-re a metabolikus acidosistól mentes betegek halálozási kockázata jelentõsen növekedett (29-rõl 46%ra, p=0,0042), míg a nem thrombocytopeniások rizikója szignifikánsan mérséklõdött (34-rõl 23%-ra, p=0,0225, 5. táblázat). A súlyos szepszis egyes szervelégtelenségeivel kapcsolatba hozható finnországi (12) és kínai (6) halálozási arányszámok többsége nagyon hasonló a magyar adatokhoz. Az artériás hypotensioval összefüggõ ITO-s mortalitás Magyarországon, Finnországban és Kínában rendre 56, 32 és 76%, az oliguriához köthetõ 64, 58 és 76%, az artériás hypoxaemiával kapcsolatos 45, 34 és 51%, illetve a thrombocytopeniával összefüggõ 58, 44 és 58%. A szeptikus komplikációk hatékony megelõzése és kezelése érdekében további kiterjedt felmérések szükségesek, amelyekkel a kórfolyamat történéseinek pontosabb követését és a gyakorlat számára relevánsabb következetéseket, ajánlásokat fogalmazhatunk meg.

Köszönetnyilvánítás A szerzõ köszönetét fejezi ki minden kollégának, akik 2005-ben és 2010-ben idõt és fáradságot nem kímélve hasznos adatokat szolgáltattak és ezzel segítették az elsõ hazai intenzív osztályos szepszisfelmérés elvégzését. Irodalomjegyzék

1. ACCP-SCCM Consensus Conference: Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 20, 864-874, 1992 2. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al.: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med., 29, 1303-1310, 2001

16

2011-2.p65

16

2011.10.10., 8:23



3. Blanco J., Muriel-Bombin A., Sagredo V. et al.: Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit. Care, 12, R158, 2008 4. Bogár L.: A septicus kórfolyamat felmérése a hazai intenzív osztályokon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 1-2 szám, 1-6, 2007 5. Boussekey N., Cantrel J., Dorchin L. et al.: Epidemiology, prognosis, and evolution of management of septic shock in French intensive care units: A five years survey. Crit. Care Res. Pract., 2010, 436427, 2010 6. Cheng B., Xie G., Yao S-H. et al.: Epidemiology of severe sepsis in critically ill patients in ten university hospitals in China. Crit. Care Med., 35, 2538-2546, 2007 7. Engel C., Brunkhorst F.M., Bone H-G. et al.: Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intens. Care Med., 33, 606-618, 2007 8. Finfer S., Bellomo R., Lipman J. el al.: Adult-population incidence of severe sepsis in Australian and New Zealand intensive care units. Intens. Care Med., 30, 589-596, 2004 9. Flaatten H.: Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit. Care, 8, R180-R184, 2004 10. Gasparovic V., Gornik I., Ivanovic D.: Sepsis syndrome in Croatian intensive care unit: Piloting a national comparative clinical database. Croat. Med. J., 47, 404409, 2006

11. Guidet B., Aegerter P., Gauzit R. et al.: Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. Chest, 127, 942-951, 2005 12. Karlsson S., Varpula M., Ruokonen E. et al.: Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICUtreated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intens. Care Med., 33, 435-443, 2007 13. Martin C.M., Priestap F., Fischer H. et al.: A prospective observational registry of patients with sepsis: The Canadian Sepsis Treatment and Response Registry. Crit. Care Med., 37, 81-88, 2009 14. Sundararajan V., Korman T., Macisaas C. et al.: The microbiology and outcome of sepsis in Victoria, Australia. Epidemiol. Infect., 134, 307-314, 2006 15. The EPISEPSIS Study Group: EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intens. Care Med., 30, 580-588, 2004 16. van Gestel A., Bakker J., Veraart C.P.W.M. et al: Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch intensive care units. Crit. Care, 8, R153-R162, 2004 17. Vincent J-L., Sakr Y., Sprung C.L. et al.: Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study. Crit. Care. Med., 34, 344-353, 2006 18. Záhorec R., Firment J., Straková J. el al.: Epidemiology of severe sepsis in intensive care units in the Slovak Republic. Infection, 33, 122-128, 2005

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

17

2011-2.p65

17

2011.10.10., 8:23


18

2011-2.p65

18

2011.10.10., 8:23


19

2011-2.p65

19

2011.10.10., 8:23


Adjuváns kezelések szepszisben

Adjuváns kezelések szepszisben Dr. Csomós Ákos Semmelweis Egyetem, I. sz. Sebészeti Klinika, Budapest Összefoglalás: A szeptikus állapotban szerepet játszó komplex, több lépcsõs gyulladásos válaszreakció többszörös enzim aktiváció és mediátor funkció eredményeként alakul ki. Ezen komplex folyamat több ponton is beavatkozásra ad lehetõséget; ezeket összefoglaló néven adjuváns terápiának nevezzük. Az adjuváns terápia csak akkor hatékony, ha a szepszis alap kezelési elveit (infekció kontroll, adekvát antibiotikum terápia, „best standard care”) betartjuk. A szerzõ összefoglalja a szepszisben használható adjuváns terápiás lehetõségeket, különválasztva azokat az evidenciák alapján hatékony és nem hatékony csoportokra.

Summary: There is a complex inflammatory response in sepsis; it is activated through multiple enzyme mechanisms and mediator activity. This complex process provides opportunity to medical interactions in order to alleviate the severity of sepsis; these interactions called adjuvant therapy. These therapies, however, only effective if appropriate general treatment is established: source control, adequate antibiotics and best standard care. This review summarizes the possible adjuvant therapies, grouped by level of evidences.

Kulcsszavak: szepszis, adjuváns kezelés, evidencia

Keywords: sepsis, adjuvant therapy, evidences

Bevezetés

ponti szerepet a szepszis patomechanizmusában. A felosztás azért lényeges, mert a mediátorok serkentése, illetve gátlása terápiás beavatkozásra ad lehetõséget (ld. késõbb). Az alvadási rendszer aktiválódása a kiserekben mikrotrombózist okoz, mely sejthypoxiához és szervelégtelenséghez vezet. A mikrothrombusok és a vérlemezke aggregáció kimeríti az alvadási faktor-készletet és a szepszis elõrehaladtával disszeminált intravascularis koagulációt (DIC) indukálhat. Az antitrombin-III, mint a trombin természetes inhibítora, az alvadásgátlás révén fontos szerepet játszik a DIC megelõzésében. A szepszisben mért antitrombin koncentráció alacsony, ez terápiás beavatkozásra ad lehetõséget. Hasonló módon alacsony koncentrációt találtak egy másik természetes antikoaguláns, az aktivált protein C esetében.

A szepszis az orvostudomány egyik nagy kihívása, hiszen az intenzív ellátás folyamatos fejlõdése ellenére a mortalitási és morbiditási mutatók továbbra is riasztóak. A legtöbb tanulmány 50% körüli mortalitást mutat (9,24), de az irodalomban található 90%-ot elérõ halálozás is (12). 10 évvel ezelõtti adatok szerint csak az Egyesült Államokban évente 500 000 beteget kezeltek szepszissel, és a szepszis okozta mortalitás a 100 000 fõt is meghaladta (11). Legújabb adatok szerint az incidencia az elmúlt 10 évben folyamatosan növekedett (évente 750 000 új súlyos szepszis eset), és ma már ugyanannyi beteg hal meg szepszisben, mint szívinfarktusban (4).

Patomechanizmus A szepszis kialakulását komplex, többlépcsõs gyulladásos válaszreakció eredményezi. A gyulladásos válasz elindulásának elsõ lépcsõje a bakteriális invázió. Ez aktiválja az endothel sejteket valamint a neutrofil granulocytákat, melyek ún. proinflammációs mediátorokat juttatnak a keringésbe. Ezen mediátorok az érpermeabilitást megváltoztatva még több immunsejtet vonzanak a gyulladás helyére, valamint aktiválják az alvadási és a komplement rendszert is. A kialakult lokális gyulladásos válaszreakció részei tehát a vasodilatatio, a mediátorok felszabadulása, endothelium-változás és sejtmigráció. A gyulladásos válaszreakcióban kulcsszerepet játszanak a sejtmediátorok, amelyeket összefoglaló néven citokineknek hívunk. Ezek feloszthatók gyulladást elindító, azaz proinflammációs, és gyulladást gátló, azaz antiinflammációs citokinekre. A proinflammációs mediátorok közül a tumornekrózis-faktor (TNF) és az interleukin-1 (IL-1) a legjelentõsebb, az antiinflammációs citokinek közül pedig az interleukin-6 és 10 játszik köz-

Adjuváns kezelési lehetõségek, melyek nem javították a túlélést 1. Tumornekrózis-faktor (TNF) gátlás Kísérletes adatok alapján a TNF-α az endotoxin infúziót követõen egy órával már kimutatható a vérben és szérumszintje jól korrelál a szepszis mortalitásával. Közvetlenül növeli az érpermeabilitást és aktiválja az alvadási, illetve a komplementkaszkádot. Az állatkísérletes adatok eredményei alapján Clark és mtsai (13) fázis-2 tanulmányban vizsgálták a monoklonális TNF-α antitest hatását súlyos szepszisben szenvedõ betegeken. A mortalitásban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (kezelt csoport 39%, kontroll 36%). A tanulmányok megerõsítették azt az állatkísérletek során már felmerült feltételezést, mely szerint a citokinválasz blokkolása a gyulladásos válaszreakció korai, intenzív terápiát megelõzõ fázisában hozhat csak klinikai eredményt.

20

2011-2.p65

20

2011.10.10., 8:23



2. Thrombocyta-aktiváló faktor (PAF) gátlás

6. Antitrombin-III (AT) pótlás

A PAF az immunsejtek membránjából szabadul fel és vasodilatatiot indukál az érpálya nagy részében, kivéve a tüdõ, a vese és a koronária ereket. Az érpályára kifejtett hatása mellett stimulálja a neutrofil aggregációt, a thrombocyta aggregációt és a hisztamin felszabadulást is. A PAF gátlásának ígéretes kezdeti tanulmányai után Dhainaut és mtsai (14) egy multicentrikus fázis-3 vizsgálatot végeztek, 59 centrum 608 betegének bevonásával. A bevezetõ vizsgálat alcsoport-analízise alapján csak Gram negatív szepszisben szenvedõ betegeket vontak be a tanulmányba, azonban így sem találtak szignifikáns különbséget a két csoport mortalitásában (kezelt csoport 47%, kontroll 49%).

A szepszisben mért antitrombin-III koncentráció alacsony, és értéke korrelál a szepszis súlyosságával. Az AT ismert alvadásgátló tulajdonsága mellett kimutatott gyulladáscsökkentõ hatással is rendelkezik: az endothelfalhoz kapcsolódva prosztaciklin-felszabadulást idéz elõ. Baudo és mtsai randomizált tanulmányukban (7) a 70% alatti AT-szintet mutató betegeket kezelték, és a placebo csoporttal összehasonlítva a mortalitásban nem találtak különbséget. Az alcsoport elemzések során a szeptikus sokkban szenvedõ betegek mortalitása alacsonyabb volt, azonban ez még további vizsgálatokat igényel.

3. A cyclooxigenáz-enzim gátlása A cyclooxigenáz-enzimbõl származó prosztaglandinok (PGE2), thromboxán és leukotriének egymással ellentétes hatást fejtenek ki szepszisben. A PGE2 vasodilatatiot okoz, emellett gátolja a TNF-α és IL-1 termelést. A thromboxán és a leukotriének pulmonalis hypertoniat okoznak, emellett elõsegítik a thrombocyta-aggregációt. Az arachidonsav-metabolitok termelõdését befolyásoló számos gyógyszer közül a vizsgálatot ibuprofennel végezték. Kis esetszámú tanulmányokban a mortalitást elõnyösen befolyásolta a hypothermias betegek alcsoportjában, azonban nagy, jól kontrollált vizsgálatokban a halálozási arányt nem csökkentette, annak ellenére, hogy a prosztaciklin és a thromboxán vérszintjét, valamint a lázat, tachycardiat és az oxigénfelhasználást (azaz a szeptikus beteg tüneteit) szignifikánsan mérsékelte (5).

4. Nitrogén-monoxid (NO) gátlás Az L-argininból NO-szintetáz enzim segítségével képzõdik, és egyrészt a citokinek által kiváltott vasodilatatio mediátora, másrészt a szepszisben kialakuló myocardialis depresszióért felelõs. Gátlása egy L-arginin analóggal lehetséges (L-NMMA), azonban az ígéretes állatkísérleteket követõen a klinikai tanulmányt le kellett állítani a kezelt csoport magasabb mortalitása miatt (18).

Adjuváns kezelések, melyek használatára tudományos evidenciával rendelkezünk 1. Aktivált protein C Az adjuváns kezelések között az egyik legelsõ olyan terápiás lehetõség, amely bevezetésekor meggyõzõ tudományos evidenciával rendelkezett a mortalitás csökkentésében. Az aktivált protein C egy aktív proteolítikus enzim, amely kofaktora, a protein S jelenlétében inaktiválja az V.a és a VIII.a faktorokat, ily módon meggátolja a thrombin képzõdését és az ezt követõ vérrög kialakulását (1. ábra). Mivel a thrombin potenciálja a gyulladásos válaszreakciót, az aktivált protein C indirekt gyulladásgátló hatást fejt ki. Az aktivált protein C a gyulladásos válaszreakció más pontján is elõnyös hatást fejt ki: csökkenti a citokinek felszabadulását és gátolja a TNF-α felszabadulását. A monoklonálisan elõállított aktivált protein C hatását a szeptikus betegekben egy multicentrikus, randomizált, kettõs vak, placebo kontrollált tanulmányban vizsgálták (8). Az ún. PROWESS (Activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) vizsgálat 11 ország 146 centrumából 1690 beteget vont be és az eredmények szerint az aktivált protein C a kezelt csoport 28 napos abszolút mortalitását 6,1%-kal csökkentette (p=0,005). A vizsgálatba – definíció szerint – súlyos szepszisben, illetve szeptikus sokkban szenvedõ betegeket vontak be. A tulajdonképpeni definícióval szemben a vizsgálatba való bevonás feltétele három ún. SIRS-kritérium megléte volt. A

5. N-acetylcystein (NAC) A szeptikus folyamat során több lépcsõben is képzõdnek oxigén szabadgyökök és szerepük van az érpermeabilitás növelésében, valamint a vörösvértestek degradációját okozzák. Az NAC ugyan javította a hemodinamikai paramétereket akut respirációs distressz szindrómában (ARDS), de a mortalitásra nem volt hatással (17). Hasonlóan negatív eredménnyel zárultak a szeptikus vagy többszervi elégtelenségben szenvedõ betegeken végzett vizsgálatok, sõt, a szerzõk, Molnár Zs. és mtsai felvetették annak lehetõségét is, hogy a késõi NAC-kezelés ronthatja a mortalitást, csökkenti a szív teljesítményét, és nincs hatással a szérum teljes antioxidáns potenciáljára sem (22).

1. ábra: Az aktivált protein C hatásmechanizmusa

21

2011-2.p65

21

2011.10.10., 8:23


diagnózishoz vezetõ szervi elégtelenség nem állhatott fenn 48 óránál hosszabb ideje. Minden, fokozott vérzésveszéllyel járó folyamat beavatkozást kizáró tényezõként szerepelt. A fenti szoros kritériumok azt eredményezték, hogy a vizsgálatba kevés sebészeti beteget vontak be (tüdõgyulladás aránya>50%). Ennek megfelelõen a PROWESS-vizsgálat eredményeit nem lehet feltétel nélkül transzponálni a szeptikus betegek egészére; és fontos annak hangsúlyozása, hogy 48 órán túli szervi elégtelenség mellett a szer hatékonysága nem bizonyított. Az elõbbi állítás igazolására szolgált az ADDRESS (Administration of Drotrecogin Alfa (activated) in Early Stage of Severe Sepsis) vizsgálat, melyben az alacsony rizikójú (=APACHE-II<25) szeptikus betegeket hasonlították össze kontroll csoporttal (1). A 2640 beteg bevonásával végzett vizsgálatban nem találtak különbséget a kezelt és a kontroll csoport között (mortalitás 17% vs. 18,5%). További utánkövetõ vizsgálatot végzett az aktivált Protein C alkalmazásával Vincent professzor csapata: az ENHANCE vizsgálatba 1 vagy több szervi elégtelenséggel rendelkezõ szeptikus betegeket vontak be (25). Bár eredményeik alapján a súlyos vérzéses szövõdmények gyakorisága a PROWESS-el összehasonlítva magasabb volt (3,6% vs. 2,4%); fontosabb megállapításuk volt az, hogy a 24 órán belül kezelt betegek túlélési esélyei jobbak, mint a 24 óra után kezelteké (mortalitás 22,9% vs. 27,4%, p=0,01).

2. Szelén Két, a közelmúltban közölt multicentrikus vizsgálat eredményei is ellentmondóak a szelén szeptikus állapotokban történõ alkalmazását illetõen. Az egyik a Selenium in Intensive Care (SIC) a másik pedig a SERENITE vizsgálat volt. A SIC tanulmányba 11, németországi intenzív osztályon 249 szeptikus, vagy szisztémás gyulladásos válasz szindrómában (SIRS) szenvedõ beteget vontak be, közülük 189 beteg adati kerültek végül elemzésre. Itt egyszeri bólusban 30 perc alatt 1000 μg Na-szelenitet, majd folyamatos infúzióban napi 1000 μg Na-szelenitet adtak 14 napon át. A végpont a 28 napos mortalitás volt. A kezelt csoportban a mortalitás 42,4% volt, ezzel szemben a placebocsoportban 56,7% (p = 0,049; OR, 0,56; 95%-os CI: 0,32-1,00), ami 14,3%-os abszolút mortalitáscsökkenést jelentett. A vizsgálat komoly kritikája, hogy 1999-2004 között, azaz 5 éven át tartott, mely meglehetõsen hosszú idõ egy prospektív randomizált vizsgálatnak, illetve a magas betegkizárási szám a protokoll-áthágások miatt (3). A SERENITE tanulmányba 7 francia intenzív osztály 60 szeptikus betegét vonták be. Ebben a vizsgálatban a betegek 4000 μg Na-szelenitet kaptak az elsõ 24 órában majd napi 1000 μg-ot az ezt követõ 9 napon át. A vizsgálat során nem találtak szignifikáns különbséget a kezelt és a kontrollcsoport között a 28 napos mortalitást illetõen, sõt az egyéves túlélés tekintetében a placebocsoport ha nem is szignifikánsan (p=0,691), de jobbnak bizonyult (15). A hatás hiányát a szerzõ az alacsony betegszámnak és a


kezdetben elhagyott rövid idõ alatt beadott bólusnak tulajdonítja, melyet egy általa végzett állatkísérletes eredmény is támogat. Ebben a juhmodellben bólus nélkül, csupán folyamatosan adott szelénnel nem tudtak megfelelõ szérumszintet elérni (16). A 2008-ban megjelent Cohrane-összefoglaló szerint, mely a 2004-es frissítése, a szelénpótlásra vonatkozó bizonyítékok limitáltak és további vizsgálatok szükségesek (6).

3. Sztatinok A sztatinokról egyértelmûen bebizonyították, hogy alkalmasak az érszûkület okozta ischaemiás károsodás elsõdleges és másodlagos megelõzésére (10). A sztatinok emellett csökkentik több akut fázis fehérje termelését is, beleértve a C-reaktív proteint, melynek termelését a citokinek (interleukin-1 és -6) serkentik. Ez vezetett olyan állatkísérletek végzéséhez, amiben nem érszûkületes egereken vizsgálták a sztatinok hatását a citokinek termelõdésére (19). Ezen vizsgálatok alapján a sztatinok csökkentik a gyulladásos és a prokoaguláns aktivitást akut fázisban. A hemodinamikai hatásukat tekintve, a sztatinok segítenek szepszisben az erek válaszkészségének fenntartásában. Ezt igazolta egy önkénteseken végzett vizsgálat, aminek során a sztatinnal elõkezelt végtag noradrenalin-válaszkészsége megmaradt (23). Azt, hogy a sztatinok használhatók szeptikus beteg kezelésére, egy a fenti eredmények alapján végzett retrospektív obszervációs vizsgálat indította el: 438, bakteriémiával kezelt betegbõl 66 kapott sztatint az intenzív osztályos kezelés alatt, 56 beteg elõtte is szedte. A sztatin csoportban a mortalitás 10,6% volt, szemben a kontroll csoportban talált 23,1%-kal (OR 0,4) (21). Jelenleg is több randomizált vizsgálat zajlik a sztatinok elõnyének tudományos igazolására.

4. Immunglobulinok A proinflammatorikus citokinek aktiválódása a szepszis korai stádiumában súlyos immundepresszióhoz vezet, mely növelheti a nosocomialis infekciók elõfordulását. A védekezõképesség fokozására a poliklonális immunglobulinok (IVIG) alkalmazása kézenfekvõ megoldásként kínálkozik. Az IVIG-ek feltételezett hatásmechanizmusa az immunglobulinszint visszaállítása mellett az antigének neutralizálása, mely azonban a készítmények változó specificitású IgG-tartalma miatt esetleges, nem jósolható. Az opszonizáló tulajdonságú IgM elõsegítheti a fagocitózist, fokozhatja a neutrofilek baktericid aktivitását, és modulálja a komplementrendszert. In vitro szinergizmus mutatható ki az IVIGek és a β-laktám antibiotikumok között. Súlyos szepszis kezelésére mind a gyermekgyógyászati, mind a felnõtt ellátásban évek óta alkalmaznak IVIG-et, az eredményeket közlõ tanulmányok többsége azonban eleddig nem felelt meg a tudományosan elfogadott kritériumoknak (multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált, kettõs-vak). A Cochrane-csoport által végzett legutóbbi, a megfelelõségi szintet elérõ 27

22

2011-2.p65

22

2011.10.10., 8:23


randomizált klinikai vizsgálat metaanalízise szerint IVIG alkalmazásával a mortalitási rizikó 0,62, IgM-mel dúsított készítmény esetén 0,5, melyek kétségtelenül figyelemre méltó adatok (2). A tanulmányok azonban egyenként és összességében is kis esetszámúak (492, IgGvel kezelt, illetve 194, IgM-et is tartalmazó IVIG-gel kezelt beteg), így a szeptikus betegek mortalitásának csökkentésére a 2004-es adatok korlátozottan voltak használhatóak. Kreymann és mtsai által 2007-ben publikált újabb metaanalízis eredményei ennél sokkal ígéretesebbnek mutatkoznak: ennek legfõbb oka az, hogy a Cochrane-vizsgálatból kihagyták az eleddig legnagyobb esetszámú immunglobulin-vizsgálatot, melynek neve SBITS: Score-based immunoglobulin G treatment in sepsis (20). Az összevont adatbázist 15 vizsgálat 1492 betegének kezelési adatai képezték; eredményeik alapján a poliklonális immunglobulinok adása egyértelmû mortalitási rizikócsökkenéssel jár (RR: 0,79, CI: 0,69-0,90, p < 0,0003, 2. ábra). Az immunglobulin adásának NNT (number-neededto-treat) száma 5,2; ez sokkal kedvezõbb az aktivált protein C NNT értékénél, ami 16. Mit jelent az NNT szám? Azoknak a betegeknek a számát, akiket kezelnünk kell ahhoz, hogy egy betegnél hatásos legyen a terápia. Természetesen, minél kisebb ez a szám, annál hatékonyabb a gyógyszer. Ahhoz, hogy az immunglobulin-terápia is szerepeljen a Surviving Sepsis Guideline ajánlásában „csak” arra volna szükség, hogy készüljön végre el egy nagy esetszámú, jól megtervezett randomizált vizsgálat szeptikus betegek bevonásával. Összességében, a szepszis adjuváns kezelésével kapcsolatban mindig szem elõtt kell tartanunk azt, hogy a legjobb eredményt a betegek gyógyulásában akkor


érjük el, ha biztosítjuk a „best standard care”-t. Mit jelent ez? A megfelelõ nõvérlétszám biztosítását, az infekciókontroll alkalmazását, adekvát antibiotikum adását, korai táplálást, stb. Az adjuváns terápia igazi elõnyét csak akkor fogjuk élvezni, ha ezen alapelveket 24 órán át, folyamatosan biztosítjuk az intenzív osztályon fekvõ betegeinknek. Irodalomjegyzék

1. Abraham E., Laterre P.F., Garg R. et al.: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and low risk of death. NEJM, 353, 1332-1341, 2005 2. Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F. et al.: Intravenous immunoglobulins for treating sepsis and septic shock. Cochrane database Syst Rev, (2) CD001090, 2000 3. Angstwurm M.W., Engelmann L., Zimmermann T., et al.: Selenium in Intensive Care (SIC): Results of a prospective randomized, placebo-controlled, multiplecenter study in patients with severe systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit. Care Med., 35, 118-126, 2007 4. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al.: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit. Care. Med., 29, 1303-1310, 2001 5. Arons M.M., Wheeler A.P., Bernard G.R. et al.: Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Crit. Care Med., 27, 699-707, 1999 6. Avenell A., Noble D.W., Barr J., et al.: Selenium supplementation for critically ill adults. Cochrane Database

2. ábra: A poliklonális immunoglobulinok adásának hatása a mortalitásra (20).

23

2011-2.p65

23

2011.10.10., 8:23


7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.


16. Forcville X., Van Antwerpen P.: Selenocompounds and selenium: a biochemical approach to sepsis. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, 454-469, 2008 17. Galley H.F., Howdle P.D., Walker B.E. et al.: The effects of intravenous antioxidants in patients with septic shock. Free Radic. Biol. Med., 23, 768-774, 1997 18. Grover R., Lopez A., Lorente J. et al.: Multi-centre, randomised, placebo controlled, double blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: Effect on survival in patients with septic shock. Crit. Care Med. 27, A33 1999 19. Kleemann R., Verschuren L., de Rooij B.J. et al.: Evidence for anti-inflammatory activity of statins and PPARalpha activators in human C-reactive protein transgenic mice in vivo and in cultured human hepatocytes in vitro. Blood, 103, 4188–4194, 2004 20. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A. et al.: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35, 26772695, 2007 21. Kruger P., Fitzsimmons K., Cook D. et al.: Statin therapy is associated with fewer deaths in patients with bacteraemia. Intens. Care Med. 32, 75-79, 2006 22. Molnár Z., Shearer E., Lowe D.: N-Acetylcysteine treatment to prevent the progression of multisystem organ failure: a prospective, randomized, placebo controlled study. Crit. Care Med., 27, 1100-1104, 1999 23. Pleiner J., Schaller G., Mittermayer F. et al.: Simvastatin prevents vascular hyporeactivity during inflammation. Circ., 110, 3349-3354, 2004 24. Sasse K.C., Nauenberg E., Long A. et al.: Long-term survival after intensive care unit admission with sepsis. Crit. Care Med., 23, 1040-1047, 1995 25. Vincent J.L., Bernard G.R., Beale R. et al.: Drotrecogin alfa treatment in severe sepsis from the global openlabel trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit. Care Med., 33, 2266-2277, 2005

of Systematic Reviews, Issue 4., Art. No.: CD003703. DOI: 10.1002/14651858.CD003703.pub2., 2004 Baudo F., Caimi T.M., deCataldo E. et al.: Antithrombin III replacement therapy in patients with sepsis and/ or post surgical complications: a controlled, double blind, randomised, multicenter study. Intens. Care Med., 24, 336-342, 1998 Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 344, 759-762, 2001 Brun-Buisson C., Doyon F., Carlet J. et al.: Incidence, risk factors and outcome of severe sepsis and septic shock in adults: A multicenter prospective study in intensive care units. JAMA, 274, 968-974, 1995 Canon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al.: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. NEJM, 350, 1495-1504, 2004 Centers for Disease Control: Increase in national hospital discharge survey rates for septicaemiaUnited States, 1979-1987. JAMA, 263, 937-938, 1990 Chalfin D.B., Fein A.M.: The economic impact and cost-effectiveness of monoclonal antibody therapy for sepsis. Clin. Infect. Dis., 17, 520-524, 1993 Clark M.A., Plank L.D., Connoly A.B. et al.: Effect of a chimeric antibody to tumor necrosis factor-alpha on cytokine and physiologic responses in patients with severe sepsis: a randomised clinical trial. Crit. Care Med., 26, 1650-1659, 1998 Dhainaut J.F., Tenaillon A., Le Tulzo Y. et al.: Plateletactivating factor receptor antagonist BN 52021 in the treatment of severe sepsis; a randomised double blind placebo-controlled, multicenter trial. Crit. Care Med., 22, 1720-1728, 1994 Forceville X., Laviolle B., Annane D., et al.: Effects of high doses of selenium, as sodium selenite, in septic shock: a placebo-controlled, randomized, doubleblind, phase II study. Crit. Care, 11, R73, 2007

24

2011-2.p65

24

2011.10.10., 8:23


A mesterséges és a természetes kolloidok helye az intenzív terápiában

A mesterséges és a természetes kolloidok helye az intenzív terápiában Dr. Fazakas János, Dr. Szabó Tamás, Dr. Tõzsér Gellért, Dr. Smudla Anikó Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Összefoglalás: Annak ellenére, hogy számos klinikai tanulmány bizonyította, hogy a szintetikus kolloidok adása esetén magasabb a vérzési rizikó vagy gyakoribb a nephrotoxicus mellékhatás elõfordulása, a szintetikus kolloidok használata nem vesztett népszerûségébõl. Az utóbbi években készült metaanalízisek azt is kimutatták, hogy a krisztalloidok használata hasonlóan effektív, mint a kolloidok használata. A legtöbb tanulmány nem kritikus állapotú, intenzív terápiás vagy sürgõsségi osztályos betegeket vizsgált, illetve a súlyos szeptikus betegek esetén a követési idõ ritkán haladta meg a 48 órát. Súlyos szeptikus betegeknél illetve a kritikus állapotú intenzív terápiás betegeknél hiányoznak a biztonságos dózisra és adagolásra vonatkozó, hosszabb kimenetelt vizsgáló tanulmányok, ezért a szintetikus kolloidoldat kiválasztása mai napig inkább a racionális gondolkodáson alapul, mint a klinikai evidencián. Az albuminpótlás az intenzív terápiában ellentmondásos, mert egyrészt az alacsony albumin szinteknél megfigyelhetõ egy növekedõ morbiditás és halálozás, másrészt, számos elõnyös non-oncoticus élettani hatása és szerepe ellenére az albumin rutin alkalmazása nem javasolt. Az albumin használata biztonságos a kritikus állapotú betegeknél, csökkenti a halálozást végstádiumú májbetegeknél, de használata ártalmasnak bizonyult a koponyasérülteknél. Az albumin készítményeknek a bennük lévõ tartósító komponensek miatt csökkent „oncoticus” (Gibbs-Donnan effektus) illetve „non oncoticus” (transzport és gyökfogó funkció) tulajdonsága van, ezért javasolt azok szûrése a készítmények alkalmazása elõtt. A kolloidoknak helye van az intenzív terápiában, csak kérdéses, hogy – a betegcsoport, az indikáció, a kolloid típusa, a kolloid dózisa szerint – „csak” volumenpótlás a cél oncoticus szempontból, avagy egyéb kedvezõ élettani hatásokat is várunk az adott készítménytõl non-oncoticus céllal.

Summary: In spite of numerous studies which confirmed the higher bleeding risk, and the more frequent occurrence of nephrotoxic adverse effects related to the use of synthetic colloids, their usage hasn’t lost its popularity. Recent meta-analysis showed that the use of crystalloid solutions is as effective as of the colloids and all type of every synthetic colloid’s side effects are dose dependent. Most of the studies did not analysed critically ill patients from intensive care or emergency departments and the follow up of patients with severe sepsis did not exceed 48 hours. In severely septic or critically ill patients the use of starch solutions could increase the mortality and there is a lack of studies in critically ill intensive care patients concerning the safe dosage and administration, therefore the selection of the type of synthetic colloid solutions to be used is rather based on rational thinking than on clinical evidence. The albumin replacement in the intensive care is controversial. On one hand, at low level of albumin an increasing morbidity and mortality could be observed, but on the other hand in spite of several nononcotic physiological roles and effects the routine administration of albumin is not advised. The use of albumin is safe in critically ill patients and decreases the mortality in patients with end-stage liver disease but proved to be harmful in patients with traumatic brain injury. The use of albumin in critical ill patients reduces the mortality in end-stage liver disease patients but the use proved to be harmful in traumatic brain injury. The oncotic (Gibbs-Donnan effect) and the non-oncotic (transport and scavenger) functions of the albumin solutions are reduced because of the preservers, so using dedicated filters before administration is advisable. The colloid solutions do have a role in intensive therapy. The question is – depending on patients’ group, indication, type and dose of colloid solution –, whether the aim of use is „purely” volume replacement, based on their oncotic effect or there are some other favourable physiologic effects also expected based on their non-oncotic functions.

Kulcsszavak: mesterséges kolloid, természetes kolloidok, albumin, kritikus állapotú beteg

Key words: synthetic colloids, natural colloids, albumin, critically ill patient

Szintetikus kolloidok

szintetikus kolloidok használata esetén fennáll annak a rizikója, hogy allergiás reakció, coagulopathia, átmeneti vagy tartós vesekárosodás alakuljon ki. Az újabb generációs keményítõ oldatoknak bizonyítottan kedvezõbb mellékhatás profilja van, amely dózisfüggõen alakul ki (6). Az albuminhoz viszonyítva az allergiás reakció elõfordulási aránya kolloidfüggõ: - 4,51 (95% CI, 2,069,89) HES, - 2,32 (95% CI 1,21-4,45) dextran és 12,1 (95% CI, 6,4-24) zselatin esetében (1). A viszkoelasztikus véralvadási vizsgálatok alapján mindegyik kolloid dózisfüggõen hatást gyakorol a primer és szekunder hemosztázisra, befolyásolja a thrombocytafunkciót vagy a von Willebrand-VIII fak-

A szintetikus kolloidok volumenpótlásos alkalmazásáról az elmúlt évtizedekben számos elõnyös hatás igazolódott. Mesterséges kolloidok adása során evidens, hogy a globális keringési paraméterekkel párhuzamosan javul a mikrocirkuláció is: javul a szöveti vérátáramlás, glükóz- és oxigénellátás valamint csökken a laktátkoncentráció (8,10,24). Igazán nincs evidencia arról, hogy a szintetikus kolloidok alkalmazása a kritikus állapotú, szeptikus betegeknél vagy sürgõsségi osztályokon biztonságos és javítja a hosszú távú kimenetelt, az viszont ismert, hogy a

25

2011-2.p65

25

2011.10.10., 8:23



tor mûködését. Újabb vizsgálatok vitatják, hogy a kolloidok a véralvadásra gyakorolt mellékhatásának klinikai fontossága lenne, mivel a vérzéses szövõdményeket a régebben használt és a forgalomból kivont HES 450/ 07 és 200/0,5 illetve 200/0,6 készítményeknél észleltek, az új HES 130/0,6 esetében ez ritka. A zselatin és a HES között nincs lényeges különbség a véralvadásra gyakorolt mellékhatások szempontjából, de fontos megemlíteni, hogy ez a mellékhatás azért rizikócsoportokban, dózisfüggõen jelentkezhet (6,20). Állatkísérletekben a szintetikus kolloidok alkalmazása esetén a vesefunkciós paraméterek emelkedése észlelhetõen magasabb a neutrofil zselatináz lipocain (NGAL) enzimszinttel és gyakrabban alakulhat ki szövettanilag igazolt irreverzíbilis változás. A klinikai gyakorlatban a HES 200/0,5 és 200/0,6 alkalmazása vesetranszplantáció korai posztoperatív idõszakában vagy szeptikus betegeknél növelte az átmeneti vagy a tartós veseelégtelenség elõfordulását. A kolloidok okozta ozmotikus nephroticus károsodások folyamata teljesen nem tisztázott, részben a magas viszkozitású vizelet, részben a makromolekulák tubuláris reabszorbciója okozhatja. A vesekárosító hatás elõfordul minden hyperoncoticus oldat alkalmazása esetén is, így vonatkozik a zselatinra és a 20%-os albumin készítményekre is (7,17,19). Az utóbbi években készült metaanalízisek azt is kimutatták, hogy a krisztalloidok használata hasonlóan effektív, mint a kolloidok használata. A szintetikus kolloidokkal készült legtöbb tanulmány nem kritikus állapotú, intenzív terápiás vagy sürgõsségi osztályos betegeket vizsgált, illetve a súlyos szeptikus betegek vizsgálata esetén is, a követési idõ ritkán haladta meg a 48 órát. A kritikus állapotú, intenzív terápiás betegeknél hiányoznak a biztonságos dózisra és adagolásra vonatkozó, hosszabb kimenetelt vizsgáló tanulmányok, ezért a szintetikus kolloidoldat kiválasztása mai napig inkább a racionális gondolkodáson alapul, mint a klinikai evidencián.

felszívódik. A szintetikus kolloidokhoz viszonyítva élettani funkcióit teljesítve az albumin állandóan mozog az intra- és extravascularis tér között, ezért a plazmában található teljes mennyiség, körülbelül 120 g, naponta egyszer fordul meg az extravascularis térben. Az extravasatio a kolloid-ozmotikus nyomás, a hidrosztatikai nyomás és a kapillárispórus-típus függvénye. A folyamatos kapillárisokban (izom, bõr, zsír) speciális albuminkötõ helyekkel aktív transzport zajlik, a fenesztrált kapillárisokban (vékonybél, hasnyálmirigy) kis pórusokon folyadékkal részben passzív transzport történik, a szakaszos kapillárisokban (lép, máj, csontvelõ) az albumin passzívan könnyen áthalad. Az albuminnak élettani körülmények között erõs negatív töltése van, a diszulfidkötéseknek megfelelõen három fõ kötõdési területtel, amelyekhez egyenként egy „a” és egy „b” kötõdési terület tartozik. Ezek segítik elõ az ellipszis alakú molekula rendkívüli kötõkapacitását, illetve teszik rugalmassá. Patológiás körülmények között számos oka lehet az albumin megnövekedett transzkapilláris mozgásának: a magas vérnyomás, a szívelégtelenség, a cukorbetegség, a catecholaminok, szepszis vagy sokk, a pajzsmirigy csökkent mûködése, trauma vagy égés, ischaemia-reperfusio, kemoterápia. Kritikus állapotú betegeknél vagy szisztémás gyulladásos válasz keretein belül a megemelkedõ citokin szérumszint a szintézishez szükséges genetikai hátteret (mRNS-t) csökkenti. Az albuminszintézis csökkenésekor az oncoticus hatás csökkenésével párhuzamosan sajnos széleskörû élettani hatásai is csökkenek: így az apoptosis és thrombocyta-aggregáció-gátlás, a keringés és a sav-bázis-egyensúly szabályozása, az antioxidáns és gyulladáscsökkentõ hatása, az endogén és exogén anyagok szállítása. A szállító-kapacitás csökkenésének klasszikus példái az 1. és a 2. táblázatban láthatóak.

Az albumin élettani szerepe

A kritikus állapotú betegeknél a hypoalbuminaemia magasabb morbiditással és mortalitással jár. Kilencven tanulmány metaanalízise alapján az albuminszint csökkenése dózisfüggõen növeli a halálozást: 10 g/l szérumszint-csökkenés a halálozást 137%-kal, a morbiditást 89%-kal, az intenzív osztályos kezelés hosszát

A plazmaproteinek kb. 60%-a albumin, 40 g/l szérumszint mellett az albumin összmennyisége a szervezetben kb. 300 gramm. Az albumin 40%-a a keringõ plazmában van, 60%-a a sokkal nagyobb térfogatú interstitialis folyadékban helyezkedik el 14 g/l-nél kisebb koncentrációban, és 18 ml/g vizet köt meg, az összmennyiség 15%-a az izmokban és a bõrben található. Az albumin nem raktározódik, nincs tárolási helye a szervezetben. 12-20 gramm albumint a máj szintetizál naponta, nagy veszteség vagy fogyasztás esetén a termelés megemelkedik 50-60 g/nap mennyiségre. A termelés szabályozása a kolloid-ozmotikus nyomás függvénye, ezért megfelelõ anabolikus hormonális környezetben, amikor a felhasználható aminosav-mennyiség és a szintézishez szükséges kalória a rendelkezésre áll, az albumin szintézise optimális. Az albumin felezési ideje 18-20 nap, a katabolizmus 50%-a a bõrben és az izomban, 15%-a a májban történik. Élettani körülmények között a bélbe történõ veszteség, emésztés után aminosav formájában

Albumin alkalmazása a gyakorlatban

Kolloidoncoticus 60%-ban kolloidoncoticus nyomás alapú nyomás 40%-ban Gibbs-Donnan effektus (erõs negatív töltés) Szállítás

Primer, szekunder, tercier

Antioxidáns hatás

Vas, réz molekulák megkötése Hidroxil csoportok megkötése (diszulfid kötések)

Antikoaguláns hatás

Heparin-szerû hatás – kevésbé erõs X. faktoron erõsíti az antitrombin-III hatását Thrombocyta-aggregáció-gátlás (COX)

Mikrokeringés protektív hatás, glycocalix

Antioxidáns – negatív töltés hatásán vagy direkt a pórus-albumineffektuson keresztül

1. táblázat: Az albumin fiziológiás funkciói

26

2011-2.p65

26

2011.10.10., 8:23


Szintézis csökken


Malnutríció Májdiszfunkció Akut fázis fehérjék szintézise Citokinek: mRNS-csökkentõ hatása

Lebontás növekedése Katabolizmus Gastrointestinalis veszteség Vérzés Égés Kapillárisáteresztõ Megváltozik az eloszlás az képesség növekedése, intravascularis és interstitialis tér között glycocalix csökkenés 2. táblázat: Kritikus állapotú betegek és az albumin

28%-kal emelte. Lényeges megemlíteni, hogy ez nem függött össze sem a beteg tápláltsági állapotával, sem a szisztémás gyulladás mértékével (25, 26). Az albuminkészítmények vércsoport agglutininfüggetlenek. Enyhén hypooncoticus 4%-os, isooncoticus 5%-os és hyperoncoticus 20-25%-os lehetnek, 154 mmol/l NaCl oldatban, 200 μg alumíniumtartalommal kerülnek forgalomba (a Human Albumin Biotest 20%-os oldatos infúzió Na-tartalma 122 mmol/l, alumíniumtartalma pedig < 60 μg/l). A hatvan éves követési adatok szerint vírus- és prionátvitel szempontjából biztonságosak. Az albumin humán plazmából készül alkoholos precipitációval és pasztörizálással, ezt követõen 3,2 g/l okteonáttal és 2,39 g/l acetyl-triptofánnal stabilizálják. Az így tartósított és forgalomba hozott albuminkészítmények szállító-gyökfogó kapacitása 40%-a, a normálnak és egy Child Pugh C súlyosságú májbeteg szervezetében lévõ albumintranszport kapacitásának felel meg, érthetõ tehát hogy ilyen albuminkészítmény alkalmazásakor a szintetikus kolloidokhoz viszonyítva miért nincs a várt, lényeges különbség. A tartósító szerek eltávolítása egy Hepalbin® filter segítségével lehetséges, ezt követõen a „súlyos májbeteg” jellegû albumin szállítókapacitása egészségessé javul. Sajnos egyetlen, albumint kolloidokkal vagy krisztalloidokkal összehasonlító tanulmány sem mérte meg a kezelésben alkalmazott albuminkészítmények transzportkapacitását, illetve nem tisztította meg azt alkalmazása elõtt. Megfelelõ tisztaságú és bemért transzportkapacitású albuminkészítmények alkalmazásával egyértelmûen kiderülne, hogy a szintetikus kolloidokkal szemben az albumin alkalmazása kritikus állapotú betegeknél elõnyösebb vagy nem. A humán albumin adását elõször 1941-ben vezették be a gyakorlatba a Pearl Harbornál megégett katonáknál, ennek ellenére az elsõ átfogó tanulmány csak 1990ben jelent meg, pozitív következtetéssel. Ezt követe 1998ban a Cochrane metaanalízis, amely harminckettõ randomizált, kontrollált vizsgálatot bevonva, kis esetszámra, heterogén beteganyagra alapozva, minimális kimenetelt vizsgáló pro/kontra tanulmányt vizsgálva 1,67szeres halálozási növekedést talált. A következõ, ötvenöt tanulmányt (3504 beteg) elemzõ metaanalízist 2001-ben végezték és megállapították, hogy az albumina adása biztonságos és nem befolyásolta a halálozást. A harmadik metaanalízis 2003ban, tényekre alapozva jelezte, hogy az albumin adása

csökkenti a morbiditást és direkt kapcsolat van az albuminvérszint és a szövõdmények elõfordulása között. Az ellentmondások tisztázására készült a kettõs vak, randomizált, prospektív SAFE tanulmány (7000, intenzív terápiás osztályon kezelt beteg), amelynek során az albumin- és a krisztalloid oldatoknak a keringésreszuszcitációra gyakorolt hatását, illetve a 28 napos kimenetelt vizsgálták. A tanulmány megerõsítette, hogy az albumin adása biztonságos. Az egész betegpopulációt figyelembe véve a huszonnyolc napos halálozásban nem volt különbség, de a szeptikus betegeknél az albumin adása mellett jobb, míg a traumás központi idegrendszeri sérülteknél rosszabb túlélési eredményeket találtak (21). Az eddigi tanulmányok a krisztalloidoknak és a kolloidoknak csak a folyadék-reszuszcitációban játszott fiziológiás szerepét vizsgálták. A krisztalloidok esetében az alkalmazott nagyobb mennyiség negatív hozadéka az oedema és proinflammáció (Na-víz-retenció), a szintetikus kolloidok esetében alkalmazásuk negatív hozadéka az alvadási zavar és proinflammáció, amely akutan vérzõ betegnél történõ plusz volumenpótlásban manifesztálódik. Kevesebb szövõdmény mellett az albuminnak több a pozitív hatása, mivel az oncoticus nyomáson túl elõnyösek a farmakológiai hatásai, puffer kapacitása, és az antioxidáns tulajdonsága is bizonyított.

Albumin helye az intenzív terápiában Az albumin elõnyösebb, mint a mesterséges kolloidok, mert nem rontja az alvadást és a vesefunkciót, nem rakódik le tartósan a szövetekben, nem okoz viszketést és kevesebb az allergiás reakció. Az intenzív osztályon fekvõ betegek gyakran hypoalbuminaemiásak mivel fertõzés esetén, trauma vagy nagy sebészeti beavatkozás után az albuminszérum szintje 3-7 napig lecsökken akár 10-15 g/l-re. Az albumin szérumszint-csökkenés legfõbb oka a redisztribúció, mivel a kapilláris-áteresztõképesség megnövekedik, illetve az intravascularis és interstitialis tér összeolvad, ezen kívül a jelentõs katabolizmus és – változatlan 20 napos felezési idõ mellett – csökken a szintézis. Az albuminpótlás az intenzív terápiában ellentmondásos, mivel egyrészt a nemzetközi irányelvek nem nyilatkoznak az albumin használatáról a hemodinamikai stabilizáció során, és számos elõnyös élettani hatása ellenére rutin alkalmazása nem javasolt, másrészt a hypoalbuminaemia hosszabb kórházi és intenzív osztályos kezelési idõvel, magasabb kezelési költségekkel, rizikócsoportokban magasabb halálozással is jár (hemodializált betegek, szívbetegek, májbetegek, gastrointestinalis betegek körében) (2,4,26,28,29). Az Egyesült Államokban egy 2000-ben készült felmérés alapján az albumint felnõttek esetében 57,8%-ban, gyermekek esetén 52,2%-ben nem megfelelõen alkalmazták (22). Egy 2002-es kohort, multicentrikus megfigyelési vizsgálatban 3147 akut kritikus állapotban lévõ betegbõl hypoalbuminaemia vagy hypovolaemia miatt 354 kapott albumint, ebben a csoportban mortalitás-növekedését találták (28). Egy nemzetközi felmérés során 1013, sokkos beteg folyadék-reszuszcitációját vizsgálták. 27

2011-2.p65

27

2011.10.10., 8:23



A rosszul alkalmazott hyperoncoticus, 20%-os albumin esetében nagyobb arányban alakult ki kétszeres kreatininemelkedés szövettani változás nélkül (18). A szintetikus kolloidokhoz hasonlóan az albuminkezelések esetében is a nem megfelelõ készítmény alkalmazása nem megfelelõ indikáció és mennyiség kombinációjában árthat. Égés esetén az elsõ 24 órában krisztalloid adása javasolt, ezt követõen albumin alkalmazható. Traumát követõen koponyasérülteknél a hyperoncoticus albumin adása ellenjavallt, mert magasabb mortalitás alakulhat ki (8). A szintetikus kolloidok beadása terhes nõknek – a magzati mellékhatások vizsgálati hiánya miatt – nem ajánlott, az albumin alkalmazása is csak akkor, ha kifejezetten indokolt. Nephrosis-szindróma esetén a vesén keresztül kialakult albuminveszteség pótlása nem javasolt, mert a javulás csak átmeneti. Fontos kiemelni, hogy az albumin nem alkalmas táplálásra malnutriciós állapotokban. Belgyógyászatban az albuminkezelés fõ indikációi a cirrhosisban kialakult ascites és annak szövõdményei kombinációban: a hepatorenalis szindróma, a spontán bakteriális hashártyagyulladás, illetve az ascites-csapolás. Cirrhoticus betegeken bizonyított, hogy az albumin alkalmazása csökkenti a morbiditást és mortalitást. Az albuminigény általában arányos a májbetegség súlyosságával és a portalis hypertensio vascularis dekompenzációjának mértékével. Három klinikai szituációban kötelezõ a használata: spontán bakteriális peritonitis (antibiotikus kezelés kiegészítése 1,5 g/ttkg albumin adásával), hepatorenalis szindróma (1,5 g/ttkg, majd 20-40 g naponta albumin adása terlipressinnel vagy noradrenalinnal) és paracentesis alatt (volumenpótlás albuminnal). Hidroxyethyl keményítõvel való helyettesítése „oncoticus hatás alapon” hasonló hemodinamikai javulást eredményez, de albumin használatakor valószínûleg nononcoticus élettani funkciói miatt kevesebb a veseszövõdmények aránya és így csökken a halálozás (3,15,25). A krónikus albuminkezelés végstádiumú májbetegeknél nem javasolt, kísérleti alkalmazása esetén szignifikánsan magasabb túlélési rátát igazoltak (25 g/hét elsõ évben, majd 25 g kéthetente). A májsebészet és májtranszplantáció területén alkalmazása elõnyös, javítja a kimenetelt, az oncoticus hatásán túl transzport- és metabolikus hatása jobban érvényesül, javítja a vesefunkciót, növeli a kezelés hatékonyságát, emellett rövidebb kezelési idõt és alacsonyabb költségeket eredményez (9). Sajnos az albuminpótlás végpontjai a nagy esetszámú, randomizált, kontrollált vizsgálatokban nem egységes. Két kis esetszámú tanulmány igazolta, hogy 30 g/l albumin szint esetében szignifikánsa javult a légzési, cardiovascularis és központi idegrendszeri funkció, a betegeket jobban lehetett táplálni, jobb folyadékegyensúly mellett jobb gázcseréjük volt (11,12,13,27). Másik tanulmányban viszont az albuminpótlás hypoalbuminaemia esetén (≤25 g/l) nem csökkentette az intenzív terápiás szupportív kezelések idejét – a lélegeztetési napok és a vesepótló kezelések számát, illetve a halálozást (14). Az ellentmondás nem tisztázott, de tény hogy az okteonáttal és triptofánnal tartósított albumin oncoticus hatása másképpen érvényesül, a gyökfogó tulajdon-

sága is megváltozik, kevésbé érvényesül a zsírsavak, a nem konjugált bilirubin, az epesavak, a hormonok (tiroxin), a gyógyszerek (gyulladáscsökkentõk, antiepilepsziás szerek, szedatívumok, antibiotikumok, digoxin, immunsszupprimálók, antikoaguláns szerek), a nehézfémek (vas, réz, kalcium) szállítása. A kritikus állapotú intenzív osztályos betegnek beadott „szûretlen-csökkent hatékonyságú” albumin 10%-a kerül kétóránként az interstitialis térbe, 75%-a két nap múlva már extravascularisan helyezkedik el. A kritikus állapot súlyosságával arányosan a kolloidok is kikerülnek az extravascularis térbe, de ameddig az albumin élettani körülmények között is állandó mozgásban van az intra- és extravascularis tér között (plazmában található teljes mennyiség naponta egyszer fordul meg az extravascularis térben) addig a szintetikus kolloidokra extravascularisan a szervezet filogenetikailag nincs felkészülve. Az albuminkészítmények hatásainak megítélésére, összehasonlítására jelenleg is zajlanak vizsgálatok, amelyek eredményeitõl várható, hogy tisztázni fogják az albumin szerepét szepszisben (például: ALBIOS vizsgálat; Olaszország). Mindezek mellett fontos megemlíteni, hogy az albuminpótlás ellenjavallatai közé tartozik a tartósítószerre vagy a fehérjére való allergia illetve a hypervolaemia.

Megbeszélés Számtalan vizsgálat és több metaanalízis történt a mesterséges és a természetes kolloidok elõnyének, mellékhatásainak megismerésére, ennek ellenére nehéz véleményt alkotni ebben a témakörben. A metaanalízisek alapját adó tanulmányok nagy része eltérõ betegpopulációt vizsgált (általános sebészeti betegek, traumás sérültek, szívbetegek, égettek, szeptikus betegek, a követés < 48 óra, felnõtt és idõs betegek együtt), illetve nem kritikus állapotú, intenzív terápiás betegeket vizsgáltak, emellett a vizsgálatokban a betegeknek különbözõ komorbiditásai voltak, valamint a vizsgálatok során változó dózisokat alkalmaztak, sokszor nem célirányosan és nagyon eltérõ kezelési végpontokkal. Külön nehézséget okoz, hogy a metaanalízisek figyelembe vettek olyan vizsgálatok is, amelyek vagy elavult, már nem használt kolloidoldatokat vagy rossz minõségû, régi módszerekkel elõállított albuminkészítményeket vizsgáltak. Az albumin készítményeknek a bennük lévõ tartósító komponensek miatt csökkent „oncoticus” (Gibbs-Donnan effektus), illetve „non oncoticus” (transzport és gyökfogó funkció) tulajdonsága van, ezért javasolt azok szûrése a készítmények alkalmazása elõtt. Egy biztos a kolloidoknak helye van a betegellátásban, csak az kérdéses – a betegcsoport, az indikáció, a kolloid típusa, a kolloid dózisa szerint –, hogy „csak” volumenpótlás a cél oncoticus alapon, avagy egyéb kedvezõ élettani hatásokat is várunk az adott készítménytõl non-onkotikus alapon. A jövõ prospektív tanulmányainak eredményei csak akkor segítenek majd eligazodni a szintetikus és természetes kolloidok tekintetében, ha korszerû kolloidkészítményeket hasonlítanak majd össze, tartósító komponensben szûrt (Hepalbin®-szûrõ), és a szállító-gyökfogó kapacitás szempontjából ellenõrzött albumin-készítményekkel.

28

2011-2.p65

28

2011.10.10., 8:23



Irodalomjegyzék

1. Barron M.E., Wilkes M.M., Navickis R.J.: A systematic review of the comparative safety of colloids. Arch. Surg., 139, 552-563, 2004 2. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit. Care Med., 36, 296-327, 2008 3. Fernandez J., Monteagudo J., Bargallo X. et al.: A randomized unblinded pilot study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 42, 627-634, 2005 4. Goldwasser P., Feldman J.: Association of serum albumin and mortality risk. J. Clin. Epidemiol., 50, 693703, 1997 5. Groeneveld A.B.: Albumin and artificial colloids in fluid management: where does the clinical evidence of their utility stand? Crit. Care, 4 Suppl 2, S16-20, 2000 6. Hartog C.S., Bauer M., Reinhart K.: The efficacy and safety of colloid resuscitation in the critically ill. Anesth. Analg., 112, 156-164, 2011 7. Haynes G.R.: Fluid management in cardiac surgery: is one hydroxyethyl starch solution safer than another? J Cardiothor. Vasc. Anesth., 20, 916-917, 2006 8. Hiltebrand L.B., Kimberger O., Arnberger M. et al.: Crystalloids versus colloids for goal-directed fluid therapy in major surgery. Crit. Care, 13, R40, 2009 9. Jacob M., Chappell D., Conzen P. et al.: Small-volume resuscitation with hyperoncotic albumin: a systematic review of randomized clinical trials. Crit. Care, 12, R34, 2008 10. Kimberger O., Arnberger M., Brandt S. et al.: Goaldirected colloid administration improves the microcirculation of healthy and perianastomotic colon. Anesthesiol., 110, 496-504, 2009 11. Margarson M.P., Soni N.: Serum albumin: touchstone or totem? Anaesth., 53, 789-803, 1998 12. Martin G.S., Moss M., Wheeler A.P. et al.: A randomized, controlled trial of furosemide with or without albumin in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit. Care Med., 33, 1681-1687, 2005 13. Mendez C.M., McClain C.J., Marsano L.S.: Albumin therapy in clinical practice. Nutr. Clin. Pract., 20, 314320, 2005 14. Myburgh J.A., Finfer S.: Albumin is a blood product too - is it safe for all patients? Crit. Care Resusc., 11, 67-70, 2009 15. Ortega R., Gines P., Uriz J., et al.: Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology, 36, 941-948, 2002 16. Rhee P., Koustova E., Alam H.B.: Searching for the optimal resuscitation method: recommendations for the initial fluid resuscitation of combat casualities. J. Trauma, 54, S52-62, 2003

17. Schick M.A., Isbary T.J., Schlegel N. et al.: The impact of crystalloid and colloid infusion on the kidney in rodent sepsis. Intens. Care Med., 36, 541-548, 2010 18. Schortgen F., Girou E., Deye N. et al.: The risk associated with hyperoncotic colloids in patients with shock. Intens. Care Med., 34, 2157-2168, 2008 19. Schortgen F., Lacherade J.C., Bruneel F. et al.: Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet, 357(9260), 911-916, 2001 20. Schramko A., Suojaranta-Ylinen R., Kuitunen A. et al.: Hydroxyethylstarch and gelatin solutions impair blood coagulation after cardiac surgery: a prospective randomized trial. Br. J. Anaesth., 104, 691-697, 2010 21. The SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N. Engl. J. Med., 350(22), 2247-2256, 2004 22. Technology assessment: albumin, non-protein colloid, and crystalloid solutions. Oak Brook, IL: University Health System Consortium; 2000. 23. van der Heijden M., Verheij J., van Nieuw Amerongen G.P. et al.: Crystalloid or colloid fluid loading and pulmonary permeability, edema, and injury in septic and nonseptic critically ill patients with hypovolemia. Crit. Care Med., 37, 1275-1281, 2009 24. Varga R., Torok L., Szabo A. et al.: Effects of colloid solutions on ischemia-reperfusion-induced periosteal microcirculatory and inflammatory reactions: comparison of dextran, gelatin, and hydroxyethyl starch. Crit. Care Med., 36, 2828-2837, 2008 25. Vincent J.L.: Relevance of albumin in modern critical care medicine. Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol., 23, 183-191, 2009 26. Vincent J.L., Dubois M.J., Navickis R.J. et al.: Hypoalbuminemia in acute illness: is there a rationale for intervention? A meta-analysis of cohort studies and controlled trials. Ann. Surg., 237, 319-334, 2003 27. Vincent J.L., Navickis R.J., Wilkes M.M.: Morbidity in hospitalized patients receiving human albumin: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Crit. Care Med., 32, 2029-2038, 2004 28. Vincent J.L., Sakr Y., Reinhart K. et al.: Is albumin administration in the acutely ill associated with increased mortality? Results of the SOAP study. Crit. Care, 9, R745-754, 2005 29. Vincent J.L., Wilkes M.M., Navickis R.J.: Safety of human albumin – serious adverse events reported worldwide in 1998-2000. Br. J. Anaesth., 91, 625-630, 2003 30. Yuan X.Y., Zhang C.H., He Y.L. et al.: Is albumin administration beneficial in early stage of postoperative hypoalbuminemia following gastrointestinal surgery?: a prospective randomized controlled trial. Am. J. Surg., 196, 751-755, 2008

29

2011-2.p65

29

2011.10.10., 8:23


IgGMA immunglobulinnal végzett újabb klinikai vizsgálatok

IgGMA immunglobulinnal végzett újabb klinikai vizsgálatok (ISICEM kongresszusi beszámoló) Dr. Mikor András, Dr. Leiner Tamás Pécsi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs

Összefoglalás: A súlyos szepszis, szeptikus sokk többszervi elégtelenséggel vezetõ halálok az intenzív osztályon kezelt betegek körében. A kórkép alapja az immunrendszer megváltozott és kontrollálatlan mûködése, így a kiváltó ok megszüntetése mellett felmerül az immunrendszer szabályozását célzó adjuváns terápiák, például poliklonális immunglobulin-készítmények alkalmazásának lehetõsége is. Az elmúlt évtizedben számos vizsgálatot végeztek ennek hatékonyságát illetõen, összességében ellentmondásos vagy nem elég meggyõzõ eredménnyel. A Surviving Sepsis Campaign 2008-as terápiás ajánlásában az immunglobulin-készítmények felnõttek esetében történõ alkalmazásáról nem esik szó. 2011. március 22-25. között került megrendezésre Brüsszelben immár 31. alkalommal az „International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine”. A kongresszuson több elõadó foglalkozott az IgA-t és IgM-et is tartalmazó immunglobulin-készítményekkel (Pentaglobin). A Giorgio Berlot professzor által ismertetett retrospektív tanulmány szerint súlyos szepszisben, szeptikus sokkban szenvedõ betegek esetében a Pentaglobin indításában való minden 24 óra késlekedés 2,5%-kal emelte a mortalitást. Eredményei alapján a Pentaglobin mihamarabbi adását javasolta szeptikus, szeptikus sokkos betegek kezelése során. George Baltopoulos professzor egy Pentaglobinnal folytatott prospektív eset-kontroll vizsgálatot ismertetett, mely során szignifikáns, 21,2%-os különbség mutatkozott a Pentaglobinnal kezelt és a kontroll csoport túlélésében, elõbbi javára. Az eddig rendelkezésre álló adatok és eredmények alapján súlyos szepszisben szenvedõ, vagy szeptikus sokkos betegek terápiája során elõnyösebb lehet az IgM-et is tartalmazó immunglobulin-készítmények használata.

Summary: Severe sepsis and septic shock are the main cause of mortality in critical care. The syndrome is based on changed and uncontrolled function of the immune system. Beside the eradication of foci the use of adjuvant therapies influencing the immune system e.g. immonoglobulins may be an opportunity during the treatment of sepsis. In the last decade several studies were conducted regarding the use of immunoglobulins, with controversial or inconclusive results. The guidelines of Surviving Sepsis Campaign in 2008 do not mention the use of immunoglobulins during the treatment of adults. The 31st „International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine” took place between 22 and 25 March 2011 in Brussels. Leading experts discussed about the therapeutic value of IgA- and IgM-enriched immunoglobulins. The initial results of an ongoing retrospective study presented by Professor Giorgio Berlot suggest that each 24 hours of delay in administration of Pentaglobin in case of severe sepsis or septic shock resulted in a linear increase in mortality by 2,5 percent. Based on these data, Berlot recommended the early administration of Pentaglobin. Professor George Baltopoulos presented a prospective case-control study resulting significant, 21,2% increase in survival of Pentaglobin-treated patients compared to control group. Regarding the results and data available the use of IgM-enriched immunoglobulin preparations seems to have advantages during the treatment of severe sepsis and septic shock.

Kulcsszavak: szepszis, szeptikus sokk, immunrendszer, immunglobulinok, mortalitás

Keywords: sepsis, septic shock, immune system, immunoglobulins, mortality

Szepszis immunológiai vonatkozásai

fehérvérsejtek aktivitását (4,5,6), a CD4 T-sejtek és a Blymphocyták számának csökkenése az antitesttermelés, antigén prezentáció és makrofág aktiváció csökkenésével jár. Néhány szerzõ vitatja a kezdeti hyperinflammatiot, véleményük szerint a szervezet reakciója elsõdlegesen az immunszupprimált válasz, legalábbis a behatás által közvetlenül nem érintett szövetekben (5,11). Mások szekvenciális lefolyásról írnak, aminek során elõbb megnõ az immunválasz mértéke, majd ezt követi egy immunszuppresszív periódus (9,12). Mindenképpen az immunrendszer megváltozott mûködésérõl van tehát szó, így az antibiotikumok és a szeptikus góc eradikációja mellett lehetõség nyílik az immunrendszer szabályozását célzó adjuváns terápiák alkalmazására, melyek elõnyösek lehetnek a szeptikus beteg kezelése során (14).

A súlyos szepszis, szeptikus sokk vezetõ halálok a kritikus állapotú betegek körében: a legmodernebb, legadekvátabb terápia mellett is mintegy 30-60% mortalitással kell számolnunk az állapotsúlyosságtól függõen. A jelenleg uralkodó felfogás szerint a szepszis az infekció által kiváltott szisztémás gyulladásos válaszreakció, mely során az immunrendszer kontrollálatlan mûködése lép fel (2,15). A fokozott immunválasz mellett immunszuppresszív mechanizmusok is beindulnak. Ezek során a proinflammatorikus citokineket (pl. TNF-α, IL-2) termelõ Th1 sejtek mellett szerepet kapnak a Th2 sejtek, melyek antiinflammatorikus citokineket (pl. IL-4, IL-10) termelnek. Emellett anergia, apoptosis is csökkenti a 30

2011-2.p65

30

2011.10.10., 8:23


Immunglobulinok, készítmények A normál humán szérumban az immunglobulinok egyes típusai eltérõ arányban vannak jelen, az összes immunglobulin kb. 75-80%-a IgG, emellett 10-15%-ban IgA és 5-10%-ban IgM van jelen. Súlyos fertõzések esetén a szérum immunglobulin-szint a normális tartomány alsó részében mozog (16), szeptikus sokkban gyakori az immunglobulinok, különösen az IgG alacsony szintje, amely egy tanulmány során a mortalitással is összefüggést mutatott (13). Poliklonális immunglobulinok adása elõnyös lehet a szepszis kezelésében, mivel az immunglobulinok képesek beavatkozni a szervezet immunrendszerének mûködésébe azzal, hogy növelik a szérum baktericid aktivitását, stimulálják a fehérvérsejteket, kivédik a nem specifikus komplementaktivációt és lekötik a bakteriális eredetû endo- és exotoxinokat (10). Léteznek csak IgG-t tartalmazó immunglobulinkészítmények, ezek mellett Magyarországon is rendelkezésre áll az IgM-et és IgA-t is tartalmazó készítmény, a Pentaglobin, mely a normál szérumhoz hasonló arányban tartalmaz IgG-t (76%) illetve IgA-t és IgM-et (1212%). Ezen készítmény antibakteriális és antitoxikus kapacitása elsõsorban a pentamer szerkezetû és bakteriális antigéneket nagy kapacitással megkötõ IgM-tartalomnak köszönhetõ. Gyorsan neutralizálja a bakteriális endo- és exotoxinokat, fokozza az opszonizációt, a fagocita-aktivitást és a specifikus komplementaktivációt, valamint gátolja a keringõ gyulladásos mediátorok felszabadulását.

Vizsgálatok immunglobulinokkal szepszisben A Critical Care Medicine 2007-ben megjelent 12. számában három cikk foglalkozik az intravénás immunglobulinokkal. Karl Werdan professzor és munkatársai ekkor közölték a SBITS (Score-based immunoglobulinG therapy of patients with sepsis) prospektív, randomizált tanulmány eredményeit. Ennek során nem találtak különbséget IgG-tartalmú immunglobulin-készítménnyel kezelt betegek és a placeboval kezelt betegek mortalitásban, habár némi javulást tapasztaltak a szervfunkciókat illetõen a kontroll csoporthoz képest (17). A Kreyman és munkatársai által végzett metaanalízis különösen az IgA-, IgM-tartalmú készítmény esetében írt le mortalitás-javulást felnõttek és újszülöttek esetében egyaránt és javasolta ezen készítmény adjuváns használatát súlyos szepszisben és szeptikus sokkban (7). Laupland és munkatársai szintén ekkor közölt metaanalízisükben az elõbb említettel összecsengõen mortalitásjavulásról számoltak be intravénás immunglobulin alkalmazása esetén, azonban hangsúlyozták, hogy az akkor rendelkezésre álló randomizált, kontrollált vizsgálatok közül nem mindegyik megfelelõ minõségû ahhoz, hogy az immunglobulin-terápia valódi hasznát meg lehessen ítélni, további vizsgálatokat tartanak szükségesnek (8). A Surviving Sepsis Campaign 2008-as terápiás ajánlásában az immunglobulin-készítmények felnõttek

IgGMA immunglobulinnal végzett újabb klinikai vizsgálatok

esetében történõ alkalmazásáról nem esik szó, ugyanakkor gyermekkori súlyos szepszisben II C evidenciával javasolják a használatukat (3).

IgA, IgM-ben gazdag immunglobulinkészítményekkel kapcsolatos elõadások, 31. ISICEM, Brüsszel 2011. március 22-25. között került megrendezésre Brüsszelben immár 31. alkalommal az ISICEM mozaikszóval rövidített „International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine”. A találkozót, melynek célja, hogy naprakész információval szolgáljon a kritikus állapotú betegek kezelésérõl és a témát érintõ legfrissebb kutatási eredményekrõl, 1980 óta minden év márciusában rendezi a Brüsszeli Egyetem Erasme egyetemi kórházának intenzív terápiás és sürgõsségi intézete, a belga sürgõsségi és intenzív terápiás társasággal karöltve. Az évek során a rendezvény az egyik legnagyobb szabású eseménnyé nõtte ki magát a témában, immár évente közel 6000 fõ részvételével. A kongresszuson több, az IgA, IgM tartalmú immunglobulinnal kapcsolatos elõadást hallhattunk. Ezek közül az egyik Giorgio Berlot professzor elõadása volt, aki már egy 2004-ben megjelent cikkében hangsúlyozta az immunglobulin-terápia mielõbbi megkezdésének fontosságát szeptikus betegek esetében (1). A kongresszuson az elmúlt évtized immunglobulinokkal kapcsolatos vizsgálatairól, közleményeirõl adott összefoglalást, majd egy retrospektív tanulmányuk eredményeirõl számolt be, melynek témája szintén az immunglobulin-kezelés idõzítése volt. A tanulmányba az ESICM/SCCM kritériumrendszere szerint szepszisben, illetve szeptikus sokkban szenvedõ betegeket vontak be. A szeptikus epizód kezdetét az elsõ észlelt hypotensiv epizód idõpontjának feleltették meg, majd megállapították, mennyi idõ telt el a Pentaglobin adásának megkezdéséig, amit a betegek 3 napon át 5 ml/ttkg/nap dózisban kaptak. Kizárták azon betegeket, akiknek túlélése 48 óránál rövidebb volt. 154 beteget vontak be a tanulmányba, közülük 110 túlélõ volt, 44 beteg elhunyt. Nem volt különbség a túlélõk és nem túlélõk között a nemi megoszlást, életkort illetõen, a kiindulási állapotsúlyosságot mutató SAPS II pontszám a nem túlélõknél szignifikánsan magasabb volt. Az antibiotikus terápia megkezdését illetõen szintén nem volt különbség a két csoport között, a nem túlélõknél a késlekedés mediánja 1 óra volt (minimum: 0, maximum: 2 óra), a túlélõ csoportban ez szintén 1 (0, 4) órának adódott. A Pentaglobin indításáig eltelt idõ azonban különbözött a két csoport esetében: 31 (8, 216) óra a nem túlélõk, 20 (7, 52) óra a túlélõk esetében, p<0,001 szignifikanciával. Megvizsgálták a késlekedés, vagyis az elsõ hypotensiv epizód és a Pentaglobin indítása között eltelt idõ mortalitásra gyakorolt hatását, ami ezen betegek esetében 24 óránként 2,5%-kal emelte a mortalitás esélyét. Eredményeik alapján a Pentaglobin mihamarabbi adását javasolta szeptikus, szeptikus sokkos betegek kezelése során. 31

2011-2.p65

31

2011.10.10., 8:23


George Baltopoulos professzor egy, Pentaglobinnal folytatott, prospektív, esetkontroll-tanulmány eredményeit mutatta be. Egyetlen intenzív osztály súlyos szepszisben, szeptikus sokkban szenvedõ betegeit vizsgálták. A tanulmányba kerülés feltétele volt legalább egy, szepszishez asszociált szervi elégtelenség, amely a bevonáskor legfeljebb 48 órája állt fenn. Kizárták a betegeket, ha 24 óránál régebb óta vasoconstrictor-kezelésben részesültek. Randomizációt követõen két csoportra osztották a betegeket, a kontrollcsoport konvencionális kezelésben részesült, míg a kezelt csoportban ezen felül 72 órán keresztül 5 ml/ttkg/nap dózisban Pentaglobinnal egészítették ki a terápiát. A kezelés megkezdése elõtt majd a 4., 10. és 24. napon mérték a gyulladásos markerek, citokinek és az immunglobulinok szintjét, a rutin laboratóriumi paraméterek mellett. 52-52 beteget randomizáltak mindkét csoportba, nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az életkort, a szepszis okát, a nemi megoszlást és a kiindulási állapot-súlyosságot illetõen. A két csoport kiindulási IgG- és IgM-értékében nem volt különbség; a kezelt csoport IgG-értéke a 4. napra szignifikánsan megemelkedett és ezt a magasabb szintet a 10. napon is észlelni lehetett, a kontrollcsoport esetében IgG-emelkedés nem volt. Az IgM-szint a kezelt csoportban szintén szignifikánsan magasabb volt a 4. és 10. napon a kiindulási értékhez képest, míg a kontrollcsoportban csak a 10. napon volt mérhetõ magasabb érték. A TNF-α-szint a kezelt csoportban a 10. napra szignifikánsan csökkent, a kontrollcsoportban inkább emelkedést mutatott, de az elmozdulás ott nem volt szignifikáns a kiindulási állapothoz képest. Az IL-6 szint mindkét csoportban csökkenõ tendenciájú volt, szignifikáns eltérés a kezelt csoportban a 4., a kontrollban csak a 10. napon mutatkozott. A 28 napos túlélésben szignifikáns különbség adódott a két csoport között: a kezelt csoportban 28,8%, míg a kontrollcsoportban 50% volt a mortalitás eddig a napig, vagyis a két csoport túlélése között 21,2% volt a különbség a Pentaglobinnal kezelt csoport javára, p=0,02. Különösen nagy eltérés volt a traumatológiai okból felvett betegek túlélésében, a kontrollcsoportban 11 ilyen etiológiájú betegbõl 5 hunyt el a kezelés 28. napjáig, a kezelt csoport 20 betege közül csak 1. Az intenzív osztályos tartózkodás ideje tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között.

Következtetés Az eddig tárgyalt adatok és eredmények alapján érdemes különbséget tenni a tisztán IgG-t tartalmazó és az IgM-tartalommal is bíró immunglobulin-készítmények között, utóbbi használata súlyos szepszisben, szeptikus sokkban elõnyösebb lehet az IgM-tartalom miatti kifejezettebb hatékonyság okán. A Német Szepszistársaság és a hazai Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium új ajánlásaiban ennek megfelelõen a súlyos szepszisben, szeptikus sokkban szenvedõ betegek terápiája során a Pentaglobin használata C szintû ajánlást kapott, míg a standard immunglobulinkészítmények nem kaptak ajánlást.

IgGMA immunglobulinnal végzett újabb klinikai vizsgálatok Irodalomjegyzék

1. Berlot G., Dimastromatteo G.: Use of IgM and IgAenriched immunoglobulins in the treatment of severe sepsis and septic shock: Clinical experience. Minerva Anest., 70, 739-745, 2004 2. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al.: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest, 101, 1644-1655, 1992 3. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intens. Care Med., 34, 17–60, 2008 4. Gogos C.A., Drosou E., Bassaris H.P. et al.: Pro- versus anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. J. Infect. Dis., 181, 176-180, 2000 5. Heidecke C-D., Hensler T., Weighardt H. et al.: Selective defects of T lymphocyte function in patients with lethal intraabdominal infection. Am. J. Surg., 178, 288-292, 1999 6. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Freeman B.D. et al.: Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit. Care Med., 27, 1230-1251, 1999 7. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A.: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35, 2677-2685, 2007 8. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A.: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: A systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med., 35, 2686-2692, 2007 9. Lederer J.A., Rodrick M.L.: Mannick effects of injury on the adaptive immune response. Shock, 11, 153159, 1999 10. Mouthon L., Lortholary O.: Intravenous immunoglobulins in infectious diseases: where do we stand? Clin. Microbiol. Infect., 9, 333-338, 2003 11. Munford R.S., Pugin J.: Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppressive. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, 316-321, 2001 12. Oberholzer A., Oberholzer C., Moldawer L.L.: Sepsis syndromes: understanding of innate and acquired immunity. Shock, 16, 83-96, 2001 13. Taccone F.S., Stordeur P., De Backer D. et al.: γ-globulin levels in patients with community acquired septic shock. Shock, 32, 379-385, 2009 14. Vincent J.L., Sun Q., Dubois M.J.: Clinical trials of immunomodulatory therapies in severe sepsis and septic shock. Clin. Infect. Dis., 34,1084-1093, 2002 15. Warren HS.: Strategies for the treatment of sepsis. N. Engl. J. Med., 336, 952-953, 1997 16. Werdan K.: Pathophysiology of septic shock and multiple organ dysfunction syndrome and various therapeutic approaches with special emphasis on immunoglobulins. Ther. Apher., 5, 115-122, 2001 17. Werdan K., Pilz G., Bujdoso O.: Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study. Crit. Care Med., 35, 2693-2701, 2007

32

2011-2.p65

32

2011.10.10., 8:23

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Recommend Documents