Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

2012. XIV. évfolyam 1. szám

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Bevezetés /Introduction/ Prof. Fekete György A ma jelentése a holnap biztonsága – avagy miért fontos a mellékhatások jelentése? /The meaning of today, safety of future – why is the reporting of the side effects important?/ Dr. Pallós Júlia Gyógyszerek nemkívánatos hatásai /Adverse effects of medicines/ Dr. Tímár Júlia

2

3

8

100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben 13 szenvedõ beteg kezelésével szerzett tapasztalataink /Our experiences regarding a patient TEN, covers 100% of the body surface/ Dr. Erdei Irén, Dr. Almádi Tamás, Dr. Juhász István, Dr. Péter Zoltán, Dr. Szegedi Andrea, Prof. Remenyik Éva Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban /Medicine-investigations in childhood/ Prof. Kerpel-Frónius Sándor, Dr. Renczes Gábor

18

Gyermekgyógyászati farmakoterápia /Pediatric pharmacotherapy/ Prof. Gyurkovits Kálmán

25

Farmakogenomika /Pharmacogenomics/ Dr. Erdélyi Dániel János

28

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2012. évre 2012,- Ft + 5% áfa 1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Kolléganõk! Tisztelt Kolléga Urak! A Focus Medicinae szerkesztõsége legújabb számában a tudományos folyóirat sokéves hagyományainak megfelelõen több szakterület orvosait érdeklõ, aktuális témát választott: a perinatális fertõzések megjelenési formáit, diagnosztikáját és kezelését. A hat tanulmány kiváló, nemzetközileg is nagyra becsült szerzõinek munkái olyan korszerû összefoglaló képet adnak az emberi élet legmagasabb mortalitásával járó idõszakának fertõzéses megbetegedéseirõl, amely ilyen részletességgel egyetlen tankönyvben sem található meg. Reményünk szerint tehát a mostani szám is hasznos forrás lehet az orvosképzés és szakorvosi továbbképzés számára. A perinatális infekciók neonatológiai, szemészeti, hepatológiai és bõrgyógyászati vonatkozásai mellett részletes ismertetést kapunk a nem hagyományos, ún. új vírusok által okozott infekciókról és a cytomegalovírus okozta perinatális infekciókról. Kiemelt fontosságúak az anyai és újszülöttkori immunológiai védekezõ mechanizmusokra vonatkozó új adatok. A jelen számban közölt tanulmányok különös érdekessége az, ahogyan az azonos kórokozók által kiváltott fertõzéseket a különbözõ szakterületek képviselõi bemutatják. Elsõ megközelítésben a betegség leírások olykor ismétléseknek tûnhetnek, azonban a figyelmes olvasó ritka élményként értékelheti a szemléletmód sokszínûségét, az orvosi megközelítés egyéni kiemeléseit, specialitásait. A téma tudatos multidiszciplináris ismertetése arra is szeretné felhívni a figyelmet, hogy a korai, perinatális infekciók pontos diagnosztikája, kezelése és a gyermekek habilitációja, rehabilitációja ma már csakis az érintett szakorvosok tudatos együttmûködésével lehet eredményes. Prof. Fekete György egyetemi tanár

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt • magyar nyelvû absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvû absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

2

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


A ma jelentése a holnap biztonsága – avagy miért fontos ...

A ma jelentése a holnap biztonsága – avagy miért fontos a mellékhatások jelentése? Dr. Pallós Júlia Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minõség és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI), Budapest Összefoglalás: aaa

Summary: aaa

Kulcsszavak: farmakovigilancia, gyógyszerbiztonság, klinikai fázis vizsgálatok, surveillance, mellékhatás-jelentések

Key words: pharmacovigilance, drug-safety, clinical phaseinvestigations, surveillance, side-effect reports

Mit nevezünk mellékhatásnak?

Az elsõ fatális mellékhatás leírása 1848-ból származik. A 15 éves Hannah Greenert operálták a frissen felfedezett kloroform narkózisban nagyujjának benõtt körme miatt, aki nem élte túl az anesztéziát. 1881-ben Berlinben már könyv is jelent meg a gyógyszerek mellékhatásairól (4). 1937-ben 107 ember halt meg az Egyesült Államokban szulfanilamid szirup szedésétõl, mivel az oldószerként dietilén-glikolt tartalmazott. Felfedezése után 39 évvel, 1938-ban írták le elõször, hogy az acetil-szalicilsav gyomorvérzést okoz. 1954-ben száz páciens halálát okozta a Stalinon nevû, furunculus kezelésére alkalmazott készítmény tartályából kioldódó szervetlen anyag. Mindez arra indította az amerikai gyógyszerügynökséget, az FDA-t (Food and Drug Administration), hogy 1960-ban megkezdje a mellékhatás jelentések gyûjtését és támogassa a kórházakban a gyógyszerek monitorozását. Az orvostudomány történetében legnagyobb gyógyszer katasztrófa a thalidomidhoz kötõdik 196162-ben. A hatóanyag kifejlesztése után enyhe nyugtatóként és hatékony hányáscsillapítóként gyorsan népszerûvé vált, fõként a terhes nõk körében. Szerencsétlenségükre a thalidomid potens humán teratogén, közel 10.000 gyermekben okozott különféle végtagfejlõdési rendellenességeket. Az elsõk között a gyógyszer kifejlesztõjének gyermeke született súlyos fogyatékossággal, mivel az édesanya még az engedélyezés elõtt kapott az egerekben semmilyen káros hatást nem mutató készít-

A mellékhatás szót kétféle értelemben is használhatjuk. Ha a terápiánkkal fõ hatásként például vérnyomáscsökkentést akarunk elérni, de emellett az adott szer a hajnövekedést is serkenti, akkor a kopaszodás tüneti kezelése mellékes hatásként értelmezhetõ. Farmakovigilancia szempontból viszont – és a cikkben ebben az értelemben kerül a szó felhasználásra – csak azt a hatást nevezhetjük mellékhatásnak, amely valamely gyógyszer bármely adagjának alkalmazásakor jelentkezõ káros és nemkívánatos hatás, amely feltételezhetõen összefüggésben áll az alkalmazott kezeléssel. Az összefüggés megítélése nagyon nehéz, kizárólag az adatok, tények minél szélesebb körû ismerete birtokában határozható meg. Ha egy gyógyszer alkalmazásának felfüggesztésével megszûnik, majd az újbóli adagolás során ismét megjelenik a nem-kívánt tünet, amely mással nem, viszont a hatóanyag farmakológiájával magyarázható, idõbeliségét tekintve is valószínûsíthetõ, akkor állíthatjuk, hogy biztosan/valószínûleg az adott gyógyszer mellékhatásáról van szó. Kevesebb ismeret birtokában csak lehetséges, de akár nem valószínû összefüggést lehet megállapítani. Minden esetre alapszabályként elfogadjuk, hogy az orvosok, gyógyszerészek vagy akár betegek által bejelentett mellékhatásoknál valamilyen fokú összefüggés feltételezhetõ, különben nem is kerültek volna bejelentésre.

3


ménybõl. 1961. december 16-án jelent meg McBride ausztrál orvos a farmakovigilancia történetében oly fontos levele a Lancet folyóiratban, amelyben leírja a thalidomid és veleszületett rendellenességek közötti összefüggést. A thalidomid tragédia vezetett az Európában és a világ többi részén jelenleg használt gyógyszer-szabályozási rendszerhez, azaz a gyógyszerjelöltet elõször egy szigorú elõírások szerint mûködõ független hatósággal kell engedélyeztetni. De még így is elõfordul, hogy egy hatóanyagot vissza kell vonni.

Mennyire biztonságosak a forgalomban lévõ gyógyszerek? A XX. században megtapasztalt sorozatos tragédiák miatt mindjobban szigorították a gyógyszerek engedélyezését. Az egyes országokban mûködõ gyógyszerhatóságok elõírták a megfelelõ minõség, hatékonyság és relatív ártalmatlanság bizonyítását. Egy gyógyszer kifejlesztése ma már 10-12 évig tart. Az alapkutatás során azonosítják a kutatási és gyógyszeres célpontokat, megkeresik és izolálják azt a vegyületeket, amelyek feltehetõen hatással vannak a kiválasztott szerv mûködésére. Számítógépes szimulációval több tízezer molekulát szûrnek át, melyekbõl kiválasztják és szintetizálják azt a néhányat, amelyek a legtöbb reménnyel kecsegtetnek a kiválasztott cél eléréséhez. Egész sor in vitro és in vivo állatkísérletben vizsgálják tovább a vegyület(ek) toxicitását, karcinogenitását. Amennyiben ezeken a teszteken is túljut az adott vegyület, megkezdõdhetnek a humán vizsgálatok. Már erre az idõpontra tekintélyes mennyiségû adatot kell összegyûjteni a gyógyszerfejlesztõnek, valamint pontosan meg kell terveznie egy klinikai kutatási programot. A hatóság áttekintve a benyújtott dokumentumokat engedélyezi a klinikai vizsgálatokat. A szakmai szempontokon túl az etikai normákat is be kell tartani, ezt felügyeli az etikai bizottság. (Például szakmailag bármennyire is elfogadható egy placebo kontrollos vizsgálat, etikai szempontból már nem lehet ilyet végezni, mivel a legtöbb esetben rendelkezésre áll egy standardkezelés. Hypertoniás betegek csoportját nem lehet kezelés nélkül hagyni csak azért, hogy bizonyítsák egy új vegyület hatásosságát.) A klinikai vizsgálatok három szintjét (fázisát) különböztetik meg (3). Az elmúlt években a fázis I. vizsgálatok elé beékelõdtek a fázis 0. vizsgálatok. Az FDA 2005ben engedélyezte az elsõ ilyen vizsgálatot, amelynek célja kifejezetten az új hatóanyag farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzõinek jobb megismerése kisszámú önkéntesen (5). A fázis 0. vizsgálatot rendkívül alacsony dózissal végzik (kevesebb, mint a terápiásan aktívnak gondolt dózis 1%-a), így alapvetõen nem szolgál sem terápiás, sem diagnosztikus célokat, azonban segíthet mind a nem-klinikai, mind a klinikai szakasz rövidítésében, ami jótékony hatással lehet a fejlesztési költségekre, valamint gyorsíthatja az új készítményhez való hozzáférést a társadalom számára. A fázis I. vizs4


gálatok elsõdleges célja a biztonságosság vizsgálata, valamint a megfelelõ dózistartomány meghatározása. Sokszor még ma is ez az elsõ alkalom, amikor az új hatóanyag emberi szervezetbe kerül, így rendkívül nagy a kockázat. A kezdõ dózis kiszámítása bonyolult feladat, ami alapvetõen az állatkísérletek eredményeire épül, illetve a fázis 0. vizsgálatra – ha van ilyen az adott fejlesztésben. A fázis I. vizsgálatokban 20-100 egészséges önkéntes (onkológiai vizsgálatokban önkéntes beteg) vesz részt. A fázis II. vizsgálatokban kerül a készítmény elõször betegekben alkalmazásra. Átlagosan 100-300 beteget vonnak be. A vizsgálatok elsõdleges célja további biztonságossági adatok megszerzése, a mellékhatás profil meghatározása valamint a hatásosság igazolása. Átlagosan két évig zajlanak a fázis II. vizsgálatok, amelyek mindig randomizáltak, és dupla vak elrendezésûek. A fejlesztési folyamat engedélyeztetés elõtti utolsó lépése a fázis III. vizsgálatok elvégzése. Itt is a hatásosság és a mellékhatás profil finomítása jelentik a fõ vizsgálati végpontokat, azonban konfirmatív jelleggel. Az indikációk és mellékhatások részletes megismeréséhez elengedhetetlen a nagyobb – 3-4.000-es – betegszám. A fázis III. vizsgálatok a jövõben az adott készítménnyel kezelendõk minél jobb leképezésére is törekszenek (ezt szolgálja, hogy több országban, sokszor több kontinensen, számos vizsgálóhelyen folynak), azonban ennek is vannak korlátai. A betegek beválasztásakor szigorú kritériumrendszert alkalmaznak, a vizsgálóhelyek sokszor átlag felettiek (hogy teljesíteni tudják a követelményrendszert), valamint a beteg állapotát és terápiahûségét a megszokottnál szigorúbban ellenõrzik. Krónikus betegségek esetében a vizsgálat hossza – ami fázis III. esetén 4-6 év – rövidebb, mint a betegség lefolyása. Ezeket kompenzálandó szinte mindig randomizáltak, kontrollosak, legalább dupla vak maszkolásúak és – ahogy korábban említésre került – multicentrikusak a fázis III. vizsgálatok. A klinikai vizsgálati program befejeztével az összes adat, eredmény és dokumentum benyújtásával kérelmezi a fejlesztõ cég a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyeztetését. A hatóság áttekinti a benyújtott dokumentációt, és amennyiben pozitívnak találja a gyógyszerjelölt elõny-kockázat arányát az adott indikációban és adott betegcsoportban, akkor engedélyezi a forgalomba hozatalát. Máshogy fogalmazva ez annyit jelent, hogy a gyógyszer alkalmazása több elõnnyel jár, mint amekkora kockázatot jelent. Annak ellenére, hogy a törzskönyvezés pillanatában a mérleg pozitívnak tûnik, ez a mindennapi klinikai gyakorlatból összegyûjtött információk alapján rövidebb – hosszabb idõ múlva megváltozhat és a gyógyszer forgalmazását fel kell függeszteni, a gyógyszer engedélyét vissza kell vonni. 1960-1999 között világszerte 121 visszavonás történt gyógyszerbiztonsági okból. A készítmények 31%-a kevesebb, mint 2 éve volt még csak forgalomban (2). Azóta is elõfordulnak visszavonások. Az elmúlt évtizedbõl megemlíthetjük a koleszterincsökkentõ cerivastatin /2001), a testsúlycsökkentõ szibutra-


min (2010) vagy a vércukorcsökkentõ roziglitazon (2011) példáját.

Mi lehet a gyógyszerbiztonsági okból történõ visszavonások magyarázata? Vajon nem elég körültekintõek a hatóságok? Errõl szó sincs! Csupán annyi a magyarázat, hogy a több mint 10 év fejlesztés során sem sikerül a megfelelõ mennyiségû adat összegyûjtése. 1991-ben Nagy-Britanniában kb. 1.500 beteg klinikai vizsgálata után engedélyeztek egy gyógyszert. Ma az Európai Unióban 3.000-4.000 ember részvételét írják elõ. Ugyanakkor nem lehet a végtelenségig emelni a bevont betegek számát, mert ez nagyon megnyújtaná a gyógyszerfejlesztés idõtartamát, ami nem megengedhetõ, ha a gyógyszer terápiás hiányt pótol. A másik ok a vizsgálatba bevont és a „valóságos betegek” közötti különbség. A szigorú bevonási és kizárási kritériumok ugyanis egyértelmûen korlátozzák a vizsgálati populációt, miközben a klinikai gyakorlatban már kezelésre kerülnek egyéb társbetegségekben szenvedõk, netán más korcsoporthoz tartozók, akik sokszor 10-15 féle egyéb készítményt is szednek. A klinikai vizsgálatok 1-3 esetleg 5 évig tartanak, míg a mindennapi életben a betegek akár évtizedekig is szedik az adott gyógyszert. Ezért a hosszú távú hatások, a krónikus toxicitás, esetlegesen a daganatképzõdés vonatkozásában csak évekkel késõbb juthatunk információhoz. Végül a ritka mellékhatásokat sem lehet megfigyelni a vizsgálatba bevont betegek csoportjában. (Az 5.000 betegbõl 1-nél elõforduló súlyos mellékhatás azonosításához – még ha gyógyszerszedés nélkül ez a mellékhatás nem is fordul elõ, azaz a háttér incidenciája 0, 18.200 beteg bevonására lenne szükség.) Speciális betegcsoportokról (máj-, vesebetegek, terhes nõk, esetleg gyermekek) sem áll rendelkezésre engedélyezéskor megfelelõ mennyiségû adat. Ezért alapvetõen fontosak a farmakovigilancia rendszerek, melyek segítségével a forgalomba hozatali engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságról nyerhetõk adatok.

Mi a farmakovigilancia? A WHO 2002-ben közölt definíciója szerint a farmakovigilancia a forgalmazott gyógyszerek klinikai gyakorlatban megtapasztalt biztonságosságával foglalkozó tudományág. Mindazon tevékenységek összessége, amelyek elõsegítik a biztonságos gyógyszeralkalmazást. Ide tartozik a mellékhatások vagy egyéb, gyógyszerrel összefüggõ problémák felismerése, jelentése, összegyûjtése, elemzése, különbözõ intézkedések útján történõ megelõzése, valamint az intézkedések hatásának lemérése, szükség szerint az intézkedések módosítása. A farmakovigilancia tudománya nagyon sok eszközt és módszert használ, hogy a készítmények gyógyszerbiztonsági profilja minél jobban közelítsen a valósághoz, további mellékhatások és kockázatok felfedezéséhez. Engedélyezés után további biztonsági és hatá-


sossági vizsgálatokat lehet végezni. Ezek egy része a klinikai vizsgálatokhoz tartozó úgynevezett fázis IV csoportba tartozik. Ezeket a vizsgálatokat nagyon sok (akár 10.000) beteg bevonásával végzik és a különbözõ terápiás csoportok szerinti differenciálás, a mellékhatás profil további árnyalása jelentik az elsõdleges vizsgálati célokat. A hagyományos klinikai vizsgálatokon (fázis I-IV) kívül más típusú vizsgálatok is léteznek, ilyenek például a beavatkozással nem járó vizsgálatok. Ezekben a már engedélyezett gyógyszert kizárólag az alkalmazási elõírásban szereplõ módon alkalmazzák, az orvosi ellátás részeként és epidemiológiai módszereket használnak az adatok elemzéséhez. Az eset - kontroll vizsgálatokban a betegeket hasonlítják össze a fogékony, de nem beteg egyedekkel. Elsõsorban a ritka események (<1/1000) detektálására alkalmas. A kohorsz vizsgálat nagyszámú beteget vizsgál elég tartósan ahhoz, hogy a kérdéses kimenetelt meg tudja állapítani. Általában kezelt és kezeletlen egyének csoportjából áll, de lehet egyszeri gyógyszeralkalmazás, valamely betegség vagy az átlag populáció utánkövetõ vizsgálata is. Elõnye, hogy az abszolút és relatív kockázat meghatározására is alkalmas. Elsõsorban arra alkalmas, hogy azonosítsa a kimenetelt. A gyógyszerbiztonságra vonatkozó adatok gyûjthetõk továbbá beteg nyilvántartásokból, surveillance-okból, gyógyszerfelírási adatbázisokból is. Nagyon fontos – és mással nem pótolható – adatforrásnak tekinthetõk a spontán mellékhatás jelentések. Spontán mellékhatásnak nevezzük a mindennapi klinikai gyakorlatban elõforduló, egészségügyi szakemberek vagy laikusok által jelentett vagy a szakirodalomban leírt tüneteket, betegségeket vagy laboratóriumi eltéréseket, melyek kialakulása összefügghet az alkalmazott gyógyszerrel. Ezáltal különböztetjük meg azoktól a jelentésektõl, amelyek feltárását és összegyûjtését a cégek, hatóságok elõsegítik, illetve tudatosan ösztönzik. Ide tartoznak például a klinikai vizsgálatokban elõforduló mellékhatások.

Miért jelentsük a mellékhatásokat? A legegyszerûbb, de a valóságot figyelembe véve a legkevésbé meggyõzõ válasz a feltett kérdésre az, hogy azért kell a mellékhatásokat jelenteni, mert az a törvény által elõírt kötelessége minden orvosnak és gyógyszerésznek. A 2005. évi XCV törvény 18. paragrafus (1) pontja elrendeli, hogy „ …. a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végzõ gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek bejelenteni, ha az a gyógyszer alkalmazási elõírásában nem szerepel, ha súlyos, illetve ha a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza”. Tehát a jogi alapok le vannak fektetve annak érdekében, hogy a spontán jelentési rendszer jól mûködjön. Ugyanakkor hogyan valósul meg a mellékhatás jelentési kötelezettség a gyakorlatban? Természetesen errõl is készültek statisztikák. Az összehasonlíthatóság kedvé5


ért 1 millió lakosra adják meg a spontán mellékhatások számát. Magyarország az Európai Unió 29 tagállama között az utolsó 5 között található az évi 80-90 db/millió lakos spontán jelentéssel. Szlovákia és Csehország is elõttünk áll a jelentések éves számát tekintve, nem beszélve a vezetõ Dániáról, ahol több mint 600 érkezik be a hatósághoz. (Az ötmillió lakosú Dániában évente tehát 3000-nél több jelentést küldenek, míg a kétszer akkora lélekszámú Magyarországon 1.168 jelentés volt a csúcs, amelyet egy év alatt beküldtek az Országos Gyógyszerészeti Intézetbe. Pedig mindkét országban közel ugyanazokat a gyógyszereket kapják a betegek.) Visszatérve az alcímben szereplõ kérdéshez: miért is kell jelenteni a mellékhatásokat? Az egészségügy összes szereplõjének – orvosoknak, gyógyszerészeknek, betegeknek, egészségügyi szakdolgozóknak, sõt az államnak is az az érdeke, hogy megelõzzük a betegségeket, illetve ha ez már nem sikerült, akkor a betegek minél gyorsabban visszanyerjék egészségüket, illetve krónikus betegségek esetén minél lassabb legyen a progresszió. Az egészségnyereségért ugyanakkor ne kelljen elveszített életévekkel vagy a mellékhatások kezelésére fordított hatalmas összegekkel fizetni. A 2006-ban publikált európai vizsgálat (1) szerint ugyanis mellékhatás miatt következik be a kórházi felvételek 5%-a. A gyógyszereléssel összefüggõ nemkívánatos reakciók jelentik az 5. leggyakoribb kórházi halálokot az EU-ban, évente 197.000 halálesetet okozva. Mindez 79 milliárd Euro többletköltséget jelent 12 hónap alatt. A forgalomba hozatal utáni években nagyobb az érdeklõdés az új készítmények iránt, mind az orvosok, mind a betegek jobban odafigyelnek ezekre a kezelésekre. Pedig új mellékhatásokat évekkel, évtizedekkel késõbb is fel lehet fedezni. Jó példák a ketoprofen tartalmú, jó ideje vény nélkül is forgalomban levõ topikális fájdalomcsillapító készítmények, melyekrõl mostanában derült ki, hogy nagyon súlyos fotoszenztivitást okoznak, ezért már csak megfelelõ figyelmeztetések után, orvosi utasításra lehet a terápiát elkezdeni. (A hatóságok a rendelhetõséget megváltoztatták, vénykötelessé váltak.) Nem igazán ismert tény, hogy a köszvény kezelésére régóta használt allopurinol azon 14 hatóanyag között szerepel, amelyek leggyakrabban okozzák a nagy mortalitású Stevens-Johnson szindrómát? Ismert, hogy a tartós protonpumpa inhibitor szedés csonttörésekhez vezet? Hosszasan lehetne még sorolni azokat a mellékhatásokat, amelyekre a spontán bejelentések hívták fel a szakma figyelmét évekkel a forgalomba helyezés után.

Mi történik a mellékhatás jelentésekkel? A mellékhatásokról szóló információkat ma már nem külön-külön kezelik az egyes hatóságok, hanem minden jelentés bekerül az európai adatbázisba (EudraVigilance). Ez az adatbázis – az összes iparágat tekintve – a legnagyobb az EU-ban, több mint 5 millió jelentés adatait tartalmazza. Havonta 71.000 új riport érkezik. Éppen ebben áll az erõssége is, hiszen ekkora adathalmazból – megfelelõ matematikai algoritmusok 6


segítségével – sokkal könnyebben és gyorsabban lehet az új mellékhatásokat azonosítani. Ha a statisztika alapján felvetõdik egy eddig nem ismert gyógyszerreakció vagy kölcsönhatás gyanúja, akkor azt a jelzést az Európai Gyógyszerügynökség vagy valamely tagállami hatóság gondosan értékeli, összeveti a szakirodalommal, a preklinikai- és klinikai vizsgálatok gyógyszerbiztonsági adataival és megvizsgálja, valóban új mellékhatásról van-e szó. Ismételten el kell végezni – immár az új adatok birtokában –, az elõny-kockázati arány elemzését. Amennyiben negatívvá vált, akkor a forgalmazás felfüggesztését rendeli el a hatóság. Ha viszont a kezeléstõl várható elõnyök még mindig meghaladják a kockázatokat, akkor kötelezi az adott gyógyszergyártót vagy gyártókat arra, hogy az információt feltüntessék a kísérõiratokban. Ekkor kerülnek be az új ellenjavallatok, figyelmeztetések, az új mellékhatások az orvosoknak, gyógyszerészeknek szóló alkalmazási elõírásba, illetve a betegtájékoztatóba. A fontos változásokról a cégek külön levélben (Szakember tájékoztató levél – Dear Healthcare Professional Communication) értesítik az egészségügyi szakembereket. Ezeket a leveleket néha nehéz megkülönböztetni a marketinges információt tartalmazóktól, ezért sokan olvasás nélkül kidobják azokat. Pedig érdemes odafigyelni ezekre az információkra, hogy elkerüljük a rutin felírás veszélyét. Hiszen hasonlóan a KRESZ táblákhoz, aki rutinból vezet és nem figyel kellõképpen, ki van téve annak, hogy behajt az egyirányú utcába. Ugyanígy ismerni kell az alkalmazási elõírás módosításait is, amelyek betartása a legkorszerûbb kezelést biztosítja a betegeknek és ugyanakkor megvédi az orvosokat az esetleges késõbbi jogi következményektõl is. Az információátadás minél hatékonyabbá tétele érdekében az Országos Gyógyszerészeti Intézet is megjelenteti a honlapján ezeket a szakember tájékozató leveleket (www.ogyi.hu/farmakovigilancia/ dhpc_levelek).

Jelentések a gyógyszer életciklusának minden szakaszában A spontán mellékhatás jelentések azért is fontosak, mert mindaddig továbbítani lehet a hatóság felé a hétköznapi gyakorlatban észlelt problémákat, ameddig a gyógyszerek forgalomban vannak. A gyógyszeriparban használt terminológia szerint a termék egész életciklusa alatt gyûjthetõ az információ. Ennek a jelentõségét, mint azt már korábban hangsúlyoztuk, az adja, hogy bizonyos mellékhatásokat csak tartós alkalmazás során lehet észlelni. Mi történik, ha valakinek huzamos ideig gátolják a renin-angiotenzin rendszerét? Az analóg inzulinokkal történõ kezelés növeli-e a daganatos megbetegedés kockázatát? Ezek mind olyan kérdések, amelyekre a választ a spontán jelentések adhatják meg. Gyakran ez az egyetlen lehetõség, hogy gyógyszerbiztonsági adatokat szerezzünk a régi hatóanyagokról. Érthetõ és természetes is, hogy az újdonságok felé, így az új gyógyszerek felé is nagyobb figyelem irányul. Régi megfigyelés, hogy új kezelés bevezetése után mindig


több jelentés érkezik. Gyakran a tovább folytatódó klinikai vizsgálati programból is nyerhetõ adat. Ráadásul az Európai Unióban idén júliustól kerül publikálásra a kiegészítõ monitorozás alatt álló gyógyszerek listája, amelyekre különös figyelmet kell fordítani (6). Erre a listára 5 évre kerülnek fel a teljesen új hatóanyagok, de azok a hatóanyagok is, amelyekkel aktuálisan valamely gyógyszerbiztonsági probléma áll fenn. Ha egy adott gyógyszer kiegészítõ monitorozás alatt áll, erre az alkalmazási elõírásban és a betegtájékoztatóban is felhívják a gyártók a figyelmet. Ezt a módszert több országban (Dánia, Nagy-Britannia, Svédország, stb.) már régóta használják. A kedvezõ tapasztalatok miatt került be végül a minden uniós országra kötelezõ jogszabályba a rendelkezés.

Tévhitek a jelentésekkel kapcsolatban A spontán mellékhatás jelentésekrõl szólva egy tévhitet is el kell oszlatni. Nagyon sok orvos azért nem jelenti a mellékhatást, mert fél attól, hogy a hatóság vizsgálni fogja a terápiás gyakorlatát. Errõl szó sincs! A revízióra az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek sem felhatalmazása, sem lehetõsége, de legfõképp szándéka sincs. A gyógyszerbiztonságra vonatkozó információgyûjtés célja – ahogy remélhetõleg az eddigiekbõl világosan kiderült –, az új mellékhatások felfedezése, a minél biztonságosabb gyógyszerhasználat megvalósítása, és nem ellenõrzés vagy a kezelési elvek felülvizsgálata. Másik gyakori érv a „nem jelentés” mellett az adminisztratív teher emlegetése. Valóban, a mellékhatást valamilyen módon, írásban kell eljuttatni a GYEMSZI-OGYI Farmakovigilancia osztályára. Ez megvalósulhat sima email, fax vagy levél útján is, de szeretnénk kérni a bejelentõlap kitöltését. A lapon ugyanis azok a kérdések vannak feltüntetve, amelyekre válaszolva a legteljesebb esetleírást lehet adni. Ez annyiban elõnyös, hogy az összes információ hatósághoz történõ eljuttatása után már nem kell további kérdéseket feltennünk annak érdekében, hogy a gyógyszer és tünet/betegség közötti ok-okozati összefüggést meg tudjuk határozni. A bejelentõlap most is letölthetõ az intézet honlapjáról (www.ogyi.hu), illetve 2012. augusztustól interneten is ki lehet majd tölteni és részünkre egy gombnyomással be lehet küldeni. A betegek számára is lehetõséget ad az új farmakovigilancia jogszabály a mellékhatás bejelentésére.

A legfontosabb beküldendõ adatok Melyik az a négy legfontosabb adat, amelyet mindenképpen meg kell adni? Ezek ismeretében lehet csak valid, érvényes jelentésrõl beszélni, amelyet az EudraVigilance adatbázisba is tudunk továbbítani. Kérjük elõször is a beteg azonosítóját megadni. Az adatvédelmi szabályok szerint ez NEM lehet a teljes név, lakcím, TAJ kártyaszám, csak a kezdõbetûk, életkor, vagy egy orvos által adott kódszám is használható. A beteg azonosító megadása azért szükséges, mert ha a hatóságnak további adatokra lenne szüksége, akkor az or-


vos, gyógyszerész azonosítani tudja, kire is kérdezünk vissza. Ezen túlmenõen ezeket az adatokat semmilyen formában nem használjuk. A következõ adat a feltételezett mellékhatás leírása. Mindenképpen kérjük a tünetek felsorolását, akár megjelenési sorrendjükben is. Amennyiben ismert a diagnózis, azt is kérjük közölni. A harmadik alapvetõ információ a gyanúsított gyógyszer megnevezése. Bizony nem egy esetben egy készítmény kiválasztása nehézségbe ütközik, hiszen vannak betegek, akik 10 féle gyógyszert is szednek. Az összes gyanúsítható gyógyszert kérjük megnevezni, míg a többit az együtt szedettek között kell felsorolni. Mindenképpen a kezelõorvos tudja legjobban meghatározni, melyik termék állhat feltételezett összefüggésben a jelentkezõ káros hatással, mivel õ ismeri a beteget, látja a tünetek lefolyását is. Végezetül a bejelentõ nevét és elérhetõségét is meg kell adni, mivel a kauzalitás megítéléséhez további információkra van szükség. Fõleg súlyos mellékhatások esetében a kimenetelt is nagyon fontos megismerni.

Útravaló – A spontán mellékhatás jelentések összegyûjtése, értékelése és továbbítása a farmakovigilancia tevékenység része. – A mellékhatások bejelentése a gyógyszer engedélyezése utáni idõszakban pótolhatatlan eszköznek számít az új mellékhatások azonosításában. – Az egészségügyi szakember tudomására jutott feltételezett mellékhatások továbbítása a hatóság felé nemcsak törvény által elõírt kötelesség, hanem a „nil nocere” elv gyakorlati megvalósulásának is tekinthetõ. – A jelentésekbõl összegyûjtött információ alapján a kísérõiratok folyamatosan változnak a gyógyszer egész életciklusa folyamán. – A mellékhatás jelentések hozzájárulnak a gyógyszerek biztonságosabb alkalmazásához (A ma jelentése a holnap biztonsága!). Irodalomjegyzék

1. Commission staff working document accompanying document to the Proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use (Identifier: 52008SC2670) 2. Fung M.C., Thornton A., Mybeck K. et al.: Evaluation of the characteristics of safety withdrawal of prescription drugs from worldwide pharmaceutical markets – 1960 to 1999. Drug Inf. J., 35, 293-317, 2001 3. Lakner-Renczes-Antal (szerk): Klinikai vizsgálatok kézikönyve. SpringMed Kiadó, Budapest, 2009 4. Lewin L: Die Nebenwirkungen der Arzneimittel. Pharmacologisch-klinisches Handbuch. Ed. A. Hirschwald, Berlin, 1893 5. Schellens J.H.M.: Phase 0 (zero) clinical trials: More than zero benefit? Eur. J. Cancer, 3, 45(5), 728-729, 2009 6. Regulation (EU) No 1235/2010 és Directive 2010/84/ EU (az új farmakovigilancia jogszabályok) 7


Gyógyszerek nemkívánatos hatásai

Gyógyszerek nemkívánatos hatásai Dr. Timár Júlia Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest Összefoglalás: Az orvosok, gyógyszerészek, gyógyszer-elõállítók és forgalmazók, valamint egyéb egészségügyi szakemberek, illetve a gyógyszerügyi hatóságok jogszabályban elõírt kötelezettsége a gyógyszer használatával feltételezhetõen összefüggésbe hozható mellékhatások jelentése. A jelentést az e célból rendszeresített ûrlapon a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minõség- és Szervezetfejlesztési Intézet-Országos Gyógyszerészeti Intézet (GYEMSZI-OGYI) részére kell beküldeni. Az észlelt gyógyszermelléhatások jelentése minden orvos és gyógyszerész számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés biztonságát segíti. A mellékhatások jelentésének kötelezettségét Magyarországon elõször 1997-ben szabályozták törvényben, amelyet aztán 2005-ben módosítottak, és 2012 folyamán pedig további szabályok életbe lépése várható. Jelen közlemény célja a mellékhatások – mai meghatározás szerint nemkívánatos reakciók, illetve nemkívánatos események – fogalomkörébe tartozó definíciók ismertetése, kialakulásuk farmakodinámiás hátterének elemzése és a biológiai gyógyszerek speciális mellékhatás veszélyeinek tárgyalása.

Summary: Doctors, pharmacists and other health professionals, furthermore manufacturers of medicinal products and distributors are obliged by law to report suspected drug reactions that might occur in connection with their use. The report must be submitted to the National Institute of Pharmacy by filling in an officially approved form. The reporting of adverse reactions is an ethical duty of doctors and pharmacists keeping in view the security of drug application. In Hungary the reporting obligation of adverse reactions was regulated by law the first time in 1997, which was then modified in 2005 and further rules are expected during 2012. Aim of this paper is to define the various types of adverse reactions/adverse events, analyzing their pharmacodynamic backgrounds and discuss the special adverse reactions characteristic of the biological medical products.

Kulcsszavak: farmakovigilancia, nemkívánatos reakciók, nem kívánatos események, biológiai gyógyszerek

Key words: pharmacovigilance, adverse reactions, adverse events, biological medical products

Bevezetés

pen kihangsúlyozza, hogy az elmúlt években/évtizedekben a nemkívánatos hatás vizsgálata egyre nagyobb jelentõséggel bír, ma a gyakorló orvos kötelessége ezek követése, ill. jelentése. A farmakovigilancia – a biztonságos gyógyszerhasználat – ezeket a feladatokat részletesen szabályozza, jelen kiadványban külön cikk foglalkozik a farmakovigilanciával. Bár a mellékhatás, nemkívánatos hatás, nemkívánatos esemény kifejezések közel sem tekinthetõk szinonimának, a mindennapi orvosi nyelvben bizonyos fogalmi zavarokkal találkozhatunk, ezeket a kifejezéseket sokszor egymást átfedve alkalmazzuk. Jelen cikk elsõsorban ezt a kérdéskört igyekszik körbejárni.

A gyógyszerek besorolása alapvetõen a terápiás hatás alapján történik, egyéb hatásaikat nem kívánatos hatásoknak (mellékhatásoknak) nevezik. Bár az a tény, hogy a gyógyszereknek nem kívánatos hatásai is vannak, mindig is ismert volt, ezek jelentõségével, lehetséges korrekt meghatározásával csak az elmúlt évszázadban kezdtek foglalkozni, a mellékhatások jelentésének kötelezettségét pedig Magyarországon elõször 1997-ben szabályozták törvényben, amelyet aztán 2005-ben módosítottak. Az Európai Parlament és Tanács 2010. december 15-én fogadta el a 2010/84/EU irányelvet, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexérõl szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek a farmakovigilancia tekintetében történõ módosításáról, valamint a 235/2010 sz. rendeletet, amely a korábbi 726/2004/EK és 1394/2007/EK rendeleteket módosítja. Az irányelv 2011. január 20-án lépett életbe és 2012. július 21-étõl hatályos, hazai jogalkotásba történõ átültetéséhez átültetõ szabályokat kell alkotni. A rendelet 2011. január 1-én lépett életbe, 2012. július 2-tõl hatályos, alkalmazása azonban a hazai jogalkotásban nem igényel változtatást (2). A fenti, módosított irányelv és rendelet szabályozza, illetve újraszabályozza a mellékhatások, nemkívánatos hatások jelentéskötelezettségét. Mindez kellõkép8

Fogalmak Nemkívánatos hatás (újabb elnevezés szerint nemkívánatos reakció, NR) alatt az alkalmazás során bekövetkezõ azon kedvezõtlen és nem kívánt fizikális és pszichés tüneteket, laboratóriumi eltéréseket értjük, amelyek összefüggése az adott gyógyszerrel bizonyított. Az ok-okozati összefüggés lehetõsége mindazon esetekben fennáll, amikor az összefüggés nem zárható ki teljesen. NR-t úgy a terápiás, mint a diagnosztikai céllal alkalmazott gyógyszerek, valamint hormonokat, illetve más endogén anyagokat tartalmazó készítmények is okozhatnak. NR-nek kizárólag az engedélyezett dózistartományban észlelt események tekinthetõk, tehát


a szer túladagolása során észlelt hatások nem tartoznak ide. Nemkívánatos esemény (NE) alatt az alkalmazás során bekövetkezõ azon kedvezõtlen és nem kívánt fizikai és pszichés tüneteket, laboratóriumi eltéréseket értjük, amelyek összefüggése az adott gyógyszerrel nem bizonyított. Ezen túlmenõen a túladagolással kapcsolatos események is ide sorolhatók. NE-t – az NR-hez hasonlóan – a terápiás, illetve diagnosztikai céllal alkalmazott gyógyszerek, valamint a hormonokat, illetve más endogén anyagokat tartalmazó készítmények ugyancsak kiválthatnak. Mind az NR mind az NE lehet súlyos. Súlyos NR vagy NE minõsítés arra utal, hogy az esemény idején a beteg, vagy a vizsgálati alany életveszélyes állapotban volt, olyan reakció, vagy esemény következett be, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, illetve azt meghosszabbítja, maradandó egészségkárosodást, fogyatékosságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát, vagy halált okoz. A súlyos NR-nek, ill az NE-nek két típusát különíthetjük el. Ismert (súlyos) NR/NE: a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása esetén bekövetkezõ kedvezõtlen és nem kívánt reakció, amely összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel. Nem várt NR/NE: olyan kedvezõtlen és nem kívánt reakció, amely jellegében, kimenetelében, vagy súlyosságát tekintve eltér a korábban leírt (a vizsgálók részére készített ismertetõben, vagy az alkalmazási elõírásban szereplõ) nemkívánatos reakcióktól. Karch és Lasagna az 1970-es években (7,8,9) foglalkozott a nemkívánatos reakciók lehetõleg egységes megítélésének kérdésével Az általuk meghatározott – többé-kevésbé ma is érvényes – értékelési kritériumok alapján a NR-ek az alábbi csoportokba oszthatók: Biztos: olyan NR, amikor az észlelt nemkívánatos hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, reális idõbeni összefüggésben követik a gyógyszer beadását, és az összefüggés bizonyítható az adagolás befejezését követõ hatáscsökkenéssel, illetve az adagolás ismétlésekor a hatás újbóli megjelenésével. Valószínû: olyan NR, amikor az észlelt nemkívánatos hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, reális idõbeni összefüggésben követik a gyógyszer beadását, az összefüggés bizonyítható az adagolás befejezését követõ hatáscsökkenéssel, de nem magyarázható meg kielégítõen a beteg klinikai állapotával. Lehetséges: olyan NR, amikor az észlelt nemkívánatos hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, reális idõbeni összefüggésben követik a gyógyszer beadását, de az észlelt reakció következhet a beteg klinikai állapotából, vagy az egyidejûleg alkalmazott egyéb kezelés(ek)bõl is. Kétségesnek tekinthetõ bármely, a kezelés során fellépõ reakció, amely nem elégíti ki a fenti követelményeket. Bár ezek a kritériumok ma is megfelelõen alkalmazhatók az akut NR-ek megítéléséhez, nem alkalmasak kellõképpen a késõi NR-ek értékelésére, az ok-okozati összefüggések megállapítására.


Edwards és Aronson (6) 2000-ben a Lancet-ben publikált cikkükben a nemkívánatos reakciókat az alábbi 6 csoportba osztották. Dózis-függõ NR. A mindennapi orvosi gyakorlatban elõforduló NR-k nagy része dózis-függõ. Ez esetben a hatás megjelenése többé-kevésbé kiszámítható (megjósolható), a hatások megfelelnek a gyógyszer ismert hatástípusának, pl. hányinger a dopamin receptor stimuláló anti-parkinson szerek alkalmazása kapcsán, szájszárazság az acetilkolin receptoron antagonista hatású antidepresszánsok, vagy antipszichotikumok alkalmazásakor. Dózis-függõ NR esetén a halálozási arány alacsony, bár a hatások súlyosak is lehetnek, pl. digitalistoxicitás. Nem dózis-függõ NR. Megjelenése ritka, kiszámíthatatlan (nem megjósolható), a létrejött hatás nincs kapcsolatban a gyógyszer hatásmódjával, viszonylag magas mortalitás jellemzi. Nem dózis-függõ NR-nek tekinthetõk az immunológiai (pl. penicillin allergia) és az idioszinkráziás reakciók (pl. malignus hyperthermia, akut porphyria), de ugyancsak idesorolhatók bizonyos ún. pszeudoallergiás reakciók, mint az ampicillin-rash. Dózis- és idõ-függõ NR. Az NR kialakulása a kumulatív dózissal van összefüggésben, minél tovább és minél nagyobb adagban alkalmazzák a szert, annál valószínûbb az NR megjelenése. Ilyen NR például a mellékvese-kéreg szuppressziója kortikoszteroid kezelés során. Idõ-függõ NR. Bár az NR kialakulása ilyenkor is függ az alkalmazott dózistól, de kialakulásának legfontosabb jellemzõje, hogy a kezelés késõbbi idõszakában jelenik meg, illetve késleltetve alakul ki. Ilyen NR-nek tekinthetõ pl. a tardiv dyskinesia megjelenése az 1. generációs (típusos) antipszichotikum kezelés során, a vaginalis adenocarcinoma dienestrolt alkalmazó terhes anyák leányutódain, vagy egy gyógyszer carcinogenetikus hatása. Elvonási NR. A szer alkalmazásának hirtelen megszûnésekor megjelenõ NR. Elvonási NR-nek tekinthetõ az absztinencia-szindróma heroin-függõ betegeken, a delírium tremens alkoholistákon, de ugyancsak elvonási NR-nek tekinthetõ a megnövekedett miokardiális infarktus kockázat (myocardialis ischaemia) bétablokkoló vegyületet szedõ betegeken a szer hirtelen elhagyásakor. A terápia váratlan hatástalansága, mint NR. Többnyire gyógyszer interakció következtében létrejövõ hatáshiány/csökkenés, mivel ilyenkor, pl. enzimindukciót okozó gyógyszer egyidejû alkalmazása miatt a szokásos adag mellett nem érhetõ el a terápiás vérszint. Ilyen NR-nek tekinthetõ például adekvát kontraceptív kezelés mellett létrejövõ terhesség. A fent vázolt, látszólag jól meghatározható fogalmak ellenére a nomenklatura nem tiszta. A mindennapi orvosi gyakorlatban használatos két kifejezés, a mellékhatás, illetve a toxikus hatás pontatlan, bár mellékhatás alatt inkább a terápiás dózis mellett, míg toxikus hatás alatt inkább a túladagolás során kialakuló tünetek érthetõk. 9


A mindennapi orvosi gyakorlatban használatos mellékhatás kifejezés lényegében mind az NR-t, mind az NE-t magába foglalja. A magyar farmakológiai tankönyvekben (1) és a gyógyszerismertetõkben mindkét kifejezést (mellékhatás, nemkívánatos hatás) alkalmazzák, sokszor egymás mellett, és ezen címszó alatt kerülnek felsorolásra a túladagolás során kialakuló (toxikus) hatások is. Ugyanakkor az angol orvosi nyelvben, az angol-amerikai farmakológiai tankönyvekben (3,5) ugyanezek a hatások toxikus hatások (toxic effect) címszó alatt jelennek meg. Bár az NR-ek megelõzésének, illetve kezelésének költség/elõny (cost/benefit) arányait nehéz megítélni (13), az NR miatt kórházba került/elhalálozott esetek száma óriási. Lazarou és mtsai (12) 39 kórház, 1966 és 1996 között kórházi ellátásban részesült mintegy 33 millió betegén végzett mellékhatás vizsgálatok meta-analízisét közölték. Extrapolált eredményeik szerint ezen idõszak alatt mintegy 5 millió NR/NE-t regisztráltak, amelybõl több mint 2 millió volt súlyos és kb. 100.000 eset volt fatális. Habár ezeket az adatokat késõbbi számítások túlzónak tartják (11), újabban végzett prospektív tanulmány szerint az NR miatt hospitalizált betegek száma 0,16 és 15,7% között, átlagban 5,3% volt. Míg a gyerek populációban ez az átlag 4,1% volt, az idõs betegek átlaga – feltehetõen a hosszú távú, kombinált gyógyszerszedés következményeként – lényegesen magasabbnak, 10,7%-nak bizonyult (10).

A nemkívánatos hatások farmakodinámiás háttere NR-ek, illetve NE-ek ugyanolyan farmakológiai elvek szerint valósulnak meg, mint a terápiás hatások; lényegében háromféle receptoriális mechanizmussal alakulhatnak ki. Ad 1.) A gyógyszerek terápiás hatása és nemkívánatos hatása ugyanazon a receptoron és ugyanazon szerven, vagy szöveten keresztül valósul meg, az anyag plazmaszintjének növekedése (adagok emelése, az elimináció változása, gyógyszerkölcsönhatások, stb.) következtében az NR megjelenésének valószínûsége nõ. Ilyen pl. az inzulin okozta hypoglycaemia, az antikoagulánsok által kiváltott vérzés, vagy a CA-csatorna gátló, értágító vegyületek által kiváltott hypotonia. Ad 2.) A gyógyszer a terápiás és a nemkívánatos hatást azonos típusú receptoron, de más-más szervben, vagy szövetben váltja ki. Így például az antihisztamin H1-receptor blokkoló vegyületek a periférián gátolják a hisztamin kötõdését és ily módon az allergiás reakciókat, az agyba bejutva viszont a centrális H1 receptorok gátlása révén szedációt okoznak. A citotoxikus vegyületek a gyorsan osztódó malignus sejtek szaporodása mellett gátolják az ugyancsak gyorsan osztódó vérképzõ sejtek szaporodását is, ily módon okoznak leukopeniát, anémiát. Az antipszichotikus vegyületek a mezolimbikus dopamin (DA) receptorok gátlása révén csökkentik a schizofrenia pozitív tüneteit, a tuberoinfundibularis DA receptorok gátlása révén azonban hyperprolactinaemiát, a nigrostriatalis DA receptorok gátlása révén pedig extrapiramidális tüneteket okoznak. 10


Ad 3.) A terápiás hatások és az NR-ek más-más receptoron, vagy receptor-altípuson, illetve eltérõ mechanizmuson keresztül valósulnak meg. Például a triciklikus antidepresszáns vegyületek (TCA-k) a noradrenalin (NA) és a szerotonin (5-HT) transzporter fehérjék gátlásán keresztül növelik a NA és az 5-HT szintet, és ily módon csökkentik a depressziót, míg a H1 receptorok gátlása révén szedációt, az acetilkolin-receptorok gátlása révén szájszárazságot, székrekedést okoznak. A béta-blokkoló vegyületek terápiás hatásai a béta1 receptor gátlása következtében jönnek létre, míg pl. bronchus összehúzó hatása a béta2 receptor gátlásának a következménye. A nem-szteroid gyulladásgátló vegyületek, pl. az aspirin a ciklooxigenáz (COX) enzim gátlása révén csökkentik a prosztaglandinok szintézisét, ez a hatás felelõs a gyulladásgátló, vagy thrombocyta aggregációt csökkentõ hatásokért. Ugyanakkor a COX enzim gátlása az arachidonsav átalakulását eltolja a leukotriének szintézisének irányába, ez az oka az arra érzékeny betegeken az asthmás roham kialakulásának. Egy adott tünet NR-ként való leírását nehezíti a klinikai gyakorlatban, hogy ugyanaz a hatás lehet NR és lehet terápiás hatás attól függõen, hogy milyen célból alkalmazzuk a gyógyszert. Például a morfin légzésdepresszáló hatása lehet NR (asthma bronchiale-ban a terápiás dózisok alkalmazása is gondot jelent), túladagolás esetén NE, ugyanakkor tüdõ ödéma esetén történõ alkalmazáskor ez tekinthetõ terápiás hatásnak. Az aszpirin korábban említett thrombocyta aggregációt csökkentõ hatása terápiás hatás, amikor hipertóniában, pitvarfibrillációban, vagy myocardialis infarktus után alkalmazzuk a trombózis-rizikó csökkentése céljából, de ugyanez a hatás felelõs a fokozott vérzékenységért, például a fogínyvérzésért, az orrvérzésért, az urogenitalis vérzésért. Számos vegyületre jellemzõek lehetnek bizonyos, többnyire ritkán megjelenõ nemkívánatos hatások. Az eltérõ terápiás hatású szerek egyidejû alkalmazásakor ezen nemkívánatos hatások összeadódhatnak és akár igen súlyos NR-t válthatnak ki. Ilyen hatás pl. a QT szakasz megnyújtása, amely súlyos aritmiához vezethet. Az elmúlt évtizedekben több vegyületet éppen ezen hatás megjelenése miatt vontak ki a gyakorlatból, pl. a fluorokinolon antibiotikum grepafloxacint, az antihisztamin terfenadint és astemizolt, a Ca-antagonista terodilint, vagy a prokinetikus cisapridot. Az alábbiakban kiemelek néhány fontos gyógyszercsoportot, amelyeknél a QT idõ megnyújtásának a rizikója viszonylag nagy, és amelyek együttes alkalmazása gondos mérlegelést igényel: Antiarrhythmiás készítmények, pl. amiodaron, dysopiramid, propafenon, sotalol Makrolid antibiotikumok, pl. clarithromycin, azithromycin, Fluorokinolin antibiotikumok, pl. levofloxacin, moxifloxacin Antimycoticumok, pl. ketoconazol Antipszichotikumok, pl. olanzapin, haloperidol


Ca-csatorna gátlók, pl. lacidipin Immunszuppresszív gyógyszerek, pl. tacrolimus Talán a fenti példák is kellõképpen hangsúlyozzák, hogy ma, amikor a biztonságos gyógyszerhasználat elve nemcsak a gyógyszerkipróbálások során, hanem a mindennapi orvosi gyakorlatban is döntõ tényezõvé vált, milyen fontos a nemkívánatos hatások követése, a kezelés során fellépõ „várt” vagy váratlan tünetek megfelelõ értékelése és a farmakovigilancia elõírásai szerinti jelentése. A gyógyszerek klinikai vizsgálatában résztvevõ orvosok mellett minden orvosnak és a gyógyszerésznek NR jelentési kötelezettsége van. Az NR jelentést fogadó és értékelõ hatóság a GYEMSZI-OGYI (Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minõség- és Szervezetfejlesztési Intézet-Országos Gyógyszerészeti Intézet). Forgalomba hozatal után észlelt ismeretlen vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE esetén 15 munkanapon belül sürgõsségi jelentést kell küldeni. Az NR/NE jelentésnek nem feltétele a NE és NR elkülönítése. A gyógyszer mellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekrõl szóló olyan információk gyûjtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás elõny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatja. Bejelentendõ NR/NE-nek tekintendõk: • a gyógyszer további alkalmazását megakadályozó NR-k, • a helytelen alkalmazásból, túladagolásból származó NE-k, • a hatástalanság, • az interakció, • a terhesség, szoptatás során fellépõ mellékhatások. Forgalomba hozatal után az új gyógyszerek még 2-5 évig fokozott ellenõrzés alatt állnak; szükség esetén szóba jön kijelölt kohorsz tanulmányok prospektív megfigyelése is. Az orvosi gyakorlatban észlelt súlyos NR/NE-k spontán jelentése minden orvos és gyógyszerész számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés biztonságát segíti. „A mellékhatás-jelentés és -értékelés a gyógyszer alkalmazás biztonságának legjelentõsebb pillére, melynek gyors és szakszerû mûködtetése az egészségügyi dolgozók, a gyógyszeripar, a gyógyszerügyi hatóságok és végezetül az etikai bizottságok közös felelõssége” (4).

Biológiai gyógyszerek, mint NR vonatkozásában különösen kritikus vegyületek Alkalmazott gyógyszereink nagy része ún. kémiai gyógyszer, azaz a hatóanyaga kémiai vegyület. Ezek többnyire kis molekulasúlyú anyagok, melyek fiziko-kémiai módszerekkel pontosan jellemezhetõek. Az elmúlt évtizedben azonban elõtérbe kerültek, és ma már igen nagy számban alkalmazott vegyületek az ún. biológiai gyógyszerek. A biológiai gyógyszerek hatóanyaga biológiai anyag, amely tehát vagy biológiai


forrásból készült, vagy abból vonták ki. Ezen anyagok minõségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség, úgy a gyártás, mint a gyártás ellenõrzése során. Biológiai gyógyszernek tekinthetõek például a plazma eredetû gyógyszerek, a vakcinák, a biotechnológiai termékek, a génterápiás és a sejtterápiás gyógyszerek. Ezen vegyületek termelése, tisztítása, kiszerelése, tárolása, valamint az adagolás elõkészítése során megváltozhat a fehérjék térbeli szerkezete. A szerkezeti változás következtében azután megváltozhat a szer immunogenitása, amely a továbbiakban erõsen megnöveli az NE kockázatot. A megnövekedett NE kockázat oka, hogy az immunogenitásban bekövetkezett változás(oka)t a jelenlegi analitikai módszerek nem képesek teljes pontossággal elõre jelezni, az immunrendszer olyan eltéréseket is képes érzékelni, melyeket az analitikai módszerekkel nem tudunk kimutatni. Biológiai gyógyszerek megváltozott immunogenitása antitest termelést indukálhat, amelynek következménye lehet: • a hatás csökkenése, néha (pl. növekedési hormon esetében) növekedése, • natív fehérjék (pl. erythropoetin, thrombopoetin) semlegesítése, • általános immunreakció (allergia, anaphylaxia, szérum betegség) kialakulása. Mivel ez ideig nem rendelkezünk a biológiai szerek immunológiai eltéréseinek pontos felmérésére alkalmas preklinikai módszerekkel, a biológiai gyógyszerek eltérõ immunogenitása biztosan csak a klinikai vizsgálatok során mutatható ki. Éppen ezért ezen a területen kiemelten nagy a jelentõsége a NE követésének és az NE bekövetkezésekor a gyors jelentésének. A biológiai gyógyszerek, vagy biológiailag hasonló gyógyszerek immunogenitását a forgalomba hozatal után is hosszú ideig követni kell a klinikai alkalmazás során. Irodalomjegyzék

1. A farmakológia alapjai (eds. Gyires K., Fürst Zs.), Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2011 2. Az Európai Unió Hivatalos Lapja, L 348/1, 2010 3. Basic and Clinical Pharmacology (Eds. Katzung B.G., Masters B.S., Trevor A.J.), 12e, The McGraw-Hill Companies LANGE, 2011 4. Farmakoterápia (Farmakológia és Farmakoterápia II). (Ed. Kerpel-Fronius Sándor). Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2008 5. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Eds. Brunton L., Chabner B., Knollmann B.) 12e, The McGraw-Hill Companies, MEDICAL, 2011 6. Edwards I.R., Aronson J.K.: Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet, 356, 1255-1259, 2000 7. Karch F.E., Lasagna L: Adverse drug reactions. A critical review. JAMA, 234, 1236-1241, 1975 11



8. Karch F.E., Lasagna L: Toward the operational identification of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther., 21, 247-254, 1977 9. Karch F.E., Smith C.L., Kerzner B. et al.: Adverse drug reactions – a matter of opinion. Clin. Pharmacol. Ther., 19, 489-492, 1976 10. Kongkaew C.,Noyce P.R., Ashcroft D.M.: Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann. Pharmacother., 42, 1017-1025, 2008

11. Kvasz M., Allen I.E., Gordon M.J. et al.: Adverse drug reactions in hospitalized patients: A critique of a meta-analysis. MedGenMed, 27, E3, 2000 12. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N.: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 279, 1200-1205, 1998 13. Lundkvist J., Jönsson B.: Pharmacoeconomics of adverse drug reactions. Fundam. Clin. Pharmacol., 18, 275-280, 2004

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt 2012. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2012,- Ft + 5% áfa.

Megrendelõ neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

12


100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ ...

100% testfelszínre kiterjedõ toxicus epidermalis necrolysisben szenvedõ beteg kezelésével szerzett tapasztalataink Dr. Erdei Irén1, 2, Dr. Almádi Tamás1, Dr. Juhász István1, Dr. Péter Zoltán1, Dr. Szegedi Andrea1, Prof. Remenyik Éva1 1 2

DEOEC Bõrgyógyászati Klinika Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék, Orvos és Egeszségtudományi Centrum, Debreceni Egyetem

Összefoglalás: A Toxicus Epidermalis Necrolysis (TEN), vagy más néven Lyell szindróma, többnyire gyógyszer indukálta, életet veszélyeztetõ kórkép, mely a hámsejtek elhalásával jellemezhetõ. A patomechanizmusa pontosan nem ismert, hyperszenzitivitási reakció, citokinek (tumornecrosis faktor alfa – TNF-alfa), receptor ligand kapcsolatok (Fas/CD95), destruktív proteinek (granzyme) és a keratonocytákat ért oxidativ stressz patogenetikai szerepe feltételezett. A folyamat patológiai jele a hámsejtek excesszív apoptosisa, mely klinikailag az epidermis több mint 30%-ának elhalásában nyilvánul meg. Különbözõ kiterjedésben érintheti a nyálkahártyákat (conjunctiva, száj, légcsõ genitáliák) is. Az epidermalis barrier elvesztése miatt a betegek fokozottan kitettek a fertõzéseknek, ez áll a kórkép magas mortalitása hátterében is. Az elmúlt évtizedekben összesen 15, a TEN SCORE alapján súlyos TEN-ben szenvedõ beteget kezelt a DEOEC Bõrgyógyászati Klinika Égési intenzív osztálya. A szerzõk egy 100% bõrfelszínt érintõ TEN-es beteg kezelése során szerzett tapasztalataikat mutatják be, különös tekintettel az infekció kontrollra.

Summary: Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), also known as Lyell’s syndrome, is a life-threatening disease caused by drug-induced hypersensitivity reaction. The exact pathomechanism is not known. Cytokines (TNF-alpha) receptor ligand contacts (Fas/CD95) and the pathogenic role of oxidative stress in keratinocytes has alleged. The pathological sign of an excessive apoptosis of epithelial cells clinically manifested more than 30% necrosis of the epidermis. The mucous membranes (conjunctiva, mouth, trachea, genitalia) affected in different extension. The loss of epidermal barrier exposed to more infections in patients, it is also the reason the high mortality of this disease. Over the past decades 15 patients treated in the Burn Intensive Care Unit of the Department of Dermatology, University of Debrecen, who suffered from severe TEN. The authors presented a case, where a skin surface of 100% was affected by TEN with particular regard to infection control.

Kulcsszavak: toxicus epidermalis necrolysis, szteroid, intravénás immunglobulin, szupportív terápia, infekciókontroll

Key words: toxic epidermal necrolysis, steroid, intravenous immunoglobulin, supportive therapy, infection control

Bevezetés

daszerû az erythema multiforméra jellemzõ maculopapulák, melyek kezdetben erythemásak, majd livides barnás színbe mennek át a hámnekrózis jeleként. A bõrtünetekhez általában 80%-ban társul nyálkahártya érintettség is, a conjunctiván, szálnyálkahártyán, tracheán, bronchuson, az urogenitális traktusban, és részben a gastrointestinalis traktus is érintett lehet. Szövettanilag, a teljes epidermisre kiterjedõ keratinocyta nekrózis, szubepidermalis hólyagképzõdés látható, amelyet alig, vagy egyáltalán nem kísérnek gyulladásos sejtek. Néha az irhában perivascularisan vagy elszórtan kevés lymphocytás beszûrõdés észlelhetõ. A TEN patomechanizmusa nem ismert. Késõi típusú hyperszenzitivitási reakció, genetikai hajlamon alapuló idioszinkrázia vezethet a hámsejtek elhalásához. Adatok támasztják alá a sejtfelszíni halálreceptor a Fas és ligandja (Fas ligand) szerepét a felfokozott apoptosisban (19). A hámsejtek elhalásában T-sejtek, makrofágokból származó a citokinek (tumornecrosis alfa - TNFalfa, interferon gamma), citotoxikus T-sejtekbõl származó destruktív fehérjék (granzyme B, perforin, granulizin), NK és NKT sejtek, valamint a keratinocytákat ért oxidatív stressz hatásokat is feltételeznek a patomechanizmusban (12).

A Toxicus Epidermalis Necrolysis (TEN), vagy más néven Lyell szindróma, többnyire gyógyszer indukálta életet veszélyeztetõ kórkép. A TEN-t 1956-ban Lyell írta le elõször (13). Elõfordulása a nyugat-európai adatok alapján 0,4-1,2 eset/ millió ember/év (19). A TEN kialakulását eddig több, mint 100 fajta gyógyszerrel hozták összefüggésbe (19), de leírtak csontvelõ transzplantációt követõ akut graf versus-host reakció indukálta (21), valamint limfómához társuló kórtörténeteket is (2). Az enyhébb, a testfelület kevesebb mint 30%-át érintõ eseteket Steven-Johnson szindrómának nevezzük. Az elkülönítést a terápia és a halálozásbeli különbségek teszi szükségessé. A TEN mortalitására vonatkozó adatok nagyon változóak, a szerzõk 15-40% közé teszik. A magas mortalitás hátterében az infekció vagy a több szervi elégtelenség szerepel (19). A toxicus epidermalis necrolysis gyakran lázzal, szemégéssel és 1-3 napon belül kialakuló fájdalmas bõrléziókkal kezdõdik. Ezek lehetnek diffúz erythemás, forrázás szerûek, melyrõl a hám lapszerûen elemelkedik, lecsúszik, lesodródik, vagy máskor körülírt kokár-

13



A TEN súlyosságának és mortalitási valószínûségének megállapítására szolgáló pontrendszer a SCORTEN (1). Értékeit a rizikófaktorok adják (1. táblázat). Életkor

> 40 év

Testfelszín

>10 %

Szérum urea-nitrogén

>10 mmol/l

Szérum glükóz

> 14 mmol/l

Bikarbonát (HCO3)

< 20 mmol/l

Szívfrekvencia

> 120 / min

Malignus betegség

jelenléte

hámhiány volt, rózsaszín sebalappal (50%). A test többi részén livides-barnás elhalt hám volt látható (1.,2. ábra). A Nikolszkij tünet pozitív volt. A szájnyálkahártya nagy része is denudált, valamint keratoconjunctivitis is zajlott. A szemhéjon lévõ pörkök miatt a szemhéjak megrövidültek és a szemnyitás-zárás inkompletté vált. A penis bõre teljes vastagságában hiányzott és a sebfelszín sárgás-zöld lepedékkel volt fedett. Bronchitis acutára, valamint otitis media suppurativára jellemzõ tünetek mellett a beteg átvételkor subfebrilis volt.

5 rizikófaktornál a mortalitás 90%. 1. táblázat: SCORTEN: a TEN-re specifikus betegség súlyosságának mértékét adja meg az elsõ 24 órában, a mortalitás prediktora

A kezelésben legfontosabb a gyanús kiváltó ágens kiiktatása. Miután a patomechanizmus nem tisztázott, egyértelmûen elfogadott terápia nincs, de a tüneti szupportív kezelésnek kiemelkedõ jelentõsége van a magas mortalitás csökkentésében. Az elmúlt évtizedekben a DEOEC Égési Intenzív osztályán összesen 15 súlyos TEN-ben szenvedõ beteget kezeltünk 40-100% testfelszínre kiterjedõ hámelhalással és nyálkahártya érintettséggel (6,7). 2010-ben a testfelszín 100%-át érintõ TEN-nel sikeresen kezelt beteg esetét ismertetjük.

1. ábra

Esetismertetés Anamnézis 39 éves férfibetegnél büntetés-végrehajtó intézetben társai kérésére penis nagyobbítási célból bõre alá vazelint injektáltak. Ezt követõen fél évvel ezen a területen bõrelhalást, valamint gyulladást észlelt, amelyet kezdetben urológus antibiotikummal (ciprofloxacin) és fájdalomcsillapítóval (metamizole natrium/Algopyrin) kezelt. Néhány nap elteltével conjunctivitis, stomatitis és a bõrén maculo-papulák jelentkeztek. Tünetei az influenzajárvány idõszakában kezdõdtek és így elõször infektológiai osztályon hospitalizálták. Itt antivirális (oseltamivir) kezelést kapott. Általános állapota rohamosan rosszabbodott és nagy kiterjedésû hámelhalások jöttek létre, ekkor központi intenzív osztályra helyezték át. A két osztályon történt hospitalizációs idõszak alatt még újabb antibiotikumokat (piperacillin, tazobactam, azithromycin, ceftriaxon, moxifloxacin) alkalmaztak. A bõrén, nyálkahártyáján a hámelhalás rohamosan fokozódott, eróziók, denudációk jelentek meg. TEN diagnózissal 2010. 03. 04-én a DEOEC Bõrgyógyászati Klinika Égés, dermatochirurgiai intenzív osztályára került átvételre. Anamnesisében korábbi nagyobb betegség és gyógyszerérzékenység nem szerepelt.

Státusz A 39 éves sovány testalkatú (43 kg), alacsony (150 cm) férfibeteg felsõ végtagjain és törzsén összefüggõ 14

2. ábra

Laboratóriumi eredmények Érkezésekor mérsékelt anémiát és alacsonyabb GFR-t észleltünk. A CRP magas (224,63 mg/l), a PCT mérsékelten emelkedett, az ASO magas (816 kU/l) volt. A Se glükóz emelkedése mérsékelt volt, a Se HCO3 enyhe alkalózist mutatott. Az APTI és az INR megnyúlt, a D-dimer kissé emelkedett, a májenzimek szintén emelkedettek, a Se amiláz mérsékleten emelkedett, a totál protein pedig alacsony értéket mutatott. A 3. ápolási naptól a 6. ápolási napig a beteg leukopeniás (2,02 G/l) volt. A bõr-, nyálkahártya-, fül-, torok- és sebváladék tenyésztés eredményei: Staphylococcus epidermidis, és Candida albicans (külsõ fül), a hemokulturából kórokozó nem tenyészett ki. Az LTT (lymphocyta transzformációs teszt) vizsgálat, amely a gyógyulást követõ egy hónap elteltével



történt, a tünetek teljes kialakulása elõtt kapott gyógyszerek mindegyikével negatív eredményt mutatott.

Terápia A gyanús gyógyszerek elhagyása már az elsõ ellátó helyen megtörtént. Égési intenzív osztályunkon a beteget fluidizációs ágyba helyeztük, steril körülmények között, izoláltan. Intenzív monitorozás mellett, módosított Parkland formula szerinti folyadék-resuscitatiot végeztünk. Napi 2500 kcal összmennyiségben parenterális táplálást és per os folyékony pépes étrendet alkalmaztunk. Parenteralisan adott kombinált antibiotikus terápia (clindamycin, imipenem) mellett nagy dózisú szteroidot (750 mg metilprednisolon/nap, 2 napig, majd a dózist naponta csökkentve) adtunk. A kezelést IVIG (Intratect® Biotest) adásával egészítettük ki a 2. naptól 30 g összdózisban 3 nap alatt. A nagy mennyiségû plazmavesztést FFP-vel pótoltuk. Thrombosis- és gastrointestinalis ulcus profilaxist alkalmaztunk. A belsõ terápiát még nagy dózisú C-vitaminnal, pentoxiphyllinnel, tramadollal és probiotikummal egészítettük ki. Nyákoldóként acetylcysteint alkalmaztunk. Lokálisan a hámhiányos bõrterületekre 0,5%-os ezüstnitrát oldatos ecsetelést követõen Opsite fóliát helyeztünk fel (3. ábra). A szájban fokozott szájtoalett mellett, oradexonos ecsetelés történt. A bõrhiányos váladékos nemi szervre ezüstöt tartalmazó alga-kötszert (Silvercell) alkalmaztunk. A szem kezelése szoros szemészeti kontroll mellett történt. A cornea védelme volt az elsõdleges. A szemgolyók nedvesen tartását mûkönnyel, majd 2 óránkénti rifampicines szemcseppel végeztük. Vidisic gél és dexpanthenol szemgél óránkénti alkalmazása mellett az áthajlások felszabadítása üvegpálcás módszerrel szemész által történt. 6 nap elteltével vancomycin és fluorometholone szemcseppekre váltottunk. A 16. napon történt vizsgálati eredmény ép bulbust írt le, corneahomály nem volt és a szemnyitás-zárás normális volt. A bõrléziók kiterjedése és a kezdeti lassabb terápiás válasz miatt TNF-alfa gátló biológiai terápiát is terveztünk, off label engedélyt az OGYI-tól beszereztük, azonban a társuló infekciók (bronchitis acuta, valamint a penis lágyrész fertõzése) és közben a lassú, de kielégítõ klinikai javulás miatt nem került sor az alkalmazására. A kez-

3. ábra

detben jelentõsen emelkedett infekciós paraméterek a hámosodás megindulásával gyorsan normalizálódtak és szövõdmény nem alakult ki. Osztályunkon történt kezelési idõ alatt egy alkalommal volt láz és néhány napig subfebrilitás. 19 napos ápolást követõen a beteg gyógyult állapotban távozott a klinikáról (4. ábra).

Megbeszélés A toxikus epidermalis necrolysis bõrtünetei olyanok, mint a II. fokú égési sérülésé. A kezelés vonatkozásában így a folyadék reszuszcitáció, elektrolit terápia és a nutricionális support tekintetében a beteg égési centrumban történõ elhelyezése ajánlott (18,24). A TEN terápiáját tekintve nincs erõs evidencia. Elsõsorban a szupportív terápián van a hangsúly. Régebben a toxikus epidermalis necrolysis kezelésében a nagydózisú szteroid terápia volt az elsõdleges (16). Az IVIG terápia 1998. óta ismert a TEN kezelésében. Kezdetben 0,4-1 g/testsúly kg összdózisú IVIG terápiát alkalmaztak, amely a súlyos TEN mortalitását nagymértékben csökkentette (14,19). A legújabb guideline szerint, amelyet a European Dermatology Fórum hozott létre 2009ben, 3 g/ttkg mennyiségben javasolja az IVIG terápiát II-A/B evidenciával (5). Ilyen terápiás dózis mellett tovább csökkenthetõ a mortalitás. A pontos patomechanizmus nem ismert, de valószínû, hogy a nagydózisú immunglobulin a CD 95-öt blokkolja, és ennek alapján fej15



ti ki hatását TEN-ben (17,20). Chilei szerzõk 15 Stevens Johnson, vagy TEN-ben szenvedõ beteg nagydózisú IVIG terápiájáról számoltak be. Egy esetben akut veseelégtelenség és egy esetben cornea homály miatti vakság alakult ki (14). Jelen esetünkben IVIG terápiaként Intratect® (Biotest) készítményt használtunk 0,75 g/ttkg dózisban 3 nap alatt beadva. Ezen immunglobulin készítmény immunmodulációs hatásán túli elõnye magas IgG2 alosztály tartalma, mely a tokos baktériumok okozta felülfertõzések ellen fokozott védelmet nyújt. Az Intratect® további elõnye, hogy stabilizálószerként nem tartalmaz cukrot, így alkalmazása során veseelégtelenség, mint szövõdmény nagyon ritka. Továbbá a gyártási folyamatában alkalmazott oktánsav kezelés inaktiválja a még a plazmában maradt thrombogen aktivitású anyagokat, ezért thromboemboliás szövõdmények gyakorlatilag nem fordulnak elõ (3). Kínai szerzõk TEN-ben szteroid és IVIG terápia kombinálásával a mortalitás csökkenését észlelték a csak a szteroid terápiához képest, de ez nem volt szignifikáns (23). Az utóbbi tíz évben a biológiai terápiák megjelenésével a TEN patomechanizmusának egyik fontos elemét képezõ TNF-alfa gátlása is lehetõvé vált. Irodalmi adatok alapján az antiTNFalfa terápia TEN-ben, a keratinocyta nekrolízist 48 órán belül megállította (8,9,10,11,22). Angol szerzõk gyors reepitelizációról számolnak be a granulocyta- kolónia-stimuláló faktor neutropeniára adott hatásakor, ezért a Chelsea and Westminster protokoll alkalmazásakor a súlyos TEN-ben a neutropeniától függetlenül is alkalmazzák a granulocyta-kolonia stimuláló faktort (4). A nagy dózisú kortikoszteroid terápiának a szepszis kialakulása miatt lehet mortalitást növelõ hatása is (16). A TEN-ben szenvedõ betegek komplex kezelést igényelnek az immunszuppresszió, a nagykiterjedésû hámhiány, a táplálkozási képtelenség, a szeptikus szövõdmények és a több szervi elégtelenség miatt. Az intenzív osztályunkon az elmúlt tíz évben kezelt 15 súlyos TEN-ben szenvedõ beteg közül 4 beteget veszítettünk el. Ez a mortalitási arány megfelel a nemzetközi irodalomnak (14). Jelen eset ismertetésével szeretnénk felhívni a figyelmet a nagydózisú szteroid és IVIG kombinált kezelés mellett a fokozott sterilitás betartásának kulcsszerepére és a komplex szupportív terápia jelentõségére. Irodalomjegyzék

1. Bastuji-Garin S., Fouchard N., Bertocchi M. et al.: SCORTEN: a severity-ofillness score for toxic epidermal necrolysis. J. Invest. Dermatol., 115, 149153, 2000 2. Bianchi L., Gatti S., Carrozzo A.M. et al.: Leyell’s syndrome and lymphoma. Dermatol Venerol., 125(6), 225258, 1990 3. Breitner-Ruddock S., Dodt J., Etscheid M. et al.: Laboratory investigations of intravenous immunoglobulin (IVIG) products associated with thrombo-

16

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12. 13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

embolic events. Paul-Ehrlich-Institut Presentation, Rockville, USA, 2011 de Sica-Chapman A., Williams G., Soni N. et al.: Granulocyte colony-stimulating factor in toxic epidermal necrolysis (TEN) and Chelsea & Westminster TEN protocol. Br. J. Dermatol., 162(4), 860-865, 2010 Enk A., Fierlbeck G., French L. et al.: Guidelines on the use of high-dose intravenous immunoglobulin in dermatology. Eur. J. Dermatol.,19(1), 90-98, 2009 Erdei I., Fülesdi B., Gáspár K. et al.: Súlyos Lyell szindrómás betegek kezelése égési intenzív osztályon. Bõrgyógy. Vener. Szle, 80(3), 143-147, 2004 Erdei I., Juhász I.: Súlyos bõrbetegségben szenvedõ betegek és égési sérültek kezelése a Debreceni Bõrés Nemikórtani Klinika Égési Intenzív Osztályán. Bõrgyógy. Vener. Szle, 83, 91-95, 2007 Fischer M., Fiedler E., Marsch W.C. et al.: Antitumour necrosis factor-alpha antibodies (infliximab) in the treatment of a patient with toxic epidermal necrolysis. Br. J. Dermatol., 146(4), 707-709, 2002 Grupta A.K., Skinner A.R.: A review of the use of infliximab to manage cutaneous dermatoses. J. Cutan Med. Surg., 8(2), 77-89, 2004 Gubinelli E., Canzona F., Tonanzi D. et al.: Toxic epidermal necrolysis succesfully treated with etanercept. B. J. Dermatol., 36(3), 150-153, 2009 Hunger R.E., Hunziker T., Buettiker U. et al.: Rapid resolution of toxic epidermal necrolysis with antiTNF-alpha treatment. J. Allergy Clin. Immunol., 116(4), 923-924, 2005 Lissia M., Mulas P., Bulla A. et al.: Toxic epidermal necrolysis (Lyell’s disease). Burns, 36, 152-163, 2010 Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br. J. Dermatol., 68, 355-361, 1956 Molgó M., Carreno N., Hoyos-Bachilogu R. et al.: Use of intravenous immunglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson/toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Review 15 cases. Rev. Med. Chil., 137(3), 383-389, 2009 Petkov T., Pehlivanov G., Grozdev I. et al.: Toxic epidermal necrolysis as a dermatological manifestation of drug hypersensitivity syndrome. N. Eur. J. Dermatol., 17(5), 422-427, 2007 Roujeau J-C., Chosido O., Saiag P. et al.: Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). Am. Acad. Dermatol., 6, 1039-1061, 1990 Stella M., Cassano P., Bollero D. et al.: Toxic epidermal necrolysis treated with intravenous high-dose immunoglobulins: our experience. Dermatol., 203, 45-49, 2001 Taylor J.A., Grube B., Heimbach D.M. et al.: Toxic epidermal necrolysis. A comprehensive approach. Multidisciplinary management in a burn center. Clin..Pediatr., 28(9), 404-407, 1989 Trent J.T., Kirsner R.S., Romanelli P. et al.: Analysis of intravenous Immunoglobulin for the tratment of Toxic Epidermal Necrolysis Using SCORTEN. Arch. Dermatol., 139(1), 39-43, 2003



20. Viard I., Wehrli P., Bullani R. et al.: Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science, 282, 16, 490-493, 1998 21. Villada G., Roujeau J-C., Cordonnier C. et al.: Toxic epidermal necrolysis after bone marrow transplantation: Study of nine cases. J. Am. Acad. Dermatol., 23(5), 870-875, 1990 22. Wojtkiewicz A., Wysocki M., Fortuna J. et al.: Beneficial and rapid effect of infliximab on the course of toxic epidermal necrolysis. Acta Derm. Venerol., 88(4), 420-421, 2008

23. Yang Y., Xu J., Li F. et al.: Combination therapy of intravenous immunoglobulin and corticosteroid in the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a retrospective comparative study in China. Int. J. Dermatol., 48(10), 11221128, 2009 24. Yarbrough D.R.: Experience with toxic epidermal necrolysis treated in a burn center., FACS J. Burn Care & Rehab., 17(1), 30-33, 1996

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

17


Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban

Gyógyszervizsgálatok a gyermekkorban Prof. Kerpel-Fronius Sándor1 és Dr. Renczes Gábor2 1 2

Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest Svábhegyi Gyógyintézet, Budapest

Összefoglalás: A különbözõ életkorú gyermekekben a gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásai eltérõek a felnõttekben észlelt jellegzetességektõl. A gyógyszerek metabolizmusában, kiválasztásában szerepet játszó folyamatok, valamint a gyógyszer célpontok, többek között a receptorok, ioncsatornák, enzim molekulák megjelenése nem egyszerre, hanem egymástól eltérõ idõrendben történik. Következésképpen az egyes gyógyszerek farmakológiai jellegzetességei nem extrapolálhatók mechanikusan a felnõtt adatokból a különbözõ korú gyermekekre. Ezért a gyógyszerek optimális alkalmazását a különbözõ életkorokban végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján kell beállítani. Az elmúlt években nemzetközileg kialakult elvek alapján a hatóságok kiválasztják azokat a gyógyszereket, melyek vizsgálata gyermekkorban indokolt, és meghatározzák a forgalomba hozatalhoz szükséges vizsgálatok körét és követelményeit. A gyermekkori gyógyszervizsgálatok megkövetelése lassan csökkenti a nem engedélyezett gyógyszer-formulációk alkalmazását és az off-label gyógyszer használatot a gyermekgyógyászati gyakorlatban.

Summary: The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in different aged children vary from characteristics detected in adults. The processes take part in the metabolism and excretion of medicines, and the medicine targets, between others appearance of receptors, ion-channels, enzyme molecules do not happen in the same time but in different chronology. Consequently the pharmacological characteristics of certain medicines cannot be extrapolated mechanically from adult data onto different aged children. Therefore the opimal use of medicines must be adjusted according to pharmacological invetigations performed in different ages. The authorities - due to international standards set in the recent years - choose those medicines, whose investigations is reasonable in childhood, and determine the range and criteria of analyses need to market release. The demand of childhood medical-analyses reduces bit by bit the use of non-permitted medicine-forms and the off-label medicine-use in the childhood praxis.

Kulcsszavak: farmakológia, farmakodinámia, off-label, mellékhatás-incidencia, etikai szempontok

Key words: pharmacology, pharmacodynamics, off-label, side effect-incidence, ethic aspects

A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok klinikai farmakológiai szempontjai

csoportok számára a felnõtt dózis alapján extrapolációval kiszámolt adagolás gyakran váratlan toxicitást okozott (15). Számos gyógyszerrel semminemû gyerekgyógyászati vizsgálatot nem végeztek, ezért ezeket offlabel készítményekként kellett alkalmazni a gyermekgyógyászati praxisban. Példaként említhetõk Conroy és mtsai (2) adatai, akik angol, holland, német, olasz és svéd kórházak gyermekosztályain kezelt 624 beteg 2262 gyógyszerrendelését elemezték. A kezeltek életkora 4 nap és 16 év között volt és átlagban 3,6 gyógyszert rendeltek számukra. Kiderült, hogy a gyermekek 67%-a nem elõírásos gyógyszeres kezelésben részesült. A felírások alapján a kiskorú betegek 7%-a gyermekek számára még nem engedélyezett gyógyszert kapott, vagy külföldrõl importált megfelelõ, de helyileg nem törzskönyvezett gyógyszert alkalmaztak náluk. Gyakran a felnõttek számára engedélyezett gyógyszert módosított formában kapták a rászorulók, például felnõttek számára forgalmazott tablettás gyógyszert elporítás után szuszpenzióban használták. Esetenként pedig gyógyszerészeti minõsítéssel rendelkezõ alapanyag hiányában vegyszert használtak a készítmény gyógyszertári elõállításához. Jóval gyakrabban, az esetek 39%-ában off-label gyógyszeralkalmazásra került sor, melyek során az alkalmazási elõírásban nem szereplõ indikációban, korcsoportokban, illetve adagolási dózisban és ütemezésben adagolták a gyógyszert. Az

A klinikai farmakológiai vizsgálati eredményekre alapított gyermekkori gyógyszeres kezelés csak lassan, jóval a felnõttkorra érvényes elvek kikristályosodása után, az ezredforduló idején tudott kialakulni. Ez természetesen nem jelenti azt, hogy korábban nem létezett racionális gyógyszerterápia a gyermekkorban. A gyermekkori dózis meghatározása azonban tapasztalati úton, elsõsorban gondos dózis-titrálással történt, melynek kezdõ dózisát a felnõttkorban használt gyógyszeradagok átszámításával igyekeztek meghatározni a különbözõ korcsoportok számára, mivel nagy érzékenységû mérõmódszerek hiányában más lehetõség nem állt rendelkezésre. Csak pár éve vált lehetõvé mikroliter nagyságrendû mintákban a gyógyszerszintek mérése, illetve a gyermekekben a farmakodinámiás hatások pontos követése. Ezek megjelenésével megnyílt az út a klinikai farmakológiai méréseken nyugvó gyermekkori gyógyszeralkalmazás elõtt. A korábbi nehézségekrõl számot adnak a kilencvenes évek gyermekgyógyászati gyakorlatából összegyûjtött, gyógyszerhasználattal kapcsolatos adatok. Ezek elemzése mutatott rá arra, hogy a különbözõ kor-

18


off-label alkalmazás gyermek intenzív terápiás egységek esetében elérheti a 80%-ot, gyermek onkológiában pedig akár a 90%-ot is. Az off-label használat leggyakoribb formája az adagolási séma módosítása. Másik érdekes példát szolgáltatott egy, 29 olasz családi gyermekorvos körében végzett felmérés, akik praxisában 24000 gyermek volt regisztrálva. A vizsgálat során 7890 gyereket láttak el és 119 nem-kívánatos reakciót jelentettek, azaz a mellékhatások incidenciája 15,1 volt 1000 gyermekre számítva. A vizsgálat legfontosabb és egyáltalában nem váratlan megfigyelése az volt, hogy a mellékhatások incidenciája az életkorral változott: szintén 1000 gyermekre számolva 0-1 év között 34,1; >1-4 év között 26,3; >4-7 év között 13,9, és végezetül >7-14 éves korcsoportban csak 7,4 volt (10). A feltárt gondok jelentõs problémák megoldása elé állították a gyógyszer hatóságokat és a szakértõket egyaránt. Korábban a társadalom számára tabu témának számított a gyógyszervizsgálatok etikai engedélyezése gyermekekben. Miután azonban már rendelkezésre álltak az alapvetõ módszerek, melyek segítségével biztonságosan elvégezhetõvé váltak a szükséges vizsgálatok különbözõ életkorú gyermekekben, tudományosan és etikailag is reálisan lehetett érvelni azzal, hogy a gyermekek számára kevesebb veszélyeztetést jelent a klinikai farmakológiai vizsgálatokra épített gyógyszeralkalmazás megkövetelése, mint a korábbi, extrapoláción nyugvó eljárások (15). Természetesen az esendõ és szellemileg eltérõ fejlettségû korosztályok számára a felnõtt vizsgálatokhoz meghatározott etikai elvek alkalmazhatóságát újra kellett gondolni, kiemelten a hozzájárulás (assent) szabályait a korosztályoknak megfelelõen módosítani kellett (14). További megoldandó feladat volt a gyermekorvosi kezelések jogi kérdésének rendezése. Mivel korábban etikai vélemény hiányában lehetetlen, illetve illegális volt gyerekgyógyászati gyógyszervizsgálatokat végezni, a legtöbb új, hatásos gyógyszer esetében nem volt gyerekkori indikáció és adagolás feltüntetve az alkalmazási elõírásban. A legfiatalabbak kiemelten veszélyeztetett helyzetére utal, hogy az újszülöttek intenzív ellátásában az alkalmazott gyógyszereknek csak mintegy 35%-a volt engedélyezett 1999-ben (3). Ilyen módon a modern, hatásos gyógyszerelést alkalmazó orvosok gyakorlatilag „illegálisan” voltak kénytelenek mûködni. Ez a helyzet csak a gyermekgyógyászok eredményes, a társadalmi elvárásoknak messzemenõen megfelelõ gyógyító munkája miatt nem vezetett súlyos legális következményekhez. A gyermekkori klinikai farmakológiai, illetve gyógyszerfejlesztési vizsgálatok terén az ellentmondásos helyzet feloldására több területen vált szükségszerûvé a kutatások elõmozdítása • Elemezni kell a gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinámiás profiljának meghatározásában szerepet játszó mechanizmusok érési dinamikáját, valamint a gyógyszerek klinikai farmakológiai viselkedését a különbözõ korosztályokban • Korán kell azonosítani azokat a fejlesztés alatt álló gyógyszereket, melyek alkalmazása és speciális vizs-


gálata szükséges a gyermekgyógyászat számára. Támogatni kell a gyerekek számára is szükséges, korábban csak felnõttekben vizsgált gyógyszerek utólagos pediátriai célú fejlesztését. E feladatok ellátásához ki kellett dolgozni gyermekkori vizsgálatok tudományos és gyakorlati elveit. • A terápiás hatásosság és biztonság mellett elengedhetetlenné vált a különbözõ korosztályok számára alkalmas gyógyszerformák kifejlesztése.

Farmakodinámiás és farmakokinetikai változások a gyermekévek alatt Ma már minden orvos számára elfogadott Jacobi által a 19. században megfogalmazott alaptétel, miszerint „a gyermekgyógyászat nem foglalkozik miniatûr férfiakkal és nõkkel, kisebb dózisokkal és azonos betegségekkel kisebb testekben, … megvan a saját független kiterjedése és horizontja.” (idézve Halpern S.A. nyomán; 6). Ennek ellenére aránylag lassan váltak ismertté és még ma is számos esetben tisztázatlanok a gyógyszerek hatásában és metabolizmusában szerepet játszó folyamatok változásai a fejlõdés során. A módosuló testfelépítés, különösen az extracelluláris víztartalom relatív nagysága, valamint a testfelületnek a testsúlyhoz viszonyított nagysága már korán ismertté váltak (9). Ezek alapján szélesebb körben elterjedt egy dózis extrapolációs formula, mely a gyermekkori dózist a felnõtt dózisból a testhosszal korrigált ideális testsúly, testfelszín és a gyógyszerek látszólagos eloszlási tere alapján igyekezett meghatározni az alábbi képletek alapján: • Gyermek dózis, < 0,3 liter/kilogramm látszólagos eloszlási terû gyógyszerek esetén = (gyermek testfelszíne m2/1,73 m2) x felnõtt dózis • Gyermek dózis, > 0,3 liter/kilogramm látszólagos eloszlási terû gyógyszerek esetén = (gyermek testsúlya kg/70 kg) x felnõtt dózis Ezekben a képletekben fontos szerepet játszik, hogy az extracellularis folyadéktér aránya testfelszínre számolva jóval kisebb, mint testsúlyhoz viszonyítva. Belátható, hogy elsõsorban az extracellularis térben eloszló gyógyszerek esetén, melyek látszólagos eloszlási tere < 0,3 liter/kilogramm, az aluldozírozás valószínûsége kisebb, ha dózisukat testfelület alapján számolják ki. Természetesen jelentõs mennyiségben az intracellularis térben halmozódó gyógyszerek esetén, a testsúly alapján végzett számítás kisebb torzítást okoz. Noha ezek a számítások helyesen alkalmazkodnak a testfelépítés korral járó változásaihoz mégis pontatlanok, mert nem veszik számításba a gyógyszerhatást meghatározó egyéb befolyásoló tényezõket, melyek a korral dinamikusan változnak, továbbá a dózis nagysága mellett utalnak a dózisok közötti szünetek megfelelõ hosszára is (8). Ma már nagyon sok ismeret halmozódott fel a gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásait befolyásoló élettani és molekuláris biológiai folyamatokról. A rendszer dinamikájának bonyolultságát mutatja sematikusan az 1. ábra. 19



kokinetikai és farmakodinámiás vizsgálat, szövetmintákban mért enzim aktivitások, a szervek illetve a rajtuk átáramló vérmennyiség relatív nagysága, valamint számos további adat alapján végzett számítógépes szimulációk segítségével ma már jóval pontosabban tudjuk modellezni a gyógyszer várható farmakológiai tulajdonságait életkoronként (1). A modellek megbízható támogatást nyújtanak elsõsorban a klinikai farmakológiai vizsgálatokhoz javasolt kezdõ dózisok számításához, azaz jelentõsen csökkentik a vizsgálatok kockázatát.

Klinikai vizsgálatok és speciális adagolási formák szükségessége gyermekkorban 1. ábra: A fejletlen gyógyszer metabolizmus és kiválasztás (pontozott vonal) gyakran vezet toxikus plazmaszinthez. Ritka esetben az aktív metabolit keletkezése csökkenhet. A receptorok, ion csatornák továbbá egyéb célmolekulák fejletlen aktivitása (szaggatott vonal) alacsonyabb dózis-hatás görbét eredményeznek.

Az adatok egyöntetûen bizonyítják, hogy a különbözõ gyógyszerek felszívódásában, metabolizmusában, kiválasztásában és farmakológiai hatásaiban szerepet játszó enzimek, transzporterek, stb. aktivitása eltérõ dinamika szerint fejlõdik. Tovább bonyolítja a helyzetet, hogy a gyógyszerek metabolizmusát befolyásoló változások mellett, hasonló fejlõdési heterogenitás mutatható ki a farmakodinámiás hatásokért felelõs célpontok esetén is: azaz a gyógyszer receptorok, a jelátviteli kaszkád elemei, az ioncsatornák mind-mind eltérõ ütemben érnek. Az egyes gyógyszerek farmakológiai tulajdonságaiért felelõs farmakokinetikai és farmakodinámiás folyamatok eltérõ érettségi szintû megjelenése szinte számtalan variációját idézheti elõ az észlelt farmakológiai hatásoknak (1. táblázat).

1. táblázat

Például toxikus gyógyszer plazmaszint társulhat minimális vagy éppen a felnõtthöz hasonló farmakodinámiás hatással az érintett receptor aktivitásának érettsége szerint. Mindezek alapján belátható, hogy a farmakokinetikai és a farmakodinamikai paraméterek pontos mérése nélkül a különbözõ korosztályokra nem állapíthatóak meg a gyógyszerek várható hatásai egyszerû extrapoláció útján a felnõttkori adatok ismerete alapján. Különbözõ életkorban végzett farma20

A múlt század végén 1997-ben a Food and Drug Administration Modernization Act alapján az Egyesült Államokban elõször engedélyeztek 6 hónapos piaci védettségét olyan gyógyszerek számára, amelyekkel a cég önkéntesen vállalkozott megfelelõ minõségû gyermekkori gyógyszervizsgálatokra. Az 1998-ban elfogadott Pediatric Rule lehetõséget adott arra, hogy korábban engedélyezett gyógyszerek esetén a Food and Drug Administration (FDA) kötelezze a cégeket a megfelelõ gyermekkori vizsgálatok elvégzésére, amennyiben a gyógyszer gyermekkori klinikai alkalmazása indokolt. A Best Pharmaceuticals for Children Act 2002-tõl lehetõvé tette, hogy a National Institute of Health (NIH) közpénzekkel szükség szerint vizsgálatokat támogasson gyermekkorban (ld. összefoglalva; 15). Hasonló módon, de az European Union (EU) jóval komplikáltabb rendszeréhez alkalmazkodva igyekszik az European Medicines Agency (EMA) is megfelelõ anyagi elõnyök juttatásával rábírni a gyártó cégeket a szükséges gyermekkori vizsgálatok elvégzésére különösen a már korábban engedélyezett szerek esetén, illetve kötelezi az új gyógyszerek fejlesztõit a szükséges gyermekkori vizsgálatok elvégzésére, ha a pediatriai felhasználás indokolt (12). A gyerekkori klinikai vizsgálatok szakmai követelményeit (ICH E11) az USA, EU és Japán szakértõi közösen dolgozták ki az International Conference of Harmonization (ICH) program keretében, melyben a felnõtt vizsgálatok elveit és módszereit adaptálták a gyermek populációra (7). A legfontosabb eldönteni, hogy szükséges-e a gyógyszer vizsgálata a gyermekpopulációban, milyen gyakori, milyen súlyosságú a betegség és mely korosztály(oka)t érinti kiemelten? Pozitív válasz esetén fontos meghatározni azokat a felnõtt adatokat, melyek birtokában a legbiztonságosabb a vizsgálatokat elkezdeni. Szükséges-e esetenként kiegészítõ nemklinikai vizsgálatokat végezni juvenilis állatokon, speciális hatásossági és biztonsági végpontokat kijelölni gyermekek számára, továbbá megfelelõ gyermekkori adagolási formulációt kifejleszteni? Esetenként elõfordul, hogy kizárólag gyerekek számára fejlesztenek gyógyszert például a szurfaktánsokat, vagy ritkán elõforduló genetikus betegségek esetében. Ügyelni kell arra, hogy a gyermekvizsgálatok ütemezése ne késleltesse a gyógyszer engedélyezésének idõpontját. Ez különösen a súlyos betegségek esetében okozhat gondot, mert ilyen


esetekben a hatóságok általában megkövetelik, hogy a felnõtt adatokkal együtt nyújtsa be a gyártó a gyermekkori vizsgálatok eredményeit. Ezeknél a gyógyszereknél az elképzelés bizonyítását (Proof of Concept ; POC) követõen, vagyis a fázis 2a vizsgálat lezárása után, amikor a gyógyszer hatásossága és biztonsága már nagy valószínûséggel megállapítható, meg kell kezdeni a gyermekkori vizsgálatokat. Kevésbé súlyos betegségek, vagy más hatásos kezelés ismeretében a gyermekkori vizsgálatokat érdemes késõbb kezdeni, midõn már jelentõs felnõtt adat mennyiség áll rendelkezésre, azaz a gyógyszer haszon/kockázat aránya pontosabban megállapítható, a vizsgálatok körültekintõbben tervezhetõk. Noha lehetõség szerint valamennyi korosztályra vonatkozó, azaz teljes dokumentációt részesítenek elõnyben a hatóságok, ilyen esetekben gyakran engedélyezik a gyermekekre vonatkozó adatok késleltetett benyújtását. A vizsgálatok típusait szintén a betegég jellegzetességei határozzák meg. Ha a betegség patomechanizmusa és a kezelés eredménye azonos a felnõttekben tapasztalt jellegzetességekkel, akkor általában elégséges a gyógyszerszintek mérése és megfelelõ biztonsági megfigyelések végzése a különbözõ korú gyermekekben. Ellenkezõ helyzetekben, de különösen akkor, ha a gyógyszer plazmaszintje és a hatásosság közötti összefüggés bizonytalan, akkor korosztályonként szükséges a farmakodinámiás és farmakokinetikai mérések, valamint hatásossági és biztonsági megfigyelések alapján beállítani a megfelelõ adagolást. Ha a farmakokinetikai mérések nem nyújtanak támpontot, például helyi alkalmazás esetén, akkor kizárólag a farmakodinámiás mérésekre, továbbá a hatásossági és biztonsági megfigyelésekre lehet építeni a gyógyszer gyermekkori értékelését. A farmakokinetikai méréseknek kiemelkedõ további jelentõsége van a gyermekkori formulációk kidolgozásakor. Ha a gyógyszer lineáris farmakokinetikát követ, azaz a dózis és a plazmaszint között lineáris a kapcsolat, akkor az egyszeri adagolást követõ mérések elegendõek. Ha a felszívódás, metabolizmus és kiürülés bármelyik szakasza nem-lineáris kinetikát követ, akkor többszöri adagolást követõ, egyensúlyi állapotban (steady state) kell a méréseket végezni. Különösen kora- és újszülöttek, csecsemõk esetében elfogadottak a populációs farmakokinetikai mérések, amikor az optimális mintavételi idõpontokban más-más betegtõl vesznek 2-4 alkalommal vért, és a mérések eredményeit összesítik. A gyógyszerek által kiváltott terápiás hatás(ok), a mellékhatások megjelenési formája és intenzitása változhat a korral, egyes tünetek eltûnhetnek, míg mások megjelennek a kor elõrehaladásával. Esetenként szükséges más végpontokat, más vizsgálati módszereket alkalmazni a gyermekekben. Nagy gondot okoz a gyógyszerek közvetlenül észlelhetõ vagy csak sok év múlva megjelenõ hatásainak követése növekvõ szervekben, csontokban, szívben, stb. Ismert például, hogy antraciklinekkel eredményesen kezelt betegekben a szív fejlõdése visszamarad, néha szívátültetést kell végezni a felnõtt korban szívelégtelenség kialakulása miatt (16). Gyakori a második tumor keletkezése genotoxikus sze-


rek alkalmazása nyomán elsõsorban onkológiai betegségekben. A gyermekkori gyógyszer használatot figyelembe vevõ farmakovigilancia programnak tehát messze a gyógyszer alkalmazásán túl követnie kell az eseményeket az esetleges késõi károsodások felismerése végett. Az ICH E11 irányelv egységesítette a gyógyszervizsgálatok számára a gyerekkori korcsoportok meghatározását, mely befejezett évre, hónapra, illetve napra vonatkozik: koraszülött, érett újszülött 0-27 nap, csecsemõ 1- 23 hónap, gyermek 2-11 év, serdülõ12-(16)-18 év. Különösen az elsõ 2-3 csoportban találhatók jelentõs farmakodinámiás és farmakokinetikai eltérések és adagolási nehézségek, melyek speciális gyógyszerészeti formulációk kidolgozását teszik szükségessé. A felnõtthöz hasonló orális adagolási formák az iskolás kortól alkalmazhatók általában biztonságosan. A pubertás körüli hormonális elváltozások gyakran módosítják a görcsök megjelenését, migrén tüneteit, inzulin rezisztenciát, asztmatikus rohamok elõfordulását. A farmakológiai eltérések mellett korosztályok szerint természetesen módosul a gyermekek hozzájárulási (assent) képessége is, a vizsgálatokban való részvételük tudatos megítélése, együttmûködési készségük. Az EMA az ICH E11 irányelv elvei alapján dolgozta ki a gyermekkori vizsgálatokra vonatkozó regulációját, melyet az Európai Parlament és a Tanács által történt elfogadás után változtatás nélkül kellett átültetni a tagállamok jogrendjébe. (5, 12) Az alábbiakban a gyermekkori vizsgálatok engedélyezésével és lebonyolításával kapcsolatos rendelkezéseknek csak rövid áttekintésére szorítkozunk. EMA Pediatric Committee (PDCO): tagjai a Committee Human Medicinal Products (CHMP) soraiból, a tagállamok képviselõibõl, valamint gyeremekgyógyászok és betegszervezetek kiválasztott tagjaiból kerülnek ki. Feladata a gyermekkori vizsgálatok szükségességének eldöntése, a gyermekvizsgálati terv (Pediatric Investigational Plan; PIP) felállításának támogatása, majd az eredmények szakmai értékelése. A gyerekkori betegellátás számára nem szükséges gyógyszerek esetén felmentést (waiver) adhat a vizsgálat elvégzése alól. Amennyiben a gyors fejlesztés nem elsõdleges fontosságú, vagy objektív okok miatt késleltetné a gyógyszer bevezetését, akkor halasztást (deferral) engedélyezhet a gyermekgyógyászati vizsgálatokra. Noha a PDCO részt vesz a gyermekkori vizsgálatok elbírálásában, a gyógyszer hatásosságának, biztonságának és minõségének végsõ értékelése, a forgalomba hozatali engedélyezés a kompetens hatóságok feladata. Az EU egész területére vonatkozó elõnyök és a szabad kereskedelem elõmozdítása végett mindazon gyógyszerek, melyekkel legalább egy gyermekkori vizsgálat elkészült a PDCO által elfogadott PIP szerint, azok esetében centrális engedélyezési eljárás vehetõ igénybe. Az engedélyezéshez kapcsolódó feladat a farmakovigilancia és a kockázati menedzsment terv benyújtása, illetve végrehajtása, azaz a gyógyszer hosszú távú követésének biztosítása. Paeditric Use Marketing Authorization (PUMA): a gyermekkori alkalmazás forgalomba hozatali engedé21


lyezését már korábban törzskönyvezett, széles körben off-label alkalmazott gyógyszerek legális alkalmazásának elõmozdítása végett vezették be. A vizsgálat célja a hatásosság, biztonság és minõség megállapítása a gyermekkori használat céljára. A feladat szinte minden esetben együtt jár megfelelõ gyermekkori formuláció kialakításával. Az eljárás az új gyógyszerekhez hasonló, megfelelõ PIP-t kell kidolgozni, melyet a PDCO hagy jóvá. A vizsgálatot végzõ cég hivatkozhat a felnõtt gyógyszer dokumentációjára és engedélyezés esetén a gyermek gyógyszer használhatja annak a gyógyszernek a márkanevét, melyhez kapcsolódik. A pediátriai gyógyszerek nevéhez „P” jelölést kell kapcsolni. A gyermekkori gyógyszer vizsgálatok elõmozdítása végett az új és még védett gyógyszerek esetén a vizsgálatok elvégzése esetén a gyártó 6 hónapos piaci exkluzivitást élvezhet a védelem lejáratát követõen. A ritka betegségek kezelésére alkalmazott un. árva gyógyszerek esetében a 10 éves piaci védelem további 2 évvel egészül ki. PUMA esetén 10 éves piaci kizárólagosság jár a gyerekkori indikációra a vizsgálatot felvállaló cégnek. A fenti elõnyökre a vizsgáló cég még akkor is igényt tarthat, ha a tervnek és az elõírásoknak megfelelõen végzett vizsgálat negatív eredménnyel zárul.

A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok gyakorlati és etikai szempontjai Sajnos ma sem vesztette aktualitását Shirkey híres mondása, mely szerint a gyermekek „terápiás árvák” (13). E helyzet megoldásában – akárcsak a felnõttek esetében – kiemelkedõ szereppel bírnak a klinikai vizsgálatok, amelyek fontos adalékokkal egészítik ki tudásunkat. A gabapentin (Neurontin®) esetében, amelynek alkalmazhatóságát 2000-ben terjesztették ki a 3 év feletti korosztályokra, éppen egy klinikai vizsgálat mutatta meg, hogy az 5 évesnél fiatalabb betegek esetében az elõzetes számításokon alapulónál magasabb dózisok szükségesek (11). Az omalizumab-ot (Xolair®) 2003-ban regisztrálták 12 év feletti, középsúlyos-súlyos perzisztáló asthmában szenvedõ betegek számára. A gyógyszer elõállítója azonban végzett klinikai vizsgálatot a 6-11 éves korcsoportban is, és e vizsgálat eredménye alapján egészítették ki a készítmény alkalmazási elõírását azzal a figyelmeztetéssel, hogy a 6-12 éves korcsoportban a kockázat-haszon elemzés eredménye alapján nem ajánlott a szer alkalmazása (17). A hasonló példákat még hosszan lehetne sorolni, de nyilvánvaló, hogy minden nehézségük ellenére fontos a klinikai vizsgálatok körének jelentõs kiterjesztése a gyermekgyógyászatban. Éppen ezért fontos áttekinteni az ilyen vizsgálatok tervezési-szervezési, metodológiai és etikai sajátosságait, valamint az ellátórendszerek felkészültségének fokát. A gyermekek a teljes populáció mintegy negyedét teszik ki, ugyanakkor körükben a betegségek (különösen a krónikus betegségek) gyakorisága alacsonyabb, mint az átlag- és még inkább az idõskorú népességben. Ez gyakran jelentõsen megnehezíti a statisztikai számítások szerint szükséges számú beteg bevonását, illetve 22


azt csak a vizsgálat elhúzódása vagy jelentõsen nagyobb számú vizsgálóhely bevonása árán teszi lehetõvé. A „gyermek” ugyanakkor – mint azt már fentebb láttuk – gyûjtõfogalom is, és a klinikai vizsgálatok rendszerint egyidejûleg több korcsoport bevonására épülnek, ami növeli a szükséges (ám, mint láttuk, korlátozottan rendelkezésre álló) esetszámokat, nehezíti az adekvát vizsgálati elrendezés és a megfelelõ gyógyszer-adagolási rend megtervezését. Külön problémát jelent a korhoz illeszkedõ formuláció kidolgozása is. A PIP során elvégzendõ klinikai vizsgálatok lényegében a felnõtt vizsgálatok különbözõ fázisaiban megszokott vizsgálat-típusok korcsoportnak megfelelõ adaptációi. A vizsgálatok idõzítésére nem alakult még ki egységes szokásrendszer. Jellemzõen a gyermekek vizsgálatait az azonos fejlesztési stádiumba esõ felnõtt vizsgálatok lezárása (esetleg kiértékelése) után indítják. Több gyermek korcsoport esetén pedig ez egyes korcsoportok vizsgálatait is jellemzõen egymáshoz képest hasonló lépcsõzetességgel tervezik. A vizsgálati protokollok kidolgozására ma már a legtöbb nagy gyógyszergyár specializált munkacsoportokat hozott létre. Ennek ellenére az az általános tapasztalat, hogy a protokollok gyakran a felnõtt klinikai vizsgálatokban megszokott (és ott adekvát) rendelkezéseket tartalmaznak, mint például terhességi teszt, vagy megfelelõ fogamzásgátlási (!) módszer kötelezõ alkalmazásának elõírása 5-10 éves leánygyermekek körében. Gyakran okoz problémát (és vezet egyébként valószínûleg alkalmas beteg vizsgálatba bevonásának elmaradásához) az is, hogy a felnõtteknél megszokott és elvárható viselkedést vár el gyermekektõl a protokoll tervezõje. Az alkalmazott légzésfunkciós eszköz például nem teszi lehetõvé, hogy ahhoz a gyermek gyakorlás révén hozzászokjon. Ez felnõttek esetében ritkán okoz gondot, gyermekek esetében viszont annál gyakrabban. A beteg saját állapotára, tüneteire rákérdezõ vizuális analóg skálák vagy Likert-skálák esetében is erõsen valószínû, hogy azokat nem a gyermek, hanem (metodikailag teljesen helytelen módon) a szülõ tölti ki. A betegvizitek rendjének kialakítása is számos kreatív megoldást igényel. A gyermek jellemzõen nem egyedül, hanem általában felnõtt kíséretében jelenik meg a viziten, tehát nem egy, hanem legalább két személy esik ki a munkából, illetve iskolából. Az iskolai hiányzás külön gond, hiszen annak pótlása is szükséges. Hasonlóan egyedi probléma, hogy sok esetben a beteg gyermek testvérérõl is gondoskodni kell, amíg a másik gyermeket a szülõ a betegvizitre kíséri. A felnõtteket különösebb aggály nélkül lehet 10 órás koplalást követõen betegvizitre rendelni, ám ugyanez gyermekek esetében nem, vagy csak sokkal korlátozottabban lehetséges. Mindezek a tényezõk vezettek el olyan próbálkozásokhoz, hogy a betegvizitek idõpontját a délutáni-esti órákra, esetleg hét végére tegyék, esetleg a vizitet nem is kórházban, hanem a gyermek iskolájában vagy otthonában, sõt – lehetõség esetén – akár telefonon bonyolítsák le. Kiemelkedõen fontos tervezési szempont a biológiai minták vételezése. A vérminták vétele a gyermek


számára kellemetlen, a gyakori mintavételezés el is riaszthatja a vizsgálatban történõ részvételtõl. A vérmintavételnek emellett a kisebb keringõ vérmennyiségre alapuló objektív korlátja is van. Lehetõség esetén elõnyben részesítik a minimális invazivitással járó, esetleg egészségügyi intézményen kívül is elvégezhetõ mintavételeket (vizelet, nyál, dry blood spots). A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok etikai kérdései látszólag igen egyszerûen megoldhatók, hiszen ugyanazok az elvek érvényesek maradéktalanul (tájékozott beleegyezés, pozitív kockázat-haszon arány, a legjobb kezeléshez való jog), mint felnõttek esetében. A valóságban azonban a helyzet korántsem ilyen egyszerû. A gyermekek ugyanis önállóan nem jogképesek, így a beleegyezést helyettük a szülõ (gondviselõ) kell megadja. Jogi szempontból ez tökéletesen elfogadható megoldás, ám figyelembe kell venni két tényezõt. Felmérések bizonyítják, hogy egy felnõtt általában sokkal könnyebben egyezne bele abba, hogy õ maga vegyen részt egy klinikai vizsgálatban, mint hogy a gyermeke tegye azt. A gyermek ugyanakkor nem csupán passzív elszenvedõje a klinikai vizsgálatnak, hanem aktív, cselekvõ résztvevõje is. Éppen ezért igen fontos, hogy az õ hozzájárulását is kikérjék („informed assent”). Ez gyakorlati szempontból azt jelenti, hogy a felvilágosítás folyamata szükségszerûen hosszabb és bonyolultabb, hiszen két különbözõ személyt (gyermek és szülõ/gondviselõ) kell tájékoztatni, a gyermekeket rádásul életkoruknak, egyéni felfogóképességüknek megfelelõ módon és tartalommal. Olvasni már tudó korosztályok esetében elterjedt gyakorlat az információs dokumentumok megkettõzése is, ugyanezzel a céllal. A korosztály epidemiológiai sajátosságai miatt gyermekek kevesebb közvetlen hasznot (benefit) húznak a vizsgálatokban való részvételbõl, ezért is fontos a lehetõ legtöbb kérdésre választ adó klinikai vizsgálati protokollokat tervezni. Hasonlóan kiemelt fontosságú a placebo használata, pontosabban a használat lehetõ legszûkebb körre való korlátozása. A klinikai vizsgálatok sikerének végsõ kulcsa a végrehajtás. Felnõttek esetében a klinikai vizsgálatok már komoly múltra tekintenek vissza, így a vizsgálóhelyeken már meghonosodott a vizsgálatok helyes gyakorlata (vagyis a GCP). A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok iránti igény idõben késõbb, és jellemzõen alacsonyabb növekedési rátával jelentkezett. Nem meglepõ ezért, hogy mind a vizsgálóhelyek, mind a gyakorlott klinikus-vizsgálók száma viszonylag alacsony. Bonyolítja a kérdést az is, hogy a gyermekgyógyászaton belül a specializáció is késõbb indult meg, ami tovább nehezítheti a megfelelõ vizsgálóhely kiválasztását. Az idõbeli késés azonban elõnyökkel is jár. A gyermekgyógyászati vizsgálóhelyek esetében ugyanis relatíve sokkal hamarabb jelentkezett a hálózatba szervezõdés, illetve a tudatos vizsgálóhelyi megközelítés igénye, mint felnõtt vizsgálóhelyek esetében. Az EMA korán felismerte és támogatása alá vonta ezeket a hálózatokat, amelyek ma már többségükben az EnprEMA (European Network of Paediatric Research at the


European Medicines Agency) (Preg) tényleges vagy értékelés alatt álló tagjai. E hálózatok részben általános, multidiszciplináris alapon (pl. MCRN, TEDDY, GNN, FINPEDMED), részben pedig betegség-specifikus alapon (PENTA, PRINTO, EBMT, ITCC) szervezõdnek. E hálózatok létrejöttük idején még fõleg közösségi kezdeményezésû vizsgálatokat végeztek, de napjainkra a gyógyszeripari szponzorációjú vizsgálatok részaránya jellemzõen mindenhol meghaladja az 50%-ot, és az összes vizsgálatok száma is töretlen bõvülést mutat. Magyarországon a kép hasonló, de a hálózatfejlesztés terén lemaradás mutatkozik. Jelenleg csupán egyetlen sikeres példával rendelkezünk (Magyar Gyermekonkológiai Hálózat). A hazai vizsgálóhelyek többsége jelenleg még atomizáltan mûködik, de a továbbfejlõdés biztató jelei már mutatkoznak.

Összefoglalás Összegezve megállapítható, hogy az elmúlt 15 évben hatalmas tudományos fejlõdés zajlott le a gyermekkori gyógyszervizsgálatok terén. Az Egyesült Államokban és Európában is folyamatosan növekszik a jól tervezett és szervezett vizsgálatok száma. Az új körülmények haszna a társadalom számára csak fokozatosan jelenik meg, hiszen a vizsgálatok hosszú idõt vesznek igénybe. Különösen a korábban bevezetett gyógyszerek utólagos vizsgálata halad lassan. Következésképpen és szükségszerûen még ma is nagyon gyakori a kórházi gyógyszertárakban a módosított gyógyszer formulációk készítése és természetesen az off-label gyógyszer használat a széleskörû gyerekgyógyászati praxisban. További gond, hogy a követõ generikus gyógyszerkészítõk csak ritkán fejlesztik ki a gyermekgyógyászati alkalmazáshoz szükséges speciális gyógyszer formulációkat. Ennek következtében a generikus készítmények elterjedése a gyermekgyógyászat terén elmaradott, tovább szûkítve az optimális hatású és árú gyógyszerek alkalmazását a gyermekek körében. Irodalomjegyzék

1. Bartelink I.H., Rademaker C.M.A., Schobben A.F.A.M. et al.: Guidelines on pediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin. Pharmcokinet., 45, 1077-1097, 2006 2. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al.: Survey of unlicensed off label drug use in paediatric wards in European countries. BMJ, 320, 79-82, 2000 3. Conroy S., McIntyre J. és Choonara I.: Unlicensed and off-label drug use in neonates. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed., 80, F142-145, 1998 4. Directive 2001/20/EC on the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. 5. Guideline on the Role of Pharmacokinetics in the Development of Medicinal Products in the Paediatric Population CHMP/EWP/147013/04

23



6. Halpern S.A.: American Pediatrics: the social dynamics of professionalism, 1880-1980. Berkeley: University of California Press, 1988 7. ICH Harmonized Tripartite Guideline Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population E11 8. Kearns G.L., Abdel-Rahman S.M., Alander S.W. et al.: Development pharmacology-Drug disposition, action and therapy in infants and children. N Engl. J. Med., 349,1157-1167, 2003 9. Kerpel-Fronius Ö.: Gyermekgyógyászat, 110, Medicina, 1969 10. Menniti-Ippolito F., Raschetti R., Da Cas R. et al.: Pharmacosurveillance Multicenter Group. Active monitoring of adverse drug reactions in children. Lancet, 355, 1613-1614, 2000 11. Neurontin. Center for Drug Evaluation and Research. Medical Review Application Number 21-216. http:/

12. 13. 14.

15. 16.

17.

24

/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ NDA/2000/21-216.pdf_Neurontin_Medr_P1.pdf (Utolsó megtekintés: 2012. május 3.) Regulation on Medicinal Products for Paediatric Use (EC) 1901/2006 as amended by Regulation (EC) 1902/2006 Shirkey, H.: Therapeutic orphans. J. Pediatr., 72(1), 119-120, 1968 Smyth R.L., Weidling A.M.: Research in children: ethical and scientific aspects. Lancet, 354, suppl II. SII21-SII24, 1999 Steinbrook R. N.: Testing medication in children N. Engl. J. Med., 347, 1462-1470, 2002 Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T. et al.: Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA, 266, 1672-1677, 1991 Xolair (Omalizumab). Prescription information. http:/ /www.gene.com /gene/products/information/ pdf/xolair-prescribing.pdf (Utolsó megtekintés: 2012. május 3.)


Gyermekgyógyászati farmakoterápia

Gyermekgyógyászati farmakoterápia Prof. Gyurkovits Kálmán Kaposi Mór Oktató Kórház, Mosdós Összefoglalás: A gyermekkori farmakoterápia szakspecifikus megközelítést kíván, s külön szubspecialitásként kezelendõ. Legfõbb sajátossága a korfüggõség, mely fiziológiai és patofiziológiai változatosságával nagyban befolyásolja a gyógyszerek sorsát a szervezetben. Legfõbb szabály a biztonság, ami egyben korlátozza is a hatékony szerek alkalmazását. Ugyanakkor vezetõ etikai elv, hogy a gyermek érdekét, egészséghez való jogát a legmagasabb szinten kell érvényesíteni. A hatékony gyógyszeres terápia javítása érdekében szorgalmazni kell a klinikai farmakológiai vizsgálatokat minden életkorban.

Summary: Pharmacotherapy in childhood requires a special consideration as subspeciality. The main feature is the age dependency, which affect the activity of drugs in children because of their different physiological or pathophysiological circumstances. The most important rule is the safety, which often inhibits therapeutic use of few effective drugs. It is to mention, that human rights apply to children without exception: children have a right to the highest attainable level of health. For developing of effective pharmacotherapy in childhood, pediatric clinical trials are urgently needed.

Kulcsszavak: gyermekgyógyászat, farmakoterápia, specialitások, interakciók, klinikai vizsgálatok, farmakogenetika/ genomica

Key words: pediatrics, phyarmacotherapy, specialities, interactions, clinical trials, pharmaconetetics/genomics

Bevezetés

dunk kedvezõ módon befolyásolni. Az ésszerû indikáció ideális esetben valódi oki terápiát jelent, de ugyanúgy helye van a tüneti, empirikus, patomechanizmus szerinti, szubsztitúciós, diagnosztikus, preventív, additív, ex iuvantibus stb. megfontolású javaslatoknak, ugyanakkor belátható, ha egy adott állapotban különkülön mindegyik logikusnak és megalapozottnak látszik, ezek együttesen már terápiás polipragmasiához vezethetnek. Ismét az hangsúlyozandó, hogy a gyógyszeres terápia túlzásbavitele nemcsak drága, de árt/hat/ is a betegnek! A hatásos, de ugyanakkor veszélyes és drága gyógyszeres kezelést nem elég szakmai megalapozottsággal javasolni és elindítani, de a kívánt eredményt észlelni is kell tudni (aktivitás?), elengedhetetlen annak ellenõrzése (hatásosság monitorizálása !), mert csak így tudjuk a valódi klinikai hatékonyságot („effectiveness”) igazolni, bizonyítani. Mindeközben kellõ gondossággal és éberen ügyelünk a nem-kívánt reakciók („mellékhatások”) jelentkezésére, ami egyúttal azt is megkívánja, hogy ezekre a lehetséges iatrogén szövõdmények szakszerû elhárítására is fel legyünk készülve. A gyermekkorban alkalmazott farmakoterápia fõ szabályait elsõsorban az életkorfüggõ, nagymértékben különbözõ farmakokinetikai (a gyógyszer útja a szervezetben) és farmakodinámiás (gyógyszermetabolizmus) fiziológiai, illetve patofiziológiai viszonyok határozzák meg. Elsõsorban az adott korra és kórfolyamatra jellemzõ felszívódási és anyagcsere viszonyokat kell figyelembe venni, de ugyanígy fontos a vesefunkció és kiválasztás ismerete, ami az alkalmazott szer adagját, beadási módját, a kezelés idõtartamát befolyásolja. Ebben az értelemben nincs különbség aszerint, hogy egy gyógyszert vagy gyógyszernek nem minõsülõ, de gyógyhatású készítményt diagnosztikus vagy terápiás célból adunk, akut vagy krónikus kezelés formájában alkalmazunk.

A felgyorsult fejlõdés, a lehetõségek nagyarányú kibõvülése a farmakoterápiában szükségessé teszi az állásfoglalást, mit tehet és mit engedhet meg a klinikum az eredményesebb gyógyítás, megelõzés érdekében. A gyermekkori farmakoterápia aktualitásai között kevésbé a növekvõ kiadások említendõk elsõként, sokkal inkább a növekvõ veszély, mely az egyre hatékonyabb, s már biológiai gyógyszernek is minõsíthetõ kezelések elérésével, a költséghatékonyság elemzése mellett a nemkívánt hatások minimalizálására való törekvést egyre inkább megköveteli. Külön ki kell emelni a gyakran fel nem ismert gyógyszer-interakciók veszélyének jelentõségét, illetve a klinikai farmakológiai vizsgálatok kiskorúakra vonatkozó egyre szélesebb kiterjesztésének szükségességét. Utóbbit a legújabb EU szabályozás is szorgalmazza, mellyel elérhetõvé válik a hatékony, eddig csak felnõttek számára forgalmazott készítményeknek az alkalmazása 0-18 éves korcsoporton belül.

A gyermekgyógyászati farmakoterápia általános szabályai A gyermekkori farmakoterápia elsõ szabályát akár axiómaként emelhetjük ki: elsõ a biztonság! A „nil nocere” elv a klinikumban általánosan elfogadott, de kiskorúak esetében ezt sokkal inkább szoktuk hangsúlyozni, hozzátéve, hogy nem elegendõ „nem ártani”, hanem hatásos segítséget is kell nyújtani, ha erre módunk van. Ésszerû indikációval, lehetõleg specifikus hatású gyógyszereket a szükséges minimális ideig és adagban javasoljunk gyermekeknek, mindig számítva a fiatal szervezet spontán regenerációs képességére, amit a nem-gyógyszeres-kezeléssel (környezet, táplálkozás, mozgás, természetes gyógymódok alkalmazása, stb.) nagyban tu-

25



Vannak a gyakorlat számára ismert és elfogadott szabályok, melyek a felnõtteknél kevésbé hangsúlyozottak, mint pl. a tolerabilitás kérdése, választható döntés esetén a kevésbé toxikus szer jöhet számításba, gyógyszert a gyermek ételébe, italába soha nem keverjünk, mindig a kevésbé fájdalmas vagy kellemetlen beviteli módot részesítsük elõnyben, 5 éves kor alatt egészben tablettát, kapszulát az aspiráció veszélye miatt ne adjunk, stb. A dozírozásban azt szoktuk elõrevetni, hogy a gyermek adagja sohase haladja meg a felnõttekét. (Ez a test tömeg szerinti mechanikus számítások esetében adódó hibalehetõség!) Könnyen memorizálható, hasznos, kor szerinti általános szabályt tükröz az alábbi javaslat: Életkor (év)

Testfelszín felnõttekhez képest (relatív érték)

Felnõtt dózis aránya

2/12

2,0

1/6

6/12

1,8

1/5

1

1,6

1/4

3

1,5

1/3

7

1,4

1/2

12

1,2

2/3

Felnõtt

1,0

1

A farmakoterápia speciális gyermekgyógyászati területei Ma még nem kellõképpen tisztázott szakterületek az intrauterin életben, az anyának alkalmazott gyógyszerek sorsa, a perinatális idõszak sajátosságai és nehézségei, a szoptató anya farmakoterápiás rendje és bizonyos, késõbbi életkorokkal vagy kórállapotokkal összefüggõ sajátosságok, melyek a farmakoterápiában speciális szempontként veendõk figyelembe. Minden esetben a beteg kiszolgáltatottsága, a kommunikációs nehézségek, a késõi esetleges nem-kívánt hatások nyomon követése fokozott szakmai-etikai elbírálást és külön odafigyelést követel. A gyógyszer sorsa az anyában az anyai szervezet fiziológiás és patológiás folyamataitól függ, ezzel részben összefügg, részben pedig ettõl független is a placentáris transzport és anyagcsere, mely az intrauterin magzatot közvetlenül érinti. A szöveti és a plazma fehérjéhez való kötõdésben a gyógyszer kölcsönhatásokra különösen figyelni kell. Ezért is kívánatos, hogy egyre több kontrollált vizsgálat kiterjedjen a teljes életkorra, a gyógyszervizsgálatok szakmai és etikai meghatározott szabályai szerint. Utóbbi szempont a kiskorúságból indul ki, a korlátozott cselekvõképességbõl, s a szülõ vagy közvetlen hozzátartozó részletes felvilágosításának fokozott igényébõl. Felesleges invazív beavatkozásoktól el kell tekinteni, placébót csak igen indokolt esetben alkalmazhatunk, ha az eredmények objektív értékelése ezt megköveteli és ebbõl, mármint a hatékony terápia esetleges elmaradásából a gyermeknek hátránya nem származik. Külön figyelünk a genetikai, farmakogenetikai 26

vizsgálatok etikai vonatkozásaira, ezeket csak a beteg közvetlen érdekében tehetjük nyílttá. A tudományos értékelésben a korspecifikus változók jelentenek külön nézõpontot, gyakran azok az objektív vizsgálati lehetõségek, eszközös mérések nem, vagy csak nehézkesen végezhetõk kisgyermekeken. Minden beavatkozás plusz pszichés terhet jelent egy gyermek részére, amit a környezet barátságosabbá tételével és a megfelelõ gyengéd bánásmóddal igyekszünk mérsékelni.

A gyógyszer-interakciók jelentõsége gyermekkorban Törekedni kell arra, hogy minél több felkészült gyermekgyógyász szakorvos vegyen részt klinikai vizsgálatokban, és hogy az egyes gyermekgyógyászati intézményekben tökéletesedjék az infrastruktúra, amely a vizsgálatok elvégzésének alapvetõ feltétele. A gyermekek részvétele klinikai farmakológiai vizsgálatokban több szempontból is kívánatos: 1. a felnõtt vizsgálatok eredményei nem illeszthetõk minden korcsoportra („a gyermek nem kis felnõtt”); 2. igazolandó, hogy az adott vizsgálandó szer biztonságos és hatásos gyermekekben is; 3. az életfunkciók és szervarányok életkor függvényében történõ változásai megváltoztathatják a gyógyszerek sorsát a szervezetben; 4. a kezelõorvost dilemma elé állítja, mikor adhat gyermekekre vonatkozó objektív adatok nélkül egyébként ismert gyógyszert kiskorúaknak („off label” indikáció); 5. általános elvként elfogadható, hogy a gyermekeknek a felnõttekével azonos joguk van a létezõ legjobb kezelésre aktuális betegségük szerint. Az indikáción kívüli alkalmazásban megkülönböztetendõ, hogy valódi ellenjavallatról van-e szó (kontraindikáció!), mert ez esetben a veszély miatt semmiképpen sem fogadható el az egyébként aktivitást kifejtõ, laboratóriumilag vagy egyéb méréssel hatásosnak is ígérkezõ gyógyszer indikáción túli alkalmazása. Ha ez a kitétel csak „kellõ vizsgálatok hiányában” kerül a nem ajánlott kategóriába, akkor tudományosan megalapozott érveléssel, nemzetközi tapasztalatokra való hivatkozással az off label indikáció befogadást nyerhet, ami a további, hasonló esetek könnyebb, akár automatikus gyors elbírálását is lehetõvé teszi. Újabban a gyógyszerhatás és a genetika összefüggését hálózat rendszerben képzeljük el, melyet farmakogenomika néven emlegetünk. A jelen évezredünk nagy ígérete a bizonyítékokon alapuló orvostudomány egyre szélesebb körû gyakorlata, mely akár individuális kezelési lehetõségeket kínál. A farmakogenomika egyébként a genomika, mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszerbiológia kölcsönösen megtermékenyítõ találkozásának termékeként fogható fel. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítõképességû genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert hasz-



náló tudomány két fõ területe: gyógyszerhatékonyság és nem-kívánt hatások genomikai valószínûsítése. Ez ad alapot a személyre szabott gyógyszeres terápia kifejlesztésére, s új gyógyszertargetek felkutatására. Természettudományos alapállásunk megköveteli, hogy a nem invazív klinikumban alkalmazott leghatékonyabb fegyverünkkel, a gyógyszerekkel jól tudjunk bánni. Nemcsak a „szakmailag indokolt, gazdaságilag elérhetetlen” ellentmondás költségtényezõ az, ami bennünket erre kényszerít, hanem annak figyelembe vétele, hogy minden gyógyszer potenciális veszélyt is rejt magában, ami a fiatal életkort tekintve még inkább kiemelt megvilágítást kell, hogy kapjon. Az is ismert, hogy a nem-kívánt gyógyszerhatások (a fõ hatással összefüggõ toxikus-, ettõl független mellékhatások, az allergia különbözõ típusai és a farmakogenetikai eredetû idiosyncrasia) nagy százalékban felderítetlenül maradnak. Ennek oka, hogy a betegségek nagy része maga is összetett képet, változatos klinikai kórformát mutat, melybõl nehéz kihámozni a patofiziológiai eredetût és ezt elkülöníteni a patofarmakológiaitól. Az állapotok többségé-

ben ezért adjuk azt a tanácsot, hogy gyógyszert csak a legszükségesebb esetben és csak a minimálisan hatékony adagban adjunk. Mégis adódnak kivételek, ahol a megelõzés és a biztonság érdekében látszólag a felesleges kezelést is javasolhatjuk (pl. asztma tünetek prevenciója). Nemcsak a gyógyulás illetve állapotjavulás elérése ezzel a célunk, hanem a recidíva mentesség és a teljes életminõség biztosítása is. Az individuális gyógyszerbeállításban nemcsak egészségügyi-, hanem kor, életmód, környezet és szociális viszonyok figyelembe vétele is szükséges. A családorvos bölcs döntése nemcsak arra vonatkozik, hogy mit kell vagy lehet adni, hanem arra is, hogy mikor mit engedhetünk el. Irodalomjegyzék:

1. Fekete F., Gyurkovits K.: Gyermekgyógyászati farmakoterápia. B+V Lap- és Könyvkiadó Kft., Budapest, 2006 2. Caldwell P.H.Y., Butow P.N., Murphy S.B. et al.: Clinical trials in childhood. Lancet, 364, 803-811, 2004

27


Farmakogenomika

Farmakogenomika Dr. Erdélyi Dániel János Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Összefoglalás: Az elsõ gyógyszergenetikai összefüggéseket körülbelül 60 éve fedezték fel. A Humán Genom Projekt, majd a genomszintû asszociációs vizsgálatok révén nagyon felgyorsult a kutatás ezen a tudományterületen. A fellelt összefüggéseknek csak egy kis hányada lépte át a klinikai alkalmazás küszöbét, de gyors ütemben zajlik számos további irányelv pontosítása, sõt költséghatékonysági vizsgálata is. Hazánkban is bevonult a gyakorlatba néhány tumorgenetikai vizsgálat, melyek célzott onlokógiai szerek (tirozin-kináz gátlók, monoklonális ellenanyagok) indikációjához elengedhetetlenek. A kötelezõként számon nem tartott, de a világ egy-egy részén már rutinszerûen alkalmazott példák közé tartoznak – a teljesség igénye nélkül – a tiopurin-S-metiltranszferáz vizsgálata a merkaptopurin vagy az azatioprin adagolás optimalizálása céljából, a citokróm P450 enzimek génvariánsai által irányított antidepresszív és antipszichotikus terápia, a kezdõ warfarin-adag számítása több gén genotípusa alapján. Sorra jelennek meg farmakogenetikai figyelmeztetések különféle gyógyszerek alkalmazási elõírásában is. Az európai és amerikai gyógyszer-hatóságok kötelezõvé tették a farmakogenomika vizsgálatokat az új hatóanyagok fejlesztésénél.

Summary: The first pharmacogenetic associations were discovered in the 1950’s. Recently the pace of research has been vastly accelerated by the Human Genome Project and genome wide association studies. Only a small proportion of the discovered associations reached clinical application. Numerous further findings are in the stage of guideline development or cost-effectiveness studies. In Hungary, some tumour-genetic tests are compulsory to establish the indication of targeted therapies like tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibodies. There are further pharmacogenetic tests that are not regarded mandatory but became routine practice at various parts of the world. Examples for these are testing thiopurineS-methyltransferase enzyme activity or genotype to define mercaptopurine and azathioprine doses, variants of genes from the cytochrome P450 family to guide antidepressant and antipsychotic therapy, calculating initial warfarin doses based on genetic tests. More and more drug labels contain pharmacogenetic warnings. Both the European and the American authorities made pharmacogenomic surveys compulsory along the process of developing new drugs.

Kulcsszavak: farmakogenetika, tirozin-kináz gátlók, imatinib, tiopurinok, antidepresszánsok

Key words: pharamcogenetics, tyrosine kinase inhibitors, imatinib, thiopurines, antidepressants

Áttekintés

tika és a farmakogenomika amúgy is jócskán átfedõ két fogalom. Az alábbiakban ezért inkább a klinikus szemszögébõl érdekes példákat ismertetem a gyakorlati alkalmazásra fókuszálva a téma teljes spektrumában.

Gyógyszergenetika összefüggések meglepõen régóta ismertek. A legkorábbi ilyen témájú közlemények az 1950-es években jelentek meg, leírták a szukcinil-kolin elhúzódó hatása és a kolineszteráz enzimaktivitás közti kapcsolatot, majd vizsgálták ennek öröklésmenetét (4,14), továbbá az antimaláriás szerekkel, nitrofurantoinnal kiváltható hemolitikus anémiát a szintén örökletesnek bizonyult glukóz-6-foszfát dehidrogenáz defektusban (12). A Humán Genom Projekt elõtti gyógyszergenetikai kutatásokat mindig valamilyen hipotézis alapján célzottan végezték: a klinikum vagy a molekuláris háttér ismeretében megsejtett összefüggéseket vizsgáltak egyesével, késõbb kombinációkban is. Körülbelül 2007 óta azonban egy új megközelítés robbant be e tudományterületre is. A többszázezer génpolimorfizmus egyidejû vizsgálatára alkalmas metodikák felgyorsulása és költségcsökkenése lehetõvé tette, hogy minden prekoncepció nélkül az egész genomban kereshetõk legyenek locusok, melyek gyógyszerek hatásával, mellékhatásaival asszociálnak (7). A ma ismert és jelentõsnek gondolt farmakogenetikai összefüggésekre részben a tradicionális, részben a genomszintû asszociációs vizsgálatok (genome-wide association studies, GWAS a nemzetközi szakirodalomban) révén derült fény. A farmakogene28

Gyógyszergenetika a jelen gyakorlatban Gyógyszergenetikai témájú kutatási eredmények bemutatása után – saját tapasztalatom szerint – igen gyakran hangzik el klinikusok szájából az a kérdés, hogy mikor is érkezik majd el a gyakorlati alkalmazáshoz ez a tudás, ez a tudományterület. Azt hiszem, sokan nem is tudják, hogy már elérkezett: több oldalról beszivárgott az egészségügy mindennapi életébe. Ennek egyik, a klinikusok számára többnyire látens területe az új gyógyszerek fejlesztése. Mind az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency, EMA), mind az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenõrzõ Hatóság (US. Food and Drug Administration, FDA) kiadott útmutatókat elvárt és ajánlott vizsgálatokról. Az új gyógyszerek preklinikai, in vitro vizsgálatának szakaszában azonosítani kell a vegyületek kinetikájában, aktiválásában és lebontásában szerepet játszó enzimeket és transzportereket. Amennyiben ezek génjeinek vannak funkcionális polimorfizmusai, a klinikai vizsgálatok alatt a genotípus kinetikai és klinikai hatásait elemezni kell. Ettõl függetlenül is javasolt min-


den fázis I-III klinikai vizsgálatkor prospektíven DNS-t tárolni késõbb felmerülõ ilyen kérdések elemzéséhez (www.ema.europa.eu, www.fda.gov). Ezek a szabályok már megváltoztatták a gyógyszerfejlesztés gyakorlatát. Tömegesen folynak a javasolt vizsgálatok, hogy az új gyógyszerek törzskönyvezéséhez a szabályozó szervek részére a cégek be tudjanak mutatni adatokat. Megjelentek farmakogenetikai szempontok egyes gyógyszerek alkalmazási elõírásában is. Az FDA honlapján e közlemény írásakor összesen 116 ilyen összefüggés szerepel összesen 103 gyógyszer dokumentációjában. Ezek döntõ többsége csak informatív jellegû figyelmeztetés, ahol a genotípus meghatározása csak „javasolt”, de néhány génvariáció vizsgálatát már kötelezõen írja elõ az amerikai hatóság. A jelen magyarországi orvosi gyakorlatban is akadnak rutinszerûen végzett gyógyszergenetikai vizsgálatok és terápiás algoritmusok. Ezek döntõen a tumorgenetika területérõl származnak, ahol a malignus sejtek bizonyos mutációi indikálnak specifikus gyógyszeres kezelést. Néhány példát ismertetek alább. Ilyen például az imatinib alkalmazása Philadelphia-kormoszóma pozitív leukémiákban. Krónikus mieloid leukémiában (CML) minden esetben és az akut limfoid leukémiás (ALL) betegek egy kisebb részében megtalálható ez a t(9;22) transzlokáció, melynek révén egy fúziós gén, egy abnormális tirozin kináz jön létre a blasztokban és folyamatosan osztódásban tartja a sejteket (16). A molekuláris mechanizmus pontos ismerete elõtt is tudott volt ennek a transzlokációnak a rossz prognosztikai jelentõsége gyermekkori ALL-ben. Körülbelül két évtizede rutinszerûen vizsgálják közöttük ezt a genetikai eltérést hazánkban is, és a pozitív esetek a legintenzívebb kemoterápiás ágon kapták (kapják) a kezelést. Ez önmagában is kimeríti az alkalmazott farmakogenetika fogalmát, de az utóbbi egy évtizedben új célzott terápiás lehetõségek adódtak. Az idõközben felderített patomechanizmus alapján specifikus gátlószereket fejlesztettek a kóros tirozinkináz ellen. Ezek közül elsõ az imatinib (9) volt, amely 2003 óta itthon is elérhetõ teljes OEP-finanszírozással (Országos Egészségpénztár). Jelenleg a korábbi kemoterápiás protokoll továbbfejlesztett változatát és a tirozinkináz-gátlót kombináltan kapják ezek a gyermekek. Nagyobb betegpopulációt érint az emlõrák, melynek kezelésében egyre több személyre szabott szempont érvényesül. Egyrészt a hormonkezelés indikációja a rutinszerûen vizsgált ösztrogén- és progeszteron-receptor expressziótól függ (ez szorosan véve nem farmakogenetikai téma, hisz fehérje szinten történik a vizsgálat). Másrészt a HER2 (humán epidermális növekedési faktor, 2-es receptor) génamplifikációja esetében hatásos az azt blokkoló monoklonális antitest, a trastuzumab (Herceptin). Az emlõrákos esetek negyedében-ötödében igazolható a HER2 túlmûködése, és ezen betegek számára hazánkban is elérhetõ az ellenanyag kezelés. A betegség TNM-stádiuma, a szövettani típus, az életkor és a fenti molekuláris szempontok alapján részesülnek a betegek személyre szabott kombinált sebészi, kemo-

Farmakogenomika

terápiás, sugár, endokrin illetve monoklinális ellenanyag kezelésben (5). A HER2 gén amplifikációja vagy egyéb funkcionális mutációi ritkábban elõfordulnak más daganat-típusokban is, ezek individualizált kezelése azonban még nem standard gyakorlat. A vastagbél carcinomák döntõ többsége EGFR-t (epidermális növekedési faktor receptor, más terminológia szerint HER1) expresszál, és ennek a receptornak, valamint az ehhez tartozó sejten belüli jelátviteli útnak fontos szerepe van a daganatos sejtproliferációban. Két hatásos monoklonális ellenanyag készítmény is forgalomban van ennek a receptornak a gátlására: a cetuximab (Erbitux) és a panitumumab (Vectibix). Ismertek azonban az EGFR szignál-transzdukciós útján található KRAS onkogénnek olyan mutációi, amelyek az EGFR felõl érkezõ jel nélkül is aktiválják a jelátviteli út további részét. Ilyen esetben hatástalan az EGFR gátló kezelés. A fenti szerek vastagbélrákban történõ alkalmazását csak a KRAS mutációk kizárása esetén finanszírozza az OEP (6). Az EGFR kórosan fokozott mûködése számos más carcinomában is jelentõs szerepet játszik. Nem-kissejtes tüdõrákban a tirozin-kináz domén aktiváló mutációi fordulnak elõ az esetek egy kis részében, és csak ilyen betegeknél hatásos az EGFR tirozin kináz aktivitását gátló szerek adása. Az OEP csak ezen mutációk igazolása esetén finanszírozza az EGFR-gátló gefitinib (Iressa), illetve erlotinib (Tarceva) adását (17).

Példák az alkalmazásra váró összefüggések közül Hazánkban egyelõre nem, de több nyugati országban rutinszerûen vizsgálják az ALL-es gyermekek tiopurin-S-metiltranszferáz (TPMT) státuszát, és ez alapján határozzák meg a 6-merkaptopurin (6MP), a tioguanin (TG) és az azatioprin kezdõ dózisát. Ez az enzim a fenti szerek metabolizmusában játszik fontos szerepet. Ezeket a tiopurin citosztatikumokat kb. ötven éve alkalmazzák, és régi megfigyelés, hogy ritkán súlyos elhúzódó mieloszuppressziót okoznak. A ’70-es évek végén sikerült a TPMT aktivitást mérni vörösvértestekben, és kiderült, hogy az enzimaktivitás monogénes öröklésmenetet mutat (22). A korábban csak hipotetizált deficiens génpolimorfizmusokat a ’90-es évek közepétõl kezdõdõen azonosították (15), jelenleg körülbelül 30 ismeretes. Megkezdték az ideális egyéni dózisok titrálását ALL-es gyermekek közt az intracelluláris nukleotid-koncentrációk kiegyenlítését célozva. Ezek idõigényes tanulmányok, mert a betegeket hosszan kellett követni a túlélés vizsgálatához. Az ezredforduló környékén publikált eredmények szerint a homozigóta deficiens TPMT-allél hordozóknak az eredeti 6MP dózis 10%-át, azt is az eredetinél ritkábban adagolva, a heterozigótáknak kb. az eredeti dózis 50%-át kell kapniuk, így a kinetikai, toxicitási és túlélési különbségek kiegyenlítõdnek a genotípus-csoportok között (10,11,18). A fenti sikertörténet mellett számos probléma merült fel a TPMT-vizsgálat körül, amelyeket a teljesség igénye nélkül sorolok fel. A tiopurin kezelésben része29


sülõ deficiens allélhordozók közt nagyon nagy eséllyel alakul ki csontvelõi elégtelenség, de ezek az összes súlyos myelotoxicitási esetnek csak kb. az egyharmadát teszik ki. Az ilyen szövõdményes esetek többségének genetikai háttere tehát ismeretlen, a genotípus alapján nem jósolható, dózismódosítással meg nem elõzhetõ. A szerek hepatotoxicitásával egyáltalán nem függ össze a TPMT-státusz. A legveszélyeztetettebb homozigóta genotípus csak 300 emerbõl 1-ben fordul elõ. Fõleg a 10% körüli gyakoriságú heterozigóták (rendszerint enyhébb) toxicitása korrigálható szoros követéssel és a vérkép alapján történõ dózismódosítással is a TPMT vizsgálata nélkül. A tiopurin gyógyszerek hatásmechanizmusa és metabolizmusa meglehetõsen komplex, több anyagcsereút és aktív metabolit is létezik, melyeket a TPMT-defektus teljesen eltérõen befolyásol. Az utóbbi években több más enzim polimorfizmusait is azonosították, amelyek hozzájárulnak az tiopurinok hatásához és toxicitásához, de ezek még nem jutottak el egy alkalmazható klinikai algoritmus szintjéig (11). Gyulladásos bélbetegségek azathioprin kezelésében sem vezették be rutinszerûen a TPMT vizsgálatát, mert nem készültek meggyõzõ tanulmányok, hogy az individualizált dózisok mennyi, milyen súlyosságú toxicitást elõznek meg, és költséghatékony-e a teszt végzése (3). A warfarin egy elterjedten alkalmazott kumarinszármazék. A megfelelõ mértékû antikoaguláns hatást az INR (international normalized ratio) alapján titrálják a betegeknél. A gyógyszerhatás nagy egyéni variációja miatt jó pár napig tart a beállítás, és ez alatt az idõszak alatt értelemszerûen gyakoriak a vérzéses illetve trombotikus szövõdmények. Ezek elõfordulását remélik csökkenteni az ideális kezdõ dózis minél pontosabb becslésével. A warfarin hatásmechanizmusa a K-vitamin-függõ véralvadási faktorok szintézisének akadályozása a Vitamin-K-2,3-epoxid reduktáz enzim gátlásán keresztül. Ennek az enzimnek az egyik alegységét kódoló génjének (VKORC1), illetve a warfarin metabolizmusában szerepet játszó egyik citokróm P450 enzim génjének (CYP2C9) a polimorfizmusai jelentõs mértékben befolyásolják a warfarin hatását, kinetikáját. A genetaikai és nem genetikai faktorok (pl. életkor, testméretek, nem, rassz, társbetegségek és komedikáció) együttes figyelembevételével készült algoritmusok a warfarin-dózis variábilitásának az 55%-át képesek kiküszöbölni. A képleteket publikálták, és a www.warfarindosing.org honlapon bárki kiszámíthatja a becsült ideális induló warfarin dózisát. Ezeket az összefüggéseket számos tanulmány erõsítette meg, és különbözõ munkacsoportok nagyon hasonló számításokra jutottak. A rutin klinikai alkalmazásnak mégis van két fõ akadálya. Egyrészt bizonyítani kell, hogy mennyi, milyen szövõdmény elõzhetõ meg a fenti módszerrel. Másrészt meg kell szervezni a betegek nagyon gyors genotipizálását, és a vizsgálatoknak így is költséghatékonyaknak kellene bizonyulniuk. A vonatkozó klinikai tanulmányok során ugyanis a warfarinindikáció felállításának napján végezték el a génpolimorfizmusok meghatározását és számították ki a warfarin kezdõ dózist, hisz a késlekedésbõl is származhatnak 30

Farmakogenomika

szövõdmények. (13). Újabban találtak egyéb, kisebb jelentõségû warfarint befolyásoló polimorfizmusokat további génekben. Sokkal könnyebb egyértelmû gyógyszergenetikai ajánlást megfogalmazni olyan ritka génvariánsok esetére, melyek egy-egy súlyos szövõdménnyel asszociáltak. Bonyolult matematikai háttér és hosszú követés nélkül egy kis betegcsoport számára kontraindikáltá lehet tenni az adott gyógyszert. Ebbe a csoportba tartoznak a gyógyszer-indukálta immunológiai reakciók: a carbamazepin a HLA-B*1502 hordozók körében (úgy tûnik, csak ázsiai populációkban), az allopurinol a HLAB*5801 hordozók között (minden vizsgált rasszban) okoz nagy arányban Stevens-Johnson-szindrómát illetve más hasonló patofiziológiájú bõrreakciókat (1). A flucloxalin HLAB*5701 hordozók közt okoz májkárosodást (19). Ezek rendkívül erõs asszociációk, súlyos, de meglehetõsen ritka szövõdményekkel kapcsolatban. Ezen tudás gyakorlati alkalmazása a genotipizálás költségein, idõben történõ megszervezhetõségén múlik majd. Hollandiában rutinszerûen genotipizálják a pszichiátriai betegeket egyes citokróm P450 enzimek vonatkozásában. A CYP2D6 gyenge metabolizálók a triciklusos antidepresszánsokat (TCA) a kifejezett toxicitás miatt csak lényegesen csökkentett dózisban kapják. Az ultragyors metabolizálóknál viszont sokszor emelt adagban sem alakul ki megfelelõ hatás, ezért számukra további dózisemelést vagy más csoportbeli szerek felírását javasolják. Az SSRI (szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók) szerek egy része gátolja a CYP2D6-t, ezert együttes adásuk kapcsán különösen is ügyelni kell a TCA gyógyszerek toxicitására. A CYP2C19 gyenge metabolizálók mind a TCA, mind egyes SSRI szereket rosszabbul tolerálják, ilyen esetekben CYP450-enzimektõl függetelen antidepresszánsok (pl. fluvoxamine, paroxetin, bupropion) adhatók. Hasonló algoritmusokat használnak az antipszichotikumok, egyes szedatívumok adagolásának javaslatára is (8,21). Több más területen is közel kerültek a klinikai alkalmazáshoz gyógyszergenetikai vizsgálatok. Ezek közül is a legfontosabbak talán a sztatinok, a tamoxifen, a tacrolimus, az analgetikumok, az antivirális szerek, és a clopidrogel kontraindikációival illetve adagolásával foglalkoznak, de terjedelmi korlátok miatt ezek részletezése helyett más összefoglaló közleményekre utalunk (2,20).

Perspektívák Mint a fenti példákból is látható, kétséges az út egy génvariáns és a gyógyszerhatás vagy mellékhatás asszociációjának felfedezésétõl a gyakorlati alkalmazásig, és ha sikeres is, akkor is nagyon idõigényes. Ugyanakkor évrõl évre csökken a genetikai vizsgálatok költsége. Már most is lényegesen kevesebbe kerül egy génpolimorfizmus meghatározása, mint egy vérvétel, mintaszállítás és DNS-extrakció költség- és munkaidõigénye. A multiplex vizsgálatok ráadásul fajlagosan sokkal olcsóbbak, ugyanígy a nagy mintaszá-


mok párhuzamos vizsgálata. Ez azért kulcskérdés, mert egyre-másra derülnek ki új gyógyszergenetikai összefüggések, és haladnak elõre a rutin alkalmazást megalapozó vizsgálatokon. Már most is vannak olyan gyógyszerek, melyek kinetikáját ismerten több gén polimorfizmusai befolyásolják lényeges mértékben. Elérkezhetünk belátható idõn belül abba a korba, amikor egy-egy betegségcsoport gyógyszerarzenáljából akár több-tíz génpolimorfizmus vizsgálata is hasznosítható gyakorlati információt hordoz majd számunkra. Gondoljunk pl. egy kombinált kemoterápiával kezelt daganatféleségre a hányáscsillapítókkal, analgetikumokkal, az immunszuppresszió miatt fontos antibiotikumokkal, vagy pedig a metabolikus X szindrómára az összes gyógyszer-vonatkozásával! Ha a fenti állapotok diagnózisakor pár doboz olcsóbb gyógyszer árának megfelelõ költségbõl lehet majd multiplex eljárással egyszerre több-tíz vagy esetleg -száz ilyen vizsgálatot elvégezni, át fog billenni a költséghatékonyság mérlege. Elõzetes genotipizálással megszûnne a sürgõsség is, mint akadály, hogy genetikai szempontokat is figyelembe vegyünk a gyógyszerfelíráskor. Bár a farmakológia területén az interindividuális különbségek messze nem kizárólag genetikai okokra vezethetõk vissza, a gyógyszergenetika mégis bizonyosan hozzá fog járulni a hatékonyabb és kevésbé toxikus terápiás algoritmusok fejlesztéséhez. Irodalomjegyzék:

1. Aichara M.: Pharmacogenetics of cutaneous adverse drug reactions. J. Dermatol., 38(3), 246-254, 2011 2. Blakey J.D., Hall I.P.: Current progress in pharmacogenetics. Br. J. Clin. Pharmacol., 71(6), 824831, 2011 3. Booth R.A., Ansari M.T., Loit E. et al.: Assessment of thiopurine S-methyltransferase activity in patients prescribed thiopurines: a systematic review. Ann. Intern. Med., 154(12), 814-823, 2011 4. Bourne J.G., Collier H.O., Somers G.F.: Succinylcholine (succinoylcholine), muscle-relaxant of short action. Lancet, 1(6721), 1225-1229, 1952 5. Chang H.R.: Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer, 116(18), 4227-4237, 2010 6. Dahabreh I.J., Terasawa T., Castaldi P.J. et al.: Systematic review: Anti-epidermal growth factor receptor treatment effect modification by KRAS mutations in advanced colorectal cancer. Ann. Intern. Med., 154(1), 37-49, 2011 7. Daly A.K.: Genome-wide association studies in pharmacogenomics. Nat. Rev. Genet., 11(4), 241-246, 2010 8. de Leon J., Armstrong S.C. et al.: Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics, 47(1), 75-85, 2006 9. Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H. et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase

Farmakogenomika

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med., 344(14), 1038-1042, 2001 Evans W.E.: Pharmacogenetics of thiopurine Smethyltransferase and thiopurine therapy. Ther. Drug. Monit., 26, 186-191, 2004 Ford L.T., Berg J.D.: Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) assessment prior to starting thiopurine drug treatment; a pharmacogenomic test whose time has come. J. Clin. Pathol., 63(4), 288-295, 2010 Gross R.T., Hurwitz R.E., Marks P.A.: An hereditary enzymatic defect in erythrocyte metabolism: glucose-6-phosphage dehydrogenase deficiency. J. Clin. Invest., 37(8), 1176-1184, 1958 Johnson J.A., Gong L., Whirl-Carrillo M. et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin. Pharmacol. Ther., 90(4), 625629, 2011 Kaufman L., Lehmann H., Silk E.: Suxamethonium apnoea in an infant; expression of familial pseudocholinesterase deficiency in three generations. Br. Med. J., 1(5167), 166-167, 1960 Krynetski E.Y., Schuetz J.D. et al.: A single point mutation leading to loss of catalytic activity in human thiopurine S-methyltransferase. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 92(4), 949-953, 1995 Laurent E., Talpaz M., Kantarjian H. et al.: The BCR gene and philadelphia chromosome-positive leukemogenesis. Cancer Res., 61(6), 2343-2355, 2001 Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S. et al.: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med., 361(10), 947-957, 2009 Relling M.V., Gardner E.E. et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing. Clin. Pharmacol. Ther., 89(3), 387-391, 2011 Russmann S., Jetter A., Kullak-Ublick G.A.: Pharmacogenetics of drug-induced liver injury. Hepatology, 52(2), 748-761, 2010 Sim S.C., Ingelman-Sundberg M.: Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol. Sci., 32(2), 72-81, 2011 Swen J.J., Nijenhuis M.: Pharmacogenetics: from bench to byte – an update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther., 89(5), 662-673, 2011 Weinshilboum R.M., Sladek S.L.: Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am. J. Hum. Genet., 32(5), 651-662, 1980 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl= pages/includes/document/document_ detail.jsp? webContentId=WC500090323&mid=WC0b01 ac058009a3dc&jsenabled=true http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

31

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Recommend Documents