Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

2011. XIII. évfolyam 4. szám

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Bevezetés /Introduction/ Prof. Fekete György

2

„Új” vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések /Vertical and perinatal infections caused by „new” viruses/ Dr. Berencsi György, Dr. Csire Márta, Dr. Farkas Ágnes, Dr. Szomor Katalin, Dr. Takács Mária

3

A perinatális infekciók neonatológiai vonatkozásai /Neonatological aspects of perinatal infections/ Dr. Görbe Éva

9

Perinatális infekciók hepatológiai vonatkozásai, diagnosztika és terápia /Hepatological aspects of perinatal infections, diagnostics and therapy/ Dr. Szõnyi László

18

Perinatális infekciók szemészeti vonatkozásai, diagnosztika és terápia /Ophtalmological aspects of perinatal infections, diagnostics and therapy/ Prof. Salacz György

24

Perinatális infekciók bõrgyógyászati vonatkozásai /Dermatological aspects of perinatal infections/ Dr. Wikonkál Norbert

30

Cytomegalovírus okozta perinatális infekciók, diagnosztika és terápia /Perinatal infections caused by CMV, diagnostics and therapy/ Dr. László Dániel, Dr. Radnai Katalin, Dr. Siklós Pál

35

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2012. évre 2012,- Ft + 5% áfa 1

2011-4.p65

1

2012.03.29., 13:54


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Kolléganõk! Tisztelt Kolléga Urak! A Focus Medicinae szerkesztõsége legújabb számában a tudományos folyóirat sokéves hagyományainak megfelelõen több szakterület orvosait érdeklõ, aktuális témát választott: a perinatális fertõzések megjelenési formáit, diagnosztikáját és kezelését. A hat tanulmány kiváló, nemzetközileg is nagyra becsült szerzõinek munkái olyan korszerû összefoglaló képet adnak az emberi élet legmagasabb mortalitásával járó idõszakának fertõzéses megbetegedéseirõl, amely ilyen részletességgel egyetlen tankönyvben sem található meg. Reményünk szerint tehát a mostani szám is hasznos forrás lehet az orvosképzés és szakorvosi továbbképzés számára. A perinatális infekciók neonatológiai, szemészeti, hepatológiai és bõrgyógyászati vonatkozásai mellett részletes ismertetést kapunk a nem hagyományos, ún. új vírusok által okozott infekciókról és a cytomegalovírus okozta perinatális infekciókról. Kiemelt fontosságúak az anyai és újszülöttkori immunológiai védekezõ mechanizmusokra vonatkozó új adatok. A jelen számban közölt tanulmányok különös érdekessége az, ahogyan az azonos kórokozók által kiváltott fertõzéseket a különbözõ szakterületek képviselõi bemutatják. Elsõ megközelítésben a betegség leírások olykor ismétléseknek tûnhetnek, azonban a figyelmes olvasó ritka élményként értékelheti a szemléletmód sokszínûségét, az orvosi megközelítés egyéni kiemeléseit, specialitásait. A téma tudatos multidiszciplináris ismertetése arra is szeretné felhívni a figyelmet, hogy a korai, perinatális infekciók pontos diagnosztikája, kezelése és a gyermekek habilitációja, rehabilitációja ma már csakis az érintett szakorvosok tudatos együttmûködésével lehet eredményes. Prof. Fekete György egyetemi tanár

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt • magyar nyelvû absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvû absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]

2

2011-4.p65

2

2012.03.29., 13:54


„Új” vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések

„Új” vírusok okozta vertikális és perinatális fertõzések Dr. Berencsi György, Dr. Csire Márta, Dr. Farkas Ágnes, Dr. Szomor Katalin, Dr. Takács Mária Országos Epidemiológiai Központ, Budapest Összefoglalás: Az emberek vírusfertõzései legnagyobb részt együtt fejlõdtek a gazdáikkal az evolúció során, azonban ezeket csak a közelmúltban fedezték fel. Új vírusok csak nagyon ritkán alakulnak ki a természetben. A „gazdaváltás” teszi lehetõvé, hogy az állatvilágból idõnként kiszabadulnak a vírusok és átkerülnek az emberekre. Az édesanyáról a magzatra különbözõ utakon kerülhetnek át a vírusok. Ezeknek az utaknak nem mindegyike specifikus, mert az édesanya által belégzett nanorészecskék egy része eljuthat a magzati szövetekbe. A transzplacentáris fertõzésnek vannak azonban vírusreceptor-függõ valamint neonatális FcRn receptorfüggõ útjai is. A fertõzés szülés-körüli (perinatális) útjait az teszi lehetõvé, hogy az édesanyában lappangó vírusok kiszabadulnak az immunrendszer módosulásai miatt. Ezek a szülés alatt kerülnek át az újszülöttre. Ha az édesanya közvetlenül a szülés elõtt fertõzõdik, akkor nincs ideje ellenanyagokat termelni, sem azokat a magzatnak átadni. Ezek a vírusok is megbetegíthetik az újszülöttet. Az anyatejben is lehetnek vírusok, amelyek fertõzést okozhatnak. Az újonnan felfedezett vírusok közül leggyakrabban azok okoznak magzati fertõzéseket, amelyek az emberhez adaptálódtak. Az ízeltlábúak által terjesztett vírusok számára az ember csak zsákutca. A természetes körforgásban állatok vesznek részt. Ezért ezek és a zoonózisok ritkábban okoznak magzati fertõzést, mert az állati gazda és az ember placentájának a szerkezete eltérõ. A légúti fertõzések rendszerint szintén nem okoznak magzati fertõzéseket, mert a magzati légutak még fejletlenek.

Summary: Viral infections of humans were mostly developing with hosts during evolution, but they were discovered just recently. New viruses are very rarely develop in the nature. Due to the „host/carrier switching”, sometimes viruses getting out from the animal world and they are transferred to humans. Viruses can go over from the mother to the fetus in different ways. Not all of these ways are specific, because some nanoparticles inhaled by the mother can reach the tissues of fetus. However transplacental infections have virus receptordependent and neonatal FcRn receptor-dependent variants as well. It makes possible the perinatal ways of the infections, that due to the immune system modifications the latent viruses in mother get out. These are transferred to the newborn during the birth. If the mother was infected directly before the birth, she does neither have time to produce antibodies nor give them over to the fetus as well. These viruses can make the newborn sick. Viruses can be found in the breast milk, what can cause infections. Mostly the newly discovered viruses will cause fetal infections which are adapted to humans. Humans are just a dead end for the arthropod-borne viruses. Animals take part in the natural cycle. Therefore these zoonosis cause less fetal infection, because the structure of placenta of an animal carrier and of a human being are different. Respiratory infections usually do not cause fetal infection, because fetal respiratories are still underdeveloped.

Kulcsszavak: vírus, evolúció, nanorészecskék, magzati fertõzés, zoonózis

Keywords: virus, evolution, nanoparticles, fetal infection, zoonosis

Bevezetés

hetnek más földrészekre. Ez történt a sárgaláz vírusával Afrikából Amerikába a rabszolga-kereskedelem kapcsán, dengue láz vírusaival a 80-as években és a WestNile vírussal (Nyugat-Nílusi láz) 1999-ben (36). Helyi átmeneti éghajlatváltozások is kiszabadíthatnak vírusokat a rágcsálókból, ahogyan ez Amerikában a tüdõ hantavírus esetében bekövetkezett, holott már az indián ábrázolások is bizonyították, hogy a kórokozó jelen van évszázadok óta az országban (39). A HIV/AIDS vírus és a betegség is azonban új az ember számára (43).

Az „új vírusok” kifejezés értelmezése „Új vírusok” nagyon ritkán alakulnak ki a természetben. Az emberi vírusok közül a kanyaróvírusról japán kutatók bizonyították be, hogy a 11/12. században kerülhetett át az emberre, a szarvasmarha paramyxovírus (rinderpest) vírus genetikai változásai következtében (25). Ezért okozhatott tömeges pusztulást az indiánok között, amikor Columbus felfedezte Amerikát. Az újonnan felfedezett vírusok rendszerint az állatvilágból kerülnek át az emberekre. A denevérekrõl a veszettség, a súlyos heveny légúti tünetcsoport (SARS) vírusa, az EBOLA és a Marburg vírusok, a repülõ kutyákról a halálos paramyxovírus fertõzések (Ázsiában a NIPAH vírus, Ausztráliában a HENDRA vírus), amelyek valószínûleg Afrikában is elõfordulnak (22). A globális felmelegedés következtében korábban kisebb földrajzi területeken elõforduló vírusok átkerül-

A várandós édesanya immunológiai változásainak hatása a vírusszaporodásra A várandós asszonyok vírusfertõzéseinek egy része (human cytomegalovírus, rózsahimlõ, bárányhimlõ) károsíthatja a magzatot, hasonlóan egyes bakteriális és protozoon fertõzésekhez (listeriosis, toxoplasmosis). Ezen kívül számos más virális kórokozó átkerülhet a 3

2011-4.p65

3

2012.03.29., 13:54



várandós asszonyról a magzatra, szerencsére azonban legnagyobb részük semmilyen kárt nem okoz az újszülöttnek. Ezeket a perinatális fertõzéseket, amikor a kórokozó az édesanya-magzat határt lépi át, „vertikális fertõzéseknek” nevezzük. A vertikális vírusfertõzések bekövetkezhetnek úgy, hogy a vírusok átjutnak a méhlepényen (transcytosis valamelyik mechanizmusa segítségével) vagy immunkomplex formájában együtt az anyai ellenanyagokkal az FcRn azaz a magzati Fc-receptor segítségével mûködõ sejten belüli vezikuláris transzport közvetítésével. Van azonban egy olyan lehetõség is, hogy az édesanyáról a magzatra átkerülõ sejtek (anya-magzati transcytosis) viszik át azokat a vírusokat, amelyek az anyai sejtekben lappanganak (58). Az édesanya immunválasz-képessége a terhesség során megváltozik, nehogy károsítsa az édesapa génjeit hordozó magzat fejlõdését. Ennek az immunmodulációnak az elõnyét élvezik az édesanyában lappangó vírusok, mert „büntetlenül” és tünetmentesen elszaporodhatnak és ráragadhatnak az újszülöttre, miközben áthalad a szülõcsatornán. A magzati fertõzésnek ezt a formáját nevezzük „perinatális fertõzésnek” (59). A rózsahimlõ, bárányhimlõ és Hepatitis-B átvitelét a védõoltások jelentõsen korlátozták (41). Az elmúlt 40 évben felfedezett új emberi vírusok között azonban sikerült olyanokat találni, amelyek többnyire klinikai következmények nélkül képesek átjutni a magzatra (46,49). Az „új” vírusok lehetséges hatását a terhességre és a magzatra foglalja össze ez a közlemény.

„perinatálisan” megfertõzheti az újszülöttet, ami néha számos csecsemõ súlyos megbetegedését okozhatja. Ilyen okból 1989-ben Magyarországon 11 csecsemõ hunyt el echovírus 11 fertõzés következtében (23). Herpesvírus receptorok sincsenek az édesanya és a magzat közötti határfelületet képezõ syncytiotrophoblast sejteken, azonban a magzati Fc-receptorok (FcRn) lehetõvé teszik IgG-vírus komplexek és idiotípus-antiidiotípus IgG dimérek transzportját az anyai vérbõl a magzati keringésbe (9,10,35,59). Az anti-idiotípus IgG átjutása a placentán átjuttatja a méhlepényen a magzatba mindazoknak az antigéneknek (epitopoknak) a másolatait, amelyekkel az édesanya a terhessége elõtt és alatt találkozott. Ezt transzgenerációs öröklésnek nevezte el Hilar Lemke kieli biokémia professzor (9,10,31,32).

„Nanorészecskék”, immunkomplexek, pinocytosis és phagocytosis

A Nyugat-Nílusi Láz Vírusa (WNV) a 20. század végén a globális felmelegedés következtében telepedett meg Romániában, Oroszországban, Észak-Amerikában és Magyarországon. Az elsõ transzplacentáris átvitelt 2002-ben írták le. Az újszülött kétoldali chorioretinitisben szenvedett, és az agyi MRI súlyos cerebralis elváltozásokat mutatott, a fehérállomány károsodásával mind a temporalis mind az occipitalis területen. A köldökzsinór vérben magzati IgM és neutralizáló ellenanyagok voltak kimutathatóak (13). A Hepatitis-C vírust (HCV) amelyet a „Hepacivírus” genusba sorolnak, 1979-ben fedezték fel. Régen ismert, hogy a HCV-hordozó édesanya nyugodtan szoptathatja az újszülöttjét, mert az anyatej végtelenül ritkán fertõzi meg az újszülöttet. Hangsúlyozni kell, hogy a keringésben vírus-RNS-t nem hordozó édesanyák is 1-3%-ban megfertõzhetik a magzatjaikat. A természetes úton lezajlott szülés és a császármetszés között nincs különbség a perinatális HCV fertõzések bekövetkezése szempontjából. A korai burokrepedést követõen mintegy 6 óra múlva viszont jelentõsen megnõ a magzati fertõzõdés kockázata (2). Ennek a cikknek a szerzõji azt feltételezik, hogy az anyatejjel történõ fertõzõdés azért nem következik be, mert az anyatejben nagy vírus-ellenanyag aggregátumok vannak, de az újszülött bélnyálkahártyáján keresztül csak egyedi vírus-ellenanyag komplexek képesek átjutni (a). Az anyatejben levõ ellenanyagok nem tud-

Kitérõt kell tenni, mielõtt a vírusokra kerül a sor, mert a vezikuláris transzport nemcsak fertõzõ nanorészecskéket képes átjuttatni az édesanyáról a magzatba. A levegõszennyezéseket okozó nanopartikulák, és az iparban alkalmazott „nanorészecskék” nem szaporodóképes egységek, de a nagyságrendjük egy része azonos a vírusok méretével. Kiderült, hogy a kipufogó gázokból és az iparból származó nano-részecskék átjuthatnak a magzatba (45). A vírusok a nanorészecskék nagyságrendjébe tartoznak. A sejtek a részecskéket „sejtitatás” (pinocytosis ~ 100 nm) és „sejtfalás” (phagocytosis > 250 nm) formájában kebelezik be méretük szerint. A vírusok nagyságrendje olyan, hogy csak különálló vírusrészecskéket tudnak a sejtek felvenni (28). A receptor-közvetítette vírusfelvétel is szigorú nagyságrendi ellenõrzés alatt áll (37,38,57). A coxsackie-vírus-adenovírus receptor (CAR) nem jelenik meg a syncytiotrophoblast és cytotrophoblast sejtek felszínen sem a terhesség elsõ, sem a harmadik trimeszterében, ezért a transzplacentáris fertõzés nagyon ritka a terhesség alatt (29). Ha azonban a terhes enterovírus fertõzése a szülés elõtt két-három héttel következik be, akkor a magzatnak nem lesznek specifikus ellenanyagai, ezért az édesanya székletével ürülõ vírus

Togavírusok A szúnyogok által terjesztett Chikungunya vírus a globális felmelegedéssel összefüggésben 2007-ben telepedett meg Olaszország felsõ harmadában. Korábban trópusi országokban megfigyelték a vertikális átvitelt, ami az elsõ trimeszterben magzati halált okozott, de a terhesség késõbbi szakaszaiban károsodások nélkül zajlott le (53). A szülést megelõzõ fertõzés miatt azonban idegrendszeri elváltozások voltak kimutathatók néhány nappal a születést követõen (26).

Flavivírusok

4

2011-4.p65

4

2012.03.29., 13:54


ják neutralizálni az aggregátumokban lévõ vírusokat, de a vírus-ellenanyag kötõdés érzékennyé teszi azokat az újszülött gyomornedvei iránt, ami az összes vírus inaktiválódásához, illetve széteséséhez vezethet (b). A természetes szülés és a császármetszés között pedig valószínûleg azért nincs különbség, mert a magzatok 1-3%-ában a fertõzés transzplacentárisan a microchimerizmus, azaz az édesanyáról a magzatba átkerülõ élõ sejtek közvetítésével jön létre. Az anya-magzat határfelület vírusellenes védelmet biztosít. Kimutatták, hogy a természetes ölõsejtek (NK) és az MHC-bemutatást nem igénylõ γδ-T és NKT sejtek nagyobb gyakorisággal vannak jelen a méhlepényben, mint a köldökvérben. Az NK és NKT sejtek citotoxikus képessége nagyobb volt a placentában, és a HCV fertõzés következtében az NKT sejtek ölõ-képessége tovább fokozódott. A HCV expozíciónak többféle hatása volt a veleszületett immunitást közvetítõ sejtekre: csökkentek az aktivációs markerek (CD69, TRAIL és NKp44) az NK sejteken, és csökkent a plazmasejtszerû dendritikus sejtek száma mind a placentában, mind a köldökvérben a fertõzés hatására. Valószínûleg ennek köszönhetjük, hogy a HCV átvitele a terhesség alatt csak 5-6% még akkor is, ha az édesanyának viraemiája van (56). A Hepatitis-G vírus is a Flavivírusok családjába tartozik, és ugyanolyan gyakorinak találták az édesanyáról a magzatra történõ átvitelét, mint a Torque Teno (TTV) Anellovírusét (40,54, illetve Dencs Ágnes, Csire Márta, Takács Mária nem közölt eredmények, 2008).

Orthomyxovírusok A szövettani vizsgálatok és az elektronmikroszkópia kimutatta, hogy a Mexikóban kezdõdött influenza A/H1N1 variáns világjárvány során képes volt szaporodni a második trimeszterben a placentabolyhok sejtjeiben (34). A magas lázon kívül ez is megmagyarázza a többszörösére nõtt magzati károsodások számát, amiket az influenza világjárványok során megfigyeltek a járványokat követõen született gyermekekben (1,18).

Paramyxovírusok Transzplacentáris átvitelt leírtak a Mumps vírusfertõzéssel kapcsolatban is (15) a PubMed szerint. Az eredeti szöveg azonban nem elérhetõ. A Metapneumo vírus is egy újonnan felfedezett vírus, azonban a vertikális átvitelre vonatkozó adat nem áll rendelkezésre. Analógia alapján ez valószínûleg nem fog megváltozni, mert a régen ismert paramyxovírusok, a légúti óriássejtes vírus sem kerül át a terhesség alatt a magzatra vagy az újszülöttre történõ vertikális átvitel eredményeképpen. A legújabban felfedezett paramyxovírusok a HENDRA (denevér, ló, ember) valamint a NIPAH vírus (denevér, sertés, ember). Ezeket közös genusba sorolták (Nipah vírusok). Azonban az édesanyáról magzatra vagy újszülöttre történõ átvitelrõl nincsenek adatok. A vertikális átvitel bizonyítva van denevérekben, serté-


sekben, tengerimalacban és macskában (20). Ez azonban nem jelent az ember szempontjából semmit, mert ezeknek az állatoknak eltérõ placenta szerkezetük van.

Humán parvovírusok Az adenovírus függõ AAV-2 (Dependovírusok) képesek beépülni az emberi spermiumok kromoszómáiba, és így hibákat okozni az újszülöttek fejlõdésében. Amennyiben a terhesség alatt AAV-2 specifikus IgM kimutatható, annak magzati halálozás, preeclampsia és a méhlepény elfajulása lehet a következménye (6,7). Újonnan felfedezett parvovírus a Bocavírus is, amely légúti fertõzéseket okoz, de szerencsére a DNS-ét nem sikerült a magzatvízben kimutatni (24).

Anellovírusok Torque teno vírusnak (TTV = vékony nyaklánc) nevezik, amelyet az elmúlt évtizedben fedeztek fel. A sertésekben is jelen van (50). Három molekuláris formája ismeretes (19). Jelen van az anyatejben, és a magzatvízben is (54). Szerencsére mind a mai napig semmilyen betegséggel sem hozták összefüggésbe. Ez azért fontos, mert a magzatvíz mintáknak több mint felében kimutatható az egyszálú, cirkuláris DNS genomja (Csire és Dencs, nem közölt adatok).

Polyomavírusok Négy új emberi polyomavírust fedeztek fel a közelmúltban: a Ki, Wu, Merkel és trychodysplasia spinulosa polyomavírust (44,55). Ezekrõl azonban nem sikerült kimutatni az anya-magzat átvitelt. A papillomavírusok átvitele a magzatra már régen ismert, de már nem számítanak új vírusoknak.

Herpesvírusok A 8 emberi herpesvírus közül a Humán Herpesvírus 6-ról (HHV-6) a közelmúltban mutatták ki, hogy egyes családokban beépültek a kromoszómákba, és ezután a Mendel szabályok szerint öröklõdnek. Így lehet egy három évtizeddel korábban felfedezett vírusról teljesen új szempontokat meglátni (4, 5). A HHV-6 vírus, szaporodóképes formában is átkerülhet a magzatra (58, 59). A kutatás folyamatban van, mert a magzati fertõzésnek a klinikai következményei még nincsenek tisztázva. Az egyik daganatkeltõ gamma herpesvírust, az Epstein-Barr vírust (EBV) és a Kaposi sarcoma daganatot már régóta ismeri az orvostudomány. A másik gamma herpesvírust, a Kaposi sarcoma Herpesvírust (KSHV) azonban csak 1994-ben fedezték fel. Azt pedig, hogy mindkettõ átkerülhet a magzatba, arra csak a közelmúltban derült fény. Felmerült az a lehetõség is, hogy Burkitt limfómát azok az afrikai gyermekek kapnak, akikbe az Epstein-Barr vírus a magzati korban került át, és ezért az immuntolerancia miatt nem tud 5

2011-4.p65

5

2012.03.29., 13:54


születése után sem megfelelõ immunválaszt produkálni (59). Ugyanez a lehetõség szerepelhet a Kaposi sarcoma betegség patogenezisében is (21). Kiderült, hogy myeloma multiplexben és lymphomákban szenvedõ betegekben a KSHV teljesen eltérõen viselkedik a többi limfotrop herpesvírustól (EBV, CMV, HHV-6). Az utóbbiak minden betegben szerológiai választ indukálnak, és a szeropozitív betegek egy részében ki lehet mutatni a vírus DNS jelenlétét is. Ezzel szemben a KSHV DNS pozitív betegek nagyobbik részében egyáltalán nem lehet ellenanyagválaszt kimutatni, ami közvetetten arra utal, hogy a fertõzést magzati korban kaphatták meg (16).

Hepatitis-E vírus A non-A non-B májgyulladás vírusok közül a Hepatitis-E vírus májkárosító hatását 1983-ban fedezték fel önkísérlet segítségével (8). Egyes földrajzi régiókban a vírus fontos oka a májgyulladásoknak. A várandós asszonyok halálozási aránya 20-30% is lehet. A nagyon magas víruskoncentráció, és a progeszteron szabályozás zavara felelõs a magas halálozásért várandósokban (3). Károsodik ugyanis a progeszteron által indukált blokkoló faktor (PIBF) termelõdése, ami egy 34-kDa molekulatömegû protein, aminek jelentõs abortusz-gátló hatása van in vivo (12). A fehérjét a decidua CD56+ sejtjei termelik. A Hepatitis-E diagnózisa ritkán fordul elõ ipari országokban. A kisszámú szeropozitivitást valószínûleg állatoktól származó tünetmentes fertõzések okozzák (42). Az anyai és magzati halálozás, abortus, koraszülés vagy az élve született csecsemõ halála a HEV fertõzés gyakori szövõdménye. Az embereket megfertõzni képes törzseket állati eredetû és nem állati eredetû genotípusokra osztják fel. A non-zoonotikus típusok az 1-es és 2-es, a zoonotikus genotípusok a 3-as és 4-es. A Hepatitis-E vírus jelenléte egyre gyakoribb mind Nyugatmind Kelet-Európában és Japánban (48). A legtöbb ilyen betegséget a 3-as állati eredetû genotípus okozza. A fertõzési utat azonban még nem tisztázták. Kimutatták, hogy a vaddisznók 60%-a is szeropozitív Kelet-Európában (43). A HEV nehézkesen szaporodik emberi szövettenyészeten. A Kernow-C1 (3-as genotípus) vírustörzs, amit egy krónikusan fertõzött egyénbõl izoláltak, lehetõvé tette azonban az emberi, sertés és õz sejtvonalaknak az azonosítását, amelyeken jobban nõnek a HEV vírusok. Kimutatták, hogy egy emberi hepatoma sejtvonalhoz történõ adaptációt követõen szelektálódott egy olyan rekombináns, amelybe beépült az emberi riboszóma génbõl egy 178 nukleotid (58 aminosav) hosszúságú szakasz (47), aminek a biológiai jelentõsége még nem tisztázott.

Humán Retrovírusok A Humán T-sejtes Leukemia-limfóma Vírust (HTLV) a HIV/AIDS vírussal csaknem egy idõben fedezték fel. A vírus elterjedtsége és járványtana szokatlan volt. Kiderült, hogy az újszülöttek mintegy negyed-


része megfertõzõdik, amennyiben az édesanyjuk vírus pozitív. Amennyiben a szûrõvizsgálatok során pozitívnak talált asszonyok újszülöttjeit mesterségesen táplálják, akkor csak minden 50. újszülött kapja meg a fertõzést (27). Ez arra mutat, hogy az anyai-magzati vertikális átvitel maximum 2,3% lehet. A Humán Immundeficiencia Vírust (HIV) szintén 30 évvel ezelõtt fedezték fel. Kezdetben a vertikális átvitel gyakorisága 25% körül volt. Jelenleg a nagy hatékonyságú vírusellenes kezelés segítségével (HAART) a vertikális fertõzést 2-5%-ra sikerül csökkenteni. A vertikális fertõzésnek egyaránt elõfordul a transzplacentáris és perinatális formája is. Az anyatejjel történõ fertõzés is gyakori. Az anyai microchimerizmusnak, az anyai sejtek magzatba kerülésének a szerepét nem sikerült bizonyítani (30).

Következtetések Számos új vírus jelent meg az elmúlt 40 év alatt az emberiségben. Szerencsére a legtöbbjük, amelyek az állatvilágból kerülnek rá a várandós asszonyokra (Marburg vírus, Ebola vírus, Hantavírusok, Arenavírusok, humán Coronavírusok, stb.) nem tudnak az emberi méhlepényen átjutni. A magzati károsodások akkor következnek be, ha a fertõzés az édesanya egészségét károsítja olyan mértékben, hogy az összeegyeztethetetlen a terhességgel, vagy a magzati fejlõdéssel. Ezek közül az egyik legfontosabb tényezõ a magas láz. A kettõs fertõzés jelentõségét Angliában és Debrecenben kezdték el elõször vizsgálni (17,51,52). Azóta igazolást nyert, hogy az édesanya HIV-fertõzése megnöveli a HCV, és számos más vírus átjutását a magzatba. A receptor közvetítette anya-magzat IgG átvitelnek is lehetnek súlyos következményei a magzatra nézve. Ezek közül a legsúlyosabb, ha a dengue Flavivírus elleni ellenanyagok kerülnek át a magzatba az anyai IgG transzport segítségével a trópusi országokban. A születés után ezek az újszülöttek, amennyiben szúnyogcsípés közvetítésével megfertõzõdik a vírus egy másik szerotípusával, már az elsõ fertõzés után is vérzéses lázat kap. Ez a kockázat a 8. hónapos életkoráig fenyegeti az újszülöttet, ameddig az anyai ellenanyagok még elegendõ koncentrációban vannak jelen a szervezetében (33). Irodalomjegyzék

1. Acs N., Banhidy F., Puho E. et al.: Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities in offspring. Birth Defects Res. Part A. Clin. Mol. Teratol., 73, 989-996, 2005 2. Airoldi J., Berghella V.: Hepatitis C and pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv., 61, 666-672, 2006 3. Arankalle V.A., Jha J., Favorov M.O. et al.: Contribution of HEV and HCV in causing fulminant non-A, nonB hepatitis in western India. J Viral Hepat., 2, 189193, 1995 4. Arbuckle J.H., Medveczky M.M., Luka J. et al.: The latent human herpesvirus-6. A genome specifically integ-

6

2011-4.p65

6

2012.03.29., 13:54



5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

rates in telomeres of human chromosomes in vivo and in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107, 55635568, 2010 Arbuckle J.H., Medveczky P.G.: The molecular biology of human herpesvirus-6 latency and telomere integration. Microbes Infect., 13, 731-741, 2011 Armbruster-Moraes E., Ishimoto L.M., Leao E. et al.: Detection of human papillomavirus deoxyribonucleic acid sequences in amniotic fluid during different periods of pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 35-40, 1992 Armbruster-Moraes E., Ishimoto L.M., Leao E. et al.: Presence of human papillomavirus DNA in amniotic fluids of pregnant women with cervical lesions. Gynecol. Oncol., 54, 152-158, 1994 Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S. et al.: Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology, 20, 2331, 1983 Berencsi Gy., Csire M., Kapusinszky B. et al.: A magzati immunrendszer módosítása anyai ellenanyagok, anti-idiotípusok, vírusok és vírus-ellenanyag komplexek által. Focus Med., 10, 3-10, 2008 Berencsi Gy., Csire M., Takács M.: Anyai ellenanyagok, vírus-ellenanyag komplexek és antiidiotípusú ellenanyagok átkerülése a magzati szövetekbe. Egészségtudomány, LIV. évf. 2. szám, 48-62, 2010 Berencsi Gy., Csire M.: Maternal-fetal infections with human viruses. in Maternal Fetal Transmission of Human Viruses and their Influence on Human Tumorgenesis (Ed. Berencsi Gy.) Springer Science, Dordrecht, NL, 2012 Bose P.D., Das B.C., Kumar A. et al.: High viral load and deregulation of the progesterone receptor signaling pathway: association with Hepatitis E-related poor pregnancy outcome. J. Hepatol., 54, 1107-1113, 2011 CDC-Centers for Disease Control and Prevention: Intrauterine West Nile virus infection - New York, Morb. Mortal Wkly. Rep., 51, 1135-1136, 2002 Chang Y., Cesarman E., Pessin M.S. et al.: Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science, 266, 1865-1869, 1994 Chiba Y., Ogra P.L., Nakao T.: Letter: Transplacental mumps infection. Am. J. Obstet. Gynecol., 122, 904905, 1975 Csire M., Mikala G., Peto M. et al.: Detection of four lymphotropic herpesviruses in Hungarian patients with multiple myeloma and lymphoma. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 49, 62-67, 2007 Csoma E., Bacsi A., Liu X. et al.: Human herpesvirus 6 variant infects human term syncytiotrophoblasts in vitro and induces replication of human immunodeficiency virus type 1 in dually infected cells. J. Med. Virol., 67, 67-87, 2002 Czeizel A.E., Puho E.H., Acs N. et al.: Delineation of a multiple congenital abnormality syndrome in the offspring of pregnant women affected with high

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

fever-related disorders: a population-based study. Congenit Anom (Kyoto) 48, 158-166, 2008 Dencs A., Hettmann A., Szomor K.N. et al.: Prevalence and genotyping of group 3 torque teno viruses detected in health care workers in Hungary. Virus Genes, 39, 39-45, 2009 Dimitrov D.S., Wang L.F.: In utero transmission of Nipah virus: role played by pregnancy and vertical transmission in Henipavirus epidemiology. J. Infect. Dis., 196, 807-809, 2007 Di Stefano M., Calabrò M.L., Di Gangi I.M. et al.: In Vitro and In Vivo Human Herpesvirus 8 Infection of Placenta. PLoS ONE, 3(12), e4073, 2008 Drexler J.F., Corman V.M., Gloza-Rausch F. et al.: Henipavirus RNA in African Bats. PLoS One, 4(7), e6367, 2009 El-Sageyer M.M., Szendrõi A., Hütter E. et al.: Characterization of an echovirus type 11‘ (prime) epidemic strain causing haemorrhagic syndrome in newborn babies in Hungary. Acta Virol., 42, 157-166, 1998 Enders M., Lindner J., Wenzel J.J. et al.: No detection of human bocavirus in amniotic fluid samples from fetuses with hydrops or isolated effusions. J. Clin. Virol., 45, 300-303, 2009 Furuse Y., Suzuki A., Oshitani H.: Origin of measles virus: divergence from rinderpest virus between the 11th and 12th centuries. Virol. J., 7, 52, 2010 Gérardin P., Barau G., Michault A. et al.: Multidisciplinary Prospective Study of Mother-to-Child Chikungunya Virus Infections on the Island of La Réunion. PLoS Med., 5, e60, 2008 Hino S.: Establishment of the milk-borne transmission as a key factor for the peculiar endemicity of human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1): the ATL Prevention Program Nagasaki. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci., 87, 152-166, 2011 Hu H.M., Zhang X., Zhong N.Q.: Study on galactosepoly(ethylene glycol)-poly(l-lysine) as novel gene vector for targeting hepatocytes in vitro. J. Biomater. Sci. Polym. Ed., Mar 4., 2011 Koi H., Zhang J., Makrigiannakis A. et al.: Differential expression of the coxsackievirus and adenovirus receptor regulates adenovirus infection of the placenta. Biol. Reprod., 64, 1001-1009, 2001 Lee T.H., Chafets D.M., Biggar R.J. et al.: The role of transplacental microtransfusions of maternal lymphocytes in in utero HIV transmission. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 55, 143-147, 2010 Lemke H., Coutinho A. and Lange H.: Lamarckian inheritance by somatically acquired maternal IgG phenotypes. Trends Immunol., 25, 180-186, 2004 Lemke H., Tanasa R.I., Trad A. et al.: Benefits and burden of the maternally-mediated immunological imprinting. Autoimmun Rev., 8, 394-399, 2009 Libraty D.H., Acosta L.P., Tallo V. et al.: A prospective nested case-control study of Dengue in infants: rethinking and refining the antibody-dependent enhancement dengue hemorrhagic fever model. PLoS Med., Oct;6(10), e1000171, 2009 7

2011-4.p65

7

2012.03.29., 13:54


34. Lieberman R.W., Bagdasarian N., Thomas D. et al.: Seasonal influenza A (H1N1) infection in early pregnancy and second trimester fetal demise. Emerg. Infect. Dis., 17, 107-109, 2011 35. Maidji E., McDonagh S., Genbacev O. et al.: Maternal antibodies enhance or prevent cytomegalovirus infection in the placenta by neonatal Fc receptormediated transcytosis. Am. J. Pathol., 168, 1210-1226, 2006 36. Murray K.O., Mertens E., Desprès P.: West Nile virus and its emergence in the United States of America. Vet. Res., 41(6), 67, 2010 37. Müller L., Riediker M., Wick P. et al.: Oxidative stress and inflammation response after nanoparticle exposure: differences between human lung cell monocultures and an advanced three-dimensional model of the human epithelial airways. J. R. Soc. Interface, 7 Suppl 1, S27-40, 2010 38. Nakai T., Kanamori T., Sando S. et al.: Remarkably sizeregulated cell invasion by artificial viruses. Saccharide-dependent self-aggregation of glycoviruses and its consequences in glycoviral gene delivery. J. Am. Chem. Soc., 125, 8465-8475, 2003 39. Nichol S.T., Spiropoulou C.F., Morzunov S. et al.: Genetic identification of a hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness. Science, 262, 914–917, 1993 40. Ohto H., Ujiie N., Sato A. et al.: Mother-to-infant transmission of GB virus type C/HGV. Transfusion, 40, 725-730, 2000 41. Ördög K., Szendrõi A., Szarka K. et al.: Perinatal and intrafamily transmission of hepatitis B virus in three generations of a low-prevalence population. J. Med. Virol., 70, 194-204, 2003 42. Psichogiou M., Hatzakis A., Tassopoulos N. et al.: HEV in non-epidemic regions. In: Enterically-transmitted hepatitis viruses (Eds. Buisson Y., Coursaget P., Kane M.) La Simarre, Joué-lés-Tours, 193-200, 1996 43. Rusvai E., Szesztay Á., Sample, M-L. et al.: Keresztreagáló vírusspecifikus emberi és állati ellenanyagok kimutatása. Magy. Állatorv. Lja., 121, 229-237, 1999 44. Sadeghi M., Riipinen A., Väisänen E. et al.: Newly discovered KI, WU, and Merkel cell polyomaviruses: no evidence of mother-to-fetus transmission. Virol. J., 7, 251-256, 2010 45. Saunders M.: Transplacental transport of nanomaterials. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol., 1, 671-684, 2009 46. Seress I., Younes A.S., Brojnás J. et al.: Serological markers of hepatitis viruses in patients and contacts from a low prevalence population in South Hungary in 1994-2001. Central European J. Occupational and Environmental Medicine, 9, 243-252, 2003


47. Shukla P., Nguyen H.T., Torian U. et al.: Cross-species infections of cultured cells by hepatitis E virus and discovery of an infectious virus-host recombinant. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 108, 2438-2443, 2011 48. Smith J.L.: A review of hepatitis E virus. J. Food Prot., 64, 572-586, Review, 2001 49. Takács M., Lengyel A., Dencs Á. et al.: Újonnan felfedezett hepatitisvírusok: de okoznak-e májgyulladást? (Recently discovered hepatitis viruses: do these couse hepatitis?). Orv. Hetil., 144, 1569-1574, 2003 50. Takács M., Dencs A., Csiszár C. et al.: First description of swine Torque teno virus (TTV) and detection of a new genogroup in Hungary: short communication. Acta Vet. Hung., 56, 547-553, 2008 51. Tóth F.D., Mosborg-Petersen P., Kiss J. et al.: Interactions between human immunodeficiency virus type 1 and human cytomegalovirus in human term syncytiotrophoblast cells coinfected with both viruses. J. Virol., 69, 2223-2232, 1995 52. Toth F.D., Aboagye-Mathiesen G., Nemes J. et al.: Epstein-Barr virus permissively infects human syncytiotrophoblasts in vitro and induces replication of human T cell leukemia-lymphoma virus type I in dually infected cells. Virology, 229, 400-414, 1997 53. Touret Y., Randrianaivo H., Michault A. et al.: [Early maternal-fetal transmission of the Chikungunya virus]. Presse Med., 35(11 Pt 1), 1656-1658, 2006 54. Toyoda H., Naruse M., Yokozaki S. et al.: Prevalence of infection with TT virus (TTV), a novel DNA virus, in healthy Japanese subjects, newborn infants, cord blood and breast milk. J. Infect., 38, 198-199, 1999 55. Van der Meijden E., René W.A., Janssens C.L. et al.: Discovery of a new human Polyomavirus associated with Trichodysplasia Spinulosa in an Immunocompromized patient. PLoS Pathog., 6, e1001024, 2010 56. Waasdorp Hurtado C., Golden-Mason L., Brocato M. et al.: Innate immune function in placenta and cord blood of hepatitis C – seropositive mother-infant dyads. PLoS ONE, 5(8), e12232, 2010 57. Wick P., Malek A., Manser P. et al.: Barrier capacity of human placenta for nanosized materials. Environ. Health Perspect., 118, 432-436, 2010 58. Younes S.A., Csire M., Palyi B. et al.: Endotoxins do not influence transplacental transmission of lymphotropic human herpesviruses and human papillomaviruses into amniotic fluid taken from healthy mothers before parturition in Hungary. Acta Microbiol. Immunol. Hung., 54, 279-303, 2007 59. Younes A.S., Csire M., Kapusinszky B. et al.: Heterogeneous pathways of maternal-fetal transmission of human viruses (review). Pathol. Oncol. Res., 15, 451465, 2009

8

2011-4.p65

8

2012.03.29., 13:54


A perinatális infekciók neonatológiai vonatkozásai

A perinatális infekciók neonatológiai vonatkozásai Dr. Görbe Éva Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Szülészeti és Nõgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A kongenitális fertõzések és a koraszülés kapcsolata régóta ismert. A koraszülés a magzatburkok, a magzatvíz és a genitális traktus kolonizációjával is összefüggést mutat. A koraszülés megelõzése, a kongenitális fertõzések vertikális transzmissziójának prevenciója napjainkban egyre sürgetõbb kérdés. A kezeletlen terhesség alatti fertõzések következménye újszülöttkori szepszis kialakulása lehet. A terhesség alatti tünetmentes bacteriuria, a B-csoportú Streptococcus kolonizáció és az idõ elõtti burokrepedés a korai neonatalis fertõzésekkel, míg az újszülött kanülálása, katéterezése a késõi típusú szepszissel áll szoros kapcsolatban. Az újszülöttkori szepszis gyakorisága tovább csökkenthetõ a szülõknek és az ápoló személyzetnek adott vakcináció és a perinatális antibiotikum profilaxis alkalmazásával, a szûrések kiterjesztésével és a nosocomialis fertõzésekkel szembeni rendszabályokkal.

Summary: Congenital infection is associated with preterm birth. Infection of the fetal membranes, amniotic fluid and the genital tract colonization have been associated with preterm delivery. There is increasing pressure for prevention of premature birth and perinatal prevention of vertically transmitted congenital infections. Nontreated congenital infections frequently cause neonatal sepsis. The asymptomatic bacteriuria during pregnancy, the genital tract colonization with GBS, the occurrence of PROM (premature membrane rupture) are risk factors for early-onset neonatal sepsis, and the late-onset neonatal sepsis associated with an increased rate of umbilical vessel catheterization and the use of other catheters. Vaccination for parents and medical staff, perinatal antibiotic prophylaxis, prenatal screening of pregnant women and interventions in neonatal intensive care unit to decrease the rate of nosocomial infections – can decrease the frequency of neonatal sepsis.

Kulcsszavak: perinatális infekció, antibiotikus profilaxis, vakcináció, neonatális szepszis

Key words: perinatal infection, antibiotic prophylaxis, vaccination, neonatal sepsis

Bevezetés

A chorioamnionitis gyakran társul kimutatható mikroorganizmus jelenlétével. Chorioamnionitis esetén gyakran izolált kórokozók az ureaplasma, a mycoplasma, a gardnerella és a bacteroides törzsek. A gyakran tünetmentes gravida felsõ genitális traktusának kolonizációja fordítottan arányos koraszülés esetén a gesztációs hetekkel. A magzatburkok kolonizációja az esetek 80%ában okozhat koraszülést (7). Az ureaplasma kolonizáció és az idõ elõtti burokrepedés, valamint a koraszülés kapcsolata ismert, a kezelés még a burokrepedés elõtt javasolt (22). A koraszülést okozó fertõzés lehet ascendáló fertõzés a hüvely és cervix felõl, transzplacentáris fertõzés, mely hematogén úton terjed a placentára és a magzatburkokra, vagy retrográd terjedésû a peritoneum felõl a tubán keresztül, illetve iatrogen fertõzés alakulhat ki, pl. amniocentesis, chorionboholy mintavétel (CVS) során. A legsúlyosabb és szövettani vizsgálattal igazolt chorioamnionitis esetek többnyire felszálló fertõzéssel alakulnak ki burokrepedést követõen. A transzplacentarisan kialakuló fertõzésekhez tartoznak az általános szervi fertõzésekkel együtt a szájüregi gyulladások is. A parodontosisok és a koraszülés kapcsolata is ismert (11). Infekció kialakulhat intakt burok mellett is, a baktériumok vaginalis és cervicalis elszaporodását követõen. A magzat fertõzõdhet a magzatvíz aspirációja során vagy a fertõzött magzatvízzel való direkt kontaktus során (conjunctivitis, otitis, pneumonitis, omphalitis).

Nemcsak a klinikailag igazolt terhesség alatti fertõzések, hanem a kezeletlen bacteriuria, az ureaplasma, mycoplasma kolonizáció, és a parodontosisok is koraszüléshez vezethetnek (9,11,22). A perinatális vírusfertõzések vertikális transzmissziójának prevenciójára világszerte számos kísérletet tesznek, és nemcsak a HIV és Hepatitis-C fertõzés esetén, hanem az influenza, CMV vagy egyéb fertõzések megelõzésére is (26,28,30). A terhesség alatti szûrõvizsgálatok kiterjesztése több betegség esetén is indokolt lenne (3,6). A vakcináció lehetõségeinek bõvülésével és elterjedésével, valamint a lakosság kicserélõdése, vándorlása következtében a leggyakoribb perinatális infekciók gyakorisági sorrendje megváltozhat (4,26). Az antibiotikum profilaxis ajánlásai sok esetben pontosításra, vagy revízióra szorulnak (17,23). A kutatások célja a perinatális infekciók és velük együtt a koraszülések valamint a neonatalis mortalitás és morbiditás csökkentése.

A kongenitális infekciók és a koraszülés A magzatburkok vagy a magzatvíz fertõzõdése és a koraszülés közötti kapcsolat régen ismert (9,10). Az amnioninfekció és a kialakult chorioamnionitis az esetek mintegy 25%-ában koraszüléssel végzõdik (2). A placenta szövettani vizsgálatával igazolt chorioamnionitis szignifikánsan gyakrabban okoz koraszülést, mint terminuson történõ szülést.

9

2011-4.p65

9

2012.03.29., 13:54



Az újszülöttkori szepszis kialakulása

Listeriosis

Az újszülöttkori szepszis kialakulhat anyai bacteriaemia következtében, a placenta infekciójának a köldökzsinóron keresztül a magzatra terjedése során. Mind a koraszülés, mind a terminuson történõ szülés során fontos szerepük van a prosztaglandinoknak. Termelésüket az infekció és az idõ elõtti burokrepedés feltehetõen a baktériumok endotoxinja útján fokozza. Az endotoxinok citokinek termelésén keresztül stimulálják a prosztaglandinok szintézisét (PGF2 alfa, PGE2). Az idõ elõtti burokrepedés idõtartama, az anyai lázas állapot és pozitív anyai bakteriológiai teszt – 72 órával a szülés elõtt –, valamint a magzat fertõzõdése között szoros összefüggés van. A rizikót fokozza az anyai B-csoportú Streptococcus (GBS) kolonizáció. Ezt a rizikót csökkentheti a szülés elõtt legalább 4 órával kezdett antibiotikum terápia (21). Nemcsak az idõ elõtti burokrepedés, hanem a tünetmentes bacteriuria is szoros kapcsolatban áll a koraszüléssel. Az asymptomatikus bacteriuria gyakorisága 2-10% lehet terhességben, és a kezeletlen esetekben pyelonephritis alakulhat ki. A kezeletlen bacteriuria és a koraszülés között szoros korreláció van. A terhesség alatti kezelés csökkenti a koraszülés rizikóját. Neisseria gonorrhoeae fertõzés is koraszüléssel társulhat. A GBS az újszülöttkori szepszis kialakulásában és a koraszülésekben is jelentõs szerepet játszik. A genitális GBS kolonizáció a 32. hét elõtti koraszülések gyakoriságával mutat szoros összefüggést. Jó indikátor a GBS vizeletbõl való kimutatása. Az antibiotikum profilaxis 1996-ban történt bevezetése óta jelentõsen csökkent a GBS okozta infekció világszerte (1,8). Ha a GBS szûrés nem lehetséges, a rizikó-csoport intrapartum és neonatalis antibiotikum profilaxisban részesítése javasolt az idõ elõtti burokrepedéskor vagy a szülés megindulásakor. Profilaxis javasolt idõ elõtti burokrepedés vagy a 37. hét elõtti koraszülés, 12 óránál hosszabb ideje fennálló burokrepedés, anyai lázas állapot vagy a chorioamnionitis jelei esetén. A várandósnak adott intravénás antibiotikum profilaxist (ampicillin, erythromycin vagy cephalosporin) az újszülött profilaxisával folytatjuk (ampicillin és aminoglikozid kombináció). A gyakran tünetmentes gravida felsõ genitális traktusának kolonizációja fordítottan arányos koraszülés esetén a gesztációs hetekkel.

A Listeria monocytogenes által okozott betegség, mely leggyakrabban várandós nõknél, újszülötteknél illetve immunhiányos állapotú egyéneknél okoz tüneteket. Elõfordulási gyakorisága 7-8/ 100.000 élveszülés. A terhesség korai szakában vetélést, késõbb magzati elhalást, koraszülést okozhat. A kórokozó magzatba átjutása transzplacentaris úton a leggyakoribb, de fertõzõdhet a magzat felszálló fertõzés útján is, illetve az újszülöttnél nosocomialis fertõzésre is lehet számítani. A szerotípusok kimutatása epidemiológiai szempontból fontos, a klinikai tüneteket és a kezelést nem befolyásolja. Anyai lázas állapot esetén a hemokultúra igazolja a fertõzést, de rizikótényezõ a meconiumos magzatvíz vagy a koraszülés is. A klinikai megjelenés korai forma esetén az újszülöttkori szepszis vagy pneumonia. Kezdeti tünet a táplálási nehezítettség, hányás, apnoe, cyanosis és a bõrön papula, petechia megjelenése. A késõi fertõzés meningitis tüneteit okozza lázzal, irritabilitással. A diagnózis a hemokultúra, a balra tolt vérkép, ritkábban a neutropenia, thrombocytopenia alapján állítható fel. A kezelésben a cephalosporinok hatástalanok, az ampicillin a kezelés elsõ lépése és ez elegendõ is a nem súlyos esetekben, 14 napon át alkalmazva. A lumbalpunctio azért szükséges (24 és 36 órával a betegség kezdete után), hogy a meningitis kizárható legyen. Ha nincs központi idegrendszeri fertõzés, a prognózis jó.

Infekciók általános tünetei Az ismert általános tünetek (láz, letargia, hasi dystensio, sápadtság, táplálási nehezítettség, bõrvérzések) mellett a bakteriális fertõzések gyakran okoznak hemolízist és hyperbilirubinaemiát. A szepszis okozta hemolízishez és hyperbilirubinaemiához a bilirubin excretio zavara is társul. A bilirubin mint antioxidáns a szepszis kezdetén protektív hatású. A konjugált bilirubin vérszintjének emelkedése bakteriális, virális és gomba vagy protozoon fertõzések hepatitist okozó hatásának következménye. E. coli szepszis esetén az icterus oka cholestasis.

Syphilis A Treponema pallidum által okozott betegség. Az in utero fertõzés a magzat szöveteiben csak a 18. gesztációs hét után okoz elváltozást, a magzati immunreakció hiánya miatt. Fibrosis és obliteráló endarteritis alakul ki a szervekben. A fertõzés hematogén úton terjed a magzatra. A placenta és a köldökzsinór vizsgálata segít a diagnózis felállításában (gyulladásos jelek, funisitis). A betegség korai és késõi formában jelenhet meg. A fertõzött újszülöttek 2/3-a megszületéskor tünetmentes. A korai tünetek közé tartozhat a nonimmun hydrops, a növekedési retardáció, generalizált lymphadenopathia, csont tünetek (periostitis, osteochondritis), hepatosplenomegalia, pemphigus syphiliticus, rhinitis („lueses nátha”), pneumonitis, nephrosis syndroma, neurológiai tünetek (syphilises leptomeningitis), a hematológiai eltérések (leukocytosis, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia), valamint a szemészeti elváltozások (chorioretinitis, uveitis). Elkülönítõ diagnózisra van szükség minden tisztázatlan eredetû hydrops, koraszülés és megnagyobbodott placenta esetén. Az újszülött perzisztáló náthája, elhúzódó sárgasága, thrombocytopeniája keltheti fel a betegség gyanúját. Többnyire a klinikai és radiológiai tünetek alapján a PCR és a szerológiai teszt erõsíti meg a diagnózist. A késõi manifesztációjú esetek tünetei közé tartoznak a Hutchinson fogak, a csontelváltozások, a testnyí-

10

2011-4.p65

10

2012.03.29., 13:54



lások körüli rhagadok megjelenése és a neurológiai tünetek (mentális retardáció, hydrocephalus, görcsök). A terhesség alatt folytatott penicillin kezelés mellett az újszülött rizikója minimális. Az újszülöttet akkor kell kezelni, ha nem volt terhesség alatti kezelés, vagy nem tudunk pontos adatot a kezelésrõl, vagy nem penicillinkezelést alkalmaztak. Kezelni kell a VDRL pozitív újszülötteket is. A kezelés penicillin adása 100-150.000 E/ttkg/nap 10-14 napon át. Az újszülött elkülönítése 24 órára javasolt. Az NTA (Natural Thymocytotoxic Autoantibody) -titer ellenõrzése javasolt az ajánlások szerint (4).

terhesség alatt kialakuló friss fertõzés esetén csak a vakcináció lehetne. Az újszülött kezelése (a tünetmentes esetekben is) a pyrimethamin és sulfadiazin kombinációja 1 éves korig (6).

Perinatális tuberculosis

A Herpes vírusok (HSV-1 és HSV-2) átjutása az anyáról újszülöttjére transzplacentáris, intrapartum (ennek aránya az összes fertõzés 80-90%-a) és posztnatális fertõzés útján lehetséges. A következmény koraszülés (30-37. hét) és disszeminált fertõzés, encephalitis vagy bõr- és szemtünetek megjelenése. A diagnózist immunfluoreszcens antitestvizsgálat vagy a vírusizolálás biztosítja. A HSV DNS kimutatása PCR segítségével liquorból a leggyorsabb módszer. A kezelés és megelõzés egyik eszköze a császármetszés (idõ elõtti burokrepedés esetén 4-6 órán belül). A megszületés után az újszülött izolálása, szerológiai tesztek és a májfunkció vizsgálata, szemészeti ellenõrzés szükséges. Szoptatás nem javasolt, ha erupciók az emlõn is láthatóak. A vírus fertõzés kezelésére acyclovir (a vírus DNS polimeráz-gátlás útján) alkalmas. Szemészeti kezelésre vidarabine szemcsepp javasolt.

Mycobacterium tuberculosis a kórokozó, a nem pasztörizált tej felhasználása esetén pedig Mycobacterium bovis. A fertõzött anya transzplacentárisan fertõzheti magzatát, ha a terhesség alatt szerzett friss fertõzésrõl vagy tuberculosis okozta endometritisrõl van szó (placentán és a v. umbilicalison keresztül). Ilyenkor veleszületett fertõzés tüneteit észleljük, koraszülés és hepatosplenomegalia, láz, légzészavar, ritkán miliaris tuberculosis illetve meningitis formájában. Ritkán fordulnak elõ, egy-egy esetrõl olvashatunk napjainkban (5). Gyakoribb lehetõség a cseppfertõzéssel anyáról újszülöttjére terjedõ betegség.

Candida okozta fertõzések A Candida albicans okozta fertõzés az anyáról újszülöttre terjedõ perinatális infekció típusos példája. A többi Candida okozta fertõzés (például Candida parapsilosis) ritkább, illetve gyakran nosocomialis fertõzés okozói (24). Az újszülöttkori soor oris perinealis bõrfertõzéssel társulva és az in utero kialakuló, törzsön, végtagokon megjelenõ kiütéses forma is benignus megbetegedés. A késõbbi életkorban, katéter, kanül alkalmazással összefüggõ szisztémás formák koraszülöttekre, különösen az igen kis súlyúakra (VLBW, very low birth weight) veszélyesek, a bakteriális szepszishez hasonló kórképet okozhatnak. Széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása, a bõr integritásának megszûnése koraszülöttséggel társulva kedvez a Candida szaporodásának. Amphotericin B kezelés többnyire elégséges, a katéter, kanül eltávolításával. A diagnózist a hemokultura, vizelet- vagy liquor tenyésztés igazolja.

Toxoplasmosis A Toxoplasma gondii, intracelluláris protozoon okozta fertõzés a gravidáknál 1,1/1000 esetben mutatható ki. Macskák, de sertések, bárányok is terjesztik a parazitát. Az újszülöttkori fertõzést (friss, terhesség alatt kialakult anyai fertõzésbõl) hydrocephalus, chorioretinitis és intracranialis kalcifikáció jellemzi, azonban mintegy 75%-ban megszületés után nincsenek tünetek. A diagnózist az antitestek kimutatása biztosítja (az IgG típusúak korábbi fertõzést jeleznek). Hatásos kezelés a

Vírusfertõzések A perinatális vírusfertõzések jelentõségét az adja, hogy abortust, méhen belüli elhalást, kongenitális malformatiot és a magzatot is érintõ infekciót okozhatnak.

Herpes vírusok

Cytomegalovírus fertõzés A CMV a leggyakoribb in utero fertõzés kórokozója. A várandós nõk között mintegy 50%-os a lezajlott fertõzés gyakorisága. A terhesség alatti friss fertõzéseknek is csak 30-40%-a okoz magzati infekciót, a recurrens fertõzés esetén ez az arány 1% körüli. Mind a friss, mind a recurrens fertõzés esetén a várandós tünetmentes lehet. A kongenitális fertõzés következménye sensoneuralis süketség, chorioretinitis, microcephalia, görcs, paresis lehet, a legsúlyosabb esetek exitussal végzõdhetnek (25). A diagnózist a vírus izolálása jelenti vagy a vírus kimutatása PCR segítségével. Prenatálisan ultrahangvizsgálat és amniocentesis javasolt. A kezelés ganciclovir adása lehet az újszülötteknél, melynek toxicitása ismert és csak tüneteket okozó CMV fertõzés esetén javasolt. A hatékony megoldás a vakcina lehet. Újabb irodalmi adatok szerint, az anya primer CMV infekciója esetén, a várandósnak adott passzív immunizációval (CMV hyperimmunglobulin) a magzati fertõzés rizikóját szignifikáns mértékben lehet csökkenteni (19).

Varicella-zoster vírus Az átlagpopuláció 60-80%-a védett, s napjainkra a védõoltás elterjedésével 85% körüli lehet a várandós nõk védettsége. A terhesség alatt lezajlott varicella fertõzés vagy a perzisztáló vírus okozta zoster esetén acyclovir kezelés javítja a kimenetelt (a varicella okozta pneumo11

2011-4.p65

11

2012.03.29., 13:54


nia súlyos állapothoz vezethet) és varicella-zoster immunglobulin (VZIG) adása (passzív immunizálás) is javasolt. A vírus teratogén (különösen a 13-20. hét veszélyes), bõrelváltozást, szemészeti tüneteket (cataracta, microphthalmia, chorioretinitis) és mentális retardációt eredményez. A prenatalis diagnózis chorionboholy-mintavétel (PCR) vagy cordocentesis útján lehetséges (szerológiai teszt a magzati VZV IgM kimutatására), melyek magzati infekciót igazolnak, s nem magzati VZV szindrómát. A kezelés legjobb módszere a megelõzés, a vakcina adása. A VZIG adás lehetõleg a vírus expozíció utáni 3 napon belül történjen. Az újszülött kezelésére acyclovir javasolt.

Epstein-Barr vírus és mumpsz Ritkán okoznak kongenitális infekciót, abortus elõfordulhat.


elõre a folyamat, mivel a magzati killer- és T-sejtek száma, mûködése is csökkent. A vírusok száma az anyatejben korrelál a vérben talált vírus-koncentrációval, tehát a szoptatás aktív HIV fertõzés esetén nem javasolt. A megelõzés lehetõsége a terhesség alatti és utáni antiretrovirális kezelés. A HIV pozitív várandósok HAART (highly active antiretroviral therapy) kezelésben részesülnek (30). Rezisztens esetekben (nem emelkedik a T-lymphocytaszám, nem csökken a vírusszám) és a vertikális transzmisszió csökkentésére zidovudine kezelés javasolt, amely szülés alatt is alkalmazható intravénásan az anyamagzat vírusátvitel csökkentésére. A mortalitás és a betegség súlyosságának csökkentése várható a HAART kezelés bevezetésétõl. Az ajánlások szerint az újszülött kezelése 1 éves korig indokolt a plazma HIV-RNS szintjének ellenõrzése mellett (28).

Influenza (A/H1N1 vírus) Rubeola A védõoltás bevezetése óta ritka, elõfordulása esetén a terhesség alatt anyai pneumóniát okoz, a magzati hatás abortus, koraszülés lehet. A nem-immunizált terhesek immunglobulin kezelésben részesülhetnek, lehetõleg az expozíciót követõ 72 órán belül. Ha ez nem történt meg, és a rubeola inkubációs periódusában zajlik a szülés, úgy a szülés után az újszülött és az édesanya is immunglobulin adásban részesül. A vakcina adása terhesség alatt kontraindikált.

A 2009-es pandémia óta elkészült statisztikák a vírus perinatális transzmissziójának fatális kimenetelérõl is beszámolnak. Az újszülött tünetei láz, apnoe és respirációs distress lehetnek. Fatális kimenetel koraszülötteknél fordulhat elõ. Az oseltamivir kezelés az adatok szerint nem okozott mellékhatást. Mivel az újszülött fertõzése életet veszélyeztetõ állapotot eredményez, a vakcináció javasolt a szülõk és az egészségügyi személyzet részére is. A neonatológusoknak gondolniuk kell A/H1N1 fertõzésre is, ha szeptikus állapotot vagy respirációs zavart észlelnek VLBW újszülötteknél (26).

RSV fertõzés Az RSV (Respiratory Syncytial Virus) fertõzés többnyire direkt kontaktus útján történik a fertõzött váladékkal. Különösen veszélyeztetettek a koraszülöttek, a bronchopulmonalis dysplasiával kezeltek, a szívhibával születettek és a pulmonalis hypertoniában szenvedõk. Ilyenkor nátha és köhögés mellett pneumonia, bradycardia, apnoe, cyanosis, bronchiolitis, cardialis dekompenzáció alakulhat ki. A rhinovírus, adenovírus okozta hasonló betegség elkülönítésére a PCR alkalmas. Kezelése a tünetei terápia mellett RSV intravénás immunglobulin adása. Nem javasolható a kortikoszteroidok alkalmazása. ECMO kezelés (extracorporeal membrane oxygenation), esetenként NO (nitrogén-monoxid) lélegeztetés jön szóba. A megelõzés eszköze a vakcináció, mely napjainkban elérhetõ lehetõség.

HIV (Human Immunodeficiency Virus) Az AIDS (acquired immundeficiency syndrome) okozója a vírus HIV-1 típusa. Az újszülöttek betegsége a fertõzött anyától származik perinatális transzmisszió által, azokban az esetekben, amelyekben a terhesség alatt nem alkalmaztak antivirális kezelést. Az újszülöttek növekedési retardáció és koraszülöttség jegyeit viselik. A retrovírus a T-lymphocyták és a makrofágok mûködését gátolja. A magzati infekció esetén gyorsan halad

Hepatitis vírusok A terhesség alatt kialakult Hepatitis-A vírus fertõzés esetén extrém ritka a kongenitális malformáció és a perinatális transzmisszió is. Ennek ellenére javasolt a profilaktikus immunglobulin adás az újszülött védelmére. A Hepatitis-B fertõzés vérrel, testváladékkal és placentán keresztüli átvitele ismert. A szûrés a HBsAg szérum vizsgálatával történik. (Teljes biztonságot a HBcAg szûrésével együtt ad.) Antigén-pozitív, vagy akut hepatitisben szenvedõ anya újszülöttje 35% gyakorisággal lehet koraszülött, és mintegy 1-2%-ban fulminans neonatális hepatitissel jöhet a világra. A vertikális transzmisszió valószínûsége nagy, ezért a terhesség alatti szûrés kötelezõ. A szoptatás alatti vírusátvitelrõl megoszlanak a vélemények, mai tudásunk szerint a HBsAg pozitív anya, ha újszülöttje aktív immunoprofilaxisban részesült, szoptathat. Az újszülöttek anyai Hepatitis-B fertõzés esetén passzív (HB immunglobulin) és aktív (Hepatitis-B vakcináció) immunizálásban részesülnek a megszületés utáni 12 órán belül. A vakcináció 6 hónapos korban komplettálandó. Ha az anya szerológiai státusza nem ismert, azt vizsgálni kell a szüléskor és az újszülöttet vakcinációban kell részesíteni az elsõ 12 órában. Koraszülöttek vakcinát csak 30 napos korban, vagy a 2000 g-os súly elérésekor kaphatnak.

12

2011-4.p65

12

2012.03.29., 13:54


Hepatitis-C vírus okozta fertõzés transzfúzió, injekció, iv. droghasználat és tetoválás következtében alakulhat ki. A terhesség alatti szûrés hasznos lenne. A Hepatitis-C pozitív várandósok sem ribavirin, sem interferon-alfa-kezelésben nem részesülhetnek, vakcina nincs, tehát a vertikális transzmisszió prevenciója jelenleg nem megoldott. Ha a várandós PCR vizsgálattal HCV negatív, az átvitel valószínûsége gyakorlatilag kizárható. A szoptatás HCV pozitivitás esetén nem fokozza az átvitel veszélyét. Ugyancsak megoldatlan az újszülött kezelése. A ribavirin és interferon itt sem jön szóba, s az újszülött kezelésében az immunglobulin adásnak ugyancsak nincs szerepe, ugyanis a donorokat szûrik Hepatitis-C fertõzésre. A Hepatitis-C fertõzött anyák újszülöttei látszólag tünetmentesek és azok is maradhatnak még hónapokon át. A késõi kimenetel változatos, esetenként a vizsgálatok szubklinikai vagy klinikai májbetegséget jelezhetnek. Az IL28 gén-polimorfizmus és a kezelés hatásossága közötti összefüggés terápiás lehetõséget jelenthet (3).

Rotavírus Jelentõségét az adja, hogy az újszülött fertõzõdhet a szülés alatt, vagy posztnatálisan az anya vagy az ápoló személyzet által közvetített kórokozóval, leggyakrabban fertõzött széklettel. A diagnózist a széklet vizsgálata (ELISA vagy latex agglutináció) biztosítja. A megelõzésen (gyakori kézmosás, felületi fertõtlenítés) és a tüneti kezelésen kívül a folyadék- és elektrolit-terápia, egyes szerzõk szerint az anyatejes táplálás javasolt.

Parvovirus B19 A kongenitális vírustranszmisszióval anyáról a magzatra vagy a megszületés után cseppfertõzéssel kialakuló infekció tünetmentesen zajlik, vagy erythema infectiosum formájában. A fertõzés magzati non-immun hydrops kialakulásához vezethet (a non-immun hydrops esetek mintegy 20-30%-át ez a vírus okozza) a vörösvértestek élettartamának megrövidülése és következményes anaemia miatt. A vírus okozhat myocarditist és magzati thrombocytopeniát, májkárosodást is.

LCMV A lymphocytás choriomeningitis vírusa perinatális transzmisszióval jut a magzatba, microcephaliát, macrocephaliát (hydrocephalus) és az agyban a fehérállomány károsodását okozva. Látáskárosodás az esetek 90%-ában észlelhetõ és chorioretinitis okozza. A diagnózist az antiLCMV IgM és IgG kimutatás erõsíti meg.

Az újszülöttkori szepszis Az újszülöttkori szepszis az élet elsõ hónapjaiban kialakuló bakteriális fertõzés, melyet hemokultúra pozitivitás igazol. Jelentõsége nem csökkent a hatékonyabb antibiotikumok megjelenése óta sem. Korai (az elsõ


7 életnapon), késõi (egy hetes és 3 hónapos kor között) és igen késõi (3 hónapos kor után) megjelenési formáját különíthetjük el. A koraira jellemzõ a szülészeti szövõdmény, a vertikális terjedés és a fulmináns szepszis, melynek gyakran része a pneumonia. Mortalitása 5-20% közötti (12). A késõi típus posztnatális okokkal kapcsolatos, ritkán igazolható szülészeti szövõdmény, az igen kis súlyú koraszülötteket érinti, fokális infekció jellemzi és gyakori a meningitis. A késõi típus mortalitása 5% körüli. Az igen késõi általában posztnatális fertõzés talaján alakul ki, gyakori a koaguláz-negatív Staphylococcus okozta fertõzés, sokszor fellelhetõ az anamnesisben tartósan alkalmazott vénakanül, vagy endotrachealis tubus. Alacsony mortalitással jár. Az utóbbi 15 évben drámaian csökkent az újszülöttkori szepszis incidenciája, az 1997-ben bevezetett antibiotikum profilaxis óta a korábbi 1-5 szepszis /1000 élveszülés arány mintegy 80%kal csökkent (1,23). A kórokozók a múltban a korai megjelenési formában a Streptococcusok voltak, az antibiotikum profilaxis kiterjesztése óta gyakori az E. coli, Enterococcus sp., Staphylococcus aureus, Pseudomonas sp. kóroki szerepe, míg a késõi formában Staphylococcusok, E. coli, Klebsiella és Enterococcusok szerepelnek, a gyakori Candida albicans mellett (14). Az igen kis súlyú újszülöttek esetén a GBS után az E. coli és a Haemophilus influenzae a leggyakoribb (27). A fenyegetõ koraszülés eseteiben emiatt az amoxicillin-klavulánsav kombinációt is javasolják intrapartum antibiotikum profilaxisként (17). Az újszülöttkori vírusfertõzésekre a transzplacentáris átjutás jellemzõ, míg a bakteriális szepszisek kialakulására nem. Kivételt képez a Treponema pallidum és a Listeria monocytogenes okozta infekció kialakulása. A szepszis kórokozói az amnionûrbõl kerülnek a magzatba, gyakran pneumonia kialakulásával egyidejûleg. A vagina kolonizációja is oka lehet a felszálló fertõzésnek, húgyúti vagy genitális fertõzést követõen.

A neonatális szepszis rizikófaktorai Anyai STD, kolonizáció (pl. GBS), vagy lázas állapot, chorioamnionitis, illetve idõ elõtti burokrepedés, társuló koraszülöttség, 1500 gramm alatti születési súly esetén a szepszis rizikója 1% fölött van. Tünetmentes bacteriuria után gyakori a koraszülés és az újszülöttkori szepszis. Genitális mycoplasma, ureaplasma kolonizáció ugyancsak koraszüléshez vezethet. Azok az anyai fertõzések, melyeket a terhesség alatt nem kezeltek, neonatális szepszishez vezethetnek. Ilyenek a húgyúti, cervicalis, hüvelyi fertõzések, de az ismeretlen eredetû anyai lázas állapotok is. A korábban magzati fejbõr-pH méréshez használt elektróda is a szepszis fokozott gyakoriságával társult. Ismert rizikótényezõ az újszülött neme, fiúknál gyakoribb a szepszis. Az X-kromoszómához kötött immunreguláció lehet ennek a különbségnek az oka (20). A koraszülöttségen kívül további rizikótényezõk a neonatális idõszakban a gépi lélegeztetés, az umbilicalis erek kanülálása, más katéterek használata, a ventriculoperitonealis shunt és a tartós kórházi kezelés 13

2011-4.p65

13

2012.03.29., 13:54


is. Az újszülöttek üvegbõl, tápszerrel történõ táplálása további veszélyeket rejt magában a colostrum gastrointestinalisan kifejtett protektív hatásával összehasonlítva, mely utóbbi hatás a vaskötõ fehérjék és a bakteriális agglutininek jelenlétének köszönhetõ. Az anyatej immunglobulin, makrofág és lymphocyta tartalma is immunológiai szerepet játszik. A késõi típusú neonatális szepszis rizikóját fokozhatja koraszülöttek esetén a bõr integritásának megszakítása és a nem megfelelõ táplálás is (16,31).

Szövettani elváltozások szepszisben Szeptikus shock esetén jelennek meg. Acut tubuláris necrosis, a mellékvese kéreg- és velõállomány vérzése, májnecrosis, agykamrai vérzés és periventricularis leukomalacia alakulhat ki szepszis következtében. A késõi típusú szepszis szövettani elváltozásai közé tartozik a meningitis, arthritis, osteomyelitis és májtályog megjelenése.

Az újszülöttkori szepszis megelõzése, diagnózisa, kezelése Lázas állapot alatt végzett lumbálpunkció, hemokultúra és vizeletvizsgálat valamint tenyésztés (katéteres vagy punkció útján nyert minta), immunoassay vizsgálat baktérium antigén meghatározás céljából a szérumból vagy liquorból (gyorsabb, mint a hemokultúra), fehérvérsejtszám és C-reaktív protein meghatározás, plazma fibrinogén meghatározás (az infekció kezdeti szakaszában nem alkalmazható) és a fibronectin vizsgálata, az életkor figyelembe vételével (a koraszülöttek normál értéke 1/3-a a felnõttkorinak) a diagnózis eszközei. A fibronectin szintje megszületés után fokozatosan csökken. Az infekcióban észlelt csökkenõ értékhez hasonlóan befolyásolja a fibronectin értékét az asphyxia, az RDS és a BPD is. A citokinek vizsgálata a szepszis korai felismerésben jelentõs. TNF-alfa, IL-6 és CRP együttes vizsgálata prediktív értékû lehet. Normál IL-6 és emelkedett CRP érték azt jelezheti, hogy késõn történt az elsõ vizsgálat, és az IL-6 érték már normalizálódott. A bakteriológiai vizsgálatok kivételével (hemokultúra, vizelettenyésztés, liquor vizsgálat) egyik meghatározás sem specifikus a szepszis diagnózisa vagy kizárása céljából. A B-csoportú Streptococcus fertõzés megelõzése a rizikó csoport (koraszülés, idõ elõtti burokrepedés, chorioamnionitis) terhesség alatti szûrése, az intrapartum antibiotikum profilaxis, és az újszülött antibiotikus kezelése (23). Az újszülött empirikus kezelését a hemokultúra és egyéb mintavételek után azonnal el kell kezdeni. Ha vírusfertõzésre vagy gomba okozta infekcióra van gyanú, a kezelésnek ezekre kell hatnia. A korai szepszis eseteiben az ampicillin-aminoglikozid kombináció hatásos. Gentamycin az ajánlott szer, míg a tobramycin és amikacin adást multirezisztens kórokozókra tartogatjuk. Meningitis esetén a harmadik generációs cephalosporinok következnek. A késõi típusú neonatális szepszis kezelése


ampicillin és a harmadik generációs cephalosporin, mivel a kórokozó itt leggyakrabban Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis. Kórházi vagy iatrogen esetekben CNS (koaguláz-negatív Staphylococcus) a gyakori kórokozó, vancomycin, gentamycin az empirikus választásunk. Kórházi Pseudomonas fertõzés eseteire a cephalosporin-aminoglikozid kombináció hatásos lehet. Ceftriaxon alkalmazása esetén hyperbilirubinaemiára számíthatunk, a szer fehérjéhez való fokozott kötõdése miatt. Az újszülöttkori szepszis kezelésében az immunterápia szerepérõl alkotott vélemények igen eltérõek lehetnek. Alapvetõen azért lehet létjogosultsága, mert az újszülött és koraszülött immunhiányos állapotúnak tekinthetõ (csökkent a neutrofilek kemotaktikus válasza, a citokinek T-sejt termelése és a komplement aktivitás is). A koraszülöttekre ez különösen igaz hypogammaglobulinaemiájuk miatt is. Az immunglobulinok mortalitást csökkentõ hatása régóta ismert (15). Ugyanakkor olyan, placebo kontrollált vizsgálatról is olvashatunk, amely azt mutatta, hogy az intravénás immunglobulin kezelésnek (csak IgG-t tartalmazó készítmények) nincs hatása a kimenetelre neonatalis szepszis esetén (28). Ez a klinikai vizsgálat megerõsíti azt a tényt, hogy a szepszis mortalitásának szignifikáns csökkentését csak az IgM-mel dúsított intravénás immunglobulin alkalmazásától várhatjuk (13, 18). A leggyakoribb neonatalis fertõzési forma az otitis media. Az elsõ két hétben cefotaxim és aminoglikozid intravénás adása javasolt a hemokultúra, a középfül váladékának vizsgálata és a liquor bakteriológiai vizsgálata után. Ezt követi a célzott kezelés, összesen 10-21 napon át. Az újszülöttkori Gonococcus okozta conjunctivitis megelõzhetõ a Credé féle ezüst-nitrát (1%) oldattal vagy erythromycin szemcseppel (0,5%). Elõfordulhat még Clamydia trachomatis és Herpes simplex okozta conjunctivitis is. A kezeletlen esetekhez cornea erosio társulhat. Neonatális gastroenteritis gyakori kórokozója az E. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia és a Campylobacter. Adenovirus, Rotavírus és Calicivirus enterális típusa ugyancsak gyakori újszülötteknél. A székletvizsgálat mintavétele után a folyadék- és elektrolit-pótlás a legfontosabb. Antimikrobás kezelés csak néhány esetben szükséges.

Következtetések A perinatális infekció és a koraszülés közötti kapcsolat az antibiotikum profilaxis indikációs területének bõvítését teszi szükségessé. Chorioamnionitis esetén gyakran izolált kórokozók az ureaplasma, mycoplasma, gardnerella és a bacteroides törzsek. A magzatburkok kolonizációja 80%-ban okoz koraszülést. Ezeknek az eseteknek a kezelése a koraszülés megelõzését jelentheti. A transzplacentárisan kialakuló fertõzésekhez tartoznak az általános szervi fertõzések, így a parodontosisok is. Az utóbbi 15 évben drámaian csökkent az újszülöttkori szepszis incidenciája, az 1997-ben beveze-

14

2011-4.p65

14

2012.03.29., 13:54


tett antibiotikum profilaxis óta a korábbi 1-5 szepszis/ 1000 élveszülés arány mintegy 80%-kal csökkent. További csökkenést jelenthet az antibiotikum profilaxis kiterjesztése, ugyanis a nem kezelt anyai fertõzések neonatális szepszishez is vezethetnek. Ilyenek a húgyúti, cervicalis, hüvelyi fertõzések, de az ismeretlen eredetû anyai lázas állapotok is. Az empirikus alapon kezdett kezelést célzott terápiának kell követnie. Az indokolatlan antibiotikum kezelés gombák okozta szepszishez és antibiotikum rezisztencia kialakulásához vezethet. A perinatális vírusfertõzésekkel kapcsolatos kutatások napjainkban arra irányulnak, hogy a vírus perinatális transzmisszióját meggátolják. A kongenitális CMV esetek súlyos következményei a szûrés fontosságát indokolják. A CMV fertõzés megelõzése passzív immunizációval lehetséges, illetve az aktív vakcina jöhetne még szóba, de ez utóbbi jelenleg még nem áll rendelkezésre. RSV okozta újszülöttkori fertõzés megelõzési eszköze ugyancsak a vakcináció, mely napjainkban elérhetõ lehetõség. HIV vírus esetén a megelõzés lehetõsége a terhesség alatti és a postnatalis antiretroviralis kezelés. A HIV pozitív várandósok HAART (highly active antiretroviral therapy) kezelésben részesülnek. A Hepatitis-C, az Influenza, a Toxoplasma és a CMV vakcináció fontosságát hangsúlyozzák a vizsgálatok, sürgetve a vakcina elérhetõségét. A perinatális infekciókkal kapcsolatos ismeretek bõvítése napjainkban is aktuális. Irodalomjegyzék


10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

1. ACOG committee opinion: Prevention of early-onset group B streptococcal disease in newborn. Int. J. Gynaecol. Obstet., 54, 197-205, 1996 2. Armer T.L.: Intraamniotic infection in patients with intact membranes and preterm labor. Obstet. Gynecol. Surv., 46, 589-592, 1991 3. Arshad M., El-Kamary S.S.: Hepatitis C virus infection during pregnancy and the newborn period – are they opportunities for treatment? J. Viral. Hepat., 18, 229236, 2011 4. Buffolano W., Agnese M.: Secular trend on congenital infections. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 24, 9496, 2011 5. Basu S., Kumar A.: Perinatal tuberculosis, two unusual cases. Ann. Trop. Paediatr., 31, 81-86, 2011 6. Boyer K., Hill D.: Unrecognized ingestion of Toxoplasma gondii oocysts leads to congenital Toxoplasmosis and causes epidemics in North America. Clin. Infect. Dis., 53, 1081-1089, 2011 7. Cassell G.: Chorioamnion colonization: correlation with gestational age in women delivered following spontaneous labor versus indicated delivery. Am. J. Obstet. Gynecol., 168, 425-430, 1993 8. Centers for Disease Control and Prevention: Prevention of perinatal group B streptococcal disease: A public health perspective. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 45(RR-7), 1-4, 1996 9. Cotch M.F.: Trichomonas vaginalis associated with low birth weight and preterm delivery. The Vaginal

18.

19.

17. 18.

19.

20.

21.

22.

23.

Infections and Prematurity Study Group. Sex. Transm. Dis., 24, 353-355, 1997 Da Fonseca E.B.: Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: A randomized placebo-controlled double-blind study. Am. J. Obstet. Gynecol., 188, 419423, 2003 Gera I., Gorzó I.: A fogágybetegség mint az általános szervezeti betegségek rizikófaktora. Parodontalis medicina. In: Gera I. (szerk.) Parodontológia. II. kiadás. Budapest, Semmelweis Kiadó, 204-217, 2009 Gladstone I.M.: A ten-year review of neonatal sepsis and comparison with the previous fifty year experience. Pediatr. Inf. Dis. J., 9, 819-823, 1990 Haque K.N., Remo C., Bahakim H.: Comparison of two types of intravenous immunoglobulins in the treatment of neonatal sepsis. Clin. Exp. Immunol. 101, 328-333, 1995 Hyde T.B.: Trends in incidence and antimicrobial resistance of early-onset sepsis: Population based surveillance in San Francisco and Atlanta. Pediatrics, 110, 690-693, 2002 Jenson H.B., Pollock B.H. et al.: The role of intravenous immunglobulin for the prevention and treatment of neonatal sepsis. Semin. Perinatol., 22, 50-55, 1998 Kaplan H.C., Lannon C.: Ohio statewide quality – improvement collaborative to reduce late-onset sepsis in preterm infants. Pediatrics, 27, 427-435, 2011 Kenyon S., Boulvain M.: Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst. Rev., Aug 4, (CD001058), 2011 Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A. et al.: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35(12), 2677-2685, 2007 Nigro G., Adler S.P., La Torre R. et al.: Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N. Engl. J. Med., 353, 1350-1362, 2005 Polin R.A.: Neonatal sepsis. Adv. Pediatr. Inf. Dis., 7, 25-29, 1992 Puopolo K.M., Draper D.: Estimating the probability of neonatal early onset infection on the basis of maternal risk factors. Pediatrics, 128(5), e1155-1163, 2011 Raynes Greenow C.H., Roberts C.L.: Antibiotics for Ureaplasma in the vagina in pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev., Sep 7, 9 CD003767, 2011 Recommendation for the prevention of perinatal Group B Streptococcal (GBS) disease. Pediatrics, 128(3), 611-616, 2011 Rowen J.L.: Endotracheal colonization with Candida enhances risk of systemic candidiasis in very low birth weight neonates. J. Pediatr., 124, 789-793, 1994 Stagno S.: Cytomegalovirus. In: Remington J.S.: Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 5th ed. Philadelphia, WB Saunders , 408-412, 2001 Stein A., Keller M.: Pandemic A/H1N1 influenza infections in VLBW infants – a case series from the 15

2011-4.p65

15

2012.03.29., 13:54



27. Tudor Car L., van-Velthoven M.H.: Integrating prevention of mother-to-child HIV transmission programmes with other health services for preventing HIV infection and improving HIV outcomes in developing countries. Cochrane Database Syst. Rev., Jun 15, 2011 28. Wirtschafter D.D., Powers R.J.: Nosocomial infection in VLBW infants with a Statewide quality-improvement model. Pediatrics, 127, 419-426, 2011

German Neonatal Network. Klin. Pediatr., 223, 267270, 2011 24. Stoll B.J.: Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N. Engl. J. Med., 347, 240-244, 2002 25. Sturt A.S., Halpern M.S., Sullivan B. et al.: Timing of antiretroviral therapy and its impact on disease progression in perinatal HIV-1 infection. Pediatr. Infect. Dis. J., 31(1), 53-60, 2012 26. The INIS Collaborative Group: Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. New. Engl. J. Med., 369, 1201-1211, 2011

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt 2012. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2012,- Ft + 5% áfa.

Megrendelõ neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

16

2011-4.p65

16

2012.03.29., 13:54


Focus Medicinae

17

2011-4.p65

17

2012.03.29., 13:54


Perinatális infekciók hepatológiai vonatkozásai, diagnosztika és terápia

Perinatális infekciók hepatológiai vonatkozásai, diagnosztika és terápia Dr. Szõnyi László Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Gyermekklinika, Budapest Összefoglalás: A fertõzést az újszülött megkaphatja intrauterin (transzplacentáris úton, kongenitálisan), konnatálisan (szülés közben), valamint posztnatálisan (születést követõen). Számos kórokozó okozhat hasonló klinika tünetekkel és szövettani eltéréssel járó neonatalis hepatitist. Kongenitális hepatitist okoz a Treponema pallidum, a Toxoplasma gondii, a Rubella és a Cytomegalovírus. Szülés közbeni direkt kontaktus útján alakulhat ki a neonatális Listeria, Herpes simplex, és CMV fertõzés. Postnatális fertõzés lényegesen ritkábban okoz neonatális hepatitist. A neonatális cholestasis egyéb ok miatt kialakult betegségeiben (biliaris atresia, choledochus cysta, nem kezelhetõ anyagcsere-betegség) a prognózis rosszabb. A neonatális hepatitis prognózisa jobb, a gyógyulási arány 60-80%.

Summary: The newborn may acquire infection transplacentally in utero, during delivery, or after birth. The neonatal infectious liver diseases comprise a heterogeneous group of disorders that results in similar clinical symptoms and morphologic changes in the liver. Transplacental passage may result in congenital syphilis, toxoplasmosis, rubella, and cytomegalovirus (CMV) infections. During delivery, direct contact with pathogens in vaginal or uterine secretions may result in neonatal Listeria, herpes simplex, and CMV infection. Postnatal infection less frequently results in neonatal hepatitis. In general, patients with neonatal hepatitis have a better prognosis than infants with biliary atresia or metabolic liver diseases, which are not amenable to diet therapy. Recovery rates from neonatal hepatitis are in the 60-80% range for sporadic cases.

Kulcsszavak: neonatális hepatitis, kongenitális fertõzések, perinatális kórokozók

Key words: neonatal hepatitis, congenital infections, perinatal pathogens

Bevezetés

aspecifikus, ezért a klinikai tünetek és szokásos, májfunkciót tükrözõ laboratóriumi vizsgálatok ritkán segítenek a diagnózis felállításában, szerepük a betegség követésére szorítkozik. Fontos feladat az infekciók felismerése, és a kezelhetõ kórképek esetén a megfelelõ terápia idõben történõ megkezdése. A májban és a lépben lévõ reticuloendothelialis rendszer feladata a vérben lévõ baktériumok hatásos eltávolítása. A rendszer éretlen mûködése lehet az oka a májérintettségnek. A perinatális bakteriális fertõzések gyakran okoznak súlyos, több szervrendszert érintõ betegséget, mégis a májkárosodás ritkán irreverzíbilis. A terápia az infekció kezelése. Számos vírus okoz neonatális hepatitist, de a kórképek ritkán végzõdnek akut vagy krónikus májelégtelenséggel. Differenciál-diagnosztikai jelentõségük nagy. Az újszülöttkorban akut májelégtelenséget okozó vírusok nagy része felnõttkorban nem okoz súlyos hepatitist. Ennek oka pontosan nem ismert, de közre játszik ebben az immunrendszer éretlensége és a fokozott expozíció, mely részben a placentán keresztül, részben a bélben található gyenge immunvédelem miatt jön létre. Fulmináns májelégtelenséget írtak le újszülöttkorban Herpes-, Echo-, Adeno-, Parvo B19 és Hepatitis-B vírus fertõzés eseteiben. A betegséget okozó vírust az esetek 30- 40%-ában nem sikerül kimutatni (1,20,24,26).

A perinatális infekciók az életkorhoz kötött speciális fertõzésforrások, az enzimek és az immunrendszer átmeneti, élettani éretlensége, a mikrobák által a fetalis majd újszülött májban kiváltott, a késõbbi életkoroktól részben eltérõ szövettani eltérései miatt különleges helyet vívtak ki maguknak a gyermek hepatológiában. Az újszülöttkori májbetegek a hepatológia egyik legérdekesebb beteg csoportja differenciál-diagnosztikai szempontból. Az újszülött mája a különbözõ noxákra (bakteriális-, vírusfertõzések, veleszületett anyagcserebetegségek, az extrahepaticus epeutak betegségei, endokrin kórképek) nagyon hasonló klinikai tünettel, laboratóriumi eltéréssel reagál. Ezt az állapotot neonatalis cholestasisnak nevezzük, mely direkt hyperbilirubinaemiával, fokozott szérum transzferáz, alkalikus foszfatáz és gamma glutamil transzpeptidáz aktivitással jár (1. táblázat). Direkt vagy konjugált hyperbilirubinaemiáról akkor beszélünk, ha a szérum direkt bilirubin koncentrációja meghaladja a 25 μmol/l értéket, illetve icterus esetén a direkt bilirubin aránya meghaladja az össz bilirubin 15%-át. Csecsemõkorban a direkt hyperbilirubinaemia gyakorisága 1:2000–2500. A hepatológus egyik legfontosabb, sürgetõ feladata az extrahepaticus epeutak betegségének felismerése, mert ezen betegségben szenvedõ gyermekek sebészi kezelést igényelnek. A neonatalis hepatitis fogalmába tartoznak a máj parenchyma károsodással járó betegségei, melyekben az extra- és intrahepaticus epeutak betegségei biztonsággal kizárhatók. Ebbe a csoportba tartoznak a perinatális infekciók által kiváltott májbetegségek is. A klinikai kép

A fertõzés útja A fertõzést az újszülött megkaphatja intrauterin (transzplacentáris úton), konnatálisan (szülés közben) valamint posztnatálisan (születést követõen). A transz-

18

2011-4.p65

18

2012.03.29., 13:54



placentaris fertõzés eseteiben fontos tényezõ az anya megbetegedésének ideje. Ha a fertõzés ideje jóval megelõzi a szülés idejét, akkor már a kialakult károsodás figyelhetõ meg születéskor májfibrosis, esetleg májzsugor formájában. A szülést közvetlenül megelõzõ, friss fertõzés esetén akut hepatitis képét látjuk születéskor. Az infekció rendszerint a harmadik trimeszterben következik be syphilis, toxoplasmosis, hepatitis-B fertõzés esetén. Szülés alatt (konnatális fertõzés) a fertõzés lehet ascendáló placentitis, vaginitis, endometritis eseteiben, bekövetkezhet fertõzött vérrel való közvetlen kapcsolattal vagy a magzatvíz aspirációja által. Listeria, Herpes simplex és Cytomegalovírus-fertõzés szülés alatt alakulhat ki. Neonatális hepatitis szülést követõ fertõzés miatt ritkábban alakul ki. Ezekben az esetekben a kórokozó közvetlen kontaktus (orális) vagy vérkészítmény adásával kerülhet az újszülöttbe (20).

Kóroki tényezõk Bakteriális fertõzések Direkt hyperbilirubinaemia megjelenése esetén az elsõ diagnosztikus tevékenység a kezelhetõ bakteriális infekciók – mint szepszis, listeriosis, syphilis – kimutatása. Újszülöttkori szepszishez társuló májérintettség hepatomegaliával, direkt hyperbilirubinaemiával és fokozott alkalikus foszfatáz aktivitással járhat. Leggyakrabban Escherichia coli mutatható ki és ritkábban B csoportú Streptococcus, Listeria monocytogenes. A májban cholestasis, fokális hepatocyta necrosis, portalis polimorphonuclearis sejtszaporulat, óriássejtek és Kupffer sejt hyperplasia figyelhetõ meg. A kezelés azonos a bakteriális infekció, szepszis kezelésével. A bakteriális infekció gyógyulása után az icterus megszûnik. Listeriosis A Listeria monocytogenes fertõzés kialakulhat prenatálisan, perinatálisan és posztnatálisan közvetlen kontaktus útján. Az anyai listeriosis a várandósság 2. és 3. trimeszterében alakul ki és 50%-ban abortusszal jár. Egyéb májbetegségben szenvedõ újszülöttek könnyebben kapják meg a listeriosist, mely a hepatitis mellett meningitist, pneumoniát is okozhat. A máj diffúzan érintett lehet, de kialakulhatnak granulomák. A diagnózis a kórokozó vérbõl vagy májból történõ kimutatásán alapul. A hepatológiai eltérés nem tartozik a listeriosis vezetõ tünetei közé (3,19). Húgyúti fertõzések Újszülöttkori bakteriális infekcióhoz társuló cholestasis eseteiben gyakran fedezhetõ fel húgyúti fertõzés. Leggyakrabban a 2. és 8. élethét között alakul ki. A tünetek nem specifikusak és nem utalnak urogenitális fertõzésre. Fiúkban gyakoribb, mint lányokban. Az urogenitális anatómiai rendellenesség ritka. A leukocyturia mellett E. coli bacteriuria igazolható. Gram-negatív szep-

szis alkalmával kialakult endotoxaemia tumor necrosis faktor-α és más citokinek felszabadulását okozza. Specifikus interakció hatására a hepatocyta basolateralis membránjában található epesavtranszporter (NTPC: nátrium dependens taurocholat cotransport polipeptid) mûködése csökken. Ugyanilyen módon csökken a hepatocyta canalicularis membránjában található MRP2/cMOAT (multidrug-resistance-associated protein) transzporter mûködése is. Megfelelõ antibiotikum adása szükséges, mely mellett a cholestasis fokozatosan megszûnik. Minden esetben ki kell zárni galactosaemia (újszülöttkori szûrõprogram része) lehetõségét. Gram-negatív fertõzés esetén az icterus kialakulásának patomechanizmusában szerepe van az endotoxinnak, mely bénítja a hepatocyta canalicularis membránjában lévõ egyik transzportert. (4) Kongenitális syphilis A Treponaema pallidum transzplacentárisan fertõzi a magzatot. A kórképnek lehet súlyosabb vagy enyhébb formája. A súlyos fertõzés koraszülést, hepatosplenomegaliát, cholestasist, apnoét, hydrops fetalist, bõrelváltozást, osteochondritist, osteomyelitist, periostitist okozhat. Leírtak syphilist akut májelégtelenséggel és következményes meszesedéssel a májban. Enyhébb forma anicterikus hepatitisszel, gyarapodási nehézséggel, purulens orrfolyással járhat. A tünetek már születéskor észlelhetõk, de kialakulhatnak napokkal, esetleg hetekkel születés után. Minden ismeretlen okú neonatális májbetegség esetében jó gondolni rá! Három hónapos korig kimutatható az anyai antitest egészséges csecsemõkben. A VDRL teszt szûrõvizsgálatnak megfelelõ, de kóros eredmény esetén további pontos eredményt adó vizsgálat elvégzése javasolt. Parenterális penicillin adása javasolt. Megfelelõ kezelés mellett a szerológiai vizsgálat két éves korig kóros marad. Kezelt betegek esetében krónikus májbetegség kialakulásáról nincs adat a szakirodalomban (7). Toxoplasmosis A várandós anya macskától vagy rosszul átsütött hústól (bárány, marha, sertés) kaphatja meg a Toxoplasma gondii intracellularis parazita-fertõzést. Az anya fertõzése lehet tünetmentes vagy nagyon enyhe tünetekkel járó, de az anya betegsége nélkül a magzat nem fertõzõdhet meg. A fertõzött újszülöttek többsége szintén tünetmentes, de purpura, microcephalia, chorioretinitis, meningoencephalitis, agyi meszesedés, mentális retardáció alakulhat ki. A legtöbb újszülöttben megfigyelhetõ hepatomegalia, de a cholestasis változó mértékû. A fertõzés szerológiai vizsgálattal diagnosztizálható. A magzati vérbõl, placentából, amnion folyadékból a kórokozó genomja PCR-rel kimutatható. A felismert toxoplasmosisban szenvedõ várandós anyát Sumetrolimmal vagy spiramycinnel kezelni kell a fertõzés megelõzése céljából. A fertõzésben szenvedõ újszülött kezelése során a Sumetrolimot ki kell egészíteni fólsavval a hematológiai mellékhatások megelõzése érdekében (12). 19

2011-4.p65

19

2012.03.29., 13:54



Vírusfertõzések A hepatotrop vírusok a májat betegítik meg és ritkán érintik az extrahepaticus szerveket. Ide tartoznak a Hepatitis-A, B, C, D és E vírusok (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV). Hepatitis-A A Hepatitis-A vírus gyakran okoz idõsebb korban hepatitist, de újszülöttkorban nagyon ritkán. Vertikális módon bekövetkezõ valamint vérkészítménnyel átvitt fertõzést is közöltek. A fertõzés szerológiai módszerrel igazolható volt. Betegségük enyhe lefolyású volt. A kezelés tüneti. Hepatitis B A magyarországi felnõtt populációban a HBsAg hordozók aránya 1-2%. A HBV fertõzések többsége szexuális érintkezés, foglalkozási ártalom, intravénás kábítószer használat vagy anyáról magzatra történõ átvitel következménye. Kisgyermekek általában perinatálisan, édesanyjuktól fertõzõdnek. A HBsAg kimutatható az anyatejben is. Mégis számos tanulmány azt mutatta, hogy a megfelelõ immunprofilaxisban részesülõ újszülöttek kockázata szoptatás alatt nem fokozódott. Újszülöttekben a fertõzés ritkán okoz klinikai tüneteket, de 95%-ban krónikus folyamat alakul ki. Ötéves koron túl az arány megfordul és 5%-ban alakul ki krónikus folyamat és 95% meggyógyul. Az anti-HBe szeropozitív anyák csecsemõinek 6%-ában két hónapos kor körül alakul ki a hepatitis. A perinatálisan fertõzött gyermekek spontán clearence (HBsAg pozitivitás elvesztése és anti-HBs antitest kialakulása) aránya évente 0,6% az élet elsõ tíz évében. HBV fertõzés megelõzésére 1982 óta áll rendelkezésre hatékony oltóanyag. A gyermekkori primer megelõzési programok elsõdleges célja a perinatális fertõzés meggátlása volt. A HBsAg pozitív anyák gyermekeire átterjedõ perinatális HBV-fertõzés a gyermekek 95%ában megelõzhetõ Hepatitis-B immunglobulin (HBIg) korai (szülést követõ 12 órán belül történõ) adásával valamint védõoltással. A várandós anyáknak terhességük 16. hetében kötelezõ a HBsAg szûrése. Pozitív vagy bizonytalan esetben (az anya HBV szerostátusza ismeretlen) kötelezõ az újszülött passzív és aktív védõoltása. Továbbá hazánkban minden 14. életévét betöltött gyermek kap védõoltást Hepatitis-B ellen. Az akut HBV fertõzésre nincs megfelelõ kezelés. Krónikus HBV fertõzésben interferon és lamivudin kezelés javasolt (11,25,28). Hepatitis-C A magyarországi felnõtt populációban a HCV hordozók aránya 1,3%. A fertõzés parenterális terjedését jelentõsen csökkentette 1992 után a vérkészítmények anti-HCV szûrésének bevezetése. A gyermekkori fertõzések 65%-áért vertikális transzmisszió a felelõs, melyben a fertõzött anya, mint forrás szerepe jelentõs. A HCV vertikális terjedését elõsegíti az anyai viraemia és HIV-vel való együttes fertõzés. Egyedül HCV-

vel fertõzött anyák fertõzõ készsége 3,2-6,4%, míg ez az arány HIV és HCV közös fertõzése esetén 15,1-22,5 %. Számos vizsgálat szerint a szülés módja (természetes vaginalis vagy császármetszés) nem változtatja meg a fertõzés arányát. Nincs adat a vírus anyatejjel történõ terjedésére sem. Ugyanakkor elhúzódó burokrepedés és koponya elektród használata fokozza a fertõzés kockázatát. Jelenleg nincs hatékony védõoltás HCV fertõzés ellen, ezért a magas kockázatú egyének szûrése nagyon fontos. Az intravénás és intranasalis droghasználók, az 1992 elõtt vérkészítményt kapottak, a kockázatos szexuális habitusú és a HCV pozitív anyák gyermekeinek szûrése javasolt. Interferon és ribavirin kombinált kezelés hatékonyságát közel azonosnak találták gyermekekben, mint felnõttekben (9,28). Hepatitis-D A Hepatitis-D fertõzéshez HBsAg jelenléte szükséges. Ha a két vírusfertõzés (HDV, HBV) egy idõben keletkezik, a folyamatot koinfekciónak hívjuk. Ha HBV fertõzés megelõzi a HDV fertõzést, szuperinfekciónak nevezzük. HDV fertõzés terjedése anyáról újszülöttre ritkán alakul ki. HBV-vel fertõzött családtagok terjeszthetik egymás között a HDV fertõzést. A HDV fertõzés szerológiai módszerrel igazolható. A kezelés tüneti. Interferon kezelés eredménye nem volt meggyõzõ. Sikeres Hepatitis-B elleni oltással megelõzhetõ a HDV fertõzés (20). Hepatitis-E A HEV vírus orofecalis úton terjed. Gyermekekben ritkán fordul elõ. Várandós anyák esetében a fertõzés anyai mortalitása jelentõs. Kezelése tüneti. Transzfúzióval átvitt vírusfertõzés Transzfúzióval „transzmittált” vírus (TTV) hepatitist okozó hatását leírták, de anya-újszülött fertõzés nem ismert. Biztos szerológiai vizsgálat a TTV fertõzés igazolására nem áll rendelkezésre. Egyéb, neonatális hepatitist okozó vírusfertõzés esetén az extrahepaticus szervek megbetegedésének tünetei is megjelenhetnek, és sokszor azok dominálnak. Ennek jelentõs hatása lehet a morbiditásra és mortalitásra. Cytomegalovírus-fertõzés A cytomegalovírus-fertõzés kialakulhat transplacentárisan, szülés közben, szülés után, fertõzött váladékkal és vérkészítménnyel. A kongenitális fertõzések egyik vezetõ oka a CMV infekció (az élve szülöttek 0,3-2%-a). Az anyai CMV fertõzés szûrésének bevezetése számos országban megfontolás tárgya. A transzplacentárisan fertõzöttek döntõ többsége tünetmentes és 5-10%-ban alakulnak klinikai tünetek, mint alacsony születési súly, microcephalia, periventricularis meszesedés, chorioretinitis, hydrops fetalis, thrombocytopenia, purpura, süketség, psychomotoros retardáció. A gastrointestinalis tünetek közül ascites, hepatosplenomegalia (40-60%), cholestasis (40-

20

2011-4.p65

20

2012.03.29., 13:54



60%) és pseudomeconium ileus alakulhat ki. A kongenitális CMV fertõzést portalis hypertensio követheti és ritkán májátültetésre van szükség. Májátültetett anyák gyermekeiben gyakrabban figyeltek meg kongenitális CMV fertõzést. Magas antigenemia számmal járó fertõzés talaján kialakult CMV fertõzésben ganciclovir és CMV immunglobulin i.v. adása jelentõsen javíthatja a beteg állapotát. Neonatális CVM fertõzésben gyakran alakul ki hepatomegalia és cholestasis. A hepatomegalia oka a fokozott extramedullaris vérképzés. A CMV hepatitis krónikus, progresszív zajlású. Fulmináns májelégtelenség nem szokott kialakulni. A máj szövettani képén óriássejtes hepatitis, epeút proliferáció, gyulladás, fibrosis figyelhetõ meg, mely hasonló lehet a biliaris atresia szöveti képéhez. A CMV kimutatható a nyálból, a vizeletbõl, a garatmosó folyadékból. A CMV IgM pozitivitás friss fertõzésre utal. Spontán gyógyulás hiányában cirrhosis alakulhat ki (8,16,29). Herpes hepatitis Herpes simplex vírus, HSV-1 és HSV-2 gyakori kórok és különbözõ súlyosságú megbetegedéseket okoz. Várandós anyák HSV hepatitisét elõször 1969-ben írták le és fulmináns hepatitist okozhat. Az esetek felében mucocutan laesiok figyelhetõk meg. Az esetek negyedében a diagnózis szekció alkalmával derül ki. A fertõzés (a neonatális HSV fertõzések 5%-a) microcephaliával, necroticus, fekélyes, hólyagos nyálkahártya és bõrelváltozással jár. A májban enyhe gyulladás alakulhat ki cholestasissal, hepatosplenomegaliával, alvadási zavarral. Súlyos esetben encephalitis, görcsök, gastrointestinalis vérzés, vérzékenység uralja a képet. A diagnózist a típusos bõrelváltozás szövettani, virológiai feldolgozásával állíthatjuk fel legbiztosabban. Az antitest-titer változásával a betegség lezajlása ellenõrizhetõ. A neonatális HSV fertõzések 85%-a perinatálisan alakul ki. Az újszülöttkori herpes simplex hepatitis a szisztémás fertõzés része. A tünetek 4-8 napos kor után jelentkeznek, mely pontosan megfelel a lappangási idõnek. A fertõzés forrása gyakran a mater panaszmentes genitális infekciója. Idõ elõtti burokrepedés, kicsi születési súly, koraszülöttség fokozza a fertõzés kialakulásának kockázatát. Fertõzésforrás lehet ritkábban az anya más testtáján lévõ bõrelváltozás vagy az ápoló személyzet betegsége. A májban jelentõs necrosis látható, valamint a hepatocyták magjában acidophil festõdésû zárványok figyelhetõk meg. A varicella-zooster vírus-hasonló szövettani eltérést mutat, de a bõrtünetek alapján a két kórkép elkülöníthetõ. A CVM által okozott nukleáris zárványok lényegesen nagyobbak. CMV hepatitisben a cholestasis kifejezettebb és epeút károsodás igazolható. Kezelés nélkül a kórkép halálos lehet. Az acyclovir terápia hatásos és viszonylag kevés mellékhatással jár. Csak a májra lokalizálódó súlyos kórkép esetén májátültetés szóban jön. Újszülötteknek az acyclovir profilaktikus adását nem javasolják (2,13,14).

Human herpes 6 vírus hepatitis Roseola infantum, hatodik betegség, exanthema subitum elnevezésû betegségeket okoz a 6-os human herpes simplex (HHV-6) vírus. A csecsemõk napokig lázasak, majd hirtelen megszûnik a láz és maculopapulosus exanthema jelenik meg 1-2 napig. A vírus okozhat akut májelégtelenséget és krónikus hepatitist is (27). Rubeola A rubeola védõoltás miatt rubeola fertõzéssel gyakorlatilag nem találkozunk. A kongenitális rubeola súlyos, sok szervet érintõ megbetegedés. Neonatális cholestasis klinikai képe minden esetben megfigyelhetõ. Az ember a rubeola vírus egyetlen gazdája. A máj szövettani képére a portális zona mononukleáris infiltrációja, intralobularis fibrosis és extramedullaris hematopoesis, cholestasis, epeút proliferáció jellemzõ. Biliaris atresia kialakulását gyakrabban figyelték meg rubeola fertõzött újszülöttekben. A szerológiai vizsgálat segít a pontos diagnózis felállításában. Nincs hatékony oki kezelés, ezért a sikeres megelõzés, védõoltás formájában döntõ fontosságú. A májbetegség prognózisa általában nem rossz, de az egyéb szervek érintettsége komoly mortalitási és morbiditási tényezõ. Enterovírus hepatitis Számos vírus okoz megbetegedést újszülöttkorban, mégis ritkán van szükség kimutatásukra. Az esetek jelentõs része enyhe lefolyású. A transzmisszió bekövetkezhet prae-, peri- és postpartum. Ezen vírusok jelentõs része az enterovírusok közé tartozik. Kezdetben az újszülöttek egészségesek. Láz, hasmenés, étvágytalanság, esetleg kiütés jelenik meg. Ezek a tünetek alkalmatlanok bakteriális vagy virális fertõzés elkülönítésére. A kórkép ritkán progrediál és halálos lehet. Ezekben az újszülöttekben sárgaság, jelentõs szérum transzferáz emelkedés, disszeminált intravascularis coagulopathia és progrediáló májelégtelenség alakul ki. Coxsackie B, Echovírus 6, 9, 11, 14 és 19 fertõzés esetén írtak le súlyos májnecrosissal járó májelégtelenséget. A diagnózis torok, rectum bioptátumból történõ vírus kimutatással állítható fel. A betegség különbözõ fázisában eltett szérumok vizsgálata esetleg segíthet a diagnózisban. Megfelelõ szerológiai módszer nem áll rendelkezésre. A kezelés tüneti. Antibiotikum adása szükséges szekunder bakteriális fertõzés esetén, vérzékenységben megfelelõ szubsztitúció (20). Parvovírus hepatitis Parvovírus B19 vírusfertõzésre (ötödik betegség) általában enyhe szisztémás tünetek és orca pír (pofon okoz hasonlót) jellemzõ. A májbetegség mértéke nagyon különbözõ lehet akut hepatitistõl fulmináns májelégtelenségig aplasztikus anaemiával. Az akut hepatitis és aplasztikus anaemia tünetegyüttesben játszott szerepe a parvo B19 vírusnak még nem kellõképpen ismert. IgM antitest jelenléte akut fertõzésre utal. Néhány esetben monoklonális anti-CD52 antitest adását hatásosnak találták. Krónikus, immunhiányos esetben i.v. gammaglobulin adása megkísérelhetõ (5,17). 21

2011-4.p65

21

2012.03.29., 13:54



Reovírus 3 hepatitis Landing tanulmánya szerint a Reovírus 3 obstruktív cholangiopathiat, biliaris atresiát okozhat. Ez a megfigyelés volt az alapja a biliaris atresia vírusfertõzés hipotézisének. A késõbbi vizsgálatok eredményei ellentmondóak voltak. Kísérleti egerekben a vírus neonatális cholestasist okoz. Eddigi ismereteink szerint, ha a Reovírus 3 biliaris atresiát okoz, akkor is csak a biliaris atresia esetek egy részének kialakulásáért tehetõ felelõssé és ez igaz a neonatális CMV fertõzésre is. Paramyxovírus fertõzés Szokatlanul súlyos zajlású óriássejtes hepatitis okaként 10 esetben paramyxovírus fertõzést írtak le. A májszövetben súlyos akut illetve krónikus hepatitis jelei láthatók, a centrolobularis régióban sok óriássejttel és a lobulusokban kis kereksejtes beszûrõdéssel. Elektronmikroszkóppal az óriássejtekben víruspartikulumra jellemzõ képleteket igazoltak. Az óriássejtek nagyobbak voltak és szerkezetükben eltértek a neonatális hepatitis vagy biliaris atresia eseteiben megfigyelhetõ óriássejtektõl (18,20).

szindrómának nevezik. Az intracranialis meszesedésen kívül microcephalia, hepato-splenomegalia, görcsök, fejlõdési elmaradás, fokozott transzferáz aktivitás, thrombocytopenia jellemzõ a kórképre (15,21,23).

Prognózis A neonatális hepatitis kimenetele változó, melyet a gyulladás kiterjedése, a kialakuló fibrosis mértéke valamint az egy családban megjelenõ betegségek gyakorisága befolyásol. A sporadikus esetek prognózisa jobb, a gyógyulási arány 60-80%, míg a családi halmozódású esetekben ez az arány 20-40%. A neonatális cholestasis egyéb ok miatt kialakult betegségeiben (biliaris atresia, choledochus cysta) a prognózis rosszabb és gyakrabban indokolt a májátültetés elvégzése. I. Epeutak betegségei 1. Az extrahepatikus epeutak elzáródásával járó betegségek 2. Intrahepaticus epeút hypoplasia II.Parenchyma károsodással járó betegségek 1. Fertõzések

HIV hepatitis A HIV fertõzések legsúlyosabb formája az AIDS (szerzett immunhiány szindróma), mely sok szervet betegíthet meg (gyarapodási elmaradás, lymphadenopathia, carditis, oralis candidiasis, pneumonia, opportunista fertõzések), és legkülönbözõbb mértékben érintheti a gastrointestinalis rendszert (krónikus hasmenés, hepatomegalia, splenomegalia). A fertõzést az újszülöttek általában vertikális úton, édesanyjuktól kapják meg rendszerint más vírusfertõzéssel (HBV, HCV) együtt, de a transzmisszió lehet szülés közbeni és születés utáni is szoptatással. HIV fertõzött anya 15-50%-ban adja tovább a vírust. A fertõzött gyermekek átlagosan 5 évig élnek. Halálokuk 4%-ban májbetegség. A májbetegség lehet primer HIV fertõzés eredménye, lehet a másodlagos, opportunista infekció tünete. Kezelését a folyamatosan megújuló protokoll szerint javasolt végezni. A májban hasonló szövettani eltérést láthatunk újszülöttkorban, mint felnõttkorban (6,10,22).

Pseudo-TORCH-szindróma (Baraitser-Reardon szindróma, OMIM: 251290) A mai, hazai, klinikai diagnosztikus gyakorlat része a TORCH panel vizsgálata újszülöttkori májbetegek esetén. A diagnosztika fejlõdése következtében a gyakorlatban az egyes kórképek alapos gyanúja esetén inkább speciális vizsgálatok elvégzése indokolt, de sajátos diagnosztikus értéke miatt mégis javasolt elvégzése. Intracranialis meszesedést általában szerzett betegségekben látunk, mint Toxoplazma, Rubeola, Cytomegalo-, Herpes és egyéb vírusfertõzés. Vannak családi halmozódással járó esetek, amelyekben a szerológiai vizsgálatok nem igazolnak infekciót és a megjelenés autoszomális recesszív öröklõdésre utal. A kóros gén az 5q13.2 lokuszon van. Ezt a kórképet pseudo-TORCH

2. Öröklõdõ betegségek veleszületett anyagcsere-betegségek familiáris kórképek 3. Kromoszóma-rendellenességek 4. Endokrinológiai betegségek 5. Gyógyszerek 6. Teljes parenterális táplálás 7. Súlyos hemolitikus betegségek – besûrûsödött epe szindróma 8. Krónikus hypoxia és keringési zavarok 9. Idiopathias csecsemõkori hepatitis szindróma 10. Egyéb okok 1. táblázat: Direkt hyperbilirubinaemiát okozó betegségcsoportok Irodalomjegyzék

1. Balistreri W.F., Bezerra J.A.: Whatever happened to ‘neonatal hepatitis’? Clin. Liver Dis., 10, 27-53, 2006 2. Benador N., Mannhardt W., Schranz D. et al.: Three cases of neonatal herpes simplex virus infection presenting as fulminant hepatitis. Eur. J. Pediat., 149, 555-559, 1990 3. Edwards M.S.: Listeriosis. In: McMillan J.A., DeAngelis C.D., Feigin R.D., Warshaw J.B., eds. Oski’s pediatrics. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 978-980, 1999 4. Garcia F.J., Nager A.L.: Jaundice as an early diagnostic sign of urinary tract infection in infancy. Pediatrics, 109, 846-851, 2002 5. Granot E., Miskin H., Aker M.: Monoclonal anti-CD52 antibodies: a potential mode of therapy for parvovirus B19 hepatitis. Transplant. Proc., 33, 2151-2153, 2001 6. Hammer S.M.: Management of newly diagnosed HIV infection. N. Engl. J. Med., 353, 1702-1710, 2005

22

2011-4.p65

22

2012.03.29., 13:54



19. Ray C.G., Wedgewood R.: Neonatal listeriosis – six case reports and a review of the literature. Pediatrics, 34, 378-392, 1964 20. Rosenthal Ph.: Neonatal Hepatitis and Congenital Infection In: Suchy F.J., Sokol R.J. and Balistreri W.F., editors. Liver Disease in Children. 3rd edition. New York: Cambridge University Press, 2007 21. Sanchis A., Cervero L., Bataller A. et al.: Genetic syndromes mimic congenital infections. J. Pediatr., 146, 701-705, 2005 22. Selik R.M., Lindegren M.L.: Changes in deaths reported with human immunodeficiency virus infection among United States children less than thirteen years old, 1987 through 1999. Pediatr. Infect. Dis. J., 22, 635-641, 2003 23. Shet A.: Congenital and Perinatal Infections: Throwing New Light with an Old TORCH. Indian J. Pediatr., 78, 88-95, 2011 24. Szõnyi L.: Májparenchyma-károsodással járó újszülöttkori kórképek – csecsemõkori hepatitis syndroma. In: Arató A., Szõnyi L., (szerk.) Gyermekgasztroenterológia, Medicina, Budapest, 375-382, 2003 25. Stevens C.E., Beasley R.P., Tsui J., et al.: Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N. Engl. J. Med., 292, 771-774, 1975 26. Suchy F.J.: Approach to the infant with cholestasis. In: Suchy F.J., Sokol R.J. and Balistreri W.F., editors. Liver Disease in Children. 3rd edition. New York: Cambridge University Press, 2007 27. Tajiri H., Tanaka-Taya K., Ozaki Y. et al.: Chronic hepatitis in an infant, in association with human herpesvirus-6 infection. J. Pediatr., 131, 473-475, 1997 28. Tímár L.: Heveny májbetegségek. In: Arató A., Szõnyi L., (szerk.) Gyermekgasztroenterológia, Medicina, Budapest, 383-393, 2003 29. Varga M., Koller M.: Immunhiányos egyének és betegek virológiai problémái. In: Berencsi Gy.(szerk.) Orvosi Molekularis Virológia, Convention Budapest Kft, Budapest, 343-349, 2005

7. Hoarau C., Ranivoharimina V., Chavet-Queru M.S., et al.: Congenital syphilis: update and perspectives. Sante, 9, 38-45, 1999 8. Laifer S.A., Ehrlich G.D., Huff D.S. et al.: Congenital cytomegalovirus infection in offspring of liver transplant recipients. Clin. Infect. Dis., 20, 52-55, 1995 9. Lengyel G., Fehér J.: Vírushepatitisek. In: Fehér J., Lengyel G. (szerk.) Hepatológia. Medicina, Budapest, 383-393, 2003 10. McIntyre J.A.: Mother-to-child transmission of HIV1. IPPF Medical Bulletin, 36(4), 1-2, 2002 11. Módszertani levél a 2003. évi védõoltásokról. „Johan Béla” Országos Epidemiológiai Központ, Budapest, 2003 12. Montoya J.G., Rosso F.: Diagnosis and management of toxoplasmosis. Clin. Perinatol., 32, 705-726, 2005 13. Mudido P., Marshall G.S., Howell R.S. et al.: Disseminated herpes simplex virus infection during pregnancy. A case report. J. Reproduct. Med., 38, 964968, 1993 14. Nagy K., Ongrádi J.: Szexuális úton terjedõ vírus fertõzések kölcsönhatásai, diagnosztikája, kezelése és megelõzése. In: Berencsi Gy.(szerk.) Orvosi Molekularis Virológia, Convention Budapest Kft, Budapest, 297-323, 2005 15. O’Driscoll, M C., Daly, S.B., Urquhart et al.: Recessive mutations in the gene encoding the tight junction protein occludin cause band-like calcification with simplified gyration and polymicrogyria. Am. J. Hum. Genet. 87, 354-364, 2010 16. Ozkan T.B., Mistik R., Dikici B. et al.: Antiviral therapy in neonatal cholestatic cytomegalovirus hepatitis. BMC Gastroenterol., 13, 7-9, 2007 17. Pardi D.S., Romero Y., Mertz L.E. et al.: Hepatitis-associated aplastic anemia and acute parvovirus B19 infection: a report of two cases and a review of the literature. Am. J. Gastroenterol., 93, 468-470, 1998 18. Phillips M.J., Blendis L.M., Poucell S., et al.: Syncytial giant-cell hepatitis: sporadic hepatitis with distinctive pathological features, a severe clinical course, and paramyxoviral features. N. Engl. J. Med., 324, 455-460, 1991

23

2011-4.p65

23

2012.03.29., 13:54


Perinatális infekciók szemészeti vonatkozásai, diagnosztika és terápia

Perinatális infekciók szemészeti vonatkozásai, diagnosztika és terápia Prof. Salacz György Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szemészeti Klinika, Mária utcai részleg, Budapest Összefoglalás: A perinatális szemészeti infekciók leggyakrabban a szem kötõhártyájában jelentkeznek olykor a születés utáni napokban: jellegük és súlyosságuk a kórokozó fajtájától függ, a tünetek lehetnek enyhék, kezelés nélkül gyógyulók, vagy heves gyulladással járók, akár vaksághoz vezetõk is. A könnylevezetõ rendszer fejlõdési rendellenessége alapján kialakuló gyulladások viszonylag gyakran fordulnak elõ. A szemfenéki perinatális infekciók ritkák, olykor csak szerológiai reakciók hívhatják fel a betegségre a figyelmet. A profilaxis már a terhesség ideje alatt kezdõdik, mivel gyakori a transzplacentáris fertõzõdés, leggyakrabban azonban a szülés közben, a szülõutakban jelenlévõ kórokozók jelentik a fertõzés forrását. A legismertebb profilaktikus tevékenység a születés elsõ perceiben alkalmazott Credé-féle szemcsepp, amit 1881 óta alkalmaznak. A legtöbb perinatális szemészeti kórkép ma már eredményesen gyógykezelhetõ.

Summary: The most common perinatal infections occur in the conjunctiva. The symptoms appear on the first days of life, sometimes later. Character and severity depend on the pathogenic factor: mild and serious forms may occur ending with blindness. Developmental disorder of the lacrimal drainage system may cause conjunctival symptoms. Perinatal infections on the fundus occur rarely and often serological investigations draw attention to the suspicious illness. Prophylaxis should be carried out during pregnancy because of transplacental progression of pathogenic agents. Pathological factors occurring in the birthcanal are the other most common sources of infection. Since 1881 Credé eyedrops have been the first prophylactic measures, most perinatal diseases can be cured with success.

Kulcsszavak: perinatális conjunctivitisek, dacryocystitisek, chorioretinitisek

Key words: perinatal conjunctivitis, dacryocystitis, chorioretinitis

Profilaxis

mekgyógyászati Szakmai Kollégium protokollja (6) szerint a születés utáni 30 percen belül kötelezõ a profilaxis elvégzése: 1%-os ezüst-acetát becseppentése. Alternatív lehetõségként szóba jön 1%-os erythromycin, 1%-os tetracyclin szemcsepp, vagy 2,5%-os povidon-iodine (hígított Betadin oldat) becseppentése (11). Az 1%-os ezüst-nitrát oldat kémiai irritációt okozó mellékhatása miatt váltottak az 1% ezüst-acetát szemcseppre. A Credéféle csepp kötelezõvé tétele ellenére sporadikusan elõfordultak gonoblenorrhoeás esetek. Ennek az is oka lehet, hogy a cseppentés után ismét fertõzõdött az újszülött, vagy a szemcsepp nem jutott a kötõhártyazsákba. A povidon-iodine oldat nagy elõnye, hogy barnás színe miatt a bába, aki a szemcseppet az újszülöttnek beadja, jobban látja, hogy a csepp valóban a szemrésbe került-e. A 2,5%-os povidon-iodine oldatról bebizonyosodott, hogy egyenértékû az ezüst-acetáttal, viszont mellékhatása nincsen (11). Ezek után meglepõ, hogy a jelenleg érvényben lévõ, 2011-es szakmai protokollban ismét az 1%-os ezüst-nitrát, alternatívként rifampycin szemcsepp szerepel! (16).

A magzat védelme veleszületett betegségek szempontjából a várandósság ideje alatt kezdõdik, amikor tisztázni kell, van-e olyan kórokozó az anya szervezetében, a szülõ utakban, amelyek veszélyt jelenthetnek a születendõ magzatra. A terhesgondozás során kötelezõen elvégzendõ vizsgálatok tisztázhatják az anya azon betegségeit, amelyek intrauterin fertõzésekre lehetõséget adnak: Herpes simplex, Gonococcus, Chlamydia trachomatis, Syphilis, illetve vane olyan krónikus betegsége az anyának, amely a magzatra veszélyt jelenthet (toxoplasmosis, CMV, egyéb). A XX. századfordulón az iskoláskorú vak gyermekek Gonococcus fertõzés következtében vesztették el látásukat. A Credé (2) által 1881-ben bevezetett 1%-os ezüst-nitrát csepp alkalmazása óta a vakságnak ezen oka lényegesen csökkent. A hazai szakirodalomban 1822-ben jelent meg az elsõ gonoblenorrhoeával foglalkozó cikk, 1945-ig 46 cikk foglalkozott a kórkép különbözõ aspektusaival, míg 51 cikk csak a profilaxissal (17). Ez ékes bizonyítéka, hogy milyen veszélyt jelentett a betegség az újszülöttek látására (3). A profilaxis általánossá válása és a megfelelõ antibiotikumok megjelenése óta ma már szinte kivételesen fordul elõ. Számos országban – köztük Nagy-Britanniában és Svédországban - felfüggesztették a kötelezõ profilaxist, mint ahogyan az Egyesült Államok számos államában sincs törvényi elõírás alkalmazására. Magyarországon a Csecsemõ- és Gyer-

Újszülöttkori conjunctivitisek A perinatális infekciók közül leggyakrabban a conjunctiva gyulladásos betegségei fordulnak elõ. Gyakorisági szempontból a könnyutak fejlõdési rendellenesség alapján kialakuló gyulladásai következnek. Mindkét kórformában – a látványos tünetek miatt – már a

24

2011-4.p65

24

2012.03.29., 13:54



neonatológus, gyermekgyógyász szakorvosban felmerül a kóros állapot gyanúja. A conjunctiva gyulladásai közül vannak ártalmatlanok, könnyen gyógyíthatók, de lehetnek – szerencsére ritkán – a látás szempontjából végzetesek is, kivételes esetben akár lethális komplikáció is elõfordulhat. A perinatális conjunctivitisek kórokozója többnyire a szülõutakból származik. Minden egyéb kórokozó valamikor a születés utáni idõben kerülhet az újszülött szemrésébe, s ezekre értelemszerûen nem hathat a profilaktikusan alkalmazott szemcsepp. A kórokozók többnyire Gram pozitív és negatív baktériumok: Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae, egyéb Streptococcusok, Pseudomonas-, Serrata-, Klebsiella-, és Enterococcus fajokhoz tartozó kórokozók (23). A legtöbb esetben ezeket nem izolálják. Az ezüstnitrát szemcsepp okozta kémiai irritáció jól megkülönböztethetõ az infekciós eredetûektõl és spontán gyógyul 1-2 nap alatt.

Chlamydia trachomatis conjunctivitis A Chlamydia trachomatis az Egyesült Államokban leggyakrabban elõforduló újszülöttkori infekció, a szülõutakon keresztül fertõzõdik az újszülött. Jelentõsége azáltal van, hogy nem kizárólag conjunctivitist, hanem általános infekciót is okozhat (pl. az orr-garatban, középfülben, vaginában és a rectumban). Régi tapasztalat, hogy számos egyéb kórokozó a conjunctiván keresztül jut a szervezetbe. A klasszikus inkubációs idõ 5-14 nap között változik, a conjunctivitis jelei a születéskor is már jelen lehetnek, amennyiben a születés elõtt bekövetkezett a magzatburok repedése. A tünetek nem specifikusak, hasonlíthatnak a gonorrhoeára. Kezdetben vízszerû a váladék, ami késõbb válik sûrûbbé, gennyessé. Általában féloldali, vagy mindkét szem is lehet érintett. Olykor pszeudomembránok jelenhetnek meg a conjunctivában, a szemhéjak duzzadtak lehetnek. A felnõttkori esetekkel szemben csomók soha nincsenek jelen a fejletlen nyirokrendszer miatt. Általában az infekció enyhe és magától gyógyulhat, ritkán súlyos komplikációk is kialakulhatnak (szaruhártya-komplikációk) (8).

Conjunctivitis gonorrhoeica (Ophthalmoblenorrhoea neonatorum) A Neisseria gonorrhoeae Gram-negatív diplococcus. A kórokozó egyik tulajdonsága, hogy ép hámsejtbe is képes behatolni, s ott gyors osztódásnak indul (intracellularis diplococcus)(27). Típusos esetben a gonorrhoeás conjunctivitisre a hyperakut lefolyás a jellemzõ, amelyhez jelentõs szemhéj ödéma, chemosis és purulens váladékképzõdés társul a születés után 24-48 órán belül. A szemhéj duzzanat oly kifejezett lehet, hogy a felgyülemlõ, kezdetben inkább hígabb váladék összegyûlik a szemrésben, s a szemrés feltárásakor nyomással szinte kifröccsenhet a szemrésbõl, megfertõzve a kezelõ személyzetet. (Az

ilyen újszülöttek szemének vizsgálata védõszemüveg nélkül tilos!). A diagnózis késõi felállítása és a kezelés késve történõ elkezdése miatt a szaruhártya ulceralodhat, perforáció alakulhat ki, ami szaruhártya heggel gyógyulván súlyos látáskárosodást okozhat. Septicaemia, meningitis kialakulása is elõfordulhat.

Bakteriális conjunctivitisek Számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium kerülhet szóba, rendszerint a 4-5. napon jelentkeznek a születés után: szemhéj ödéma, gennyes váladékozás, chemosis. A fertõzõdés akár a fertõzött magzatvízzel is történhet, de a szülõutakon át is. A fertõzés eredetét gyakran lehetetlen kideríteni, mert közvetlenül a szülés után is keletkezhet. Az újszülöttek conjunctiva baktérium flóra tenyésztése kapcsán, mint transiens baktériumok, gyakran kimutathatók (21). Különleges jelentõsége van a Pseudomonas aeruginosa – szerencsére igen ritka – fertõzésnek, mert gyors lefolyása során cornea perforációt és ezen keresztül endophthalmitist okozhat, akár letális kimenetel is elõfordulhat (1).

Vírus okozta conjunctivitisek Az utóbbi idõben a diagnosztizált genitális herpes infekciók száma az Egyesült Államokban 1966 és 1981 között nyolcszorosára növekedett, évente 600.000 új genitális herpes fertõzést diagnosztizálnak (30). Bár mindkét Herpes simplex vírus típus képes újszülöttekben conjunctivitist okozni, az esetek 70%-ában a HSV-2 típus a kórokozó. A fertõzés hüvelyi úton keresztül történik, de a transzplacentáris fertõzõdés is elõfordulhat. A klinikai tünetek tipikus esetben a születés után két héten belül jelentkezhetnek, egy vagy mindkét szemen. Elõfordulhat a herpeses fertõzés elsõ tüneteként, vagy megelõzhetik a bõrben vagy a szemhéj szélén jelentkezõ hólyagos elváltozások. Hacsak nem jelentkezik a típusos herpeses keratitis, a tünetek jellegtelenek: enyhe szemhéj ödéma, mérsékelt conjunctiva belövelltség, s rendszerint serosanguinosus váladékozás jellemzi a klinikai képet. Gennyes váladékozás nem jellemzõ. Az újszülöttek corneája felszínén mikrodendritikus, vagy térképszerû beszûrõdések láthatók, a felnõttkori faágszerû formák kevésbé jellemzõek. A váladékban mononuclearis sejtek, a conjunctivalis membránban polymorphonuclearis leukocyták mutathatók ki. Laboratóriumi diagnózis Az újszülöttkori infekciók pontosabb diagnosztizálásához alkalmas módszer a conjunctiva kaparék (kenet) citológiai vizsgálata, illetve a kórokozó tenyésztése. A kenet Gram-festése a baktériumok fajtájára ad felvilágosítást. A Giemsa-festés a gyulladásos sejt sejtmagjain látható basofil zárványok kimutatására, míg a Papanicolaou-festés a Herpes simplex vírus kimutatására szolgál. 25

2011-4.p65

25

2012.03.29., 13:54



A tenyésztéshez steril folyadékkal nedvesített vattapálcával kell végigsimítani a conjunctivát, s megfelelõ táptalajra juttatni az anyagot. A baktérium törzsek és a N. gonorrhoeae könnyen diagnosztizálható ezzel a módszerrel. A C. trachomatis immunfluorescens technikával 90%-ban biztonságosan kimutatható. Vírusok tenyésztése akkor válik szükségessé, ha Herpes simplex fertõzés gyanúja lép fel. A conjunctivitisek terápiája A terápia megválasztásának alapja a helyes diagnózis felállítása. A vizsgálat után alkalmazott kötõhártya kenet cytológiai vizsgálata, illetve baktérium-tenyésztés eredménye elengedhetetlen a megfelelõ antimikrobiális gyógyszer kiválasztásához (1. táblázat). Az újszülött szemét 1-2 nap, vagy egy hét múlva ellenõrizni kell, hogy a kezelés hatásos-e. A legtöbb esetben a kezelés elkezdése után hamarosan javulás mutatkozik. Ha a folyamat nem javul elég gyorsan, lehetséges, hogy könnyút elzáródás áll fenn. A chlamydialis conjunctivitisek esetében az újszülöttek 7-19%-ában orális erythromycin kezelésre is szükség lehet (8). A herpes vírus okozta infekció kezelése újszülöttekben a fertõzés kiterjedtségének függvényében történjék. Az általános és idegrendszeri fertõzés fulmináns is lehet. Ezért a helyi illetve általános antivirális kezelés speciális döntést igényel. Sokak véleménye szerint az újszülöttek bármely herpes simplex vírus infekciója általános kezelést tesz szükségessé (30). Etiológia

Kezelés

Kémiai

Kezelést nem igényel

Chlamydia

Erythromycin szemcsepp/kenõcs, illetve általánosan erythromycin szirup 50mg/kg/ naponta szájon át 14 napon át 2-4 dózisra szétosztva

Baktériumok Gram-pozitív 0,5% erythromycin szemcsepp, v. 1%-os coccusok tetracyclin kenõcs 4 óránként 7 napig Gram-negatív Gentamycin vagy tobramycin kenõcs napi 4x 7 napig Neisseria Penicillin G vizes oldata 100.000 NE/kg/nap gonorrhoeae négy részre elosztva 7 napig. Penicillináz termelõ törzs esetében ceftriaxon 25-50 mg/kg négyszer, vagy intramuscularisan 1x naponta 7 napig, vagy gentamycin 5 mg/kg/nap két részre osztva 7 napig. Helyi kezelés a szem-toiletten kívül nem feltétlen szükséges általános kezelés mellett: Penicillin 200.000 NE/5ml deszt. vízben szemcseppként 5-6x/óra (25) Virus Herpes 7 napig Virgan (Ganciclovir) szemgél 2 óránként, simplex vírus vagy a cornea behámosodásáig, de 21 napnál nem tovább. Általánosan Acyclovir 10 mg/kg 8 óránként 10 napig 1. táblázat

A conjunctivitisek kórokozó szerinti gyógykezelése Újszülöttek dacryocystitise A könnylevezetõ rendszer üregesedése a fejlõdés folyamán a könnytömlõ irányából a 4. magzati hónapban indul meg részben a könnycsövecskék, részben lefelé a könnycsatorna irányába. Az üregesedés a születéskor az esetek 96-98%-ában még nem fejezõdik be, nem éri el az alsó orrjáratot. A ductus nasolacrimalist vékony, reziduális membrán zárja le. Ez a membrán általában spontán felszívódik, vagy az atmoszférás levegõre kerüléskor nyílik meg az elsõ légvételkor (22). Amennyiben ez nem következik be, a következõ kórképek alakulhatnak ki: Saccus amniotokele Újszülöttekben a könnyszekréció a születéskor már mûködik. Ha a könnylevezetésnek akadálya van, a magzatvíz bekerülvén a saccusba, azt kitágíthatja. Ilyenkor enyhe, reakciómentes duzzanat látható a könnytömlõ tájékán (amniotokele). Vagy spontán, vagy a könnyút átfecskendezése után rendszerint elmúlik. Dacryocystitis neonatorum (akut mucokele, pyokele) A könnytömlõben pangó könnybe kerülõ baktériumok okozzák a könnytömlõ heveny gyulladását. Klinikailag a könnytömlõ tájékán, az eset súlyosságától függõ, kivörösödött duzzanat látható, a szemrés is rendszerint váladékos. Antibiotikus szemcsepp alkalmazása mellett haladéktalan átfecskendezés, könnytömlõ szondázás szükséges. A könnylevezetés helyreállítása után rendszerint néhány nap alatt gyógyul (13). Dacryocystitis neonatorum chronica Gyakran fordul elõ, hogy a nem megnyílt könnylevezetõ csatorna miatt a pangó váladék krónikus gyulladást, könnyezést okoz. Rendszerint az újszülött elsõ 1-2 élethetében alakul ki, és spontán ritkán szûnik meg. Akkor van erre gyanú, ha a szokásos antibiotikus kezelés ellenére a könnyezés, a szemrés váladékossága nem szûnik meg, vagy átmeneti javulás után ismét visszatér. Terápia Szemcseppes kezelés: Miután a ductus orrfelõli nyílásának spontán megnyílása még az elsõ 12 hónapban is várható, nem szükséges azonnal szondázni. Antibiotikum szemcsepp alkalmazása mellett (napi 4-6x Brulamycin, Oftaquix, vagy Tobramycin szemcsepp) az anyát meg kell tanítani, hogyan kell a saccusra nyomást gyakorolva a váladékot a ductus felé masszírozni. E manõver napi többszöri alkalmazása során a membrán az orri beszájadzásnál átszakadhat, a könnylevezetés akadálytalanná válik, s a tünetek néhány nap alatt megszûnnek, nincsen szükség beavatkozásra. Könnyutak szondázása Általános a vélemény, hogy a szondázást fél éves (akár 1 éves) korig halaszthatjuk, ha nincs akut fellob-

26

2011-4.p65

26

2012.03.29., 13:54



banás a saccusban (13,28). A szondázást helyi érzéstelenítésben lehet elvégezni, ilyenkor a mosófolyadék esetleges aspirációjának a veszélye minimális. A mûvelet elég kényes a szûk anatómiai viszonyok miatt (álutak képzõdhetnek), s nehézsége akkor mutatkozik, ha a ductus csontos üregesedése valamely okból nem következett be (koraszülöttek esetében gyakoribb). A ductus megnyitása, a könnylevezetés helyreállítása olykor nagy türelmet igényel szülõtõl, orvostól egyaránt. Csak igen ritkán van szükség mûtétre (dacrycystorhinostomia), esetleg szilikon csövecske átmeneti implantálására (19,24).

Egyéb újszülöttkori fertõzéses megbetegedések Chorioretinitisek A szemfenéki veleszületett gyulladásos kórfolyamatok szerencsére ritkák, és felderítésük nagy körültekintést igényel. Már a terhes-gondozásnak is nagy szerepe lehet, bizonyos betegségek ugyanis a születés elõtt tisztázhatók (toxoplasmosis, syphilis, genitalis herpes simplex, stb), ha erre a szülész orvos gondol. A terhesség elõtt meglévõ, vagy a várandósság idején fellépõ fertõzések nem feltétlen okoznak tüneteket az anyában, ugyanakkor a hüvely mikrobiológiai vizsgálata, esetleg bizonyos szerológiai vizsgálatok felhívhatják a figyelmet a születendõ magzatra leskelõdõ veszélyekre. Ezen gyulladások közös jellemzõje, hogy újszülött korban nem feltétlen okoznak jól látható tüneteket, ezért felderítésük kizárólag célzottan, szûrõ-jellegû szemfenék vizsgálat révén lehetséges. A látászavar, ami a legfontosabb tünet szokott lenni, nem derül ki a látás újszülöttkori fiziológiás fejletlensége miatt, hacsak mindkét szem egyaránt nem érintett. Ez esetben 4-6 hetes korban tûnik csak fel, hogy a csecsemõ nem fixál, esetleg nem követi a mozgást szemeivel. Ezek a vizsgálatok a prenatális profilaxis körébe tartoznak.

1. Kongenitális toxoplasmosis A veleszületett fertõzés akkor alakul ki, ha az egyébként egészséges várandós nõ Toxoplasma gondii cystával fertõzõdik, majd a kórokozó a placentán keresztül a magzatba jut (4,5,15). A cysták állati eredetû húsok fogyasztása révén, vagy oocysta formában macska ürülékébõl, a szemétbõl vagy a talajról kerülhetnek a béltraktusba. A terhesség idején történõ fertõzõdéskor gyakoriak a spontán abortusok, koraszülések, halva születések. Ha a terhesség elsõ trimeszterében keletkezik a fertõzés, az újszülöttben görcsök, intracranialis kalcifikáció és retinitis alakulhat ki. A terhesség harmadik trimeszterében fellépõ fertõzõdés esetében gyakran csak retinitis alakul ki. Ilyenkor a fertõzött újszülöttek 80%ában inaktívnak látszó hegek láthatók a szemfenék hátsó pólusán, a macula tájon, többnyire mindkét szemben. A legtöbb (90%) fertõzött újszülött a születéskor asymp-

tomatikus toxoplasmosis szempontjából, bár a szérumból az antitestek már kimutathatók. Feltételezhetõ, hogy az idõsebb gyermekek és felnõttek esetében a kongenitális, szubklinikai fertõzõdés reaktiválódásáról van szó. Gyakori lelet, hogy a régi heg mellett friss beszûrõdések láthatók a szemfenéken. Az elváltozás általában kerek vagy ovális, átmérõje különbözõ nagyságú lehet. A chorioretinitishez granulomatosus vagy nem granulomatosus iridocyclitis is társulhat. Toxoplasmosis kapcsán a következõ szemészeti kórképek alakulhatnak ki: cataracta, amblyopia, phthisis bulbi, opticus atrophia, retina-leválás, macularis hegek és macularis membránok (15). Klinikai kép A kongenitális toxoplasmosis ritkán derül ki az élet elsõ napjaiban, heteiben, hacsak az anya toxoplasmosisa miatt ilyen irányú célzott vizsgálatok nem történnek az újszülöttben (15). A klinikai képre a szemfenéken, a maculan vagy környékén 2-3 papillányi, többnyire kerek, pigmentált hegek a legjellemzõbbek egyik vagy mindkét szemben. Akut esetben vattaszerû fehér beszûrõdés látható a chorioideában, amelyet ödéma vesz körül. A folyamat 2-3 hét alatt hegesedik, s ilyenkor más eredetû hegekhez válik hasonlóvá, újszülöttkorban azonban annyira jellegzetes, hogy a diagnózis nagy valószínûséggel felállítható (5). Differenciál-diagnosztikai szempontból az igen ritkán elõforduló fejlõdési rendellenesség, a macula coloboma jön szóba, ez azonban mindig centrálisan helyezkedik el. Egyéb tünetek, mint láz, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, sárgaság, bõrkiütés, petechiák, myocarditis, encephalitis is elõfordulhatnak. Késõbb hydrocephalus, agyi meszes gócok, görcsök, psychomotoros retardáció is kialakulhatnak. Diagnózis A toxoplasmosis a különbözõ laboratóriumi szerológiai tesztek segítségével bizonyítható. Leggyakrabban a Sabin-Feldmann festék teszt, az enzimhez kötött immunosorbens assay (ELISA) és az indirekt fluoreszcens antitest (IFA) teszt használatos. A Toxoplasma gondii direkt izolálása a szem szöveteibõl és annak egér intraperitoneális üregébe juttatásával tenyészthetõ. Ez ritkán alkalmazott diagnosztikai módszer. Computer tomographia és MRI vizsgálat az intracraniális elváltozások detektálására alkalmas (5). Számos egyéb laboratóriumi módszer ismeretes a diagnózis tisztázására, ezek azonban megfelelõ szakemberek bevonását teszik szükségessé. A kongenitális toxoplasmosis kezelése Általános kezelésként több hatásos gyógyszer ismeretes a T. gondii cystákkal szemben, de nincs olyan kemoterápiás szer, amely elpusztítani volna képes a betokolódott oocystákat (15,26,29). Utalok a Focus Medicinae e számában megjelent egyéb közleményekre. Helyi szemészeti kezelésre nincs szükség. 27

2011-4.p65

27

2012.03.29., 13:54



2. Cytomegalovírus retinitis A cytomegalovírus fertõzésekkel e számban külön cikk foglalkozik. Újszülöttkorban szinte sohasem fordul elõ, csak a késõbbi években (18). Diagnózis A típusos szemfenéki retinitis diagnózisa már megjelenésekor nagy valószínûséggel felállítható, amely kiegészíthetõ laboratóriumi módszerekkel is. Jellemzõk a retinában, fõként nagy erek mellett jelentkezõ vérzések, beszûrõdések, és a torpid lefolyás. Kezelés Antivirális szerek (ganciclovir, foscarnet) léteznek (12), de a részletekkel itt nem foglalkozunk, tekintve, hogy újszülöttkorban gyakorlatilag még nincsen e gyógyszerekre szükség.

3. Rubeola-retinitis Ha az anya a terhesség elsõ trimesterében fertõzõdik, a magzat retináján un. „só-bors” retinitis alakulhat ki, amely nem specifikus elváltozás, az epithelium összecsapzódása felel meg a borsszemcséknek, a pigmenthiányos fehér foltocskák a sószemeket utánozzák. A látásfunkciók jók is lehetnek, gyakran azonban kongenitális cataracta takarja a fundus képet, ennek mûtéti megoldása sohasem eredményez tökéletes látást a látópályák hiányos fejlõdése miatt, amely a fény csökkent szembe jutásának a következménye (deprivációs amblyopia). Gyógyszeres kezelést nem igényel.

4. Kongenitális syphilis Rendkívül ritkán fordul elõ különbözõ okokból. A Penicillin széleskörû alkalmazása az aktív syphilis ellen, valamint a szerológiai vizsgálatok a terhesség elõtt kiszûrik a pozitív eseteket, ezek a kötelezõ profilaxis részei (16). Látens syphilisben szeropozitivitás ugyan kimutatható, azonban más aktív szervi betegség nem jellemzõ. Az akut syphilisszel született újszülöttek tünetei a következõk: láz, kiütések, pneumonitis, hepatomegalia. Esetenként aktív chorioretinitis látható a szemfenéken, ebben a stádiumban azonban ritkán derül ki. Többnyire szegmentális chorioiditis után kialakuló pigmentáció látható a periférián, amelyet az élet késõbbi szakaszaiban véletlenül fedeznek fel A típusos kongenitális syphilisre a Hutchinson triász a jellemzõ: percepciós nagyothallás, cakkos szélû, hordó alakú fogak és a keratitis interstitialis vagy parenchymatosa. Értelemszerûen az elsõ kettõ újszülött korban még nem észlelhetõ, a keratitis azonban már az elsõ évben is kialakulhat. Ez függ az újszülött immunrendszerének fejlettségétõl, ugyanis a cornea stromájának gyulladását antigén-antitest komplement közvetített immunreakció okozza (nem kizárólag syphilisre jellemzõen). Az ödémásan elborult cornea a stromába benö-

vekvõ erek révén tisztul fel, ezek az erek késõbb elzáródnak, de az egyén élete végéig láthatóak maradnak, egyesek ezt pathognomicus tünetnek tartják. A keratitis helyi szteroid kezelést igényel. Diagnózis A diagnózis felállítása a szokásos szerológiai reakciók elvégzése után nem nehéz. Kezelés A rendkívül ritka aktív betegség esetében a Penicillin kezelés haladéktalan megkezdése szükséges. Irodalomjegyzék

1. Burns R.P., Rhodes D.H. Jr.: Pseudomonas eye infections as a cause of death in premature infants. Arch. Ophthalmol., 65, 517-525, 1961 2. Credé C.S.R.: Die Verhütung der Augenentzündung der Neugeborenen. Acta Gynäkol., 18, 367-370, 1881 3. Csapodi I.: A blenorrhoea neonatorum statisztikájához. Szemészet 3, 53-55, 1882 4. Desmonts G., Couvreur J.: Toxoplasmosis in pregnancy and its transmission to the fetus. Bull N.Y. Acad. Med., 50, 146-159, 1974 5. Desmonts G., Daffos F., Forestier F. et al.: Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis. Lancet, 1, 500-504, 1985 6. Eü. Min.: Csecsemõ- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium protokollja egészséges újszülött ellátásáról a szülõszobában és a gyermekágy alatt. 2008 7. Guerina N.G., Hsu H.W., Meissner H.C. et al.: Neonatal serologic screening and early treatment for congenital Toxoplasma gondii infection. N. Engl. J. Med., 330(26), 1858-1863, 1994 8. Hammerschlag M.R., Chandler J.W., Alexander E.R. et al.: Erythromycin ointment for ocular prophylaxis of neonatal chlamydial infection. JAMA, 244, 22912293, 1980 9. Holmes K.K.: The Chlamydia epidemic. JAMA, 245(17), 1718-1723, 1981 10. Hennis H.L., Scott A.A., Apple D.J.: Cytomegalovirus retinitis. Surv. Ophthalmol., 34(3), 193-203, 1989 11. Isenberg S.J., Apt L., Wood M.: A controlled trial of povidone-iodine as prophylaxis against ophthalmia neonatorum N. Engl. J. Med., 2, 332(9), 562-566, 1995 12. Jacobson M.A., Wilson S., Stanley H. et al.: Phase I study of combination therapy with intravenous cidofovir and oral ganciclovir for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis., 28(3), 528-533, 1999 13. Korchmáros I.: Veleszületetten zárt könnylevezetõ utak kanülszondázásának értékelése. Szemészet, 109, 279-280, 1972 14. Larsen S.A., Steiner B.M., Rudolph A.H.: Laboratory diagnosis and interpretation of tests for syphilis. Clin. Microbiol. Rev., 8(1), 1-21, 1995 15. Manschot W.A., Daamen C.B.F.: Connatal ocular toxoplasmosis. Arch. Ophthalmol., 74, 48-54, 1965

28

2011-4.p65

28

2012.03.29., 13:54



16. Nemzeti Erõforrás Minisztérium Szakmai Protokollja az egészséges újszülött ellátásáról a szülõszobában és a gyermekágy alatt. Eü. Közlöny LXI. Évf. 7, 1308, 2011 17. Németh J., Váry I., Betkó J. et al.: Magyar szemészeti bibliográfia. Nyctalus Orvosi Kiadó, Budapest, 2006 18. Nicholson D.H.: Cytomegalovirus infections of the retina. Int. Ophthalmol. Clinic., 15(4), 151-162, 1975 19. Nowinski T.S., Flanagan J.C., Mauriello J.: Pediatric dacryocystorhinostomy. Arch. Ophthalmol., 103, 1226-1228, 1985 20. Paul T.O.: Medical management of congenital nasolacrimal duct obstruction. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus, 22, 68-70, 1985 21. Perkins R.E., Kundsin R.B., Pratt M.V. et al.: Bacteriology of normal and infected conjunctiva. J. Clin. Microbiol., 1, 147-149, 1975 22. Petersen R.A., Robb R.M.: The natural course of congenital obstruction of the nasolacrimal duct. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus, 15(4), 246-250, 1978 23. Prentice M.J., Hutchinson J.R., Taylor-Robinson D.: A microbiological study of neonatal conjunctivae and conjunctivitis. Br. J. Ophthalmol., 61(9), 601-607, 1977

24. Robb R.M.: Success rates of nasolacrimal duct probing at time intervals after 1 year of age. Ophthalmology, 105, 1307-1309, 1998 25. Rothenberg R.: Ophthalmia neonatorum due to Neisseria gonorrhoeae: Prevention and treatment. Sex. Transm. Dis., 6(2suppl), 187-191, 1979 26. Tabbara K.F., O’Connor G.R.: Treatment of ocular toxoplasmosis with clindamycin and sulfadiazine. Ophthalmol., 87, 129-134, 1980 27. Ullman S., Roussel T.J., Forster R.K.: Gonococcal keratoconjunctivitis. Surv. Ophthalmol., 32(3), 199-208, 1987 28. Véli M., Gergely K., Bányai M.: Koraszülöttek könnytömlõgyulladása és kezelése. Szemészet, 114, 89-95, 1977 29. Virkola K., Lappalainen M., Valanne L. et al.: Radiological signs in newborns exposed to primary Toxoplasma infection in utero. Pediatr. Radiol., 27, 133136, 1997 30. Whitley R.J., Nahmias A.J., Visintine A.M. et al.: The natural history of herpes simplex virus infection of mother and newborn. Pediatrics, 66(4), 489-494, 1980

29

2011-4.p65

29

2012.03.29., 13:54


Perinatális infekciók bõrgyógyászati vonatkozásai

Perinatális infekciók bõrgyógyászati vonatkozásai Dr. Wikonkál Norbert Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Bõrgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A perinatális infekciók számos bõrgyógyászati manifesztációval jelentkezhetnek, ezeket a kórképeket a bõrgyógyász más szakmákkal együttesen észleli és kezeli. Az infekció típusától és a kialakuló tünetek súlyosságától függõen szoros kollaborációban történik a diagnózis felállítása és a kezelés, tekintve az érintett páciensek speciális ellátási igényeit. Az infekciók a bõr mellett egyéb szerveket is érinthetnek, így infektológiai, szemészeti, hepatológiai konzíliumra is gyakran van szükség. A fiziológiás reakciók mellett létrejövõ infekciók a bõrgyógyászati tünetekkel járó kórképek esetén feloszthatóak virális, bakteriális és mycoticus infekciókra.

Summary: Perinatal infections may occur with several dermatological manifestation, dematologist observes and treats these diseases with other professionals. Diagnosis and treatment are in close collaboration with type of infection and severity of developing symptoms according the special needs of concerned patients. Infections can affect other organs besides skin, therefore infectious, ophthalmological, hepatology consiliums are often necessary. Infections, generated near physiological reactions can be divided up viral, bacterial and mycotic infections in case of diseases associated with dermatological symptoms.

Kulcsszavak: perinatális, neonatális, urticaria, bakteriális infekciók, vírusinfekciók

Key words: perinatal, neonatal, urticaria, bacterial infections, víral infections

Bevezetés

amely a hajlatokban jelentõsebb mennyiségben halmozódik fel. Ez a viaszos bevonat már immunológiailag aktív, mivel vizsgálatokkal igazolták, hogy antimikrobiális proteineket és peptideket (APP) tartalmaz, emellett megtalálhatóak benne a természetes (innate) immunitás egyéb fontos alkotói is, mint a lysozim, α-defenzinek (HNP1–HNP3), ubiquitin és psoriazin. Emellett maga a zsírsavösszetétele is különleges, anti-mikrobiális szabad zsírsavakat is tartalmaz, amelyek az antimikrobiális proteinekkel együtt mikroorganizmusok elpusztítására képesek. Elsõként azokat a fiziológiás reakciókat tekintjük át, amelyek differenciál-diagnosztikai szempontból jelentõsek.

A perinatális, azaz a terhesség 28-ik hetétõl a szülést követõ egy héten belül kialakuló infekciók számos bõrgyógyászati manifesztációval jelentkezhetnek. Természetesen ezeket a kórképeket a bõrgyógyász más szakmákkal együttesen észleli és kezeli, hiszen a betegek ellátása általában neonatológiai, gyermek-, gyermekgyógyászati intenzív osztályon történik. Emellett az infekció típusától és a kialakuló tünetek súlyosságától függõen szoros kollaborációban történik a diagnózis felállítása és a kezelés, tekintve az érintett páciensek speciális ellátási igényeit. Az infekciók a bõr mellett egyéb szerveket is érinthetnek, így infektológiai, szemészeti, hepatológiai konzíliumra is gyakran van szükség. A kialakuló kórképek között vannak elsõdlegesen a bõrt érintõ infekciók, vannak olyan kórképek, amelyek a szexuális úton átvitt kórképek (STD) közé tartoznak, így a fertõzõ anya ellátása tartozik a bõrgyógyászati praxisba. Ez utóbbi körbe tartoznak a klasszikus értelemben vett nemi betegségek, amelyek közül a magyar terhesgondozási és nemibeteg-gondozási gyakorlat eredményes munkájának köszönhetõen a konnatális syphilis mostanra nagyon alacsony incidenciával járó betegséggé változott. A gonorrhoea azonban továbbra is jelentõs problémát jelent, mivel az érintett nõk jelentõs része tünetmentes, így nem derül fény a fertõzöttségre és ezzel veszélyezteti a születendõ gyermek egészségét. A különbözõ perinatális fertõzések újszülöttkori megjelenése azért is különleges, mert az újszülött bõre jelentõsen különbözik a késõbbi életkorban jelenlévõ bõrtõl. A bõr felületét még ebben a korban a magzatmáz, a vernix védi. A vernix caseosa a terminusra született újszülöttek bõrét borítja, eredete a faggyúmirigye váladéka, a leváló epithelialis sejtek és a lanugo hajszálak. A megjelenése fehéres-sárgás túrószerû bevonat,

Fiziológiás reakciók Átmeneti jelenség lehet az újszülött bõrén az erythema toxicum neonatorum, más néven uricaria neonatorum. A terminusra született újszülöttek közel felénél alakul ki, a születést követõ 2.-5. nap között jelenik meg, általában szerény kiterjedésû. Klinikailag a baba bõrén elszórtan észlelhetõek alig infiltrált, erythemas maculák, esetenként beszûrtebb papulák, amelyek ritkán pustula formáját is ölthetik. A bõrjelenségek spontán regrediálnak a 14. napra, szubjektív panaszokat nem okoznak. Mind koraszülött, mind túlhordott babáknál a kialakulás esélye lényegesen kisebb. A kórkép eredete nem tisztázott, a folyamat hátterében a citokin-egyensúly felborulását feltételezzük. Vizsgálatok emelkedett interleukin-1, IL-8, E-selectin, aquaporin-1 és -3 szintet igazoltak ezen esetekben. Mivel ez az állapot elsõdlegesen szõrrel fedett testtájon alakul ki, így a szõrtüszõk aktív részvételét feltételezzük. Ha szövettani vizsgálatra kerül sor, jelentõs eozinofil infiltrátum jelenléte igazolható, ami a folyamat allergiás, hyperszenzitivitá-

30

2011-4.p65

30

2012.03.29., 13:54


sos hátterére utalna, de ilyen ágenst konzekvens vizsgálatokkal sem sikerült azonosítani. Az észlelt eozinofília nem specifikus a kórképre, mivel általában igaz, hogy az újszülött bõre sérülésekre eozinofil infiltrátummal reagál. Ennek magyarázata elsõdlegesen az újszülött bõrének speciális immunitásában keresendõ. Sudamina, más néven miliaria crystallina fõként igen apró, tûszúrásnyi, víztiszta bennékû, reakciómentes alapon ülõ hólyagcsákból áll. Jellemzõen a fej-nyaki és a mellkasi régió érintett. A folyamat a verejtékmirigyek elzáródásához köthetõen alakul ki. A sudamina megjelenése a verejték kiválasztó rendszer relatív fejletlenségével áll összefüggésben, ami miatt a mirigykivezetõ csövek elzáródása és retenció alakul ki. Diagnózisa a klinikai képen alapul és spontán is megoldódhat. Makacsabb esetekben is elegendõ szárító hatású külsõ kezelés. Miliaria rubra az újszülöttek 40-50%-ában észlelhetõ a terminusra született babáknál a születés után 4-5 nappal. A folyamat spontán megoldódik, elsõdlegesen differenciál-diagnosztikai jelentõsége van. A bõrtünetek elsõdlegesen az állon, homlokon, az orron, az orcákon jelentkeznek 1-2 mm nagyságú gyöngyház-fehér papulo-pustulák, apró ciszták formájában. Az újszülött egészséges, fejlõdése, táplálkozása zavartalan, nem kelti elesett beteg benyomását. A diagnózis a jellegzetes klinikum alapján felállítható. Ha mégis szövettani vizsgálatra kerül sor, akkor multiplex, keratinnal töltött apró cisztákat észlelhetünk kivezetõ-nyílás nélkül. Az állapot kezelést nem igényel, az apró bõrléziók 1-2 hónap alatt spontán elmúlnak. A fiziológiás reakciók mellett létrejövõ infekciók a bõrgyógyászati tünetekkel járó kórképek esetén is feloszthatóak virális, bakteriális és mycoticus infekciókra az általános részben említetteknek megfelelõen.

Perinatális bakteriális infekciók A bakteriális infekciók közül kiemelt jelentõséggel bírnak mind gyakoriságuk, mind súlyosságuk miatt a Staphylococcus aureus által okozott fertõzések. A Staphylococcus ubiqiter gennykeltõ baktérium, gyakran csak banális fertõzéseket okoz, furunculosis, pyoderma hátterében gyakran megtalálható. A kiterjedtebb formákat olyan toxinokat termelõ törzsek okozzák, amelyek a bõr epidermisének elválását, acantholysist idéznek elõ. Enyhébb esetekben pemphigus neonatorum alakul ki, amely relatíve körülírt, kis kiterjedésû hólyagképzõdéssel járó kórállapot, míg kiterjedtebb esetekben alakul ki a Staphylococcus forrázott bõr szindróma (Stapylococcal Scalded Skin Syndrome, SSSS) más néven Ritter-kór. A folyamat lényege, hogy olyan S. aureus törzsek okoznak fertõzést, amelyek epidermolitikus exotoxinokat, ún. exfoliatinokat termelnek. Ezeknek A és B típusa ismert, mindkettõ proteáz, amely a hám felületes rétegeiben a dezmoszómákat alkotó desmoglein-1-et hasítja és okoz ilyen módon acantholysist. A két exfoliatin közül az egyik a bakterális kromoszómában van kódolva, a másik egy plazmiddal jut a baktérium genomjába. A klinikai


kép a Staphylococcus forrázott bõr szindróma esetén nagyon riasztó, a testfelület nagy részén létrejövõ hámleválás III. fokú égésnek megfelelõ állapotot eredményez, annak minden potenciális szövõdményével. A kis beteg só-víz háztartása felborul, nagyfokú folyadékvesztés történik, illetve a fertõzések iránti fogékonyság nagyon megnõ. Ezzel együtt, a lízis magasan az epidermisben jön létre, ami miatt a re-epithelisatio gyorsan meg tud történni, így az életet veszélyeztetõ jelleg kevésbé kifejezett, mint a szintén kiterjedt lízissel járó toxikus epidermalis nekrolízis, a Lyell-szindróma esetén. Ez utóbbi az elsõ számú differenciál-diagnosztikai probléma, ennek hátterében azonban gyógyszerallergia áll. Ennek mechanizmusa a Fas ligand aktivációja a keratinocyták membránjában, amely „halál-receptor”-mediált apoptosishoz vezet. Ennek a folyamatnak ma már elsõ választású terápiája a 3 gramm/ttkg dózisban alkalmazott IVIG.

Streptococcus fertõzések A Staphylococcus mellett a másik gyakori pyogén kórokozók a különbözõ Streptococcus törzsek. Újszülött korban is kialakulhat impetigo, esetleg bullosus impetigo, de Streptococcus cellulitishez is vezethet. Az impetigo jellemzõje a méz-sárga pörk, amelynek dezinficiens oldattal való eltávolítása nélkül nem remélhetõ gyógyulás.

Syphilis connatalis Járványügyi jelentõsége miatt kiemelt szereppel bír a connatalis syphilis. A folyamat klasszikus megjelenését ma már ritkán látjuk, hiszen a terhesgondozási rendszer fontos eleme a rutinszerûen végzett RPR vizsgálat a terhesség megállapítását követõen. A syphilisszel fertõzött anya terhessége során a magzat szintén megfertõzõdik, így, ha az anya kezelés nélkül marad, akkor a terhesség során számos komplikáció léphet fel. Elõfordul vetélés, koraszülés, halvaszülés, vagy perinatális halálozás. Egyes esetekben az újszülöttnek már születéskor vannak tünetei, más esetekben ezek csak késõbb jelentkeznek. A tünetes syphilises gyermekek, ha nem halva születtek, akkor idõ elõtt születnek hepatosplenomegalia, csontrendellenességek, pneumonia alba, ascites tünetekkel. A bõrtünetek közül kiemelt a pemphigus syphiliticus, de megjelennek tenyéri-talpi maculopapulosus, hámló tünetek is. Az egyéb tünetek változatosak és súlyos szisztémás infekcióra utalnak: fejlõdési rendellenességek, mentális retardáltság, görcsök, láz, anémia, sárgaság. A bõrtünetek is jellemzõek lehetnek. Tünetszegény esetekben a diagnózis megállapítása elmaradhat, így a folyamat a késõi syphilisre jellemzõ tüneteket mutatja. Erre a csont- és fogdeformitások, látás-halláskárosodás, központi idegrendszeri tünetek a jellemzõek. A diagnosztika az újszülött esetén is a klinikai megjelenés mellett szerológiai vizsgálatból áll: quantitatív meghatározással végzünk RPR/VDRL, TPHA, FTA- Abs tesztet, Treponema ELISA-t és PCR-t. Pozitív 31

2011-4.p65

31

2012.03.29., 13:54


IgM teszt esetén liquor vizsgálat, és a hosszú csöves csontok röntgen vizsgálata végzendõ. Korai fertõzõ szifiliszben szenvedõ gravidánál az antilueses terápiát haladéktalanul meg kell kezdeni. Mivel a penicillin injekció beadását követõen lázas reakció, a Jarisch-Herxheimer reakció várható, mely akár magzati halált is okozhat, ennek kivédésére a betegnek megelõzõen 2 napon keresztül napi 20-30 mg Prednisolont vagy ennek megfelelõ dózisú egyéb szteroid készítményt kell adni per os. A kezelés megkezdésére és az elsõ injekció beadása idõtartamára a gravidákat célszerû hospitalizálni. A terápiában ma elsõ választás a 2,4 ME benzathin benzilpenicillin (Extencillin) két egyenlõ részben elosztva mélyen i.m., mindkét oldalra. A kezelést a 8. napon meg kell ismételni. Korábban szifilisszel kezelt terhes nõnek lehetõleg a terhesség elsõ felében biztosító kúrát kell adni! A biztosító kúra, amennyiben nem penicillin túlérzékeny a beteg: egyszeri adag 2,4 ME Extencillin i.m. Az újszülött kezelésére kristályos penicillint használunk 100.000 E/ttkg/die infúzió formájában 4 egyenlõ részben elosztva, 3 ME összdózisban.

Gonorrhoea A nõknél jellemzõen enyhe tünetekkel, az esetek akár felében tünetmentesen zajlik a fertõzés. Néha enyhe fájdalommal, gyakori vizeléssel járó húgycsõgyulladás jön létre, illetve a méhnyak gyulladása alakulhat ki, mérsékelt hüvelyi folyással. Kezelés nélkül a nõk esetében is idültté válik a folyamat. Komplikáció lehet a pelvic inflammatory disease (PID), a méhnyálkahártya gyulladása, a petevezetékek, a hashártya gyulladása, melyek késõbb heges összenövéseket hátrahagyva gyógyulnak. Ez az állapot sterilitáshoz vezethet a petevezeték elzáródása miatt.

Ophtalmoblenorrhoea neonatorum A gonorrhoeaval fertõzött anya szülõcsatornáján való áthaladáskor fertõzõdhet az újszülött conjunctivája. Ez az állapot korábban rettegett szövõdmény volt, mivel súlyos esetben teljes vakságot okozhat. A betegség felnõtteknél is kialakulhat, a fertõzött váladék szemhez való kenõdése kapcsán. Az ophtamloblenorrhoea neonatorum jelenleg fõként Afrikában, Ázsiában, Dél- és Közép-Amerikában fordul elõ. A klinikai kép jellegzetes, típusos a gennyes, mindkét szemet érintõ kötõhártyagyulladás, a conjunctiva belövellt, a szemhéj duzzadt. A conjunctivitis kezeletlen formában keratitist, majd panophthalmitist okoz, mely végül vaksághoz vezet. Az újszülötteknél a Credéféle szemcsepp (1%-os ezüst-nitrát, majd 1%-os ezüst-acetát) bevezetésével elõfordulása drámaian csökkent. Ritkán szisztémás gonorrhea fertõzés esetén is jelentkezhet.

Gonorrhoea sepsis Súlyos esetben az újszülöttben gonorrhoea kapcsán szepszis is kialakulhat. Több szervet egyszerre érintõ


gennyes gyulladás jön létre, amelynek részjelensége a nagy ízületeket, pl. térdet érintõ arthritis és kiterjedt bõrtünetek. A bõrön maculopapulosus elváltozások jelentkeznek, melyek pontszerû vérzést is mutathatnak. Fõleg a térd és a boka szeptikus arthritise látható. A folyamat disszeminációja során endocarditis, purulens meningitis alakul ki, mely szeptikus shockhoz, majd halálhoz vezet. A diagnózis felállításához nõknél a Gram-festéssel végzett (1000x nagyítás, immerziós objektív) mikroszkópos vizsgálat gyakran eredménytelen. Ha a váladékból készült kenetben mégis intracellularis, esetenként extracellularis Gram negatív diplococcusok láthatók, akkor a gonorrhoea diagnózisa egyértelmûen felállítható. A direkt kimutatás hatékonysága nõk esetén csak 50-55%os, ezért a tenyésztésnek kiemelt jelentõsége van. A bakteriológiai tenyésztéshez, antibiotikum érzékenységi vizsgálathoz mintát az urethrából, a cervixrõl, a pharynxból és a rectumból veszünk. Szükség esetén hemokultúra, illetve mirigyváladékból, a conjunctiváról végzett tenyésztés is indokolt lehet. A tenyésztés mellett egyéb vizsgáló módszerek (Gen Probe, PCR, LCR) is használatosak. Terápia: újszülötteknél: ceftriaxon 25-50 mg/ttkg i.v., (az egyszeri dózis a 125 mg-ot nem haladhatja meg) vagy cefotaxime 100 mg/ttkg im. egyszeri dózisként. Disszeminált gonococcus szepszis esetén a betegek kórházi kezelése indokolt.

Vírusinfekciók Varicella Az újszülöttek jellemzõen az anyától kapnak perinatálisan fellépõ Varicella fertõzést. Az ilyenkor akvirált infekció többnyire súlyosabb lefolyású, mint a késõbbi életkorban elszenvedett bárányhimlõ. Ritka, hogy az anya a terhesség utolsó néhány hetében, a szülés alatt, vagy a szülést követõ egy héten belül essen át varicellán, hiszen a populáció átfertõzöttsége igen magas, a legtöbben már gyermekkorban átesnek a fertõzésen. Ma már a vakcináció lehetõsége is rendelkezésre áll, amelyet szintén gyermekkorban szoktak megadni. Ezzel együtt, ha a korábban definiált 28-ik terhességi hét – újszülöttkor elsõ hete közötti idõszakban alakul ki a bárányhimlõ, akkor perinatális varicella fertõzésrõl beszélünk. A Varicella zoster vírussal való elsõ találkozáskor alakul ki a varicella, amelynek lappangási ideje átlag 2-3 hét. A magzatra, újszülöttre nézve kifejezetten veszélyes a fertõzés, mert ilyenkor az anya még nem rendelkezik védettséggel, így sem in utero, sem az anyatejjel nem képes az anya a magzatot antitestekkel ellátni. A varicella klinikai tünetei ugyanolyanok, mint a késõbbi infekció esetén, jellegzetesek a bõrtünetek. Ezek kezdetben erythemas maculopapulosus jellegûek, majd kiterjedten észlelhetõ Herpesvírusokra jellemzõ vesiculaképzõdés, amelyek ezután pörkkel fedett erosiokká

32

2011-4.p65

32

2012.03.29., 13:54


válnak. Ilyen esetekben általában kiterjedten, testszerte jelentkeznek vesiculák. Differenciál-diagnosztikailag nagyon fontos, hogy a hajas fejbõr szinte mindig érintett. Szintén jellemzõ a bõrtünetek egyes formáinak egyidejû jelenléte. Nyálkahártya-elváltozások is észlelhetõek a szájban, hüvelyben, conjunctiván. A hólyagok viszketnek, de vakarás nélkül nyom nélkül gyógyulnak a bõrelváltozások. A kiterjedt bõrtünetek mellett szisztémás tünetek is észlelhetõek subfebrilitás, láz formájában. A varicella szövõdménye lehet, hogy mivel a bõrtünetek viszketnek, az újszülött a bõrt elvakarhatja, ezek impetiginizálódhatnak. Súlyosabb szövõdményként leggyakrabban a varicella pneumomiát észleljük. Ilyenkor a láz folytatódik, illetve visszatér, de elõfordul láz nélküli pneumonia is. A tüdõgyulladás tünetszegény is lehet, de a tachypnoe, dyspnoe és fokozódó cyanosis iránymutató. A tünetek progressziójával respirációs distress szindróma alakulhat ki; akár gépi lélegeztetésre is szükség lehet. Mellkas röntgen igazolhatja a klinikai gyanút. Kiterjedés szerint súlyos fokális, vagy kiterjedt egy- vagy kétoldali interstitialis megjelenésû lehet. Ritkán a pneumonia vérzéses, fatális lefolyású, ez a neonatális varicella infekvió vezetõ haláloka. Legtöbben pneumoniában halnak meg. Egyéb belszervi érintettségként hepatitis, myocarditis, encephalitis, nephritis alakulhat még ki. Ritkán fordul elõ csak, hogy a betegség alig viseli meg az újszülöttet. A diagnózis felállítása a specifikus bõrelváltozások és az anamnézis alapján történik, szerológia végzése lehetséges, de a friss fertõzést még nem feltétlenül lehet kimutatni, mivel a specifikus IgM termelés beindulásához is idõ kell. Mivel a betegség lefolyása súlyos, így a perinatálisan szerzett fertõzéskor javasolt, hogy az újszülöttek mielõbb kapjanak passzív védettséget, Varicella-zoster immunglobulint. Ha a klinikai tünetek súlyosnak minõsíthetõk, akkor érdemes még vírus ellenes acyclovirt adni.

Cytomegalovírus infekció A CMV, más néven HHV5 a jellegzetes citopathiás hatásáról kapta elnevezését, mivel a fertõzött sejtek méretei megnövekednek. Immunkompetens egyéneknél a primer fertõzés gyakran tünetmentesen zajlik; ritkán a mononucleosis infectiosa tünetegyüttes alakul ki, amelyhez hepatitis is társulhat. Kongenitális, perinatális fertõzések az anya primer vagy reaktiválódott CMV fertõzése következtében alakulnak ki, fejlõdési rendellenességek, generalizált fertõzések formájában nyilvánulnak meg. A kongenitális CMV-fertõzés a tünetmentestõl a súlyosig változó mértékû lehet. A transzplacentárisan fertõzõdött magzatok 5%-a halva születik meg vagy röviddel a születés után meghal. A súlyos formákban elsõsorban az idegrendszer károsodása jellemzõ, pl. microcephalia, agyi mészlerakódás, epilepsia. Emellett a belszervi érintettség jelentkezhet hepatosplenomegalia, hepatitis, ascites, véralvadási zavarok formájában. Szemészeti tünetek is jelentkezhetnek retinitis, atrophia


nervi optici, akár amaurosis formájában. A bõrtünetek meglehetõsen jellegtelenek, de a sárgaság, a petechiák utalnak a CMV-fertõzésre. Az infekció lezajlása után változó mértékû szellemi károsodás és süketség, vakság maradhat vissza. Lényeges tudni, hogy a fertõzés az embrionális életben az agykérget károsítja, a magzati korban és a születés körül pedig a szervezet gyulladással válaszol. A cytomegalovírus-fertõzés tehát a terhesség bármelyik szakában veszélyes. Aktív immunizálás a betegség megelõzésére nem áll rendelkezésre, de intravénás CMV immunglobulin adása lehetséges. Ennek jelentõsége abban áll, hogy az anya fertõzésének a következményei nem megjósolhatóak, így igazolt CMVfertõzés esetén a terhesség megszakítása is kérhetõ a terhesség 20. hetéig, mivel az anyai infekció 25–50%ában a magzat is fertõzõdik. A fertõzött magzatok fele megbetegszik, egyharmaduk súlyosan. 6-23%-ban az újszülött tünetmentes, de a második életévre szenzoneuralis hallásvesztés alakul ki. Az anyai infekció igazolása ellenanyag-vizsgálaton alapszik.

HHV-1, 2 által okozott betegségek A Herpes simplex vírus 1 és 2 típusa ma már nem egyértelmûen köthetõ a régebben vélelmezett speciális lokalizációkhoz, mivel korábban a HHV-1-et az ajakherpes, míg a HHV-2-t a genitális herpes kialakulásáért tekintettük felelõsnek. Mindkét vírusra jellemzõ, hogy csak ritkán, 1:1000 – 1:5000 eséllyel okoznak intrauterin infekciót és így magzati károsodást. Ha ritkán mégis bekövetkezik a magzat fertõzõdése, akkor ez a terhesség utolsó harmadában veszélyes. Nagy kockázattal jár a vírussal való megfertõzõdés a magzatnak a szülõcsatornán történõ áthaladása közben. Mivel a herpes genitalis tünetmentes állapotban is fertõzõképes, így anyai genitalis herpes esetén korábban egyértelmûen császármetszést javasoltak. A magzat fertõzõdésére ugyan relatíve kicsi az esély, így a sectio cesarea elvégzésének szükségessége tünetmentes genitalis herpes esetén mára vitatott. Természetesen a szüléskor, vagy azt közvetlenül megelõzõ idõszakban észlelt aktív herpes esetén a per vias naturales szülés kerülendõ. A magzat megfertõzõdése esetén az újszülöttön a primer Herpes simplex-fertõzés tünetei jelentkeznek dominálóan szisztémás tünetekkel, a fertõzõ ágens 75%ban a Herpes simplex virus-2. Az újszülött lázas, gingivitis, gingivostomatitis, conjunctivitis lehet észlelhetõ. Kiterjedt bõrtünetek is jelen lehetnek, ezek herpesre típusosak: erõsen gyulladt alapon csoportos vesiculák, amelyek idõben elhúzódóan jelennek meg, egyszerre észlelünk már pörkkel fedett, erodált vesiculákat frissen megjelenõ vesiculákkal. Disszeminált herpes infekció esetén pneumonia, hepatitis, encephalitis is kialakulhat súlyos icterus, görcsök, epilepsiás epizódok, respirációs distress szindróma kíséretében. A diagnózis felállítása esetenként nem egyszerû, ha a bõr- és nyálkahártya tünetek késõbb jelennek meg. Amikor a jellegzetes száj, szem és bõrérintettség kialakul, akkor lehetõség van kenet vételére. Típusosak a sokmagvú 33

2011-4.p65

33

2012.03.29., 13:54



epithelialis óriássejtek intranuclearis zárványtestek jelenlétével. A szerológiai vizsgálat mellett a vizelet, széklet és liquor vizsgálata is szükséges. A neonatalis HSV fertõzés kezelésére 3 részletre elosztva 60 mg/ttkg dózisban parenteralis acyclovirt alkalmazunk megfelelõ szupportív terápia mellett. A kezelés 14 napos kell, hogy legyen bõr, nyálkahártya és szemérintettség esetén, míg disszeminált, központi idegrendszert is érintõ esetekben 21 napig alkalmazzuk. Ezzel együtt a prognózis kedvezõtlen; disszeminált herpes fertõzés esetén a túlélés nem haladja meg az 50 százalékot. Herpes encephalitis esetén súlyos reziduális tünetekkel lehet számolni. A szem érintettsége esetén a helyi kezelés szerepe is igen nagy.

A fertõzések bõrtünetei leginkább a CMV infekciónál említett diverz jelleget mutatják. A fertõzõdés idejétõl függõen alakulnak ki tünetek: amennyiben az elsõ trimeszterben jön létre a fertõzés, akkor méhen belüli elhalás, fejlõdésben elmaradás, koraszülés, szepszis, központi idegrendszeri tünetek (hydro-, microcephalia, vakság, illetve süketség) alakulhatnak ki. A terhesség második trimeszterére a súlyos agyvelõgyulladás jellemzõ, míg az utolsó harmadban történõ fertõzésnél gyakori a teljes tünetmentesség, de enyhe fokú hepatitis, myocarditis állhat fenn. A fertõzõdött újszülötteknek csupán harmada mutatja a fenti tüneteket (ez a fertõzött anyák gyermekeinek 5-10%-a), azonban a szülést követõ halálozás ebben a körben mintegy 25%-ra tehetõ.

Toxoplasmosis A protozoon fertõzések közül említésre szorul a Toxoplasma gondii infekció, amelyet a macska terjeszt. Az anya terhessége alatt szerzett toxoplasmosis szerepe a perinatális infekciók között szintén nagy jelentõséggel bír, azonban bõrgyógyászati szempontból nem bír speciális jelleggel.

Javasolt olvasmány: Ofer Levy: Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates. Nature Reviews Immunology, 7, 379-390, 2007

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

34

2011-4.p65

34

2012.03.29., 13:54


Cytomegalovírus okozta perinatális infekciók, diagnosztika és terápia

Cytomegalovírus okozta perinatális infekciók, diagnosztika és terápia Dr. László Dániel, Dr. Radnai Katalin, Dr. Siklós Pál Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelõintézet, Szülészeti és Nõgyógyászati Osztály, Budapest Összefoglalás: A cytomegalovírus (CMV) fertõzés az egész világon igen elterjedt megbetegedés. A fertilis életkorig az átfertõzõdés aránya az egyes országokban 40-90%-ra tehetõ. A megbetegedés gyakrabban jelentkezik a rossz szociális körülmények között élõk körében. A betegség az átlag népességben enyhe tünetekkel zajlik le, és általában védettséget ad a továbbiakban a CMV fertõzéssel szemben. A várandósság alatti CMV fertõzés is, tekintettel az enyhe, nem jellegzetes tünetekre klinikailag nem ismerhetõ fel. A lepényen átjutó vírus ugyanakkor a magzatra nézve súlyos károsodást okozhat. A várandósság alatti fertõzések közül a CMV okoz leggyakrabban magzati fejlõdési rendellenességet. A magyarországi születések számát, és az átfertõzöttségi arányt figyelembe véve ez hazánkban évente 54 súlyosan károsodott újszülöttet jelent. A várandósok fertõzésének kimutatására a CMV specifikus IgG és IgM antitestek szerológiai vizsgálata alkalmas. A CMV okozta magzati károsodás kivédésére biztató eredményekkel kecsegtet az intravénás hyperimmun-globulin (IVIG) adása a frissen fertõzött várandósoknak.

Summary: Cytomegalovirus (CMV) infection is a widespread disease throughout the world. 40-90% of the populations in different countries are beyond their primary infection by reacting fertile age. Infections are more common in those living in worse socio-cultural environments. The primary infection generally presents with mild symptoms and usually provides immunity against further CMV infections. Due to the mild, aspecific symptoms CMV infections are most likely unnoticed in pregnant women, as well. The virus, however, may cross the placenta and cause serious harm to the fetus. Of all infections throughout pregnancy the CMV causes the most congenital disorders. Taking Hungarian birth and epidemiologic statistics into account, this infection is responsible for the severe and/or lifelong damage to 54 newborns every year. CMV infections in expectant mothers can be identified by serologic examination of CMV specific IgG and IgM antibodies. Administration of hyperimmune globulin (IVIG) to newly infected pregnant women in order to prevent fetal illness shows promising results.

Kulcsszavak: cytomegalovírus, CMV, várandósság, magzati fertõzés, passzív immunizáció

Key words: cytomegalovirus, CMV, pregnancy, fetal infection, passive immunization

A cytomegalovírus (CMV) rendszertana, szerkezete és felfedezésének története

tõzés méhen belül is létrejöhet, továbbá az exfoliatív citológiai vizsgálat bevezetésével a tipikus sejtek a fertõzött újszülöttek vizeletébõl is kimutathatóvá váltak. Smith, Rowe és mtsai valamint Weller 1956-ban, illetve 57-ben egymástól függetlenül izoláltak elsõként humán CMV törzseket. A cytomegalovírus elnevezés Weller és mtsaitól ered, akik 1960-ban több ízben izolálták a vírust generalizált betegség jeleit mutató csecsemõk vizeletébõl (37).

A cytomegalovírus nemzetség a Herpesviridae, magyarul herpesvírusok családjába tartozik. A törzsön belül számos emlõst fertõzõ faj került leírásra, ezek közös jellemzõje, hogy fajtaspecifikusan kapcsolódnak az adott gazdaszervezethez, egyéb állatokban nem képesek szaporodni. Az emberben létrejövõ fertõzésekért felelõs faj a humán cytomegalovírus (HCMV) törzs, régebbi nevén humán herpesvírus 5 (HHV-5). A törzsön belül is sok különbözõ genetikai tulajdonságú faj izolálható, ennek gyakorlati, illetve patológiai jelentõsége nem ismert (29,44). A többi herpesvírushoz (HSV1,2, VZV, EBV) hasonlóan a CMV is egy DNS láncból és azt körülvevõ kapszidból áll. A fertõzött sejtben a DNS láncról indul meg a virionok szintézise, a sejt citoplazma mennyisége megnövekszik, és a de novo képzõdõ vírusok mikroszkóp alatt látható zárványokat képeznek (28). Ezeket a megnagyobbodott, zárványokat tartalmazó, bagolyszemre emlékeztetõ sejteket Ribbert írta le elõször 1881-ben. Goodpasture és Talbert 1921-ben vetették fel elsõként, hogy a zárványok hátterében vírusfertõzés állhat. 1950-ben Smith és Vellios kimutatták, hogy a fer-

A CMV fertõzés patomechanizmusa, és a fertõzés elleni immunitás Az elsõdleges fertõzés során a vírus a parenchymás szervek hámsejtjeibe jut, ahol megkezdõdik a replikáció. A primer infekció lezajlását követõen a többi herpesvírushoz hasonlóan a CMV is képes az elsõdleges fertõzést követõen a fennmaradásra a nyálmirigyek, vese, máj, belek hámsejtjeiben. Így a késõbbiek folyamán a másodlagos fertõzés és a tünetmentes vírusürítés is elõfordulhat. Egészséges, CMV fertõzésen átesett nõk kb. 10%-ánál a vérbõl és a vizeletbõl kimutatható a virális DNS (41). Mind a humorális, mind a celluláris immunitásnak szerepe van a CMV fertõzés elleni védekezésben. Az elsõdleges fertõzést követõen 4-7 héttel megjelennek 35

2011-4.p65

35

2012.03.29., 13:54



a specifikus IgM antitestek, melyek általában a fertõzést követõ 16-20 hétig mutathatók ki. A specifikus IgG antitestek is megjelennek 6-9 héttel a fertõzés után, és ettõl kezdve az IgG élethosszan kimutatható marad. Az antitestek támadáspontja elsõsorban a virion kapszidjában lévõ gB és gH glikoprotein, a vírust semlegesítõ hatás 50%-ban ennek a két támadáspontnak köszönhetõ. A vírus membránjában elhelyezkedõ pp150, pp28, és pp65 glikoproteinek is nagyfokú immunreakció kiváltására képesek. A CMV fertõzés által kiváltott erõs immunválasz egyéb, esetlegesen rejtett autoimmun betegségek fellángolását okozhatja. A képzõdött ellenanyagok a vírus felszínéhez tapadnak, és így egyrészt megakadályozzák, hogy a vírus újabb sejtet fertõzzön, másrészt megindítják a komplement aktivált, ún. ellenanyag-depedens virolízist. Az IgG antitestek élethosszan megmaradó jelenléte úgy tûnik, nem véd 100%-ban az újabb fertõzés ellen, egyes emberekbõl több különbözõ CMV törzs is izolálható volt. A CMV fertõzés leküzdésében legfontosabb lépést a CD4+ és CD8+ T-sejtek által mediált celluláris immunválasz jelenti. Immunkompetens alany fertõzõdése esetén a pp65 fehérje a CD8+ memóriasejtek legfontosabb célpontja. A betegek harmadánál kimutathatók még a gB fehérje és a pp150 foszfoprotein elleni specifikus Tsejtek. Vélhetõen a pp65 antigén felelõs továbbá a CD4+ lymphocyták aktivációjáért is. Felnõttkorban a sejtes immunválasz zavara esetén jönnek létre az immunszupprimált vagy AIDS betegeknél jelentkezõ súlyos betegség formák, valamint a fejletlen magzati immunrendszer miatt jár a kongenitális CMV fertõzés esetlegesen súlyos következményekkel (40).

A CMV kimutatása és szerológiai vizsgálata A cytomegalovírus humán embrionális fibroblast tenyészeten szaporítható, a sejteken mikroszkóp alatt jól láthatóak a jellemzõ citopatológiai elváltozások A pp65 kapszid glikoprotein elleni antitest segítségével immunfluoreszcencia és ELISA útján is kimutatható a vírus, a legérzékenyebb vizsgálat azonban HCMV DNS kimutatása PCR módszerrel. A vírus direkt kimutatása vérbõl, különbözõ testnedvekbõl és a magzatvízbõl is lehetséges (6,45). A szerológiai vizsgálat során egyaránt lehetõség van a CMV specifikus IgG és IgM antitestek kimutatására. A reaktív IgG szint elsõsorban a lezajlott fertõzésre utal (szeropozitivitás), de pozitív lelet lehet akut fertõzés esetén is. A kongenitalis fertõzésnek elsõsorban a szeronegatív várandósok magzatai vannak kitéve. Az IgM antitestekre reaktív minta általában akut primer vagy szekunder fertõzést jelent, de akut fertõzés mellett is csak 75-90%-ban mutatható ki, és ritkán a fertõzést követõen akár 1 évig pozitív maradhat. Az antigén keresztreaktivitása miatt emelkedett CMV antitest érték mutatható ki Morbilii, Varicella, Herpes simplex, EBV fertõzés esetén (46). A szerológiai vizsgálat nemcsak a betegség kimutatására, hanem annak szûrésére is alkalmas.

Epidemiológia A primer CMV fertõzésen a fertilis korig átesettek aránya a populációban jelentõs földrajzi eltérést mutat: az Egyesült Államokban 50%, Nyugat Európa fejlett országaiban 40-45%, de Nyugat-Szudánban 72%, míg Dél-Amerikában, Kelet-Ázsiában és Indiában a fertilis korú lakosság 90%-a CMV IgG szeropozitív. A rosszabb szociális körülmények között élõk között adott helyen is magasabb a fertõzésen átesettek száma (16,21). Egy jelenleg is folyó vizsgálat során a budapesti és a Budapest környéki lakosság körében ez az arány 64%.

Immunkompetens egyének CMV fertõzése A gyakran tünetmentes fertõzés miatt sokszor nehéz a terjedés útjának meghatározása, a vírus a testnedvek – nyál, vizelet, vér, ondó, hüvelyváladék, anyatej – bármelyikével terjedhet. A fertõzés leggyakrabban a kisgyermekes közösségekben terjed. A fertõzés lappangási ideje 4-8 hét (33). Az elsõdleges fertõzés gyakran tünetmentes, csupán a fertõzöttek mintegy 15%-ánál alakul ki egy, az Epstein-Barr vírus (EBV) által okozott mononucleosis infectiosához hasonló tünetcsoport, amelynek jellemzõi a torokgyulladás, láz, ízületi fájdalom, esetenként hepatosplenomegalia, ritkán kóros májfunkciós értékekkel járó CMV-hepatitis. Cytomegalovírus pneumonia a tünetekkel jelentkezõ fertõzés 6%-ában alakul ki és spontán gyógyul. Differenciál-diagnosztikai szempontból az EBV fertõzéstõl a negatív Paul-Bunnel reakció alapján különíthetõ el, hepatitis fennállása esetén azonban a Hepatitisvírus szerológiai eredmények negatívak (7,13,26). Az elsõdleges fertõzés során a betegség spontán gyógyul, az esetek zömében a CMV azonosítására nem kerül sor. A tünetmentes vírusürítés a betegség lezajlását követõen évekig is fennállhat. Az újraaktiválódó vagy szekunder infekció eredményeként fellépõ betegség ép immunitás esetén a fentieknél is szegényesebb tünetek mellett zajlik.

Immunkomprimált alany CMV fertõzése AIDS betegekben és immunszuppresszív kezelés mellett az elsõdleges fertõzés gyakran extrém magas lázzal jelentkezik, amely pár nap alatt rendezõdik. A viraemiát esetenként bakteriális szepszist utánzó kórkép kísérheti. A generalizált fertõzés részeként, vagy önállóan is kialakulhat gastroenteritis, hepatitis, nephritis, magas halálozással járó CMV pneumonia és encephalitis, illetve a kezelés nélkül 4-6 hónap alatt vakságot okozó CMV retinitis. Az immunkomprimált betegek egészségét tovább veszélyezteti, hogy a szisztémás CMV fertõzés önmagában is immunszuppressziót okoz, gyakoribbá téve a másodlagos bakteriális, elsõsorban Pseudomonas fertõzéseket. A diagnózis a virális DNS kimutatásán alapszik. A célzott kezelés céljából a ganciclovir, ritkábban egyéb antivirális szerek javasoltak, amelyek a vírus replikációt akadályozzák, a már fertõzött sejtekre azonban

36

2011-4.p65

36

2012.03.29., 13:54



nincsenek hatással. A szisztémás fertõzés megelõzésére, és a CMV pneumonia kezelésére is eredményesen használható a CMV immunglobulin (CMV IG), önmagában és antivirális szerekkel kombinálva is (43).

A magzati fertõzés útja, gyakorisága A magzat, illetve újszülött fertõzõdése 3 módon valósulhat meg: 1. Leggyakrabban a méhlepény fertõzõdése az elsõ lépés, a CMV a cytotrophoblast sejtekben felszaporodva átlép a vér-placenta gáton, majd a magzatba jutva számos szövetben, beleértve a vese tubuláris epitheliumát, gyulladást okoz (10). 2. Az anyai genitális traktusból kiinduló, felszálló fertõzés a szülés elõtt ritka, de lehetséges út (34). 3. Szülés során a hüvelyváladék nyelésével/aspirációjával is létrejöhet a fertõzés, továbbá az anyatej is fertõzõ forrás lehet. Egy vizsgálat szerint a CMV-t ürítõ anyák újszülöttjeinek 57%-a fertõzõdött, ugyanakkor egy másik vizsgálat szeropozitív gyermekágyasok 96%-ánál mutatott ki az anyatejbõl CMV DNS-t (15,17,36).

Veleszületett CMV fertõzés A cytomegalovírus egyik legnagyobb jelentõségét az adja, hogy a várandósok megbetegedése során a vírus képes vertikálisan fertõzni a magzatot, a magzati fertõzés pedig méhen belüli elhalással, súlyos, maradandó károsodással járhat.

Epidemiológia A CMV a fejlett világban a leggyakoribb magzati fejlõdési rendellenességet okozó fertõzés a terhesség alatt. A magzati fertõzés az összes terhesség 0,2-2,5%ában jön létre, magasabb a prevalencia a fejlõdõ országokban, és a fejlett országokban az alacsonyabb szociális körülmények között élõknél. A magzati fertõzések többsége a CMV iránt fogékony, szeronegatív várandósok primer fertõzése során keletkezik. A szeronegatív kismamák terhessége során 1-7%-ban jelentkezik primer CMV fertõzés, az Egyesült Államokban ez az érték átlagosan 2,3%. Fokozott kockázatnak vannak kitéve azok, akiknek közösségbe járó, 3 év alatti gyermeke van, mivel a bölcsõdébe járó gyermekek 50-70%-a esik át a CMV fertõzésen és a nyállal és vizelettel történõ vírusürítés a primer fertõzést követõen átlagosan 18 hónapig fennáll (2,20,32).

Az anyai primer CMV fertõzések átlagosan 32%-ában terjed a fertõzés a magzatra. Egyes vizsgálatok szerint a terhesség elõre haladtával nõ a vertikális fertõzés gyakorisága, viszont csökken a magzati károsodás mértéke. A CMV fertõzésen korábban átesett, szeropozitív várandósok 10%-ában rekurrál a betegség a terhesség során, ez esetben a magzati fertõzés kockázata átlagosan csupán 1,4%, de magasabb azoknál, akiknél a primer fertõzés és a terhesség között kevesebb, mint két év telt el. A szeropozitív várandósoknál reaktiválódó CMV fertõzés eredményeképpen károsodott újszülöttek száma nagyon kevés, ugyanakkor ez a csoport még a jelenlegi módszerekkel nem szûrhetõ ki (12,20,32) (1. ábra).

100.000 élveszületés 64%

36%

64.000 CMV IgG pozitív várandós 90%

36.000 CMV IgG negatív várandós 10%

57.600 CMV negatív várandós

6.400 rekur. anyai CMV

98,6%

63.910 CMV negatív újszülött

2,3%

828 CMV fertõzött várandós

1,4%

32%

90 CMV fertõzött újszülött 1%

97,7%

265 CMV fertõzött újszülött

35.172 CMV negatív várandós 68%

35.735 CMV negatív újszülött

20%

54 súlyos és/vagy maradandó károsodást szenvedõ újszülött

1. ábra: A kongenitális CMV fertõzések aránya Magyarországon

37

2011-4.p65

37

2012.03.29., 13:54



A magzati fertõzés tünetei A terhesség alatti CMV fertõzés anyai tünetei nem különböznek érdemben a fent részletezettektõl, szoros nyomon követés mellett a várandósok 30%-a számolt be enyhe, influenza-szerû tünetekrõl, egyébként a fertõzést kísérõ panaszok miatt csak az esetek 10%-ában fordulnak orvoshoz (31). A fertõzött magzatok 5-20%-ánál jelentkeznek tünetek a megszületéskor, ezek az újszülöttek általában súlyosan érintettek. A leggyakoribb tünetek: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Kis születési súly (intrauterin retardáció) Microcephalia Agykamra-tágulat Chorioretinitis Hepatitis Splenomegalia Thrombocytopenia Petechiák Görcsrohamok

Az újszülöttkori halálozás ebben a csoportban 5% és a túlélõk 50-60%-ánál maradandó neurológiai károsodás – látás-, hallás elvesztése, mentális retardáció, epilepszia – várható. A tünetek jelentkezése a terhesség elsõ felében, elsõdleges fertõzésen átesett anyáknál a leggyakoribb (4,32,38). Szekunder fertõzést követõ magzati érintettség esetén a tünetek csupán 0,2-2%-ban jelentkeznek, a halálozás ritka (5). A születéskor tünetmentes, CMV-vel fertõzött újszülöttek 10-15%-ánál csak késõbb, 3 hetestõl 6 hónapos korig, de legkésõbb az elsõ 3 életévben jelennek meg az idegrendszeri tünetek. A perinatális fertõzést követõen gyakrabban jelenik meg egy szepszisszerû tünetcsoport hepatosplenomegáliával, leuko- és thrombocytopeniával, kóros májfunkciós értékekkel, tüdõgyulladással (11,39). A CMV fertõzés a magzati veszteség egyik oka lehet, méhen belüli elhalás esetén a lepény krónikus gyulladásának jelei hívhatják fel rá a figyelmet.

Magzati diagnosztika Anyai CMV fertõzés gyanúja esetén elsõként szerológiai vizsgálat végzése javasolt. Reaktív IgM szint elsõdleges vagy másodlagos fertõzést is jelenthet, amely nehezen különíthetõ el, amennyiben a várandós korábbi immunstátusza ismeretlen. Az anti-CMV IgG aviditás vizsgálata segítséget nyújthat: magas, 65% feletti aviditás 6 hónapnál régebbi, alacsony, 30% alatti aviditás 2-4 hónapon belüli primer infekciót valószínûsít (9,19,22). A magzati fertõzés igazolására amniocentesis végezhetõ, a magzatvízbõl kimutatható a virális DNS. A módszer érzékenysége 70-100%, melyet javít a terhesség 21. hete után, és a fertõzést követõen legalább 6 héttel történõ mintavétel. A hathetes idõtartam a lepényi fertõzés, magzati fertõzés, a magzati vesében történõ

vírusreplikáció és vizelettel való vírusürülés kialakulásához szükséges. Egy vizsgálat során ugyanazon várandósoknál a 21. terhességi hét elõtt és után végzett mintavételekbõl a pozitív esetek száma 30% és 71% volt, ezért a 21. hét elõtt végzett, negatív eredményû amniocentesis esetén a vizsgálat ismétlése javasolt (24). Ritkán hamis pozitív eredményt adhat, ha a minta CMV pozitív anyai testnedvvel szennyezõdik. A vírusszám kvantitatív meghatározása az újszülöttkori betegség súlyosságának elõrejelzése céljából nem hozott egyértelmû eredményt (23,35). A magzati érintettségnek számos ultrahang jele lehet, bár ezek egyike sem specifikus a veleszületett CMV fertõzésre: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Periventricularis kalcifikáció Agykamra-tágulat Microcephalia Hyperechogén belek Hepatosplenomegalia Polymicrogyria Kisagyi hypoplasia Periventricularis (pseudo-) ciszták Periventricularis echogenitás Tágult cisterna magna Növekedési elmaradás Magzatvíz-anomáliák Ascites és/vagy pleuralis folyadék Hydrops Megnagyobbodott lepény (3,14)

A fertõzött magzat 2-4 hetente történõ ultrahangos nyomon követése javasolt, a progrediáló eltérések rossz prognózist jelentenek. A terhesség elsõ felében fertõzõdött magzatok csupán 25%-ánál regisztrálható bármilyen ultrahang eltérés és a negatív ultrahang lelet sem zárja ki a maradandó idegrendszeri károsodás lehetõségét (24,25,27).

Kezelés Ép immunitású várandós primer fertõzése esetén csupán tüneti kezelésre, pl. lázcsillapításra van szükség. Bár a terhesség elsõ felében zajló anyai CMV fertõzést követõen az újszülöttek zöme egészséges lesz, a 20. terhességi hét elõtt felmerül a terhesség megszakítása is a lehetõségek között, ezt a várandóssal meg kell beszélni. Antivirális kezelés ép immunitással rendelkezõ beteg esetén ritkán szükséges, a szóbajövõ gyógyszerek egyike sem csökkentette a vertikális transzmissziót. A tüneteket mutató újszülöttek ganciclovir antivirális kezelése viszont csökkenti a mortalitást és morbiditást (18,42).

Megelõzés A vírus széleskörû elterjedtsége és a gyakran tünetmentes betegség miatt a megelõzés nehéz, de néhány egyszerû lépéssel csökkenthetõ a primer fertõzés kockázata (1).

38

2011-4.p65

38

2012.03.29., 13:54



A CDC (Centers for Disease Control and Prevention) ajánlása a következõket tartalmazza szeronegatív várandósok számára (http://www.cdc.gov/cmv): • A terhesség során ügyeljen a kézmosásra, különösen szennyes pelenkával, orrváladékkal, nyállal történõ érintkezés után! Legalább 15-20 másodpercig mosson kezet meleg, szappanos vízzel! • 6 éves kor alatti gyermekét ne puszilja arcon vagy szájon, inkább adjon egy puszit a fejére és ölelje meg! • Ne osztozkodjon ételen, italon, evõeszközön, fogkefén stb. a gyermekeivel! • Rendszeresen tisztítsa meg a játékokat, asztallapot és egyéb felületeket, amik a gyermek vizeletével vagy nyálával kapcsolatba kerülnek! • Szoptatás esetén – a szoptatás ismert elõnyei bõven felülmúlják a magzati CMV fertõzés alacsony kockázatát!

Aktív immunizáció – védõoltás A veleszületett CMV fertõzés okozta súlyos, olykor maradandó károsodások megelõzésére ideális volna a szeronegatív nõk várandósság elõtti védõoltása. Erre a célra több vakcinát is vizsgáltak, azonban az eredmények szerények voltak, az oltások egyike sem volt képes csökkenteni a magzati fertõzések számát vagy súlyosságát (8).

Passzív immunizáció Egy prospektív vizsgálat során 157, igazolt primer fertõzésen átesett várandós közül 31 esetben igazoltak amniocentesis útján a magzatvízben CMV-t, majd ezek a betegek 200 E/ttkg „kezelési” dózisban intravénás hyperimmun-globulin (IVIG) kezelést kaptak a magzati fertõzés megelõzésére. A többi, amniocentesisen át nem esett várandós 100E/ttkg „megelõzõ” dózisú IVIGet kapott havonta a szülésig. Az IVIG adását visszautasítók képezték a kontroll csoportot (30). • A kezelési csoportban 1/31 volt a CMV fertõzött újszülöttek aránya, a kontroll csoportban 7/14. • A megelõzõ csoportban 6/37 (16%) volt a CMV fertõzött újszülöttek aránya, a kontroll csoportban 19/47 (40%). • Mellékhatás nem jelentkezett. A fenti vizsgálat kedvezõ eredményei alapján 2008ban kezdõdött egy Európa négy országában (Belgium, Németország, Ausztria, Magyarország) folyó, multicentrikus, randomizált, kettõs vak vizsgálat a primer cytomegalovírus fertõzésen átesett várandósok magzati fertõzésének megelõzésére hyperimmun-globulin adásával. Irodalomjegyzék

1. Adler S.P., Finney J.W., Manganello A.M. et al.: Prevention of child-to-mother transmission of cytomegalovirus by changing behaviors: a randomized controlled trial. Pediatr. Infect. Dis. J., 15(3), 240-246, 1996

2. American Academy of Pediatrics: Cytomegalovirus infection. In: Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28th ed, Pickering L.K. (Ed), American Academy of Pediatrics, Elk Grove, IL 275, 2009 3. Azam A.Z., Vial Y., Fawer C.L. et al.: Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. Obstet. Gynecol., 97, 443-447, 2001 4. Bodéus M., Kabamba-Mukadi B., Zech F. et al.: Human cytomegalovirus in utero transmission: follow-up of 524 maternal seroconversions. J. Clin. Virol., 47(2), 201-202, 2010 5. Boppana S.B., Fowler K.B., Britt W.J. et al.: Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus. Pediatrics, 104, 55-60, 1999 6. Chou S.: Newer methods for diagnosis of cytomegalovirus infection. Rev. Infect. Dis., 12 Suppl 7, S727736, 1990 7. Cohen J.I., Corey G.R.: Cytomegalovirus infection in the normal host. Medicine (Baltimore), 64, 100-101, 1985 8. Dekker C.L., Arvin A.M.: One step closer to a CMV vaccine. N. Engl. J. Med., 360, 1250-1252, 2009 9. Eggers M., Bäder U., Enders G.: Combination of microneutralization and avidity assays: improved diagnosis of recent primary human cytomegalovirus infection in single serum sample of second trimester pregnancy. J. Med. Virol., 60, 324-330, 2000 10. Fisher S., Genbacev O., Maidji E. et al.: Human cytomegalovirus infection of placental cytotrophoblasts in vitro and in utero: implications for transmission and pathogenesis. J. Virol., 74(15), 6808-6820, 2000 11. Fowler K.B., McCollister F.P., Dahle A.J. et al.: Progressive and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J. Pediatr., 130, 624-630, 1997 12. Fowler K.B., Stagno S., Pass R.F.: Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection. JAMA, 289(8), 1008-1011, 2003 13. Goodgame R.W.: Gastrointestinal cytomegalovirus disease. Ann. Intern. Med., 119, 924-935, 1993 14. Guerra B., Lazzarotto T., Quarta S. et al.: Prenatal diagnosis of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Am. J. Obstet. Gynecol., 183, 476-482, 2000 15. Hamprecht K., Maschmann J., Vochem M. et al.: Epidemiology of transmission of cytomegalovirus from mother to preterm infant by breastfeeding. Lancet, 357, 513-518, 2001 16. Ho M.: Epidemiology of cytomegalovirus infections. Rev. Infect. Dis., 12 Suppl 57, S701-710, 1990 17. Istas A.S., Demmler G.J., Dobbins J.G. et al.: Surveillance for congenital cytomegalovirus disease: a report from the National Congenital Cytomegalovirus Disease Registry. Clin. Infect. Dis., 20, 665-670, 1995 18. Jacquemard F., Yamamoto M., Costa J.M. et al.: Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. BJOG, 114, 11131121, 2007 39

2011-4.p65

39

2012.03.29., 13:54



19. Kanengisser-Pines B., Hazan Y., Pines G. et al.: High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy. J. Perinat. Med., 37(1), 15-18, 2009 20. Kenneson A., Cannon M.J.: Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev. Med. Virol., 17, 253-276, 2007 21. Krech U.: Complement-fixing antibodies against cytomegalovirus in different parts of the world. Bull World Health Organ, 49, 103-106, 1973 22. Lazzarotto T., Ripalti A., Bergamini G. et al.: Development of a new cytomegalovirus (CMV) immunoglobulin M (IgM) immunoblot for detection of CMVspecific IgM. J. Clin. Microbiol., 36, 3337-3341, 1998 23. Lazzarotto T., Varani S., Guerra B. et al.: Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection. J. Pediatr., 137, 90-95, 2000 24. Liesnard C., Donner C., Brancart F. et al.: Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: prospective study of 237 pregnancies at risk. Obstet. Gynecol., 95, 881-888, 2000 25. Lipitz S., Hoffmann C., Feldman B. et al.: Value of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of congenital primary cytomegalovirus infection. Ultrasound Obstet. Gynecol., 36, 709-717, 2010 26. López-Contreras J., Ris J., Domingo P. et al.: Disseminated cytomegalovirus infection in an immunocompetent adult successfully treated with ganciclovir. Scand. J. Infect. Dis., 27(5), 523-525, 1995 27. Malinger G., Lev D., Zahalka N. et al.: Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings. Am. J. Neuroradiol., 24(1), 28-32, 2003 28. Mattes F., Mc Laughlin J., Emery V., et al.: Histopathological detection of owl’s eye inclusions is still specific for cytomegalovirus in the era of human herpesviruses 6 and 7. J. Clin. Pathol., 53(8), 612-614, 2000 29. Mocarski E.S.: Cytomegaloviruses and their replication. In: Fields Virology, 3rd ed, Fields B., Knipe D., Howley P. (Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia, Vol 2, 2447, 1996 30. Nigro G., Adler S.P., La Torre R. et al.: Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N. Engl. J. Med., 353, 1350-1362, 2005 31. Nigro G., Anceschi M.M., Cosmi E.V.: Congenital Cytomegalic Disease Collaborating Group. Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection. BJOG, 110(6), 572-577, 2003

32. Ornoy A., Diav-Citrin O.: Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod. Toxicol., 21, 399-409, 2006 33. Pass R.F., Little E.A., Stagno S. et al.: Young children as a probable source of maternal and congenital cytomegalovirus infection. N. Engl. J. Med., 316, 13661370, 1987 34. Raynor B.D.: Cytomegalovirus infection in pregnancy. Semin. Perinatol., 17(6), 394-402, 1993 35. Revello M.G., Zavattoni M., Furione M. et al.: Quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid of mothers of congenitally infected fetuses. J. Clin. Microbiol., 37, 3350-3352, 1999 36. Reynolds D.W., Stagno S., Hosty T.S. et al.: Maternal cytomegalovirus excretion and perinatal infection. N. Engl. J. Med., 289, 1-5, 1973 37. Riley H.D. Jr.: History of the cytomegalovirus. South Med. J., 90(2), 184-190, 1997 38. Stagno S., Britt W.: Cytomegalovirus infections. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 6th ed, Remington J.S., Klein J.O., Wilson C.B., Baker C.J. (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia, 739781, 2006 39. Stagno S., Whitley R.J.: Herpesvirus infections of pregnancy. Part I: Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections. N. Engl. J. Med., 313, 1270-1274, 1985 40. Sylwester A.W., Mitchell B.L., Edgar J.B. et al.: Broadly targeted human cytomegalovirus-specific CD4+ and CD8+ T cells dominate the memory compartments of exposed subjects. J. Exp. Med., 202(5), 673-685, 2005 41. Tierney E.L., McPhee S.J., Papadakis M.A.: Current Medical Diagnosis and Treatment, Thirty-eighth edition. Appleton and Lange, Stamford C.T., 12631264, 1999 42. Vallejo J.G., Englund J.A., Garcia-Prats J.A. et al.: Ganciclovir treatment of steroid-associated cytomegalovirus disease in a congenitally infected neonate. Pediatr. Infect. Dis. J., 13(3), 239-241, 1994 43. Vella J., Benett W.M..: Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. www.uptodate.com 44. Walker A., Petheram S.J., Ballard L. et al.: Characterization of human cytomegalovirus strains by analysis of short tandem repeat polymorphisms. J. Clin. Microbiol., 39(6), 2219-2226, 2001 45. Witt D.J., Kemper M., Stead A. et al.: Analytical performance and clinical utility of a nucleic acid sequence-based amplification assay for detection of cytomegalovirus infection. J. Clin. Microbiol., 38(11), 3994-3999, 2000 46. Wreghitt T.G., Teare E.L., Sule O. et al.: Cytomegalovirus infection in immunocompetent patients. Clin. Infect. Dis., 37(12), 1603-1606, 2003

40

2011-4.p65

40

2012.03.29., 13:54

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Recommend Documents