Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

2011. XIII. évfolyam 3. szám

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós

Bevezetés /Introduction/ Prof. Szabó András

Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

2

A D-vitaminhiány lehetséges szerepe a haemato-onkológiai betegségek kialakulásában /Possible role of Vitamin D deficiency in the appearance of haemato-oncological diseases/ Dr. Bense Tamás, Prof. Szabó András D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek /Endocrine diseases caused by Vitamin D deficiency/ Prof. Sólyom János, Prof. Szabó András A D-vitaminhiány immunológiai következményei /Immunological consequences of Vitamin D deficiency/ Dr. Dérfalvi Beáta, Prof. Szabó András A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek – 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM), inzulinrezisztencia, policisztás ovárium szindróma (PCOS) – gyermekkori elõfordulásában /Importance of Vitamin D in childhood appearance of certain endocrine diseases – T1DM, insulin-resistance, polycystic ovarium syndrome/ Dr. Luczay Andrea, Prof. Szabó András D-vitaminhiány és a génreguláció zavara /Vitamin D deficiency and trouble of gene-regulation/ Prof. Szabó András

3

9

15

19

24

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2012. évre 2012,- Ft + 5% áfa 1

2011-3.p65

1

2011.12.19., 14:23


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! A XVII. századtól vastag könyvekben dokumentált irodalma van a D-vitaminhiány okozta tüneteknek. Orvosok generációi számára azt tanítottuk, hogy a D-vitaminhiány a gyermekkori rachitist jelenti. Bár már több mint 20 éve ismertek azok a felfedezések, melyek igazolták, hogy a Dvitamin a sejtregulációban tölt be kulcsszerepet, mégis napjainkig nem elfogadott az, hogy a D-vitaminhiány kialakulásának megelõzése alapvetõ a jó egészségi állapot megõrzése érdekében. Az elmúlt évtizedek társadalmi szintû életmódváltozása következtében a lakosság D-vitamin ellátottsága folyamatosan romlik, és ma már azt mutatják a vizsgálatok, hogy két harmada a lakosságnak D-vitaminhiányos. Ezzel a káros folyamattal együtt járt számos civilizációs betegségnek tartott kórállapot gyakoriságának folyamatos növekedése. Epidemiológiai vizsgálatok százai igazolták az összefüggést a D-vitaminhiány és több tucat betegség kialakulása között, azonban az ok-okozati összefüggés nem igazolható egyértelmûen, továbbá a D-vitamin kezelés a kialakult betegségek meggyógyításában sem olyan eredményes, mint ahogy azt remélni lehetett volna. A közvetlen terápiás lehetõség hiánya miatt az orvosi társadalom érdeklõdése a D-vitaminhiány okozta népegészségügyi probléma iránt továbbra sem érte még el a kritikus küszöböt, ezért nagyon indokolt az, hogy a klinikai és kutatási tapasztalatokat mind szélesebb körben ismertessük, remélve azt, hogy a probléma a jelentõségének megfelelõ mértékû felismerésre kerül. Kiadványunkban megpróbáltunk egy rövid áttekintést adni azokról a területekrõl, melyeket D-vitaminhiány szempontjából a legérdekesebbnek tartottunk. Természetesen helyet kapott az összeállításban a D-vitamin endokrin szerepének ismertetése, az immunológiai és az onkológiai kapcsolat tárgyalása, valamint a D-vitamin és a diabétesz közötti összefüggések bemutatása. Az igen széles spektrumú hatásmechanizmus érthetõvé tételét kíséreltük meg a D-vitamin génregulációban betöltött szerepének összefoglalásával. A leírt tanulmányokból az a meggyõzõdésünk fejezõdik ki, hogy a D-vitaminhiány megszüntetése a betegségek kialakulásának csökkenéséhez vezet. A téma jelentõségére szerettük volna felhívni a figyelmet azzal, hogy egy teljes kiadványt szántuk a D-vitamin pleiotrop hatásainak és a betegségek megelõzésében játszott szerepének bemutatására. Ettõl azt reméljük, hogy mind az orvosi társadalomban, mind az egészségügyi vezetésben tudatosul végre az, hogy a D-vitaminhiány megszüntetésével egy olyan nem költséges, mindenki számára könnyen elérhetõ lehetõség van a kezünkben, mely jelentõs, társadalmi szintû egészség javulást eredményezhet. Fontos megemlíteni azt a Harvard Egyetemrõl származó számítást is, mely szerint a D-vitaminhiány megelõzésére szánt pénz hússzorosan megtérülne az egészségügyi költségvetés számára a betegségek kialakulásának megelõzésé révén. Prof. Szabó András

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt • magyar nyelvû absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvû absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]

2

2011-3.p65

2

2011.12.19., 14:23


A D-vitaminhiány lehetséges szerepe ...

A D-vitaminhiány lehetséges szerepe a haemato-onkológiai betegségek kialakulásában Dr. Bense Tamás, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: Már közel 100 éve ismert, hogy a D-vitamin központi szerepet játszik a csontok egészségének megõrzésében azáltal, hogy a csontrendszer megfelelõ fejlõdéséhez és mineralizációjához megfelelõ mennyiségû kalciumot és foszfort biztosít. A táplálékkal a szervezetbe jutó, vagy a napfény hatására a bõrben képzõdõ inaktív hormon két hidroxilációs folyamatot követõen nyeri el aktív formáját, mint 1,25(OH)2D3 vitamin (calcitriol). A belekben és a csontokban a calcitriol specifikus receptorához (D-vitamin receptor, VDR) kapcsolódik, ezzel indítja el a kalcium metabolizmust fenntartó biológiai folyamatokat. Ma már ismert, hogy a calcitriol a sejtek növekedésében, differenciálódásában, és az immunrendszer szabályozásában is fontos szerepet kap. VDR receptorral a szervezet majdnem összes sejtje rendelkezik, és ezek a sejtek arra is képesek, hogy a keringésben lévõ 25(OH)D3 vitaminból 1α-hidroxiláz enzimük segítségével aktív hormont képezzenek, mely aztán autokrin módon hat a környezõ szövetekre. A feltételezést, hogy a daganatok megelõzéséhez a szervezetnek megfelelõ mennyiségû D-vitaminra is szüksége van, az a megfigyelés indította el, hogy számos daganat elõfordulása fordított összefüggést mutat az adott földrajzi területet érõ napsugárzással. Azóta számos epidemiológiai vizsgálat bizonyította, hogy ennek hátterében a D-vitamin eltérõ szintje áll. A calcitriol daganatellenes hatásainak egyre jobb megismerése ellenére a randomizált klinikai vizsgálatok csekély száma miatt ma még bizonytalan, hogy mikor és milyen módon lesz helye a daganatellenes kezelésekben. Pontos válasz jelenleg arra sincs, hogy mennyi az ajánlott D-vitamin bevitel, mellyel a kedvezõ hatások biztosíthatók.

Summary: Vitamin D has been recognised as playing an essential role in maintaining bone health for about 100 years now. Vitamin D supplies the body with adequate calcium and phosphorus for bone development and mineralization. Vitamin D enters the body in the diet or is produced in the skin in response to sunshine, but it still needs two hydroxylations to transform in the active form of 1,25(OH)2D3 vitamin (calcitriol). Calcitriol binds to its specific receptor (Vitamin D receptor, VDR) in the intestine and bone, which elicits biologic responses maintaining calcium homeostasis. It is well known that calcitriol also plays an important role in cellular growth, differentation and the regulation of the immune system. Almost all tissues and cells in the body contain VDR, and these cells are capable of producing the active form of the hormon from the 25(OH)D3 vitamin D with the help of a 1-α-hydroxylase enzyme. The 1,25(OH)2D3 vitamin then acts in an autocrine fashion on the surrounding cells. The hypothesis, that the body needs adequate vitamin D supply to prevent malignant transformations derives from the fact that the prevalence of many malignant tumors is inversly related to sun exposure. A large number of epidemiologic studies have proven that it is related to the differencies in vitamin D levels. Although the antitumor mechanisms of calcitriol are more and more understood, partly because of the lack of randomised controlled trials, it is still obscure what exact role this vitamin will have in fighting malignancies.There are no exact data for the recommended dietary intake of vitamin D, which is sufficent for the beneficial effects.

Kulcsszavak: D-vitamin, malignitás, daganat, VDR, calcitriol

Key words: vitamin D, malignancy, cancer, VDR, calcitriol

Bevezetés

sen izolálta a csukamájolajból a D-vitaminként ismertté vált vegyületet (20). Windaus és mtsai 1937-ben Nobel díjat kaptak, miután sikeresen izolálták állati bõrbõl a D-vitamin prekurzorát, a 7-dehidrokoleszterolt, majd UV besugárzást követõen abból D3 vitamint nyertek. Már majdnem 100 éve ismert, hogy a D-vitaminnak kiemelkedõ szerepe van a csontok egészségének megõrzésében. A táplálékkal a szervezetbe jutó, vagy a bõrben képzõdõ D-vitamin még két hidroxilációs folyamaton esik át, elõször a májban (25(OH)D3 vitamin), majd a vesékben (1,25(OH)2D3 vitamin), melyek során elnyeri biológiailag aktív formáját. A vitaminnak a 25(OH)D3 vitamin a keringésben jelen lévõ metabolitja, és szintje jól jelzi a Dvitamin ellátottság alakulását. Az aktív forma a célszervek sejtjeiben specifikus receptorhoz (D-vitamin receptor, VDR) kötõdik, ezáltal fejti ki hatását. 1979-ben Stumpf és mtsai kimutatták, hogy nem csak a belek, a csontok és a vese sejtjei rendelkeznek

A napfény egészségre gyakorolt jótékony hatását már Hippokrates is megfigyelte az ókori Görögországban. Úgy tartotta, hogy a legegészségesebb élõhelyek a hegyek déli lejtõi, ahol a legtöbb a napsütéses órák száma. Több, mint 2000 évvel késõbb,1922-ben Sniadecki megfigyelte, hogy a vidéken élõ lengyel gyerekeknél szinte sohasem fejlõdött ki angolkór, ellentétben azokkal, akik nagyvárosokban laktak. Azt feltételezte, hogy a farmon élõ gyerekeket több napsugárzás érte, és ez védte meg õket a betegségtõl (22). 1890-ben az angol Theodore Palm utazásai során arra lett figyelmes, hogy az egyenlítõ körüli országokban a gyermekeknél nem fordul elõ angolkór (24). A késõbbiekben Sir Edward Mellanby kutyákon végzett kísérlettel bizonyította, hogy a rachitis csukamájolajjal gyógyítható (21). Pár évvel késõbb Elmer V. McCollum vegyész volt az, aki sikere-

3

2011-3.p65

3

2011.12.19., 14:23


VDR-okkal, hanem olyan sejtek is melyeknek nincs köze a kalcium anyagcseréhez (28). Ezt követõen sorra jelentek meg közlemények arról, hogy a bõr, a colon, a prosztata, az emlõ, a szív, a vázizom, az agy, a monocyták, az aktivált T- és B-lymphocyták és további más sejtek is hordoznak VDR-okat, lényegében a szervezet összes sejtje.

D-vitamin és malignitás A napfény szerepének felismerése a rák megelõzésében 1936-ban kezdõdött, amikor Peller megfigyelte, hogy amerikai tengerészeknél, akiknél bõrrák fejlõdött ki, sokkal kisebb eséllyel alakult ki más daganatos megbetegedés (25). 1941-ben Apperly érdekes megfigyelést tett: azoknál, akik az Egyesült Államok északi részén élnek, sokkal nagyobb valószínûséggel fordul elõ halálos daganatos megbetegedés, mint azoknál, akik a délibb fekvésû államok lakói. Megjegyezte azt is, hogy a délibb települések lakói között gyakoribb az életet kevésbé fenyegetõ bõrrákok elõfordulása, és felvetette, hogy esetleg ezáltal bizonyos immunitás alakul ki bennük a súlyosabb emlõ-, vastagbél- és prosztatarákok ellen (1). Apperly megfigyelése ezt követõen azonban évtizedekig feledésbe merült, mígnem az 1970-es években, a rák elleni harc jegyében az Egyesült Államokban a National Cancer Institute feltérképezte a rákos mortalitást az ország különbözõ államaiban. Ezeket a térképeket tanulmányozva Cedric és Frank Garland az 1980-as években arra figyeltek fel, hogy a vastagbélrák halálozása magasabb az Egyesült Államok északkeleti lakosai körében a déli államokéhoz viszonyítva (9,11). Ez alapján feltételezték, hogy a különbözõ mértékû UV-B besugárzás és a következményes D-vitaminszintbeli különbségek tehetõk felelõssé a rákos megbetegedések különbözõ gyakoriságáért. Korábban nem merült fel, hogy a D-vitaminnak rákmegelõzõ hatása is lehet. Suda és mtsai (1982) megfigyelték, hogy az 1,25(OH)2D3 jelentõsen gátolja azoknak az M-1 leukémiás sejteknek a növekedését, amelyek rendelkeznek D-vitamin receptorral, illetve elõsegíti ezeknek a sejteknek a differenciálódását is. Ezt a nagyon lényeges megfigyelést aztán sok másik követte, melyekben kimutatták, hogy a tenyésztett emlõ, colon, prosztata, bõr, tüdõ és számos egyéb tumor sejtjeit 1,25(OH)2D3 vitaminnal összehozva a sejtnövekedés jelentõsen lassul és beindul a végsõ differenciálódás (5,7,14,23). A megfigyeléseket nagy lelkesedés követte, úgy tûnt, az 1,25(OH)2D3 vagy analógjai alkalmasak lehetnek különbözõ daganatok kezelésére. Az egyik elsõ klinikai próbálkozás 1985-ben Koeffler és mtsai (16) nevéhez fûzõdik, akik preleukémiában szenvedõ betegeknél jelentõs remissziót értek el 1,25(OH)2D3 alkalmazásával. A betegek azonban sajnálatos módon a kezelés hatására egyrészt hypercalcaemiások lettek, másrészt a késõbbiekben érzéketlenné váltak a 1,25(OH)2D3 antiproliferativ és differenciálódást elõsegítõ hatásával szemben, és végül alapbetegségükben elhaláloztak. Ez alaposan visszavetette a D-vitamin analógok tumor-


ellenes szerként való fejlesztését. Az a megfigyelés azonban, hogy a 1,25(OH)2D3 epidermalis sejtkultúrában jelentõsen gátolja a sejtek növekedését, és elõsegíti a végleges differenciálódásukat, végül alapjául szolgált a D-vitamin származékok sikeres alkalmazásának az egyik leggyakoribb hyperproliferativ epidermalis betegségben, a psoriasisban (18). Azóta rengeteg tanulmány született arról, hogy a prosztata-, emlõ-, vastagbél-, petefészek- és nyelõcsõrákok, a non-Hodgkin limfóma és még néhány egyéb daganattípus halálozása annál magasabb, minél magasabb szélességi fok mentén él valaki. Prospektív és retrospektív vizsgálatok bizonyították, hogy amennyiben a 25(OH)D3 vitaminszintje legalább 50 nmol/l (20 ng/ml), a prosztata-, az emlõ- és a vastagbélrák kockázata mintegy 30-50%-kal csökken. A legegyszerûbb magyarázata annak, hogy a napfény mi módon csökkenti a gyakran elõforduló daganatok kockázatát az volt, hogy a napfény hatására a bõrben nagyobb mennyiségben képzõdik D3 vitamin, ezáltal megemelkedik a 25(OH)D3 vitaminszintje, melybõl a vese több 1,25(OH)2D3 vitamint lenne képes elõállítani. A calcitriol ezt követõen a szervezet számos, VDRral rendelkezõ sejtjében kifejtheti a sejtnövekedésre és sejt-differenciációra gyakorolt jótékony hatását. Ezzel az elmélet azonban több pontos is téves, mivel az 1,25(OH)2D3 vitamin képzése a vesében pontos szabályozás alatt áll – melynek fõ regulátorai a parathormon, a szérum kalcium és foszfor szintje – ezért a fokozott D3 vitamin bevitel nem jár magasabb 1,25(OH)2D3 vitaminszinttel. Az 1980-as években sikerült kimutatni, hogy a keratinocyta és néhány más sejt sejtkultúrában tenyésztve képes 1,25(OH)2D3 vitamint elõállítani (2). Jóval késõbb 1998-ban Schwartz és mtsai leírták, hogy prosztata biopsziából nyert prosztata sejtek képesek 25(OH)D3 vitaminból 1,25(OH)2D3 vitamint képezni (22). Ezt követõen hasonlóképpen kimutatható volt vastagbél, tüdõ, emlõ és számos egyéb sejtekrõl is, hogy rendelkeznek az aktív D-vitamin képzéséhez szükséges 1-α-hidroxiláz enzimmel (cyp27B1). Ezek alapján úgy tûnik, hogy a magasabb 25(OH)D3 vitaminszint ahhoz szükséges, hogy megfelelõ mennyiségû szubsztrát legyen jelen a különbözõ szövetekben az ott helyileg képzõdõ 1,25(OH)2D3 vitamin elõállításához. Nem ismeretes pontosan, hogy a képzõdõ calcitriol milyen mechanizmussal fejti ki jótékony hatását, de úgy néz ki, jelentõsen képes gátolni bizonyos sejtszaporodáshoz szükséges géneket, mint amilyen a p21 és p27 is, képes apoptosist kiváltó géneket, illetve a sejt-differenciálódásban szabályozó szerepet betöltõ géneket indukálni. Az 1,25(OH)2D3 vitamin saját metabolizmusát is szabályozza, mivel az emelkedett 1,25(OH)2D3 gátolja az 1-αhidroxiláz enzim aktivitását és fokozza a 24-hidroxiláz enzim aktivitását, mely a 25(OH)D3-24 hidroxilálásával biológiailag inaktív, 24,25(OH)2D3-t szintetizálva csökkenti a 25(OH)D3 szubsztrát-szintet és az 1,25(OH)2D3 -24 hidroxilálásával pedig 1,25,24(OH)2D3-t szintetizálva inaktiválja a calcitriolt.

4

2011-3.p65

4

2011.12.19., 14:23


A D-vitamin lehetséges tumorellenes hatásai A D-vitamin tumorellenes hatásáért elsõsorban a calcitriol (1,25(OH)2D3 vitamin) felelõs. A sejtek, beleértve a daganatsejteket is, specifikus receptorral (VDR) rendelkeznek a D-vitamin számára. Az aktív D-vitamin receptorához kötõdve, mintegy 2700 gén aktivitását befolyásolja, ezekbõl több mint 60 gén a sejtdifferenciálódást segítõ, antiproliferativ, antimetastaticus és angiogenesist gátló hatással bírnak. A D-vitamin leállítja a sejtciklust a G0/G1 fázisban azáltal, hogy növeli a ciklindependens kináz gátló enzimgének expresszióját, mint amilyen pl. a p21, vagyis csökkenti a ciklin-dependens kináz aktivitást (6,15). A calcitriol és analógjai ezen kívül szabályozzák bizonyos onkogének expresszióját (cmyc és cfos), és módosítják egyes növekedési faktorok hatását, mint pl. az epidermalis növekedési faktor (EGF), a transzformáló növekedési faktor β (TGF-β), inzulinszerû növekedési faktor 1 (IGF-1). A calcitriol elõsegíti bizonyos daganatsejtek, pl. az emlõrák-sejtek differenciálódását. A calcitriol ezen kívül apoptosist is indukál azáltal, hogy az antiapoptotikus (bcl-2 és bcl-XL) és a proapoptoticus fehérjék (bax és bak) arányát az utóbbiak javára tolja el (4). A calcitriolról kimutatták még, hogy fokozza a tumornecrosis faktor α (TNF-α) hatását (26). A calcitriol csökkenti bizonyos in vitro invazív és in vivo kifejezett metasztatikus hajlamot mutató tumorsejtek agresszív tulajdonságait oly módon, hogy növeli az E-cadherin expresszióját (8). Az E-cadherin szintje fordított összefüggést mutat a daganatsejtek invazivitásával és metasztatizáló képességével. A daganatsejtek áttétképzõ tulajdonságát mérsékli a calcitriol azon tulajdonsága révén is, hogy a mátrix metalloproteinázok és a plazminogén aktivátor aktivitását csökkenti. Az 1,25(OH)2D3 tumorképzõdést és növekedést gátló hatásában fontos szerepet tulajdonítanak angiogenesist gátló tulajdonságának is. A krónikus gyulladás jól ismert rizikófaktora a daganatképzõdésnek (19). A proinflammatios mediátorok az angiogenesist is fokozzák, és ezáltal is hozzájárulnak a tumorok progressziójához. A calcitriol antiinflammatoricus hatása révén gátolja ezeket a folyamatokat. Prosztata ráksejtekben kimutatható volt, hogy az 1,25(OH) 2D 3 gátolja a prosztaglandinok képzõdését és biológiai hatásukat, valamint gátolja a stressz-aktiválta kinázt és ezzel a gyulladásos folyamatokban jelentõs szerepet betöltõ interleukin-6 (IL-6) szintézisét is. A calcitriolról kimutatták, hogy mellrák sejtekben csökkenti a prosztaglandin szintézisben fontos szerepet játszó ciklooxigenáz-2 (COX2) expresszióját, valamint fokozza a prosztaglandinok lebomlását is. Végeredményben a calcitriol kezelés szignifikánsan csökkenti a prosztaglandinok szintézisét és biológiai aktivitását is (29). A prosztaglandinok fontos szerepet játszanak a mellrák progressziójában, mert a daganatsejtekbõl felszabadulva – autokrin/parakrin módon hatva – fokozzák a daganat növekedését. Ezen hatásuk a sejtproliferáció, sejtmigráció és az angio-


genezis fokozódásán, a csökkent apoptosison keresztül valósul meg. A COX2 fokozott expressziója mellrák esetében nagyobb tumormérettel és rosszabb prognózissal jár. Kísérleti körülmények között kimutatható volt, hogy a calcitriol gátolja az ösztrogének szintézisét és biológiai hatását, amelyek a mellrák növekedésének fõ stimulátorai. A calcitriol gátolja annak az aromatáz enzimnek (CYP19A1) az expresszióját, amely azért felelõs, hogy az androgén prekurzorokból ösztrogént állítson elõ (17). Az ösztrogén hatásának csökkentése a sejtmag receptorok (ERα) számának csökkentése révén valósul meg. Egyes daganatsejtek képesek arra, hogy csökkentsék az 1,25(OH)2D3 vitamin antiproliferativ hatását. Ezt a célt szolgálja pl. a fokozott 24-hidroxiláz aktivitása prosztata ráksejtekben, mely a calcitriol inaktív formájának kialakulásához vezet (3).

D-vitamin analógok A calcitriol antiproliferativ hatása in vitro sejtkultúrákban vizsgálva csak magas koncentráció mellett mutatkozik meg, ennek az eléréséhez in vivo olyan nagy adagokban kéne adni, amely már jelentõsen fokozza a hypercalcaemia kialakulásnak veszélyét. A kutatók és a gyógyszercégek éppen ezért jelentõs energiát fordítanak hatásos D-vitamin analógok elõállítására. A daganatkezelésben szerepet játszó Dvitamin analógok fejlesztésének fõ kihívása, hogy az antiproliferativ hatást növeljék a szer hypercalcaemiás hatásával szemben. Több, mint ezer D-vitamin analóg ismert, közülük néhánynak az antiproliferatív hatását pl. a psoriasis kezelésében aknázzák ki. Jelenleg kevés az olyan klinikai vizsgálat, amely a D-vitamin analógok daganatellenes terápiás hatását méri fel. Egy reményteli közleményben inoperábilis hepatocellularis carcinomában szenvedõ betegeknek adták a D-vitamin analóg seocalcitolt, és a 22 betegbõl kettõnél jelentõs remissziót értek el. Újabban felfedezték, hogy azok a ’Gemini’ névvel jelölt D-vitamin analógok, amelyek két oldallánccal rendelkeznek, antiproliferativ hatásukban 100-1000-szer felülmúlják a természetes hormont, ezekkel a szerekkel egerekben nagyon jó eredménnyel gátolták a vastagbélrák növekedését, míg a calcaemiás hatásuk minimális maradt. Máig azonban egy Dvitamin analógról sem mondhatjuk el, hogy klinikailag bizonyíthatóan önmagában is hatásos daganatellenes szer lenne.

Kételyek a D-vitamin tumorellenes hatásával kapcsolatban Az elképzelés, miszerint a D-vitamin segíthet a daganatos betegségek megelõzésében, a vitamin biológiai hatását ismerve kézenfekvõ. Mind sejtkultúrákon, mind kísérleti körülmények között végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a calcitriol elõsegíti a sejtek differenciálódását, gátolja a daganatos sejtek proliferációját és gyulladásellenes, proapoptoticus, valamint antiangiogen 5

2011-3.p65

5

2011.12.19., 14:23


tulajdonságokkal is bír. Mindezen tulajdonságai alkalmassá tennék arra, hogy szerepet játsszon a daganatok megelõzésében, vagy a daganatos elváltozások növekedésének lassításában. A számos kutatás során észlelt alacsony D-vitaminszint és a daganatos betegségek elõfordulása között észlelt összefüggés nem jelent feltétlenül ok-okozati viszonyt, a randomizált vizsgálatok száma csekély. A legtöbb bizonyíték olyan laboratóriumi kutatásokból és megfigyelési vizsgálatokból származik, ahol a szérum 25(OH)D3 vitaminszintjének és a daganatos betegségeknek az elõfordulását vizsgálták. A szérum 25(OH)D3 vitamin szintje jól jelzi a D-vitamin ellátottságot, azonban az alacsony 25(OH)D3 vitaminszint gyakran jár együtt olyan tényezõkkel is, melyek önmagukban is emelik a daganatos betegségek kockázatát, ilyen pl. a túlsúly (a D-vitamin szekvesztrálódik a zsírszövetben), a fizikai aktivitás hiánya, a sötét bõrpigmentáció, valamint bizonyos étkezési szokások. Ezen túl az összefüggés fordított is lehet: meggyengült egészségi állapotban csökken a fizikai aktivitás, a napon töltött idõ és ezzel csökkenhet a D-vitaminképzõdés. A D-vitaminhiányban egyértelmûen nõ a malignitások kialakulásának kockázata és a D-vitaminszint normalizálásával ez a kockázat csökkenthetõ. Azt azonban még nem sikerült igazolni, hogy a D-vitaminhiány közvetlenül vagy csak indirekt módon befolyásolja a daganatképzõdést. Sajnos az is egyértelmû, hogy a kialakult daganatok esetében D-vitaminkezeléssel nem lehet a folyamatot meggyógyítani.

A D-vitamin és gyakori malignitások közötti összefüggések Mellrák A VDR jelen van a normál emlõszövet fõ sejtjeiben, és a receptor szintje az emlõ fejlõdési és funkcionális állapotának megfelelõen változik az élet folyamán. Epidemiológiai tanulmányok adatai szerint azokon a területeken, ahol magasabb az UV-B sugárzás, a mellrák elõfordulása és mortalitása alacsonyabb. Általában elmondható, hogy az ösztrogén-receptor pozitív tumorok érzékenyebbek a calcitriol növekedést gátló hatásával szemben, mint az ösztrogén-receptorral nem rendelkezõ tumorok. A mellrákban szenvedõ nõk többsége menopausa után van, amikor a jellemzõen alacsony ösztrogénszint és a magasabb életkor hozzájárul a D-vitamin hiányállapot kialakulásához. Állatkísérletekben xenograftként beültetett humán emlõrák sejtek kedvezõen reagáltak a calcitriol és analógjai tumorellenes kezelésére. Humán vizsgálati adatok szerint amennyiben a szérum 25(OH)D3 vitamin szintje eléri az 52 ng/ml feletti értéket, az emlõrák elõfordulása 50%-kal csökken (10). Kimutatták azt is, hogy az emlõrák kialakulására való hajlamot befolyásolja a VDR gén polimorfizmusa is. Colorectalis tumorok A szérum D-vitamin szintjének és a colorectalis tumorok elõfordulásának összefüggését kutató megfi-


gyeléses vizsgálatok a kettõ között általában fordított összefüggést találtak. Öt ilyen vizsgálat eredményeinek elõzetes meta-analízise azt mutatja, hogy azoknál az egyéneknél, akiknek 25(OH)D3 vitamin szintje 38 ng/ml, vagy ennél magasabb, a colorectalis tumor kialakulásának kockázata kb. fele azokhoz képest, akiknek csupán 16 ng/ml, vagy ennél alacsonyabb a 25(OH)D3 vitamin szintje (12). A „European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition” nevû vizsgálat hasonlóképpen egyértelmû összefüggést talált. A Japán Közegészségügyi Központ által végzett prospektív vizsgálat már nem tudott összefüggést kimutatni a plazma 25(OH)D3 vitamin szintje és a coloncarcinoma elõfordulása között, bár a rectalis carcinoma tekintetében kétségtelenül fennállt fordított összefüggés. Randomizált vizsgálatokból származó bizonyítékok száma korlátozott. Prosztatarák Annak ellenére, hogy epidemiológiai vizsgálatok alapján úgy tûnt, hogy a prosztatarák elõfordulása fordítottan arányos a napsugárzás behatási idejével, a prosztatarák elõfordulása és a szérum 25(OH)D3 vitamin szintje közötti összefüggés mégsem olyan egyértelmû, mint pl. a mell-, a vastagbél-, az ovárium-, az endometrium-, és a veserákok esetében. Woo és mtsai azt találták, hogy metasztatikus prosztatarákban szenvedõ betegeiknél napi 2000 IU D-vitamin adása mellett 21 hónapot követõen akár felére is csökkenhet a prosztataspecifikus antigén szintje (30).

Diétás ajánlás D-vitamin hiánynak a 20 ng/ml alatti szérum 25(OH)D3 vitaminszintet tekintjük. 21-30 ng/ml érték még alacsony vagy elégtelen D-vitamin ellátottságot jelez. Igazán megfelelõ D-vitaminszintrõl a 30 ng/ml feletti 25(OH)D 3 vitamin értékénél beszélhetünk. A legtöbb szakértõ ma úgy tartja, hogy ahhoz, hogy a 25(OH)D3vitamin szérum szintje meghaladja a 30 ng/ml-t, kisgyermek esetén legalább 400 NE, felnõttek esetében minimum 1000 NE D-vitamin bevitele szükséges naponta, amennyiben nyáron a napon töltött idõ nem számottevõ, vagy a késõ õsztõl tavaszig. A D-vitamin nagyon kevés élelmiszerben fordul elõ természetes módon. Ilyenek az olajos halak, mint pl. a lazac, a makréla és a szardíniák. Európában egyes tejtermékek, margarin és néhány gabonafélék tartalmaznak hozzáadott Dvitamint. Az Amerikai Egyesült Államokban D-vitaminnal dúsítják a tejet, a narancslét, a kenyeret, a gabonapelyhet és a joghurtokat, de csak korlátozott mértékben. Sok szakértõ szerint az élelmiszerek D-vitaminnal való dúsítása jelenleg nem elégséges mértékû. Becslések szerint 400 IU szájon át bevitt D-vitamin 1 ng/ml-rel emeli meg a szérum 25(OH)D 3 vitamin szintjét (13). Úgy tûnik, az ésszerû mértékû napozás hatékonyabban emeli a szérum 25(OH)D 3 vitamin szintjét, mint 1000 IU szájon keresztül bejuttatott D3 vitamin.

6

2011-3.p65

6

2011.12.19., 14:23


Összefoglalás Egyre több tudományos bizonyíték szól a mellett, hogy az elégtelen napozás és a következményesen csökkent D3 vitaminszintézis és bizonyos tumorok kockázatának növekedése között összefüggés van. Az epidemiológiai megfigyelések során észlelt összefüggések hátterében egyre pontosabban megismert biokémiai mechanizmusok is megerõsítik a D-vitaminhiány szerepét a malignus daganatok kialakulásában. Számos vizsgálati adat van már arra is, hogy a D-vitaminpótlás csökkenti mind a halálozást, mind a malignus betegségek elõfordulását. Az összefüggés mechanizmusának bizonyítására és az ideális D-vitamin bevitel mennyiségének meghatározásához további kutatások szükségesek. Az azonban biztosan állítható, hogy a malignus betegségek kialakulásának csökkentése olyan jelentõs egészségnyereséget jelent társadalmi és egyéni szinten is, hogy egyértelmû bizonyítékok hiányában is javasolható, hogy a lakosság igen széles körében elõforduló Dvitaminhiányt megszüntessük. Az ajánlott kisdózisú (napi 1000-2000 NE) adagban adott D-vitaminnak biztosan nincsen mellékhatása, ezért nem szól semmilyen érv a széleskörû D-vitamin pótlás bevezetése ellen. Irodalomjegyzék

1. Apperly F.L.: The relationship of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res., 1, 191-195, 1941 2. Bikle D.D, Nemanic M.K., Gee E. et al.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 production by human keratinocytes: kinetics and regulation. J. Clin. Invest., 78, 557-566, 1986 3. Chen T.C, Holick M.F.: Vitamin D and prostate cancer prevention and treatment. Trends Endocrinol. Metab., 14, 423-430, 2003 4. Colston K.W., Hansen C.M: Mechanisms implicated in the growth regulatory effects of vitamin D in breast cancer. Endocr. Relat. Cancer, 9, 45-59, 2002 5. DeLuca H.:Overview of general physiologic features and function of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 80 (Suppl): 1689S-1696S, 2004 6. Fan F.S., Yu W.C.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses cell growth, DNA synthesis and phosphorylation of retinoblastoma protein in a breast cancer cell line. Cancer Invest., 13, 280-286, 1995 7. Feldman D, Zhao X.Y. Krishnan A.V.: Editorial/Mini review: Vitamin D and prostate cancer. Endocrinology, 141, 5-9, 2000 8. Flanagan L., Packman K., Juba B. et al.: Efficacy of vitamin D compounds to modulate oestrogen receptor negative breast cancer growth and invasion. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 84, 181-192, 2003 9. Garland C., Garland F.: Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of colon cancer? Int. J. Epidemiol., 9, 227-231, 1980 10. Garland C., Gorham E.D., Mohr S.B. et al.: Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 103, 708-711, 2007


11. Garland C., Shekelle R.B., Barrett-Connor E. et al.: Dietary vitamin D et calcium and risk of colorectal cancer: a 19 year prospective study in men. Lancet, 1, 307-309, 1985 12. Gorham E.D., Garland C.F., Garland F.C. et al.: Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention: A Quantitive Meta Analysis. Am. J. Prev. Med., 32, 210-216, 2007 13. Heany R.P, Davies K.M., Chen T.C. et al.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr., 77, 204-210, 2003 14. Holick M.F.:Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers and cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 80, 1678D1688S, 2004 15. Jensen S.S., Madsen M.W., Lukas J. et al.: Inhibitory effects of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 on the G(1)-S phase controlling machinery. Mol. Endocrinol., 15, 1370-1380, 2001 16. Koeffler H.P., Hirjik J., Iti L.: Southern California Leukemia Group. 1,25-dihydroxyvitamin D3: In vivo and vitro effects on human pre-leukemic and leukemic cells. Cancer Treat. Rep., 69, 1399-1407, 1985 17. Krishnan A.V., Swami S., Peng L. et al.: Tissue-selective regulation of aromatase expression by calcitriol: implication for breast cancer therapy. Endocrinology, 15, 32-42, 2010 18. MacLaughlin J., Gange W., Taylor D. et al.: Cultured psoriatic fibroblasts from involved and uninvolved sites have a partial, but not absolute resistance to the proliferation-inhibition activity of 1,25-dihydroxyvitamin D3, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 52, 54095412, 1985 19. Mantovani A., Allavena P., Sica A. et al.: Cancer- related inflammation. Nature, 454, 436-444, 2008 20. McCollum E., Simmonds N., Becker J. et al.: Studies on experimental rickets. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J. Biol. Chem., 53, 293-312, 1922 21. Mellanby T.: The part played by an ’accessory factor’ in production of experimental rickets. J. Physiol., 52, 11-14, 1918 22. Mozolowski W., Sniadecki J.: On the cure of rickets. Nature, 143, 121, 1939 23. Norman A.W., Bishop J.E., Bula C.m. et al.:Molecular tools for study of genomic and rapid signal transduction responses initiated by 1α-25(OH)2-vitamin D3. Steroids, 67, 457-466, 2002 24. Palm T.: The geographical distribution and etiology of rickets. The Practioner, 45, 270-279, 321-342, 1890 25. Peller S.: Skin irritation and cancer int he U.S Navy. Am. J. Med. Sci., 194, 326-333,1926 26. Rocker D., Ravid A., Liberman U.A. et al.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 potentiates the cytotoxic effect of TNF on human breast cancer cells. Mol. Cell. Endocrinol., 106, 157-162, 1994 27. Schwartz G.G., Witlatch L.W., Chen T.C.: Human prostate cells synthesize 1,25-dihydroxyvitamin D3 7

2011-3.p65

7

2011.12.19., 14:23



29. Wang D., Dubois R.N.: Cyclooxygenase-2: a potential target on breast cancer. Semin. Oncol., 31, 64-73, 2004 30. Woo T.C., Choo R., Jamieson M. et al.: Pilot study: Potential role of vitamin D (cholecalciferol) in patients with PSA relapse after definitive therapy. Nutr. Cancer, 51, 32-36, 2005

from 25-hydroxyvitamin D3., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 7, 391-395, 1998 28. Stumpf W.E., Sar M, Reid F.A. et al.: Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary and parathyroid. Science, 206, 1188-1190, 1979

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt 2012. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2012,- Ft + 5% áfa.

Megrendelõ neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

8

2011-3.p65

8

2011.12.19., 14:23


D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek

D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek Prof. Sólyom János, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. számú Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A kalcium- és csontanyagcsere hormonális szabályozás alatt áll. A szabályozó rendszer fontos eleme a hormonnak tekinthetõ aktív D-vitamin a calcitriol. Prohormonja a D3-vitamin. Prehormonja a D-vitaminból a májban képzõdõ 25(OH)D3. Ez a szervezet aktuális szükségletének megfelelõ ütemben alakul át a vesében calcitriol-hormonná, 1,25(OH)2D3-má, ami hatását a célsejtekben lévõ D-vitaminreceptoron keresztül fejti ki. A kalciumháztartást szabályozó láncot aktiváló „inger” a szervezet Ca-készletének elégtelensége. Az aktiválás a Ca-készlet emelkedését eredményezi 2025 éves korig, ezután a készlet csökkenését mérsékli. D-vitaminhiány komplex zavart okoz, aminek része a csecsemõkorban kialakuló angolkór. A rachitis a laboreltérések mellett jellegzetes radiológiai jelekkel, majd típusos klinikai tünetekkel jár. Az újszülött korban elkezdett D-vitamin adagolással a rachitis kialakulása megelõzhetõ.

Summary: Metabolism of calcium and bone is controlled by hormonal regulation. One of the regulatory factors is calcitriol, the active form of vitamin D. Its prohormone is vitamin D3 which can be synthesized in skin epithelial cells and therefore technically is not a vitamin. The prehormone of calcitriol is 25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D3 which is synthesized in the liver. Because of little regulation of this step, measurement of 25(OH)D3 is the standard method for determining vitamin D status of patients. Calcitriol, 1,25(OH)2D3 is synthesized in the kidney. This step is regulated indirectly by the calcium store of the body, and directly by the level of parathormone and phosphate. Decrease of calcium store activate secretion of calcitriol hormone which results in a marked increase in calcium absorption in the intestine. This hormonal regulation insures increase of calcium store till the age of 20-25 years, and results in slowly decrease of calcium store thereafter. Due to pleiotrop effect of vitamin D its deficiency results in complex failure of human body. One of these pathological events is rickets in infants. The diagnosis of nutritional vitamin D deficiency is based on the combination of a history of poor vitamin D intake and risk factors for decreased cutaneous synthesis, radiographic changes consistent with rickets and typical laboratory findings. The clinical features are typical but not specific. Most cases of nutritional rickets can be prevented by daily administration of vitamin D to infants who are breastfed.

Kulcsszavak: kalcium, csont, D-vitamin, 25(OH)D3, calcitriol

Keywords: calcium, bone, Vitamin D, 25(OH)D3, calcitriol

Bevezetés

szükséges a szervezet összes sejtjének megfelelõ mûködéséhez is. A kalcium-ion másodlagos küldöncként (hírvivõként) része a sejteken belüli jeltovábbító rendszernek, így szerepe van a sejtmozgásban (pl. izomsejtek kontrakciójában), a szintetizált termékek szekréciójában (a tágabb értelemben vett „endokrin” sejtekben), a sejtek osztódásában és növekedésében.

A szervezet kalcium-(Ca)-készletének növekedése a magzati kortól a fiatal felnõtt korig folyamatos. Ezen növekedés-gyarapodás elégtelen üteme az egész szervezet mûködését károsan befolyásolja. A kalcium-hiány rejtett és manifeszt jelekkel, tünetekkel jár (1). A kalcium-készlet alakulásában központi szerepet játszik a Dvitaminnak (cholecalciferol, D3) a vesében zajló szabályozott aktiválása. Kalcium-hiány esetén a vesébõl fokozott ütemben szintetizálódik az aktív D-vitamin, a calcitriol, mely hormonként hatva serkenti a bélbõl való kalcium-felszívódást, így növeli a kalcium-készletet. Ezen mechanizmus analóg azzal, ahogyan a nátriumkészlet befolyásolja a mellékvesében az aldoszteron szekrécióját. Na-hiányban a fokozottan termelõdõ aldoszteron a vesére hatva serkenti a nátrium visszaszívódását, így mérsékli a Na-ürülést, növeli a Na-készletet. Mivel az aktív D-vitamin elõanyagának elõállítására képes a szervezet, a calcitriol inkább hormon, mint vitamin-származék. Ez már a múlt század 70-es éveiben felismerésre került (2). A kalcium lényeges összetevõje a csont ásványi anyag tartalmának, ugyanakkor

A D-vitamin és aktív metabolitjainak szintézise, hatásmechanizmusa és regulációja A D-vitamin egy perkurzorból a 7-dehydrocholesterolból a bõrben keletkezik ultraibolya sugárzás hatására, de megtalálható a táplálékban, és a bél limfatikus rendszerén keresztül szívódik fel. A D-vitamin a májban hidroxilálódik elõször és átalakul calcidiollá (25(OH)D3), mely a D-vitamin receptorhoz alacsony affinitással kötõdõ aktív D-vitamin metabolit. A 25(OH)D3 további hidroxilációja révén a D-vitaminnak egy ezerszer hatékonyabb formája képzõdik a calcitriol (1,25(OH)2D3). Az 1-α-hydroxylase enzim (CYP27B1) 9

2011-3.p65

9

2011.12.19., 14:23



szinte valamennyi szövetünk sejtjében megtalálható. Attól függõen, hogy hol szintetizálódik az 1,25(OH)2D3, más-más hatásmechanizmussal különbözõ élettani hatása lehet. Legnagyobb mennyiségben a vesében, a nephron proximalis tubulusában képzõdik, ahonnan a keringésbe jutva – endokrin hormonként – fejti ki hatását. Az aktív D-vitamin klasszikus célszervei a bél, a csont és a mellékpajzsmirigy, melyek az 1,25(OH)2D3 hatására a kalcium és foszfát felszívódás fokozásával, a kalcium mobilizálásával és a parathormon (PTH) szint csökkenésével válaszolnak a hormonhatásra (1.ábra). Ez a mechanizmus a kalcium és foszfát háztartás endokrin szabályozó funkciójának a részét képezi, amely a calcitriol mellett a PTH és a Fibroblast Grows Faktor 23 (FGF 23) jól szabályozott együttmûködését igényli. A calcitriol szintézisét a vesében a PTH stimulálja, míg az FGF23 és a kalcium gátolja. A calcitriol metabilizálódását – 24,25(OH)2D3 metabolittá történõ átalakulását – pedig a kalcium és az FGF23 mellett maga az emelkedõ calcitriol szint is fokozza. Bár a szabályozás hatásmechanizmusa nem tisztázott még minden részletében, annyit már tudunk, hogy a növekedési hormon, az oestrogen, a prolactin, az inzulin, a pajzsmirigyhormon és a glukokortikoidok is befolyásolják a keringõ 1,25(OH)2D3 koncentrációt.

pajzsmirigy), addig a szervezetben extrarenalisan (szinte valamennyi sejtben) képzõdõ calcitriol autokrin hormonként mûködik, és a kalcium háztartás szabályozásától független pleiotrop hatást fejt ki, a sejtek génregulációjában vesz részt. A szervezet megfelelõ kalciumellátását döntõen a D-vitaminból képzõdõ, biológiailag hatásos anyagok az aktív D-vitaminok biztosítják. A plazma-kalciumkoncentráció hormonális szabályozásának részleteit a 2. ábra mutatja (12). Kalciumban bõ táplálék (pl. tej) elfogyasztását követõ fokozott kalciumfelszívódás megemeli a plazma kalciumszintjét. Erre a jelre a pajzsmirigy tüszõi között elhelyezkedõ ún. parafollicularis (C-) sejtek fokozott calcitonin-termeléssel reagálnak. Hatására a csontokban a kalcium-beépülés kerül túlsúlyba (elsõsorban az osteoclast-aktivitás csökkenése révén). Így egyrészt a plazma-kalciumszint normalizálódik, másrészt a felszívódott kalcium a csontokban raktározódik (9,11).

A D-vitamin, mint hormon A plazma és a sejten kívüli víztér kalciumkoncentrációjának állandóságát az endokrin rendszer biztosítja három hormon közbejöttével (12). Ezek a parathormon, a calcitonin és a calcitriol. A vérben keringõ és a vesében – a szervezet szükségletének megfelelõ ütemben – képzõdõ calcitriol-hormon szintézisét a parathormon fokozza. Hatását a hormon-receptorként mûködõ D-vitamin-receptoron (VDR) keresztül fejti ki (1. ábra). Míg a vesében termelõdõ calcitriol a kalcium anyagcserét szabályozó endokrin hormonként mûködik, vagyis a véráram útján jut el a célszervekhez (bél, vese, mellékVitamin D3

prohormon

25(OH)ase

MÁJ

25(OH)ase D3

prehormon

1α(OH)ase

VESE

1α,25(OH)2D3

hormon

célszövet

VDR hormonreceptor

VDRE

Gén X

1. ábra: A D-vitamin hormonná alakításának útja, az aktív D-vitamin hatásának elsõ lépése

2. ábra: A plazmakalcium-koncentráció hormonális szabályozása

Ha a táplálék kalciumban szegény vagy a szervezet D-vitamin-ellátottsága elégtelen, akkor a kalcium bélbõl való felszívódási üteme nem tart lépést a szervezet kalciumvesztésével (a széklettel és a vizelettel). Ez a plazma kalciumkoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami a mellékpajzsmirigy sejtjeit a parathormon-termelés fokozására serkenti. A parathormon az osteoclastokat aktiválva fokozza a kalcium reszorpcióját a csontokból, amíg a plazma kalciumszintje a kellõ mértékre nem emelkedik. Ugyanakkor a csontból a vérbe került foszfátion – a parathormon vesére kifejtett hatása révén – a vizelettel távozik a szervezetbõl. A plazma-kalciumszint normalizálása ezzel a mechanizmussal tehát csupán a csontok ásványi-anyag tartalmának elszegényedése árán valósulhat meg (1,6). A fenti kalcium szint szabályozás a szervezet gyors reakciója, mely perceken belül biztosítja a normális szérum kalcium szintet. A szervezet teljes kalcium készletének csecsemõgyermekkorban és fiatal felnõttkorban való megfelelõ gyarapodásához nélkülözhetetlen az optimális D-vitamin-ellátottság. A D-vitamin képes ugyanis a táplálékból a kalcium felszívódást fokozni, ezáltal a szervezet kalcium készletét növelni. A D-vitamin forrása kis részben a táplálék, mintegy 90%-a azonban a bõrben ultraibolya – fény hatására képzõdik a 7-dehydrocholesterinbõl. A D-vitaminból

10

2011-3.p65

10

2011.12.19., 14:23


képzõdik a májban a D-vitamin elsõ aktív formája a 25hidroxi-cholecalciferol (25(OH)D3, calcidiol). A 25(OH)D3 felezési ideje több mint két hét, ezért vérszintje jól mutatja a szervezet D-vitaminnal való ellátottságát. 25(OH)D3 további hidroxilációja révén a vesében képzõdik az 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxy-cholecalciferol, calcitriol). Ez a biológiailag legaktívabb formája a D-vitaminnak, hatékonysága mintegy ezerszerese 25(OH)D3-nak. Azonban a szérum koncentrációja kb. ezerszer kisebb, mint a 25(OH)D3 szintje, ezért ez a két aktív D-vitamin nagyjából egyformán felelõs a kalciumszint szabályozásáért. Az 1,25(OH)2D3 képzõdésének ütemét a parathormon, mint trophormon szabályozza. A vesében képzõdõ calcitriol a keringés révén jut el a klasszikus célszerveihez a bélbe, a vesébe és a mellékpajzsmirigybe, ahol endokrin hormonként a célsejtjeiben a sejtmembránban és a sejtmagban egyaránt megtalálható ligandspecifikus hormon-receptoron keresztül fejti ki hatását. A calcitriol a sejtmagban a receptoron keresztül különbözõ gének promoter régiójában elhelyezkedõ D-vitamin-responsiv elemhez (VDRE) kötõdik. Ezen gének transzkripciójával képzõdõ fehérjéken keresztül fejti ki biológiai hatásait, többek között a bélben az aktív Ca-felszívódást biztosító kalcium-kötõ fehérje (calbindin) szintézisét fokozza (5).

A D-vitaminhiány kórélettana A kalcium-anyagcsere hormonális eredetû zavarai Hypocalcaemiához vezet a parathormon elégtelen termelése vagy hatása, a D-vitamin-ellátottság vagy -hatás zavara, valamint néhány további kiváltó ok (1. táblázat) (3). Hypercalcaemia mögött megbújhat a parathyreoidea adenomája, de ez gyermekkorban ritka. Okozhatja malignus tumor, ritkán a D-vitamin extrém túladagolása, valamint néhány egyéb állapot (7). A calcitriol-hormon elégtelen termelése – mint „endokrin betegség” – a szervezet mûködésének komplex zavarát okozza. Ezek között van a csecsemõkön manifesztálódó rachitis.


A rachitis etiológiája és pathomechanizmusa A fejlõdõ csontokba történõ kalcium- és foszfátlerakódás elégtelen üteme angolkór, rachitis kialakulására vezet. Rachitis kialakulásához a csontok gyors ütemû növekedése szükséges, így általában egy éves kor alatt és a pubertás idején találkozhatunk a típusos elváltozásokkal. A növekedés leállása után D-vitaminhiány a csontok osteomalaciájához vezet, mely szövettanilag és radiológiailag hasonló a rachitishez, azonban a csontgörbületek és a porcduzzanat nem alakul ki. A koponyacsontok puhasága és a gerinc súlyos görbülete azonban idõs korban is kialakulhat. A rachitis kialakulása mögött számos kiváltó ok húzódhat meg (2. táblázat). Elégtelen D-vitamin-ellátottság • D-vitamin-hiányos rachitis (elégtelen bevitel szájon át, illetve elégtelen képzõdés a bõrben) • felszívódási zavar D-vitamin-aktiválás zavarai • májbetegség • vese szintjén lévõ hiba – veleszületett D-vitamin-dependens rachitis (1. típus) – szerzett: renalis osteodystrophia idült veseelégtelenség következtében D-vitamin-hatás zavara D-vitamin-dependens rachitis (2. típus) a D-vitamin receptor hibája miatt Foszfátanyagcsere zavara hypophosphataemiás (D-vitamin-rezisztens) rachitis 2. táblázat: Rachitisre vezetõ állapotok

A rachitis leggyakoribb oka a D-vitamin-hiány volt Európában a 20. század közepéig, és ma is még igen gyakori az egész világon. Ahol a csecsemõk D-vitaminnal való ellátottsága javult (rachitis-profilaxis szervezetten), ott elenyészõvé vált a D-vitamin hiány okozta rachitis, ha mégis kialakul a jellegzetes csontelváltozás, akkor annak hátterében a foszfátvesztõ kórképek vagy a D-vitamin-aktiválás és hatás zavaraira visszavezethetõ rachitis formák valószínûek (3. ábra) (4).

Alacsony parathormon koncentrációval • a mellékpajzsmirigy fejlõdésének zavarai – a mellékpajzsmirigy izolált hypoplasiája – összetett fejlõdési zavarok, szindrómák részeként • a mellékpajzsmirigy pusztulása – autoimmun folyamat eredményeként – sebészi eltávolítás • a mellékpajzsmirigy-mûködés szabályozásának zavarai – genetikai hiba miatt elégtelen parathormon-képzés – hyperparathyreosisos anya újszülöttjének átmeneti hypoparathyreosisa Megfelelõ parathormon szint mellett • parathormonhatás hiánya (inszenzitivitás, rezisztencia) • a D-vitamin-ellátottság vagy hatás zavarai (köztük idült veseelégtelenség) • gyógyszerek hatása (pl. egyes epilepszia ellenes szerek, egyes daganatellenes szerek) • egyéb betegségek (pl. pancreatitis) 1. táblázat: A hypocalcaemia okai

3. ábra: A D-vitamin- és a kalciumanyagcsere zavarai 1: D-vitamin-hiányos rachitis (elégtelen mennyiségû D-vitamin a táplálékban, elégtelen felszívódás a bélbõl, elégtelen képzõdés a bõrben); 2: D-vitamin-dependens rachitis 1. típus (elégtelen 1α-hidroxilálás a vesében); 3: D-vitamin-dependens rachitis 2. típus (D- vitamin-receptor inaktiváló hibája); 4: D-vitamin-rezisztens rachitis (foszfátvesztõ vese); 5: Hypoparathyreosis miatt elégtelen D-vitamin-aktiválás

11

2011-3.p65

11

2011.12.19., 14:23



A D-vitaminhiány klinikai képe csecsemõkorban A D-vitaminhiány korai jelei csak laboreltérések formájában észlelhetõk. A rachitis klinikai jelei késõbb lépnek fel, és csak tartósan fennálló D-vitaminhiány esetén kialakuló súlyos rachitis esetén jeleznek (8). A klinikai tüneteket megelõzik a radiológiai vizsgálattal kimutatható típusos csonteltérések. A rachitis klinikai jelei a koponya tapintásával (craniotabes), a csukló és a boka megtekintésével (megvastagodás), valamint a mellkas megtekintésével és a bordákon a porc-csonthatár tapintásával (rachitises olvasó) észlelhetõk (4., 5. és 6. ábra).

4. ábra: Csuklóduzzanat rachitisben 6. ábra: Rachitises „olvasó”

Az elõrehaladott rachitis csontjelei között van a fejnek oldalról való megtekintésekor feltûnõ formaváltozása (caput quadratum, 7. ábra), a gerinc, a medencecsont és a végtagok deformitása (8. ábra).

5. ábra: Bokaduzzanat rachitisben

7. ábra: Koponya-deformitás rachitisben

12

2011-3.p65

12

2011.12.19., 14:23



séges 1-2 hónapos csecsemõknél, továbbá hydrocephalusban, osteogenesis imperfectában. Osteochondralis megvastagodás észlelhetõ skorbutban és csontdysplasiákban is. A végtagok görbék lehetnek familiárisan is, vagy pl. renalis osteodystrophiában. A D-vitaminhiány esetén a csontelváltozások kialakulását megelõzi az általános tünetek jelentkezése. A fejlõdés és növekedés elmaradása, az izomgyengeség, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejbõrön és az obstipáció. A gyermekkori lábfájások hátterében is leggyakrabban a D-vitaminhiány áll, sõt az úgynevezett tavaszi fáradtság, izomgyengesége is a D-vitaminhiányra vezethetõ vissza. A fenti tünetek csak részben a D-vitamin hiány okozta endokrin betegség jelei. A tünetek a D-vitamin pleiotrop hatásának – a D-vitamin hiány miatt kialakuló – zavara által okozott nagyszámú betegség jelei.

D-vitaminhiány kialakulásának lehetséges okai

8. ábra: Az alsóvégtag deformitása rachitisben

A rachitis diagnosztikájának támpontjai a kórelõzmény (Ca- és D-vitamin-bevitel?), a klinikai kép, a csuklóról készült röntgenkép (9. ábra), valamint a vérkémiai eltérések (se-foszfát csökkent, se-Ca a referenciatartomány alsó részén, se-AP és parathormon emelkedett, a vizelet kalciumürítés pedig csökkent). A rachitises csontelváltozások differenciál-diagnosztikájában figyelembe veendõ állapotok a következõk. Craniotabesnek megfelelõ tapintási lelet van egész-

9. ábra: Csukló-rtg-kép rachitisben

A D-vitaminhoz a szervezet a napsugárzás hatására a bõrben szintetizálódó D-vitamin révén jut, ez fedezi a szükségletek 90%-át. A táplálkozás révén nagyon kevés D-vitamin jut a szervezetbe. A természetes táplálékok közül a gombákban és a halakban van jelentõsebb mennyiségû D-vitamin. Az elmúlt évtizedekben az életmódváltozás miatt jelentõsen csökkent a napozás, sõt a szabadban való tartózkodás ideje is. Továbbá ha valaki mégis kimegy a napra, akkor nagy hatásfokú fényvédõ krémeket használ a bõrcarcinoma kockázatától való félelem miatt. Mivel ez a félelem megalapozott, sajnos a kialakult gyakorlat a D-vitamin képzõdés jelentõs csökkenését eredményezi. A táplálék útján bejutott D-vitamin felszívódását jelentõsen befolyásolja a bélben az emésztõ enzimek hiánya, illetve az epe kiválasztás zavara is. Számos zsírfelszívódási zavarral járó betegség csökkenti a D-vitamin felszívódását a bélbõl. Ha a D-vitamin ellátottság megfelelõ lenne, akkor is lehet alacsonyabb a 25(OH)D3 szérum szint, ha a máj enzimek mûködése korlátozott. A májfunkciók mérsékelt csökkenésének is egyik jele lehet a csökkent 25(OH)D3 szintéziskapacitás anélkül, hogy a rutin májfunkciós laborvizsgálatok eltérést mutatnának. Erre példa az is, hogy számos gyógyszer csökkenti a 25-hydroxylase enzim aktivitását. Az osteoporosis vagy vesebetegség miatt adott 1,25(OH)2D3 szintén csökkentik a 25(OH)D3 szintet a metabolizmus fokozása révén. Rachitis kezelésére D-vitamin oralis bevitelét javasolják. A kezelésre – napi adagolás esetén – 1000-2000 NE 3-4 hónapon át történõ bevitele szükséges. Ha a hiány súlyos mértékû (10 ng/ml alatti 25(OH)D3 szint), vagy a beteg testsúlya nagyobb, mint 50 kg, akkor 30004000 NE is adható. Ahol forgalomban van nagy dózisú készítmény is, ott nem ritkán a havi adagot egyszerre adják be (50000-300000 NE havonta). Ha a szokásos 4 hetes kezelésre a csontelváltozások nem javulnak, akkor D-vitamin-dependens vagy – rezisztens rachitis irányába terjesszük ki vizsgálatainkat. 13

2011-3.p65

13

2011.12.19., 14:23



5. Kato S., Yoshizazawa T., Kitanaka S. et al.: Molecular genetics of Vitamin D-dependent hereditary rickets. Horm. Res., 57, 73-78, 2002 6. Lakatos P., Speer G.: A D-vitamin biológiai és klinikai hatásai. LAM, 12, 8-17, 2002 7. Péter F., Ilyés I.: Kalcium- és csontanyagcsere endokrin zavarai. In: Gyermekendokrinológia (szerk. Péter F.). Semmelweis Kiadó, Budapest, 2010 8. Raine J.E., Donaldson M.D.C., Gregory J.W. et al.: Calcium and bone. In: Practical endocrinology and diabetes in children (ed. Raine et al. Blackwell, Oxford, 2006 9. Root A.W., Diamond F.B.: Disorders of mineral homeostasis in the newborn, infant, child, and adolescent. In: Pediatric endocrinology (ed. Sperling M.A.). Saunders, Philadelphia, 2008 10. Sólyom J.: Az endokrin rendszer mûködés. In: Élettan-kórélettan (szerk. Ormai L.). Semmelweis Kiadó, Budapest, 2004 11. Sólyom J.: Endokrinológia. In: Gyermekgyógyászat (szerk. Boda M., Sulyok E.). Medicina, Budapest, 2008 12. Sólyom J., Ilyés I.: Endokrinológia. In: Gyermekgyógyászat (szerk. Maródi L.). Medicina, Budapest, 2006

A D-vitaminhiány megelõzésének fõ eszköze a Dvitamin oralis bevitele folyamatosan az életkornak megfelelõ adagban. Egy év alatti csecsemõknek napi 400 NE az ajánlott adag, míg nagyobb gyermeknek és felnõttnek napi 1000-2000 NE adása szükséges. Ha a gyermek nyáron sokat van a szabadban, akkor a nyári idõszakban nincs szüksége D-vitamin gyógyszer formában történõ szedésére. Idõseknek és a téli idõszakban mindenkinek ajánlott a D-vitamin szupplementáció. Irodalomjegyzék

1. Brook Ch.G.D., Brown R.S.: Disorders of calcium and bone metabolism. In: Handbook of clinical pediatric endocrinology (ed. Brook and Brown). Blackwell. Oxford, 2008 2. DeLuca H.F.: Recent advances in our understanding of the Vitamin D endocrine system. J. Steroid Biochem., 11, 35-52, 1979 3. Guise T.A., Mundy G.R.: Evaluation of hypocalcaemia in children and adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 1473-1478, 1995 4. Holick M.F.: Deficiency of sunlight and vitamin D. BMJ, 14, 336(7657), 1318-1319, 2008 Jun.

14

2011-3.p65

14

2011.12.19., 14:23


A D-vitaminhiány immunológiai következményei

A D-vitaminhiány immunológiai következményei Dr. Dérfalvi Beáta, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: Az utóbbi években kitüntetett szerepet kapott a D-vitamin immunitásra kifejtett pleiotrop hatásainak tanulmányozása. Az immunsejtekben kimutatható a D-vitamin receptor, valamint ezek a sejtek immunszignálok által szabályozottan képesek a D-vitamin prekurzorok hidroxilációján keresztül az aktív hormon metabolizmusára is. Mindezek révén a 1,25(OH)2D3 vitamin szuprafiziológiás dózisban autokrin és/vagy parakrin úton jelentõs szerepet tölt be az immunfolyamatok szabályozásában. A kézirat irodalmi adatok alapján összefoglalja a D-vitamin veleszületett és szerzett immunitásra gyakorolt hatásainak molekuláris és klinikai bizonyítékait, valamint elemzi azt, hogy miként befolyásolja ez a hormon a fertõzéses immunválaszt illetve a szisztémás és szervspecifikus autoimmun betegségeket.

Summary: Vitamin D has received increased attention recently for its pleiotropic action on the immunity. Vitamin-D receptors (VDR) can be detected in immune cells, and these cells produce vitamin D metabolizing enzymes, and so the active hormone as well – regulated by immune signals. The supraphysiological levels of 1,25(OH)2D3 in autocrine and/ or paracrine way plays an important role in the regulation of the immune physiology. The purpose of this manuscript is to review the molecular and clinical evidence for vitamin D as a modulator of the innate and adaptive immune system and to present how this hormone is able to influence the immune response in infections and the systemic and organ specific autoimmune diseases as well.

Kulcsszavak: D-vitamin, veleszületett immunitás, szerzett immunitás, infekciók, autoimmun betegségek

Key words: vitamin D, innate immunity, adaptive immunity, infections, autoimmune diseases

Bevezetés

keresztül befolyásolható. Naív T-sejtek alacsony VDR expressziója megnõ az aktivációjuk idején, míg az antigén bemutató sejteké lecsökken érésük során – így az utóbbiak érzéketlenebbé válnak a D-vitaminra (2,3). Ezen felül az immunsejtek képesek aktív D-vitaminszintézisére is. Ha figyelembe vesszük az aktív 1,25(OH)2D3 vitamin 4-6 órás rövid fél-életidejét, valamint azt, hogy az immunsejtek szabályozásához in vitro vizsgálatokban szuprafiziológiás koncentrációjú hormon jelenlétére van szükség, akkor kézenfekvõ volt a feltételezés, hogy maguk az immunrendszer sejtjei is képesek az aktív D- vitamin elõállítására. Ezt igazolta a makrofágokban, dendritikus sejtekben, T- és B-lymphocytákban kifejezõdõ és immunszignálok által szabályozott CYP27B1 és CYP2R1 enzimek kimutatása is, melyek a 25(OH)D3 molekulát – a vesében történõ hidroxilációhoz hasonlóan – aktív 1,25(OH)2D3 molekulává hidroxilálják (5). A CYP27B1 expresszió monocytákban és makrofágokban több tényezõ hatására fokozódik a fertõzéses immunválasz során; emeli az enzim expresszióját pl. vírusinfekciókban a γ-IFN, a TLR4 ligand lipopolysaccharid, illetve a Mycobacterium tuberculosis is. A vesében történõ hidroxilációval ellentétben a makrofágokban nem érvényesül a 1,25(OH)2D3 molekula negatív feedback hatása, ezért granulomás betegségekben, ahol jelentõsen fokozódik az intracelluláris aktív D-vitaminszintézis, mérhetõen magas plazma D-vitaminszint alakul ki (10). Összefoglalva elmondható tehát, hogy az aktív Dvitamin receptor sejten belüli kifejezõdése, valamint a D-vitamin metabolizáló enzimek jelenléte az immunsejtekben immunológiai folyamatok által szabályozott; ami azt igazolja, hogy ez a hormon autokrin és parakrin úton fontos immunmodulátor szerepet tölt be (1,2,3). Az ak-

D-vitaminszintünk sok tényezõtõl függ, beleértve a napozást, kort, bõrszínt, elhízást, rendszeres gyógyszerszedést, genetikai adottságokat és a D-vitamin bevitelt. Mivel az aktív forma, az 1,25(OH)2D3 fél-életideje 4 óra, ezért a D-vitamin ellátottságot a 2 hetes fél-életidejû 25(OH)D3 vitaminszint mérésével határozzuk meg, és D-vitaminhiányról beszélünk, ha a mért 25(OH)D3szint alacsony. A D-vitamin immunfunkciókat befolyásoló szerepe szempontjából a kívánatos optimális szint 30 ng/ ml, azaz 75 nmol/l feletti. Különbséget kell tennünk elégtelen D-vitamin ellátottság (20-30 ng/ml azaz 5075 nmol/l szérumkoncentráció) és D-vitaminhiány között (20 ng/ml azaz 50 nmol/l szérumkoncentráció) (15). A D-vitamin intracellularis hatása az 1,25(OH)2D3 (calcitriol vagy aktív D-vitamin) által érvényesül. Az extrarenalis aktív D vitamin szintézis esetén nem érvényesül a parathormon (PTH) kompenzáló hatása, ezért alacsony D-vitamin ellátottság esetén csökken a 25(OH)D3 szint és ezzel arányosan csökken a vesén kívüli intracellularis aktív D-vitaminszintézis. A D-vitamin élettani jelentõségét hangsúlyozza, hogy szervezetünkben több mint 2700 gén átíródását befolyásolja. Az utóbbi években kitüntetett szerepet kapott a D-vitamin immunitásra kifejtett pleiotrop hatásainak tanulmányozása is. Bizonyítást nyert, hogy a Dvitamin receptor (VDR) és D-vitamin metabolizáló enzimek az immunrendszer sejtjeiben is megtalálhatóak, és aktivitásuk immunszignálok által szabályozott. Az immunrendszer szinte valamennyi sejtje, az aktivált CD4+Th, CD8+Tc, B-lymphocyták, neutrofil granulocyták, antigén bemutató sejtek (APC), mint a makrofágok és a dendritikus sejtek (DC) számos funkciója a VDR-en

15

2011-3.p65

15

2011.12.19., 14:23


tív D-vitamin immunmoduláló hatásait összefoglalva az 1. ábrán mutatjuk be.

D-vitamin hatása a veleszületett immunitásra A D-vitamin serkenti a természetes immunválaszhoz tartozó fagocyták (monocyták, makrofágok) kemotaxisát, fagocitózisát, továbbá a hCAP-18 gén indukcióján keresztül fokozza ezen sejtek bactericid funkcióját az antimikrobiális peptid, a cathelicidin termelésével. A cathelicidin a kórokozók sejtmembránját károsítja, illetve ismert kemotaktikus hatása is. Súlyos, szeptikus betegekben alacsony D-vitamin és cathelicidin szinteket mértek (8). A nyálkahártyák és a bõr barrier funkcióját a gap junction gének, valamint az epithel sejtek antimik-


robiális defensin termelésének stimulálásával fokozza (18). A D-vitamin vírusinfekciókban, tumoros megbetegedésekben fokozza a természetes ölõsejtek aktivitását is. Összességében tehát segíti a veleszületett immunitást a fertõzéses immunválaszban. Másrészt szabályozó szerepe, gyulladáscsökkentõ hatása az IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8, IL-12 citokintermelés gátlásán keresztül nyilvánul meg. Szintén csökkenti a TLR2, TLR4 expressziót a fagocytákon. Utóbbi gátló szabályozó faktorként a monocyták érzéketlenné válását okozza a patogénekkel (pathogen associated molecular patterns, PAMPS) szemben a fertõzéses immunválasz késõbbi szakaszában, segítve az effektor funkciók lecsengését, akadályozva a krónikus gyulladás kialakulását a kórokozók elpusztítása után (3).

1. ábra: A D-vitamin mind a veleszületett, mind a szerzett immunválasz számos résztvevõjére hat (2 nyomán, módosítva) A természetes immunitás komponensei közül egyrészt serkenti a fagocita választ a kemotaxis, fagocitózis és az antimikrobiális cathelicidin fehérje termelés fokozásával. Serkenti továbbá a természetes ölõsejtek aktivációját is. Másrészt a D vitamin gyulladáscsökkentõ is – hatása az IL-1, IL-6, TNF-α termelés és a TLR2, TLR4 expresszió gátlásán keresztül nyilvánul meg. Az adaptív immunrendszer tekintetében az antigén-bemutatást gátolja az MHC-II molekulák, a kostimulációs molekulák expressziójának csökkentésén keresztül, valamint gátolja a dendritikus sejtek érését is. Az antigén-bemutató sejtek citokintermelését úgy módosítja, hogy a celluláris immunválaszt a humoralis irányba tolja el, a T-sejtek a Th1 és Th17 fenotípus helyett a Th2 és Treg irányba polarizálódnak. Továbbá a T-sejtekre közvetlenül hatva azok citokinszekrécióját módosítva tovább erõsíti a Th2 választ és a gátló folyamatokat a Treg sejtek polarizációján keresztül. (Fokozza az IL-4, és IL-5, valamint az IL-10 termelést) Ugyanakkor a citotoxikus válasz és az autoimmun gyulladás ellen hat az IL-2, γ-IFN és IL-17, IL-21 szintézist gátló hatása. Végül gátolja a B-sejt osztódást, a plazmasejtek érését és immunglobulin termelését.

16

2011-3.p65

16

2011.12.19., 14:23


D-vitamin hatása a szerzett immunitásra Az antigénbemutató sejtek a D-vitamin fõ célpontjai. Számos ponton gátolja azokat: érésükben, valamint az exogén antigén bemutató MHC-II-, és a kostimulatorikus molekulák (CD40, CD80, CD86) expressziója révén. A dendritikus sejtek immunszabályozó hatását is befolyásolja; IL-12, IL-23 és IL-17 termelés korlátozása révén a Th1 és Th17 differenciálódást gátolja, míg a Th2es dominanciát és a gyulladásgátló, tolerogén Treg sejtek fejlõdését támogatja. Utóbbi jelentõsége a D-vitaminhiány autoimmun betegségek kialakulásánál észlelt kockázatfokozó szerepénél válik nyilvánvalóvá (2). A B-sejtek osztódását, plazmasejtté fejlõdését, immunglobulin termelését, memória B-sejtté differenciálódását mind gátolja a D-vitamin, és B-lymphocyta apoptosist is indukál (4).

D-vitamin hatása az infekciókra Nem véletlen, hogy a 19. század ugrásszerû ipari fejlõdésnek indult, szmogos Angliájában (különösen az északi városokban) a lakosság körében vészesen terjedt a TBC. Az alacsony D-vitamin szintek kockázatnövelõ szerepét tükrözik azok az adatok is, miszerint idõsek, sötétbõrûek és urémiások gyakrabban fertõzõdnek meg TBC-vel. A betegek ápolása napfényes szanatóriumokban gyakran gyógyszer nélkül is javulást hozott. 1903ban Roller javasolta elõször a napfényterápiát TBC-vel mûtött betegeknek Svájcban, és ugyanebben az évben Finsen fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat kapott a „betegségek, különösen a bõrtuberkulózis koncentrált fénysugárzással való kezeléséhez való hozzájárulásáért, amely új utat nyitott meg az orvostudomány elõtt”. Mai tudásunk szerint ez többnyire a Mycobacterium ingerre a makrofágok TLR-án keresztül indukálódó D-vitamin hidroxilációnak, majd az aktív D-vitamin hatására termelõdõ antibakteriális cathelicidinnek köszönhetõ. Kiterjedt populációs vizsgálatok alapján közel 19 000 12 éven felüli egyénben az alacsony D-vitamin szintek (10 ng/ml alatt) gyakoribb felsõ légúti infekciókkal jártak együtt, különösen asthmás és krónikus obstruktív tüdõbetegekben (7). Téli idõszakban napi 1200-2000 IU D vitamin adagolása csökkentette az influenzás megbetegedések számát (18). Alacsonyabb 25(OH)D-vitamin szint (16 ng/ml alatt) katonákban is növelte az infekciós hajlamot, illetve újszülöttekben és gyermekekben az alsó légúti infekciók gyakoriságát (5,13).

D-vitamin hatása az autoimmun betegségekre Számos állatmodell kísérlet igazolta a D-vitamin jótékony hatását autoimmun betegségekben, ahol a Dvitamin analógok kivédték, vagy javították az autoimmun encephalitist, arthritist, T1DM-t, gyulladásos bélbetegségeket, lupust, uveitist (12). Humán szervspecifikus autoimmun betegségek tekintetében egy finnországi nagy prospektív vizsgálat szerint (n=10366) az elsõ életévben napi 2000 IU D-vita-


min kezelésben részesülteknél 30 éves koruktól kezdve a T1DM rizikója 80%-kal csökkent, még a D-vitamin hiányosoknál 200%-kal emelkedett (11)! Itt jegyzendõ meg, hogy a hazai ajánlás alapján csak napi 400E D-vitamin profilaxisban részesülnek a magyar csecsemõk! Csak remélni lehet, hogy az alacsonyabb D-vitamin bevitelt a kedvezõbb napfényviszonyok kompenzálják legalább a nyári idõszakban, télen azonban ez a lehetõség hiányzik. A D-vitamin hiány diabetes kialakulásában játszott szerepe nyilvánvaló, azt azonban nem tudjuk még, hogy ez a szerep egy közvetlen hatáson vagy az immunrendszer funkciójának zavarán, az autoimmunitás mechanizmusán keresztül érvényesül. A sclerosis multiplex kockázata, relapsus rátája is fordítottan arányos a D-vitamin szinttel (9). Szisztémás autoimmun betegségek esetében nemdifferenciált kollagenosisban szenvedõknél egy D-vitamin analóg rövid távú adagolása javította a Th17/nTreg egyensúlyzavarát azáltal, hogy gátolta a Th17-sejtek IL17 citokintermelését és növelte a nTreg sejtek számát (19). Rheumatoid arthritis prevalenciája magasabb északi országokban, ahol gyakoribb a D-vitamin hiány, és a betegség aktivitása is fordítottan arányos a D-vitamin szinttel (14). Számos tanulmány egyéb reumatológiai betegségekben – scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, antifoszfolipid szindróma, szisztémás lupus erythematodes – szenvedõknél is alacsony D-vitaminszintekrõl tudósít egészségesekhez viszonyítva (16). Az SLE aktivitása szintén fordítottan arányos a D-vitamin szérumszintjével, ami az SLE-sek D-vitamin szupplementációjának a szükségességét veti fel, különös tekintettel arra, hogy a fényérzékenység miatt a betegeket tiltjuk a napozástól! Gyermekkori reumatológiai betegségeket illetõen kevés adatunk van; 113 juvenilis idiopathiás arthritises, SLE-s és juvenilis dermatomyositises gyermeknél érdekes módon a 25(OH)D-vitaminszintek nem voltak alacsonyak (17). Ezeknél a betegeknél azonban nem a betegség kezdetének idején vizsgálták a D-vitamin ellátottságot, hanem hónapokkal, évekkel késõbb, ezért ezekbõl az adatokból az nem derül ki, hogy a betegséget megelõzõen fennálló esetleges D-vitamin hiánynak lehetett e szerepe az autoimmun folyamatok kiváltásában.

Befejezés A D-vitamin fontos szerepet tölt be az immunhomeosztázis szabályozásában. Míg az elsõsorban az infekciós immunválaszban jelentõs veleszületett immunitás számos elemét serkenti, addig a saját antigénekkel szembeni tolerancia, a kóros autoimmunitás szabályozásában védõ szerepe igazolható. Az immunrendszer szabályozó funkciója a D-vitaminhiányban csökken, valószínûleg a hiány mértéke és fennállásának idõtartama nagy jelentõséggel bír a betegségek kialakulásában. Az is valószínû – bár ez még igazolva nincs –, hogy önmagában a D-vitaminhiány és az immunrendszer kontrollálásának csökkenése nem vezet betegséghez, azonban ebben az állapotban egy esetleges fertõzés és 17

2011-3.p65

17

2011.12.19., 14:23



9. Guillot X., Semerano L., Saidenberg-Kermanac’h N. et al.: Vitamin D and inflammation. Joint Bone Spine, 77(6), 552-557, 2010 10. Hewison M.: Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 39(2), 365-379, 2010 11. Hypponen E., Laara E., Reunanen A. et al.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 358,1500-1503, 2001 12. Kamen D.L., Tangpricha V.: Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med., 88(5), 441-450, 2010 13. Laaksi I., Ruohola J.P., Tuohimaa P. et al.: An association of serum vitamin D concentration 40nmol/l with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am. J. Clin. Nutr., 86, 714-717, 2008 14. Maruotti N., Cantatore F.P.: Vitamin D and the immune system. J. Rheumatol., 37(3), 491-495, 2010 15. Miller J., Gallo R.L.: Vitamin D and innate immunity. Dermatol. Ther., 23(1),13-22, 2010 16. Pelajo C.F., Lopez-Benitez J.M., Miller L.C.: Vitamin D and autoimmune rheumatologic disorders. Autoimmun Rev., 9(7), 507-510, 2010 17. Reed A., Haugen M., Pachman L.M. et al.: Abnormalities in serum osteocalcin values in children with chronic rheumatic diseases. J. Pediatr., 116, 574-580, 1990 18. Schwalfenberg G.K.: A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Food Res., 55(1), 96-108, 2011 19. Zöld É., Szodoray P., Gaál J. et al.: D-vitamin-analóg alfacalcidol hatása a regulative T-sejtmûködésre nem differenciált kollagenosisban Magy. Reumatol., 51, 12-20, 2010

az erre adott kontrollálatlan immunválasz indítja be azokat a folyamatokat, melyek végeredményét látjuk az ismert klinikai kórképekben. Irodalomjegyzék

1. Adams J.S., Hewison M.: Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 4(2), 80-90, 2008 2. Baeke F., Korf H., Overbergh L. et al.: Human T lymphocytes are direct targets of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the immune system. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 121(1-2), 221-227, 2010 3. Baeke F., Takiishi T., Korf H. et al.: Vitamin D: modulator of the immune system. Curr. Opin. Pharmacol., 10(4), 482-496, 2010 4. Chen S., Sims G.P., Chen X.X. et al.: Modulatory effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J. Immunol., 179, 1634-1647, 2007 5. Chesney R.W.: Vitamin D and the Magic Mountain: the anti-infectious role of the vitamin. J. Pediatr. 156(5), 698-703, 2010 6. Chun R.F., Adams J.S., Hewison M.: Back to the future: a new look at ‘old’ vitamin D. J. Endocrinol., 198(2), 261-269, 2008 7. Ginde A.A, Mansbach J.M., Camargo C.A.: Association between serum 25-Hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the third national health and nutrition examination survey. Arch. Intern. Med., 169, 384-390, 2009 8. Gombart A.F.: The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection. Future Microbiol., 4(9), 1151-1165, 2009

18

2011-3.p65

18

2011.12.19., 14:23


A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek

A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek – 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM), inzulinrezisztencia, policisztás ovárium szindróma (PCOS) – gyermekkori elõfordulásában Dr. Luczay Andrea, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest

Összefoglalás: Az elmúlt évek irodalmi adatai alapján a Dvitamin a jól ismert csonthatásokon kívül a szervezet számos folyamatában szerepet játszik. Alacsony D-vitamin szint esetén nõ az összmortalitás, de fokozódik bizonyos daganatos betegségek, autoimmun kórképek, cardiovascularis kórállapotok megjelenésének gyakorisága is. Ezek az esetek nemcsak a súlyos D-vitaminhiányban, hanem már az enyhébb mértékû D-vitamin elégtelenségben is jelentkezhetnek. A D-vitamin elégtelenségség növeli a T1DM kialakulásának kockázatát, hozzájárul a késõi microvascularis szövõdmények megjelenéséhez, de összefüggés mutatható ki a D-vitamin elégtelenség és az inzulinrezisztencia valamint a PCOS között is. D- vitaminpótlással megfelelõ szérumszint érhetõ el, ami fontos szerepet játszhat a fenti kórformák prevenciójában és esetleges kezelésében is.

Summary: More recently the term vitamin D insufficiency has been used to described low levels of serum 25-hydroxyvitamin D that may be associated with other disease outcomes (malignancies, autoimnune diseases, cardiovascular diseases). However, these diseases may occur not only in the serious Vitamin D deficiency but in the milder Vitamin D insufficiency. The vitamin D insufficiency increases the risk of type 1 diabetes and its microvascular complications. Furthermore vitamin D insufficiency can play a role in insulin resistance and in PCOS. The supplementation of adequate dose of vitamin D may have an important role in the prevention and treatment of the above mentioned diseases.

Kulcsszavak: D-vitamin, 1-es típusú diabetes mellitus, inzulinrezisztencia, policisztás ovárium szindróma

Keywords: vitamin D, type 1 diabetes, insulin resistance, polycystic ovary syndrome, vitamin D supplementation

Bevezetés

Finnországban észlelték azt a jelenséget, hogy a hatvanas évek közepétõl az egy év alatti csecsemõknek adott rachitis profilaxis csökkentésével párhuzamosan elkezdett növekedni a diabetes. 1964-ben a napi 4500 NE-rõl 2000 NE-re csökkentették a csecsemõk D-vitamin adagját, emellett a 14 év alatti gyermekekben a diabetes incidenciája 15-rõl 26-ra emelkedett (100000 lakosra vonatkoztatva) a következõ 11 év során. 1975ben tovább csökkentették a D-vitamin napi adagját 1000 NE-re. Ezt követõ 17 év során a diabetes incidencia 36/ 100000-re emelkedett. 1992-ben ismét csökkentették 400 NE-re a rachitis profilaxis céljából adott D-vitamin bevitelt. Ezt követõen 2006-ra a 14 év alatt kezdõdõ diabetes incidencia 65/100000-re nõtt. Hyppönen E. és mtsai (14) megvizsgálták, hogy a két jelenség között milyen összefüggés van. Finnországban 10366 gyermek bevonásával végzett vizsgálat során igazolták, hogy azok között, akik az élet elsõ évében legalább napi 2000 IU D-vitamint kaptak 31 éves utánkövetés során mintegy 80%-kal kevesebb volt a diabetes kialakulása, azokhoz képest, akik napi 2000 NEnél kevesebb D-vitamint kaptak. A D-vitamin és a diabetes közötti összefüggés patofiziológiai kapcsolatát vizsgálva már 1980-ban Norman A. és mtsai a Science-ben leírták, hogy Dvitamin hiányban csökken a pancreasban az inzulin szekréció (22). Azóta többen igazolták, hogy a D-vita-

Az elmúlt évtizedben egyre növekvõ mennyiségû adat áll rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a Dvitamin jelentõsége messze túlmutat a csont-mineralizációra gyakorolt hatásán. A csonteltéréseket okozó súlyos D-vitaminhiány (szérum koncentráció <10 ng/ml ) mellett bevezetésre került a D-vitamin elégtelenség fogalma is (szérum 25(OH)D3 vitaminszint <30 ng/ml), és a D-vitamin hiány (szérum 25(OH)D3 vitaminszint <20 ng/ml). Az elégtelen D-vitamin szint többek között növeli az összmortalitást, fokozza a cardiovascularis kockázatot, emeli a szisztémás vérnyomást. Megfelelõ Dvitaminszint csökkenti a colon- és az emlõcarcinoma elõfordulását (3,5,8,11, 32). A következõkben a D-vitamin T1DM-ben, inzulinrezisztenciában és policisztás ovárium szindrómában betöltött szerepérõl rendelkezésre álló adatokat foglaljuk össze.

D-vitamin és T1DM A hetvenes évektõl a kilencvenes évekig többen közöltek adatokat arról, hogy a diabetes elõfordulása a Skandináv országokban magasabb, mint a Földközi tenger mentén élõk között és ezt a jelenséget már akkor a D-vitaminhiánnyal magyarázták (6,7).

19

2011-3.p65

19

2011.12.19., 14:23


min receptorok kimutathatók a hasnyálmirigy béta sejtjeinek felszínén, D-vitamin jelenlétében nõ az inzulin elválasztás (17), a D-vitaminhiány csökkenti az inzulinszekréciót és IGT kialakulásához vezet. Fiatalokban elvégzett vizsgálat szerint a 15 ng/ml alatti 25-hydroxyD-vitamin szint esetén szignifikánsan magasabb a vércukor értéke, mint a 25 ng/ml feletti csoportban. Egy 5 tanulmányt értékelõ metaanalízis szerint megfelelõ D-vitamin pótlás esetén az T1DM megjelenésének kockázata átlagosan közel 30%-ban csökken. Ez utóbbi esetben az eredmények értékelését és a következtetések levonását nehezíti, hogy obszervációs vizsgálatokról volt szó, nem ismertek pontosan az alkalmazott Dvitamin adagok és nem történt randomizáció sem (22,24,27,34). A D-vitaminhiány a diabetes kialakulásához valószínûleg többféle módon kapcsolódik. Az inzulin termelés befolyásolása mellett a D-vitaminhiánynak az autoimmun folyamatok kialakulásában játszott szerepe is hozzájárul a diabetes kockázatának növekedéséhez. Fontos ezért azt is hangsúlyozni, hogy a patológiai folyamatot nem egy vitaminhiány okozta állapotként kell értelmezni, minta a rachitist. Ami azt jelentené, hogy a D-vitamin szint normalizálása a tünetek megszûnéséhez kellene, hogy vezessen. A D-vitaminhiány a sejtregulációnak egy olyan zavarához vezet, melynek következtében az immunrendszer stabilitása változik meg, eltolódik az egyensúly az autoimmun folyamatok irányában. Így képzelhetõ csak el az, hogyan függhet össze az egy éves kor alatti D-vitamin szupplementáció mértéke és az évtizedekkel késõbb induló diabetes, mely nyilvánvalóan már nem fog meggyógyulni D-vitamin adására. Izgalmas kérdés az, hogy vajon az egy éves kor alatt elmulasztott Dvitamin szupplementáció korrigálható-e késõbbi gyermekkorban alkalmazott – a rachitis prevencióhoz hasonló – „diabetes prevenció” céljából adott D-vitaminnal. Másképp megfogalmazva a kérdést, az immuntolerancia kialakulását követõen jelen lévõ D-vitaminhiány is szerepet játszik-e a diabetes kialakulásában. Egyes adatok alapján a diabeteses betegek anyagcserekontroljára is kedvezõ hatású, ha D-vitamin szintjük megfelelõ (1). Nincs azonban meggyõzõ adat arra, hogy az I. típusú diabeteses anyagcserét D-vitaminadással korrigálni, vagy esetleg javítani lehetne. A diabetes késõi szövõdményeinek megjelenését, azonban biztosan befolyásolja a beteg D-vitamin státusza. Diabeteses betegek mintáit vizsgálva a proinflammatoricus állapot túlsúlyát találták, ami a tartós gyulladásos állapot fenntartásával elõsegítheti a késõi szövõdmények megjelenését. Egy közelmúltban megjelent közlemény szerint 517 beteg adatait vizsgálva a D-vitaminhiányos csoportban retinopathia kétszer gyakrabban fordult elõ (18% vs. 9%), nephropathia és neuropathia esetében ebben a betegcsoportban hasonló összefüggés nem volt kimutatható. Két másik tanulmányban összefüggést találtak a D-vitaminhiány és a betegek halálozási adatai között, de a microvascularis szövõdményekkel nem volt hasonló összefüggés igazolható (33,34). A


natív D-vitamin adással ellentétben az aktív D-vitamin kezelésnek – mind kísérletes, mind klinikai körülmények között – igazolható hatása volt a microalbuminuria és a proteinuria csökkentésére, illetve megszüntetésére (2,10). Az aktív D-vitamin nefroprotektiv hatása hasonlít az ACE receptor blokkolók hatásához, ami nem meglepõ annak ismeretében, hogy az ACE receptor blokkolók és az aktív D-vitamin térszerkezete annyira hasonló, hogy képesek egymás receptorába bekötni. Így mindegyikük hasonló módon képes az RAAS-t (Renin Angiotensin Aldosteron System) gátolni és a D-vitamin receptorokat stimulálni (9,20,30). Az ellentmondásos adatok ellenére nagyon valószínû, hogy a D-vitamin ellátottság normalizálása kedvezõ hatással van a diabeteses betegek túlélésére (15). Ezért a T1DM-ben szenvedõ gyermekek D-vitaminszintjét érdemes ellenõrizni, és szükség esetén megfelelõ pótlással biztosítani kell a D-vitaminszint normalizálását.

D-vitamin és inzulinrezisztencia Az alacsony D-vitaminszint inzulinrezisztenciát okoz. D-vitamin adása növeli az inzulin érzékenységet és javítja a glukóz toleranciát. A magasabb D-vitaminszint szignifikánsan csökkenti a 2-es típusú diabetes mellitus elõfordulását. A D-vitaminhiány és az inzulin rezisztencia közötti összefüggés túlsúlyos egyénekben kifejezettebb volt, mint normál súlyúakban. Inzulinérzékenység szempontjából az ideális szérum D-vitamin koncentráció 30 ng/ml körül van. A 40 ng/ml feletti szérumszint nem javítja tovább az inzulinérzékenységet. A fenti adatok felnõtt populációra vonatkoznak. Hasonló összefüggést gyermekekben sokáig nem sikerült kimutatni. Elõször adoleszcens korú fiatalokon mutattak ki összefüggést az alacsony D-vitaminszint és a metabolikus szindróma komponensei (magas éhomi vércukorszint, emelkedett csípõkörfogat, alacsony HDLkoleszterinszint, emelkedett trigliceridszint, hypertonia) között. Kelly és munkatársai 2011-ben megjelent közleményükben 93 gyermek adatait elemezve pubertas-stádiumra és testtömegindexre korrigálva az adatokat, összefüggést talált az alacsony D-vitaminszint és az inzulinrezisztencia között (19,24,26,29). Míg T1DM-ben nem igazolódott a D-vitamin kezelés kedvezõ hatása a diabetes kezelésére, addig a T2DM-ban az inzulin rezisztenciát lehetett csökkenteni D-vitamin adással. Gesztációs diabetesben írták le azt, hogy igazolt D-vitaminhiány esetén a szülést követõen beadott nagydózisú D-vitamin a D-vitaminszint normalizálása mellett csökkentette az inzulin rezisztenciát, míg a kezeletlen anyákban az inzulin rezisztencia mértéke tovább növekedett (21). Ezek alapján úgy gondoljuk, hogy túlsúlyos, inzulinrezisztencia klinikai és laboratóriumi jeleit mutató gyermekekben a D-vitaminszint normalizálása az egyéb terápiás intervenciók mellett (életmódváltás, diéta) csökkentheti a 2-es típusú diabetes és a cardiometabolicus rizikó kockázatát. Az inzulin rezisztencia és a D-vitamin közötti kapcsolatot egy figyelemre méltó hipotézissel is le lehet

20

2011-3.p65

20

2011.12.19., 14:23


írni. Ebben a folyamatban a D-vitamin, mint „sun-light sensor” vesz részt. Õsszel a napsütés ereje csökken és egyre kevesebb D-vitamin képzõdik a bõrben. A csökkenõ D-vitamin szinttel együtt folyamatosan fokozódik az izomszövet inzulin rezisztenciája, továbbá megváltozik a zsíranyagcsere is, melynek jellegzetessége a triglicerid szint emelkedése az izomszövetben és ezzel párhuzamosan a vérben is. Fokozódik a renin szintézis és a perifériás erek vasoconstrictioja. Ezek együttes hatására emelkedik a vérnyomás. Ezek a metabolikus szindrómára utaló patológiás folyamatok, a természeti népeknél és az állatvilágban a télre való felkészülés normális folyamata. Az inzulin rezisztencia hatására csökken az energia felhasználás és a fizikai aktivitás is. Az energia felhasználás csökkenése a zsírraktárak feltöltõdéséhez vezet, továbbá nõ az izomszövet triglicerid tartalma is. Ezek a folyamatok kifejezetten elõnyösek voltak a túlélés szempontjából, amikor még az ember barlangokban élt, és télen fázott és éhezett. A hideg elleni védekezés leghatékonyabb formája a didergés, melynek során a nem akaratlagos izommunka jelentõs hõtermelésre képes, felhasználva az izomszövet triglicerid tartalmát. A perifériás erek vasoconstrictioja csökkenti a hõleadást, és a vérnyomás emelkedése szintén kedvezõ a túlélés szempontjából. A tél folyamán az alacsony D-vitaminszint következtében nemcsak a fizikai aktivitás csökken, hanem az agymûködés is deprimált állapotban van, mely szintén hozzájárul a fölösleges aktivitás kerüléséhez. A depressziós õsember nem kívánkozott ki a barlangból, ugyanúgy, mint napjainkban a motiválatlan D-vitamin hiányos, elhízott gyerekek. A téli D-vitaminhiány okozta „tavaszi fáradtságra” is az izomgyengeség, fáradékonyság és a rossz hangulat, motiválatlanság, sõt akár depressziós tünetek is jellemzõek. A tél végére a raktározott zsír eltûnik, a testsúly normalizálódik, és tavasszal megindul újra a D-vitamin szintézis is. Csökken az inzulin rezisztencia, javul a hangulat, fokozódik az aktivitás a természeti népeknél. Napjaink gyermekei (és felnõttei), azonban se nem fáznak, se nem éheznek a tél folyamán. Így az õszi Dvitaminszint-csökkenés okozta inzulinrezisztencia és a következményes súlygyarapodás nem fog megszûnni a tél folyamán. A zsírszövetben raktározott D-vitamin sem jut vissza a keringésbe, a D-vitaminhiány tavasszal, sõt még nyáron is perzisztál. Az inzulinrezisztenciával együtt, melynek mértéke eltérõ lehet, de hatása biztosan érvényesül abban, hogy a túlsúlyos gyermekek fáradékonyabbak és a lustaság, motiválatlanság is a tartós D-vitaminhiány rovására írható. Az évrõl évre ismétlõdõ folyamat vége az extrém obesitas, a reménytelenül motiválatlan magatartás, aminek az áttörésében célszerû a D-vitaminhiány megszüntetését is a komplex kezelés részének tekinteni.


ciával együtt járó tünetegyüttese Egyes adatok alapján a fogamzóképes nõk 7%-át érinti. PCOS a 2-es típusú diabeteses nõk 25%-ában fordul elõ. A 2-es típusú diabetes elõfordulási gyakorisága nõ az adoleszcenskorú PCOS-ben szenvedõ nõk körében. Az inzulinrezisztencia, a cardiometabolicus rizikófaktorok és a PCOS közötti szoros korrelációt figyelembe véve a D-vitamin szerepét kiterjedten vizsgálták PCOS-ben. Egyes szerzõk vizsgálataik során PCOS-ben szenvedõ nõkben a testsúly, az inzulinrezisztencia és a D-vitaminszint között találtak összefüggést, de a PCOS-sel magával nem. D-vitamin adására mások az inzulinérzékenység javulását észlelték PCOS-ben szenvedõ nõkben. Túlsúlyos nõkben a Dvitaminhiány és metabolikus következményei kifejezettebbek voltak, mint nem obes PCOS-ben szenvedõ betegekben. PCOS-ben nagyobb arányban fordult elõ Dvitaminhiány, mint a kontrollcsoportban. A fent felsoroltak ellenére a D-vitamin PCOS-ben betöltött szerepe nem tekinthetõ tisztázottnak (4,12,16,18,23,27,31). D-vitaminpótlás hatására az inzulinrezisztencia mérséklõdése volt igazolható, de a szérum androgénszintekben változást kimutatni nem tudtak. Egy másik tanulmányban a domináns folliculusok számának emelkedését írták le. Mindkét vizsgálat kis esetszámú obszervációs vizsgálat volt, így egyelõre további randomizált vizsgálatok szükségesek az esetleges D-vitaminpótlás hatásosságának megítélésére (25,28). A PCOS-ben jelenleg kevés a sikeres terápiás eredmény, ezért az ellentmondásos vizsgálati adatok ellenére szükséges a D-vitaminszint ellenõrzése és az alacsony szint normalizálása. Ez az egészséges emberek esetében is elvárható lenne, de legalább a betegek esetén meg kellene kísérelni.

Összegzés A fentiek alapján elmondható, hogy megfelelõ Dvitamin bevitel – az optimális 30 ng/ml-nél magasabb 25(OH)D3 szint elérésével – jótékony hatású a T1DM kockázatának csökkentésében. T1DM betegekben hozzájárulhat a késõi microvascularis szövõdmények kockázatának csökkentéséhez. A megfelelõ D-vitaminszint csökkenti az inzulinrezisztenciát, csökkenti a 2-es típusú diabetes mellitus kockázatát és az ezzel kapcsolatba hozható cardiometabolicus rizikó faktorokat. A 30 ng/ ml feletti D-vitaminszint biztonságos, nem befolyásolja kórosan a szérum és vizelet kalciumszintet. Napi 1000 U D-vitamin bevitele testsúlytól függõen körülbelül 6 ng/ml-rel emeli a szérum D-vitaminszintet (1,13). Bár a D-vitamin szerepe és hatása a fentiekben tárgyalt betegségekben nem mindig egyértelmûen tisztázott, az irodalmi adatok meggyõzõek arról, hogy az érintett betegek szérum D-vitaminszintjének normalizálása szükséges és mellékhatásoktól nem kell tartani. Irodalomjegyzék

D-vitamin és PCOS A PCOS, a hyperandrogenizmus, az anovuláció az esetek döntõ többségében túlsúllyal és inzulinreziszten-

1. Aloia J.F., Patel M., Dimaano R. et al.: Vitamin D intake to attain a desired serum 25-hydroxyvitamin D concentration. Am. J. Clin. Nutr. 87, 1952-1958, 2008 21

2011-3.p65

21

2011.12.19., 14:23


2. Aperis G., Paliouras C., Zervos A. et al.: The role of paricalcitol on proteinuria. J. Ren. Care, 37, 80-84, 2011 3. Binkley N., Krueger D., Cowgill C.S. et al.: Assay variation confounds the diagnosis of hypovitaminosis D: a call for standardization. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89, 3152-3157, 2004 4. Bloomgarden Z.T.: The American Diabetes Association’s 57th annual advanced postgraduate course: diabetes risk, vitamin D, polycystic ovary syndrome, and obstructive sleep apnea. Diabetes Care, 34, e1-6, 2011 5. Chen P., Hu P., Xie D. et al.: Meta-analysis of vitamin D, calcium and the prevention of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 121, 469-477, 2010 6. Christau B., Kromann H., Andersen O.O. et al.: Incidence, seasonal and geographical patterns of juvenile-onset insulin-dependent diabetes mellitus in Denmark. Diabetologia, 13, 281-284, 1977 7. Dahlquist G., Mustonen L.: Childhood onset diabetes – time trends and climatological factors. Int. J. Epidemiol., 23, 1234-1241, 1994 8. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F. et al.: Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos. Int., 16, 713-716, 2005 9. de Borst M.H., Vervloet M.G., ter Wee P.M. et al.: Cross talk between the renin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-23-klotho in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 22, 1603-1609, 2011 10. de Zeeuw D., Agarwal R., Amdahl M. et al.: Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomised controlled trial. Lancet, 376, 1543-1551, 2010 11. Ginde A.A., Scragg R., Schwartz R.S. et al.: Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in older U.S. adults. J. Am. Geriatr. Soc., 57, 15951603, 2009 12. Hahn S., Haselhorst U., Tan S. et al.: Low serum 25hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 114, 577-583, 2006 13. Heaney R.P.: Vitamin D and calcium interactions: functional outcomes. Am. J. Clin. Nutr., 88, 541S544S, 2008 14. Hypponen E., Laara E., Reunanen A. et al.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 358, 1500-1503, 2001 15. Joergensen C., Hovind P., Schmedes A. et al.: Vitamin D levels, microvascular complications, and mortality in type 1 diabetes. Diabetes Care, 34, 1081-1085, 2011 16. Kotsa K., Yavropoulou M.P., Anastasiou O. et al.: Role of vitamin D treatment in glucose metabolism in polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril., 92, 10531058, 2009


17. Lee S., Clark S.A., Gill R.K. et al.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and pancreatic beta-cell function: vitamin D receptors, gene expression, and insulin secretion. Endocrinology, 134, 1602-1610, 1994 18. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al.: Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism, 60, 1475-1481, 2011 19. Liu E., Meigs J.B., Pittas A.G. et al.: Plasma 25-hydroxyvitamin D is associated with markers of the insulin resistant phenotype in nondiabetic adults. J. Nutr., 139, 329-334, 2009 20. Marshall T.G., Lee R.E., and Marshall F.E.: Common angiotensin receptor blockers may directly modulate the immune system via VDR, PPAR and CCR2b. Theor. Biol. Med. Model., 3, 1, 2006 21. Mozaffari-Khosravi H., Hosseinzadeh-Shamsi-Anar M., Salami M.A. et al.: Effects of a single post-partum injection of a high dose of vitamin D on glucose tolerance and insulin resistance in mothers with firsttime gestational diabetes mellitus. Diabet. Med., 29, 36-42, 2012 22. Norman A.W., Frankel J.B., Heldt A.M. et al.: Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science, 209, 823-825, 1980 23. Palmert M.R., Gordon C.M., Kartashov A.I. et al.: Screening for abnormal glucose tolerance in adolescents with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 87, 1017-1023, 2002 24. Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Li T. et al.: Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care, 29, 650-656, 2006 25. Rashidi B., Haghollahi F., Shariat M. et al.: The effects of calcium-vitamin D and metformin on polycystic ovary syndrome: a pilot study. Taiwan J. Obstet. Gynecol., 48, 142-147, 2009 26. Reinehr T., de Sousa G., Alexy U. et al.: Vitamin D status and parathyroid hormone in obese children before and after weight loss. Eur. J. Endocrinol., 157, 225-232, 2007 27. Reis J.P., von Muhlen D., Miller E.R. et al.: Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in the United States adolescent population. Pediatrics, 124, e371379, 2009 28. Selimoglu H., Duran C., Kiyici S. et al.: The effect of vitamin D replacement therapy on insulin resistance and androgen levels in women with polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest., 33, 234-238, 2010 29. Tai K., Need A.G., Horowitz M. et al.: Glucose tolerance and vitamin D: effects of treating vitamin D deficiency. Nutrition, 24, 950-956, 2008 30. Waterhouse J.C., Perez T.H., and Albert P.J.: Reversing bacteria-induced vitamin D receptor dysfunction is key to autoimmune disease. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1173, 757-765, 2009 31. Yildizhan R., Kurdoglu M., Adali E. et al.: Serum 25hydroxyvitamin D concentrations in obese and non-

22

2011-3.p65

22

2011.12.19., 14:23



obese women with polycystic ovary syndrome. Arch. Gynecol. Obstet., 280, 559-563, 2009 32. Yin L., Grandi N., Raum E. et al.: Meta-analysis: longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment. Pharmacol. Ther., 30, 113-125, 2009 33. Young K.A., Snell-Bergeon J.K., Naik R.G. et al.: Vitamin D deficiency and coronary artery calcification

in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care, 34, 454-458, 2011 34. Zipitis C.S., Akobeng A.K.: Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch. Dis. Child., 93, 512-517, 2008

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

23

2011-3.p65

23

2011.12.19., 14:23


D-vitaminhiány és a génreguláció zavara

D-vitaminhiány és a génreguláció zavara Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A D-vitamin iránt az utóbbi idõben megnövekedett érdeklõdésnek a következõ két alapvetõ oka van: 1. / új ismereteket szereztünk az 1,25-dihydroxy D-vitamin metabolitok autokrin és parakrin, vagyis a nem hormonális hatásáról, 2./ a D-vitaminhiány világméretû növekedése a lakosság körében. Az elmúlt években a D-vitamin klinikai vizsgálatai bebizonyították, hogy a D-vitaminhiány népegészségügyi problémát jelent, mely folyamatosan rosszabbodik. Széleskörû populációs vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsony 25(OH)D3 szint többek között a vázrendszer, az immunrendszer és a cardiovascularis rendszer súlyos betegségeivel társul, és az is igazolódott, hogy az alacsony D-vitaminszint a teljes mortalitási adatokkal szignifikáns összefüggést mutat az USA-ban, ahogy az hazánkban is nagyon valószínû. Az elhízás világméretû növekedése feltételezések szerint szintén hozzájárul a D-vitamin hiány növekedéséhez, fokozva az amúgy is kedvezõtlen hatást a vázrendszerre, a mikroorganizmusok elleni immunreakcióra és a metabolikus státusra. Végül fontos kiemelni, hogy a D-vitamin hiány kezelése két részbõl áll. Normalizálni kell a 25(OH)D3 szintet legalább a 30 ng/ml értékig, majd fenn kell tartani azt ezen a szinten. A jelenlegi biztonságosnak tartott D-vitamin bevitel felsõ szintjét (2000 NE naponta) újra kell gondolni az elmúlt 15 évben összegyûjtött adatok fényében.

Summary: These is renewed interest in vitamin D synthesis, metabolism and action. The two principal reasons for increased interest can be: 1./ new knowledge regarding the nonhormonal, autocrine, and paracrine actions of 1,25-dihydroxylated vitamin D metabolites in man, 2./ the worsening, worldwide trend to vitamin D insufficiency. The last years in clinical vitamin D research has confirmed the presence of a worldwide problem with vitamin D depletion, a problem that appears to be worsening. Large-scale population studies bear out long-held concerns that low serum 25(OH)D3 levels are associated with a number of adverse outcomes in the human musculoskeletal, innate immune, and cardiovascular systems; in fact, low vitamin D levels are significantly associated with all-cause mortality in the U.S. population and Hungary respectively. It is hypothesized that the global rise in obesity contributes to the worsening of the problem of vitamin D deficiency, amplifying adverse impacts on the host skeleton, immunoreactivity to microbes, and metabolic status. Finally, it should be remembered that treatment of vitamin D deficiency has two phases: restoration of 25(OH)D3 levels to more than 30 ng/ml; and maintenance of the serum 25(OH)D3 in that range. The present upper level (UL) of vitamin D intake that is deemed to be safe (2000 IU/day) must be re-evaluated considering data acquired over the past 15 years.

Kulcsszavak: D-vitamin, 25(OH)D3, calcitriol, vesebetegség

Keywords: Vitamin D, 25(OH)D3, calcitriol, chronic kidney disease

Bevezetés

A D-vitamin pleiotrop hatása

Az orvosi társadalom egyre szélesebb körében válik nyilvánvalóvá az a felismerés, mely szerint a D-vitaminhiánynak meghatározó szerepe van a népegészségügyi jelentõséggel bíró betegségekben. Ide tartoznak az immunrendszert érintõ betegségek, a cardiovascularis betegségek, pszichiátriai kórképek, malignus betegségek és a diabetes is. A felsorolást lehetne folytatni, azonban minél hosszabb a betegségek sora, annál inkább felmerül a kétség afelõl, hogy valóban okozhat-e egy hiányállapot ennyire különbözõ betegségeket. A kételyeket csak fokozzák azok a megfigyelések, amire szintén nincs még határozott válasz. Miért nem lesz mindenki beteg, akinek alacsony a D-vitamin szintje? Miért lesz az egyik D-vitaminhiányos embernek hypertoniája, míg a másiknak diabetese vagy tumora? Miért nem gyógyítja meg a betegeket a D-vitaminkezelés, ha valóban a D-vitaminhiány okozza a bajt? A D-vitaminnak a betegségek kialakulásában játszott szerepérõl exponenciálisan nõnek a bizonyítékok, anélkül, hogy a fenti kérdésekre választ kapnánk. A jelen összefoglalóban az irodalmi adatokra alapozva megpróbálok olyan hipotéziseket megfogalmazni, amelyek segíthetnek az ellentmondások feloldásában.

A 25(OH)D3-1-α-hydroxylase aktivitás nemcsak a vesében mutatható ki, hanem a placentában, csontsejtekben, vékonybélben, makrofág sejtekben és az endothelben is megtalálható, de számos további sejtben, illetve szövetben is kimutatható (1). Hasonlóan a D-vitamin receptor is csaknem valamennyi szövetben jelen van (12). Az intracellularis hormon-szintézis és a helyi receptor függõ hatás együttese – a szervezet kalcium és foszfát háztartásától független – a sejtmûködést szabályozó autokrin vagy parakrin hatást biztosít. E sejtmûködést szabályozó hatást a D-vitamin pleiotrop hatásának nevezzük, melynek konkrét formáját alapvetõen az határozza meg, hogy milyen típusú sejtrõl van szó. A vesetubulusokban szintetizálódó és a keringésbe jutó aktív D-vitamin (az 1,25(OH)2D3 vagy calcitriol) endokrin hormonként fejti ki a hatását a célszervekre és nem vesz részt a sejtek génmûködésének szabályozásában. Erre azok az in vitro kísérletek utalnak, melyek egyfelõl az aktív D-vitamin pleiotrop hatását igazolták, ugyanakkor ezt a hatást csak szuprafiziológiás adagokkal lehetett elérni. Valószínû ezért az, hogy a D-vitaminhiányban a kompenzáció révén még normális 1,25(OH)2D3 szint nem

24

2011-3.p65

24

2011.12.19., 14:23


tudja pótolni az intracellularisan csökkent 1,25(OH)2D3 szintézist.

A D-vitaminhiány hatása a sejtmûködés szabályozására D-vitaminhiányban csökken a májban a 25(OH)D3 szintézis és a keringõ 25(OH)D3 szint is. Ellentétben a kalcium anyagcserét szabályozó endokrin rendszerrel ahol egy jól mûködõ kompenzációs mechanizmus képes kivédeni a D-vitamin bevitel ingadozása miatt kialakuló 25(OH)D3 szint csökkenést – az intracellularis 25(OH)D3 felvétel szubsztrát függõ, és nem ismert, hogy lenne kompenzációs lehetõség. Ezért a csökkenõ szérum 25(OH)D3 szinttel arányosan az intracellularis calcitriol képzés is csökken. Elégtelen intracellularis calcitriol szintézis esetén pedig különbözõ sejtmûködési zavarok alakulhatnak ki, elsõsorban a gének transzkripciójának, transzlációjának a szintjén. A zavartalan intracellularis funkcióhoz szükséges szérum 25(OH)D3 szintet eddig még nem lehet pontosan meghatározni. Nagyszámú epidemiológiai vizsgálat alapján azonban a különbözõ betegségek kockázatának növekedése negatív korrelációt mutatott a D-vitaminhiány mértékével. Minél alacsonyabb a 25(OH)D3 szint, annál nagyobb a kockázata valamilyen betegség kialakulásának. Jelenleg még nincs arra elegendõ adat, hogy az optimális szint felett milyen mértékû 25(OH)D3 szintemelkedés mellett érhetõ el a legkisebb kockázata egy betegség kialakulásának. Most azt feltételezi a legtöbb szerzõ, hogy a kalciumháztartás egyensúlya szempontjából optimális >30 μg/l 25(OH)D3 szint az intracellularis funkciók tekintetében is elegendõek. A D-vitamin az intracellularis sejtfunkciók szempontjából a szervezet számára nélkülözhetetlen „vitaminként” funkcionál, míg a kalcium anyagcserében endokrin hormonként, szubsztrátjaként vesz részt. Ennek hangsúlyozása azért fontos, mert terápiás megfontolásból nem szabad a két funkciót összekeverni. Évtizedekig azt gondoltuk, hogy a hatékonyabb aktív D-vitamin adásával mellõzhetjük a natív D-vitaminpótlást. Ma már nyilvánvalóvá vált azonban, hogy mind a natív D-vitaminnak, mind pedig az aktív D-vitamin metabolitoknak megvan az egymástól független szerepük a szervezet mûködésében.

A D-vitamin génregulációban betöltött szerepe Akkor képzelhetõ csak el a D-vitaminhiány betegség okozó hatása a fent említett igen széles betegség spektrumban, ha valóban olyan élettani funkciókban lát el kulcsszerepet, melyek valamennyi érintett kórállapotban egyformán jelen van. Ilyen funkció lehet a sejtek génregulációja. A D-vitamin receptor a nukleáris receptorok családjába tartozik. A 41 nukleáris receptor közül a második csoportba sorolták a VDR-t, ahova a pajzsmirigy hormon receptor is tartozik. A nukleáris receptorok között találjuk még a szteroid hormonok és az


ösztrogén receptorait is. Ezek a receptorok vesznek részt a sejtmagban zajló folyamatok szabályozásában, ezért mûködési zavaruk igen sokféle szövetben okozhat problémát. A hatásspektrumot tovább szélesíti az is, hogy a D-vitamin receptor a sejtek különbözõ részein – a sejtmembrántól a sejtmagig – jelen van és az elhelyezkedésétõl függõ funkciót lát el. A sejtmagban lévõ D-vitamin receptor és ligandjának az 1,25(OH)2D3-nak a komplexe a gének promoter regiójában található VDRE-hez (vitamin D responsive element) kapcsolódik és a génreguláció egyik kulcsfontosságú szereplõje. A humán genom több min 2700 génjénél találták meg eddig a D-vitamin receptor kötõhelyét, a VDRE-t. A calcitriol több száz (eddig ismert) citokin és más faktor génjének mûködését stimulálja vagy gátolja, és alapvetõ szerepe van a különbözõ sejtek proliferációjának, differenciálódásának szabályozásában is. Hosszú a sora az immunrendszerben és az endokrin rendszerben eddig kimutatott génreguláló hatásoknak is, melyek lassú hatások, mivel a kialakulásához több órára van szükség (11). A génregulációban döntõen a szabályozott sejteken belül szintetizált calcitriol vesz részt és nem a keringésbõl a sejtbe bejutott calcitriol szerepe a meghatározó. Az extrarenalis calcitriol szintézist nem a PTH, hanem az IFN-γ és a TNF-α citokinek szabályozzák, és ez a reguláció nem függ a kalcium és a foszfát szint szabályozásától. A calcitriolnak a lassabb genetikai hatásai mellett vannak gyors hatásai is, melyek függetlenek a génmûködés szabályozásától (9). A nem genomikus hatásért a sejtmembránhoz kötött D-vitamin receptorok, valamint a szintén membránhoz kötõdõ gyors reagálású szteroid receptorok (1,25D-MARRS (membran-associated, rapid response steroid binding) felelõsek (2). Ezen gyors hatások közé tartozik többek között például az endokrin mirigyek hormon szekréciójának és a membrán csatornák funkciójának gátlása vagy stimulálása (2).

A D-vitaminhiány elõfordulása az egészséges lakosság körében Nagyszámú epidemiológiai vizsgálat készült az elmúlt évtizedben, mely egyfelõl igazolta, hogy a csökkent, és az elégtelen D-vitaminszint jelentõs mértékû mind az északi, mind a napos mediterrán országokban. Másfelõl pedig a civilizációs betegségek kialakulásának kockázata is nõ D-vitaminhiányban (3,4,6,7,8,10,14,16). Az Egyesült Államokban a kilencvenes években indított, nagy beteganyagon végzett epidemiológiai vizsgálat (NHANES) szerint a lakosság átlagos D-vitamin ellátottsága (25(OH)D3 szint 24±12 μg/l) nem érte el az optimális mértéket (>30 μg/l) (5). Az elmúlt tíz év alatt pedig ez az amúgy sem jó érték jelentõs mértékben tovább romlott. A vizsgálat azt is kimutatta, hogy míg korábban csak az idõs korral csökkent a D- vitamin ellátottságot jelzõ átlagos 25(OH)D3 szint, addig napjainkra a fiatalok körében is hasonló mértékben alacsony a 25(OH)D3 szint. A bõr pigmentáltságának mértékével fordítottan arányos a D-vitamin ellátottság a 40° szélességi körtõl 25

2011-3.p65

25

2011.12.19., 14:23


északra. A legsúlyosabb a hiány a bevándorolt fekete afrikai négerek között, de súlyos hiányt mutattak ki az indián és cigány lakosság körében is. Napjainkban azzal kell számolnunk, hogy a felnõtt lakosság egynegyedének van csak optimális D-vitamin ellátottsága. A csökkent D-vitamin ellátottság mellett pedig egyes betegségek kialakulásának fokozott kockázatát igazolták már akkor, amikor a kalciumháztartás zavara – a kompenzációs mechanizmusok révén – még nem is jelentkezett. A 20 μg/l alatti elégtelen 25(OH)D3 szint olyan mértékû D-vitaminhiányt jelent, mely egyaránt jelent fokozottabb betegség kockázatot és a kalciumháztartás egyensúlyának zavarával is járhat. A NHANES vizsgálatok szerint 2004-ben megközelítette a 10%-ot azoknak az aránya, akiknek kritikusan súlyos D-vitamin hiánya volt (25(OH)D3 szint <10 μg/l) (13). Nyáron az optimális szintet kétszeresen meghaladó értékek (70 μg/l) is kialakulnak, amely a tél végére mégis az optimális (<30 μg/l) érték alá is csökkenhet. Az elmúlt években klinikánkon végzett vizsgálatok során azonban azt lehetett megfigyelni, hogy már a gyerekek egy jelentõs részében, nyáron is alacsony a Dvitamin ellátottság, ezért egyre gyakoribb a téli idõszakban a kritikusan súlyos D-vitaminhiány.

A D-vitaminhiány különbözõ betegségek kialakulásához vezetõ lehetséges mechanizmusai Több évtizede ismert, hogy a D-vitamin és az aktív metabolitjai nemcsak a kalcium háztartás, hanem a sejtmûködés szabályozásában is kulcsszerepet játszanak. Az elmúlt évtizedben a D-vitamin pleiotrop hatásairól és ennek szerepérõl a különbözõ szervek mûködésében sokoldalúan bizonyítottá vált. Epidemiológiai vizsgálatok sokasága már a 90-es évek végén rávilágított arra, hogy populációs szinten igen jelentõs mértékû a D-vitaminhiány és ráadásul ez a kedvezõtlen helyzet folyamatosan romlik. A magát egészségesnek tartó lakosság csaknem két-harmadában igazolható a csökkent 25(OH)D3 szint, amely jól jelzi a kedvezõtlen D-vitamin ellátottságot. Az epidemiológiai vizsgálatok azonban arra is rámutattak, hogy a D-vitamin hiány mértékének növekedésével az úgynevezett civilizációs betegségek kockázata is jelentõsen megnõ. Eddig csak a daganatos betegségek közül 17-rõl igazolták, hogy elõfordulásuknak gyakorisága összefügg a D-vitaminhiány mértékével. De még azt sem zárják ki egyes szakértõk, hogy valamennyi betegség kialakulásában vagy a lefolyás súlyosságában szerepe lehet a D-vitaminhiánynak. A D-vitamin hiány okozta betegségek sokféleségét magyarázhatja az, hogy bármelyik sejtben és bármelyik szövetben kialakulhat valamilyen mûködési zavar, ha az alacsony intracellularis 1,25(OH)2D3 koncentráció miatt a génmûködés aktiválása vagy gátlása nem fiziológiásan mûködik. Ez a típusú funkciózavar leginkább az endokrin betegségekben fordulhat elõ.


Okozhat a D-vitaminhiány azáltal is betegséget, hogy a génreguláció zavara a nagyszámú citokinek és faktorok kóros expresszióját, aktivitását eredményezi, melyek ezután már a D-vitaminszinttõl függetlenül vezetnek a kórképek kialakulásához. Ez a mechanizmus leginkább az autoimmun folyamatokra lehet jellemzõ a rheumatoid arthritistõl egészen a diabetes kialakulásáig. Az elõzõekhez hasonlóan a proinflammatoricus faktorok és citokinek D-vitaminhiányban megnövekedett aktivitása a cardiovascularis betegségek, a terhességi toxaemia, a koraszülés, az asthmás és allergiás állapotok kedvezõtlen lefolyásában is szerepet játszhatnak. A D-vitamin génregulációja a sejtproliferáció gátlásában és a differenciálódás serkentésében is megnyilvánul. Nyilvánvalóan következik ebbõl, hogy e funkciók zavara esetén a tumor képzõdés kockázata megnõ. De nyilvánvaló, hogy nem lesz mindenkinek tumora, akinek D-vitaminhiánya van, még akkor sem, ha a sejtproliferáció gátlása emiatt csökken. Valószínûleg szükséges még egy kiváltó tényezõ is (pl. egy vírus infekció), amely beindítja azt a sejtproliferációt, amit a szervezet a D-vitamin gátló hatásának hiányában már nem tud kontrollálni. A tumorgenezis másik lehetséges módja az, hogy a szervezetben folyamatosan – kis számban – jelenlevõ tumor sejteket az immunrendszer mûködészavara, vagy a D-vitaminhiányban – már igazoltan – a tumor szuppresszor génaktivitás csökkenése nem képes eliminálni (15). A D-vitamin kulcsszerepet játszik az immunsejtek mûködésében, így hiányában a veleszületett immunitás jelentõsen csökken, kitéve ezáltal a szervezetet a különbözõ kórokozók hatásának. Ezek a kórokozók kiválthatnak egy egyszerû infekciót, de beindíthatják az immunrendszer kóros reakcióját éppúgy, mint egy malignus sejtproliferációt. Ha valóban legalább két tényezõ együttes elõfordulása szükséges a patológiás folyamat beindításához, akkor már meg lehet magyarázni, azt, hogy miért nem alakul ki minden D-vitaminhiányos állapotban valamilyen betegség. Ráadásul az is érthetõvé válik, hogy sokféle kórokozó, különbözõ szövetekben eltérõ betegségeket válthat ki. Valószínûleg a D-vitaminhiánynak nemcsak a mértéke, hanem a fennállásának ideje is befolyásolja a betegség kialakulásának kockázatát. Egy átmeneti téli D-vitaminhiány tavasszal normalizálódhat és elmúlhat egy fél év kockázatmentesen. Ha azonban az egész évet alacsony D-vitamin ellátottság mellett éljük végig, akkor már jelentõsen megnõ egy olyan infekció lehetõsége, mely egy krónikus betegség kialakulását fogja beindítani. Azoknak, akiknek egész évben alacsony a D-vitaminszintjük, valószínûleg ez az állapotuk éveken, évtizedeken át fennáll. Ennyi idõ pedig biztosan elegendõ ahhoz, hogy egyszer találkozzon a szervezet valamilyen infekcióval vagy carcinogén ágenssel. A D-vitaminhiány ezért nem a betegséget, hanem csak a kialakulásának kockázatát befolyásolja. A D-vitaminhiány megszüntetésének ezért lehet betegség megelõzõ, kockázat csökkentõ hatása, míg a betegség (tumor vagy diabetes) lefolyását már nem képes megvál-

26

2011-3.p65

26

2011.12.19., 14:23


toztatni, meggyógyítani. Bár arra is van számos adat, hogy a D-vitaminhiányos állapotban például egy infarktus sokkal súlyosabban zajlik és a halálozás is nagyobb, mint megfelelõ D-vitamin ellátottság esetén. Mivel a D-vitaminszint télen alacsonyabb, mint tavasztól õszig, ezért sok vizsgálat, ahol például egy krónikus autoimmun betegséget vizsgáltak nem talált szignifikánsan alacsonyabb D-vitaminszintet, ezért azt a következtetést vonta le, hogy a D-vitaminhiány nem játszhat szerepet a betegség kialakulásában. Valójában azonban a betegeket csak több hónappal a betegség kialakulása után vizsgálták, amikorra a D-vitamin ellátottságuk jelentõsen eltért a betegséget megelõzõ idõszaktól.

Összefoglalás D-vitaminpótlással számos betegség és a mortalitás gyakorisága szignifikánsan csökkenthetõ. Az utóbbi évek adatai alapján joggal feltételezhetõ, hogy ha sikerülne javítani a lakosság D-vitamin ellátottságát, akkor népegészségügyi szinten nagyon jelentõs javulást lehetne elérni a leggyakoribb betegségek elõfordulásának csökkentése révén. Egy egészséggazdasági tanulmány szerint minden dollár, amit a preventív D-vitaminadásra fordítanak húszszorosan térül meg az egészügyi kiadások csökkenése révén. Végezetül meg kell állapítani, hogy a jelen helyzet a D-vitamin preventív célú alkalmazásával kapcsolatban ellentmondásos. A hivatalos hatósági állásfoglalások mind az USA-ban, mind itthon nagyon visszafogottak. Csak annyi D-vitaminadást javasolnak (400-1000 NE), amennyi csak a normális D-vitamin ellátottság mellett elegendõ. A D-vitaminhiánnyal foglalkozó orvosok álláspontja ezzel szemben az, hogy bátran lehetne nagyobb dózisú (20005000 NE) D-vitamint is adni, tekintettel arra, hogy ebben az adagban mellékhatásra nem kell számítani, így aki Dvitaminhiányban szenved az is megkapja a szükséges adagot, akinek pedig nincs ekkora adagra szüksége, annak ez még nem fog ártani. Véleményem szerint már az is nagyon sokat segítene népegészségügyi szinten, ha az óvatosabb álláspont szerint – kisgyerekeknek 400 NE, iskolás kortól az öregekig pedig napi 1000 NE – D-vitamint kapna mindenki legalább a téli idõszakban. Irodalomjegyzék

1. Adams J.S., Hewison M.: Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 4(2), 80-90, 2008 2. Bike D.D.: Vitamin D: an ancient hormone Exp. Dermatol., 20, 7-13, 2010 3. Costello R.B.: Vitamin D and health in the 21st century: federal initiatives to advance research. Am. J. Med. Sci., 338(1), 34-39, 2009


4. Freedman D.M., Looker A.C., Abnet C.C. et al.: Serum 25-hydroxyvitamin D and cancer mortality in the NHANES III study (1988-2006). Cancer Res., 1, 70(21), 8587-8597, 2010, Epub 2010 Sep 16. 5. Ginde A.A., Liu M.C., Camargo C.A. Jr.: Demographic differences and trends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988-2004. Arch. Intern. Med., 23, 169(6), 626-632, 2009 6. Kendrick J., Targher G., Smits G. et al.: 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis, 205(1), 255-260, 2009, Epub 2008 Nov 11. 7. Kumar J., Muntner P., Kaskel F.J. et al.: Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001-2004. Pediatrics, 124(3), e362-370, 2009, Epub 2009 Aug 3. 8. Looker A.C., Pfeiffer C.M., Lacher D.A. et al.: Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004. Am. J. Clin. Nutr., 88(6), 1519-1527, 2008 9. Norman A.W.: Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology, 147(12), 5542-5548, 2006, Epub 2006 Aug 31. 10. Mehrotra R., Kermah D.A., Salusky I.B. et al.: Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United States. Kidney Int., 76(9), 977-83, 2009, Epub 2009 Aug 5. 11. Reichard J.: Vitamin D and the skin: an ancient friend, revisited. Exp. Dermatol., 16, 618-625, 2007 12. Stumpf W.E., Sar M., Reid F.A. et al.: Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science, 7, 206(4423), 1188-1190, 1979 13. Tangpricha V., Pearce E.N., Chen T.C. et al.: Vitamin D insufficiency among free-living healthy young adults. Am. J. Med., 1, 112(8), 659-662, 2002 14. Yetley E.A., Pfeiffer C.M., Schleicher R.L. et al.: Vitamin D Roundtable on the NHANES Monitoring of Serum 25(OH)D: Assay Challenges and Options for Resolving Them. NHANES monitoring of serum 25-hydroxyvitamin D: a roundtable summary. J. Nutr., 140(11), 2030S-45S, 2010, Epub 2010 Sep 29. 15. Wei Luo, Karpf A.R., Deeb K.K. et al.: Epigenetic Regulation of Vitamin D 24-Hydroxylase/CYP24A1 in Human Prostate Cancer. Cancer Res., 15, 70(14), 5953–5962, 2010 16. Zhao G., Ford E.S., Li C.: Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with surrogate markers of insulin resistance among U.S. adults without physician-diagnosed diabetes: NHANES, 2003-2006. Diabetes Care, 33(2), 344-347, 2010, Epub 2009 Oct 21.

27

2011-3.p65

27

2011.12.19., 14:23


Focus Medicinae

★

★

Békés, boldog

★

★

★

Karácsonyi Ünnepeket

★

és sikeres Új Esztendõt kíván a Szerkesztõség és a Kiadó ★

★

★

★

★

Tisztelt Olvasóink! A Focus Medicinae 2011/4. számát 2012 februárjáig pótoljuk.

28

2011-3.p65

28

★

2011.12.19., 14:24

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Recommend Documents