Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós

Focus Medicinae

2000. II. évfolyam 3. szám

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Dr. Futó Judit Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Karabélyos Csaba Dr. Mátrai Zoltán Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Dr. Kiss Attila Dr. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Dr. Medgyesi György Dr. Megyeri Pál Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Dr. Szabó János Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: Focus Medicinae 1118 Budapest, Beregszász út 55/B. ISSN: 1419-0478 Megjelenik: három havonta Elõfizetési díj: 2001. évre 2001,- Ft. + áfa

Bevezetõ /Introduction/ Prof. Schuler Dezsõ Õssejt-transzplantáció a HLA-barrier ellen gyermekeknél /Stem-cell transplantation against the HLA-barrier in children/ Prof. Thomas Klingebil Akut és krónikus graft versus host reakció a csontvelõi õssejt transzplantációja során /Acute and chronic graft versus host reaction during the transplantation of the bone marrow stem cells/ Dr. Nagy Kálmán Allogén csontvelõ átültetés gyermekkori nem malignus betegségekben /Allogenic bone marow transplantation in non malignant diseases of the childhood/ Dr. Kriván Gergely Transzplantáció és infekció, infekció-profilaxis /Transplantation and infection, infection-prophylaxis/ Dr. Sinkó János Nagydózisú intravénás immunglobulinok szerepe a csontvelõ-transzplantációt követõ idõszakban /The role of high-dose i.v. immunglobuline after bone marrow transplantation/ Dr. Frisch Ágota A zselatin oldatok használatának helye az intenzív betegellátásban /The use of gelatine solutions in the intensive therapy/ Dr. Futó Judit

2

3

7

13

18

25

27

HOZZÁSZÓLÁSOK A thromboembolia mai kezelése (az egy vagy két konszenzushoz) /The actual treatment of thromboembolia/ Dr. Blaskó György

30

FOLYÓIRATREFERÁTUMOK Graft versus host betegség gyermekkorban HLA-identikus testvérbõl származó köldökzsirnórvér vagy csontvelõ transzplantációja után /Graft-versus-host disease in children who have received a cordblood or bone marrow transplant form an HLA-identical sibling/ Prof. Schuler Dezsõ Thymus szövet transplantáció komplett DiGeorge szindrómában /Transplantation of thymus tissue in complete DiGeorge Syndrome/ Prof. Schuler Dezsõ A thymus funkciója súlyos kombinált immundefektus miatt végzett haemopoieticus õssejt- transzplantáció után /Thymic function after haematopoietic stem-cell transplantation for the treatment of severe combined immunodeficiency/ Prof. Schuler Dezsõ Felnõttkori pszichoszociális következmények hosszan túlélõ akut limfoblasztos leukémiás és Wilms tumoros betegekben: kontrollált tanulmány /Adult psychosocial out comes in long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia and Wilms tumour: a controlled study/ Prof. Schuler Dezsõ HÍREK

31

31

31

32

32

1

Focus Medicinae


FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasóink! A Focus Medicinae célkitûzésének megfelelõen, egyes számaiban a közleményeket egy kiemelt tárgykör köré csoportosítja multidiszciplináris megközelítéssel. Jelen szám fõ témája az õssejt-transzplantáció, mely több évtizede fontos területe a hemato-onkológiának. Az utóbbi idõben a kezdetben alkalmazott csontvelõ-transzplantáció módszere jelentõs fejlõdést mutatott és a hematopoetikus õssejtek transzplantációjának indikációja is jelentõsen bõvült. Az eredményesség fõ akadálya a megfelelõ donorok hiánya, a „graft versus host” reakció és az eljárás során jelentkezõ súlyos infekció. E problémák újabb megközelítésének lehetõségeit, eredményességét és nehézségeit tárgyalják a jelen számban megjelent közlemények. E közlések kitûnõen alkalmasak arra, hogy korunk e jelentõs problémájának jelen állásáról tájékoztassa a különbözõ szakterületen dolgozó orvosokat. Az egyéb tárgykörre vonatkozó, az intenzív ellátás egy speciális aspektusáról szóló közlemény is érdeklõdésre tarthat számot. Prof. Schuler Dezsõ

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvû cím, szerzõvel együtt • magyar nyelvû absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvû absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés betûtípus: H-Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows 3.1 vagy annál modernebb változatban készüljön) maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján) kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4) helyesírás: ahol lehet magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk

2

Irodalomjegyzék: A hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at. A szövegben az adott bekezdés végén levõ, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt. Az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön.

Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva. 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al. álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. New Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): A táblázatok Windows 3.1 vagy ennél újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): Színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, eredeti szerzõvel együtt, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket floppy-n adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába! Cím: 1118 Budapest, Beregszász út 55/B


Õssejt-transzplantáció ...

Õssejt-transzplantáció a HLA-barrier ellen gyermekeknél Prof. Klingebiel T.1, Prof. Handgretinger R. 2 1 2

Universitätskinderklinik III (Hämatologie/Onkologie), Frankfurt, Deutschland St. Jude’s Childrens Hospital, Memphis, USA

Összefoglalás: Perifériás mobilizált HLA-mismatch szülõi CD34+ progenitorokat izoláltak és használtak 39 különbözõ betegségben (16 ALL, 5 AML, 4 MDS, 3 CML, 6 immundeficiencia, 1 oszteopetrózis, 1 SAA, 3 malignus lymphoma; a 31 malignus betegségben szenvedõ gyermek közül 14 nem volt remisszióban a transzplantáció idejében) szenvedõ gyermek myeloablatív kezelését követõ hemopoetikus rekonstitúciójához. A HLA-mismatch 25 donornál 3 lokuszú, 9 donornál 2 lokuszú, 5 donornál egylokuszú volt. A T-lymphocyták deplécióját mobilizált perifériás CD34+ progenitorok pozitív szelekciójával végezték el mágnesesség-aktivált sejtszétválasztás (MACS) módszerével. A CD34+ sejtek tisztasága a MACS-szeparálást követõen 98-99% volt, a transzplantált CD34+ sejtek átlag száma 20,7 x 106/kg (5,4 - 50,4 x 106/kg), az infundált T-lymphocytáké pedig 1,5 x 104/kg. Az idõ amíg a >1000/µl neutrofil számot és a thrombocyta szubsztitúciótól való függõség megszûnését elérték 11,4, illetve 28 nap volt. Az alacsony T-számnak tulajdoníthatóan csak rövid ideig tartó (7 beteg) ill. semmilyen graft-versus-host (GVHD) profilaxis – még a három lokuszú mismatch szituációban sem – volt szükséges. Csak 4 beteg esetén volt szignifikáns GVHD donor lymphocyta infúzió (DLI) adása után, amelyet 20 betegnél végeztek relapsus megelõzése céljából vagy azon betegeknél, akik átmeneti kevert kimérizmust mutattak. Mivel az izolált CD34+ sejtek B-lymphocyta kontaminációja alacsony volt (0,2%-os), nem észleltek EBV asszociált lymphoproliferatív szindrómát. Primer megtapadást láttak 34 betegnél. Nem történt megtapadás és rejekció jelentkezett 2, illetve 3 betegnél. Ezen 5 beteg közül 4-nél az ugyanazon donortól származó immunológiai rekondicionálást (szteroidok és anti-CD3 antitest) követõ tisztított CD34+ sejtekkel történõ második transzplantáció teljes és tartós hemopoetikus rekonstitúciót eredményezett. A T-, B- és NK-lymphocyták megjelenésének sebessége a transzplantált CD34+ sejtek számától függött, és gyorsabb volt, amennyiben ez a szám nagyobb volt, mint 20 x 106/kg. A 39 beteg közül 15 életben van és tünetmentes, átlagosan 6 (1-41) hónapos követés után. A halál oka leggyakrabban relapsus vagy a nem malignus alapbetegség progressziója volt (13 beteg); 10 gyermek transzplantátummal kapcsolatos okokból (2 VOD, 7 infekció, megtapadás hiánya 1) egy pedig nem transzplantációs okból hunyt el. Összességében a túlélés 42%-os (SE=0,09). Adataink azt mutatják, hogy haploidentikus CD34+ sejtek megadózisával történõ transzplantáció valós terápiás lehetõség azon betegek számára, akiknek egyébként nem lenne megfelelõ donora. A rendelkezésre álló CD34+ õssejtek magas számának, a GVHD hiányának és a halálos infekciók alacsony incidenciájának tulajdoníthatóan a transzplantációnak ez a formája alternatívája lehet a nem-rokon köldökvér transzplantációnak.

Summary: Peripheral mobilised HLA-mismatched parental CD34+ progenitors were isolated and used for the hematopoietic reconstitution after myeloablative therapy in 39 pediatric patients with various diseases (ALL 16, AML 5, MDS 4, CML 3, immunodeficiency 6, osteopetrosis 1, SAA 1, malignant lymphoma; 14 of the 31 children with malignant disease were not in remission at time of transplantation). 25 donors were HLA three-loci mismatch, 9 donors were two-loci and 5 donors were one-locus mismatch. For depletion of T-lymphocytes, a positive selection of the mobilised peripheral CD34+ progenitors using the method of magnetic-activated cell sorting (MACS) was used. The purity of the CD34+ cells after MACS-sorting was 98-99%, the average number of transplanted CD34+ cells was 20,7 x 106/kg (range 5,4 - 50,4 x 106/kg) and the average number of infused T-lymphocytes was 1,5 x 104/kg. The time to reach > 1000/µl neutrophiles and independence from platelet substitution was 11,4 and 28 days, respectively. Due to the low T-cell number, only a short term (7pts) or no prophylaxis (32 pts) for graft-versus-host disease (GVHD) even in the three-loci mismatch situation was necessary. A significant GVHD was only seen in 4 patients after donor lymphocyte-infusion (DLI), which was performed in 20 patients for prevention of relapse or in patients who showed a transient mixed chimerism. Since the B-lymphocyte contamination of the isolated CD34+ cells was low in the range of 0,2%, no EBV-associated lymphoproliferative syndrome was observed. A primary engraftment was seen in 34 patients. Non-engraftment and rejection occured in two and three patients, respectively. In four of these 5 patients, a second transplant using purified CD34+ cells from the same donor after an immunological reconditioning regimen (steroids and anti-CD3 antibody) resulted in a complete and sustained hematopoietic reconstitution. The speed of the recovery of T-, B- and NK-lymphocytes was dependent on the number of transplanted CD34+ cells and was more rapid if this number was > 20 x 106/kg. 15 of the 39 patients are alive and disease-free with a median follow-up of 6 months (range 141). The main cause of death was relapse or the progress of the underlying nonmalignant disease (13 patients); 10 children died of transplant related causes (VOD 2, infection 7, non engraftment 1), and one of another, not transplant related cause. Overall survival is 0,42 (SE 0,09). Our data suggest that the transplantation of megadosis of haploidentical CD34+ cells is a realistic therapeutic option for patients who have otherwise no suitable donor. Due to the high numbers of available CD34+ stem cells, lack of GVHD and low incidence of fatal infections, this transplantation form might be an alternative to unrelated umbilical cord blood transplantation.

Kulcsszavak: CD34+ progenitorok, HLA-mismatch, hemopoetikus rekonstitúció, GVHD, vérlemezke-szubsztitúció

Keywords: CD34+ progenitors, HLA-mismatch, hematopoietic reconstitution, GVHD, platelet substitution 3



Bevezetés

Szupportívterápia

Az allogén õssejttranszplantáció rosszindulatú és nem rosszindulatú gyermekkori megbetegedések kezelésének rutinmódszere. Hosszú ideig a leukémiák (2, 12, 13), valamint a nem malignus betegségek gyógyításának egyetlen lehetõsége a rokon vagy megfelelõ nem rokon donoroktól való transzplantáció volt. Azon betegeknél akik számára a megfelelõ idõben nem találtak alkalmas donort, ez a kezelési mód nem volt alkalmazható. Ezért a múltban nagy erõfeszítések folytak ilyen betegeknél az alternatív õssejtdonoroktól, különösen szülõktõl való transzplantációra. A múltban ezen transzplantációk akut és krónikus graft-versus-host betegségek magas számával, T-sejt depléciót követõ kilökõdésekkel vagy súlyos fertõzésekkel komplikálódtak (3, 6, 9). Állatkísérletekben ki lehetett mutatni, hogy transzplantált sejtek kielégítõen magas száma esetén teljesen T-sejt depletált õssejtpreaprátumok is beültethetõk és tartós, GVHD-mentes megtapadáshoz vezethetnek (4). Törekvésünk az volt, hogy megfigyeljük, a perifériás õssejtekbõl származó nagytisztaságú CD34+-el történõ, majdnem teljesen T-sejt depletált preparátumokkal végzett transzplantációval, a hemopoézis a malignus és nem malignus betegségben szenvedõ gyerekeknél teljesen rekonstruálható-e és tartós, GVHD mentes megtapadáshoz vezethet-e. A T- és B-sejtek számának redukciója és CD34+ sejtek magas fokú tisztítása céljából mi a mágnesesség által aktivált sejt-szétválasztó módszer (MACS) bevezetése mellett döntöttünk.

Szupportív terápiaként Fluconazolt (5 mg/kg elbocsátásig) majd ezután Itraconazolt (10 mg/kg a 100. napig) adtunk. Minden beteg nem reszorbeálódó Amfotericin B-t kapott a 100. napig. A negatív CMV konstellációjú betegeknek adagonként 250 mg/m 2 Aciclovir-t (3 egyszeri dózis /ED/) adtunk, pozitív konstellációjú betegek dózisonként 500 mg/m2 Aciclovir-t kaptak (3 ED). Az elbocsátás után minden beteg 1200 mg/m2 Aciclovir-t kapott orálisan a 100. napig. Az anti-PCP-profilaxist szombatonként és vasárnaponként TMP/SMXvel végeztük. A neutropenia fázisában a betegek iv. 21 mg/nap Metronidazol-t kaptak, az elbocsátást követoen a 100. napig 5 millió egység/m2 Colistin-t per os. Hetenként adtunk a betegeknek a 100. napig 200 mg/kg i.v. 7S-immunglobulint, majd ezután ugyanezen dózist három hetente a 200. napig. A betegek testének és környezetének bakteriológiai ellenõrzésére hetente végeztük tenyésztést. A hemokultúra 38,0oC feletti testhõmérséklet esetén a centrális vénakatéterbõl vett vérbõl történt. A CMV ellenõrzõ vizsgálatát DNS-PCR segítségével hetente végeztük, s ugyancsak a gomba megtelepedésére irányuló vizsgálatokat. Hasonlóképpen hetenként végeztünk kimérizmusvizsgálatot is VNTR-PCR-rel. Az T-sejtszám alakulását minden héten FACS-vizsgálattal értékeltük. A kondicionálás 29 beteg esetén Busulfan-nal történt, 3 évesnél idõsebb betegeknél 4 x 4 mg/kg, 3 évnél fiatalabbaknál 4 x 5 mg/kg dózisban. Ezen kívül Cyclophosphamid-ot (4 x 50 mg/kg) és Thiotepa-t (2 x 10 mg/ kg) kaptak. 8 beteg hyperfrakcionált-gyorsított teljestestbesugárzásban (12 Gray-ig), és azon kívul Cyclofosphamid (2 x 60 mg/kg) vagy VP16 (40 mg/kg) + Thiotepa (2 x 5 mg/kg) kezelésben részesült. 2 súlyos, kombinált immunhiányos betegnél nem végeztünk kondicionálást. 23 beteg a kondicionáláson kívül ATG-t, illetve ALG-t kapott (–3. naptól a –1. napig), 14 beteg OKT 3-t (emelkedõ dózisban, maximálisan 5 mg-ot).

Betegek és módszerek A perifériás õssejteket 39 rokon donortól, GCSFral (10 µg/kg 5 napon keresztül) történõ stimulációt követõen leukaferezissel nyertük. A donor 24 esetben az apa, 13 esetben a beteg anyja és kétszer a felnõtt fiútestvér volt. 5 betegnél 1 HLA-I vagy II osztályú mismatch, 8 betegnél 2 HLA-I vagy II mismatch és 26 betegnél mind A, B mind HLA-DR mismatch elõfordult. Az õssejteket MACS technológia segítségével (Miltényicég, Bergisch-Gladbach, Németország) nyerték. A preparátum átlagban 20,7 x 106/kg CD34+ sejtet tartalmazott (medián: 19,6 x 10 6/kg). A kontaminálódó T-sejt kontamináció 15,5 x 103/kg (medián: 10,8 x 103/kg) volt. 1995 augusztusa és 1999 júniusa között 39 beteget kezeltünk, 16-nak ALL-je, 5-nek AML-je, 4-nek MDS-e, 3-nak malignus lymphomája és 3-nak CML-je volt. 8 beteg nem malignus megbetegedésben szenvedett. 8–8 beteg az elsõ remisszióban, illetve az elsõ krónikus fázisban volt. 9 beteg túl volt az elsõ remisszión, 14 beteg pedig nem volt remisszióban. Az elsõ remisszióban lévõ betegek mindegyike magas rizikójú beteg volt (pl. akut limfoid leukémiában non-responder a 33. napon). Az átlagos testtömeg 25,4 kg (medián: 20,0 kg), az átlagéletkor 7,7 év (medián: 7,25 év). 4

Eredmények 34 betegnél (87,2%) a megtapadás primer és tartós volt. 2 betegnél nem történt primer megtapadás. 2 betegnél a sikeres gyors megtapadást kilökõdés követte. 4 beteget 2. transzplantációval (kondicionálás OKT3 és Metilprednisolon segítségével) sikeresen tudtunk retranszplantálni. 1 betegnél (alapdiagnózis: súlyos aplasztikus anémia) nem tudtunk tartós megtapadást elérni. 32 betegnél nem végeztünk GVHD profilaxist. A vizsgálati periódus kezdetén 7 betegnek 14 napon keresztül 3 mg/kg CSA-t adtunk. Az õssejttranszplantációt követõen 32 betegnél nem jelentkezett akut graft versus host reakció, a beteg, akinél tartósan nem volt megtapadás, nem értékelhetõ. 6 beteg szenvedett maximum II. fokozatú, akut GVHD reakcióban. A betegek közepes túlélése 0,61 év, az átlagos túlélés 1,1 év. 15 beteg van életben tünetmentesen, 24 beteg



meghalt. Az elhunytak halálokai a következõk: 13 betegnél recidíva, 2-nél VOD, 5 betegnél vírusinfekció, 2nél gombafertõzés, 1 betegnél tartós nem-megtapadás és más ok további 1 beteg esetén. A betegek túlélése 75%os (SE 0,15) volt a 8 nem-malignus betegségben szenvedõ betegnél) és 28% (SE 0,08) 31 malignus betegségben szenvedõnél, (1. ábra). 17 remissziós betegnél a túlélés

TÚLÉLÉS

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

TÚLÉLÉS

0.0

1.0

0

1

2

3

4

IDÕ (ÉVEK)

0.8

— CR=10

0.6

ALL CR ALL NR p = 0.0013

0.4 0.2 0.0

0

1

2

3

4

I DÕ (ÉVEK)

— MAL n=31 - - NEM MAL n=8 MALIGNUS BETEGSÉGEK

TÚLÉLÉS

NEM MALIGNUS BETEGSÉGEK

TÚLÉLÉS

0.28 (SE 0.08) 0.75 (SE 0.15)

p = 0.04

1. ábra: Malignus és nem-malignus betegségben szenvedõ betegek túlélési valószínûségei. A különbség szignifikáns.

valószínûsége 39% (SE 0,12), 14 nem-remissziós betegnél 14% (SE 0,09). Ezen különbségek Log-Rank-teszttel statisztikailag szignifikánsak (p=0,023) (2. ábra). Az egyes megbetegedésekben külön számított túlélés: 16ALL-s betegnél 27%-os (SE 0,12) a túlélés. Mind az 5 AML-es be-

- - NR=6 TÚLÉLÉS TÚLÉLÉS

0.46 (SE 0.17) 0

3. ábra: Akut limfoid leukémiában szenvedõ betegek túlélési valószínûsége komplett remisszióban (CR) vagy még jelenlévõ csontvelõi vagy perifériás blasztsejtekkel (NR). A különbség statisztikailag erõsen szignifikáns.

szemben, akiket nem-remisszióban transzplantáltak. A különbség Log-Rank-tesztben szignifikáns (p=0,0013, ld. 3. ábra). 19 beteg nem kapott további T-sejtet a transzplantációt követõen. 20 betegnél T-sejteket max. 3 alkalommal adtak. A T-sejt beadás után 14 betegnél nem lépett fel GVHD-reakció. 2 beteg I. fokozatú, 2 beteg III. fokozatú és egy beteg IV. fokozatú GVHD-ben szenvedett. Ez utóbbi letális kimenetelû gombainfekcióban halt meg. 1 betegnél van krónikus GVHD a tüdõ érintettségével.

Immunrekonstitúció TÚLÉLÉS

Az immunrekonstitúció vizsgálata (ld. 4. ábra) a CD3+, CD4+ és CD8+ sejtek folyamatos emelkedését mutatja, éppúgy, mint a CD19+-okét. A transzplantáció után átlagban 72 nappal lehetett újra 100 CD3+ sejtet találni µl-enként. Azt találták, hogy az idõ, amíg 100/µl CD3+ sejt a perifériás vérben megjelenik, a beadott CD34+ sejtek mennyiségétõl függ. Több, mint 20 millió CD34+ sejt/ kg esetén ez a szám jelentõsen korábban elérhetõ.

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

0

1

2

3

4

TÚLÉLÉS 0.39 TÚLÉLÉS 0.14

(0.12) (0.09)

2. ábra: Malignus betegségben szenvedõ betegek túlélési valószínûsége. A teljes remisszióban (CR) levõ betegek (elsõ, második vagy a második komplett remisszión túl) és a manifeszt malignus megbetegedéssel transzplantáltak (NR) közötti különbség szignifikáns.

/ MM3

CR NR p = 0.023

absCD3 absCD4 absCD8 absCD19 absCD16/56

1600

- - NR=14

ABSZOLÚT SEJTSZÁM

— CR=17

n=3

1800

I DÕ (ÉVEK)

1400 1200

n=12

1000

n=5

n=19 800 n=36

600

n=28

400 200 0 0

teg meghalt recidívában. A 4 MDS-es beteg közül 2 életben van. A 3 mismatch és a kevesebb mismatch mellett transzplantáltak túlélése nem mutat különbséget. Azon ALL-s betegeknek, akiket remisszióban transzplantáltak 46%-os a túlélési valószínûsége azok 0 valószínûségével

1-2

3-4

5-6

1

2

3

HÓNAP

HÓNAP

HÓNAP

ÉV

ÉV

ÉV

TRANSZPLANTÁCIÓ UTÁN ELTELT IDÕ

4. ábra: Haploidentikus õssejttranszplantációt követõ immunrekonstitúció. A CD3+ CD4+, CD8+, CD19+, CD16/56+ sejtek száma a perifériás vérben.

5


Õssejt-transzplantáció ... Irodalomjegyzék:

Megbeszélés

1.

39 beteggel szerzett tapasztalataink azt mutatják, hogy a HLA-barrier ellenében lehetséges sikerrel transzplantálni. Tekintettel arra, hogy T-sejt depléció nélkül a GVH nagyon gyakori volt, így csak az összes T-sejt hatásos eltávolítása jött szóba számunkra (3, 6, 9). A CD34 szelekció több különféle módját végeztük el. A Miltényi CliniMACS rendszer lehetõvé teszi CD34+ sejtek nagy mennyiségének izolálását érett T-, és B-sejtekkel való minimális kontamináció mellett. 70-nél több mintánál, melyeket infúzióra készítettünk elõ, közepes tisztaságot (97%) értünk el, az eredeti minta által tartalmazott CD34+ sejtek 71%-os újranyerési aránya mellett. A Tsejt depléció 99-99,9%-os volt (5,11). Ezen magas újranyerési arány és tisztaság reprodukálhatónak mutatkozott. Tanulmányunk a megtapadás kielégítõ mértékét, 87,2%-os tartós primer megtapadást mutatott. 4 beteg esetén az ugyanazon donortól történt második transzplantáció sikeresen zajlott le. Mindazonáltal a 22%-os elsõdleges nem-megtapadás alapján olyan kondicionálásra tértünk át, amely primeren OKT3-t tartalmaz. Ezen tanulmány betegeinél nem figyeltünk meg további nemmegtapadásos esetet. A GVHD profilaxis is elegendõnek tûnt. A gyógyszeres GVHD profilaxis teljes hiánya ellenére (32 eset), csak 6-nál lépett fel akut GVHD. Úgy tûnik, hogy az immunrekonstitúció a CD34+ sejtek számától függ. 100/µl-nél magasabb átlagos CD3+ sejtérték a 72. napon volt megfigyelhetõ. Kétségtelenül aggodalomra késztet azon betegek száma, akik vírus-, vagy gombainfekcióban hunytak el. (jelenleg 7 a 38-ból = 18%). A súlyos infekciókban való elhalálozás a kielégítõ T-sejt regeneráció elmaradásával hozható összefüggésbe. A betegek túlélésének vizsgálata nem volt elsõdlegesen ezen tanulmány célja. Mindazonáltal azt találtuk, hogy a magasrizikójú ALL-betegek sikeresen kezelhetõk, amennyiben a transzplantáció remisszióban történik. A tanulmány eredménye az is, hogy a betegek, akik nincsenek remisszióban, ezen módszerrel sem kezelhetõk sikeresen.

2.

3. 4. 5.

6. 7.

8.

9.

10. 11. 12.

13.

6

Aversa F., Tabilo A., Teneza A .et al.: Successful engraftment of T cell-depleted three loci incompatible transplant in leukemia patients by addition of recombinant human granulocyte colonystimulating factor mobilized peripheral blood progenitor cells to bone marrow inoculum. Blood, 84, 3948-3955, 1994 Barret A.J., Horowitz M.M., Pollock B.H. et al.: Bone marrow transplants from HLA-Identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission. N. Engl. J. Med., 331, 1253-1258, 1994 Ferrara J.L., Deeg H.J.: Graft-versus-host disease. N. Engl. J. Med., 324, 667-674, 1991 Fischer A., Landeis P., Friedrich W. et al.: European experience of bone marrow transplantation for sever e combined immunodeficiency. Lancet, 336, 850-852, 1990 Handgretinger R., Lang P., Schumm M. et al.: Isolation and transplantation of autologous peripheral CD34+ progenitor cells highly purified by magnetic-activated cell sorting. Bone Marrow Transplant., 21, 987-993, 1998 Henslee-Downee P.J., Abhyankar S.K., Parrish R.S. et al.: Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood, 89, 3864-3872, 1997 Henslee-Downee P.J., Parrish R.S., MacDonald J.S. et al.: Combined in vitro and in vivo. T-lymphocyte depletion for the control of graftversus-host disease following haploidentical marrow transplant. Transplantation, 61, 738-745, 1996 Kato K., Radbruch A.: Isolation and characterization of CD34+ hematopoietic stem cells from human peripheral blood by highgradient magnetic activated cell sorting. Cytometry, 14, 384-392, 1993 Lamb L.S., Szafer F., Henslee-Downee P.J. et al.: Characterization of acute bone marrow graft rejection in T-cell depleted partially mismatched related donor bone marrow transplantation. Hematology, 23, 1595-1600, 1995 Reissner Y., Martelli M.F.: Bone marrow transplantation across HLA barriers by increasing the number of transplanted cells. Immunol. Today, 16, 437-438, 1995 Schumm M., Lang P., Taylor G. et al.: Isolation of highly purified autologous and allogeneic peripheral CD34+ cells using the CliniMACS device. J. Hematother., 8, 209-218, 1999 Torres A., Martinex F., Gomez P. et al.: Allogeneic bone marrow transplantation versus chemotherapy in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission. Transplant, 4, 609-612, 1989 Uderzo C., Valsecchi M.G., Bacigalupo A. et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and chemotherapy: ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J. Clin. Oncol., 13, 352-358, 1995


Akut és krónikus graft versus host reakció ...

Akut és krónikus graft versus host reakció a csontvelõi õssejt transzplantációja során Dr. Nagy Kálmán Gyermekhematológiai és Csontvelõtranszplantációs Osztály (oszt. vez. fõorvos: dr. Nagy Kálmán), Gyermekegészségügyi Központ (vezetõ fõorvos: dr. Sólyom Enikõ), Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Kar II. sz. Gyermekgyógyászati Tanszék (tanszékvezetõ: dr. Nagy Kálmán), Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház, Miskolc (fõigazgató: dr. Csiba Gábor)

Összefoglalás: A graft versus host /GVHD/ betegség a legfontosabb szövõdménye az allogén õssejt-átültetésnek. A GVHD-t, mint jelenséget az okozza, hogy a donor T-sejtek idegennek ismerik fel a recipiens antigénjeit. Klasszikus megítélés szerint az akut GVHD az elsõ l00 poszttranszplantációs napon belül jelenik meg, és az ezen idõponton kívûl megjelenõ tünetek a krónikus GVHD-hoz tartoznak. Az akut GVHD jellegzetes hármas vezértünete a dermatitis /bõrkiütés/, hepatitis /sárgaság/ és a gastroenteritis /hasmenés/, melyhez vérképzõszervi tünetek és nyálkahártya elváltozások társulnak. A betegség megítélésében a szervi tünetek klinikai osztályozása és egy általános, a betegség súlyossági fokozatait tükrözõ rendszer segít. A krónikus GVHD az alloreaktivitás késõi fázisa, feltûnõ hasonlóság mutatkozik a krónikus GVHD és az autoimmun betegségek között. A szerzõ a graft versus host betegség legfontosabb klinikai és laboratóriumi jellemzõit foglalja össze, beleértve az új kutatási irányokat és a graft versus leukémia jelentõségét is.

Summary: Graft versus host disease /GVHD/ is the main complication of allogeneic stem cell transplantation. GVHD is a consequence of donor T cells recognise host as foreign. By the classical principles acute GVHD develops within the first 100 postransplant days, and chronic GVHD is defined by symptoms occuring afterwards. The usual triad of acute GVHD is dermatitis, hepatitis and gastroenteritis however hematolymphoid system and mucosal surfaces may also be involved. A staging system for individual organ involvement and overall grading system for the acut GVHD help the judgement of the severity of the disease. Chronic GVHD is a late phase of alloreactivity. Many similarities are in clinical features of chronic GVHD and autoimmune diseases. The author descript the main clinical and labor features of graft versus host disease including the new directions in the researche and the importance of graft versus leukaemia.

Kulcsszavak: akut és krónikus graft versus host betegség, graft versus leukémia reakció

Keywords: acute and chronic graft versus host disease, graft versus leukaemia reaction

A csontvelõ-transzplantáció egyik legnagyobb kihívása a graft versus host betegség (GVHD). A donor Tsejtjei a befogadó antigénjeit idegennek ismerik fel. Ennek következménye a recipiens antigénjeinek prezentációja, T-sejt aktiváció és proliferáció ill. másodlagosan citotoxikus T-sejt hatás, citokin szekréció, NK aktivitás változás (1). A GVHD kialakulásának feltételei: hisztokompatibilitási különbség a donor és recipiens között, immunkompetens donor T-sejt, immunológiailag reakcióképes recipiens.

osztályban a DR, DP, DQ antigéneket, míg a III. osztályban a komplement antigéneket határozzák meg. Két egyén között minél több eltérés van a nagyfokú polimorfizmusú HLA antigénekben, annál valószínûbb, hogy a beültetett és megtapadt csontvelõ T-lymphocytái számukra idegenként ismerik fel a recipiens antigénjeit. A HLA antigének azonossága vagy különbözõsége döntõ jelentõségû a donor és recipiens számára, végsõ soron alapvetõen befolyásolja a transzplantáció kimenetelét. A transzplantációs genetikával foglalkozó laboratóriumok a HLA antigének meghatározását az ú.n. kevert lymphocyta kultúra vizsgálatával egészítik ki. A kevert lymphocyta kultúrában a donor és recipiens lymphocyta populációinak egymásra gyakorolt hatását vizsgálják úgy, hogy vagy a donor vagy a recipiens lymphocytáit irradiációval vagy mitomycinnel válaszképtelenné teszik. A két irányból elvégzett vizsgálat fontos információt ad a két populáció kölcsönhatásáról. Sajnos, a válasz sejtspecificitása nem ismert, így a vizsgálat bár szenzitív, de a GVHD szempontjából még egyezõ HLA antigének esetén is korlátozott értékû (8,9).

1. Genetikai különbség a donor és recipiens között A genetikai diszparitás a donor és recipiens között az MHC /major hisztokompatibilitási komplex/ közötti különbségen alapulnak. Az MHC peptid komplexet ismerik fel a T-lymphocyták receptorai és így a saját és nem saját sejteket különítik el egymástól. Az MHC gének emberben humán leukocyta antigénként ismertek és I. II. III. osztályba csoportosíthatóak. Az I.-es osztályban a transzplantációhoz az A, B antigéneket, a II.-es

7



2. A graft versus host reakció mint klinikai jelenség A GVHD súlyos immunológiai eredetû gyulladás, melynek akut és krónikus formája van. Az akut graft versus host reakció rendszerint a donor sejtek megtapadásával szinkron, illetve azt követõen az elsõ 100 transzplantációs napon jelentkezik. Manifesztációs helyei: 1. bõr és nyálkahártyák, 2. gastrointestinalis traktus, 3. máj. Az egyes szervekben észlelt gyulladásos jelenségeket klinikai súlyosságuk alapján 4 fokozatban osztályozzuk (1. táblázat). Ezek kombinációja a graft versus betegségre általánosan jellemzõ stádiumokat határoz meg (2. táblázat). Az I.-es stádium enyhe, a II.-es stádium mérsékelt, a III.- IV. stádium súlyos betegséget jelent. A transzplantációs veszteség növekszik a nagyobb stádiumokban, ugyanakkor malignus betegség esetén a relapsus ráta intenzívebb GVHD esetén alacsonyabb (11). Stádium Bõr 0 Nincs kiütés

+

++ +++ ++++

Máj Gyomor-bélrendszer Bilirubin 500 ml alatti hasme2mg/dl-nél nés/nap alacsonyabb

Testfelszín 25% -ánál kisebb a bõrkiütés

Bilirubin 2-3mg/dl

nagyobb mint 500 ml hasmenés/nap nagyobb mint 1000 ml hasmenés/nap nagyobb mint 1500 ml hasmenés/nap

Lemezes hámlás, Bilirubin hólyagok 15 mg/dl felett

fájdalom, vagy ileus

1. táblázat: Szervérintettség akut graft versus host betegségben

A szervérintettség foka Bõr

Máj

Bél

I. enyhe

+–++-ig

0

0

II. mérsékelt III. súlyos

+–+++-ig ++–+++-ig

+ + ++–+++ -ig ++–+++-ig

Funkcióromlás 0 + ++

IV. életveszélyes ++–++++-ig ++–++++-ig ++–++++-ig ++++ 2. táblázat: Általános skála az akut GVHD megítélésére

3. A graft versus host betegség megelõzése Szolid szervtranszplantáció esetén, rendszerint a beteg egész életén át immunszuppresszív terápiát kap a rejekció megelõzésére. Ezzel szemben csontvelõtranszplantáció esetén, ha krónikus GVHD nem jelentkezik, 6 hónap – egy év kezelés után az immunszuppresszió megszüntethetõ. 8

A graft versus host betegség gyógyszeres megelõzésére leggyakrabban alkalmazott szerek a következõk: cyclosporin, methotrexat (MTX), kortikoszteroid és ezek kombinációi. Jelenleg a gyakorlatban még nem terjedtek el a tacrolimus, rapamycin, mycophenolat mofetil, monoclonalis antitestek /pl. CD3 ellenes antitest, citokinek, IL-2 használata/ (7, 18, 30). Akut leukémiák esetén a cyclosporin monoterápia, nem malignus betegségek esetén a cyclosporin + methotrexat kombináció a legelterjedtebb (17). Malignus betegségek esetén a monoterápiában használt cyclosporin dózisát igyekeznek csökkenteni, ez valamivel növeli a súlyosabb III.-IV. fokozatú GVHD-k számarányát, de nagyobb beteganyagban bizonyítottan csökkenti a leukémia relapsus veszélyét (21,23,24,25). Jelentõsen befolyásolja a GVHD megjelenését és súlyosságát a kondicionáló kezelés. A fludarabin elõkezelés elõnyösen módosíthatja a GVHD-t, az antithymocyta globulin ill. OKT3 a kondicionáló kezelésben elõsegítheti az õssejtek megtapadását és csökkenti az esetleges GVHD intenzitását (13). Elõnyös lehet a kondicionálás és a transzplantáció közötti idõszak egy-két nappal történõ megnyújtása, ugyanis a kondicionáló kezelés kapcsán kialakuló citokin kibocsátás ekkor már lezajlik és nem jelentkezik az egyébként mindig megjelenõ „graft T-sejt” aktiváció. B. A GVHD prevenció egyéb módszerei:

Testfelszín Bilirubin 25-50% bõrkiütés 3-6 mg/dl Generalizált Bilirubin erythrodermia 6-15mg/dl

GVHD súlyossága

A. Gyógyszeres prevenció:

A nem gyógyszeres megelõzési módszerek a transzplantátum sejtösszetételének módosítására épülnek. A legegyszerûbb ezek közül a transzplantátum Tsejt számának csökkentése. Ilyen esetekben ex vivo történik a graft manipulációja. Ez végbemehet denzitás alapján végzett centrifugálással, növényi anyagok pl. lektin hozzáadásával, a graft citosztatikus kezelésével. Elterjedt a monoklonális antitestek /antiCD 2,3,5/ használata, gyakran nem önmagukban hanem komplementhez vagy toxinokhoz kapcsolva. T-sejt mentesítõ nonszelektív módszer a „soybean” lektin agglutináció és az E rozetta formáció. A szelektív T-sejt depléciós módszerek egy T- sejt szubpopulációt távolítanak el a graftból, ilyen a CD 6+, illetve a CD 8+ lymphocyták kizárólagos csökkentése. Ez utóbbi bátorítóbb, mivel csak az érettebb T-sejteket távolítja el és megkíméli a rejekció kivédése szempontjából fontos NK-sejteket (15). Egyre elterjedtebbé válik a CD 34+ sejtek pozitív szelekciója. Az immunmagnetikus kiválogatási módszerrel el lehet érni, hogy a graft CD 34+ sejt /õssejt/ tartalma meghaladhatja a 98-99%-ot. Létrehozható egy olyan graft, melynek CD 34+ tartalma 10x 108/recipiens tskg felett van, míg CD 3+ sejttartalom nem haladja meg a 8 x 104/ recipiens tskg-ot. Ezek azért fontos értékek, mert magas CD 34+ sejtszám javítja a graft megtapadásának esélyét, míg ha a CD 3+ sejtszámban nem lépjük át a GVHD határt /megközelítõleg 1 x 105 recipiens tskg CD 3+ sejt/, nem következik be graft versus host reakció. Nem cél a CD 3+ sejtek teljes eltávolítása, mert ez


jelentõsen rontja a transzplantátum megtapadásának esélyeit és fokozza a malignus hematológiai betegség relapsusának gyakoriságát.

4. Az akut graft versus host betegség terápiája A graft versus host reakció gyorsan progrediáló betegség, rapidan lép egyre elõrehaladottabb stádiumba. Az akut graft versus host reakció terápiája akkor eredményes, ha kellõen agresszív, ugyanis a túlélés egyértelmûen korrelál a terápia hatékonyságával (2). A kezelés bevezetése akkor indokolt, ha a GVHD foka a II. stádiumot meghaladja, de különösen sürgetõ az agresszív kezelés, ha a klinikai progresszió gyors. Az elsõdleges kezelés minden esetben szteroid adása, ezért a methylprednisolon a legjobb kezdeti terápia abban az esetben, ha beteg cyclosporin, MTX profilaxist kapott. A kezelés során a cyclosporin adását folytatni kell és a methylprednisolont megfelelõ dózisban társítani a terápiához. A szteroid kezelés módját tekintve az egyes csontvelõ-transzplantációs központok különbözõ állásponton vannak. Az alacsonyabb dózisú 12 mg/tskg/ nap methylprednisolon 7-10 napig tartó kezelés mellett ismert az 1 g/m2-es 3 napig tartó kezelés, melyet 3 naponként feleznek, negyedelnek és a csökkentett dózisú terápiát 20-30 napig is fenntartják (19,29). A szteroid kezelés eredménytelen: ha 3 napos terápia után progresszió van, ha nincs klinikai változás 7 nap után, ha a válasz 14 nap után is csak részleges. A dózisemelés megemeli a klinikai válasz valószínûségét, de nem javítja a túlélést (5). A jó szteroid válasz 50-70%-os arányú, a túlélõk között magas a krónikus GVHD-ban megbetegedõk száma. A másodlagos kezelés bevezetésének szükségessége mindenféleképpen a rossz prognózis jele. Bár bíztató eredményeket is közölnek 30-70%-os válaszolási rátát, összeségében az egyéves túlélés rendkívül alacsony arányú. A mortalitás 80 %-körül van (2). Másodlagos kezelésre alkalmas szerek: Antithymocyta globulin: lymphocyta depléciós hatása révén alkalmas a szteroid rezisztens GVHD aktivitását csökkenteni, az esetek többségében átmeneti klinikai javulást elérni. Dozírozása is változó, általában 10 mg/tksg i.v. 5-10 napig. A poliklonális ATG kezeléssel szemben specifikusabb monoklonális antitestek hatása sem meggyõzõ. Ilyen az OKT 3 /CD3 antigén elleni antitest/, anti-IL2, anti-tumor nekrózis faktor antitest (5). Terápiás hatásuk értékelése még mindig kísérleti stádiumban van. A mycophenolate mofetil /2 g/nap/ szájon át alkalmazható. Más terápiás megoldást kínál a tacrolimus, /FK 506 /. Iniciális dózisa 0,03 mg/kg, mely szérumszinttõl függõen emelhetõ. A tacrolimust több intézmény prevencióra is használja (3,29).

5. Graft versus leukémia reakció Akut és krónikus leukémiák transzplantációjának kardinális problémája a leukémia relapsusa. Régi meg-


figyelés, hogy a GVHD teljes hiánya közvetlen kapcsolatban van a leukémia recidívájával. Ebbõl a szempontból a legjellegzetesebb példa a syngenetikus /egypetéjû ikertestvérek közötti/ transzplantáció, melyben nincs a genetikai azonosság miatt GVHD, és ezek nagytöbbsége relapsussal végzõdik. Az is egyértelmû, hogy krónikus GVHD esetén, minden leukémia típusban csökken a relapsus valószínûsége. További egyértelmû bizonyíték a graft versus leukémia hatás létezésére, hogy allogén csontvelõ-átültetés után leukémia relapsusban lévõ beteg manipulálatlan donor leukocyta infúzió segítségével remisszióba hozható (14). A graft versus leukémia reakció mechanizmusa számos vonatkozásában ismeretlen, különösen a graft versus host betegség és graft versus leukémia folyamatának különválasztása (19,27). Ez rendkívül fontos lenne, mivel az eddigi tapasztalatok szerint az elõnytelen GVHD megszûntetése lényegesen magasabb leukémia relapsus rátát eredményez, ami azt sejteti, hogy a két reakció között átfedések vannak vagy legalábbis paralel játszódnak le (10). A graft versus leukémia reakció létrejöttében a nemi kromomoszómával kapcsolatban lévõ minor hisztokompatibilitási antigéneknek jelentõs szerepet tulajdonítanak. Ezek a citoplazmatikus proteinekbõl származó peptidek a major hisztokompatibilitási antigének segítségével expresszálódnak a sejtek felszínén. A beültetett õssejtbõl származó egészséges immunkompetens sejtek ellenõrizhetik a recipiens klonális burjánzásra hajlamos sejtcsoportját. Bár a mechanismus nem ismert, de a minor hisztokompatibilitási antigének szerepét bizonyítja, hogy különbözõ nemû donor és recipens esetén a transzplantáció utáni leukaemia relapsus valószínûsége kisebb. A graft versus leukémia reakcióban a CD8, CD4 lymphocyták és az NK-sejtek egyaránt szerepet játszanak, bár biológiai szerepük a folyamatban eltérõ. Nagy kérdés, van-e leukémia specifikus antigén, mely ellen önállóan jönne létre a specifkus graft immunválasz. Ez bizonytalan, azt azonban saját szelektált CD 34 sejtekkel végzett transzplantációink is bizonyítják, hogy a graft antitumor aktivitásának nagyon jelentõs szerepe van. Ilyenkor a graft tumor ellenes aktivitása késõbb alakul ki és maradék daganat esetén annak gyors disszeminációjával lehet számolni (15,16).

6. Krónikus graft versus host betegség Az akut GVHD korai, a krónikus GVHD késõi fázisa az alloreaktivitásnak. A krónikus GVHD klinikai jegyei a súlyos lefolyású autoimmun betegségekre emlékeztetnek. A krónikus GVHD jelentkezését a régi meghatározások a 100. poszttranszplantációs napon kívülre teszik. A klinikai gyakorlat azonban azt mutatja, hogy a krónikus GVHD klinikai és hisztológiai kritériumait biztosító jelenségek jóval korábban is megjelenhetnek. Végül a transzplantáció hosszútávú prognózisát a krónikus GVHD léte vagy hiánya egyértelmûen meghatározza. A krónikus GVHD hasonlóan, az autoimmun betegségekhez, aktivitásában csökkenve „ kimerülhet” és a 9


folyamat reziduális elváltozásokat maga után hagyva gyógyul (22). Krónikus GVHD a transzplantációk megközelítõleg 50%-ban jelenhet meg. Manifesztációját számos rizikófaktor befolyásolja. Kedvezõtlen a korábbi akut GVHD léte, a nem teljes HLA egyezés, az életkor (idõsebb korban gyakoribb), a CMV szeropozitivitás. A kimenetel szempontjából rossz prognosztikai tényezõ a 100. poszttranszplantációs nap után fennálló thrombocytopenia, lichenoid változások a bõrön, emelkedett bilirubin szint. A krónikus GVHD leggyakoribb célszervei: a bõr (80%), a máj (75%), szájnyálkahártya (70%) és szemek (50%). Kevésbé gyakran érintettek: oesophagus (6%), vékonybelek (l6%), tüdõ (11%), izmok, inak (11%), ennél még kisebb százalékban a nemiszervek. A krónikus GVHD-ra számos labor-paraméter utal, elsõsorban a laboratóriumi gyulladásos tünetek és a keringõ autoantitestek léte. Nagyon gyakran az immunfolyamat szervspecifitása miatt csak az érintett szerv biopsziája ill. annak hisztológiája ad felvilágosítást a GVHD létérõl vagy hiányáról az adott szervben. a. Bõr: Igen jellemzõek a lichen planusra és a sclerodermára emlékeztetõ változások. A kezdet legtöbbször generalizált erythema plakkokkal és desquamátióval jár. A gyulladásos folyamat végsõ soron hiper-, vagy hipopigmentációhoz, hegesedéshez és a sclerodermához hasonlóan ízületi kontrakturák kialakulásához vezethet. A transzplantáció során a beteget számos infekció érheti és a gyógyszeres kezelés toxiko-allergiás mellékhatásokat okoz, így ezek elkülönítése differenciáldiagnosztikai problémát jelent. b. Máj és gastrointestinalis traktus: Perzisztáló hyperbilirubinaemia a legjellemzõbb tünet, mely évek során súlyos májelégtelenségbe mehet át. Jellemzõ a vékony és vastagbél érintettsége, a krónikus gyulladás következtében szûkületek, stricturák kialakulása, hasmenés, malabsorptió, fogyás, testi leromlás alakul ki. Az oesophagus érintettségét szintén gyulladásos szûkületek kísérik, gyakori a dysphagia. c. Száj és szem: Mindkét szervre a gyulladásos folyamat következtében kialakuló nyálkahártya szárazság, a nyál és könnymirigyek krónikus gyulladása jellemzõ. A szájban ez fájdalmas ulceraciókhoz, leukoplakiához vezethet, míg a szemnél ú.n. sicca szindrómát okoz. Mindkét helyen a tünetek megítélését infekciók (gombák, baktériumok) okozta másodlagos elváltozások nehezítik. d. Tüdõelváltozások: A krónikus GVHD igen súlyos klinikai manifesztációja a bronchiolitis obliterans, mely fájdalmas légzéssel, romló, restriktív légzésbeszûküléssel jár. A folyamat részjelensége a szérumban észlelt alacsony IgG szint. e. Immundeficiencia: A krónikus immundeficiencia folyamatos kísérõjelensége a krónikus GVHD-nak. Az immunológiai diszreguláció, a csökkent T-, és Blymphocyta válaszkészség az alapja a recidiváló infekcióknak, melyek jelentõs fokú reziduális károsodással gyógyulhatnak. 10


A krónikus GVHD terápiája: Terápiás dilemma, hogy milyen fokú immunszuppressziót indukálunk. Az immunszuppresszió mélységével csökkenteni tudjuk az autoimmun jelenségek aktivitását, ugyanakkor elmélyítjük az immundeficienciát, így súlyos elhúzódó infekcióknak tesszük ki a beteget. Az eddigi vizsgálatok a kombinált szteroid + azathioprin kezelést (prednisolon 1 mg/ kg /másodnaponta + azathioprin 2 mg/kg/nap) elõnytelenebbnek tartják, mint a hasonló dózisú szteroid monoterápiát. A szteroid + cyclosporin kombináció ezzel szemben nem rontja az életkilátásokat az infekciók számának növelésével, de csökkenti az autoimmun jelenségek progresszióját és aktivitását. A cyclosporin dózisa 6-10 mg/kg naponta illetve másodnaponta, a folyamat aktivitásától függõen (26). A másodlagos kezelési eljárások közül a thalidomide bizonyult igen hatásosnak, 800-1600 mg/nap dózisban több részre osztva. A thalidomide a lymphocyták felszínén lévõ adhéziós molekulákkal interferálva éri el hatását (4). Mellékhatásaként granulocytopeniát írnak le. A súlyos krónikus bõr GVHD-t elõnyösen befolyásolja a PUVA/psolaren + ultraviola irradiáció. Eredményesen használták még az extracorporalis fotoferezist (12), az akut GVHD-nál is használt mycophenolate mofetilt és az FK506-ot. Extenzív krónikus GVHD-nál alacsony dózisú (1 Gy total) lymphoid irradiáció teljes vagy részleges javulást eredményezhet (6). A szupportív kezelések közül a funkcionális asplenia miatt a tokos baktériumok elleni penicillin kezelést, a szteroid terápia melletti sulfamethoxazoltrimethoprim terápiát kell kiemelni. Ez utóbbi hatékony Pneumocystis carinii profilaxist biztosít. Anti-oszteoporózis kezelés és hepatikus GVHD-ban ursodezoxycholsav kezelés hatásos. A folyamat prognózisának megítélése szempontjából igen fontos labor paraméter a thrombocytaszám. 100000/mikroliter alatt rosszabb túléléssel, gyorsabb klinikai progresszióval kell számolni. A betegség kiterjedésének /limitált versus extenzív/, aktivitásának megítélése, a specifikus terápia és a szupportív kezelés gondos megválasztása jelentõsen befolyásolja a beteg életminõségét. Extenzív GVHD esetén mintegy 30%-os hosszú túléléssel lehet számolni. Irodalomjegyzék: 1. 2. 3.

4.

5.

6.

Antin J.H., Ferrara J.L.M.: Cytokine disregulation and acute graft versus host disease. Blood, 80, 2964-2968, 1992 Aschan J.: Treatment of moderate to severe acute graft-versushost disease: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant., 14, 601-607, 1994 Basara N., Blau W., Kiehl M.G. et al.: Mycophenolate mofetil in treatment and prophylaxis of acute and chronic GVHD in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant., 23 /suppl 1/, S 89, 1999 Cole C.H., Rogers P.C.J., Pritchard S. et al.: Thalidomide in the management of chronic graft-versus-host disease in children following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 14, 937-942, 1994 Deeg H.J., Loughran T.P., Storb R. et al.: Treatment of human graftversus-host disease with antithymocyte globulin and cyclosporine with or without methylprednisolone. Transplantation, 40, 162-166, 1985 Devergie A., Girinski T., Socie G. et al.: Immunosuppressiv treatment with 1 Gy lymphoid irradiation for the treatment of severe chronic graft versus host disease. Blood, 88 /suppl 1/, 644a, 1996


2000. II. évfolyam 3. szám 7. Dickinson A.M., Middleton P.G., Sviland L. et al.: Cytokine gene polymorphism /TNF and IL-10/ associate with graft versus host disease /GVHD/ in HLA identical sibling transplants. Correlation with a skin explant assay for GVHD. Bone Marrow Transplant., 23 /suppl 1/, S 91, 1999 8. Ferrara J.L.M., Deeg H.J.: Graft versus host disease, in mechanisms of disease. N. Engl. J. Med., 324, 667-674, 1991 9. Gale R.P., Bortin M.M., Van Bekkum D.W. et al.: Risk for factors after allogeneic marrow transplantation. Br. J. Haematol., 67, 397406, 1987 10. Glass B., Uharek L., Zeis Mm et al.: Graft-versus leukaemia activity can be predicted by natural cytotoxicity against leukaemia cells. Br. J. Haematol., 98, 60-766, 1997 11. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al.: Clinical manifestion of graft versus host disease in human recipients of marrow from HLA matched sibling donors. Transplantation, 18, 295-304, 1974 12. Greinix H.T., Volc-Platzer B., Rabithsch W. et al.: Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft versus host disesase. Blood, 92, 3098-3104, 1998 13. Khouri I.F., Przepiorka D., van Besien K. et al.: Allogeneic blood or marrow transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: timing of transplantation and potential effect of fludarabin on graft-versus-host disease. Br. J. Haematol., 97, 466-473, 1997 14. Locatelli F.: The role of repeat transplantation of haematopoetic stem cells and adoptiv immunotherapy in treatment of leukaemia relapsing following allogeneic transplantation. Br. J. Haematol., 102, 633-638, 1998. 15. Maraninchi D., Gluckman E., Blaised D. et al.: Impact of T cell depletion on outcome of allogeneic bone marow transplantation for standard risk leukaemias Lancet ii, 175-187, 1987 16. Marmont A.M., Horowitz M.M., Gale R.P. et al.: T cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia. Blood, 78, 2120-2130, 1994 17. Nash R.A., Pepe M.S., Storb R. et al.: Analysis of risk factors after allogeneic marrow transplantation and prophylaxis with cyclosporine and methotrexate. Blood, 80, 1838-1845, 1992 18. Nash R.A., Pineiro L.A., Storb et al.: FK 506 in combination with methotrexat for prevention graft versus host disease after marrow transplantation from matched unrelated donors. Blood, 88, 36343641, 1996

19. Porter D.L., Roth M.S., McGarigle et al.: Induction of graft-versushost disease as immunotherapy for relapsed chronic myeloid leukaemia. N. Engl. J. Med., 330, 100-106, 1994 20. Prentice H.G., Bateman S.M., Bradstock K.F. et al.: High dose methylprednisolon therapy in established acute graft-versus-host disease. Blut, 41, 175-177, 1980 21. Ringdén O., Horowitz M.M., Sondel P. et al.: Methotrexate, cyclosporine, or both to prevent graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplants for early leukaemia? Blood, 81, 1094-1101, 1993 22. Shulman H., Sullivan K.M., Weiden P.L. et al.: Chronic graftversus-host disease in man: a clinicophatologic study of 20 long term Seattle patients. Am. J. Med., 69, 204-217, 1980 23. Slavin R.E., Santos G.W.: The graft-versus-host reaction in man after bone marrow transplantation pathology, pathogenesis, clinical features and implication Clin. Immunol. Immunpathol., 1, 472-498, 1973 24. Storb R., Deeg H.J., Fischer L. et al.: Cyclosporin versus methotrexat for graft-versus-host disease prevention in patients given marrow grafts for leukaemia: long term folow up of three randomised trials. Blood, 71, 293-298, 1988 25. Storb R., Deeg H.J., Whitehead J. et al.: Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukaemia. N. Engl. J. Med., 314, 729-735, 1986 26. Sullivan K.M., Witherspoon R.P., Storb R. et al.: Alternating day cyclosporine and prednisone for treatment of high risk chronic graft versus host disease. Blood, 72, 555-561, 1988. 27. Truitt R.L., Atasoylu A.A.: Impact of pretransplant conditioning and donor T cells on chimerism, graft-versus-host disease, graftversus-leukemia reactivity, and tolerance after bone marrow transplantation. Blood, 77, 2515-2523, 1991 28. Van Lint M.T., Uderzo C., Locasciulli A. et al.: Early treatment of acute graft-versus-host with high or low dose methylprednisolone: a multicenter randomized trial from Italian Group of Bone Marrow Transplantation. Blood, 92, 2288-2293, 1998 29. Yu C., Seidel K., Nash R.A. et al.: Synergism between mycophenolate mofetil and cyclosporin preventing graft versus host disease among lethally irradiated dogs given DLA-nonidentical unrelated marrow grafts. Blood, 91, 2581-2587, 1998 30. Zander A.R., Zabelina T., Kröger N., et al.: Use of a five-agent GVHD prevention in recipients of unrelated donor marrow. Bone Marrow Transplant., 23, 889-893, 1999

11


Focus Medicinae

Leukocita-depléciós szûrõk alkalmazása a transzfúziológiában, a vérkészítmény-elõállításban, a hematológiai és az intenzív terápiás gyakorlatban A Biotest Hungaria Kft. által forgalmazott fehérvérsejtdepléciós szûrõk a Fresenius Transfusions GmbH termékei, amelyek vörösvértest-, és vérlemezke-koncentrátumok, valamint teljes vér szûrésére alkalmasak. A szûrõket jó mûködési hatásfok, egyszerû kezelés, idõmegtakarítás és minimális vérveszteség jellemzi.Az alkalmazott ovális szûrõház számítógépes modellezés alapján készült, minél kisebb sejtveszteséget, lamináris áramlási tulajdonságokat garantál, valamint lehetõvé teszi a szûrési folyamat szabad szemmel történõ követését. A töltési folyamat 60 másodperc alatt, kizárólag hidrosztatikai nyomás segítségével történik. A szûrõk segítségével a vérkomponensek leukocita-kontaminációja csökkenthetõ, így a következõ mellékhatások, mint a nem-hemolitikus, lázas transzfúziós-reakció (politranszfundált betegek), HLA-tulajdonságok elleni primer alloimmunizáció (transzplantáció), vérlemezke ellen kialakuló refrakter állapot, ARDS, IRDS, fehérvérsejtekhez kapcsolódó fertõzések átvitele (CMV, baktériumok), Graftversus-host-betegség (immunszupprimált betegek) valamint az immunszuppresszió kialakulása elkerülhetõ vagy ezek valószínûsége csökkenthetõ. A Biofil szûrõcsalád tagjai: 1. BioR BBS - fehérvérsejt-depléciós szûrõk vörösvértestkészítményekhez, transzfúziós központok számára 2. BioR BS - fehérvérsejt-depléciós szûrõk vörösvértestkészítményekhez, klinikai (ágymelletti) használatra normál valamint neonatológiai és pediátriai használatra 3. BioP BBS - fehérvérsejt-depléciós szûrõk vérlemezkekészítményekhez, transzfúziós központok számára 4. BioP BS - fehérvérsejt-depléciós szûrõk vérlemezkekészítményekhez, klinikai (ágymelletti) használatra 5. BioM - mikroaggregátumszûrõ BioR fehérvérsejtszûrõk Transzfúziós Központok (bloodbank-side) számára A BioR 01 BBS fehérvérsejtszûrõk egy egység vörösvértestkoncentrátum és teljes vér laboratóriumi leukocitamentesítésére szolgálnak. A BioR BBS szûrõcsalád tagjai: BioR01 BBS, BioR01 plus BBS, BioR01 max BBS, BioR01 plus BB (zsák nélkül) A BioR BBS szûrõcsalád jellemzõi: Filtrációs kapacitás: egy egység vörösvértestkoncentrátum vagy teljes vér A leukocitaszûrés hatásfoka: >log 3(-), log 4.8 (plus), >log 5 (max) Filtertérfogat: 35 ml Filtrációs veszteség: kb. 23 ml Filtrációs idõ: kb. 8 perc Maximálisan megengedett nyomás: 300Hgmm Mindhárom típus integrált mikroaggregátumszûrõvel (40 µm) készül Gamma sterilizált, pirogénmentes, egyszerhasználatos

12

BioR fehérvérsejtszûrõk ágymelletti (bedside) használatra A BioR 01/02 BS fehérvérsejtszûrõk egy vagy két egység vörösvértestkoncentrátum és teljes vér ágymelletti leukocitamentesítésére szolgálnak. A BioR BS szûrõcsalád tagjai: BioR01 BS, BioR01 plus BS, BioR01 plus BS PF, BioR01 max BS, BioR01 max BS PF, BioR02 BS, BioR02 plus BS, BioR mini A BioR BS szûrõcsalád jellemzõi: Filtrációs kapacitás: egy (BioR01), két (BioR02) egység vagy 60 ml (BioR mini) vörösvértestkoncentrátum vagy teljes vér A leukocitaszûrés hatásfoka: BioR01 BS, BioR02 BS: >log 3 BioR02 plus BS, BioR mini: >log 4 BioR01 plus BS, BioR01 plus BS PF: log 4.8 BioR01 max BS, BioR01 max BS PF: >log 5 A PF kiterjesztés 200 µm pórusnagyságú elõszûrõt jelöl. Filtertérfogat: 35 ml (01 egységes), 45 ml (02 egységes), 10 ml (BioR mini) Filtrációs veszteség: kb. 23 ml, 2-4 ml (BioR mini) Fltrációs idõ: kb. 8 perc Maximálisan megengedett nyomás: 300 Hgmm Mindegyik típus integrált mikroaggregátumszûrõvel (40 µm) készül Gamma sterilizált, pirogénmentes, egyszerhasználatos BioP fehérvérsejtszûrõk Transzfúziós Központok (bloodbank-side) számára valamint ágymelletti (bedside) használatra A BioP fehérvérsejtszûrõk 8-12 egység vérlemezkekoncentrátumhoz avagy 1 aferéziskoncentrátumhoz használhatók. A BioP BBS szûrõcsalád tagjai: BioP plus BBS poliolefin zsákkal (használható 8 random egység vérlemezkekoncentrátumhoz vagy 1 aferéziskoncentrátumhoz) BioP plus BBS PF (használható 8 random egység vérlemezkekoncentrátumhoz vagy 1 aferéziskoncentrátumhoz) A BioP BS szûrõcsalád tagjai: BioP plus BS PF (használható 10 random egység vérlemezke koncentrátum, vagy 1 afereziskoncentrátumhoz) BioP 10 BS (használható 12 random egység szûréséhez, de nem használható aferéziskoncentrátumhoz) A BioP szûrõcsalád jellemzõi: A leukocitaszûrés hatásfoka: >log 4, Bio10 BS esetén>log 3) Filtertérfogat: 15 ml Filtrációs veszteség: 7-10 ml Thrombocitaveszteség: 10 % Filtrációs idõ: kb. 5 perc Maximálisan megengedett nyomás: 300Hgmm Prefilter vérlemezkeaggregátumokhoz: 160 µm Mindegyik típus integrált mikroaggregátumszûrõvel (40 µm) készül Gamma sterilizált, pirogénmentes, egyszerhasználatos

Allogén csontvelõ-átültetés ...


Allogén csontvelõ-átültetés gyermekkori nem malignus betegségekben Dr. Kriván Gergely Szent László Kórház, Budapest

Összefoglalás: Az allogén csontvelõ-átültetés immár évtizedek óta rutinszerûen alkalmazott terápiás eljárás számos szerzett és veleszületett nem malignus hematológiai betegségben, valamint súlyos immundefektusokban. Az eljárást újabban egyre sikeresebben alkalmazzák anyagcsere betegségekben is. A ritka, öröklõdõ betegségekben végzett átültetések egyik nehézségét a HLA identikus családi donorok hiánya jelenti, ezért a transzplantációs technika fejlõdésével mind gyakrabban használnak HLA identikus idegen és T-sejt mentesített, haploidentikus családi donorokat. Néhány betegségben a transzplantációt a közeljövõben egyéb terápiás lehetõségek (citokinek, enzimpótlás, génterápia) válthatják fel. A számos ritkán elõforduló betegség közül az alábbiakban - a teljesség igénye nélkül - néhány viszonylag gyakoribb, csontvelõ-átültetéssel sikeresen gyógyítható kórképrõl lesz szó.

Summary: Allogeneic bone marrow transplantation is a routinely used therapeutic intervention since decades in several acquired and inherited non-malignant hematological disorders and in severe immunodeficiencies. This method is applied to inborn errors of metabolism increasingly successfully. The lack of the HLA identical family donors is one of the major limiting factors in stem cell transplantation for rare inherited diseases. Due to technical improvements of BMT, HLA identical unrelated donors and T-cell depleted haploidentical family donors are more commonly used. In some disorders stem cell transplantation will be avoidable due to other therapeutic measures (cytokines, enzyme replacement, gene therapy) in the future. In the following some infrequent diseases will be discussed which are succesfully curable by bone marrow transplantation.

Kulcsszavak: öröklött betegségek, idegen donor, magzati máj, köldökzsinórvér, haploidentikus T-sejt mentesített graft, génterápia

Keywords: inherited diseases, unrelated donor, fetal liver, cord blood, haploidentical T-cell depleted graft, gene therapy

A csontvelõi vérképzés zavarai

Az elmúlt 20 évben a csontvelõ-átültetés eredményei lényegesen javultak, napjainkban az 5 éves túlélés 20 éven aluli betegekben 90% körüli. E korcsoportban a transzplantációs eredmények – függetlenül a kezdeti abszolút neutrofil számtól – meghaladják az immunszuppresszív kezeléstõl várható eredményeket. A különbség a túlélésben a két kezelési mód között 1 év elteltével 10%os, 5 év múlva pedig 19%-os a transzplantált betegek javára (1). A súlyos aplasztikus anaemiában elérhetõ csontvelõ-transzplantációs eredményeket alapvetõen 2 tényezõ befolyásolta: részben az egyéb okból végzett átültetésekhez képest nagyobb arányban elõforduló (13% versus 10%) graft rejekciós arány illetve a bármely allogén átültetésre jellemzõ graft versus host betegség kialakulása. A transzplantációt követõ magasabb kilökõdési gyakoriság részben a beteg nagy számban perzisztáló, és a donor-recipiens közötti minor hisztokompatibilitási különbségeket felismerõ T- lymphocytáinak köszönhetõ. E sejtek a donor és recipiens eredetû prekurzor sejtek elpusztítására egyaránt képesek. A transzplantáció elõtti ú.n. kondicionáló kezelés megváltoztatásával (t.i. a korábban önmagában adott cyclophosphamidot anti-thymocyta globulinnal egészítették ki) jobb immunszuppresszív hatás érhetõ el (23). A rejekciót elõsegítõ további szignifikáns tényezõ az elõzetes transzfúziók nagy száma, valamint a diagnózis és a transzplantáció között eltelt idõtartam (7). A vérkészítmények számának csökkentése tehát alapvetõ jelentõségû. A

Súlyos aplasztikus anaemia A szerzett aplasztikus anaemiára a csökkent csontvelõi vérképzés következtében kialakuló perifériás pancytopenia jellemzõ. A kórkép patomechanizmusa az évtizedek óta tartó intenzív kutatás ellenére sem teljesen ismert. Az etiológia csak az esetek kisebb részében tisztázható. Csontvelõt ért toxikus hatás (irradiáció, gyógyszer) ritkán mutatható ki, néha vírusfertõzés (elsõsorban hepatitis) szerepel a kórelõzményben. Azonban a poszthepatitises aplasztikus anaemia sem közvetlen vírushatás következménye. Így az esetek túlnyomó többsége „idiopathiásnak” tekinthetõ, amelyért több kórélettani mechanizmus is felelõssé tehetõ: (1) a hemopoetikus prekurzor sejtek intrinsic defektusa, (2) a prekurzor sejtek ellen irányuló immunreakció és (3) a csontvelõi stroma feltételezett defektusa. Figyelembe véve e mechanizmusokat, a kórkép kezelésére irányuló eljárások a prekurzor sejtek pótlását és serkentését (csontvelõ-átültetés, citokin terápia), valamint az immunreakció csökkentését (ATG, cyclosporin A, szteroidok) célozzák. A súlyos aplasztikus anaemia volt az elsõ olyan betegség, amelyben prospektív vizsgálattal igazolták, hogy HLA identikus testvér donor esetén a csontvelõ-transzplantáció az elsõként választandó kezelési mód (6).

13


szenzitizáció tovább mérsékelhetõ az egyedi ferezisbõl származó leukocyta-szegény, irradiált vérlemezke készítmények adásával. A vérkészítmények besugárzásával inaktiválhatjuk a készítményben a transzfundált antigéneket “bemutatni” képes dendritikus sejteket; a szûrés pedig a hisztokompatibilitási antigén expozíciót csökkenti. A diagnózis és az átültetés közötti idõ lerövidítésével lényegesen csökkenthetõ a transzfúziók száma és a fertõzések esélye. Utóbbi azért is jelentõs probléma, mert az átültetés elõtt jelentkezõ gombafertõzés (különösen az aspergillosis) drámai mértékben csökkenti a sikeres csontvelõ-átültetés reményét (15). A megfelelõ profilaktikus kezelés bevezetése óta enyhült a csontvelõ-átültetés eredményét befolyásoló súlyos graft versus host reakció veszélye (24). Sajnos a súlyos aplasztikus anaemiában szenvedõ betegek mintegy 20-30%-ának van csak HLA-identikus családi donora, ezért ilyen esetekben korszerû immunszuppresszív terápiára van szükség. Az ATG/cyclosporin A/G-CSF kezelést követõen 3 év elteltével a betegek 85%a életben van. Ugyanakkor az immunszuppresszív kezelésre kezdetben reagáló betegek mintegy 20-50%-ában jelentkezik relapsus; illetve klonális betegség alakulhat ki, amelynek valószínûsége 8 évvel az immunszuppresszív kezelés után 35%-os (2). Sikertelen immunszuppresszív kezelés esetén alternatív megoldásként idegen donorral végzett átültetés jön szóba, amely azonban – elsõsorban a GVH reakció és a rejekció miatt – lényegesen kisebb esélyt nyújt a gyógyulásra. Hows és munkatársai az 1986-1993 közötti idõszakra vonatkozóan, négy nagy transzplantációs regiszter adatainak elemzése során azt találták, hogy az elvégzett 317 idegen donoros átültetést követõ 5 éves túlélés 40% volt, szemben a HLA-identikus testvérdonoros transzplantációk 69%-os túlélésével. Az akut graft versus host reakció elõfordulása e két csoportban 53% ill. 19% volt, amely magyarázza az idegen donoros átültetések nagyobb mortalitását (13). Súlyos aplasztikus anaemiában a köldökzsinórvérnek, mint õssejt forrásnak a felhasználása – elsõsorban megtapadási problémák miatt – még nem jelentett áttörést (22). A Konszenzus Konferencia álláspontját mutatja az 1. ábra.


nagyon bíztatóak, a betegségmentes túlélés néhány évvel az átültetés után meghaladja a 75%-ot (11). A testvér donoros átültetések eredményét az a felismerés javította meg drámai módon, hogy a hagyományos kondicionáló kezelésben alkalmazott gyógyszer- (cyclophosphamid) és sugárdózist lényegesen csökkentették vagy elhagyták; ugyanis e betegek károsodott DNS repair mechanizmusuk miatt sokkal nehezebben tolerálják a toxikus hatásokat. A családi donoros átültetés elõtt igen lényeges azt is dokumentálni, hogy maga a választott donor Fanconi anaemiára nézve nem homozigóta. A családi donor hiányában végzett idegen donoros átültetések eredménye csalódást keltett, elsõsorban a rejekciók nagy aránya és a súlyos graft versus host reakciók miatt. Az eredmények azonban az utóbbi évtizedben javultak, elsõsorban a HLA vizsgálatok során a nagy felbontású DNS technikák bevezetésének, valamint a T- sejt mentesített graftok alkalmazásának köszönhetõen (12).

Diamond-Blackfan anaemia (DBA) A veleszületett tiszta vörösvérsejt aplasiának (congenitális pure red cell aplasia) is nevezett kórkép lényege a csontvelõi erythropoesis izolált zavara, amely anaemiát és folyamatos transzfúziós igényt eredményez. A kórkép öröklésmenete és etiológiája nem tisztázott, a szteroidra adott terápiás válasz a betegek egy részében autoimmun jelenségre utal, azonban egyre növekszik azoknak a megfigyeléseknek a száma, amely szerint a DBA az erythroid progenitor sejtek intrinsic zavarának Immunszuppresszió Elsõdleges kezelés: ATG (Lymphoglobulin, Merieux): 0,75 ml/tskg/nap ATG (ATGAM): 40 mg/tskg/nap

*

⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ 1-5 (4) napig Methylprednisolon: 1 mg/tskg/ nap

Fanconi anaemia

1. -tõl a - 14. napig, ⇒ majd elhagyva a 28. napig

A Fanconia anaemia autoszomális recesszíven öröklõdõ betegség, amelyben számos rendellenesség mellett (pl. hiperpigmentáció, alacsony termet, hüvelykujj hypo/aplasia, húgy-ivarszervi rendellenességek, microcephalia, microophthalmia) gyakran progresszív csontvelõ elégtelenség alakul ki. A kórképpel gyakrabban társulnak malignus tumorok és klonális citogenetikai elváltozások (4 defektív gén, lokusz FA complementing gén). A diagnózis a fokozott kromoszóma törékenység kimutatásával állítható fel. A pancytopenia kialakulása, a folyamatos transzfúziós igény, a citogenetikai elváltozások vagy a myelodysplasia megjelenése a csontvelõ-átültetés elvégzését sürgeti. Hisztokompatibilis családi donor esetén a transzplantációs eredmények

Cyclosporin (Sandimmun Neoral, Novartis): 5 mg/tskg/nap: a vérszintet be kell állítani

14

Adandó: az elsõ naptól legalább a 112.-ig, a további kezelés a beteg válaszreakciójától függ. Másodlagos kezelés: 4 hónap után ATG-vel, amennyiben 4 hónap után nincs hatás Cyclophosphamide terápia vagy idegen donoros transzplantáció (MUD) végezendõ * Magyarországon forgalomban lévõ további ATG készítmények a Biotest Pharma GmbH által gyártott Tecelac és a Fresenius ATG. 1. ábra: A Konszenzus Konferencia véleménye az aplasztikus anaemia kezelésérõl


(pl. csökkent erythropoetin érzékenység) a következménye. A már rendszerint a csecsemõkorban jelentkezõ anaemiát az esetek mintegy harmadában egyéb rendellenességek is kísérik. Mivel a szteroid terápia a betegek harmadában-felében sikertelen és a transzfúziós vastúlterhelés veszélye még vaskelát kezelés mellett is igen nagy, a csontvelõ-átültetés megkísérelhetõ. HLA identikus családi donor esetén a beavatkozás eredményessége nem marad el más nem malignus, anaemiával járó hematológiai betegségekétõl (thalassaemia), az alternatív donorokkal végzett átültetések sikere azonban elmarad a várakozástól (25).

Thalassaemia major Thalassaemia major-ban a hemoglobin A β-láncának hibás szintézise miatt szabad α-láncok halmozódnak fel a vörösvérsejtekben és a vörösvérsejt prekurzorokban. E folyamat a vörösvértest prekurzorok intramedulláris pusztulásához, ineffektív erythropoesishez és krónikus hemolitikus anaemiához vezet. A gyermekek rendszerint az anaemia vagy a transzfúziós hemosziderózis következtében halnak meg. A thalassaemia miatt 1981-ben elvégzett elsõ sikeres csontvelõ-átültetés óta néhány központban több száz betegre terjedõ tapasztalat gyûlt össze. Mindezek alapján három olyan transzplantáció elõtti jellemzõ különíthetõ el, amely alapvetõen befolyásolja a transzplantációs eredményeket: a hepatomegália mértéke (2 cm-nél nagyobb vagy sem), a májbiopsziás anyagban a portalis fibrosis jelenléte, valamint a kelátképzõ kezelés jellege (rendszeres vagy rendszertelen) (16). A betegeket a fenti jellemzõk alapján osztályozzák (I-III). A legjobbnak tekinthetõ (I. osztály) betegcsoportban – HLA identikus családi donor esetén – a 12 éves betegségmentes túlélés 90% feletti, és a legrosszabbnak tekintett csoportban (III.) is csaknem eléri a 60%-ot. Mindezek alapján a hemosziderózis kialakulása elõtt elvégzett, korai transzplantáció szükségessége egyértelmû. Az idegen donoros átültetésekkel kapcsolatos tapasztalatok még korlátozottak, ezért családi donor hiányában még hangsúlyozottabban kell figyelni arra, hogy a deferoxamin kezelés folyamatos legyen.

Súlyos primer immundefektusok A súlyos primer immundefektusok ritkán elõforduló kórképek, azonban jelentõségük lényegesen nagyobb annál, amely prevalenciájukból következne. E kórképek, mint természetes modellek segítséget jelentenek az immunrendszer mûködésének tanulmányozásában, az immunválasz mechanizmusok jobb megértésében. A csontvelõ-átültetés történetének mérföldkövei is súlyos immundefektusban szenvedõ betegekhez köthetõk. Az elsõ sikeres allogén csontvelõ-, magzati máj-, HLA-identikus idegen donoros és T-sejt mentesített haploidentikus transzplantációt is súlyos immundefektusban szenvedõ betegben végezték (10,14,17,21). A súlyos kombinált immundefektusok többsége csecsemõkorban manifesztálódik, életveszélyes fertõzések formá-


jában. Megfelelõ oki kezelés (csontvelõ-átültetés, génterápia) nélkül a betegek ritkán érik meg az egy éves életkort. Az Európai Csontvelõ-transzplantációs Társaság (EBMT) adatai alapján az 1968-1989 között HLA identikus testvér donorral átültetett 70 gyermek tartós túlélése 76%-os volt; ha csak az 1983-1989 közötti idõszakot nézzük, ez az arány 97%-os (9). Buckley adatai szerint az 1968-1994 között világszerte transzplantált 107 beteg 86%-a tartós túlélõnek bizonyult (4). Az eredmények javulását a korai diagnózis, a korábbi infekciók számának csökkenése, valamint a transzplantáció alatti és utáni fertõzések kezelésének és megelõzésének javulása magyarázza. Súlyos kombinált immundefektusban kondicionáló kezelés rendszerint nem szükséges, a T-sejt megtapadás mellett változó fokú B-sejt engraftment jellemzõ, az immunológiai rekonstitúció általában teljes. Ha a beteg NK mûködése megfelelõ – azaz a kilökõdés valószínûsége megnõ – immunablatív kondicionáló kezelés szükséges. HLA identikus nem rokon (idegen) donoros transzplantáció esetén az eredmények valamelyest rosszabbak. Filipovich a nemzetközi regiszterben szereplõ 24 SCID beteg 3 éves betegségmentes túlélését 61%osnak találta (8). Az eredmények egyeznek a T-sejt mentesített haploidentikus szülõdonoros átültetésekével. Az idegen donoros átültetések hátránya az idõigényes donorkeresés, amelyet a súlyos fertõzések veszélye miatt nincs idõ kivárni. Így alkalmazására olyan esetekben kerül sor, ha a szülõ nem alkalmas donornak (pl. aktív CMV vagy EBV fertõzése zajlik). További terápiás lehetõség a magzati májtranszplantáció, ugyanis a terhesség 8-19. hetében a vérképzés helye a máj, és a 14. gesztációs hétnél fiatalabb magzati máj lymphocytái még nem képesek graft versus host reakció kifejtésére. O’Reilly 64 betegben 105 magzati máj átültetést végzett, de tartós megtapadást csak 22 esetben sikerült elérni; egy év elteltével e betegek közül is csak 13 (20%) élt (18). (Nincs GVHD, de van rejekció illetve a nagy többsége meg sem tapad.) Hasonló nehézségekrõl számoltak be más munkacsoportok is (Touraine et al.), azaz a magzati májtranszplantáció legnagyobb problémája a megtapadás hiánya vagy átmeneti jellege; a tartós túlélõk aránya alacsony. Biztató eredmények születtek köldökzsinórvér felhasználásával. Mindeddig legalább 10 nem rokonból származó, nem T-sejt depletált (TCD) köldökzsinórvér transzplantációt végeztek (intrauterin transzplantáció, fõleg kombinált immundefektusban vagy a T-sejt mentesített szülõi graftot kilökõ betegekben), a betegek jól vannak. HLA identikus családi donor hiányában, a donorkeresésre rendelkezésre álló idõ rövidsége miatt rendszerint T-sejt mentesített szülõdonoros transzplantációkat végeznek. Az EBMT adatbázisában szereplõ 100 SCID betegbõl 56 él immunológiai rekonstitúcióval (specifikus Tsejt válaszkészség ± B-sejtes immunválasz); a súlyos GVHD elõfordulása 27% volt (9). Több munkacsoport adatainak összesítésekor (Memorial Sloan-Kettering / 54 beteg/, Duke University /41/, Ulmi Egyetem /65/, UCLA /24/), 1980 és 1997 között a T-sejt mentesített szülõi grafttal transzplantált 184 beteg közül a beteg15


ségmentes túlélés 58-76%, és a GVHD (> II fokozat) elõfordulása 10% alatti volt (5). Megjegyzendõ, hogy elõzetes kondicionáló kezelés szükséges, különben 30-50%os graft failure arányról számolnak be. Wiskott-Aldrich syndromában a betegségmentes túlélés HLA-identikus testvérdonor esetén 80-91%, idegen donor mellett 67%, míg haploidentikus, T-sejt mentesített graft után csak 23-36% (8,19). Utóbbi átültetések 36%-ában alakult ki EBV által indukált lymphoproliferatív betegség, 45%-ban GVH II-IV, és 20%-ban graft failure (3).


tok alapján az átültetés elsõsorban MPS I-ben és MPS VI-ban jelenthet elõnyt a beteg számára. A szellemi leépüléssel járó tárolási betegségekben a csontvelõ-átültetéstõl várható siker nagymértékben függ az alapbetegség progressziójának sebességétõl, ugyanis a donor makrofágoknak a központi idegrendszerbe kerüléséhez megfelelõ idõ (kb. egy év) szükséges. Ezért gyorsan progrediáló leépülés esetén a transzplantációtól nem várható eredmény (MPS III, metakromáziás leukodystrophia késõi infantilis formája). Csontvelõ-átültetéssel gyógyítható nem malignus betegségek

Tárolási betegségek E veleszületett súlyos anyagcsere betegségekben rendszerint valamely enzim hiánya miatt egyes, az enzim mûködéséhez kötött funkciók kiesnek, illetve a tovább nem alakított, felhalmozódott szubsztrát egyes szervekre toxikus hatású, és a beteg korai halálához vezethet. Egészséges donorból származó, a hiányzó enzimet megfelelõen termelni képes makrofágok idejekorán történõ bejuttatása normalizálhatja a magas szubsztrát szintet, és megjelenhet az enzim mûködésétõl függõ végtermék is. Az õssejt-átültetés több mechanizmussal is javíthat e betegek állapotán: (1) a donor makrofág közvetlen sejt-sejt kölcsönhatás során, vagy receptormediált endocitózissal átadhatja a hiányzó enzimet a recipiens sejtjeinek (2) avagy „metabolikus filtrációval” mintegy kiszûrheti és tovább alakíthatja a keringõ, felhalmozódott mennyiségû szubsztrátot, végül (3) a beteg kóros anyagcsereterméket felhalmozó makrofágjai a donor egészséges makrofágjaira cserélõdnek ki. Õssejt-átültetést mindeddig elsõsorban a mucopolysaccharidosis (MPS) egyes típusaiban, mucolipidosisban, metakromáziás leukodystrophiában, adrenoleukodystrophiában végeztek, váltakozó sikerrel. Az átültetést a lehetõ leghamarabb el kell végezni, a betegségek többségében lehetõleg még 2 éves kor elõtt, ugyanis késõbb a vér-agy gát átjárhatósága csökken, és a transzplantációtól várható állapotjavulás nem érinti a központi idegrendszert. Az átültetések egyik korlátozó tényezõje a hisztokompatibilis családi donor hiánya (öröklõdõ betegségekrõl lévén szó, az egészséges testvérdonor is sokszor heterozigóta). Így egyre gyakrabban végeznek haploidentikus T-sejt mentesített családi donoros átültetést, amelynek eredményességét nagymértékben korlátozza a gyakori graft-rejekció. A legtöbb átültetést (több mint 200) MPS I-ben (Hurler szindróma, α-Liduronidase hiány) végezték, testvér donor esetén a túlélés 75%, HLA-ban nem egyezõ rokon donoroknál 35%, idegen donornál 49% (20). Amennyiben az átültetést idejekorán (2 éves kor alatt) elvégezték, a betegek szellemi fejlõdése nem maradt el, míg más tünetek (mint a hepatosplenomegalia, ízületek mozgáskorlátozottsága, gyakori felsõ obstructiv bronchitisek, cornea homály) visszafejlõdtek. Lényeges, hogy a transzplantáció nem változtatja meg a jellegzetes csontrendszeri eltéréseket, ugyanis a beteg kóros chondrocytáihoz és osteocytáihoz nem jut el a donor sejtekbõl származó enzim. Az összegyûlt ada16

Súlyos aplasztikus anaemia Fanconi anaemia Diamond-Blacfan anaemia Congenitalis neutropenia egyes esetei Oszteopetrózis (malignus infantilis forma) Thalassaemia major Sarlósejtes anaemia Neutrofil aktin defektus Leukocyta adhéziós defektus Chediak-Higashi szindróma Griscelli szindróma Krónikus granulomatosis (CGD) Reticularis dysgenesis Porc-haj hypoplasia Haemophagocytás lymphohistiocytosis Súlyos kombinált immundefektus (SCID) Wiskott-Aldrich szindróma X kromoszómához kötött lymphoproliferatív betegség (XLP) Mucopolysaccharidosis I, VI Mucolipidosis II (I-cell disease) Globoid-sejtes leukodystrophia (galaktoceramidáz hiány) Metakromáziás leukodystrophia (arilszulfatáz A hiány) (késõi juvenilis és felnõttkori forma) Adrenoleukodystrophia

Irodalomjegyzék: 1.

2.

3.

4. 5. 6. 7.

Bacigalupo A., Brand R., Oneto R. et al.: Treatment of aquired severe aplastic anemia: Bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy – The European Group for Blood an Marrow Transplantation experience. Semin. Hematol., 37, 6980, 2000 Bacigalupo A., Broccia G., Corda G. et al.: Antilymphocyte globulin, cyclosporin and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study of the EBMR SAA Working Party,. Blood, 85, 1348-1353, 1995 Brochstein J.A., Gillio A.P., Ruggiero M. et al. : Marrow transplantation from human leukocyte antigen-identical or haploidentical donors for corrections of Wiskott-Aldrich syndrome. J. Pediatr., 119, 907, 1991 Buckley R.H.: Bone marrow reconstitution in primary immunodeficiency. Clin Immunol. Principles Practice, 2, 18131830, 1995 Buckley R.H., Schiff S., Schiff R. et al.: Haploidentical bone marrow transplantation in human severe combined immunodeficiency. Semin. Hematol., 30 (S4), 92-104, 1993 Camitta B.M., Thomas E.D., Nathan D.G. et al.: Severe aplastic anemia: a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood, 48, 63-70, 1976 Champlin R.E., Horowitz M.M., van Bekkum D.W. et al.: Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: Risk factors and treatment results. Blood, 73, 606-613, 1989


2000. II. évfolyam 3. szám 8. Filipovich A.H.: Stem cell transplantation from unrelated donors for corrections of primary immunodeficiencies. Organ Bone Marrow Transplant., 16, 377-393, 1996 9. Fischer A., Landais P., Friedrich W. et al.: European experience of bone marrow transplantation for sever e combined immunodeficiency. Lancet, 336, 850-854, 1990 10. Gatti R.A., Meeuwissen H.J., Allen D.J. et al.: Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet, 2, 1366-1369, 1968 11. Gluckman E., Auerbach D., Horowitz M.M. et al.: Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Blood, 86, 2856-2862, 1995 12. Guardiola P., Socie G., Pasquini R.. et al.: Allogeneic stem cell transplantation for Fanconi anaemia. Severe Aplastic Anaemia Working Party of the EBMT and EUFAR. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant., S2, 24-7, 1998 13. Hows J., Stone J.V., Camitta B.: Alternative donor bone marrow transplantation for severe acquired aplastic anemia. In Schrezenmeier H. (ed): Aplastic anemia. Cambridge, UK, Cambridge University Press, 1999 14. Keightly R.G., Lawton A.A., Cooper M.: Successful fetal liver transplantation in a child with severe combined immunodeficiency. Lancet, 2, 850-853, 1975 15. Krivan G., Timar L., Goda V. et al.: Bone marrow transplantation in non-malignant disorders. Bone Marrow Transplant., S4, 80-3, 1998 16. Lucarelli G., Galimberti M., Polchi P. et al.: Bone marrow transplantation in thalassaemia. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 5, 549-556, 1991 17. O’Reilly R.J., Dupont B., Pahwa S. et al.: Reconstitution in severe combined immunodeficiency by transplantation of marrow from an unrelated donor. N. Engl. J. Med., 297, 1311-1318, 1977

18. O’Reilly R.J., Pollack M.S., Kapoor N. et al.: Fetal liver transplantation in man and animals. In: Gale RP, ed Recent advances in bone marrow transplantation. New York: Alan R. Liss, 799-830, 1983 19. Ozsahin H., LeDeist F., Benkerrou M. et al.: Bone marrow transplantation in 26 patients with Wiskott-Aldrich syndrome. J. Pediatr., 129, 238-244, 1996 20. Peters C., Shapiro E.G., Krivit W:: Bone marrow transplantation in Hurler syndrome: Factors predictive of favorable outcome. Exp. Hematol., 25, 787 (abstract), 1997 21. Reinherz E., Geha R., Rappeport J.M. et al.: Reconstitution after transplantation with T-lymphocyte-depleted HLA haplotypemismatched bone marrow for severe combined immunodeficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 6047-6051, 1982 22. Rubinstein P., Carrier C., Scaradavou A. et al.: Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors. N. Engl. J. Med., 339, 1565-1576, 1998 23. Storb R., Etzioni R., Anasetti C. et al.: Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in pereparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia. Blood, 84, 941-949, 1994 24. Storb R., Leisenring W., Deeg H.J. et al.: Long-term follow up of a randomized trial of graft versus host disease prevention by methotrexate/cyclosporin versus methotrexate alone in patients given marrow grafts for severe aplastic anemia. Blood, 83, 27492756, 1994 25. Vlachos A., Boonyasai R., Abramson J. et al.: Data from the Diamond Blackfan Anemia Registry (DBAR) suggest a reevaluation of current treatment practices. Ped. Res., 43, 804, 1998

Megrendelõlap (Focus Medicinae)

Alulírott postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt .............................................. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2001,- Ft + 12% ÁFA. Megrendelõ neve: ...................................................................................................................................................

Címe: ........................................................................................................................................................................

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688

17


Transzplantáció és infekció ...

Transzplantáció és infekció, infekció-profilaxis Dr. Sinkó János Szent László Kórház, Budapest

Összefoglalás: Az õssejt-átültetés – különösen annak allogén formája – különféle infekciók kialakulásának fokozott kockázatával jár. Az immunszuppresszió aktuális mértékét az alapbetegség, a transzplantációt megelõzõ kondicionáló kezelés, a megtapadás után fellépõ graft versus host betegség (GVHD) és annak terápiája határozza meg. A fellépõ – elsõsorban immunmoduláns vírusok okozta – fertõzések és a szervezetben zajló immunfolyamatok sokrétû kölcsönhatásban vannak egymással. Az infekciók korai specifikus diagnózisa nehéz, kezelésük napjainkban nagyrészt empirikus alapon történik. A különbözõ centrumokban kiterjedten alkalmaznak hemopoetikus növekedési faktorokat és immunglobulinokat, pontos indikációik meghatározásához azonban még további vizsgálatokra van szükség. Õssejt-átültetés esetén a fertõzések profilaxisa nemcsak az infekt morbiditás és mortalitás csökkenését eredményezheti, hanem másodlagos hematológiai és immunológiai szövõdmények megelõzését is szolgálhatja.

Summary: Stem cell transplant recipients, especially those with allografts, are at increased risk for a variety of infections. The actual degree of immunosuppression is determined by the primary diagnosis, pretransplant conditioning regimen, graftversus-host disease (GVHD) and its treatment. Infections, particularly when caused by immunomodulatory viruses, and alterations of immune system show an array of interactions. Early and specific diagnosis of infection is difficult. In our days therapy is largely based on empiric principles. Hemopoietic growth factors and immune globulins are extensively administered in different centers, but further trials are needed to determine the exact indications for their use. The prophylatic treatment of infections in the stem cell transplant setting may not only result in a decrease of attributable morbidity and mortality but also prevent secondary hematological and immunological complications.

Kulcsszavak: csontvelõ-transzplantáció, õssejt-átültetés, infekció, cytomegalovírus, graft versus host betegség, infekció-profilaxis

Keywords: bone marrow transplantation, hematopoietic stem cell transplantation, infection, cytomegalovirus, graft versus host disease, infection prophylaxis

Az õssejt-átültetés napjainkra számos malignus és nem malignus betegségben a terápiás fegyvertár nélkülözhetetlen részévé vált. A transzplantált betegben ugyanakkor a kondicionáló nagydózisú kemoterápia illetve irradiáció, az akut és krónikus graft versus host betegség (GVHD) és az annak kezelése az immunrendszer funkcióinak tartós és mélyreható megváltozását eredményezi, melynek következtében jelentõsen megnõ a különbözõ infekciók iránti fogékonyság. Miközben a fellépõ fertõzések önmagukban is életveszélyes zavarokat okozhatnak a szervezet mûködésében, különféle mediátorok útján másodlagosan befolyásolják a beültetett õssejtek (graft) mûködését és a GVHD-t is. A graft elégtelenségébõl adódó cytopenia, illetve a súlyos fokú GVHD további infekciók kialakulására teremt lehetõséget. A transzplantált beteg orvosi ellátása döntõ mértékben az immunfolyamatok és infekciók sokrétû kölcsönhatásának értékelését és befolyásolását jelenti. Az infekciók spektruma és súlyossága függ a transzplantációs szituációtól* , a kísérõ szerv- vagy szö-

vetkárosodás mértékétõl (veseelégtelenség, mucositis), valamint a mikrobiális expozíciótól. Ez utóbbi tekintetében egyaránt figyelembe kell vennünk a területi és nosocomialis flórát, a fertõzések lehetséges donor eredetû forrásait és a latens, endogén infekciók reaktiválódásának veszélyét. A szóba jövõ kórokozók spektruma rendkívül széles; a „klasszikus” – ép immunredszerû személyeket megbetegítõ – mikrobáktól, opportunista baktériumokon, gombákon és protozoonokon át különféle vírusokig terjed. Az etiológia sokfélesége mellett a fertõzések kimutatását további tényezõk is nehezítik. A károsodott immunválasz következtében a folyamatok gyakran lappangva, tünetszegényen vagy atípusos formában kezdõdnek. A klinikai kép elõterében sokszor egyetlen, nem specifikus tünetként a lázas állapot áll. Az egyes szerveknek a kondicionálás következtében fellépõ károsodása, a haemostasis másodlagos zavara, illetve a kialakuló GVHD egyaránt infekcióra emlékeztetõ tüneteket okozhat. Az etiológiai diagnózis felállítása ilyenkor különösen nehéz. Az õssejt-átültetés során, illetve azt követõen, a betegek fertõzéseinek hatékony ellátása csak a különféle szakterületek képviselõinek (transzplantációs orvos, infektológus, mikrobiológus, radiológus, hisztológus stb.) szoros együttmûködésével valósítható meg.

* autológ donor, vagy HLA egyezõ, allogén testvérdonor, vagy részlegesen illetve teljesen HLA egyezõ nem rokon donor = MUD; csontvelõi vagy perifériás õssejtforrás; T-sejt depléció alkalmazása

18



A csontvelõ-transzplantáció szakaszai, jellegzetes fertõzések A csontvelõ-transzplantáció folyamatát praktikus megfontolások alapján három szakaszra oszthatjuk: 1. az õssejtek megtapadása (engraftment) elõtti szakasz 2. megtapadás utáni korai szakasz (+100. poszttranszplantációs napig) 3. megtapadás utáni késõi szakasz. Az eltérõ mértékben érvényesülõ rizikótényezõk folytán az egyes szakaszokban más és más infekciók kialakulására számíthatunk (1. ábra). Megtapadás elõtt

Megtapadás után (100. napig)

Megtapadás után (100. naptól)

Gram-pozitív baktériumok, Gram-negatív baktériumok, tokkal rendelkezõ baktériumok, Candida spp., Aspergillus spp., herpes simplex vírus, légúti vírusok

Tokkal rendelkezõ baktériumok, Candida spp., Aspergillus spp., cytomegalovírus, human herpesvírus 6 és 7, légúti vírusok, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii

Tokkal rendelkezõ baktériumok, Aspergillus spp., cytomegalovírus, Epstein-Barr vírus, varicella-zoster vírus, BK és JC vírusok, human herpesvírus 6 és 7, légúti vírusok, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii

1. ábra: Jellegzetes infekciók az allogén csontvelõ-átültetés egyes szakaszaiban

Megtapadás elõtti idõszak: Ebben a szakaszban jellemzõ a szervezet biológiai barriereinek (bõr, nyálkahártya) károsodása és a neutropenia (neutrofil leukocytaszám <500/µl). A bakteriális infekciókban az aerob, Gram-pozitív törzsek dominanciája figyelhetõ meg. A leggyakrabban elõforduló koaguláz-negatív staphylococcusok ritkán okoznak súlyos fertõzést, ugyanakkor a Staphylococcus aureus véráram infekció esetén nem ritkán találkozunk szepszisre utaló klinikai tünetekkel. A viridans streptococcusok gyorsan halálhoz vezetõ kórképet okozhatnak, melyre a hipotenzió és a felnõttkori respiratórikus distressz szindróma (ARDS) jellemzõ (3). A Gram-negatív baktériumok spektruma jelentõsen függ a nosocomialis környezettõl. A korábban gyakori Pseudomonas aeruginosa jelentõsége a legtöbb centrumban csökkent, ugyanakkor elõtérbe kerültek az acinetobacterek és a Stenotrophomonas maltophilia. A törzsek gyakorta multirezisztensek, endotoxinjuk révén pedig hipotenzió, sokszervi elégtelenség léphet fel, mintegy 10%-ban fatális következményekkel. A neutropenia idején sarjadzó- és fonalasgombák egyaránt okozhatnak invazív mycosist. Kialakulásuk szempontjából az allogén csontvelõ-átültetés nagyobb kockázatot jelent, mint az autológ transzplantáció. A sarjadzógombák közül leggyakrabban a candidák okoznak fungaemiát, kanülinfekciókat. Míg korábban a C. albicans jelenléte dominált, napjainkban növekszik a triazol-rezisztens törzsek (C. krusei) jelentõsége (1). A

fonalasgombák (Aspergillus spp. Mucor) rendszerint nekrotizáló alsólégúti infekciót okoznak. Az orrmelléküregek és a központi idegrendszer érintettsége ritkábban fordul elõ. Szeropozitív betegekben autológ és allogén transzplantáció után egyaránt több mint 70%-os gyakorisággal következik be a herpes simplex vírus reaktiválódása (21). Gyakori a súlyos mucositis és oesophagitis. Ritkábban viraemia, pneumonitis, hepatitis, adrenalitis, encephalitis is kialakulhat. Járványos idõszakban az immunkompetens személyek légúti vírusinfekcióinak jellegzetes okozói (influenza A és B vírus, parainfluenza vírus, rhinovírus, respiratory syncytial vírus=RSV) a transzplantált betegeket is megfertõzik (13). A pontos incidencia nem ismert, az infekció túlnyomórészt felsõlégúti tünetekkel jár. RSV pneumonitis ritkábban alakul ki, lefolyása azonban fatális lehet. Megtapadás utáni korai idõszak: A második szakaszban változatlanul jelen vannak a barriersérülés rizikótényezõi. Ehhez csatlakozik a celluláris immunválasz valamint az opszonizáció elégtelensége és a funkcionális hypo/asplenia. Allogén transzplantáció után ekkor jelennek meg a GVHD tünetei. A súlyos, akut GVHD, és a következményes további immunszuppresszió jelentõsen megnövelik a súlyos cytomegalovírus (CMV) infekció és az invazív mycosisok kialakulásának kockázatát . Bacteriaemia, meningitis esetén gondolni kell Listeria monocytogenes fertõzés lehetõségére is. A granulocyták megjelenését követõen fellépõ sárgaság, láz, hasi fájdalom, emelkedett alkalikus foszfatáz aktivitás krónikus disszeminált candidiasisra utal. CT vizsgálattal a máj, lép, esetenként a vese területén mycotikus abscessusok mutathatók ki. A folyamatot valószínûleg a neutropenia idején fellépõ átmeneti fungaemia indítja el, melynek forrása a gastrointestinalis rendszer. A véráram útján a gomba szétszóródik a szervek parenchymájában, majd a lokális citokin felszabadulás nyomán bekövetkezik az immár kellõ számban jelenlévõ neutrofilek inváziója. Súlyos GVHD, tartós kortikoszteroid terápia, a graft elégtelensége invazív aspergillosisra hajlamosít (18). Allogén transzplantáció után mind gyakrabban találkozhatunk korábban ritkának vélt gombafajok (Fusarium, Scedosporium, stb.) okozta invazív mycosisokkal. Szeropozitív betegekben allogén csontvelõ-átültetés után a CMV reaktivációjának esélye profilaxis nélkül 70-80% (10). A reaktiváció önmagában nem jelent klinikai tünetekkel és szervi manifesztációkkal járó betegséget, ez az érintetteknek csak mintegy harmadában lép fel. Kialakulását elõsegíti az idegen donoros (MUD) átültetés, a teljestest besugárzás alkalmazása és a graft elõzetes T-sejt depléciója. Következményei súlyosak: interstitialis tüdõgyulladás, enteritis, ritkábban hepatitis alakulhat ki. A vírusinfekció gyakorta graftelégtelenséghez és következményes cytopeniához vezet. Ha a recipiens a transzplantációt megelõzõen szeronegatív volt, a CMV infekció átvitelében a szeropozitív donorból származó õssejt vagy vérkészítmény is szere19


pet játszhat. Szûrt, irradiált transzfúziók alkalmazásával ez utóbbi kockázat eredményesen csökkenthetõ (5). Autológ õssejt-transzplantációt követõen a CMV reaktiválódás kockázata lényegesen kisebb. Klinikai betegség, így pneumonitis csak mintegy 5%-ban alakul ki. Ebben az idõszakban a human herpesvírus–6 (HHV6) a betegeknek mintegy 40-60%-ában reaktiválódhat (12,21). Lázat, bõrkiütést, légúti és központi idegrendszeri tüneteket okoz. Graft-elégtelenség, cytopenia, immunszuppresszió alakul ki, mely kedvez másodlagos vírusfertõzések (CMV, EBV) kialakulásának. A human herpesvírus–7 (HHV-7) reaktiválódása esetén elhúzódó granulocytopeniát írtak le. A human herpesvírus–8 (HHV8) klinikai jelentõsége a jelenlegi információk birtokában nem egyértelmû. Adenovírus reaktiválódás a transzplantáció típusától függetlenül több mint 80 %-os gyakorisággal bekövetkezik, súlyos infekció azonban a betegek kevesebb mint 2 %-ában alakul ki. Gyermekeknél a reaktiválódás a +30. nap elõtt várható (20). A súlyos GVHD hajlamosít adenovírus okozta megbetegedés kialakulására, ilyenkor pneumonitis, nephritis, haemorrhagiás colitis és cystitis tüneteit észleljük. A Pneumocystis carinii pneumonia kialakulására rendszerint a kilencedik poszttanszplantációs hét körül kell számítani. A Toxoplasma gondii reaktiválódása elsõsorban a Tsejt depletált grafttal transzplantált egyéneket fenyegeti, gyakorisága ilyenkor 5-15%. A korábban szeropozitívnak bizonyult betegekben ez a második hónap elteltével jelentkezik. A fertõzés rendszerint a központi idegrendszert érinti. Megtapadás utáni késõi szak: A +100. nap után fertõzéses szövõdmények csaknem kizárólag az allogén transzplantáltakat fenyegetik. Az infekciók iránti fogékonyság a zajló krónikus GVHD tüneteivel és az alkalmazott immunszuppresszióval mutat összefüggést. Ezúttal is károsodik a barrierek mûködése, csökken a celluláris és humorális immunrendszer válaszkészsége, változatlanul fennáll a funkcionális hypo/asplenia. Az ebben az idõszakban jelentkezõ bacteriaemia hátterében rendszerint tokkal rendelkezõ speciesek (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) állnak (15). A pneumococcus fertõzések iránti fogékonyság évekig kimutatható. A felnõttkorú lakosság 90%-a átesett varicella-zoster vírus (VZV) infekción, esetükben profilaxis híján reaktiválódásra lehet számítani. A valódi, primer VZVinfekció fõleg gyermekekben fordul elõ. A poszttranszplantációs varicella súlyos lefolyású, bõrtünetei kiterjedtek, antivirális terápia nélkül a betegek közel felében visceralis érintettség (pneumonitis, hepatitis) alakul ki. A halálozás eléri a 20%-ot (14). Herpes zoster 28-40%-ban, atípusos generalizált zoster 15-20%ban észlelhetõ 12 hónapon belül. A harmadik-ötödik hónap után igen gyakran igazolható Epstein-Barr vírus (EBV) infekció, klinikai megbetegedés azonban jóval ritkábban alakul ki. A tünetek rendszerint nem specifikusak, gondolni kell azonban 20


poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség (PTLD) lehetõségére is. Ilyenkor az EBV specifikus Tlymphocyták csökkent mûködése rendszerint donor eredetû poliklonális (ritkábban monoklonális) B-sejtes proliferációt indít el. Klinikailag a betegség spektruma a lokalizált elváltozástól a fulmináns lefolyású disszeminációig terjed. A gastrointestinalis rendszer 25 %-ban, a központi idegrendszer 10 %-ban érintett. Hajlamosító tényezõ az immundefektus miatt végzett átültetés, a nem rokon vagy nem HLA egyezõ donor, a Tsejt depletált graft, antithymocyta-globulin alkalmazása és a krónikus GVHD. A specifikus, B-sejt függõ immunválasz elvesztése egyéb vírusinfekciók kialakulásához vezethet. A nagykockázatú betegekben alkalmazott ganciklovir profilaxis nyomán gyakoribbá vált a késõi (+100. nap utáni) CMV reaktiváció (4). A human parvovírus B19 cytopeniát, a BK/JC vírus cystitist, progresszív multifokális leukoencephalopathiát okozhat. Reaktiválódhat a hepatitis B és C infekció.

A fertõzések kimutatásának módszerei Direkt mikroszkópos vizsgálat: Megfelelõ festések alkalmazásával lehetõvé válik baktériumok, mycobacteriumok, gombák, T. gondii vagy P. carinii kimutatása. Leggyakrabban légúti váladékok, liquor ill. punkcióval nyert steril és nem steril minták vizsgálatára alkalmazzák. Tenyésztések: A bacteriaemiák és fungaemiák felderítése hemokultúrák vételével történik. A legtöbb hasznos információhoz az antimikrobás terápia bevezetése elõtt, illetve új láz vagy új klinikai tünet idején nyert vérminták révén juthatunk. A korszerû, automatizált hemokultúra rendszerek használatával lényegesen rövidebb idõ alatt kapunk releváns mikrobiológiai leletet. A steril minták (pl. liquor) tenyésztése hasonlóképpen hasznos információt ad. A nem steril helyekrõl nyert anyagok (légúti váladék, kanülök) esetében a kvantitatív tenyésztési módszerek adhatnak eligazítást, bár a kolonizáció és az infekció elkülönítése így sem könnyû. Elengedhetetlen az izolált mikrobák rezisztenciájának vizsgálata. Egyéb mikrobiológiai módszerek: Ellenanyagok meghatározásának elsõsorban a transzplantáció elõtti idõszakban van jelentõsége. A donor és a recipiens EBV, CMV, HSV1-2, HIV1-2, VZV, HBV, HCV és toxoplasma szerostátuszának ismerete alapvetõ a profilaxis és a preemptív terápia stratégiájának kidolgozásához. A késõbbiekben megfelelõ klinikai indikáció esetén az alábbi vizsgálatok állnak rendelkezésre: Immunfluoreszcencia segítségével mutatható ki a Legionella pneumophila antigénje a vizeletbõl, a herpesvírusok jelenléte a vezikula bennékébõl, a CMV „early” antigénje a fehérvérsejtekbõl (antigenaemia teszt). Hasonló módszerrel igazolható a légúti vírusok okozta infekció a bronchusmosó folyadékból (BAL). Az aspergillus antigén vérben Latex agglutinációval, illetve ELISA-val detektálható. A liquorban a Cryptococcus neoformans anti-


génje szintén Latex agglutinációval vizsgálható, a teszt specificitása és szenzitivitása igen magas. A nukleinsavak detektálásán alapuló technikák (NAT) elterjedése folytán a diagnosztika ígéretes és igen érzékeny eszközökkel gazdagodott. Vírusok (különösen CMV) kimutatásában ezek az eljárások már rutinszerûen alkalmazhatóak. Egyéb kórokozók (pl. gombák) diagnosztikájában helyük pontos meghatározása még további vizsgálatokat igényel. Szövettani vizsgálat: A transzplantált beteg szervezetében zajló infekció elkülönítõ diagnosztikájában gyakran szükségessé válik az egyes szervek, szövetek biopsiája, és a minta szövettani vizsgálata. A GVHD okozta bõr- és nyálkahártya- léziók infekció jeleit idézhetik, az etiológia rendszerint csak hisztológiai vizsgálattal tisztázható. A tisztázatlan eredetû, perzisztáló tüdõfolyamatok, az agyban kimutatható térfoglalás szintén biopszia indikációját képezi. Az invazív mintavételi technikák alkalmazását korlátozhatja a betegek rossz általános állapota és a gyakori thrombocytopenia. Képalkotó eljárások: A nagyfelbontású CT az alsólégutak infekcióit napokkal korábban jelzi, mint a hagyományos mellkas röntgen vizsgálat. A központi idegrendszer elváltozásait MR vizsgálattal detektálhatjuk. Fontos azonban leszögezni, hogy még a legjellemzõbbnek vélt radiológiai kép sem igazolhatja valamely kórokozó jelenlétét, így nem mellõzhetõ a további mikrobiológiai és szövettani vizsgálat. Klinikai laborvizsgálatok: A fertõzések és a hasonló tünetekkel járó nem infekciózus folyamatok elkülönítésére hagyományosan a C-reaktív protein (CRP) koncentráció mérése terjedt el. A CRP-nél érzékenyebb és gyorsabban reagáló marker a procalcitonin (PCT), melyet egyre több központban használnak rutinszerûen.

Az antiinfektív terápia alapelvei A neutropenia idõszakában fellépõ láz empirikus antibakteriális terápia alkalmazását teszi szükségessé. Ha a beteg az adekvát kezelés ellenére négy napon túl lázas marad, gombainfekcióra kell gyanakodni, és szintén empirikus alapon antifungális szert (rendszerint amphotericin B-t) kell adagolni (8). Az amphotericin B kétségkívül csökkenti az invazív gombainfekciók gyakoriságát és javítja a túlélést, ugyanakkor toxicitása jelentõs terhet ró a beteg szervezetére. A gombaellenes terápia mellett csökken továbbá annak az esélye, hogy a késõbbiekben az invazív mycosist mikrobiológiailag dokumentálhassuk. Az egysíkú, empírikus megközelítés helyett célszerûbb volna, ha gombaellenes kezelésben csak azokat a betegeket kellene részesítenünk, akiknél valamely objektív és reprodukálható vizsgálat elõre jelzi az invazív mycosis fenyegetõ közeledtét. Ebben a tekintetben az aspergillus antigén ELISA-val történõ rendszeres meghatározása és a mellkasi CT vizsgálat együttes alkalmazása tûnik legígéretesebbnek. Hasonló elveket követve történik a fokozott kockázattal rendelkezõ betegek CMV diagnosztikán alapuló, preemptív ganciklovir kezelése. A rutinszerûen el-


végzett antigenaemia teszt ill. PCR pozitivitása esetén az antivirális terápiát akkor is el kell kezdeni, ha az infekcióra jellemzõ klinikai tünetek még hiányoznak (6,4). Az antimikrobás terápia empírikus szakasza után a szükséges változtatások a releváns mikrobiológiai leleteken és a klinikai kép megítélésén kell hogy alapuljanak. Allogén õssejt-átültetést követõen a CMV (és újabban az EBV) okozta infekciók kezelésének sajátos módszere a celluláris adoptív immunterápia. Ennek során donor eredetû vírus-specifikus effektor T-sejtek transzfúziójára kerül sor (19). A terápia hatékonynak és biztonságosnak bizonyult, a lymphocyták specifikus elkötelezettsége miatt GVHD kialakulásának rizikója nem nõ.

A csontvelõ-transzplantált betegek infekcióinak megelõzése Nem specifikus profilaxis: A betegek izolálása a környezetbõl eredõ infekciók megelõzését szolgálja. A szájüreg klórhexidines öblögetése segítségével kedvezõen befolyásolható a szájflóra és az innen eredõ invazív fertõzések gyakorisága. Standard csíraszegény étrend illetve teljes parenterális táplálás következtében csökken a Gram negatív baktériumok, a Listeria és a sarjadzógombák szervezetbe jutásának esélye. Az Aspergillus spp. spórái a levegõ úján kerülnek a légutakba. Koncentrációjuk lényegesen csökkenthetõ HEPA filter alkalmazásával. A hemopoetikus növekedési faktorok (G-CSF, GMCSF) megjelenése óta számos vizsgálatban próbálták igazolni, hogy alkalmazásukkal lerövidíthetõ a neutropeniás periódus, csökken az infekciók száma és az antibiotikum felhasználás. A vizsgálatok metodikai szempontból és az eredmények interpretálása tekintetében lényegesen különböztek egymástól, többségükben a bakteriális és gombás fertõzések gyakorisága és halálozása lényegében változatlan maradt (23). Ez többek között arra a tényre vezethetõ vissza, hogy a legmélyebb neutropenia idõtartamát (granulocyta <100µl) a citokin terápia alig képes befolyásolni. Ennek ellenére a G(M)CSF-et számos centrumban rutinszerûen alkalmazzák, különösen autológ õssejt-átültetést követõen. A B-lymphocyták elhúzódó mûködési zavara kórosan alacsony immunglobulin-szint kialakulását eredményezi. A csontvelõ-transzplantált betegek rendszeres intravénás immunglobulin (IVIG) profilaxisát abban a reményben vezették be, hogy ezzel csökkenthetõ az infekciók (szepszis, CMV) incidenciája és a kialakuló GVHD súlyossága. A kontrollált vizsgálatok egy részében a GVHD valóban enyhébb volt az IVIG csoportban, míg a CMV gyakoriságát ugyanitt változatlannak találták (17,7). Wolff és mtsai autológ transzplantációt követõen értékelték az IVIG hatékonyságát. Míg az infekciók elõfordulása nem változott, az immunglobulin csoportban nõtt a fatális veno-occlusiv betegség (VOD) gyakorisága (25). Végül két metaanalizis 12 korábbi vizsgálat eredményeit összegezve arra a következtetésre jutott, hogy allogén csontvelõ-átültetés esetén az IVIG szignifikánsan csökkenti mind az akut GVHD mind a 21


CMV infekció okozta szövõdményeket (2). Tekintettel a pozitív eredmények túlsúlyára a centrumok többsége él az IVIG terápia adta lehetõségekkel. Specifikus profilaxis: A Gram-negatív bakteriális infekciók megelõzésére különféle stratégiák terjedtek el. A hagyományos, nem felszívódó dekontaminánsok alkalmazása visszaszorulóban van, egyesek co-trimoxazolt adnak. Mások, aggresszívebb álláspontra helyezkedve a neutropenia folyamán mindvégig parenterális harmadik generációs cefalosporint adagolnak. Felnõttekben a fluorokinolon profilaxis a legelterjedtebb. Az antibakteriális profilaxis legfontosabb hátránya a rezisztens törzsek kiszelektálódásának veszélye, és az a megfigyelés, hogy az összes infekciók száma végsõ soron nem csökken, a túlélés pedig gyakorlatilag változatlan marad. Gram-pozitív baktériumok (elsõsorban viridans streptococcusok és pneumococcusok) okozta súlyos fertõzések megelõzésére rendszerint orális penicillin származékot, esetenként makrolid antibiotikumot adnak. A rezisztens törzsek nem elhanyagolható aránya miatt az áttöréses infekciók igen gyakoriak. A tokkal rendelkezõ baktériumok okozta késõi infekciók megelõzésére szóba jön a betegek aktív immunizálása (pl. pneumococcus vakcina). A felszínes és invazív candidasisok incidenciájának csökkentése érdekében elterjedt a fluconazol profilaxis alkalmazása. A rendelkezésre álló adatok alapján a szer optimális dózisa egyértelmûen nem határozható meg, 6 mg/kg (felnõtteknek 400 mg) napi adása mégis biztonságosnak látszik (11). A fluconazol profilaxissal kapcsolatban felmerült a rezisztens candidák (C. krusei) kiszelektálódásának veszélye. Ez az aspergillusokra nem hat, e speciesekkel szemben egyértelmûen ajánlható kemoprofilaxissal még nem rendelkezünk, az áttörés az újabb generációs azoloktól (voriconazol) várható. Azon betegek, akiknek anamnézisében invazív gombainfekció szerepel, a transzplantáció során szekunder amphotericin B profilaxisban részesülnek. Acyclovir profilaktikus adásával eredményesen csökkenthetõ a HSV és VZV reaktiválódás. A szer elhagyását követõen azonban számítani lehet késõi herpeses epizódokra (16). Szeronegatív gyermekeknek posztexpoziciós profilaxisként varicella-zoster immunglobulint (VZIG) kell adni. A primer infekció megelõzésére az élõ attenuált vírus vakcina (VZVOka) biztonságos és immunogén. Az oltás hatékonyságának feltétele, hogy az abszolút lymphocytaszám 700/µl felett legyen, és a beteg az oltás idején ne részesüljön citosztatikus terápiában (9). A nagydózisú vénás acyclovirrel végzett vizsgálatokban nem sikerült meggyõzõen bizonyítani a szernek a CMV reaktiválódásra gyakorolt elõnyös hatását. A per os valaciklovir azonban alkalmas profilaktikumnak tûnik és mellékhatás profilja is kedvezõ (24). Ganciklovir adása szignifikánsan csökkenti a CMV betegség elõfordulását. Alkalmazását a mellékhatásként kialakuló neutropenia illetve a kialakuló rezisztencia korlátozza, gyermekekben vesefunkciós eltérések alakulhatnak ki. A profilaxist követõen késve áll helyre CMV-specifikus 22


immunválasz, így a +100. nap után jelentkezõ késõi CMV betegség gyakorisága elérheti a 17%-ot. Ganciklovir rezisztens CMV infekció gyanúja esetén foscarnet adható. A CMV hiperimmun-globulin profilaktikus alkalmazása ellentmondásos, elterjedését egyebek mellett költségessége is korlátozza. A Pneumocystis carinii pneumonia kialakulását eredményesen megelõzhetjük a megtapadást követõen 6-12 hónapig adott co-trimoxazollal. Allogén (nem T-sejt depletált) csontvelõ-átültetés után a szeropozitív személyeket átlagosan mintegy 1% gyakorisággal fenyegeti a toxoplasma infekció reaktiválódása. A co-trimoxazol profilaxis önmagában rendszerint nem elegendõ. Pyrimethamin/sulfadoxin (Fansidar) profilaktikus adása ajánlott.

Irodalomjegyzék: 1. Abi-Said D., Anaissie E., Uzun O., et al.: The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species. Clin. Infect. Dis., 24, 1122-1128, 1997 2. Bass E.B., Powe N.R., Goodman S.N. et al.: Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a metaanalysis. Bone Marrow Transplant., 12, 273-282, 1993 3. Bochud P.Y., Calandra T., Francioli P:: Bacteremia due to viridans streptococci in neutropenic patients: A review. Am. J. Med., 97, 256-264, 1994 4. Boeckh M., Gooley T.A., Myerson D. et al.: Cytomegalovirus pp65 antigenemia guided early treatment with ganciklovir versus ganciklovir at engraftment after allogeneic bone marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood, 88, 4063-4071, 1996. 5. Bowden R.A., Slichter S.J., Sayers M. et al.: A comparison of filtered leukocyte reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for prevention of transfusion associated CMV infection after bone marrow transplant. Blood, 86, 3598-3603, 1995 6. Einsele H., Ehninger G., Hebart H. et al.: Polymerase chain reaction monitoring reduces the incidence of cytomegalovírus disease and the duration and side effects of antiviral therapy after bone marrow transplantation. Blood, 86, 2815-2820, 1995 7. Emanuel D., Taylor J., Brochstein J. et al.: The use of intravenous immune globulin as prophylaxis for the infectious complications of allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 80(Suppl1), 271a, 1992 8. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group: Empiric antifungal therapy in febrile neutropenic patients. Am. J. Med., 86, 668-72, 1989 9. Gershon A.A., Steinberg S.P., Gelb L..: Live attenuated varicella vaccine: efficacy for children with leukemia in remission. JAMA, 252, 355-62, 1984. 10. Gluckman E., Traineau R., Devergie A., et al.: Prevention and treatment of CMV infection after allogeneic bone marrow transplant. Ann. Hematol., 64, A158-161, 1992 11. Goodman J.L., Winston D.J., Greenfield R.A. et al: A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med., 326, 645-851, 1992 12. Kadakia M.P., Rybka W.B., Stewart J.A., et al.: Human herpesvírus 6: Infection and disease following autologous and allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 87, 5341-5354, 1996 13. Lujan-Zilbermann J., Devincenzo, J.P.: Respiratory vírus infections after pediatric bone marrow transplantation. Abstracts of the 39th ICAAC, 434, 1999 14. Morgan E.R., Smalley L.A.: Varicella in immunocompromised children. Am. J. Dis. Child., 137, 883-885, 1983 15. Ochs L., Shu X.O., Miller J., et al.: Late infections after allogeneic bone marrow transplantation: Comparison of incidence in related and unrelated donor transplant recipients. Blood, 86, 3979-3986, 1995 16. Selby P.J., Powles R.L., Easton D.: The prophylactic role of long term and oral acyclovir after allogeneic bone marrow transplantation. Br. J. Cancer, 59, 434-438, 1989


2000. II. évfolyam 3. szám 17. Sullivan K.M., Kopecky K.J., Jocom J. et al.: Immunmodulatory and and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med., 323, 705-712, 1990 18. Wald A., Leisenring W., van Burik J.A., et al.: Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J. Infect. Dis., 175, 1459-1466, 1997 19. Walter E.A., Greenber P.D., Gilbert M.J. et al.:Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor. N. Engl. J. Med., 333, 1038-1044, 1995 20. Wasserman R., August C.S., Plotkin S.A.: Viral infections in pediatric bone marrow transplant patients. Pediatr. Infect. Dis. J., 7, 109115, 1988 21. Wilborn F., Schmidt C.A., Zimmermann R. et al.: Detection of herpesvírus type 6 by polymerase chain reaction in blood donors: Random tests and prospective longitudinal studies. Br. J.

Haematol., 88, 187-92, 1994 22. Wingard J.R.: Infections in allogeneic bone marrow transplant recipients. Semin. Oncol., 20 (Suppl.6), 80-87, 1993 23. Wingard J.R..: Growth factors and other immunmodulators. In: Bowden R.A., Ljungman P., Paya C.V. ed.:Transplant infections. Lippincott-Raven. Philadelphia-New York, 367-378, 1998 24. Winston D.J., Yaegar A.M., Chandrasekar D. et al.: Randomised comparison of oral valaciklovir and intravenous ganciklovir for prophylaxis of CMV disease and other complications after allogeneic bone marrow transplantation.second International Conference Transplant Infectious Disease, Poster 34, Stockholm, Sweden, 25-27 May, 2000 25. Wolff S.N., Fay J.W., Herzig R.H. et al.: High-dose weekly intravenous immunoglobulin to prevent infections in patients undergoing autologous bone marrow transplantation or severy myelosuppressive therapy. Ann. Inter. Med., 118, 937-942, 1993

Megrendelõlap (Focus Medicinae)

Alulírott postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............ példányban 600,- Ft + 12% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: ...................................................................................................................................................

Címe: ........................................................................................................................................................................

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688

23


Focus Medicinae

BRAHMS PCT®-Q PCT (procalcitonin) szérumból vagy plazmából történõ meghatározására szolgáló immunkromatográfiás teszt Katalógusszám : 106.025 (25 méréshez) Egy doboz tartalma A teszt in vitro használatra készült, 25 önálló méréshez a következõket tartalmazza: 25 db tesztcsomag 25 db referenciakártya 1 db használati utasítás Minden egyes védõcsomagolásba zárt tesztcsomag a következõ öszetevõket tartalmazza: 1 db tesztkártya 1 db egyszerhasználatos müanyagpipetta 1 db tasak

segítségével az alábbi PCT koncentráció-tartományokat határozhatjuk meg: < 0,5 ng/ml > 0,5 ng/ml > 2 ng/ml >10 ng/ml A nem kötött tracer a kontrollsáv zónájáig diffundál, ahol fixálódik és intenzív vörös sávot képez. Ez utóbbi jelzi a tesztrendszer mûködõképességét. A LUMltest PCT teszt segítségével lehetséges a PCT koncentráció kvantitatív meghatározása a 0,1- 500 ng/ml mérési tartományban. Figyelmeztetés Mivel a beteg széruma vagy plazmája potenciálisan fertõzõnek tekintendõ, az általánosan elfogadott biztonsági elõírásokat szigorúan be kell tartani a mérés kivitelezése során. (Az EU specifikus reagensekre vonatkozó – az Unio 91/155/EEC számú ajánlásának megfelelõ – biztonsági adatlapjait kérésére eljuttatjuk Önhöz). A teszt alkotórészeit a vizsgálat végeztével a hatályos rendelkezések szerint kell a megfelelõ hulladéktárolóba dobni. Referencia-tartományok A jelenleg rendelkezésre álló adatok tükrében a PCT koncentráció az alábbiak szerint értékelendõ: BETEG

Bevezetés A BRAHMS PCT-Q a procalcitonin (PCT) szemikvantitatív meghatározására szolgáló immunkromatográfiás teszt, mely súlyos bakteriális infekciók, illetve szepszis diagnosztizálására és nyomonkövetésére alkalmas. A BRAHMS PCT-Q olyan tesztrendszer, melynek inkubációs ideje pusztán 30 perc és nem igényel mûszert valamint kalibrációt. A teszt kolloidális arannyal konjugált monoklonális egér anti-katacalcin (tracer) és poliklonális birka anticalcitonin (szilárd fázis) antitesteket tartalmaz. Miután a minta (a beteg széruma vagy plazmája) a tesztcsíkra kerül, a tracer antitest a mintában található PCT-hez kötõdik és így jelzett antigén-antitest komplex képzõdik. A komplex a kapillárishatás révén végigvándorol a tesztcsíkon és így áthalad a tesztsávok ferületén. Itt a jelzett antigén-antitest komplex a fixált anti-calcitonin antitesttel kötõdve szendvicskomplexet képez. 0,5 ng/ml feletti PCT koncentráció esetén a szendvicskomplex vöröses csík formájában láthatóvá válik. A csík színintenzitása egyenesen arányos a minta PCT koncentrációjával és így a referenciakártya

24

PCT (ng/ml)

(Egészséges egyén) Krónikus gyulladásos folyamatok, autoimmun kórképek Vírusinfekciók Enyhe, illetve lokális bakteriális infekciók SIRS, politrauma, égés Súlyos bakteriális infekciók, szepszis, MOF

<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 0,5-2 >2

Ajánlott minden egyes laboratórium számára reprezentatív betegcsoportok mérési adatain alapuló saját referenciaértékeket felvenni, a PCT-Q teszt validálása céljából. Így a fenti adatok tájékoztató jellegûeknek tekintendõk. Megjegyzés A BRAHMS PCT-Q teszt szenzitivitása 90-92%, specifitása 92-98%, összhangban a LUMItest PCT-vel. A vizsgálat pozitivitása esetén, amennyiben az klinikai szempontból fontos, illetve ha a PCT koncentráció pontos követése naponta indokolt, javasoljuk az adott minta PCT koncentrációjának LUMItest PCT segítségével történõ meghatározását. Képviselet és forgalmazó Biotest Hungaria Kft. 1118 Budapest Beregszász út 55/B Tel.: 246-2002 • Fax: 246-2003


Nagydózisú intravénás ...

Nagydózisú intravénás immunglobulinok szerepe a csontvelõ-transzplantációt követõ idõszakban (Összefoglaló közlemény) Dr. Frisch Ágota

Az intravénás immunglobulinokat (IVIG) széles körben alkalmazzák csontvelõ-transzplantációt követõen a súlyos fertõzések profilaxisára. A neutropenia idõszakában életet veszélyeztetõ bakteriális infekciók fordulhatnak elõ, és bár a modern antibiotikus kezelés gyakran hatásos a mortalitás megelõzésében, jelentékeny morbiditás tapasztalható az elhúzódó csontvelõ szuppresszió, a másodlagos szervkárosodások (máj, tüdõ, vese) és az elhúzódó hospitalizáció miatt. Jóllehet az IVIG hatásosnak bizonyul infekciók megelõzésében, hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. A feltételezések szerint egyrészt antimikrobiális, másrészt immunválasz-moduláló tulajdonságai játszanak szerepet. Az antimikrobiális hatás a készítményben lévõ antibakteriális, antivirális és antitoxikus antitesteknek, az opszonizáció elõsegítésének, a komplement-aktiválásnak és az antitest-dependens celluláris-citotoxicitás (ADCC) erõsítésének tulajdonítható. Például a CMV fertõzések megelõzésében is általánosan alkalmaznak immunglobulin és hyperimmunglobulin készítményeket. Az immunmodulációs hatás sokkal összetettebb, és függ az immunglobulin izotípusától. Az immunglobulinok befolyásolják továbbá azokat a citokineket, amelyeknek fontos szerepük van a fertõzésekben és a graft versus host betegségben. Az akut és krónikus graft versus host betegség (GVHD) az egyik fõ oka az allogén csontvelõ-transzplantációkkal kapcsolatos morbiditásnak és mortalitásnak. A GVHD-t fõleg a donor immunkompetens Tlymphocytái közvetítik. A bakteriális endotoxinok lázat, hemodinamikai változásokat és szervkárosodásokat okozhatnak, valamint aktiválják a monocyta-makrofág rendszer sejtjeit, amelynek következtében többek között IL-1, IL-6 és TNF szabadul fel, ami viszont felerõsíti a Tsejt proliferációt és így a szeptikus sokk és a GVHD patogenezisében szerepet játszik. Az intravénás immunglobulinokkal (IVIG) való passzív immunterápia nemcsak az intersticiális pneumonia gyakoriságát és a fertõzések súlyosságát mérsékli, hanem anti-endotoxin és immunmodulációs hatása révén a GVHD kockázatát is. Klingemann és munkatársai (2) 8 mérsékelt (II. stádiumú), illetve 2 mérsékelten súlyos (III. stádiumú) akut GVHD-ban szenvedõ allogén csontvelõ-transzplantált betegnél (4 AML, 2 MDS, 1 ALL, 1 CML, 1 MM, 1 NHL) alkalmaztak olyan IVIG-t, amely IgM-mel és IgA-val dúsított (PentaglobinR). A megnövelt IgM tartalomnak kiemelt jelentõséget tulajdonítottak, mivel en-

nek a frakciónak tulajdonítható az anti-endotoxin hatás. Az immunglobulin készítményt a hisztológiai diagnózis felállítását követõen 4 napon keresztül, folyamatos infúzióban 8 ml/kg/nap dózisban (400mg/kg/nap) alkalmazták. A készítményt a betegek jól tolerálták, súlyos mellékhatásokat nem észleltek. Az emelt IgA-szint nem váltott ki anti-IgA-termelést, a betegek szérum immunoglobulin-szintje mindhárom osztályra nézve erõteljesen megemelkedett. Az akut GVHD tüneteinek enyhülését és a klinikai kép javulását 5, II. stádiumú betegnél tapasztalták. Az enyhe (I.) és a mérsékelt stádiumú (II.) akut GVHD spontán javulást is mutathat, ezért ezt az eredmények értékelésénél figyelembe kell venni. Szerzõk megállapítják, hogy további vizsgálatok szükségesek, elsõsorban elõrehaladottabb stádiumú GVHD-ban szenvedõ betegek bevonásával. Poynton és munkatársai (5) 63 csontvelõ-transzplantált betegnél profilaktikus céllal adtak PentaglobintR, és vizsgálták annak hatását az endotoxinaemiára és a májfunkcióra. Az IVIG dozírozása a következõ volt, 350 mg/kg/nap a 0. 3. 7. napon, majd azt követõen hetente, amíg a neutrofil granulocyták száma nem érte el a 0,5 x 109/litert. A kezelés során folyamatosan monitorizálták az endotoxin-szintet. Az IVIG kezelt csoportban az endotoxinaemia szintje alacsonyabb volt, a májfunkciók (máj-enzim értékek) jobbak voltak, mint a kontrolloknál. A 25 pg/ml-nél nagyobb endotoxinaemia és a máj-enzim értékek növekedése korreláltak egymással, májkárosodást jeleztek. A lázas reakciók 70%-a is az endotoxinaemiával volt kapcsolatos. Az IVIG kezelt csoportban a fertõzés-okozta halál kockázatát az elsõ 100 napban a PentaglobinR szignifikánsan lecsökkentette. Ezzel szemben a két csoport között nem volt különbség a GVHD elõfordulási gyakorisága és súlyossága szempontjából. Az immunglobulinkezelés nem befolyásolta a graft megtapadását és a nem infekciós eredetû halálozási számot. Zander és munkatársai (6) 48, allogén csontvelõtranszplantált betegnél egy GVHD-profilaxis program keretében olyan öttagú gyógyszer-kombinációt próbáltak ki, amelyben cyclosporin A, methotrexat, és antithymocyta-globulin mellett pentaglobin és metronidazol is szerepelt. (A metronidazol az anaerob baktériumok ellen hat, ezek kolonizációja szoros kapcsolatot mutat az akut GVHD elõfordulási gyakoriságával és súlyosságával, a korreláció erõsebb, mint a Gram-negatív baktériumok és a GVHD között). Az endotoxin-eliminációban a májnak jelentékeny szerepe van, így amennyiben a he25


Nagydózisú intravénás ...

Összefoglalás:

patikus clearance sérül, akkor a Gram-negatív baktériumok sejtfalának endotoxin lipopoliszacharidjai bekerülnek a keringésbe és felszaporodnak a vérben. A Pentaglobin R-nal kezelt betegek endotoxinaemiájának csúcsértékei szignfikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontroll csoportéi és kevesebb lázas periódus fordult elõ. Zander és munkatársai in vitro vizsgálatokat is végeztek, melyek azt mutatták, hogy kevert lymphocyta kultúrában az IgM tartalmú PentaglobinR 10-szer olyan hatékonyan gátolja a proliferációt, mint a 7S immunglobulinok. A PentaglobinR down-regulálja emellett az IL-2, az IFN-γ és a TNFα, valamint az IL-6 release-t.

Az intravénás immunglobulinokat (polivalens készítmények, hyperimmunglobulinok) szubsztitúciós és infekció-profilaktikus céllal rutinszerûen alkalmazzák allogén csontvelõ-transzplantációt követõen. Annak eldöntésére, hogy alkalmazzanak-e immunglobulinokat a GVHD megelõzésében, kezelésében és a TTP terápiájában elméleti alapként szolgál az immunglobulinok ismert antiinfektív, immunmodulációs és citokin-regulációs hatása. Vannak ebbe az irányba mutató állatkísérletek ill. sejttenyésztési tapasztalatok is. A utóbb ismertett humán felhasználási próbálkozások kezdeti stádiumban vannak. Az eredmények nehezen hasonlíthatóak össze az eltérõ beteganyag, és a gyógyszeres kezelés módjának különbözõségei miatt. Ahhoz azonban, hogy eldönthessük, az immunglobulinoknak milyen szerepük lehet a csontvelõ-transzplantációt követõ kiegészítõ terápiában, elõre tervezett, összehangolt, azonos elvek alapján történõ, statisztikailag értékelhetõ, egymással összehasonlítható vizsgálatsorozatokra van szükség.

Az Alessandrino és munkatársai valamint Milone és munkatársai közötti vita a csontvelõ-transzplantáció után fellépõ thrombotikus thrombocytopeniás purpura (TTP) kezelésérõl egy-egy konkrét eset kapcsán alakult ki. Alessandrino és munkatársai betegénél (400 mg/kg/ nap) immunglobulinnal való kezelésre a TTP szimptómái (ízületi fájdalmak, láz, anaemia, thrombocytaszám csökkenés, laktát-dehidrogenáz-szint (LDH) emelkedés, fragmentált vörösvérsejtek) igen gyorsan megszûntek. Két hét múlva a tünetek újra jelentkeztek és az ismételt immunglobulin kezelés újból azonnali javulást eredményezett. A szerzõk szerint talán ez lehet – másik csoport által alkalmazott sorozatos plazmaferezis helyett –a csontvelõ-transzplantáció utáni TTP adekvát kezelése. Mivel csak elszigetelt esetekrõl van szó, amelyek a sok eltérõ körülmény következtében nehezen hasonlíthatók össze, további ellenõrzött vizsgálatok szükségesek (1,3,4).

Irodalomjegyzék: 1.

Összehasonlítva az immunglobulin kezelések módját, látható, hogy nem alakult ki egységes álláspont a dózisok nagyságát, a kezelés idõtartamát és gyakoriságát illetõen. Szerzõk

Megjelenés Dózis Idõéve (mg/kg/nap) tartam Klingemann 1990 400 4 nap Poynton

1992

350

Zander

1999

250

Alessandrino 2000

400

3 nap

2.

3.

Gyakoriság 4.

egyszeri, naponta 0., 3., 7., 14., 21. és 28. napon 1., 7., 14. 21. és 28. napon egyszeri, naponta

5.

6.

26

Alessandrino E.P., Martinelli G., Canevari A., Bernasconi P., Caldera D., Colombo A., Bernasconi C.: Prompt response to high dose intravenuos immunoglobulins given as first-line therapy in posttransplant thrombotic thrombocytopenic purpura. Bone Marrow Transplant., 25, 1217-1218, 2000 Klingemann H.-G., Barnett M.J., Reece D.E., Shepherd J.D., Philips G.L.: Use of an immunoglobulin preparation enriched for IgM (Pentaglobin) for the treatment of acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant., 6, 199-202, 1990 Milone J., Napal J., Bordone J.: Complete response in severe thrombotic microangiopathy post bone marrow transplantation (BMT-TM) after multiple plasmaphereses. Bone Marrow Transplant., 22, 1019-1021, 1998 Milone J., Napal J., Etchegoyen O., Morales V.: Response. Bone Marrow Transplant., 25, 1218, 2000 Poynton C.H., Jackson S., Fegan C., Barnes R.A., Whittaker J.A.: Use of IgM enriched intravenuos immunoglobulin (Pentaglobin) in bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 9, 451457, 1992 Zander A.R., Zabelina T., Kröger N., Renges H., Krüger W., Löliger C., Dürken M., Stockschläder M., de Wit M., Wacker-Backhaus G., Bielack S., Jaburg N., Rüssmann B., Erttmann R., Kabisch H.: Use of a five-agent GVHD prevention regimen in recipients of unrelated donor marrow. Bone Marrow Transplant., 23, 889-893, 1999

A zselatin ...


A zselatin oldatok használatának helye az intenzív betegellátásban Dr. Futó Judit Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet, Anesztézia és Intenzív Terápiás Osztály, 1145. Budapest, Amerikai u. 57. Összefoglalás: Az intenzív ellátást igénylõ kórállapotok állandó kísérõi a folyadékháztartás súlyos zavarai. A kolloiddal történõ volumenpótlás esetén a mortalitás relatív kockázata nagyobb, mint a krisztalloiddal történõ terápia esetén. A klinikai gyakorlatban mindkét szer használata elterjedt. A krisztalloidok hatása elsõsorban az extravascularis folyadékterek helyreállítása, míg a kolloidok az intravasalis terek folyadéktartalmát növelik. A szintetikus kolloidok közül a legelsõk között a zselatint alkalmazták, jelenlegi felhasználási területei a fluid challenge, a vérzéses hypovolaemiában való idõnyerés és a hypervolaemiáshipertenziós-hemodilúciós terápia.

Summary: The serious problems in the liquid-household are constant attenders of the pathophysiological statuses demanding intensive therapy. The volumen therapy with colloide has a higher relative mortality risk, than the cristalloide-therapy. In the clinical praxis both of them are widespreaded. The effect of the cristalloide is the recovering of the extravascular liquid-status, while the colloide elevate the intravasal liquid-level. One of the first used colloide was the gelatine, it is useful at fluid challenge, in bleeding hypovolaemia and in the hypervolaemic-hypertensivehaemodilution therapy.

Kulcsszavak: folyadékterápia, hemodinamikai stabilitás, krisztalloid, kolloid, plazma expander, farmakokinetika

Keywords: fluid-therapy, hemodinamic stability, cristalloide, colloide, plasma expander, pharmacokinetics

Bevezetés

A vita jelenlegi szakasza Schierhout és Roberts 1998-ban megjelent, 26 korábbi, randomizált vizsgálaton alapuló meta-analízisével kezdõdött, melyben kritikus állapotú betegek krisztalloiddal vagy kolloiddal történt újraélesztését követõ halálozását elemezte (31). Az analízis eredménye, hogy a mortalitás relatív kockázata nagyobb, ha a volumenpótlás kolloiddal történik (34,36, határok: 0,98-1,45). A halálozás relatív kockázata az átlagnál nagyobb volt a traumás, és az égett betegek között valamint az enyhén szeptikus betegeknél. Tehát, a meta-analízis azt állítja, hogy a kolloiddal történõ újraélesztés 4%-kal növeli a halálozás relatív kockázatát. Velanovich által elemzett vizsgálatok egy jelentõs részét bevették tanulmányukba. Hasonló különbséget mutattak ki mortalitás tekintetében Choi és munkatársai 1999-ben megjelent, traumás betegek krisztalloid és kolloid alapú folyadékpótlására vonatkozó áttekintõ tanulmányukban (3). Vizsgálták a tüdõ-ödéma és a kórházi tartózkodás idõtartamát is, de ezekben az adatokban nem találtak szignifikáns különbséget. A szerzõk, hivatkozva a metodológiai nehézségekre, azt a következtetést vonták le, hogy a kolloid-krisztalloid kérdésben bizonyítékokon alapuló, klinikai terápiás javaslatot nem tudnak adni a meta-analízis alapján. Az elõzetesen taglalt tanulmányok adatai ellenére, a klinikai gyakorlatban, a világ számos, jó nevû osztályán mind krisztalloidot, mind kolloidot használnak. A folyadékterápia céljai az itt felsoroltak elérése és fenntartása: 1. normovolaemia és hemodinamikai stabilitás, 2. a különbözõ folyadékterek közötti normális, vagy ahhoz közel álló egyensúly,

A folyadékterápiában az elmúlt években felmerült számos új szempont nem csökkentette az e tárgykörben évtizedek óta folyó viták intenzitását. Az intenzív ellátást igénylõ kórállapotok állandó kísérõi a folyadékháztartás súlyos zavarai. Így, alapvetõ igény lenne, hogy a folyadékterápiára, az intravascularis volumenpótlásra vonatkozóan készüljenek bizonyítékon alapuló, széles körben elfogadott terápiás javaslatok, melyekre a mindennapi gyakorlatban támaszkodni lehet. Mivel a jelenlegi viták sem oldották fel a terápia ellentmondó elemeit, nincsenek általánosan elfogadott útmutatók. A folyadékterápia legkritikusabb pontjai, melyek a már többször említett folyóirat-, és kongresszusi megbeszéléseken is visszatérõen megjelennek: a következõk: 1. krisztalloidot vagy kolloidot adjunk (3,31,36) 2. melyik kolloidot alkalmazzuk (12,14,22) 3. adjunk-e albumint (2,4,7,11,25) 4. mikor kezdjünk transzfundálni (1,6,16,26) Jelen publikáció feladata az elsõ pont vázlatos leírásán túl, a második pontban megjelölt kolloid választás kérdésében a zselatin helyének, szerepének részletezése. Krisztalloidot vagy kolloidot adjunk? Mikor adjunk krisztalloidot, és mikor kolloidot? 1989-ben Velanovich végzett randomizált vizsgálatokon alapuló elemzést, melyben a krisztalloidra vagy a kolloidra alapozott folyadékterápia hatását tekintette át különbözõ eredetû trauma kimenetelére (36). A metaanalízis 12,3%-os mortalitási különbséget mutatott a krisztalloid volumenfeltöltés javára.

27


3. 4. 5. 6.

az adekvát plazma kolloid-onkotikus nyomás, a megfelelõ mikrocirkuláció, optimális szöveti oxigénszállítás, valamint megelõzni a kaszkádrendszerek aktiválódását és a véralvadás fokozódását, 7. megelõzni a reperfúziós károsodást. A mindennapi gyakorlatban elemezni kell, hogy az adott betegnél mi a döntõ kóroki tényezõ, illetve tényezõk, a kórfolyamat melyik stádiumában van, és figyelembe kell venni a beteg korát, kísérõ betegségeit. Mindezek alapján határozható meg a folyadékterápia célja, és ebbõl következõen állapítható meg, hogy milyen összetételû oldatból, vagy oldatokból és mennyit kell adni a betegnek. A kolloidok és a krisztalloidok merev szembeállításának azért sincs értelme, hiszen nem ugyanazt a célt szolgálja a két infúziófajta. A krisztalloidoknak elsõsorban az extravascularis folyadékterek helyreállításában van feladata, mivel az oldatok 80%-a 20-40 percen belül, még ép kapilláris permeabilitás esetén is az extravascularis térben helyezkedik el (15). Károsodott kapilláris- és más sejtmembránok esetén ennél is nagyobb arányban jutnak ki a krisztalloid oldatok az érpályából. Nagy mennyiségû krisztalloid infúziót követõen interstitiális ödéma alakulhat ki, mely összenyomhatja a kapillárisokat, minek következtében romlik a mikrocirkuláció és a szöveti oxigenizáció (37). A kolloidoknak elsõsorban az intravasalis terek folyadéktartalmának növelésében van szerepe. A beadott oldatok 70%-a az ekvilibrium periódusban az érpályában marad (15). A kolloidokkal, kevesebb folyadék beadásával, gyorsabban és tartósabban helyreállíthatjuk a hypovolaemiát. Különösen idõseknél, ahol a szervek funkcionális tartaléka mértékében és idõben is kisebb, nagyon fontos, hogy minél elõbb helyreállítsuk a megfelelõ mûködést. A normovolaemia elérése és fenntartása lényegesen csökkenti a perioperatív szövõdmények számát (30,34). A hemodinamikai stabilitás eléréséhez krisztalloiddal gyakorta túlterheljük a szervezetet, és ezt is elsõsorban az idõsek viselik nehezen (13). A kolloid infúziókkal a kolloid-onkotikus nyomás fenntartásával a mikrocirkuláció is adekvát szinten tartható (12,13). A krisztalloid-kolloid vita feloldásához vezethet, ha a különbözõ kolloidokat nem vesszük egy kalap alá, hanem elemezve farmakokinetikájukat, speciális hatásaikat és lehetséges mellékhatásukat mindegyik kolloid saját szerephez jut (29, 35). Zselatin A szintetikus kolloidok közül elõször 1915-ben írták le, és plazma-expanderként már az elsõ világháborúban alkalmazták (17). Az 1950-es években jelent meg a kereskedelemben a klinikai használatra is alkalmas infúzió. Hazánkban két kiszerelésben vásárolható 5,5%-os oxi-polizselatin (GelifundolR, Biotest Pharma GmbH, Human Rt.) és 3,5%-os plasmion-szukcinilált zselatin (Gelofusine, B. Braun AG) A Magyarországon kapható készítmények, szemben az urea keresztkötésû zselatin28

A zselatin ...

nal (Haemaccel), nem tartalmaznak nagy mennyiségû kalciumot, ezért digitalizált betegnek is adhatóak. Az átlagos molekulasúlyuk 30-35kDa. A zselatin áttetszõ, fehér vagy halványsárga, íztelen, szagtalan, 8590%-ban fehérjét tartalmazó anyag. Az oldatok alapanyagát kollagénbõl (szarvasmarha csont, bõr) állítják elõ. Az Egyesült Királyságban néhány éve megjelent marha spongioform encephalopathia szükségessé tette és sürgette az oldatok biztonságosságának vizsgálatát. Alapanyagként ma csak hatósági állatorvos által megvizsgált, fertõzésmentes, nem az Egyesült Királyságból származó, visszanyomozható és ellenõrizhetõ állatot használhatnak a gyártók. Bizonyított, hogy a tisztítás, a további kémiai kezelés és a sterilizálás folyamata során a kórokozó elõfordulásának lehetõsége ezermilliomod részére csökken. A zselatin oldatok farmakokinetikája ma sem teljesen ismert. A beadott mennyiség 20-30%-a jut ki az érpályából, és innen a limfatikus keringés segítségével jut vissza a véráramba. Szövetekben nem tárolódnak. Vesén keresztül, glomerulus filtrációval távoznak a szervezetbõl, illetve töredékét a reticuloendotheliális rendszerben lévõ proteázok bontják peptidekké, aminosavakká (19,28,32). A zselatinok plazma féléletideje 2-4 óra, tehát plazma térfogatnövelõ hatása rövidebb, mint a többi plazmapótszeré (18,21,33). A kolloidok térfogatnövelõ hatása az oldat okozta kolloidozmotikus nyomástól, azaz az oldott molekulák méretétõl és koncentrációjától függ. Régebbi adatok szerint a zselatin térfogatnövelõ hatása, hypovolaemiás sokkban 100%-os (10). Újabb, egészséges önkénteseken folytatott vizsgálatok a dextrán 40-nel és a 200/0,5 10% keményítõvel szemben a zselatin kisebb volumennövelõ hatását igazolták (20,21). A beadott 500 ml zselatin oldat további 300-350 ml-rel növelte a plazmatérfogatot. Újabb vizsgálat szerint progresszív hemodilúció körülményei között a zselatin ugyanúgy rontja az alvadás feltételeit, mint más természetes és mesterséges kolloid, szemben a fiziológiás sóoldattal. Másik tanulmány azt mutatta ki, hogy az urea keresztkötésû zselatin jobban gátolja a thrombocyta aggregációt, mint a többi zselatin készítmény (8). Ezek és más vizsgálatok alapján általánosan elfogadott, hogy a zselatinok haemorrheologiai és kaszkádrendszer aktiválását megelõzõ hatásai gyengébbek, mint a dextránéi. Az allergiás reakció gyakorisága 0,038% (23). Mikor használjunk zselatint a kolloidok közül? 1. Fluid challenge alkalmazásakor: A hypovolaemia klinikai tünetek néha megtévesztõek lehetnek és egyértelmû klinikai tünetek esetén is biztonságosabb a hemodinamikai végpontok kijelölése helyett, kis térfogat-mennyiségekre (200-250 ml) adott válaszreakcióból meghatározni a szükséges össz-folyadékmennyiséget (38). Erre kolloidokat alkalmazunk. Egyszerû hypovolaemia tesztelésére és kezelésére alacsony molekulasúlyú kolloidok jönnek szóba, mint a zselatin oldatok, a dextrán 40, vagy a hidroxietil keményítõk 50-60kDa molekulasúllyal. Különösen fontos, hogy ilyen kolloidokat használ-

A zselatin ...


junk, ha a tünetekben bizonytalanok vagyunk, vagy a beteg számára a kismennyiségû, de felesleges folyadék is súlyos következménnyel járhat, mint az idõs kori, bal kamra elégtelenséggel társuló hypovolaemiás kórképek. A magas molekulasúlyú keményítõket kapilláris sérüléssel (pl.: égés, szepszis, trauma) járó sokkos állapotban kell elõnyben részesíteni, míg ha a kolloidok antithrombotikus, kaszkádrendszerek aktivációjának gátlására van elsõsorban szükségünk, dextrán 40-t alkalmazzunk (24,27). 2. Vérzéses hypovolaemiában idõnyerésre. Logikus, hogy ahol vérzés okozza a hypovolaemiát, ott egy bizonyos mennyiségen túl vérrel pótoljuk a hiányt. Hirtelen vérvesztéskor, még elektív mûtétek esetén is bizonyos idõre van szükségünk, hogy a csoport azonos vörösvértest masszát beadásra kész állapotba hozzuk. Ezen túl a magas hematokrittel rendelkezõ vörösvértest massza alig alkalmas a plazmatérfogat emelésére. Mindaddig, míg elindítjuk a transzfúziót, illetve a vizsgálatokat követõen eldöntjük, hogy a vörösvértestmassza kiegészítõjeként hosszú hatású plazmaexpandert vagy friss fagyasztott plazmát adunk, egy-két órás idõnyerésre igen alkalmas a gyorsan kiürülõ zselatin oldat. Újból megemlítem, hogy különös figyelmet kell fordítanunk azokra a betegekre, akik a volumen túltöltést kompenzálni nem tudják. Az elsõ két pontban felsoroltakban, egyszerû vérzéses vagy hypohydratiós hypovolaemiában, ahol a beteg még kompenzál, elegendõ egy alacsony molekula tömegû, olcsóbb plazmaexpander, mint például a zselatin. Világos, hogy ezekben a helyzetekben felesleges a drágább, speciális hatásokkal is rendelkezõ kolloidokat használnunk. 3. Ritka alkalmazási köre a subarachnoidealis vérzést követõ vasospasmus kezelésére szolgáló hypervolaemiáshypertensiós-hemodilúciós (3H) terápia (5). Amikor a bazális nagyerek vasospasmusa kialakult, minimális, akárcsak rövid idejû hypovolaemia és/vagy vérnyomásesés is azonnali, esetleg órákon belül kialakuló neurológiai romláshoz vezethet, amely átmeneti vagy tartós tüneteket okozhat. Subarachnoidealis vérzést követõen számtalan kórok vezet hypovolaemiára, ezért a betegek kezelésében normovolaemiára törekszünk, kialakult tünetek esetén a hypervolaemiára. A normo-, de még inkább a hypervolaemia napokon, néha egy-két héten keresztüli folyamatos fenntartása még megfelelõ monitorizálás esetén is nehéz feladat lehet. Fiatal, más szervi károsodással nem rendelkezõ betegek az interstitium feltöltése után a krisztalloidokat kiürítik. Idõs, csökkent cardiális kapacitású betegeknél viszont a folyadékfeltöltés mezsgyéje igen szûk, krisztalloidokra gyakran tüdõödémával vagy hypoxiával reagálnak. Világszerte a 3 H terápiát krisztalloidok folyamatos és albumin vagy mesterséges kolloidok rendszeres idõközönként infundálásával végzik. Kiélezett helyzetekben, két kolloid infúzió közötti relatív hypovolaemia elegendõ, hogy neurológiai romlás fejlõd-

jön ki. Az albumin infundálásának számtalan ellenjavallata van. A szervezetben felhalmozódó, magas molekulatömegû mesterséges kolloidok szintén nem használhatók tartósan. Ezért vetõdött fel és most már évek óta használjuk azt a kezelési módszert vasospasmus szempontjából kritikus szituációkban, hogy a beteg igényeinek megfelelõen párhuzamosan, infúziós pumpával krisztalloidot és alacsony molekulasúlyú kolloidot infundálunk (9). Intézetünkben erre a célra zselatin oldatot (GelifundolR) használunk, napi 1000-2500 ml mennyiségben. Ezzel a módszerrel megfelelõ monitorizálás mellett elkerülhetõk a volumen ingadozások és kisebb az esélye a neurológiai, késõbb visszafordíthatatlan változásoknak.

Irodalomjegyzék: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

American Society of Anaesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy: Practice guidelines for blood component therapy. Anesthesiology, 84, 732-747, 1996 Blackburn G.L., Driscoll D.F.: Time to abandon routine albumin supplementation . Crit. Care Med., 20, 157-158, 1992 Choi P.T., Yip G., Quinonez L.G. et al.: Crystalloids vs. Colloids in fluid resuscitation: a systematic review. Crit. Care Med., 27, 200210, 1999 Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers: Human albumin adminstration in critically ill patients: systemic review of randomised controlled trials. Br. Med. J., 317, 235-240, 1998 Dearden N.M.: Triple H therapy in the management of cerebral vasospasm. Eur. J. Anaesth., 15 (suppl. 17), 76-78, 1998 Dietrich K.A., Conrad S.A., Hebert C.A. et al.: Cardiovascular and metabolic response to red blood cell transfusion in critically ill volume-resuscitated nonsurgical patients. Crit. Care Med., 18, 940-944, 1990 Erstad B.L., Gales B.J., Rappaport W.D.: The use of albumin in clinical practice. Arch. Intern. Med., 151, 901-911, 1991 Evans P.A., Glenn J.R., Heptinstall S. et al.: Effects of gelatin-based resuscitation fluids on platelet aggregation. Br. J. Anaesth., 81, 198-202, 1998 Futó J., Tóth K.J., Kovács K. et al.: Újabb tapasztalataink a subarachnoideális vérzést követõ vasospasmus kezelésében. Aneszt. Int. Ter., (közlésre benyújtva) Giebel O., Horatz K.: Behaviour of blood volume and its components after replacement with dextran and gelatin plasma substitutes following bleeding in the health young male. Bibl. Haematol., 33, 171-183, 1969 Grootendorst A.F., van Wilgenburg M.H., van de Laat P.H. et al.: Albumin abuse in intensive care medicine. Int. Care Med. 14, 554557, 1988 Haljamae H.: Rational for the use of colloids in the treatment of shock and hypovolemia. Acta Physiol. Scand., (suppl 29) 82, 4854, 1985 Hajlamae H.: Use of fluids in trauma. Int. J. Int. Care, 6, 20-30, 1999 Haljamae H., Dahlqvist M., Walentin F.: Artificial colloids in clinical practice: pros and cons. Bailliére’s Clin. Anaesthesiol., 11, 49-79, 1997 Hajlamae H., Lindgren S.: Fluid therapy: present controversies. In Vincent L (ed) Yearbook on intensive care and emergency medicine, Springer, 429-442, 2000 Hebert P.C., Wells G., Blajchman M.A. et al.: A multicenter randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N. Engl. J. Med., 340, 409-417, 1999 Hogan J.J.: The intravenous use of colloidal (gelatin) solution in shock. JAMA, 64, 721-729, 1916 Klotz U., Kroemer H.: Clinical pharmacokinetic considerations in the use of plasma expanders. Clin. Pharmacokinet., 12, 123-135, 1987 Kohler H., Kirch W., Fuchs P et al.: Pharmacokinetics of urea complexed “gelatin” in patients with normal and with reduced kidney function. Verh. Dtsch. Ges. Inn. Med., 84, 1479-1481, 1978

29


A zselatin ... – Hozzászólások

20. Kohler H., Zschiedrich H., Clasen R. et al: The effects of 500 ml 10% hydroxyethyl strach 200/0.5and 10% dextran 40 on blood volume, colloid osmotic pressure and renal function in human volunteers. Anaesthesist, 31, 61-67, 1982 21. Kohler H., Zschiedrich H., Linfante A. et al.: The elimination of hydroxyethyl starch 200/0.5 dextran 40 and oxypolygelatine. Klin. Wochenschr., 60, 293-301, 1982 22. Lamke L.O., Liljedahl S.O.: Plasma volume changes after infusion of various plasma expanders. Resuscitation, 5, 93-102, 1976 23. Laxenaire M.C., Charpentier C., Feldman L.: Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes : incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 13, 301-310, 1994 24. Ljungström K.G.: The antihrombotic efficacy of dextran. Acta Chir. Scand. Suppl., 543, 26-30, 1988 25. Margarson M.P., Soni N.: Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia, 53, 789-803, 1998 26. Marik P.E., Sibbald W.J.: Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA, 269, 3024-3029, 1993 27. Miller C.l., Lim R.C. (1985): Dextran as a modulator of immune and coagulation activities in trauma patients. J. Surg. Res., 39, 183-191, 1985 28. Muchmore E., Bonhard K., Kothe N.: Distribution and clearance from the body of an oxypolygelatin plasma substitute determined by radioactive tracer study om chimpanzees. Arzneimittelforsch., 33, 1552-1554, 1983

29. Mythen M.G., Salmon J.B., Webb A.R.: The rational administration of colloids. Blood Rev., 7, 223-228, 1993 30. Mythen M.G., Webb A.R.: Perioperative plasma volume expansion reduces the incidence of gut mucosal hypoperfusion during cardiac surgery. Arc. Surg., 130, 423-429, 1995 31. Schierhout G., Roberts I.: Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. Br. Med. J., 316, 961-964, 1998 32. Schildt B., Bouveng R., Sollenberg M.: Plasma substitute induced impairment of the reticuloendothelial system function. Acta Chir. Scand., 141, 7-13, 1975 33. Shoemaker W.C., Schluster M., Hopkin J.A. et al.: Comparison of the relative effectiveness of colloids and crystalloids in emergency resustitation. Am. J. Surg., 142, 73-81, 1981 34. Sinclair S., James S., Singer M.: Intraoperative intravascular volume optimisation and length of hospital stay after repair of proximal femoral fracture: randomised controlled trial. Br. Med., 315, 909912, 1997 35. Traynor R.J., Pearl R.G.: Crystalloid versus colloid: all colloids are not created equal. Anesth. Analg., 83, 209-212, 1996 36. Velanovich V.: Crystalloid versus colloid fluid resuscitation: a metaanalysis of mortality. Surgery, 105, 65-71, 1989 37. Wang P., Hauptman J.G., Chaudry I.H.: Hemorrhage produces depression in microvascular blood flow which persists despite fluid resuscitation. Circ. Shock, 2, 355-361, 1990 38. Webb AR.: The fluid challenge In: Oxford Textbook of Critical Care, (eds.) pp.:32-34

Hozzászólás Dr.Blaskó György A thromboembolia mai kezelése (Egy vagy több konszenzus?) [az EGY vagy KÉT KONSZENZUS ?-hoz ] A „konszenzus” az én véleményem szerint egy adott kérdésrõl olyan egyetértést kell, hogy tükrözzön, ami a konszenzus létrehozásában közremûködõk többségének véleményével egyezik, és egyben magában hordozza azt is, hogy természetesen vannak és lesznek, akik nem helyeslik a szöveg minden egyes pontját. A Magyar Konszenzus Nyilatkozat a Thromboemboliás Megbetegedések Megelõzése és Kezelése tárgyában igen hosszú elõkészítõ munka után jött létre és eddig azzal szemben Sas professzor úrnak e nyilatkozat egyetlen pontjában kinyilvánított eltérõ véleményén kivül még sem az e területen dolgozó kollégák, sem a 13 társ-Társaság vezetõi részérõl kifogás nem merült fel. Ez természetesen nem jelenti azt, hogy a Nyilatkozat tökéletes: bevezetõjében és a végén ismételten hangsúlyoztuk, hogy részben a benne még nem szereplõ, kidolgozatlan részek (pl. gyermekkori trombózisok, a traumatológia részletei, a szemészeti trombózisok ..., hogy 30

csak a leglényegesebbeket említsem...) miatt, részben pedig a hazai és nemzetközi gyakorlat változásai miatt a Nyilatkozat rendszeres átdolgozásra, felújitásra, reformra szorul. Úgy vélem, hogy a Nyilakozat megszületése, az abban foglaltak minél szélesebb körû elterjesztése sokkal sürgetõbb és fontosabb feladat, mintsem hogy az a heparin-kumarin ölelkezési periódus idõtartamán fennakadva, a hazai antikoaguláns prevenció-, és kezelés átfogó javításának szándékáról lemondva, veszendõbe menjen. Ezért bátorkodom állítani, hogy jelenleg egy konszenzus van, ami természetesen a jövõben bõvül, változik. Most az a legfontosabb, hogy egységes vezérfonalat adjunk az orvosok kezébe: ez volt a Nyilatkozat célja, nem több. Az egységes profilaktikus és kezelési elvek érvényesülésének lehetõsége sokkal nagyobb egy ilyen kis országban, mint hazánk. Ismerve a Chest-ben, 1998 novemberben megjelent V. ACCP Consensus -t, (ami többszáz oldal és többezer irodalmi hivatkozás), csak azt a tanulságot szûrhetjük le, hogy pl. az USA-ban nincs, illetve alig létezik „konszenzus” a szó eredeti értelmében. A Magyar Thrombosis és Haemostasis Társaság ezért kisebb, de belátható, reális célt tûzött maga elé. Meggyõzõdésünk, hogy a jelenlegi, nem kellõen effektív és nemritkán defenzív gyakorlatot kell mielõbb megváltoztatnunk.

Folyóiratreferátumok


Folyóiratreferátumok Rocha V., Wagner J.E.Jr., Sobocinski K.A. és mtsai

Graft versus host betegség gyermekkorban HLA-identikus testvérbõl származó köldökzsirnórvér vagy csontvelõ-transzplantációja után. (N. Engl. J. Med., 342, 1846-1854, 2000) Szerzõk 1990 és 1997 között végzett 113 köldökzsinórvér-transzplantáció és 2052 csontvelõ-transzplantáció után végzett megfigyeléseikrõl számolnak be. A recipiensek életkora a köldökvér-transzplantációs csoportban 5 év (medián), a csontvelõ-transzplantációs csoportban 8 év (medián) volt. Mindkét csoportban egyenlõ arányban volt a transzplantáció indikációja malignus betegség. A köldökvér-transzplantációs, illetve a csontvelõ-transzplantációs csoportban a II.-III. és IV. fokú akut graft versus host (GVHD) betegség 12, 2- és 0 %-ban, illetve 16-, 6- és 4%-ban fordult elõ. Krónikus GVHD 90 nappal az átültetés után 5-, illetve 14%-ban állt fenn. A neutrofil granulocyták a köldökvér-transzplantációs csoportban valamivel késõbb, 26 nap alatt (medián) érték el az 500/mm3 számot, mint a másik csoportban 18 nap alatt (medián). A mortalitás és a 3 éves túlélés, mindkét csoportban kb. egyforma volt: 14% és 64%, illetve 12% és 66%. Ezen adatok alapján a hemopoetikus õssejtek nyerésére HLA-identikus testvértõl végzendõ transzplantáció céljából a köldökzsinórvér éppen olyan alkalmas, mint a csontvelõ. Célszerû lenne tehát köldökvér gyûjtése azoknál a családoknál, ahol egy gyermek allogén transzplantációval gyógyítható betegségben szenved. Prof.Schuler Dezsõ

Markert M.L, Boeck A., Hale L.P. és mtsai

Thymus szövet transzplantáció komplett DiGeorge szindrómában (N. Eng. J. Med., 341, 1180-1189, 1999) A DiGeorge szindróma (DGS) veleszületett fejlõdési rendellenesség, mely a thymus hypoplasiájával vagy aplasiájával jár és egyéb szerveket (szív, parathyreoidea stb.) is érinthet. Komplett DiGeorge szindrómában a T-sejtek funkciója nagy mértékben csökkent. Szerzõk 2-35 napos csecsemõkbõl szívmûtét során nyert thymus szövetet ültettek át öt komplett DGS-ban szenvedõ öt súlyos celluláris immunhiányos 1-4 hónapos csecsemõbe. Az öt csecsemõnél a transzplantációt megelõ-

zõen a perifériás vérben T-sejt (CD3) nem volt kimutatható és a mononukleáris sejtek száma mitogének hatására nem emelkedett. Transzplantáció után négy csecsemõnél a vérben egyre növekvõ számban jelentek meg T-sejtek, s a mitogénekre is megfelelõen reagáltak. Egy csecsemõ, akinél T-sejtek a transzplantáció után egy hónappal csak kis számban jelentek meg, majd eltûntek, 45 nappal a transzplantáció után szepszisben exitált. Két eredményesen transzplantált csecsemõ is meghalt 66-, illetve 130 nappal a transzplantáció után intracranialis vérzésben, illetve légzési elégtelenségben. Két gyermek 11 hónappal, illetve 5,75 évvel a transzplantáció után jól van, súlyosabb infekciójuk nincs, és a transzplantált thymus biopsziája normális morfologiát és aktív T sejt produkciót mutatott. Szerzõk esetei azt bizonyítják, hogy a posztnatális életben eltávolított és major hisztokompatibilitásban nem egyezõ thymus is alkalmas transzplantációra DGS-ban, s a transzplantált thymus az immunfunkciókat normalizálja. Prof. Schuler Dezsõ

Patel D.D., Gooding ME., Parrott R.E. és mtsai

A thymus funkciója súlyos kombinált immundefektus miatt végzett hemopoetikus õssejt-transzplantáció után (N. Eng. J. Med., 342, 1325-1332, 2000) Szerzõk 83 betegnél végezték el perifériás vérbõl a Tsejtek fenotípusának és mitogénekre adott válaszának vizsgálatát az átlag féléves korban elvégzett allogén csontvelõ-transzplantáció elõtt és után különbözõ idõpontokban (16 évig). Tanulmányozták az episzómákat (extrakromoszómális DNS-„karikákat “), melyek rövid ideje végbement T-sejt receptor rekombinációra utalnak. A transzplantáció elõtt és közvetlenül utána a keringõ T-sejtek száma alacsony volt, s az érett T-sejtek domináltak; T-sejt antigén-receptor episzómák nem voltak kimutathatók. Fiatal T-sejtek és episzómák 73 csecsemõben a transzplantáció után 3-6 héttel jelentek meg, s számuk 1-2 év múlva volt a legmagasabb, majd – egészségeseknél észlelthez képest gyorsabban – csökkent. Ez arra utalt, hogy a súlyos kombinált immundefektusban kicsiny, csökevényes thymus is funkcióképes és a normális immunitáshoz elegendõ T-sejt képzõdésére alkalmas. Prof. Schuler Dezsõ 31


Mackie E., Hill J., Kondryn H., McNally R.

Felnõttkori pszichoszociális következmények hosszan túlélõ akut limfoblasztos leukémiás és Wilms tumoros betegekben: kontrollált tanulmány (Lancet, 355, 1310-1314, 2000) Szerzõk 102 gyermekkori akut lymphoid leukémiából (ALL) és Wilms tumorból gyógyult (minimum 5 éve tünetmentes) valamint 102 egészséges kontroll pszichoszociális funkcióit vizsgálták felnõtt korban. A vizsgált személyek 19-30 évesek voltak. A leukémiából gyógyultak a kezelés során központi idegrendszeri besugárzásban is részesültek. A pszichiátriai kóros eltérések (depresszió, stb.) gyakorisága a volt betegekben és a kontroll csoportban nem mutatott különbséget. A volt betegek mindkét csoportjában a legkifejezettebb elvál-

Folyóiratreferátumok

tozás az interperszonális kapcsolatok (szexuális kapcsolat, barátság, nem specifikus szociális kapcsolat) és a napi problémákkal való helytállás területén volt, mely az életkorral nem mutatott összefüggést, tehát ezen eltérések tartósnak bizonyultak. A baráti- és szexuális kapcsolatteremtés csökkenése szoros kapcsolatban állt egymással. A kapcsolatteremtés hiánya a kezeléstõl eltelt idõvel, míg a problémák megoldásának képessége inkább a nonverbális intelligencia-teljesítménnyel mutatott összefüggést. A kapcsolatteremtés csökkenése kifejezettebb volt a leukémiából gyógyultaknál, mint a Wilms tumorban: ALL-el kezelteknél 39%, Wilms tumorosoknál 20%, kontrolloknál 5%. A napi problémák leküzdésének csökkenése nem mutatott szignifikáns összefüggést a volt betegek esetleges deformitásával, infertilitásával vagy a gyermek korával a megbetegedés idején. Számos elõzetes vizsgálattal szemben az iskolai teljesítményben a volt betegeknél a kontrollokkal összehasonlítva (szakképesítés, eredmény) nem volt eltérés. Prof. Schuler Dezsõ

Hírek A Magyar Gyermekorvosok Társaságának Gyermekonkológiai Szekciója a Biotest Hungaria Kft. támogatásával gyermekonkológiai továbbképzési napot rendez 2000. december 8-án 10.00 órai kezdettel a Novotel Hotel Liszt termében. (Cím: Budapest, XII. Alkotás u. 63-67.) Program 10.00-11.00 Recent advances in the management of bone tumors in children. Special consideration of the treatment of Ewing’s sarcoma. Prof. Dr. Alan W. Craft President elect of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) Head of Department of Child Health, University of Newcastle upon Tyne Intergroup Chairman of the EURO-E.W.I.N.G. 99 11.00-11.30 Questions & Answers – Discussion 11.30-12.00 Szünet 12.00-12.30 A Ewing sarcoma kezelésének hazai tapasztalatai Dr. Babosa Mária (Semmelweis Egyetem II. Gyermekklinika) 12.30-13.00 Kis kereksejtes daganatok osztályozása, pathológiája, elkülönítõ diagnosztikája Dr. Tornóczky Tamás (PTE ÁOK Pathológiai Intézet)

Tájékoztatni szeretnénk Tisztelt Partnereinket, hogy a Biotest Hungaria Kft. ez év második felétõl az általa képviselt termékekkel kapcsolatosan önálló kereskedelmi tevékenységet folytat. Kérjük Tisztelt Partnereinket, hogy megrendeléseiket minden termékünkre vonatkozóan az alábbi címre szíveskedjenek küldeni: Biotest Hungaria Kft. 1118 Budapest, Beregszász út 55/B. Telefon: 246-2002 • Fax: 246-2003 • E-mail: [email protected] 32

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós

Recommend Documents