Schoenmaker blijf bij je leest

December 2015 / vol. 9 / nr. 6

www.medidact.com/hematologie Redactioneel

LUMC-studie vindt bewijs voor genezing dodelijke metastasen

Cairo Proloog: Abir

van het voormalig Kennemer Gasthuis. Zij

tv-programma’s komt het wereldnieuws in al

Abir, een Syrische vluchteling kwam hinkend

hebben in een ongelofelijk tempo vele ver-

haar dagelijkse gruwelijkheid bij hen binnen.

mijn poli binnen. Er was sprake van multipele

beteringen toegepast en hebben ‘het wonder

Het is moeilijk om alles in context te plaatsen.

ossale metastasen met secundaire fracturen.

van Haarlem’ waargemaakt. Die avond zit ik

Suze, mijn oudste, wilde dit weekeinde van mij

Het viel mij op dat hij geen enkele pijnstilling

in de opera met een vriendin. Dialogues des

weten hoe het was toen ik negen was. Tv was

gebruikte. Abir (kwetsbaar in het Arabisch)

Carmelites van Hector Berlioz in de regie

er voor de kinderen alleen op woensdagmid-

antwoordde dat hij niet meer in staat was

van Robert Carsen. Kaal en indrukwekkend.

dag en bij ons thuis alleen in zwart- wit (ok, zo

te voelen. Gevlucht uit een land vol oorlog,

Huiveringwekkend is een beter woord. De

oud ben ik nu ook weer niet, maar mijn ouders

gevlucht en uitgebuit door gewetenloze men-

laatste scène waarin de Karmelieten één voor

vonden kleuren-tv onnodig). “Maar wat deed

senhandelaren was hij uiteindelijk in Nederland

één onder de guillotine komen, is angstaanja-

je dan na school?”, was haar volgende vraag.

terechtgekomen. Hij beschreef mij zijn dage-

gend weergegeven. Achteraf maakt de reali-

“Gewoon zwemmen in de plaatselijke vaart,

lijkse leven in een Syrische stad. Aanslagen en

satie dat op dat moment in het hedendaagse

we sprongen van de brug op mooie zomer­

verdriet, en de mensen die tussen het geweld

Parijs terroristen mensen hebben afgeslacht

dagen.” Dat klonk haar alweer veel beter in de

door een ‘normaal’ leven proberen te leiden.

de ervaring nog indrukwekkender. Toen ook

oren. “Net als in dat liedje”, zei ze. En ineens

Of het geweld nu van het Syrische leger, de

bedacht ik me dat Abir dit dagelijks aan den

wist ik het: ‘Cairo, Illinois’ van Pokey LaFarge.

talloze opstandelingen, IS of van de anderen

lijve moet hebben ondervonden.

‘Bring me to the bridge where the rivers

komt maakt hem niets meer uit.

Epiloog: de jeugd van tegenwoordig

Betere behandeling van ijzertekort bij bloedarmoede ontdekt

21

collide. Down in Cairo, Illinois on a Saturday night. I might jump in’. Ineens was ik even

De dag: vrijdag de 13e

Mijn oudste dochter is net 9 jaar geworden. Zij

terug. Het lost niets op, maar even was de

Nummer 1 in de Ad top 100! Ik ben altijd een

is de enige in de klas zonder iPhone of iPad,

onbezorgdheid heerlijk om te ervaren.

scepticus wat deze lijstjes betreft. Dit jaar

en heeft daar ook geen behoefte aan (goede

bovenaan, volgend jaar onderaan. Toch is dat

opvoeding toch?). Desondanks zijn de kinde-

niet helemaal waar in dit geval. De eer komt

ren volledig op de hoogte van het nieuws.

A. Beeker, hoofdredacteur

geheel op het conto van de staf en het bestuur

Via het Jeugdjournaal, de krant en de overige

Medidact Oncologie/Hematologie

Combinatie lenalidomide en rituximab actief bij terugkerend folliculair lymfoom

23 BART VERSTEEG

De discussie over de bekostiging van dure geneesmiddelen wordt momenteel op allerlei plaatsen en door veel belanghebbenden gevoerd. In dit dossier is daarbij de leest van schoenmaker HOVON: het opstellen van richtlijnen, het aanwijzen van expertisecentra, het participeren aan registraties en deelname aan overleg met relevante veldpartijen, vertelt HOVON-voorzitter prof. dr. J.J. (Jan) Cornelissen.

22

Highlightverslag ASH Annual Meeting in Orlando

“Schoenmaker blijf bij je leest”

Ibrutinib, ofatumumab, idelalisib, daratumumab en blinatumomab. Allemaal nieuwe, innovatieve geneesmiddelen die recent beschikbaar zijn gekomen of binnenkort zullen worden toegevoegd aan het therapeutisch arsenaal van hematologen. De hoge prijs van deze en andere nieuwe middelen leidt tot zorgen over de beschikbaarheid hiervan, maar momenteel krijgen hematologische patiënten in de meeste gevallen de behandeling waarvoor zij in aanmerking komen, beklemtoont Jan Cornelissen. “We moeten voorkomen dat er onnodige onrust ontstaat omdat bepaalde medicijnen niet beschikbaar

20

Onderzoek naar pediatrische t(8:21)-AML-patiënten

29 Eltrombopag ook geschikt voor kinderen met chronische immunotrombocytopenie

30

Verbeterde risicoclassificatie voor patiënten met multipel myeloom

31

Prof. dr. J.J. Cornelissen, internist-hematoloog Erasmus MC en HOVON-voorzitter

MEDIDACT | Hematologie 17

Er ontluiken nieuwe mogelijkheden in de behandeling van myelofibrose en 1,2 polycythemia vera

JAKAVI IS

SUPERIEUR

AAN DE BEST BESCHIKBARE

THERAPIE

3

➔ in hematocrietcontrole ➔ i n b e r e i k e n va n

1015 J A K 4 6 1 9 0 8

hematologische remissie ➔ in afname symptoomlast

Bekostiging dure middelen zouden komen. Want dat is vooralsnog niet het geval. Als een medicijn is geregistreerd en in een richtlijn is opgenomen dan kan dit worden voorgeschreven. Rekening houdend met expertisecentra doen ziekenhuizen en verzekeraars dan ook hun best voor goede beschikbaarheid.”

Voorschrijven buiten de academie Anderzijds verloopt de behandeling van

in vier echelons: A, B, C en D. In de HOVONrichtlijnen wordt ook altijd aangegeven waar de expertisecentra zich bevinden.” Tevens is de HOVON betrokken bij het opzetten van registraties van behandelingen met relatief zeer dure medicijnen. Dit gebeurt in samenwerking met het IKNL. “Met de registratie wordt inzicht verkregen in de precieze aantallen patiënten, of dit binnen de richtlijnen valt en wat dit uiteindelijk in Nederland

De discussie ligt dan meer op het vlak van een extra straaljager versus optimale gezondheidszorg

patiënten met dure geneesmiddelen nog zeker niet altijd zonder obstakels. Zo is de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen zoals ibrutinib en obinutuzumab nog onvoldoende. De HOVON verstuurde hierover afgelopen april een brandbrief naar betrokken partijen. “Wat we merken is dat weesgeneesmiddelen nog steeds moeilijk worden voorgeschreven buiten de academische ziekenhuizen”, vertelt Cornelissen. “Weesgeneesmiddelen waren tot begin dit jaar alleen beschikbaar voor de academische ziekenhuizen, maar begin dit jaar is deze restrictie door de NZa opgeheven. Desondanks zijn buiten de academische centra deze middelen nog steeds niet goed beschikbaar, terwijl de expertise soms wel breed aanwezig is.” Daarnaast levert het voorschrijven van nieuwe, dure medicatie soms problemen op als de kosten hiervoor niet vooraf zijn ingecalculeerd. Cornelissen: “Het komt soms voor dat dure medicatie, die niet in de jaarlijkse begrotingsbesprekingen met de ziektekostenverzekeraars is meegenomen, moeilijker te verkrijgen is. Regionale samenwerking kan dan soms een ad-hocoplossing bieden, volgende begrotingsbesprekingen dienen dan ook deze medicatie te omvatten.”

Informatie delen Belangrijk is daarom dat artsen informatie over het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor dure behandelingen doorspelen binnen hun ziekenhuis. “Dokters moeten inventariseren hoeveel patiënten met een bepaalde diagnose ze globaal willen gaan

met zich meebrengt wat betreft kosten”, legt Cornelissen uit. “Daarnaast hebben we regelmatig overleg met de verschillende veldpartijen zoals de NZa, ZIN, de ziekenhuizen, de ziektekostenverzekeraars, de farmaceutische industrie en het ministerie van VWS. In deze besprekingen delen we informatie over verwachte ontwikkelingen in richtlijnen en over in welke echelons de behandeling zal plaatsvinden.”

HOVON zelf mengt zich niet in onderhandelingen over de prijs van medicijnen, benadrukt Cornelissen. “Als er een nieuw medicijn is, wordt dit opgenomen in de richtlijnen. Verder hebben we als beroepsgroep vastgesteld waar in Nederland de hematologische intensive-care expertise aanwezig is, hetgeen de grondslag is voor de HOVON-echelonering. Aan de hand van die echelonering zijn vrijwel alle ziekenhuizen in Nederland onderverdeeld

geneesmiddelen loopt stroef” De manier waarop in Nederland de financiering van en toegang tot dure geneesmiddelen is georganiseerd, met marktwerking en onderhandelingen tussen ziekenhuizen en ziektekostenverzekeraars, en onderhandelingen van de farmaceutische bedrijven met wisselende partijen, is voor verbetering vatbaar, stelt Jan Cornelissen. “Het systeem werkt stroef. Enerzijds is dat gerelateerd aan het feit dat het nog maar kort geleden is dat marktwerking in de zorg is ingevoerd. Anderzijds staat marktwerking op gespannen voet met de budgetsystematiek, die door de politiek en decentraal nog steeds wordt aangehouden. Ook het ontbreken van een goed en gedetailleerd inzicht in wat er precies in een bepaald ziekenhuis verwacht kan worden aan kosten aan dure medicatie, bemoeilijkt onderhandelingen tussen ziekenhuizen en verzekeraars. Een ander punt is de kwaliteit van de zorg: wie is daarvoor verantwoordelijk? Hoe meet je die en welke eisen stel je daaraan? Hier ligt een belangrijke rol voor de beroepsgroep. Anticiperenderwijs heeft HOVON onder Peter Huijgens op dat vlak het afgelopen decennium een behoorlijke slag geslagen met haar echelonering en monitoringsysteem en snel ontwerp en aanpassing van richtlijnen vanuit de werkgroepen. Teneinde het systeem van de bekostiging van dure medicatie te verbeteren, zouden de betrokken veldpartijen de gelegenheid moeten krijgen om – zonder de hete adem van de mededingingsautoriteiten – het huidige systeem verder te ontwikkelen. Dit alles volgens een beproefd oudhollands recept: polderen.”

Beste zorg leveren Met deze opstelling blijven de beslissingen in de spreekkamer gescheiden van de discussie over de kosten van behandelingen, en dat kan ook, stelt Cornelissen. “Dokters zelf gaan niet over het geld voor dure medicatie; individuele artsen hebben als verantwoordelijkheid om voor hun patiënt de beste zorg te leveren volgens de huidige stand van zaken. HOVON heeft daarnaast de taak om voor kwaliteitscriteria zorg te dragen. Dat geven we vorm door richtlijnen te maken, het aanwijzen van expertisecentra en door mee te doen in de registraties, maar wel volgens het principe ‘schoenmaker blijf bij je leest’. HOVON heeft geen verantwoordelijkheid in de onderhandelingen met betrekking tot de bekostiging van medicijnen.” De stijgende uitgaven in Nederland aan dure geneesmiddelen zijn daarbij door de samenleving als geheel wel op te brengen, verwacht Cornelissen. “Dit zal kosten met zich meebrengen, maar die kunnen we in Nederland met z’n allen waarschijnlijk wel betalen. Wat er aan medicatie meer uitgegeven zal moeten

Laat veldpartijen het huidige systeem in goed overleg verder ontwikkelen

behandelen”, aldus Cornelissen. “Aan de hand daarvan kun je nagaan hoeveel van een bepaald medicament je nodig zou kunnen hebben het jaar daarop. Die gegevens moeten dan ook gedeeld worden met degenen die de onderhandelingen voeren met de ziektekostenverzekeraars.”

“Systeem bekostiging dure

worden, is nog slechts een heel klein deel van wat we gezamenlijk uitgeven aan gezondheidszorg. Daarbij zijn er ook dure medicijnen waarvan het patent is verlopen die juist goedkoper worden.”

Extra budget Als er bij de ziektekostenverzekeraars uiteindelijk toch te weinig ruimte is om de kostenstijging op te vangen, zou toch het totale gezondheidszorgbudget iets moeten kunnen toenemen. Hierbij zijn er grofweg twee mogelijkheden, vervolgt Cornelissen. “Ofwel de premie gaat omhoog, of het bedrag wordt tijdelijk vergoed uit de algemene middelen. Mijn voorstel zou zijn om dit laatste te doen, omdat we niet weten hoe structureel de stijging is en of we na verloop van tijd door

beter te onderhandelen en ook het aflopen van patenten ook weer minder hoeven uit te geven. Ook de KWF-commissie die de minister heeft geadviseerd over dit dossier, stelde dat er juist voor de dure geneesmiddelen extra budget moet komen.” Daarnaast is het natuurlijk belangrijk om scherp te onderhandelen met de farmaceutische industrie, stelt Cornelissen. “Dat doe je door je zo sterk mogelijk te maken, en dat wil zeggen dat de ziekenhuizen en ziektekostenverzekeraars goed moeten samenwerken.” Toch zullen ondanks dergelijke inspanningen waarschijnlijk extra middelen beschikbaar moeten worden gesteld. “De discussie ligt

dan meer op het vlak van een extra straaljager versus optimale gezondheidszorg. Het probleem decentraal bij de ziekenhuizen en verzekeraars neerleggen, vind ik minder elegant”. Drs. T. van Venrooij

Search less, and... read more

medidact.com/hematologie MEDIDACT | Hematologie 19

Fotoimmuuntherapie

LUMC-studie vindt bewijs voor genezing dodelijke metastasen Een recente studie aan het Leids Universitair Medisch Centrum onthult de kracht van fotoimmuuntherapie tegen agressieve lymfomen en tumoren. Fotoimmuuntherapie zorgt voor een doorbraak in kankertherapie. De op licht gebaseerde behandeling beschadigt en vernietigt specifiek de primaire tumor, terwijl tegelijkertijd het immuunsysteem wordt geactiveerd om de resterende kankercellen te vernietigen. Deze behandeling combineert twee bestaande therapieën: fotodynamische therapie (PDT) en immuuntherapie. PDT gebruikt een fotosensitizer samen met zuurstof en licht, waardoor kankercellen selectief worden vernietigd en het immuunsysteem wordt geactiveerd. Immuuntherapie omvat een aantal strategieën gericht op het gebruik van de verschillende onderdelen en mechanismen van het immuunsysteem. De waarde van deze aanpak is bewezen in een studie, uitgevoerd aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Het fotosensibiliserende middel in deze studie was Bremachlorin®, een niet-toxisch middel, afgeleid van chlorofyl, dat licht opvangt en deze energie benut voor therapeutische doeleinden. De onderzoekers gebruikten een immuuntherapiestrategie gericht op een peptide gebaseerd vaccin, dat specifiek het T-celsysteem activeert tegen kanker.

agressieve cervicale tumoren. Tijdens de studie ontdekte men dat Bremachlorin-PDT resulteerde in een significante vertraging van tumorgroei bij alle proefpersonen. Wanneer PDT werd gecombineerd met een op peptide gebaseerde vaccinstrategie, resulteerde dit bij een derde van de dieren in volledige genezing, wat betekent dat de ziekte volledig is verdwenen. Alle genezen proefdieren in de studie waren volledig beschermd tegen de verdere ontwikkeling van kanker. Bovendien leidt de gecombineerde behandeling van primaire tumoren tot de volledige uitroeiing van metastasen.

Krachtige immuunrespons De onderzoekers concludeerden dat Bremachlorin-PDT, samen met de lange peptide vaccinstrategie, een krachtige immuunrespons in het gehele lichaam activeert tegen deze agressieve lymfomen en tumoren. “We laten zien dat immuuntherapie efficiënt kan worden gecombineerd met PDT om tumoren te behandelen, waarbij de lokale tumor wordt vernietigd en een sterke systemische immuunreactie ontstaat”, aldus de Leidse onderzoeksrapporten van 9 november 2015 in Clinical Cancer Research. Zij voegen daaraan toe dat de combinatie van immuuntherapie met Bremachlorin-PDT ‘een haalbare nieuwe

Welk pad bewandelt u met de cITP* behandeling van uw patiënt? Significante vertraging De Leidse studie concentreerde zich op twee soorten tumoren: agressieve lymfomen en

behandelstrategie biedt voor gevorderde kanker’.

Bremachlorin Sinds 2009 is Bremachlorin goedgekeurd voor klinisch gebruik in Rusland (onder de naam Radachlorin®) en heeft een voorwaardelijke goedkeuring in Zuid-Korea. Preklinische studies zijn aan de gang in Nederland met als doel het bereiken van de klinische acceptatie in de Europese Unie. De Leidse studie wordt geleid door dr. Ferry Ossendorp en medisch onderzoeker Jan Willem Kleinovink van de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie van het Leids Universitair Medisch Centrum in Nederland. Kleinovink JW, van Driel PB, Snoeks TJ, et al. Combination of photodynamic therapy and specific immunotherapy efficiently eradicates established tumors. Clin Cancer Res. 2015 Nov 6. [Epub ahead of print]

LUMC, 20 november 2015

Welk pad bewandelt u met de cITP* behandeling van uw patiënt?

Revolade® geeft uw patiënt vrijheid

Revolade geeft uw patiënt vrijheid

Revolade is geïndiceerd bij volwassen patiënten met refractaire cITP *(chronische immuun (idiopathische) Wanneer u de diagnose chronische ITP heeft gesteld, bent u soms al een tijdje onderweg. En dan komt de vraag: trombocytopenische purpura), die een splenectomie hebben ondergaan, of bij wie splenectomie gecontraindiceerd is. Gebruik van Revolade kan afwijkende leverwaarden (ASAT, ALAT) en hoofdpijn veroorzaken.

waar nu naartoe? De behandelkeuzes die u maakt kunnen behoorlijk ingrijpend zijn. Als splenectomie

0615REV415559

Wanneer u de diagnose chronische ITP heeft gesteld, bent u soms al een tijdje onderweg. En dan komt de vraag: waar nu naartoe? De behandelkeuzes die u maakt kunnen behoorlijk ingrijpend zijn. Als splenectomie (nog) geen optie is, kan Revolade uitkomst bieden. Met Revolade kunt u immers nog van koers veranderen1. Starten, stoppen, herstarten; u kunt er in alle rust met uw patiënt over praten1,2. Bovendien is Revolade eenvoudig te doseren en is het de enige TPO-agonist medicatie die oraal kan worden ingenomen3. En juist ® in een periode waarin er al genoeg vragen zijn. 1,2,3 die helderheid en dat gemak zijn prettig,

Referenties en verkorte SmPC-tekst zie elders in deze uitgave.

1,2,3

(nog) geen optie is, kan Revolade uitkomst bieden. Met Revolade kunt u immers nog van koers veranderen1. Starten, stoppen, herstarten; u kunt er in alle rust met uw patiënt over praten1,2. Bovendien is Revolade eenvoudig te doseren en is het de enige TPO-agonist medicatie die oraal kan worden ingenomen3.

20

MEDIDACT | Hematologie En juist die helderheid en dat gemak zijn prettig, in een periode waarin er al genoeg vragen zijn.

30-11-2015 14:48

ie elders in deze uitgave.

Rev 001 Adv 258x193,5.indd 1

IJzertekort bij bloedarmoede

Elke twee dagen slechts één ijzertablet lijkt beste aanpak

Korte berichten

Betere behandeling van ijzertekort bij bloedarmoede ontdekt

Bloedstamcellen Het afremmen of juist stimuleren van specifieke eiwitten die betrokken zijn bij celdeling heeft verschillende effecten op normale en leukemische stamcellen. Dat blijkt uit onderzoek van Marta Capala. Ze promoveert 18 november jl. aan de Rijksuniversiteit Groningen. Met behulp van time-lapse-microscopie toetste Capala de hypothese dat bepaalde eiwitten een rol spelen bij de aansturing van celdelingen. Het afremmen of juist stimuleren van specifieke eiwitten zoals RAC1 en RAC2 bleek verschillende effecten op normale en leukemische stamcellen te hebben. Bovendien bleek het afremmen van het eiwit RAC2 grote gevolgen te hebben voor de activiteit van de mitochondriën, die de energiehuishouding van de cel regelen. Vooral in leukemische cellen leidde verlaging van het eiwit tot verlies van mitochondriële functies. Dit inzicht biedt aanknopingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe behandelmethodes, aldus de promovenda. Rijksuniversiteit Groningen, 18 november 2015

Onderzoekers van het Radboudumc hebben ontdekt dat de huidige behandeling van bloedarmoede door ijzertekort aanzienlijk kan worden verbeterd. In plaats van een- tot driemaal daags een ijzertablet te slikken, lijkt het beter om slechts één ijzertablet per twee dagen te gebruiken. Dorine Swinkels, hoogleraar Experimentele Klinische Chemie aan het Radboudumc: “De lagere dosis en vermindering van pillen kunnen de behandeling met ijzer efficiënter maken en minder bijwerkingen geven.” In een publicatie in Blood laten de Nijmeegse onderzoekers en collega’s uit Zurich en Wageningen zien hoe nieuwe inzichten in de ijzerstofwisseling de behandeling van ijzergebrek kunnen verbeteren. Wereldwijd lijdt ongeveer een miljard mensen aan bloedarmoede door ijzergebrek. Ze hebben last van duizeligheid, kortademigheid en zijn snel moe. De gebruikelijke behandeling bestaat uit het weken- tot maandenlang eentot vaak driemaal daags een ijzertablet slikken van ongeveer 70 milligram. Bij tientallen miljoenen mensen leidt die behandeling tot maag- en darmklachten. Dat komt voor een deel doordat slechts 15% van het ijzer in de tabletten door de dunne darm wordt opgenomen en in het bloed komt. Via het bloed bereikt dit ijzer het beenmerg. Daar wordt het in het hemoglobine van de rode bloedcel ingebouwd om zo de bloedarmoede tegen te gaan.

Ongunstige bacteriën Het overgrote deel van het ijzer in de tabletten – bijna 60 van de 70 milligram – verlaat via de dikke darm met de ontlasting ons lichaam. Dorine Swinkels, hoogleraar Experimentele Klinische Chemie aan het Radboudumc: “De

kijken naar het ijzerhormoon hepcidine, dat 15 jaar geleden werd ontdekt. Swinkels: “Sindsdien hebben we in ons ijzerlab in het Radboudumc heel veel onderzoek gedaan naar dit hormoon. Het blijkt een soort ijzerthermostaat te zijn die onder meer de opname van ijzer uit de darmen regelt. Stijgt de concentratie hepcidine in het bloed, dan wordt de ijzeropname vanuit de darm teruggeschroefd. Bij een daling van het hepcidine wordt er juist meer ijzer opgenomen.”

Sirolimus Interessant idee Die wetenschap leidde bij Kortman, Swinkels en hun collega’s in Zürich en Wageningen tot de vraag of de huidige standaardbehandeling niet beter kan. Swinkels: “We weten dat ijzertabletten de hoeveelheid ijzer in het bloed omhoog jagen. Het is best mogelijk dat de concentratie hepcidine daardoor stijgt, waardoor er vervolgens minder ijzer kan worden opgenomen. Dan haalt de dunne darm

De lever gaf tot 48 uur na het slikken van een ijzertablet meer hepcidine af aan het bloed dikke darm zit vol met bacteriën. Dr. Guus Kortman van ons laboratorium heeft samen met collega’s uit Zürich in onderzoek bij Keniaanse kinderen recentelijk aangetoond dat ijzer in de dikke darm vooral de groei van ongunstige bacteriën bevordert. Dat kan maag- en darmklachten en diarree geven. Het zou dus beter zijn als al het ijzer uit de tabletten al in de dunne darm wordt opgenomen, zodat het in de dikke darm niet tot bijwerkingen leidt.”

IJzerthermostaat De vraag is: hoe krijg je dat voor elkaar? Voor een mogelijk antwoord moeten we

Prof. dr. D.W. Swinkels, Radboudumc te Nijmegen

minder ijzer uit de tabletten en verlaat het meeste ijzer via de dikke darm het lichaam. We vonden het een interessant idee dat we zijn gaan testen bij een groep jonge vrouwen met ijzergebrek maar zonder bloedarmoede.”

Twee dagen op de rem De onderzoekers zagen inderdaad dat de ijzerspiegels in het bloed stegen na inname van ijzertabletten. De stijging was hoger naarmate ze meer ijzer bevatten. Swinkels: “We zagen ook dat de lever tot 48 uur na het slikken van een ijzertablet meer hepcidine afgaf aan het bloed. Die hogere hepcidine-concentraties

in het bloed beperken ongeveer twee dagen lang het inbouwen van ijzer in de rode bloedcel. Kortom: na de eerste ijzerpil werken de volgende ijzerpillen minder goed. Pas twee dagen later lijkt de situatie weer optimaal voor een nieuwe ijzerpil.”

Beter met minder In een commentaar bij de publicatie van het onderzoek in Blood stelt Stanley L. Schrier van Stanford University School of Medicine dat de huidige aanpak van bloedarmoede door ijzergebrek wel eens helemaal verkeerd zou kunnen zijn. Dat denkt ook Swinkels, hoewel ze vindt dat eerst meer onderzoek nodig is dat de gevonden resultaten ondersteunt: “Het meeste ijzer uit een tablet bereikt het beenmerg – en dus de rode bloedcellen – als iemand eenmaal in de twee dagen een tablet slikt van 40 tot 80 milligram ijzer. Het lijkt er dus op dat op maandag, woensdag en vrijdag voor het ontbijt een tablet van 40-80 mg innemen de beste manier is om ijzergebrek te behandelen. Inmiddels zijn we al bezig met nieuw onderzoek waarmee we dit verder willen bewijzen.” Radboudumc, 2 november 2015

Revolade® 25 mg, 50 mg en 75 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Elke tablet bevat 25, 50 of 75 mg eltrombopag (als eltrombopag-olamine). Indicatie: bij volwassen patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen). Revolade kan overwogen worden als 2e-lijnsbehandeling bij volwassen patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraindiceerd is. Dosering: De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. De aanbevolen begindosering is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een dosering van eenmaal daags 25 mg. De dosering kan per 2 weken met 25 mg/dag worden verhoogd of verlaagd; gebaseerd op het aantal bloedplaatjes (≥ 50.000/µl en ≤ 150.000). De maximale dosering is 75 mg/dag. Een volledig bloedbeeld moet wekelijks worden bepaald tot 4 weken na een stabiel aantal bloedplaatjes en daarna maandelijks. Leverfunctiestoornis: De startdosering bij leverfunctiestoornis is 25 mg/dag: wacht 3 weken met evt. ophogen van de dosering. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor eltrombopag of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverziekte. Eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie veroorzaken. Serum ALAT, ASAT en bilirubine moeten gemeten worden voorafgaand aan behandeling, iedere 2 weken tijdens het instellen van de dosering en maandelijks nadat een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag mag bij een Child-Pugh score ≥ 5 niet worden gebruikt, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico op venaportatrombose. Het risico op trombo-embolische voorvallen (TEE’s) is verhoogd bij patiënten met chronische leverziekte behandeld ter voorbereiding van invasieve ingrepen (niet geïndiceerd bij deze patiënten) en bij ITP. Voorzichtigheid is aanbevolen bij patiënten met een bekend risico op trombo-embolie. Trombocytopenie treedt waarschijnlijk opnieuw op na het staken van de behandeling met eltrombopag. Na het staken van behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende 4 weken wekelijks worden gecontroleerd. Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het beenmerg. Eltrombopag mag niet gebruikt worden bij trombocytopenie als gevolg van MDS of een andere oorzaak buiten de goedgekeurde indicatie. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd. Verlenging van het QTc-interval is gemeld. Eltrombopag wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die geen anticonceptie gebruiken. Interacties: Voorzichtigheid is geboden als eltrombopag gelijktijdig wordt gebruikt met OATP1B1- en/of BCRP-substraten (bijv. HMG-CoA–reductaseremmers, methotrexaat en topotecan). Een dosisverlaging van statines moet worden overwogen en er moet nauwkeurige controle op statinebijwerkingen worden uitgevoerd. Antacida, zuivelproducten en andere polyvalente kationen-bevattende middelen of voedingssupplementen kunnen eltrombopag binden en moeten daarom ten minste 4 uur voor of na de inname van eltrombopag worden toegediend. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening met lopinavir/ritonavir vanwege het risico op verlaagde eltrombopagspiegels. Eltrombopag wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 en UGT1A3. Meervoudige remmers of inductoren van deze enzymen kunnen invloed hebben op de eltrombopagconcentratie (bijv. fluvoxamine, rifampicine). Bijwerkingen: Vaak: paresthesie, droge ogen, misselijkheid, diarree, verhoogd ALAT, verhoogd ASAT, hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctie, uitslag, alopecia, myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn, rugpijn, menorragie. Soms: faryngitis, urineweginfecties, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis, tonsillitis, luchtweginfecties, rectosigmoïdkanker, anemie, anisocytose, eosinofilie, hematologische anemie, leukocytose, myelocytose, trombocytopenie, verhoogd hemoglobine, verhoogd aantal bandneutrofielen, verlaagd hemoglobine, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal witte bloedcellen, overgevoeligheid, anorexia, hypokaliëmie, verminderde eetlust, jicht, hypocalciëmie, verhoogd urinezuur in het bloed, slaapstoornissen, depressie, apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid, hypo-esthesie, slaperigheid, migraine, tremor, evenwichtsstoornis, dysesthesie, hemiparese, migraine met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn, wazig zicht, lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, oogpijn, verhoogde traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie, verminderd scherpzien, achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca, oorpijn, vertigo, tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening, cyanose, sinus tachycardie, QT-tijd elektrocardiogram verlengd, diep veneuze trombose, embolie, opvliegers, oppervlakkige tromboflebitis, overmatig blozen, hematoom, longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale blaarvorming, orofaryngeale pijn, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom, droge mond, braken, abdominale pijn, glossodynie, mondbloeding, buikgevoeligheid, verkleurde feces, winderigheid, voedselvergiftiging, frequente darmbewegingen, bloedbraken, oraal ongemak, cholestase, leverlesie, hepatitis, hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, dermatose, petechiae, koud zweet, erytheem, melanose, pigmentatieaandoening, huidverkleuring, huidexfoliatie, spierzwakte, nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie, proteïnurie, bloedureum verhoogd, bloedcreatinine verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd, pijn op de borst, het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is aangeprikt, asthenie, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise, pyrexie, gevoel van vreemd lichaam, bloedalbumine verhoogd, bloedalkalinefosfatase verhoogd, verhoogd totaaleiwit, bloedalbumine verlaagd, urine-pH verhoogd, zonnebrand. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed indien voldaan aan de in bijlage 2 genoemde voorwaarden. Datering verkorte SmPC: Juni 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via tel.nr. 026-3782555 of via www.novartisoncology.n lReferentie: 1. Cheng G, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: 393-402. 2. Bussel J, et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol 2013; 160: 538-46. 3. Revolade; Samenvatting van productkenmerken; mei 2015

Rev 001 SmPC 192x54_Juni15.indd 1

Sirolimus lijkt effectief en veilig bij kinderen en jongvolwassenen met therapieresistente hemolytische auto-immuunziektes. Amerikaanse onderzoekers behandelden 30 patiënten van 5 tot 19 jaar oud met sirolimus als monotherapie. Alle kinderen (n = 12) met autoimmuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) bereikten een duurzame volledige respons, waaronder een snelle verbetering van de autoimmuunziekte, lymfadenopathie en splenomegalie binnen 1 tot 3 maanden na het begin van de behandeling. Er werden ook 12 patiënten met multilineage cytopenie als gevolg van gewone variabele immuundeficiëntie, Evanssyndroom of systemische lupus erythematodes. Van hen bereikten er 8 een complete respons, maar vaak wel langzamer dan bij de kinderen met ALPS. Sirolimus werd goed verdragen met zeer weinig bijwerkingen. Blood, 28 oktober 2015

Nilotinib tijdens maaltijd Een groot deel van patiënten met chronische myeloïde leukemie wordt behandeld met nilotinib, een effectief middel maar met het nadeel dat het tweemaal daags in nuchtere toestand moet worden ingenomen. En dat heeft een forse impact op het dagelijks leven. Veel handiger zou zijn als het middel wel tijdens of rond de maaltijd kan worden ingenomen. Het VU medisch centrum doet daarom onderzoek naar de invloed van voedsel op de concentratie van nilotinib in het bloed. Verwacht wordt dat inname met voedsel de opname van nilotinib in het bloed verhoogt, waardoor de aanbevolen dosering met 30% omlaag kan. Naast een eenvoudigere behandeling voor patiënten, zou het ook leiden tot een kostenbesparing. Hematon, 6 november 2015

07-10-2015 10:20

MEDIDACT | Hematologie 21

LR bij recidiverend folliculair lymfoom

Combinatie lenalidomide en rituximab actief bij terugkerend folliculair lymfoom Bij de behandeling van recidiverend folliculair lymfoom is de combinatie lenalidomide plus rituximab werkzamer dan lenalidomide alleen. Dat blijkt uit recent gepubliceerde studieresultaten van de Amerikaanse Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Hoewel patiënten met indolent non-hodgkinlymfoom (NHL) in het algemeen goed reageren op chemotherapie, ontwikkelen de meesten van hen terugkerende of refractaire ziekte waarna ze uiteindelijk aan de ziekte overlijden. Rituximab is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met recidiverend en refractair FL en laaggradig lymfoom. Tot voor kort was de effectiviteit van rituximab bij recidiverende FL na rituximab-bevattende chemotherapiecombinaties echter niet onderzocht. Aan de andere kant heeft het immunomodulerende middel lenalidomide in zowel het laboratorium als in klinische studies aangetoond antilymfoomactiviteit te hebben, waardoor het mogelijk het effect van rituximab bij patiënten met NHL kan versterken. De Cancer and Leukemia Group B (CALGB) zette daarom de gerandomiseerde fase II-studie CALGB 50401 op, waarbij de effectiviteit en veiligheid van rituximab alleen, lenalidomide alleen, en de combinatie lenalidomide en rituximab (LR) met elkaar werden vergeleken bij patiënten met terugkerend rituximab-re-

van ondersteunende zorg op de preventie van deze complicatie te beoordelen.

Vervolgonderzoek Het hoge aantal (duurzame) responsen rechtvaardigt verder onderzoek van het LR- regime,

stellen de auteurs, waaronder LR als initiële behandeling. CALGB startte daarom de 50803trial, een multicenter fase II-studie naar LR als eerstelijnsbehandeling bij FL. Onder de 54 deelnemers is de voorlopige totale respons 93% en complete respons 72%. Dit leidde tot de ontwikkeling van de RELEVANCE-studie, een internationale gerandomiseerde fase III-studie naar LR versus chemotherapie plus rituximab als initiële behandeling van FL. En tot slot werd – op basis van de initiële CALGB

50401-studie – AUGMENT opgezet, een internationale gerandomiseerde fase III-studie naar LR versus rituximab bij patiënten met recidief/ refractair indolent NHL inclusief FL. Leonard JP, Jung SH, Johnson J, et al. Randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma: CALGB 50401 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33:3635-40.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Ter plekke inspiratie opdoen tijdens internationale congressen Talent stimuleren met de Bayer Hemophilia Award

Therapietrouw verhogen met behulp van onze FactorTrack app

Opvallend was een trend van minder gevallen van trombose in de LR-arm

fractair FL. De rituximab-arm werd overigens voortijdig gesloten vanwege slechte opbouw. In totaal kregen 91 patiënten (lenalidomide n = 45; LR n = 46) een behandeling. In de lenalidomide-groep voltooide 36% de 12 cycli, in de LR-groep was dit percentage 63%. De totale respons was 53% (waarvan 20% complete respons) en 76% (39% complete respons) voor respectievelijk de lenalidomide- en de LR-groep (p = 0,029). Na een mediane follow-­up van 2,5 jaar was de mediane tijd tot progressie 1,1 jaar voor lenalidomide alleen en 2 jaar voor de combinatie LR (p = 0,0023).

SAMEN ZIJN TOEKOMST

CREËREN

Er werd geen bewijs van verhoogde toxiciteit van de LR-combinatie gevonden vergeleken met lenalidomide alleen: in de lenalidomideen LR-armen traden graad 3/4-bijwerkingen op bij respectievelijk 58 en 53% van de patiënten, met respectievelijk 9 en 11% graad 4-toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen waren neutropenie (16 versus 20%), vermoeidheid (9 versus 13%) en trombose (16 versus 4%; p = 0,157). Opvallend was een trend van minder gevallen van trombose in de LR-arm, waarvan de auteurs speculeren dat dit het gevolg van betere controle van het lymfoom kan zijn. Ze benadrukken echter dat de heterogeniteit van de patiëntenpopulatie met betrekking tot het tromboserisico – en het bijbehorende gebruik van aspirine en anticoagulantia – het moeilijk maakt het effect

Zie productinformatie elders in dit tijdschrift L.NL.MKT.SM.06.2015.0899

Bijwerkingen

Uw ambities waarmaken met het Bayer Achieve Program

25 jaar aandacht voor de menselijke factor

BAY.02145 KOGENATE_Ad_SamenZijnToekomstCreëren_HorsingAround_L.NL.MKT.SM.06.2015.0899_Medidact-Hematologie_(Binnenhoek-Groot)192x271,5.indd 1

22

MEDIDACT | Hematologie

10-11-15 15:06

ASH 2015

ASH 2015: hoogtepunten en take home messages vanuit Orlando De ASH Annual Meeting is een jaarlijkse bijeenkomst, dit jaar gehouden van 5 tot en met 8 december in Orlando. Meer dan 20.000 hematologen vanuit de hele wereld kwamen samen om kennis uit te wisselen op het gebied van onderzoek en behandeluitkomsten. Er was zowel aandacht voor hemato-oncologie als voor hematose en trombose. Hieronder vindt u een selectie van verschillende interessante bevindingen die daar werden gepresenteerd. Een uitgebreider overzicht vindt u op onze website www.medidact.com/hematologie. Profylactisch rFVIIIFc op lange termijn veilig Behandeling van hemofilie A met recombinant FVIII Fc-fusie-eiwit (rFVIIIFc) is ook op de lange termijn veilig. Dat blijkt uit de longitudinale data van de studies A-LONG en ASPIRE. Het aantal jaarlijkse bloedingen bleef laag, zonder toegenomen gebruik van profylactische factor. De veiligheid, effectiviteit en verlengde halfwaardetijd van rFVIIIFc bij (jong)volwassenen met ernstige hemofilie A werden eerder al aangetoond in de reeds afgeronde fase III A-LONG-studie en de nog lopende ASPIREstudie. Op ASH presenteerden de onderzoekers de langetermijnresultaten van de studies, waarbij 150 van de 164 deelnemers van de A-LONG naar de ASPIRE doorstroomden. De mediane behandeling met rFVIIIFc was 25,5 maanden. Van de deelnemers meldde 84,8% een of meer bijwerkingen, waarvan de meerderheid volgens de onderzoekers mild was en niet gerelateerd aan de behandeling met rFVIIIFc. Van de gemelde ernstige bijwerkingen (17,7%) was volgens de onderzoekers aan de behandeling was er geen enkele gerelateerd. ernstige vasculaire trombotische incidenten. Het mediane aantal jaarlijkse bloedingen (ABR’s) was in alle groepen lager dan voor de studie. In het algemeen was 89,1% van de bloedingen met één infusie onder controle, en 97,3% met een of twee infusies.1

Kandidaatgenen ITP bij kinderen Amerikaanse onderzoekers hebben met behulp van whole exome sequencing mogelijke kandidaatgenen gevonden die betrokken zijn bij blijvende auto-immuniteit bij chronische immuuntrombocytopenie (ITP). Aanhoudende auto-immuniteit bij chronische ITP lijkt het gevolg te zijn van algemene immuundisregulatie, inclusief een veranderde T-celbalans met een verschuiving naar immuunactivatie (verhoogde Th1/

Th2-verhouding), en een verminderd aantal en een verminderde functie van regulatoire T-cellen. De oorzaak van deze abnormaliteiten is tot nu toe echter onduidelijk, maar waarschijnlijk multifactorieel. Despotovic en collega’s deden onderzoek naar genetische varianten die zijn geassocieerd met gevoeligheid voor chronische ITP en de ernst van de aandoening. De onderzoekers verkregen DNA-monsters via de Noord-Amerikaanse Chronic ITP Registry en het Platelet Disorders Centre van het Weill Cornell Medical Center, waarvan de meeste patiënten op het moment van diagnose jonger dan 19 jaar waren. De onderzoeksresultaten laten zien dat varianten van genen die zijn geassocieerd met immuuncelsignalering (zoals IFNA17 en DGCR141) significant vaker voorkomen bij kinderen met chronische ITP dan bij de algemene bevolking. Zo had meer dan 45% van de 172 onderzochte ITP-patiënten een coderende variant van IFNA17, terwijl de onderzoekers bij minder dan 1% van de 5.664 gezonde controles IFNA17varianten vonden. De studie is volgens de auteurs de eerste in zijn soort naar genetische veranderingen bij chronische ITP, wat uiteindelijk kan leiden tot een gepersonaliseerde aanpak van de aandoening.2

Luspatercept vermindert transfusiebehoefte bij MDS Luspatercept is een fusie-eiwit dat de Smad 2/3-signaaltransductie in het beenmerg remt en de erytroïde differentiatie bevordert. Het is een mogelijke behandeling voor anemieën met ineffectieve erytropoëse. De PACE-2 MDSstudie laat zien dat luspatercept effectief is bij myelodysplastisch syndroom (MDS). Tijdens ASH 2015 zijn de resultaten gepresenteerd van een extensie van de PACE-2 MDS-studie bij patiënten met laag-intermediair MDS. In het extensiegedeelte werden 32 patiënten behandeld met luspatercept, subcutaan eenmaal per drie weken. Voor

22 patiënten, 9 met een lage transfusielast (LTB) en 13 met een hoge transfusielast (HTB), zijn nu tussentijdse resultaten gepresenteerd op basis van mediaan acht kuren. Alle 22 patiënten hadden ≥ 15% ringsideroblasten (RS+) in het beenmerg. Acht van de negen patiënten in de LTBsubgroep bereikten een HI-E-respons voor Hb-toename volgens de IWG (International Working Group)-criteria (≥ 1,5 g/dl gedurende acht weken of meer). De gemiddelde Hb-verandering bij deze patiënten lag boven 1,5 g/dl gedurende mediaan 17 weken op het moment van de interimanalyse. Tien van de 13 patiënten in de HTB-subgroep bereikten een HI-E-respons volgens de IWG-criteria (vermindering van transfusies met minimaal vier RBC (red blood cell)-eenheden in een tijdsbestek van acht weken). Zes van de 14 patiënten met een transfusiebehoefte van twee of meer

anemie als gevolg van MDS in de lagere risicocategorieën is gepland.3

Management antistolling bij trombocytopenie Onderzoek van het New Yorkse Memorial Sloan-Kettering Cancer Center naar doseringsaanpassingen van enoxaparine geeft duidelijke richtlijnen voor antistollingsmanagement bij trombocytopenie bij kankerpatiënten. Antistolling bij kankerpatiënten met chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenie is op zijn zachtst gezegd een uitdaging, aangezien er een evenwicht tussen de risico’s op zowel bloeden als terugkerende trombose moet worden gevonden. Er is echter weinig bewijs voor de beste dosering van de huidige standaardzorg met laag-moleculair-gewichtheparines (LMWH). In 2010 implementeerde het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Antistolling bij kankerpatiënten met chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenie is op zijn zachtst gezegd een uitdaging RBC-eenheden in de acht weken voorafgaand aan de start van de behandeling, werden transfusie-onafhankelijk. Alle zes waren nog onder behandeling met luspatercept op het moment van de interimanalyse. Luspatercept werd goed verdragen en gaf in het extensiecohort geen bijwerkingen van graad 3 of hoger. Fase III-onderzoek bij patiënten met

in New York richtlijnen voor doseringsaanpassingen bij trombocytopenie: een volledige dosis LMWH bij trombocyten > 50.000/microl, een halve dosis bij trombocyten 25.000/microl tot 50.000/microl en tijdelijk stoppen met LMWH bij trombocyten < 25.000/microl. Om de veiligheid en werkzaamheid van deze richtlijnen te toetsen, evalueerden

Well organized, so... experience more

medidact.com/hematologie MEDIDACT | Hematologie 23

ASH 2015 onderzoekers retrospectief de resultaten bij kankerpatiënten die werden behandeld met enoxaparine en ten minste zeven dagen trombocytopenie hadden. Ze identificeerden 102 patiënten met in totaal 144 episodes van trombocytopenie. De LMWH-dosis werd op basis van genoemde richtlijnen 136 van de 144 keer aangepast, wat neerkomt op een compliance van 95%. De dosering werd 20 keer verlaagd, 89 keer gestopt en 27 keer onder controle gehouden door een combinatie van verlagen en stoppen. Geen van de patiënten had een terugkerende trombose of ernstige bloeding wanneer bovengenoemde richtlijnen werden gevolgd. Meer onderzoek is nodig om na te gaan of een soortgelijke strategie ook geschikt is voor de nieuwe generatie orale anticoagulantia, aldus de auteurs.4

van deze patiënten werd bestudeerd in een internationale fase III-studie, waar onder andere het Radboudumc aan deelnam. Onderzoekers randomiseerden in totaal 717 volwassen patiënten (18-60 jaar) met FLT3-gemuteerd AML naar ofwel midos-

tot falen van remissie, terugval of sterfte was bij patiënten die de standaardbehandeling plus midostaurin ontvingen acht maanden in vergelijking met drie maanden bij de patiënten die de standaardbehandeling ontvingen. Standaardchemotherapie plus midostaurin

Midostaurin blijkt de overlevingskansen van patiënten met FLT3-muteerde AML aanzienlijk te verbeteren

taurin oraal of placebo als aanvulling op de standaardchemotherapie gevolgd door één jaar onderhoudstherapie met het nieuwe geneesmiddel of placebo. De mediane tijd

en een jaar onderhoudstherapie verbeterde de mediane overleving aanzienlijk: 74,7 maanden versus 26,0 maanden met de standaardtherapie.6

Nieuw gebruik van rituximab bij acute leukemie Toevoeging van rituximab verbetert de uitkomsten van volwassen patiënten met CD20positieve, Ph-negatieve, voorloper B-cel acute lymfoblastaire leukemie (BCP-ALL). Dat blijkt uit de gerandomiseerde GRAALL-R 2005-studie. Het anti-CD20 rituximab is reeds goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met B-cel non-hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL). CD20 is eveneens aanwezig bij 30 tot 50% van de patiënten met BCP-ALL, een vorm van leukemie die zowel kinderen als volwassenen treft. De resultaten van de standaardbehandeling zijn bij volwassenen slecht, in vergelijking met de resultaten bij kinderen. Hoewel enkele single-arm studies suggereren dat het toevoegen van rituximab

Substudie EUROSKI TKI Een Duits-Franse groep onderzoekers poneerde tijdens ASH 2015 de stelling dat de inhibitoire immuuncheckpointreceptor CTLA-4 verantwoordelijk is voor de overleving van CML-stamcellen na stoppen van een behandeling met tyrosinekinaseremmers. Dit op basis van een substudie van de EUROSKI TKI-studie. De leukemische stamcellen bij CML zijn inherent ongevoelig voor tyrosinekinaseremmers (TKI’s). Niettemin kan een deel van de CMLpatiënten met een TKI stoppen zonder moleculaire relaps. Het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt, is niet bekend. Burchert et al. onderzochten plasmacytoïde dendritische cellen (pDC) in het perifere bloed van onbehandelde CML-patiënten, normale donoren en 123 patiënten uit de EUROSKI-studie die hun TKI-behandeling in een diepe moleculaire remissie hadden gestopt. pDC geven een upregulering van onder meer CD86, een co-stimulatoir molecuul bij T-celactivering, maar tevens een ligand met hoge affiniteit voor CTLA-4. De werkhypothese was dat het pDC-aantal en CD86-expressie bepalend zijn voor het relapsrisico na stoppen met een TKIbehandeling. Uit het onderzoek bleek dat het aantal CD86-positieve pDC verschilde tussen de drie groepen en dat er een statistisch significant verband was tussen het aantal CD86-positieve pDC en de kans op relaps na stoppen met een TKI (p < 0,0001). Patiënten met de hogere aantallen CD86-positieve pDC’s hadden significant meer PD1-positieve (‘uitgeputte’) CD8-positieve T-cellen. De werkhypothese is nu dat het hoge aantal CD86-positieve pDC na stoppen van een TKIbehandeling de T-celafhankelijke controle van de CML-stamceloverleving ondergraaft door chronische CTLA-4-activering. Anti-CTLA-4antilichamen zoals ipilimumab zouden dan een moleculaire relaps kunnen voorkomen en de nog aanwezige stamcellen overwinnen in het bijzonder bij patiënten met een hoog CD86+pDC-aantal.5

Eerste doelgerichte therapie bij AML Multikinaseremmer midostaurin blijkt de overlevingskansen van patiënten met FLT3muteerde acute myeloïde leukemie (AML) aanzienlijk te verbeteren. Hiermee is het de eerste succesvolle gerichte behandeling voor een genetisch gedefinieerde groep AML-patiënten. De meeste van de naar schatting 30% van de AML-patiënten met een FLT3-mutatie hebben een slechte prognose, omdat hun ziekte in het algemeen agressiever is met een hogere kans op een terugval. De waarde van het toevoegen van multikinaseremmer midostaurin aan de standaardchemotherapie op de overleving

Iclusig® (ponatinib) Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

24

MEDIDACT | Hematologie

18-04-14 11:14

ASH 2015

aan de chemotherapie de uitkomsten van deze patiënten kan verbeteren, is er tot nu toe geen gerandomiseerde studie gedaan. In de multicenter, gerandomiseerde GRAALL-R 2005-studie werden 220 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde CD20-positieve Philadelphiachromosoom-negatieve BCP-ALL (18 tot 59 jaar) gerandomiseerd naar chemotherapie met of zonder rituximab. Na een

versus 30,5% in de controlegroep). Bovendien was de tweejaars eventvrije overleving in de rituximab-arm 65 versus 52% in de controlegroep.7

Daratumumab actief bij MM Afgelopen november heeft de FDA daratumumab versneld goedgekeurd als monotherapie voor multipel myeloom (MM) na minimaal drie

Daratumumab induceerde snelle, diepe en duurzame responsen mediane follow-up van 30 maanden hadden minder patiënten die rituximab ontvingen een terugval in vergelijking met degenen die dit niet ontvingen (18% in de rituximab-arm

voorafgaande behandelingen. De uitkomsten van twee studies vormden de basis hiervoor. Tijdens ASH 2015 is een gecombineerde analyse van beide studies gepresenteerd.

Daratumumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD38. Het heeft klinische activiteit bij MM laten zien, zowel als monotherapie als in combinatie met lenalidomide/ dexamethason. Volgens de niet eerder gepubliceerde update van de gecombineerde analyse van de GEN501- en SIRIUS-studie resulteerde daratumumab (16 mg/kg i.v.) als monotherapie, na meerdere lijnen voorafgaande therapie, in een responspercentage van 31%. Opmerkelijk genoeg gezien de patiëntenpopulatie omvatte dit 3,4% stringente CR + CR en 8,1% VGPR. Daratumumab induceerde snelle, diepe en duurzame responsen. De mediane responsduur was 7,6 maanden. De éénjaars PFS bedroeg 50%, de éénjaars OS 69% en de mediane OS 19,9 maanden. In totaal over beide studies werden 148 patiënten met deze dosering behandeld. Het mediane aantal voorafgaande behandelingen was 5,1. Vrijwel alle patiënten hadden bortezomib (99%) en lenalidomide (995) gehad, en een groot aantal pomalidomide (55%), thalidomide (45%) en/of carfilzomib (41%). De meeste patiënten (91%) waren refractair tegen hun laatste lijn behandeling waaronder carfilzomib en pomalidomide. De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen (alle graderingen) waren moeheid (41%), misselijkheid (28%), anemie (28%), rugpijn (24%), hoesten (22%), neutropenie (20%), trombocytopenie (20%) en bovensteluchtweginfecties (20%). Behalve als monotherapie wordt daratumumab ook onderzocht als onderdeel van combinatiebehandelingen. Een fase I/II-studie van de combinatie van daratumumab met lenalidomide/dexamethason liet een hoog responspercentage (81%) en een 18-maands PFS en OS van 71% resp. 90% zien.8,9

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: Iclusig 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg of 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met – chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315Imutatie hebben; – Philadelphiachromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315Imutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATCcode: L01XE24 Contraindicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (APCML) of CML in de blastaire fase (BPCML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CPCML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen. Vasculaire occlusie Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Het risico op voorvallen van vasculaire occlusie houdt waarschijnlijk verband met de dosis Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct, voorafgaande revascularisatie of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Bij deze patiënten moeten ook alternatieve behandelingsmogelijkheden worden overwogen voordat behandeling met ponatinib wordt gestart. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld, met inbegrip van voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd, en de medische en ondersteunende therapie voor aandoeningen die bijdragen tot een cardiovasculair risico moet worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van tromboembolie en vasculaire occlusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vasculaire occlusie. Het besluit om de Iclusigtherapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s. Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moet de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld bij elk bezoek aan de kliniek, en de hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden. Tijdens de behandeling optredende hypertensie kwam voor bij met Iclusig behandelde patiënten. Het is mogelijk dat patiënten een dringende klinische interventie nodig hebben voor hypertensie die geassocieerd wordt met verwardheid, hoofdpijn, pijn op de borst of kortademigheid. Congestief hartfalen Fataal en ernstig hartfalen of linkerventrikeldisfunctie kwam voor bij met Iclusig behandelde patiënten, waaronder voorvallen die verband hielden met voorafgaande voorvallen van vasculaire occlusie. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten of symptomen die overeenkomen met hartfalen en ze moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen, met inbegrip van onderbreking van de behandeling met Iclusig. Stopzetting van ponatinib moet worden overwogen bij patiënten die ernstig hartfalen ontwikkelen. Pancreatitis en serumlipase Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. De frequentie van pancreatitis is hoger in de eerste 2 maanden van gebruik. Controleer het serumlipase in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis. Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalisch fosfatase. Leverfunctietesten dienen vóór het starten van de behandeling te worden uitgevoerd en periodiek te worden gecontroleerd, zoals klinisch aangewezen. Hemorragie Ernstige bloedingsvoorvallen en hemorragie, met inbegrip van gevallen met fatale afloop, kwamen voor bij met Iclusig behandelde patiënten. De incidentie van ernstige bloedingsvoorvallen was hoger bij patiënten met APCML, BPCML en Ph+ ALL. Cerebrale hemorragie en gastrointestinale hemorragie waren de ernstige bloedingsvoorvallen die het vaakst werden gerapporteerd. De meeste voorvallen van hemorragie, maar niet allemaal, kwamen voor bij patiënten met graad 3/4 trombocytopenie. De behandeling met Iclusig moet worden onderbroken bij ernstige of hevige hemorragie en moet worden geëvalueerd. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige en krachtige CYP3Aremmers, en matige en krachtige CYP3Ainductoren. Gelijktijdig gebruik van ponatinib met antistollingsmiddelen moet met voorzichtigheid plaatsvinden bij patiënten die een mogelijk risico lopen op bloedingsvoorvallen (zie “Myelosuppressie” en “Hemorragie”). Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren longontsteking, pancreatitis, pyrexie, buikpijn, myocardinfarct, atriumfibrilleren, anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes, febriele neutropenie, hartfalen, verhoogde lipaseactiviteit, dyspneu, diarree, verlaagd aantal neutrofielen, pancytopenie en pericardiale effusie, en, arteriële cardiovasculaire, cerebrovasculaire, perifere vasculaire en veneuze occlusie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanineaminotransferase, verhoogde activiteit aspartaataminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, spierspasmen, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie, pijn. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, cerebrovasculair accident, herseninfarct, perifere neuropathie, lethargie, migraine, hyperesthesie, hypoesthesie, paresthesie, voorbijgaande ischemische aanval, wazig zicht, droge ogen, periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, perifere arteriële stenose, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pulmonale hypertensie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastrooesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gammaglutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, exfoliatieve dermatitis, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niethartgerelateerde pijn op de borst, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, occlusie van de netvliesslagader, visusstoornis, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, coronair arteriospasme, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht.Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd., Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst 6 mei 2015. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], alsook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Verkorte Productinformatie KOGENATE Bayer 250/500/1000/2000/3000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Samenstelling: Werkzaam bestanddeel: Recombinant stollingsfactor VIII (INN: octocog alfa), 250/500/1000/2000/3000 IE/injectieflacon (100/200/400/400/600 IE/ml na reconstitutie). Hulpstoffen: Poeder: glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose. Oplosmiddel: water voor injectie. Therapeutische indicaties: Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie). Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand. Dit geneesmiddel is geïndiceerd voor volwassenen, adolescenten en kinderen van alle leeftijden. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor één van de hulpstoffen, of voor muizen- of hamstereiwitten. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Allergische overgevoeligheidsreacties zijn mogelijk. De vorming van factor VIII-neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Hemofiliepatiënten met cardiovasculaire risicofactoren of ziekten kunnen hetzelfde risico hebben om cardiovasculaire voorvallen te ontwikkelen als niethemofiliepatiënten, wanneer de bloedstolling genormaliseerd is door behandeling met FVIII. Indien een centraalveneuze lijn moet worden gebruikt, dient rekening te worden gehouden met het risico van centraal-veneuze lijngerelateerde complicaties waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose ter hoogte van de katheter. Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden gecontroleerd op aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring. Het gereconstitueerde product moet vóór toediening worden gefiltreerd om eventueel aanwezige deeltjes uit de oplossing te verwijderen. Alleen voor Bioset: In situaties waarin de bijgeleverde vlindernaald (= aderpunctieset) niet kan worden gebruikt (bijv. bij infusie in een perifere of centrale lijn), dient een apart filter te worden gebruikt dat compatibel is met KOGENATE® Bayer. Zwangerschap en borstvoeding: KOGENATE® Bayer dient alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie bij een noodzakelijke medische indicatie. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥10%): Ontwikkeling van factor VIII-remmers bij niet eerder behandelde patiënten (Previously Untreated Patients [PUP’s]) en minimaal behandelde patiënten (Minimally Treated Patients [MTP’s]) Vaak (≥1%, <10%): Infusieplaatsreactie, overgevoeligheidsreacties van de huid (pruritus, urticaria en huiduitslag) Soms

Eiwittypering Rimke Oostvogels heeft tijdens haar promotieonderzoek nieuwe manieren onderzocht om minorhistocompatibiliteitsantigenen te typeren. En dat levert mogelijk nieuwe vormen van immuuntherapie op. In de behandeling van hematologische maligniteiten na allogene stamceltransplantatie kunnen donor-T-lymfocyten gericht op minorhistocompatibiliteitsantigenen (mHags) een graft-versus-tumoreffect veroorzaken. Door verbeterde methoden voor de identificatie van mHags, waaronder de genetische correlatieanalyses beschreven in het proefschrift van Oostvogels, komen steeds meer mHags tot onze beschikking. Hiermee kan bij een groeiende groep patiënten immuuntherapie gericht op de hematopoietisch-specifieke mHags worden onderzocht. Oostvogels beschrijft een klinische trial van dendritische celvaccinatie in combinatie met donorlymfocyteninfusie bij patiënten met multipel myeloom, waaruit blijkt dat deze behandeling uitvoerbaar, veilig en in wisselende mate effectief is. Universiteit Utrecht, 26 november 2015

FDG-PET-scan Hugo Adams concludeert in zijn promotieonderzoek dat het nut van FDG-PETscans bij lymfoompatiënten beperkt is. Een FDG-PET-scan verricht voor de start van de behandeling kan de omvang van het lymfoom niet goed bepalen. En tijdens de behandeling kan geen duidelijk onderscheid gemaakt worden tussen patiënten bij wie de behandeling niet goed aanslaat en patiënten die uiteindelijk zullen genezen. Een scan na afronding van de behandeling blijkt de aanwezigheid van overgebleven tumorweefsel niet te kunnen uitsluiten. Kennis van de beperkingen van de FDG-PET-scan is volgens de promovendus van groot belang, omdat de resultaten gebruikt worden bij het voorlichten van de patiënt over zijn ziektestatus en bij het selecteren van het meest passende behandeltraject. Universiteit Utrecht, 15 december 2015

24/06/15 11:35

(≥0,1%, <1%): Ontwikkeling van factor VIII-remmers bij eerder behandelde patiënten (Previously Treated Patients [PTP’s]) Zelden (≥0,01%, <0,1%): Aan infusie gerelateerde koortsreactie (pyrexie), systemische overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylactische reactie, misselijkheid, abnormale bloeddruk en duizeligheid). Zeer zelden (<0,01%) / niet bekend: Dysgeusie. De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. In het algemeen dienen alle patiënten die behandeld worden met stollingsfactor VIII-producten zorgvuldig met behulp van de daartoe geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd. Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen muizen- en hamstereiwit, waarvan sporen in het product aanwezig zijn. Toch bestaat de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen, bijv. muizen- en hamstereiwit, waarvan sporen in het product aanwezig zijn, bij bepaalde gepredisponeerde patiënten. Bewaring: Bewaren in koelkast (2 °C - 8 °C). Niet invriezen. KOGENATE® Bayer kan gedurende een aaneengesloten periode van max. 12 maanden bij kamertemperatuur (<25°C) worden bewaard. In dat geval vervalt KOGENATE® Bayer aan het eind van deze periode van 12 maanden, mits de op de verpakking vermelde uiterste vervaldatum nog niet is verstreken. Na reconstitutie dient het product direct gebruikt te worden. Na reconstitutie niet in koelkast bewaren. Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing moet worden weggegooid. Registratienummers: EU/1/00/143/004-013. Naam en adres van de registratiehouder: Bayer Pharma AG Berlijn, in Nederland vertegenwoordigd door Bayer B.V., Postbus 80, 3640 AB Mijdrecht, Tel.: 0297 280 666. Datum goedkeuring / herziening van de SmPC: 20 februari 2014. Afleverstatus: Uitsluitend Recept. Vergoeding: Volledige vergoeding, voor prijzen zie Z-index. Stand van informatie: Juni 2014. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.

Expertisecentrum

L.NL.MKT.SM.06.2015.0899

Verkorte productinformatie Sprycel® filmomhulde tabletten Samenstelling: Sprycel filmomhulde tabletten bevatten 20, 50, 70, 100 of 140 mg dasatinib. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmer, ATC-code L01XE06. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met: - nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, - CML in de chronische, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat, - Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Dosering: De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags, oraal in te nemen. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Klinisch relevante interacties: gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer wordt niet aangeraden, omdat dit de blootstelling aan dasatinib kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Gelijktijdig gebruik met H2-antagonisten en protonpompremmers wordt niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij toediening van Sprycel aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met Sprycel gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Bij patiënten met CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij CML patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bloedingen: Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een graad 3 of 4 bloeding. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: Behandeling van dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Indien tijdens behandeling PAH wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met Sprycel blijvend worden gestaakt. QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft het QT-interval te verlengen. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat Sprycel wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen: Patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bijwerkingen: Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd een follow-upduur van minimaal 12 maanden de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiënten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiënten die werden behandeld met imatinib. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden, waren de cumulatieve percentages van patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt respectievelijk 14% en 7%. Van de 1.618 met dasatinib behandelde patiënten met CML in de chronische fase werden bij 329 patiënten (20,3%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling, en van de 1.094 met dasatinib behandelde patiënten met de ziekte in een vergevorderde fase werden bij 191 patiënten (17,5%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib. Op basis van een follow-upduur van minimaal 12 maanden waren de bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld: vochtretentie (waaronder pleurale effusie) (19%), diarree (17%), hoofdpijn (12%), huiduitslag (11%), musculoskeletale pijn (11%), misselijkheid (8%), vermoeidheid (8%), myalgie (6%), braken (5%) en spierontsteking (4%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve percentages voor huiduitslag (14%), pijn in de skeletspieren (14%), hoofdpijn (13%), vermoeidheid (11%), misselijkheid (10%), myalgie (7%), braken (5%) en ontsteking van de spieren of spasmen (5%) met ≤ 3% toegenomen. De cumulatieve percentages van vochtretentie en diarree waren respectievelijk 39% en 22%. De frequentst gemelde bijwerkingen door patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoesten, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Zie Z-index. 20, 50, 70 en 100 mg: volledig vergoed. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, maart 2015.

729NL15PR02915-01

671383_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 1 ®

Korte berichten

De minister van VWS heeft binnen het UMCG een expertisecentrum voor alle vormen van bloed- en lymfeklierkanker bij kinderen (van 0 tot 17 jaar) erkend. Startpunt van deze erkenning was de lancering van het Nationaal Plan Zeldzame Ziekten (NPZZ) enige jaren geleden. Een hoofdtaak voor de uitvoering van het NPZZ is de ontwikkeling van een netwerk van expertisecentra voor zeldzame aandoeningen. In samenwerking met regionale behandelcentra bundelen en ontwikkelen de expertisecentra kennis en deskundigheid op het gebied van zeldzame aandoeningen, ontwikkelen zij protocollen en richtlijnen, coördineren onderzoek en zorgen voor een adequate verwijzing van patiënten binnen en buiten Nederland. Eerder dit jaar werden 288 potentiële expertisecentra getoetst, in deze tweede ronde 125. UMC Groningen, 18 november 2015

MEDIDACT | Hematologie 25

ASH 2015

Toevoegen van brentuximab vedotin aan de eerstelijnsbehandeling met R-CHOP bij patiënten met hoogintermediair of hoogrisico diffuus grootcellig B-celymfoom (DLBCL) resulteert in een hoog percentage complete remissies. Dat laten de voorlopige resultaten van een Amerikaanse fase II-studie zien. Voor patiënten met een hoogintermediair of hoogrisico DLBCL zijn de uitkomsten van de huidige standaard eerstelijnsbehandeling, met een driejaars progressievrije overleving (PFS) van ongeveer 55%, niet optimaal. Brentuximab vedotin (BV), gericht tegen CD30, heeft als monotherapie activiteit laten zien bij recidiverende/refractaire DLBCL-patiënten. Amerikaanse onderzoekers ontwierpen daarop een fase II-studie om de effectiviteit en veiligheid van BV met R-CHOP als eerstelijnsbehandeling bij bovengenoemde patiëntengroep. Patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel 1,2 mg/kg BV + R-CHOP (n = 29) of 1,8 mg/kg BV + R-CHOP (n = 22) voor maximaal 6 cycli. De totale PET-negatieve complete remissie (CR) bedroeg 69%; CD30+patiënten hadden een CR-percentage van 76% (19/25) vergeleken met 63% (12/19) van de CD30-patiënten. Na een mediane follow-up van 8 maanden is de geschatte PFS na 12 maanden 82% (95%-BI 58-93%) voor CD30+patiënten en 56% (95%-BI 32-75) voor CD30-patiënten. Bijwerkingen die bij minstens de helft van de patiënten werden waargenomen waren perifere sensorische neuropathie (63%), vermoeidheid (61%), misselijkheid (55%) en diarree (53%). Ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) werden gezien bij 76% van de patiënten, waarvan neutropenie (33%) en febriele neutropenie (31%) het vaakst voorkwamen.10

3-bijwerkingen. Biomarkeranalyses bevestigen het veelvuldig voorkomen van PD-L1 en PD-L2 bij hodgkinlymfoom en suggereren ook dat pembrolizumab tot een toename van circulerende T- en NK-celpopulaties leidt, net als activatie van IFN-γ en andere routes die bij de regulatie en differentiatie van immuuncellen zijn betrokken.11

Nieuwe therapie vermindert sikkelvorming GBT440 blijkt de vernietiging van rode bloedcellen te verminderen, zuurstoftoevoer naar de weefsels te verbeteren en het aantal circulerende sikkelcellen te verminderen. Dat concluderen onderzoekers in een prospectieve fase I/II-studie onder gezonde vrijwilligers en patiënten met sikkelcelziekte.

Pembrolizumab bij zwaar voorbehandeld hodgkinlymfoom PD-1-blokkade met pembrolizumab laat bij een zwaar voorbehandelde groep patiënten met hodgkinlymfoom hoge responsen zien. Dat blijkt uit een update van de KEYNOTE-013-studie. Het klassieke hodgkinlymfoom bevat vaak genetische amplificaties op het locus 9p24.1, met als gevolg overexpressie van PD-L1 en PD-L2 op het tumorceloppervlak. Dit maakt het lymfoom mogelijk zeer gevoelig voor PD-1-blokkade. Hodgkinlymfoom werd daarom als onafhankelijk cohort toegevoegd aan de KEYNOTE-013-studie, een multicenter fase Ib-studie naar pembrolizumab bij verschillende hematologische maligniteiten. Op het moment van data cutoff, op 26 mei 2015, waren 31 patiënten beschikbaar voor analyse, waarvan 68% van de patiënten 4 of meer eerdere lijnen therapie hadden ontvangen, en 71% een falende allogene stamceltransplantatie. Totale respons (ORR) onder de 31 patiënten was 65% (90%-BI 48-79). 5 patiënten (16%) bereikten een complete remissie (CR), 15 (48%) een gedeeltelijke remissie, en 7 (23%) stabiele ziekte als beste respons. Met een mediane follow-up van 9,7 (1,3-17,5) maanden is de mediane responsduur nog niet bereikt (0+ tot 13,4+ maanden). Sinds de data-cutoff zijn 14 patiënten (45%) nog in behandeling, maar zijn er 2 patiënten (6%) gestaakt wegens toxiciteit, 12 (39%) wegens progressie en 3 (10%) om andere redenen. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren hypothyreoïdie (16%), diarree (13%), misselijkheid (13%) en longontsteking (10%). 5 patiënten hadden graad

MEDIDACT | Hematologie

zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met sikkelcelziekte. Tijdens deel A van de studie kregen beide cohorten een enkele dosis van GBT440 of placebo. In deel B ontvingen beide cohorten meerdere doses. Na 28 dagen behandeling

GBT440 is op de lange termijn een veilige en effectieve optie voor mensen met sikkelcelziekte bine. De onderzoekers veronderstellen dat GBT440 op de lange termijn een veilige en effectieve optie is voor mensen met sikkelcelziekte. Ze onderzochten dit nader in een prospectieve gerandomiseerde trial met

werd bij de patiënten die GBT440 ontvingen een duidelijke vermindering van het aantal sikkelcellen waargenomen, terwijl in de placebogroep geen veranderingen waren opgetreden. Al vanaf acht dagen na de start

Ontdek hoe ver therapie kan gaan Imbruvica® (Ibrutinib) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:

CLL

chronische lymfatische leukemie: die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling in de aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is

MCL

mantelcellymfoom: recidief of refractair

WM

waldenströms macroglobulinemie: die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is

Imbruvica® werd samen met Pharmacyclics Switzerland GmbH ontwikkeld. Janssen-Cilag B.V. is de registratiehouder en verantwoordelijke uitgever van dit document. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

JAN 1217 HNI 192x271,5 DEF NED 03.indd 1

26

GBT440 is een ‘small molecule’ dat de zuurstofaffiniteit van hemoglobine verhoogt. Eerdere in-vitro- en in-vivostudies toonden al aan dat het middel een krachtige en directe antisikkelvormende werking heeft met een hoge specificiteit voor hemoglo-

©Janssen-Cilag B.V. -PHNL/IBR/0715/0002 • ©Pharmacyclics 2015

Brentuximab vedotin toegevoegd aan R-CHOP

24/08/15 15:12

ASH 2015

Eerstelijns-ibrutinib bij oudere patiënten met CLL-SLL Op ASH 2015 is een fase III-studie gepresenteerd met ibrutinib bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfocytair lymfoom (SLL). CLL is een van de reeds geregistreerde indicaties van ibrutinib, een nieuwe oraal werkzame remmer van Bruton’s trysosinekinase. Ibrutinib bindt zich irreversibel aan dit doelwit. Chloorambucil is een van de conventionele behandelopties voor CLL. In de RESONATE-2-studie zijn ibrutinib en chloorambucil rechtstreeks met elkaar vergeleken als eerstelijnsbehandeling van patiënten van 65 jaar of ouder met CLL/SLL. 269 patiënten van mediaan 73 jaar (70% was 70 jaar of ouder) werden gerandomiseerd naar ibrutinib of chloorambucil, beide als monotherapie. Na een mediane follow-up

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. samenstelling Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib. indicatie Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL). Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijns­ behandeling in aanwezigheid van 17p­deletie of TP53­mutatie bij patiënten voor wie chemo­ immunotherapie niet geschikt is. Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo­immunotherapie niet geschikt is. dosering De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags en de aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. dosisaanpassingen De dosis van Imbruvica dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) bij gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A4 remmers of gedurende maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4­remmers. De behandeling met Imbruvica dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende niet­hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met Imbruvica worden hervat met de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel. Voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse  A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules). Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag (één capsule). Toediening van Imbruvica aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse C) wordt niet aangeraden. Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen. toediening Imbruvica moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen met een glas

van 18,4 maanden bleek ibrutinib in verschillende opzichten superieur aan chloorambucil: langere mediane PFS (nog niet bereikt vs. 18,9 maanden; HR = 0,16; p < 0,0001), langere mediane eventvrije overleving (nog niet bereikt vs. 12 maanden; HR = 0,17; p < 0,001), langere totale overleving (mediane OS nog niet bereikt in beide armen; HR = 0,16; p = 0,0010; 2-jaars OS 97,8% vs. 85,3%), hoger totaal responspercentage (86,0% vs. 35,3%) en een hoger percentage CR/CRi (4,4% vs. 1,5%). De mediane behandelduur was langer met ibrutinib (17,4 vs. 7,1 maanden). Aan het einde van de studie werd 87% van de patiënten in de ibrutinib-arm nog steeds met dit middel behandeld. De meest voorkomende bijwerkingen (bij ≥ 20% van de patiënten) met ibrutinib waren diarree, moeheid, hoesten en misselijkheid en met chloorambucil misselijkheid, moeheid, neutropenie, anemie en overgeven. Bijwerkingen waren vaker reden om de behandeling te stoppen in de chloorambucil-arm (9 vs. 23%).13

Ixazomib actief bij RRMM De combinatie van de nieuwe proteasoomremmer ixazomib en lenalidomide/dexamethason, een volledig oraal behandelschema, is met een duidelijk positief tussentijds resultaat onderzocht in een gerandomiseerde fase

water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Imbruvica mag niet worden ingenomen met grapefruit­/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). contra­ indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Het gebruik van middelen die sint­janskruid bevatten. waarschuwingen Bij patiënten die met Imbruvica waren behandeld, zijn meldingen geweest van hemorragie, zowel met als zonder trombocytopenie. Warfarine of andere vitamine K­antagonisten dienen niet gelijktijdig met Imbruvica te worden toegediend. Supplementen zoals visolie en vitamine E­preparaten dienen vermeden te worden. Men dient bijzonder voorzichtig te zijn als er een behandeling met anticoagulantia is ingesteld. Imbruvica dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken. Overweeg om Imbruvica tijdelijk te stoppen bij leukostase. Geef ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, neutropenie en infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti­infectieve therapie te worden ingesteld. Infecties zijn waargenomen (inclusief sepsis, neutropene sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Graad 3­ of 4­cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en anemie) zijn gemeld tijdens een behandeling met Imbruvica. Voer elke maand een complete bloedtelling uit. Atriumfibrilleren en boezemfladderen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Zorg voor periodieke klinische controle op atriumfibrilleren bij alle patiënten. Patiënten die symptomen ontwikkelen van aritmie of voor het eerst dyspneu krijgen, dienen klinisch te worden onderzocht en indien geïndiceerd dient een elektrocardiogram (ecg) te worden gemaakt. Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben, moeten alternatieve behandelopties voor Imbruvica worden overwogen. Bij patiënten die atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling, moet het risico op trombo­embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie alternatieven voor Imbruvica niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met anticoagulantia worden overwogen. Bij behandeling met Imbruvica is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom. Patiënten met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voor­

III-studie bij refractair of recidiverend multipel myeloom (RRMM). Patiënten (n = 722) die 1 tot 3 eerdere lijnen behandeling hadden gehad, voornamelijk met bortezomib en thalidomide, werden gerandomiseerd naar wekelijks ixazomib of placebo, in combinatie met lenalidomide en dexamethason, en hiermee behandeld tot progressie of onacceptabele toxiciteit. 19% had prognostisch ongunstige cytogenetica

zorgsmaatregelen. In een fase II­studie bleek dat Imbruvica een geringe verkorting van het QTcF­ interval veroorzaakt (gemiddeld 7,5 ms). Gelijktijdige toediening van Imbruvica met sterke of matige CYP3A4­remmende of inducerende middelen moet waar mogelijk worden vermeden. Indien een CYP3A4­ remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen. Als een CYP3A4­inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van Imbruvica. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. interacties Gelijktijdig gebruik van Imbruvica en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen, kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en dienen te worden vermeden. Er bestaat een risico dat ibrutinib intestinaal CYP3A4 kan remmen en daardoor de blootstelling aan substraten van CYP3A4 verhoogt. Er is een theoretisch risico dat geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), de blootstelling aan ibrutinib verlagen. Ibrutinib is in vitro een P­gp­ remmer. Substraten van P­gp met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine, moeten ten minste 6 uur voor of na Imbruvica worden ingenomen. zwangerschap en borstvoeding Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang ze Imbruvica gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken dienen daar een barrièremethode aan toe te voegen. Imbruvica mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Imbruvica. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren neutropenie, anemie, diarree, skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfectie, blauwe plek, rash, nausea en pyrexie. De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie. overdosering Patiënten die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. verpakking HDPE­flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules. afleveringswijze geneesmiddel op medisch voorschrift. uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum juli 2015.

www.janssennederland.nl, E­mail: [email protected], Telefoon: 0800­242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/IBR/0715/0002 ©Pharmacyclics 2015

van de behandeling werd een verhoogd hemoglobine waargenomen. Verder werden er dalingen in reticulocyten en erytropoëtine gevonden – wat in overeenstemming is met de verminderde sikkelvorming – met daarbij een verbeterde overleving van de rode bloedcellen en verbeterde zuurstoftoevoer aan het weefsel. GBT440 werd in het algemeen goed verdragen.12

volgens FISH: del(17), t(4;14), of t(14;16). Op ASH 2015 zijn de resultaten van de eerste geplande interimanalyse gepresenteerd met een mediane follow-up van15 maanden. Op het primaire eindpunt, PFS, was de groep met ixazomib duidelijk in het voordeel met 26% afname van het risico op progressie of sterfte (HR = 0,742; p = 0,012) en een 6 maanden langere mediane PFS (20,6 vs. 14,7 maanden). In de subgroep met ongunstige cytogenetica was het voordeel van ixazomib, met een HR voor de PFS van 0,543, minstens zo duidelijk als in de totale patiëntenpopulatie. De percentages tumorrespons (78,3 vs. 71,5%), CR (11,7 vs. 6,6%) en VGPR of beter (48,1 vs. 29,0%) lagen hoger in de ixazomib-groep. De overlevingsdata in deze interimanalyse laten nog geen (voorlopige) conclusie toe. De toxiciteit van de behandeling nam niet substantieel toe door de toevoeging van ixazomib aan lenalidomide/dexamethason, ook niet de cardiotoxiciteit of de perifere neuropathie. Op 20 november heeft de FDA de combinatie van ixazomib, lenalidomide en dexamethason goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom na een eerdere behandeling.14

Toegevoegde waarde voor idelalisib bij CLL

Samenstelling: Elke injectieflacon bevat 3,5 mg of 1 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib. Indicaties: Velcade is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubine of dexamethason voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij volwassen patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. Velcade is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen met 2 Velcade-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 Velcade-cycli te behandelen. Velcade kan worden gecombineerd met gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de Velcade-behandelcyclus toegediend na de Velcadeinjectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m². Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Velcade kan worden gecombineerd met dexamethason. Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de Velcade behandelcyclus. Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende SmPC. Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison. Een periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. Er worden negen Velcade behandelcycli toegediend. In cycli 1-4 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Melfalan 9 mg/m2 en en prednison 60 mg/m2 dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie: Combinatietherapie met dexamethason: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10 daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason 40 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en de dagen 8, 9, 10, 11 van de Velcade-behandelcyclus. Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 17 daagse rustperiode op de dagen 12-28. Deze periode van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason wordt oraal toegediend zoals hierboven aangegeven. Thalidomide 50 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1-14 en als het wordt verdragen wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg dd op de dagen 15-28. Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag. Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL): Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR CAP): Velcade wordt toegediend via een intraveneuze injectie of subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli met Velcade worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het eerst in cyclus 6 werd vastgesteld, twee bijkomende cycli met Velcade kunnen worden gegeven. Rituximab 375 mg/m2, cyclofosfamide 750 mg/

Janssen-Cilag B.V.

m2 en doxorubicine 50 mg/m2 worden op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken in de vorm van intraveneuze infusen toegediend. Prednison 100 mg/m2 wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke behandelcyclus met Velcade. Doseringsaanpassingen: Zie de SmPC voor aanbevolen doseringsschema’s en dosisaanpassingen in opeenvolgende cycli. Als Velcade wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de SmPC. Toediening: Velcade 3,5 mg bereide oplossing voor subcutaan gebruik wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of de buik (rechts of links). De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties. Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Velcade, kan ofwel een minder geconcentreerde Velcade-oplossing subcutaan worden toegediend (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie. Velcade 3,5 mg of 1 mg bereide oplossing voor intraveneus gebruik wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 0,9% NaCI. Tussen opeenvolgen de doses van Velcade moet minstens 72 uur zitten. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de SmPC van die geneesmiddelen voor additionele contra indicaties. Waarschuwingen: zie de uitgebreide informatie in de SmPC. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de SmPC van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een behandeling met Velcade wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist. Velcade 1 mg is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl Velcade 3,5 mg voor intraveneus of subcutaan gebruik is. Velcade mag niet intrathecaal toegediend worden. Tijdens de behandeling met Velcade dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met Velcade. De behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, anemie). Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de Velcade- behandeling en herstelde doorgaans tot baseline tegen de volgende cyclus. Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met de Velcade-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis Velcade het aantal bloedplaatjes worden bepaald. Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was tussen twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal neutrofielen was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de Velcade-behandeling en herstelde doorgaans tot baseline tegen de volgende cyclus. Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico lopen op infecties, moeten ze worden gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en onmiddellijk worden behandeld. Antivirale profylaxe wordt aanbevolen in verband met reactivatie van het herpes zoster virus bij patiënten die behandeld worden met Velcade. Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met Velcade, moet altijd een screening op het hepatitis B-virus (HBV) plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat een behandeling wordt gestart. Antivirale profylaxe moet worden overwogen. Raadpleeg de SmPC van rituximab voor bijkomende informatie. Bij behandeling met Velcade zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een infectie met het John Cunningham virus, leidend tot Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) en overlijden. Patiënten dienen op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Stop met Velcade wanneer PML wordt gediagnosticeerd en consulteer een PML-specialist. De behandeling met Velcade is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische neuropathie gemeld. Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die Velcade krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen. Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. De behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie. Er zijn meldingen geweest van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stop de behandeling met Velcade bij patiënten die PRES

24/08/15 11:13 ontwikkelen. Het ontstaan of verergeren van congestief hartfalen is gemeld tijdens de behandeling met Velcade. Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Zelden werden acute, diffuse, longziekten met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en ‘acute respiratory distress syndrome’ gemeld. Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd. Bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie is de blootstelling aan Velcade verhoogd. Deze patiënten dienen met Velcade te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit. Zie de SmPC voor aanbevolen dosisaanpassingen. Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en bij gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen. Omdat Velcade een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen. Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties werden soms gerapporteerd. De behandeling met Velcade dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. Interacties: Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)-isoenzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Patiënten die Velcade toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) moeten zorgvuldig gevolgd worden. Het gelijktijdig gebruik van Velcade met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamezapine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt niet aanbevolen aangezien de werkzaamheid kan verminderen. Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘soms’ en ‘vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met Velcade worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. Anticonceptie: Mannelijke patiënten en vrouwelijk patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. Zwangerschap en borstvoeding: Velcade mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand behandeling met Velcade noodzakelijk maakt. Er zijn geen klinische gegevens voor Velcade beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap. Het is niet bekend of Velcade bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Tijdens een behandeling met Velcade dient borstvoeding te worden gestopt. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Velcade uitgevoerd. Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra indiceerd tijdens zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het Thalidomide Celgene zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Velcade in combinatie met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de SmPC van thalidomide voor aanvullende informatie. Rijvaardigheid: Velcade kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken. Bijwerkingen: zie hiervoor de SmPC. De bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade het meest werden gemeld, zijn nausea, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, koorts, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie. Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade soms werden gemeld, zijn hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie. Het is belangrijk vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Verpakking: type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting met een koningsblauwe dop. Prijs: € 1.114,25 per flacon van 3,5 mg, € 312,81 per flacon van 1 mg. Uitgebreide productinformatie: op verzoek beschikbaar. Datum: april 2015. Voor de volledige bijsluitertekst verwijzen we u naar www.janssennederland.nl

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0615/0002

JAN verkorte 1217 HNI bijsl. 192x80 DEF NED 02.indd 1 elders in dit blad Velcade productinformatie - Productinformatie bij advertentie

Referenties:

1. San Miguel J. et al. J Clin Oncol. 2013;31(4):448-55. 2. Harousseau J-L et al. Blood. 2010; 116(19):3743-50

www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

De nieuwe PI3Kδ-remmer idelalisib wordt ontwikkeld voor de behandeling van CLL. De blindering van een fase III-studie met idelalisib bij CCL is onlangs voortijdig verbroken wegens ‘overweldigende effectiviteit’. Tijdens ASH 2015 werd een vooraf geplande interimanalyse gepresenteerd. De betreffende studie is een gerandomiseerd onderzoek van de combinatie idelalisib (of placebo) –bendamustine – rituximab bij patiënten met refractaire of recidiverende CLL na minimaal een eerdere behandeling. De interimanalyse betreft 207 patiënten in de idelalisib-groep en 209 in de placebogroep die mediaan 6 kuren hadden voltooid tot het tijdstip van de analyse. De mediane PFS in de idelalisib-arm was meer dan het dubbele van die in de placeboarm: 23 vs. 11 maanden (HR = 0,33; p = 2,8 x 10-14). Dit verschil vertaalde zich in bijna-halvering van het overlijdensrisico in de idelalisib-arm (HR = 0,55; p = 0,008). De mediane OS was in geen van beide groepen al bereikt. De uitkomsten waren even goed binnen de diverse subgroepen zoals patiënten met prognostische ongunstige risicofactoren waaronder patiënten met del (17p) of gemuteerd p53. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graderingen) in de idelalisib-arm waren neutropenie (63,3%) en pyrexie (41,5%), en in

MEDIDACT | Hematologie 27

ASH 2015

Anti-B-celmaturatie-antigen CAR bij MM Een eerste humane studie naar ‘chimeric antigen receptor’ bij MM laat zien dat CAR gericht tegen het B-cel maturatie-antigen (BCMA) een veelbelovende optie is bij gevorderd MM. Het BCMA dat zowel op normale als maligne plasmacellen tot expressie komt, lijkt een veelbelovend doelwit voor de behandeling van MM. In een fase I-studie deden de auteurs onderzoek naar CAR- gemodificeerde T-cellen gericht tegen BCMA bij 11 patiënten met gevorderd MM met een mediaan van zeven eerdere lijnen therapie. Voor CAR T-celinfusie (met 4 niveaus: 0,3 x 106, 1 x 106, 3 x 106 en 9 x 106 CAR T-cellen per kg) krijgen de deelnemers gedurende 3 dagen dagelijks chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide en fludarabine. Doel was het versterken van de activiteit van de CAR T-cellen door het verminderen van de endogene leukocyten. Een maand na de infusie toonden de twee patiënten die behandeld waren met de

In een fase II-studie gingen onderzoekers na of het toevoegen van eltrombopag – waarvan is aangetoond dat het het bloedbeeld bij ongeveer 40% van de patiënten verbetert – het resultaat van IST kan verbeteren. Hiervoor werden 88 patiënten met niet eerder behandelde SAA verdeeld in 3 cohorten. Ze ontvingen allen de standaard-IST met daarbij dagelijkse doseringen van 150 mg eltrombopag. In groep 1 en 2 werd eltrombopag – vanwege mogelijke hepatotoxiciteit – pas geïntroduceerd na hATG, van dag 14 tot 6 maanden (groep 1) of 3 maanden (groep 2). In het derde cohort werd eltrombopag vanaf de start gedurende 6 maanden toegediend in combinatie met hATG. De totale hematologische respons (OR) was na 6 maanden respectievelijk 80, 87 en 92%,

terwijl de complete respons (CR) op dat moment respectievelijk 33, 26 en 54% was. De OR en CR na 3 en 6 maanden was in alle groepen hoger dan historische responsen met IST. De behandeling werd bovendien door de meeste patiënten goed verdragen. Snelle verbeteringen van het bloedbeeld ondersteunen het vroege gebruik van eltrombopag en IST bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd SAA, aldus de auteurs.17

MEDIDACT | Hematologie

11. Armand P, et al. Abstract 584, ASH 2015. 12. Lehrer-Graiwer J, et al. Abstract 542, ASH 2015. 13. Tedeschi A, et al. Abstract 495, ASH 2015. 14. Moreau P. Abstract 727, ASH 2015. 15. Zelenetz AD, et al. Abstract LBA-5, ASH 2015. 16. Abbas Ali S, et al. Abstract LBA-1, ASH 2015. 17. Townsley DM, et al. Abstract LBA-2, ASH 2015.

Mw. drs. M. Bedaf en dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalisten

3. Giagounidis A, et al. Abstract 92 , ASH 2015. 4. Miao I, et al. Abstract 429, ASH 2015. 5. Burchert A, et al. Abstract 599, ASH 2015. 6. Stone RM, et al. Abstract 6, ASH 2015.

WITH VELCADE

Our Commitment to Hematology

VISTA study1

Median OS: 56.4 mo

Increased partial and complete responses with # VMP-cycles2 PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337)

250

Median TFI: 19.4 mo (mTFI @ CR: 29.0 mo) Median PFS: 21.7 mo Median TTNT: 30.7 mo (mTTNT @ CR: 37.8 mo)

Newly diagnosed multiple myeloma patients not eligible for ASCT

128

200

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0615/0002

134

135

136

92

93

95

98

102

30 36 Weeks

42

48

54

>54

109

65

50 0

133

119

150 100

132

129

12 6

12

57 18

73

24

84

Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP

“Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game.” Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA

Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

Janssen-Cilag B.V.

62441_Vel_adv_HNI-192x271-5_NL.indd 1

28

10. Yasenchak CA, et al. Abstract 814, ASH 2015.

START

Toevoegen van eltrombopag aan de standaardbehandeling bij ernstige aplastische anemie verbetert de uitkomsten

Het toevoegen van eltrombopag aan de standaardbehandeling bij ernstige aplastische anemie (SAA) verbetert de uitkomsten. En dat is bijzonder, aangezien de vooruitzichten voor deze patiënten al 30 jaar niet verbeterd waren. De standaardbehandeling van SAA bestaat uit een hematopoëtische stamceltransplantatie of immunosuppressieve behandeling (IST) met antithymocytenglobuline (hATG) en cyclosporine. Ondanks de inspanningen van de afgelopen 30 jaar om de uitkomsten voor SAA-patiënten te verbeteren, is de totale hematologische respons blijven steken op 60-65%, waarvan niet meer dan 10% een volledige respons bereikt.

9. Plesner T, et al. Abstract 507, ASH 2015.

2. Despotovic JM, et al. Abstract 73, ASH 2015.

CR rate: 30%

Eltrombopag bij ernstige aplastische anemie

8. Usmani S, et al. Abstract 29, ASH 2015.

1. Pasi KJ, et al. Abstract 1087, ASH 2015.

38

hoogste dosering de sterkste reacties. Eén patiënt bereikte twee maanden na de infusie een complete remissie. Bij de andere patiënt was geen myeloom meer detecteerbaar in de beenmergplasmacellen, maar er was nog geen complete remissie bereikt. Van de zes patiënten behandeld met de laagste twee doseringen had een patiënt een korte gedeeltelijke remissie van twee weken en de andere vijf stabiele ziekte. Toxiciteit was mild bij patiënten die de laagste dosis ontvingen, terwijl bij patiënten die de hoogste dosis kregen het cytokinereleasesyndroom optrad.16

7. Maury S, et al. Abstract 1, ASH 2015.

Referenties

Best response (n)

de placeboarm neutropenie (59,9%) en misselijkheid (34,4%). Tot de ernstige bijwerkingen (graad 3/4) behoorden (koortsende) neutropenie in de idelalisib-arm en neutropenie en anemie in de placeboarm. Afwijkende transaminasewaarden kwamen vaker voor in de idelalisib-arm, ook die van graad 3 of 4. Idelalisib is sinds kort in de EU in combinatie met rituximab geregistreerd voor eerste- en tweedelijnsbehandeling van CLL.15

07-07-15 09:47

Pediatrische t(8:21)-AML

Impact van cytogenetische afwijkingen en hoog gedoseerde inductietherapie bij pediatrische t(8:21)-AML Pediatrische AML-patiënten met in hun kankercellen zowel t(8:21) als trisomie 4 lijken een relatief slechte prognose te hebben. Ook komen bij t(8:21)-AMLpatiënten na een inductiebehandeling met hoog gedoseerd etoposide, cytarabine of anthracycline recidieven minder vaak voor en is de overlevingskans significant hoger, zo blijkt uit een recent in het Journal of Clinical Oncology gepubliceerde grote retrospectieve studie. Eerste auteur Kim Klein en haar promotor prof. dr. Gertjan Kaspers (afdeling Kinderoncologie, VUmc) lichten de implicaties toe. “Deze resultaten geven richting aan het opzetten van internationale prospectieve studies.” “De prognose van kinderen met AML is mettertijd verbeterd,” zegt Gertjan Kaspers. “70-75% overleeft. Maar bijna de helft krijgt uiteindelijk toch een recidief en vervolgens een intensieve behandeling, vaak hoog gedoseerde chemotherapie met een allogene stamceltransplantatie. Gelukkig is ook na recidief de kans op overleving hoog, maar de langetermijneffecten van zo’n behandeling zijn nog onduidelijk.”

Internationale data bundelen De huidige studie betreft gegevens van 19 verschillende studiegroepen die deel uitmaken van de internationale I-BFM-studiegroep (zie kader) en is geïnitieerd door Kaspers en de Britse onderzoekster Brenda Gibson. Het is voor deze organisatie zo ongeveer de 20e AML-studie en met een cohort van 916 kinderen en adolescenten de grootste retrospectieve studie op dit gebied. Kim Klein raakte er bij betrokken in het kader van haar promotie-

AML is t(8;21)-AML en deze vorm komt bij kinderen frequenter voor dan bij volwassenen. Het overlevingspercentage loopt op tot 90%, maar wereldwijd worden in deze groep relatief hoge percentages recidieven gezien, tot wel 30-40%. De vraag was of dat zou kunnen samenhangen met de wijze van behandeling, of dat bepaalde genetische subgroepen het slechter doen. Dergelijke bevindingen zouden vervolgens prospectieve studies rechtvaardigen, waarbij kinderen worden behandeld op basis van (cyto)genetische karakterisering.” Een vraag die Klein nu verder wil uitzoeken is in hoeverre pediatrische AML (cyto)genetisch verandert onder invloed van de behandeling.

Hoog gedoseerde chemotherapie Het is al langer bekend dat het AML-ETOfusie-eiwit dat bij t(8:21)-AML wordt geproduceerd vaak samengaat met additionele karyotypische veranderingen, zoals verlies van sekschromosomen of van de lange arm van

Mogelijk wordt het in de eerste twee kuren inzetten van etoposide of hoge gedoseerd cytarabine een interessant onderzoeksthema onderzoek naar de prognostische impact van verschillende klinische en biologische aspecten van pediatrische AML. “De uitdaging was om alle internationale gegevens te bundelen en bij door de chromosomale translocatie t(8;21) gekarakteriseerde AML na te gaan of additionele cytogenetische afwijkingen, mutaties in cKIT- en RAS-genen en specifieke kenmerken van de diverse behandelingen voorspellende waarden zouden kunnen hebben voor het ziektebeloop. 10-15% van

chromosoom 9 (del(9q)), trisomie 8, trisomie 4 of veranderingen in de lange arm van chromosoom 7. Bovendien is bij respectievelijk 24 en 15% sprake van mutaties in de cKIT- en RASsignaleringsroutes. Opvallend in deze studie is dat eigenlijk alleen trisomie 4 een significante slechtere overleving laat zien. Del(9q) verlaagt de kans op complete remissie (p = 0,01). Verder is een belangrijke uitkomst dat – in de eerste inductiebehandeling – anthracycline in doses hoger dan 150 mg/m2 en etoposide in doses

I-BFM-SG In 1975 werd door Duitsers uit Berlijn, Frankfurt en Münster de BFM-studiegroep opgericht ten behoeve van kinderen en adolescenten met leukemie en lymfoom. Vanaf 1987 werd de studiegroep aangevuld met soortgelijke studiegroepen uit Oostenrijk, Frankrijk/België, Duitsland, Italië en Nederland. Van deze internationale BFM-studiegroep (I-BFM-SG) zijn inmiddels 28 studiegroepen van 34 landen lid, waaronder landen uit Zuid- en MiddenAmerika en het Midden-Oosten, en men beschikt over een secretariaat en een gekozen voorzitter. Binnen de I-BFM-SG houden subgroepen zich bezig met uiteenlopende ziektebeelden. Gertjan Kaspers is er al vanaf 1990 bij betrokken. “In het begin was het een netwerkclub en vervolgens zijn we elkaars resultaten naast elkaar gaan leggen en kwamen de eerste retrospectieve studies van de grond, vooral op het gebied van ALL. In 1999 werd ik voorzitter van de AML-commissie van de I-BFM-SG en kwam er meer aandacht voor studies naar myeloïde leukemie. We hebben in dat kader trouwens ook internationale behandelstudies opgezet.”

K. Klein en prof. dr. G. Kaspers, afdeling Kinderoncologie, VUmc

hoger dan 500 mg/m2 op eindpunten als recidiefkans en overleving een beter resultaat lieten zien. Hetzelfde gold voor in de eerste of tweede inductiebehandeling toegediende hoog gedoseerd cytarabine (3 g/m2).

Bij kinderen “Er zijn veel behandelschema’s voor AML bij volwassenen waarbij de hoge dosis cytarabine pas na de eerste twee kuren wordt ingezet,” zegt Kaspers. “Ook de etoposide is interessant, want vaak wordt de vraag gesteld of etoposide überhaupt relevant is en we laten zien dat het voor dit type leukemie wel degelijk toegevoegde waarde zou kunnen hebben.” Klein: “Onze studie laat voor het eerst zien dat cumulatieve etoposide geassocieerd is met een betere uitkomst, maar we zouden dat prospectief moeten valideren. Een Engelse gerandomiseerde AML-studie bij volwassenen liet dit etoposide-effect niet zien, maar kinderen zijn geen kleine volwassenen en ook bij t(8;21)-AML zouden er wel eens subtiele verschillen kunnen bestaan tussen kinderen en volwassenen.”

Interessante onderzoeksthema’s Wat is nu de praktische impact van de bevindingen? Kaspers: “We willen als I-BFM-SG graag nieuwe behandelingen voor pediatrische AML testen en een steering committee van vertegenwoordigers uit Noorwegen, Nederland, België en Hongkong, het zogeheten NOPHODBH-consortium, werkt momenteel gezamenlijk aan behandelprotocollen. Daarnaast hebben het Duitse BFM-consortium, een Engels-Frans consortium en ook groepen uit Polen, Tsjechië en Italië hebben interesse getoond. Het zou mij niet verbazen als het in de eerste twee kuren inzetten van etoposide of hoge gedoseerd cytarabine interessante onderzoeksthema’s worden.”

Hartschade Een kanttekening bij een dergelijke intensivering van chemotherapie zijn de in dit cohort nog onvoldoende in kaart gebrachte langetermijngevolgen. “Omdat er publicaties zijn over secundaire maligniteiten is er tamelijk veel discussie over toepassing van etoposide bij kinderen,” weet Klein. “Toch hebben we in ons cohort uiteindelijk slechts twee kinderen met een secundaire maligniteit gezien. Verder is van anthracyclines bekend dat ze boven een bepaalde dosering op termijn hartschade kunnen veroorzaken. Hierover hadden wij in dit cohort geen informatie. Overigens zijn er inmiddels vergelijkbare middelen ontwikkeld met een gunstiger bijwerkingsprofiel.” Kaspers: “Daarnaast zijn er geneesmiddelen in opkomst met veel specifiekere aangrijpingspunten, zoals Mylotarg®, een tegen CD33 gericht monoklonaal antilichaam waaraan het zeer toxische calicheamicine is gekoppeld. Maar het is natuurlijk afwachten hoe deze nieuwe middelen het gaan doen bij onze patiënten, bijvoorbeeld hoe snel de leukemie ontsnappingsmechanismen ontwikkelt.” Klein: “Daarnaast zijn er tegenwoordig ook KITremmers beschikbaar. Al had de activerende cKIT-mutatie weinig effect op de prognose in ons cohort, we weten nu wel heel precies hoeveel kinderen eventueel voor zo’n remmer in aanmerking zouden komen.” Klein K, Kaspers G, Harrison CJ, et al. Clinical impact of additional cytogenetic aberrations, cKIT and RAS mutations, and treatment elements in pediatric 9(8;21)-AML: results from an international retrospective study by the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. J Clin Oncol. 2015 Nov 16.

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

MEDIDACT | Hematologie 29

Chronische immunotrombocytopenie

Eltrombopag ook geschikt voor kinderen met chronische immunotrombocytopenie Nadat eerder is aangetoond dat eltrombopag veilig en effectief is bij volwassenen met chronische symptomatische immunotrombocytopenie, blijkt het middel ook inzetbaar bij kinderen. De resultaten van de internationale studie verschenen onlangs in the Lancet. [PETIT2 – een tweedelige, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial – werd uitgevoerd bij 38 centra in 12 landen. In totaal werden 92 kinderen (1-17 jaar) met chronische immunotrombocytopenie en trombocytenaantallen van minder dan 30 x 109/l 2:1 gerandomiseerd naar de trombopoëtinereceptoragonist eltrombopag of placebo. Na een dubbelblinde periode van 13 weken volgde een 24 weken durende openlabel

was het percentage patiënten dat – zonder rescue-therapie – trombocytenaantallen van ten minste 50 × 109/l behaalde gedurende minimaal zes weken tijdens week 5 tot en met week 12 van de dubbelblinde periode.

Vergelijkbare responsen Van de eltrombopag-groep bereikten 25 (40%) patiënten het primaire eindpunt, in vergelijking met één (3%) patiënt uit de placebo-

Veiligheid

Verhoudingsgewijs hadden minder patiënten die eltrombopag kregen WHO-graad 1-4-bloedingen behandeling waarin alle deelnemers eltrombopag ontvingen. De primaire uitkomstmaat

in alle vooraf naar leeftijd gestratificeerde subcohorten (eltrombopag versus placebo: 39 versus 10% bij deelnemers van 12-17 jaar, 42 versus 0% bij deelnemers van 6-11 jaar, en 36 versus 0% voor deelnemers van 1-5 jaar). Verhoudingsgewijs hadden minder patiënten die eltrombopag kregen (23 van de 63 patiënten; 37%) WHO-graad 1-4-bloedingen aan het eind van de dubbelblinde periode dan degenen die een placebo kregen (16 van de 29 patiënten, 55%). Tijdens de 24 weken openlabel behandelingsperiode bereikten 70 (80%) van de 87 patiënten ten minste eenmaal een trombocytenaantal van 50 × 109/l of meer.

groep (odds ratio 18,0; 95%-BI 2,3 tot 140,9; p = 0,0004). De responsen waren vergelijkbaar

Bijwerkingen die vaker voorkwamen in de eltrombopag-groep dan in de placebogroep waren: nasofaryngitis (11 [17%] patiënten), rinitis (10 [16%] patiënten), bovensteluchtweginfectie (7 [11%] patiënten) en hoesten (7 [11%] patiënten). Ernstige bijwerkingen traden op bij 5 (8%) van de patiënten die eltrombopag kregen en bij 4 (14%) die een

placebo kregen. Veiligheid bleek verder consistent tussen de openlabel en dubbelblinde periodes. Grainger JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T, et al. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2015, Jul 28.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Meet u serumferrit ine bij uw patiënt die

>20-25 bloedtransfusies heeft ontvangen?

500 mg

9g

Totale hoeveelheid ijzer in het lichaam (gezond persoon)1

Hoeveelheid ijzer in 2 eenheden bloed2

Totale hoeveelheid ijzer na 20 eenheden bloed

0 4 1 5 E X J 3 8 8 2 79

4g

Exja 249 Adv 258x193,5.indd 1

30

MEDIDACT | Hematologie

07-10-2015 10:27

Risicoclassificatie MM

Verbeterde risicoclassificatie multipel myeloom Een internationale groep onderzoekers, onder leiding van prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC), combineerde het International Staging System (ISS), FISH-markers en genexpressieclassificatoren tot nieuwe risicoclassificaties voor patiënten met multipel myeloom. De uitkomsten werden recentelijk beschreven in Blood. risicoclassificaties te komen. Ze gebruikten hiervoor de datasets van de Dutch-Belgium Hemato-Oncology Group, German-speaking

De overleving van patiënten met multiple myeloom varieert sterk, van minder dan twee tot meer dan 20 jaar. Een adequate inschatting van de prognose is niet alleen belangrijk om een behandelkeuze te maken, maar ook om hoogrisicopatiënten te selecteren die een alternatieve behandeling nodig hebben.

Momenteel worden klinische en biologische risicomarkers onafhankelijk van elkaar gebruikt. Een groep Europese en Amerikaanse onderzoekers combineerde International Staging System (ISS)-, FISH-markers en genexpressie (GEP)-classificatoren om tot nieuwe

Myeloma Multicenter Group (HOVON65/ GMMG-HD4), University of Arkansas for Medical Sciences-TT2 (UAMS-TT2), UAMSTT3, Medical Research Council-IX, Assessment

100%

Totale overleving

75%

50%

EMC92 = SR

25%

EMC92 = HR

0%

Standaard Hoog

24 HR 1 2,8

Carfilzomib bij MM

of Proteasome Inhibition for Extending Remissions, en Intergroupe Francophone du Myelome (IFM-G), met een totaal aantal patiënten van 4.750.

Vier risicogroepen Naast ISS werden er 20 risicomarkers geëvalueerd, waaronder t(4;14) en deletie van

De EMC92-ISS-classificatie is een goede kandidaat om patiënten in een klinische trial te stratificeren

Nieuwe risicoclassificatie

0

Korte berichten

48

Maanden 95%-BI

p

(2,3-3,4)

≤ 1e-15

N = 1.094, aantal gebeurtenissen: 504

72 Proportie 82% 18%

17p (FISH), EMC92 en UAMS70 (GEP). Van alle onderzochte en bestaande risicoclassificaties bleek de combinatie EMC92 en ISS de sterkste voorspeller voor de totale overleving van patiënten met multipel myeloom, wat resulteerde in een classificatie bestaande uit vier groepen. De mediane overleving was 24 maanden voor de hoogste risicogroep (17%), 47 en 61 maanden voor de intermediaire risicogroepen, en de mediaan was na 96 maanden voor de laagste risicogroep (38%) nog niet bereikt. De EMC92-ISS-classificatie is hiermee volgens de auteurs een geschikte nieuwe prognostische tool, gebaseerd op zowel biologische als klinische parameters, en een goede kandidaat om patiënten in een klinische trial te stratificeren. Kuiper R, van Duin M, van Vliet MH, et al. Prediction of high- and low-risk multiple myeloma based on gene expression and the International Staging System. Blood. 2015;126:1996-2004.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Figuur. Overlevingscurves EMC92-ISS, FISH en ISS

EXJADE® 125 mg, 250 mg en 500 mg dispergeerbare tabletten. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. Samenstelling: Dispergeerbare tabletten met 125 mg, 250 mg of 500 mg deferasirox. Indicaties: Behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major. Behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontra-indiceerd of inadequaat is bij: patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 tot 5 jaar; patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele bloedtransfusies (<7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 jaar en ouder; patiënten met andere anemieën in de leeftijd van 2 jaar en ouder. Behandeling van chronische ijzerstapeling waarbij chelatietherapie noodzakelijk is en wanneer deferoxaminebehandeling gecontra-indiceerd of inadequaat is bij patiënten in de leeftijd van 10 jaar en ouder met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen. Dosering: Exjade dient eenmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip. De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren.Transfusiegerelateerde ijzerstapeling: De aanbevolen startdosering is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Overweeg 30 mg/kg lichaamsgewicht bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer >4 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen. Overweeg 10 mg/kg per dag bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer <2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen. Overweeg voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine een startdosering van Exjade die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine. Serumferritine elke maand controleren; dosis indien nodig elke 3 tot 6 maanden aanpassen (in stappen van 5 tot 10 mg/kg) op basis van de serumferritinewaarde. Doses hoger dan 40 mg/kg worden niet aanbevolen. Overweeg staken Exjade als de serumferritine consequent lager is dan 500 microgram/l.Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen: De aanbevolen startdosering is 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Serumferritine elke maand controleren; na elke 3 tot 6 maanden dosisverhoging overwegen (in stappen van 5 tot 10 mg/kg) wanneer LIC ≥7 mg Fe/g dw of serumferritine voortdurend >2000 µg/l is en geen afnemende tendens laat zien en Exjade goed wordt verdragen. Doses hoger dan 20 mg/kg worden niet aanbevolen. Wanneer LIC niet is bepaald en het serumferritine ≤2000 µg/l is, dient de dosis niet hoger te zijn dan 10 mg/kg. Wanneer LIC <3 mg Fe/g dw of serumferritine <300 µg/l moet de behandeling worden gestopt. Opnieuw starten van de behandeling kan niet worden aanbevolen. Speciale patiëntgroepen: Bij pediatrische patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen dient de dosis niet hoger te zijn dan 10 mg/kg. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie moet de dosering aanzienlijk worden gereduceerd gevolgd door geleidelijke verhoging tot maximaal 50%. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor deferasirox of voor één van de hulpstoffen. Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën. Patiënten met geschatte creatinineklaring <60 ml/min. Waarschuwingen: Serumcreatinine bepalen vóór aanvang therapie. Bepalen serumcreatinine, creatinineklaring en/of plasmacystatine C-spiegels in de eerste maand na start of wijziging van de therapie met Exjade wekelijks, en hierna maandelijks controleren. Testen op proteïnurie maandelijks uitvoeren. Indien nodig dosis aanpassen of therapie onderbreken. Bij blijvende verhoging van serumcreatinine en persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie (bijv. proteïnurie), ondanks dosisverlaging en onderbreking, moet patiënt worden doorverwezen naar nefroloog. Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van de serumcreatinine bij patiënten met een verhoogd risico op niercomplicaties zoals bij het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie onderdrukken. Bij aandoeningen met als mogelijke complicatie een verstoord zuur-base-evenwicht, moet deze op klinische indicatie gecontroleerd worden. Serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase controleren vóór start van de behandeling, tweewekelijks in de eerste maand en daarna maandelijks. Exjade wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten vanwege een hogere frequentie van bijwerkingen. Er is melding gemaakt van bovenste gastro-intestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die Exjade kregen. Er zijn ook meldingen geweest van fatale gastro-intestinale bloedingen, in het bijzonder bij oudere patiënten met hematologische maligniteiten en/of een verlaagd aantal bloedplaatjes. Indien Stevens-Johnson-syndroom of een andere ernstige huidreactie wordt vermoed, dient Exjade onmiddellijk te worden gestopt zonder herstart van de behandeling. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties dient Exjade te worden gestaakt. Niet opnieuw geven na een overgevoeligheidsreactie vanwege het risico op een anafylactische shock. Gehoor- en oogtesten voorafgaand aan behandeling en daarna jaarlijks worden aanbevolen. De tabletten bevatten lactose. Exjade niet gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Exjade wordt afgeraden. Interacties: Exjade mag niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën. Een nauwgezette klinische controle is vereist bij combinatie met anticoagulantia en met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben (zoals NSAID’s, corticosteroïden, orale bisfosfonaten). Gelijktijdig gebruik met krachtige UGT-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne kan resulteren in verlaagde werkzaamheid van Exjade; serumferritine controleren tijdens en na combinatie en zo nodig Exjade dosering aanpassen. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, ergotamine). Vermijd combinatie van Exjade met repaglinide (een CYP2C8 substraat); glucosespiegels controleren indien combinatie onvermijdelijk is. Interactie met andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten. Het gelijktijdig gebruik van Exjade met theofylline (CYP1A2-substraat) wordt niet aanbevolen. Voor stoffen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP1A2 en die een smalle therapeutische index hebben (bijv. clozapine, tizanidine) geldt hetzelfde. Gelijktijdig gebruik van Exjade tabletten met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden. Bijwerkingen: Zeer vaak: bloedcreatininestijgingen. Vaak: hoofdpijn, diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie, transaminasestijgingen, rash, pruritus, proteïnurie. Soms: angst, slaapstoornissen, duizeligheid, immatuur cataract, maculopathie, gehoorverlies, faryngolaringeale pijn, gastro-intestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis, hepatitis, cholelithiasis, pigmentatiestoornissen, renale tubulopathie, glycosurie, koorts, oedeem en moeheid. Raadpleeg voor een volledig overzicht van de bijwerkingen de SmPC. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering verkorte SmPC: Juli 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

Grote verschillen in Europa Van alle hematologische maligniteiten hebben patiënten met hodgkinlymfoom in Europa gemiddeld de hoogste vijfjaars­ overleving, terwijl patiënten met acute myeloïde leukemie de slechtste over­ levingskansen hebben. In EUROCARE-5 – een studie gebaseerd op gegevens van 89 kankerregistraties in 29 Europese landen waaronder de Nederlandse Kankerregistratie – werden verder grote verschillen in overleving gevonden. De grootste verschillen tussen landen (> 10%) werden waargenomen bij maligniteiten die hebben geprofiteerd van therapeutische vooruitgang, zoals chronische myeloïde leukemie, chronische lymfatische leukemie, folliculair lymfoom, diffuus grootcellig B-cellymfoom en multipel myeloom. Bij hodgkinlymfoom werden kleinere verschillen (< 10%) waargenomen. Volgens de onderzoekers is het aannemelijk dat vertraagde of verminderde toegang tot innovatieve en passende therapieën heeft bijgedragen aan deze verschillen. IKNL, 30 november 2015

Antidotum idarucizumab

Referenties: 1. Gkouvatsos et al. Biochimica Et Biophysica Acta. 2012; 1820(3):188-202. 2. Shenoy et al. Blood. 2014; 124(6): 873-881.

Exj 244 SmPC_Juli15 192x54.indd 1

Op 19 november jl. heeft de Europese Commissie de handelsvergunning voor carfilzomib verleend. Carfilzomib (per injectie) in combinatie met lenalidomide en dexamethason is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minimaal één andere behandeling hebben gehad. Carfilzomib is hiermee de eerste irreversibele, selectieve proteasoomremmer die in de Europese Unie is goedgekeurd voor de behandeling in combinatie met de standaardtherapie voor patiënten met multipel myeloom. De goedkeuring is verkregen op basis van de resultaten van de ASPIRE fase III-studie, die aantoonden dat in vergelijking met de huidige standaardtherapie patiënten met multipel myeloom 8,7 maanden langer leefden na een behandeling met carfilzomib in combinatie met de huidige standaardbehandeling. Amgen, 3 december 2015

07-10-2015 10:34

JAKAVI® 5 mg / 15 mg / 20 mg tabletten. ▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. Samenstelling: Tablet met 5 mg / 15 mg / 20 mg ruxolitinib (als fosfaat). Indicaties: De behandeling van aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose (ook chronische idiopathische myelofibrose genoemd), post-polycythemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose. De behandeling van volwassen patiënten met polycythemia vera die resistent zijn tegen hydroxycarbamide of die dit middel niet verdragen. Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia, proteïnekinase-inhibitoren. Dosering: De aanbevolen startdosering bij myelofibrose (MF) is 15 mg (aantal bloedplaatjes tussen de 100.000/mm³ en 200.000/mm³) en 20 mg (aantal bloedplaatjes >200.000/mm³) tweemaal daags. De aanbevolen startdosering bij polycythemia vera (PV) is 10 mg tweemaal daags. Maximale startdosering bij patiënten met het aantal bloedplaatjes tussen de 50.000/mm³ en 100.000/mm³ is tweemaal daags 5 mg en bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Jakavi kan met of zonder voedsel ingenomen worden. Een complete bloedtelling met inbegrip van een differentiële witte bloedceltelling dient voor de start van de behandeling te worden uitgevoerd en dient vervolgens elke 2 4 weken te worden gecontroleerd tot de dosering van Jakavi gestabiliseerd is. De behandeling moet worden gestaakt als het aantal bloedplaatjes lager is dan 50.000/mm³ of als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 500/mm³. Bij PV moet de behandeling ook onderbroken worden bij een Hb < 8 g/dl. De startdosering mag niet worden verhoogd tijdens de eerste vier weken van de behandeling en daarna mag de dosering niet vaker dan om de 2 weken worden verhoogd. De maximale dosering is tweemaal daags 25 mg. De behandeling mag worden voortgezet zolang de baten-risicoverhouding gunstig blijft. De behandeling moet echter na 6 maanden worden gestaakt indien er geen vermindering van de miltgrootte is of geen verbetering van symptomen sinds de start van de behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding. Waarschuwingen: Behandeling met Jakavi kan hematologische bijwerkingen veroorzaken waaronder trombocytopenie, anemie en neutropenie. Complete bloedtellingen dienen te worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd en indien nodig moet de dosering worden aangepast. De behandeling met Jakavi mag niet worden gestart voordat actieve ernstige infecties zijn verdwenen. Artsen moeten patiënten die Jakavi krijgen zorgvuldig observeren op verschijnselen en klachten van infecties en moeten meteen een geschikte behandeling starten. Tuberculose is gemeld als bijwerking bij MF: patiënten moeten voor de behandeling worden onderzocht op (in)actieve tuberculose. Stijgingen van de viral load van hepatitis-B, met of zonder stijgingen in ALAT en ASAT, zijn gemeld. Artsen moeten alert zijn op symptomen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). Bij PML-symptomen moeten doorverwijzing naar een neuroloog en passende diagnostische maatregelen overwogen worden. Indien PML vermoed wordt moet verder doseren worden uitgesteld tot PML is uitgesloten. Non-melanoma huidtumoren zijn gemeld. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen bij een verhoogd risico op huidkanker. De aanbevolen startdosering dient met ongeveer 50% te worden verlaagd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) of met leverfunctiestoornissen. Bij hemodialyse is de aanbevolen dosering bij MF 15 mg (1 dosis) of 20 mg (1 à 2 doses) (afhankelijk van de bloedplaatjeswaarde) en bij PV 10 mg (1 à 2 doses), toegediend na dialyse op uitsluitend de hemodialysedagen. Dosisaanpassing is aanbevolen wanneer toegediend met sterke CYP3A4-remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen. Interacties: Bij toediening van Jakavi met sterke CYP3A4-remmers moet de dosis van Jakavi met ongeveer 50% worden verlaagd en de patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op cytopenieën. Een 50% dosisverlaging moet worden overwogen wanneer geneesmiddelen gebruikt worden die tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen zijn. Bijwerkingen: Zeer vaak bij MF en PV: anemie, trombocytopenie, bloeding (met inbegrip van intracraniële en gastro-intestinale bloedingen, bloeduitstortingen en andere bloedingen), hypercholesterolemie, duizeligheid, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase. Zeer vaak bij MF: urineweginfecties, neutropenie, gewichtstoename, hoofdpijn. Zeer vaak bij PV: hypertriglyceridemie, hypertensie. Vaak bij MF en PV: herpes zoster. Vaak bij MF: flatulentie. Vaak bij PV: urineweginfecties, gewichtstoename, obstipatie. Soms bij MF: tuberculose. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Financiering verloopt via add-on. Datering verkorte SmPC: Maart 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

De European Medicines Agency (EMA) heeft op 25 november jl. idarucizumab goedgekeurd voor Europa. Idarucizumab kan het effect van de orale bloedverdunner dabigatran stoppen bij patiënten in spoedeisende situaties bij wie onmiddellijke neutralisatie vereist is. Er is op dit moment geen ander middel beschikbaar dat de werking van een bloedverdunnende behandeling specifiek en onmiddellijk kan opheffen. Uit onderzoek blijkt dat spoedeisende situaties zoals spoedoperaties of -procedures en levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen, jaarlijks bij 1 op de 50 patiënten met atriumfibrilleren die behandeld worden met een bloedverdunner, kan voorkomen. In klinische onderzoeken werden geen bijwerkingen gevonden die in verband werden gebracht met idarucizumab. Bovendien werd er geen pro-trombotisch effect waargenomen na toediening. Boehringer Ingelheim, 1 december 2015

Referenties: 1. SPC Jakavi 2015. 2. Nederlandse Vereniging voor Hematologie, richtlijn primaire myelofibrose. http://www.hematologienederland.nl/node/1168 (Geraadpleegd augustus 2015). 3. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-435.

Jak 073 V2_SmPC 192x54.indd 1

23-11-2015 12:06

MEDIDACT | Hematologie 31

Voor mBC-patiënten die falen op de behandeling met de eerste NSAI2

Dubbele remming, Dubbele effectiviteit In de BOLERO-2 studie (n= 724) een PFS van 4,1 maanden met placebo + exemestaan

Afinitor + exemestaan PFS

11,0 maanden

voor postmenopauzale vrouwen met gevorderde HR+, HER2– borstkanker, na recidief of progressie op NSAI1 In de BOLERO-2 studie reduceerde Afinitor + exemestaan het risico op progressie of overlijden met 62% vs. placebo + exemestaan 2

Hazard Ratio = 0,38 95% CI (0,31-0,48)

80

Kaplan-Meier medians 60

40

20

0 0

6

12

18

24

AFINITOR + exemestaan (N=485) Placebo + exemestaan (N=239)

30

36

42

48

54

60

Tijd (weken)

66

72

78

84

90

96

102

108

Log rank P value: <0.0001

Toevoeging van Afinitor aan exemestaan liet een PFS zien van 11,0 versus 4,1 maanden bij postmenopauzale vrouwen met HR+, HER2- gevorderde borstkanker, na recidief of progressie op een NSAI, in de onafhankelijke centrale beoordeling. In de lokale beoordeling (het primair eindpunt) bedroeg dit 7,8 vs. 3,2 maanden2

011 5 A F I 3 4 1 6 3 7

PFS waarschijnlijkheid (%)

100