SCHILDKLIER Dr. Frank Nobels Apr. Biol. Lieve Van Hoovels
OLVZiekenhuis Aalst-Asse-Ninove
INLEIDING
INLEIDING INLEIDING TSH
werkt via feedback van T4 en T3 op de hypofyse reflecteert zo wat hypofyse als abnormaal beschouwt TSH-regel • • •
Hypothalamus TRH
TSH ↑ = hypothyroidie
+
TSH nl = euthyroidie
Hypofyse TSH
TSH ↓= hyperthyroidie
+ Schildklier
Schildklierhormonen
INLEIDING T4 RI
hypothyroidie
TSH mU/L TSH RI
euthyroidie
hyperthyroidie
Vrij T4 nmol/L
TESTSTRATEGIE Screeningstest
TSH
Nicoloff et al. J Clin Endocrinol Metab 1990: 71: 553-558
TESTSTRATEGIE Screeningstest
TSH Elektrochemiluminescentie Foton
*Ru 2+
Ru 2+
H+ e-
TPA z
TPA + z
Ru 3+ Ru 2+ +
ePlatina elektrode M agneet
TPA e-
+
Sandwichprincipe Ru 2+ B B
B
Ru 2+ A
Ru 2+
W assen
Ru 2+ A
A
B B
B B
Ru 2+
B
Ru 2+ A
TESTSTRATEGIE Screeningstest
TSH
• Referentiewaarden: 0,4- 4,2 mU/L < National Academy of Clinical Biochemistry: Verlagen bovenste limiet naar 2,5 mU/L Reden: 95% gezonde vrijwilligers tussen 0,4-2,5 mU/L Baloch et al. Thyroid 2003: 13: 3-126
↑ Aantal patiënten met subklinisch hypothyroïdisme Kratzsch et al. Clin Chem 2005: 51: 1480-1486
Tot de beschikbaarheid van meer evidentie: RR= 0,4-4,2 mU/L behouden
UK guidelines for the use of thyroid function tests, juli 2006
INLEIDING CASUS 1 • Vrouw, 54 jaar • Klachten: vage klachten, voelt zich niet goed, moe • Laboratorium: ¾ TSH =
8,7 mU/L
Diagnose ?
(0,4-4,2)
INLEIDING CASUS 1 • Vrouw, 54 jaar • Klachten: vage klachten, voelt zich niet goed, moe • Laboratorium: ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
TSH = 8,7 mU/L (0,4-4,2) vrij T4 = 0,9 ng/dL (0,8-2,7) vrij T3 = 305 pg/dL (210-440) anti-TPO = >1000 IU/mL (<100) anti-thyroglobuline = 746 IU/mL (<80)
Diagnose ?
CASUS 1 T4 RI
hypothyroidie
TSH mU/L TSH RI
euthyroidie
hyperthyroidie
Vrij T4 nmol/L
TESTSTRATEGIE TSH Normaal
Verlaagd
Verhoogd
FT4/FT3
FT4
Laag
Normaal
Hoog
Centrale Hypothyroïdie
Subklinische Hyperthyroïdie
Hyperthyroïdie
Laag
Hypothyroïdie
Normaal
Hoog
Subklinische Hypothyroïdie
Centrale Hyperthyroïdie
Klee G. et al. J Clin Endocrinol Metab 1987: 3: 461-471
BEDENKING INLEIDING •
presentatie van schildklierpathologie frequent atypisch
•
lage drempel voor aanvraag schildkliertesten (TSH)
•
interpretatie meestal evident
•
MAAR : enkele pitfalls te kennen !
INLEIDING CASUS 2 • Man, 87 jaar • Kliniek: pneumonie • Laboratorium: Vrij T4 Vrij T3 TSH
opname 1,4 133 0,3
Diagnose ?
ng/dL (0,8-2,7) pg/dL (210-440) mU/L (0,4-4,2)
TESTSTRATEGIE TSH Normaal
Verlaagd
Verhoogd
FT4/FT3
FT4
Laag
Normaal
Hoog
Centrale Hypothyroïdie
Subklinische Hyperthyroïdie
Hyperthyroïdie
Laag
Hypothyroïdie
Normaal
Hoog
Subklinische Hypothyroïdie
Centrale Hyperthyroïdie
J Clin Endocrinol Metab 1987: 3: 461-471
Non-Thyroidal INLEIDINGIllness
een endocrinoloog ziet niet graag acuut zieke patiënten
ook andere hypofysehormonen ↓
+ effect van medicatie: corticoïden, dobutamine Van den Berghe. Eur J Endocrinol 2000; 143: 1-13
INLEIDING CASUS 2 • Man, 87 jaar • Kliniek: pneumonie • Laboratorium: opname na 1 wk na 6 wk Vrij T4 1,4 0,9 1,8 ng/dL (0,8-2,7) Vrij T3 133 172 322 pg/dL (210-440) TSH 0,3 7,5 2,5 mU/L (0,4-4,2) anti-TPO : <10 IU/mL (< 100) anti-thyreoglobuline : <20 IU/mL (<80) TSH-receptorAL : <0,9 U/L (< 1)
BEDENKING INLEIDING •
Bij ernstig zieke patiënten SK-testen voorzichtig interpreteren.
•
TSH, T3 en T4 doseren
•
Durven temporiseren
INLEIDING CASUS 3 • Vrouw, 57 jaar • Kliniek: frontale hoofdpijn, moe • Laboratorium: TSH =
1,2 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
0,54 ng/dL (0,8-2,7)
vrij T3 =
130 pg/dL (210-440)
Diagnose ?
INLEIDING CASUS 3 • Vrouw, 57 jaar • Kliniek: frontale hoofdpijn, moe • Laboratorium: TSH =
1,2 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
0,54 ng/dL (0,8-2,7)
vrij T3 =
130 pg/dL (210-440)
anti-TPO = <10 IU/mL (< 100) anti-thyreoglobuline = <20 IU/mL (<80) TSH-receptorAL = <0,9 U/L (< 1) LH = 5 IU/mL (PM: 7,7-58,5), FSH = 6 IU/mL (PM: 25,8-134,9) PRL = 15 µg/L (PM: 4,79- 23,3) cortisol = 8 µg/dL (ochtend= 6-20 µg/dL)
BEDENKING INLEIDING
•
Bij verdenking op hypofysepathologie : - niet screenen met TSH alleen : ook T3, T4
INLEIDING CASUS 4 • Vrouw, 23 jaar • Kliniek: 11 w zwanger • Laboratorium: TSH =
3,5 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
1,19 ng/dL (0,8-2,7)
anti-TPO = 1720 IU/ml (< 100)
Diagnose ? Aanpak ?
SK en INLEIDING ZWANGERSCHAP Thyrotroop effect van hCG
↑ TBG
↑ TSH (binnen normaalwaarden)
Wijziging immuunstatus
Dilutie TBG (nmol/L)
Hoge [oestrogeen]
Weken zwangerschap
TSH (mU/L)
hCG (IU/Lx 1000))
THYROIDALE STIMULATIE
Jood opname - Dagelijkse inname - Renaal verlies jood
Weken zwangerschap
Glinoer et al. Endocr Rev 1997; 3: 404-433
SK en ZWANGERSCHAP Moeder
3,5
3,5
3,5
3,5 3,1
2,5 2,3
TSH mIU/L 1,5 1,2
0,8
1,1
0,5 0,4
1,2
1,3
0,13
0,03
0,03
1ste Trimester
2de Trimester
10
20
0,4
3de Trimester 30
40
Weeks gestation Panesar et al. Ann Clin Biochem 2001;38: 329-332
TSH metingen bij 13,599 éénling- en 132 tweelingzwangerschappen Dashe et al. Obstet Gynecol 2005; 106: 753–757
INLEIDING CASUS 4 • Vrouw, 23 jaar • Kliniek: 11 w zwanger • Laboratorium: TSH =
3,5 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
1,19 ng/dL (0,8-2,7)
Moeder
anti-TPO = 1720 IU/mL (< 100) Kind
Diagnose ? Aanpak ?
brain development
SK en ZWANGERSCHAP kinderen op 7-9 j vrouwen met hypothyreose tijdens de zwangerschap
Haddow et al. N Engl J Med 1999; 341: 549-555
SK en ZWANGERSCHAP screening bij 1ste antepartum visite euthryeoot met ↑ TPOab (> 1500 KIU/L)
RCT
Negro et al. JCEM 2006; 91: 2587-2591
INLEIDING CASUS 4 • Vrouw, 23 jaar • Kliniek: 11 w zwanger • Laboratorium: TSH =
3,5 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
1,19 ng/dL (0,8-2,7)
anti-TPO = 1720 IU/mL (< 100)
• Behandeling: thyroxine : 2-2,4 µg/kg/d (150 µg/d voor 70kg) als zwanger ↔ 1,7-2,0 µg/kg/d (125 µg/d voor 70 kg) als niet zwanger controle na 1 m : bijsturen tot TSH < 2,5 mIU/L
Glinoer et al. BMJ 2007; 335: 300-302
INLEIDING CASUS 5 • Vrouw, 23 jaar • Kliniek: 11 w zwanger, hyperemesis gravidarum • Laboratorium: TSH =
0,1 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
2,92 ng/dL (0,8-2,7)
vrij T3 =
396 pg/dL (210-440)
Diagnose ? Aanpak ?
3,5
3,5
3,5
3,5 3,1
2,5 2,3
TSH mIU/L 1,5 1,2
0,8
1,1
0,5 0,4
1,2
1,3
0,13
0,03
0,03
1ste Trimester
2de Trimester
10
20
0,4
3de Trimester 30
40
Weeks gestation Panesar et al. Ann Clin Biochem 2001; 38: 329-332
INLEIDING CASUS 5 • Vrouw, 23 jaar • Kliniek: 11 w zwanger, hyperemesis gravidarum • Laboratorium: TSH =
0,1 mU/L (0,4-4,2)
vrij T4 =
2,92 ng/dL (0,8-2,7)
vrij T3 =
396 pg/dL (210-440)
argumenten voor Hashitoxicose of Graves ? - klinisch neg. (geen struma, geen opthalmopathie) - fam. anamnese neg. - anti-TPO : <10 IU/mL (< 100) - anti-thyreoglobuline : <20 IU/mL (<80) - TSH-receptorAL : <0,9 U/L (< 1)
= gestational hyperthyroidism → spontane resolutie
INLEIDING CASUS 6 • Vrouw, 50 jaar • Laboratorium: ¾ TSH = ¾ vrij T4 = ¾ vrij T3 =
20 mIU/L 1,1 ng/dL 225 pg/dL
Diagnose ?
(0,4-4,2) (0,8-2,7) (210-440)
INLEIDING CASUS 6 • Vrouw, 50 jaar • Laboratorium: ¾ TSH = ¾ vrij T4 = ¾ vrij T3 =
20 mIU/L 1,1 ng/dL 225 pg/dL
(0,4-4,2) (0,8-2,7) (210-440)
¾ anti-TPO = 25 IU/mL (<100) ¾ anti-thyroglobuline = 30 IU/mL (<80)
Diagnose ?
INLEIDING CASUS 6 • Vrouw, 50 jaar • Laboratorium: ¾ TSH = ¾ vrij T4 = ¾ vrij T3 =
20 mIU/L 1,1 ng/dL 225 pg/dL
(0,4-4,2) (0,8-2,7) (210-440)
¾ anti-TPO = 25 IU/mL (<100) ¾ anti-thyroglobuline = 30 IU/mL (<80)
Subklinische hypothyreose • Therapie: Thyroxine
INLEIDING CASUS 6 • Vrouw, 50 jaar • Controle laboratorium (na 12 weken) ¾ TSH = ¾ vrij T4 = ¾ vrij T3 =
23 mU/L 1,5 ng/dL 287 pg/dL
(0,4-4,2) (0,8-2,7) (210-440)
Non-compliance?
INTERFERENTIE INLEIDINGANALYSE HETEROFIELE ANTISTOFFEN (HAMA)
•
Human anti-mouse antibodies IgG en IgM Ab gericht tegen vnl. Fc fragmenten van muis Ig
•
Prevalentie in algemene populatie 0,2-15%
•
Ontstaan Na infusie met muis monoclonale Ab (diagnose, therapie) Door vaccins o.b.v. dierlijke Ig Sensibilisatie door onmiddellijk omgeving (dierenarts, boer,…)
•
Interferentie 1. 2.
Binding tussen capture Ab en signaal Ab : vals ↑ waarden Binding met capture Ab: sterische hinder analiet: vals ↓ waarden Dayan C. et al. Lancet 2001; 357: 619-624 Després N. et al. Clin Chem 1998; 44: 440-454
INTERFERENTIE INLEIDINGANALYSE
VALS POSITIEF DOOR NIET SPECIFIEK Fc BINDENDE Ab
Després N. et al. Clin Chem 1998; 44: 440-454
INTERFERENTIE INLEIDINGANALYSE HETEROFIELE ANTISTOFFEN (HAMA)
• Detectie → Herhaal analyse → Dilutie: niet-lineariteit bij aanwezigheid van HAMA → Test met een alternatieve methode → Verwijder interfererende HAMA (additie Ig, ethanol prec., blocking reagents)
• Preventie Gebruik van blocking reagents of chimere Ab in de routine analysemethoden Aanwezigheid van HAMA vermelden in medisch dossier van patiënt
Kellogg M. et al. Clin Chem 2008; 54: 1239-1247
BEDENKING INLEIDING • schildkliertesten worden veel aangevraagd • interpretatie meestal evident • enkele pitfalls te kennen ! wees op uw hoede als het niet helemaal klopt ! - centrale hypo- of hyperthyreose met nl TSH - in vivo interferenties : ziekte zwangerschap medicatie (corticoïden, amiodarone, …) - in vitro interferenties : vb. heterofiele antistoffen - zeldzame zaken (vaak familiaal): afwijkingen bindingseiwitten, TSH-resistentie, SK-hormoonresistentie, …
BEDENKINGEN INLEIDING
