Roken • Roken van tabak onder al zijn vormen → hoogste morbiditeit en mortaliteit onder de milieufactoren • Meest frequente oorzaak van te voorkomen sterfte! • Roken alleen → 1 dode op 6! • Schadelijk voor rokers en niet-rokers • Geïnhaleerde sigarettenrook → > 4000 verschillende elementen waaronder 43 gekende carcinogenen!
Carcinogenen in tabaksrook • Teer, polycyclische aromatische kws, benzopyreen en nitrozamine • Carcinogene metalen zoals arseniek, nikkel, cadmium en chroom • Mogelijke promotors zoals acetaldehyde en fenol • Toxines voor cilia: waterstofcyanide • CO interfereert met O₂ transport en verbruik • Irritantia zoals NO2 en formaldehyde
Carcinogenen in tabaksrook • Nicotine – alkaloïde → belangrijk bestanddeel van sigarettenrook, dringt door bloedhersenbarrière, stimuleert nicotinereceptoren in de hersenen – verantwoordelijk voor ↑ van hartslag en RR, ↑ doorstroming van coronairen, ↑ contractiliteit, ↑ hartdebiet en mobilisatie van VVZ – verantwoordelijk voor tabaksverslaving
Effect op de longen • Sigaretten roken: meest frequente oorzaak van emfyseem, chronische bronchitis - COPD - en longkanker • Rook → direct irriterend effect op de tracheobronchiale mucosa → ontsteking → ↑ mucusproductie → bronchitis → leukocyten naar de long → ↑ elastaseproductie → longbeschadiging en emfyseem
1
Longkanker en roken • Longkanker veroorzaakt door veel carcinogenen (vooral teer) en promoters uit sigarettenrook • Preneoplastische wijzigingen in tracheobronchiaal epitheel van rokers zijn dosisgebonden – Dosis ingenomen tabak uitgedrukt in ‘pakjaren’ bv. 1 pakje/dag gedurende 20 jaar = 20 pakjaren
• Incidentie van longkanker ~ aantal gerookte sigaretten
Vaatlijden en roken • AS en myocardinfarct meer bij rokers ~ aantal gerookte sigaretten • Oorzaken: ↑ neiging tot plaatjesaggregatie ↓ O₂ voorziening van het myocard (vaak wegens longziekten) ↑ O₂ behoefte en ↓ drempel voor ventrikelfibrillatie • Stoppen met roken ↓ risico op longkanker en coronair lijden Gaat risico niet volledig uitschakelen!
ZS en roken Foetus is bijzonder kwetsbaar voor de gevolgen van roken bij de moeder
ZS en roken • 10 sigaretten per dag – foetale hypoxie en foetale COhemoglobine spiegels > maternele – lager geboortegewicht, meer prematuriteit en ↑ incidentie van spontane abortus
• Bij de bevalling – premature ruptuur van de membranen, placenta praevia en abruptio placentae mogelijk
2
Passief roken • Sinds 1986 erkende risicofactor voor longkanker, ischemische hartziekten, acuut myocardinfarct • 1992: humaan carcinogeen • Vooral schadelijk voor jonge kinderen • Kinderen van rokers → ↑ longziekten, oorinfecties en astma • Roken van de moeder ↑ incidentie van SIDS Placenta previa
Abruptio
SIDS • Definitie: plotse dood van kind < 1 jaar zonder verklaarbare oorzaak na grondig onderzoek m.i.v. volledige autopsie, onderzoek van de sterfplaats en herzien van de klinische geschiedenis • Geen melding dat het kind gewoonlijk sterft terwijl het slaapt → term ‘wiegendood’ of cot death
Reumatoïde artritis (RA) • Chronische systeemziekte • Vooral gewrichten aangetast • Chronische niet suppuratieve proliferatieve synovitis met vernietiging van kraakbeen • Voortschrijdende handicaperende artritis
Reumatoïde artritis (RA) • Reumatoïde artritis ± 1 % van de bevolking 3-5V/1M • Vanaf 3e - 4e decade maar kan op elke leeftijd aanvangen • Symmetrische artritis, kleine gewrichten • Typisch: proximale interfalangeale en metacarpofalangeale gewrichten en distale interfalangeale gespaard • Axiale aantasting gewoonlijk beperkt tot de bovenste halswervelzuil, heupgewricht aantasting zeldzaam
3
RA • Niet specifieke chronische synovitis met proliferatie en hypertrofie van synoviale cellen • Infiltratie door lymfocyten en plasmacellen, lymfoïde nodules • Focale neerslag van fibrinoïd, haarden van celnecrose • Pannus: sterk gevasculariseerd, inflammatoir en hyperplastisch synovium, bedekt articulaire kraakbeenoppervlakken
RA • Later → periarticulair oedeem van weke weefsels • Klinisch typisch zwelling van proximale interfalangeale gewrichten en daarna → zwelling van andere gewrichten • Bij voortschrijden → pannus geërodeerd en uiteindelijk vernietigd, subarticulair bot aangetast, geërodeerd en gevuld met pannusweefsel
Botinvasie door pannus
RA • Fibrosering en calcifiëring → ankylose Periarticulaire ontsteking kan → lokale myositis en spieratrofie • Reumatoïde artritis → motorische handicap en kreupelmakende ziekte
4
RA • Reumatoïde subcutane nodules – ¼ der patiënten – gewoonlijk strekzijde van voorarm of andere gebieden onderhevig aan mechanische druk
• Andere – acute necroserende vasculitis – fibrineuze pleuritis, pericarditis – longfibrose – soms uveïtis en keratoconjunctivitis sicca (bij syndroom van Sjögren)
RA • Genetische predispositie – ontsteking is immunologisch gemedieerd
• Aard van de uitlokkende agentia niet duidelijk maar • CD4+ activatie – cytokine activatie van macrofagen en andere cellen in de gewrichtsholte – weefselvernietigende enzymen en andere inflammatoire mediatoren – zichzelf onderhoudende ontsteking
5
RA • B-cellen – Reumafactoren zijn auto Al tegen het Fcgedeelte van IgG
Chronische darmontsteking • Colitis ulcerosa – ziekte van Crohn • Macroscopisch – UC: rood, granulair, diffuus, geen verdikking toxisch megacolon, begint distaal – CD: dundarm in 40% dundarm & colon in 30% colon alleen in 30% discontinu, vernauwd lumen, aftoïde en serpigineuze ulcera, verdikte wand, fissuren, fistels
• Cytokines – CD4+ → stimuleren andere immuuncellen (B- en T-cellen) tot differentiatie maar activeren ook macrofagen
Colitis ulcerosa
Toxisch megacolon
Ziekte van Crohn
Chronische colitis microscopische verschillen Feature
UC
CD
Surface epithelium
Undulating or villous
Crypts
Branching and distortion Branching can but not later shortening and dominant atrophy
Mucin depletion
Yes
Mucus secretion Impaired
Minor degenerative changes
Little, unless active inflammation Slightly impaired or increased
6
Colitis ulcerosa
Ziekte van Crohn
Chronische colitis microscopische verschillen Ulceration
UC Various degree of epithelial de- and regeneration Very common
Crypt abscesses Basal Yes plasmocytosis
CD Aphthoid ulcers
Fewer Yes
Chronische colitis microscopische verschillen UC Paneth cell metaplasia
Common, reliable marker of IBD if distal Sarcoid granulomas Absent, unless at bases of ruptured crypts Oedema Little
CD cf. UC
In 60-70%
Marked
7
Chronische colitis microscopische verschillen
Amyloïdose • Extracellulaire afzetting van amorf eosinofiel materiaal dat aankleurt met kongorood • Onder polarisatiemicroscoop → groene dubbelbreking • Kan beperkt tot enkele organen -gelokaliseerd gelokaliseerd- of zeer uitgebreid – systeem - veralgemeende amyloïdose
UC Location of Mucosal, inflammation submucosal
CD Transmural
Type of Diffuse, dense, inflammation mixed cellularity, capillary congestion Pmn Less striking than in ASLC, but can be numerous
Discontinuous, patchy, focal infiltrates Fewer and less crypt abscesses
Amyloïdose • Meestal → in wand van kleine bloedvaten • EM → 7,5 tot 10 nm lange rigide, holle fibrillen, bestaan uit EW in “β-pleated sheet” configuratie • Kunnen ontstaan uit polypeptide fragmenten van verschillende aard • Amyloïdogeen als EW β-pleated configuratie kan aannemen • De polypeptiden → afbraakproducten van grotere EW als gevolg van proteolytische activiteit van macrofagen of neutrofielen
8
Amyloïdose Indeling op basis van chemische samenstelling • AL (lichte keten amyloïd afkomstig van plasmacellen en bestaat uit Ig lichte ketens) • AA (amyloïd geassocieerd, niet-Ig EW in de lever gesynthetiseerd) • Aβ- amyloïd in hersenletsels bij ziekte van Alzheimer
Amyloïdose • Veralgemeende amyloïdose – circulerende EW door proteasen in de circulatie afgebroken → amyloïdogene polypeptiden die veralgemeend kunnen worden afgezet
• Gelokaliseerde amyloïdose – amyloïdogene polypeptiden door omzetting van weefsel EW
Lever amyloid
9
Amyloïdose • Patiënten met AL-amyloïd – alle amyloïd deposities eenzelfde samenstelling (verschillen van patiënt tot patiënt)
• Bij ≠ pathogenetisch niet-verwante ziektebeelden (chronische ontstekingsprocessen, neoplasmata, familiale aandoeningen) → AA amyloid – serum amylase geassocieerd EW (SAA) acute fase EW dat normaal in de circulatie voorkomt doch ↑↑ bij ontsteking
Verschillende fasen van tumorvorming • Transformatie: overgang van normale cel o.i.v. carcinogenen (viraal, radiatie..) naar tumorcel • Progressie: proliferatie van tumorale cellen met mutaties, en verschijnen van genetisch onstabiele cellen → heterogene populatie met wisselende celeigenschappen van differentiatie en proliferatie
Amyloïdose • AA-amyloïd – bij alle patiënten zelfde samenstelling – amyloïdogene peptide (76 AZ) van serum amylase geassocieerd EW (SAA)
• Waarom bij sommigen amyloïd ontstaat en bij anderen niet → ? Waarom in sommige organen amyloïd meer dan in andere → ?
Multistep carcinogenese • Gatekeeper genen: regelen tumor groei door toegang (poort) te verlenen naar multistep carcinogenese bv. APC gen (→ colonCA), Rb (→ retinoblastoma), NF-1 (→ Schwannoma) • Caretaker genen (verzorgers) tasten genomische stabiliteit aan: mismatch repair genen, DNA repair genen bv. MSH2, BRCA-1, BRCA-2
Multistep carcinogenese • Verlies van caretaker genen → ↑ mutaties in alle genen, genen incl. gatekeeper genen • Bij patiënten met germline mutaties van caretaker genen → drie opeenvolgende gebeurtenissen nodig voor kanker inititatie • Meer risico bij aangeboren defect van gatekeeper genen
10
Initiatie en promotie • Initiatie door DNA beschadiging • Efficiënte scheikundige initiatoren – polycyclische KWS (na metabolisatie) – azokleurstoffen (aniline) – alkylerende verbindingen
• Fysische en biologische initiatoren fungeren als inhibitoren van celproliferatie • Geïnitieerde cellen: morfologisch niet te onderscheiden van normale cellen
Tumor progressie
Initiatie en promotie • Promotie: zeer traag proces, reversibel – Hyperplasie is een typisch effect van promotoren
• Promotoren: niet tumorigeen, induceren tumoren in geïnitieerde cellen • Effecten van promotoren zijn reversiebel – Hormonen → zeer goede promotoren
• Meeste carcinogenen → initiatoren en promotoren → complete carcinogenen
Verschillende fasen van tumorvorming • Invasie en metastase: kankercellen verspreiden zich lokaal in omgevende weefsels, breiden zich locoregionaal uit naar de lymfeknopen en metastaseren via de circulatie naar organen op afstand
11
Metastasen • Metastasen → gedragen zich als primaire tumoren → telkens opnieuw een nieuw micro-ecosysteem • Metastatische cascade: dochter metastasen gevormd uit metastasen • Elke stap → nieuwe micro-ecosystemen door interacties van kankercellen met omringende weefsels
Micrometastase • Secundaire tumor uit moedertumor: celgroepen hechten zich vast aan vaatwand en → nieuwe omgeving • Om te overleven → micrometastase blijft in buurt van bloedvat → kan rustig blijven en ontwikkelt eigen bloedvoorziening door VEGF en FGF
Mechanisme van invasie • Interactie tussen tumorcel en stromale cellen uit de omgeving, endotheelcellen en fibroblasten • Stroma → lokale steun voor overleving door voedingsstoffen en zuurstof • Lokale angiogenese → rol in overleving van maligne tumour
Mechanisme van invasie • Invasie → niet alleen bij kanker • Bij embryogenese en leukocyten bij ontsteking • Niet-tumorale cellen → zelfde moleculaire mechanismen als kankercellen voor invasie
Mechanisme van invasie • Celadhesie en beweging in invasieve processen zijn omgekeerd evenredig • ↓ adhesie van de tumorale cellen en aan omgevende matrix → ↑ loskomen van cellen uit primaire tumor en migratie van tumorale cellen
12
Mechanisme van invasie • CAM E-cadherine → glycoproteine op de celmembraan van epitheliale cellen → medieert Ca++ afhankelijke cel-cel adhesie • Differentiatiegraad ∼ E-cadherine expressie in tumorcellen • Integrines → mediërende rol in interactie met ECM: hogere integrine expressie ∼ invasie
Klinisch verloop van invasie • Zeer verschillend! • Lokaal invasieve tumoren zonder metastatisch groeipotentieel (basocellulaire epitheliomen) → lokale resectie eventueel gevolgd door radiotherapie: goede prognose
Mechanisme van invasie • Beweging van tumorale cellen: motogene cytokines • Bv. autocriene motiliteitsfactor, migratiestimulerende factor, scatter factor (hepatocyte growth factor) → dedifferentiatie en verhoogde beweeglijkheid van tumorale epitheelcellen
Klinisch verloop van invasie • Andere tumoren → snel invasief ~ graad van anaplasie • Uitzaaiing → lymfatisch (meeste epitheliomen) → hematogeen: sarcomen en hypernefroma • Tumorale ingroei in venen en arteriën → oorzaak van verspreiding
Moleculaire aspecten van invasie • EW van oncogenen en tumor suppressor genen → betrokken bij groeiregulatie • Activatie van oncogenen → stimuleert celproliferatie • Inactivatie van tumor suppressor genen → ongeremde celproliferatie → hyperplasie of tumorvorming
13
Moleculaire aspecten van invasie • Invasie promotor genen regelen aanmaak van lytische enzymen nodig om ECM en BM af te breken voor invasie → tumorale cellen kunnen hun plaats in het epitheel verlaten • Focalisatie van lytische activiteit → mechanisme van regulatie van activiteit van de lytische enzymen bij invasie
Mannen/ Vrouwen Vlaanderen – 2000 • 30.690 nieuwe kankers – 16.952 bij mannen – 13.738 bij vrouwen
1 op 3 Vlamingen zal ooit kanker krijgen! krijgen! • Leeftijd bij diagnose – 3/4 mannen ≥ 60 bij diagnose – 2/3 vrouwen ≥ 60 bij diagnose – 0,5% zijn kinderen (<15 jaar)
Dikkedarmkanker (VLK) mannen, 2000
vrouwen, 2000
Duitsland
Duitsland
Vlaanderen
Nederland
Oostenrijk ('98)
Vlaanderen Oostenrijk ('98)
Portugal
Verenigd Koninkrijk
Nederland Verenigd Koninkrijk
Portugal
Frankrijk ('98)
Frankrijk ('98)
Spanje ('98)
Spanje ('98)
Finland ('01)
Finland ('01) 0
20
40
60
80
0
ESR n/100.000
20
40
60
80
ESR n/100.000
Duitsland: Krebs in Deutschland, 2004; Finland:www.cancerregistry.fi; Nederland:www.ikc.nl/vvik/kankerregistratie; Portugal: Cancer in Portugal, Pinheiro PS. et al. 2002; Verenigd Koningkrijk:www.statistics.gov.uk/StatBase; Frankrijk, Spanje, Oostenrijk: Eucan database, 5.0, 1998
Pathogenese • Adenoma carcinoma sequentie • Hereditaire non-polyposis colorectale kanker (HNPCC - Lynch syndroom) = hereditaire mismatch repair – Deficiëntie in hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS, hPMS2 (hMLH1, hMSH2 meest frequent) veroorzaakt DNA replicatiefouten – Ook microsatelliet instabiliteit (MSI) genoemd – Immuunhistochemisch op te sporen! (triage voor genetisch onderzoek)
Colorectale poliepen • Inflammatoir: – benigne lymfoide – inflammatoire
• Neoplastisch: – adenoma (tubulair, T-V, villeus) – carcinoma in adenoma – polypoid carcinoma
14
Inflammatoire poliepen
Tubulair adenoma
Tubulovilleus adenoma
Villeuze tumor
Colorectale poliepen
Adenoma-carcinoma sequentie
• Solitair Ulcus Syndroom
• Familiale Adenomateuze Polyposis
15
Colorectale carcinogenese
Colorectale kanker • Sporadisch • 1-3% bij patiënten met IBD of FAP • Histologisch – Adenocarcinoma • Goed • Matig • Weinig gedifferentieerd
16
17
