Pathogenese van ziekte Prof. Dr. C. Cuvelier •Pathologie :λογος – παθος • Wetenschap die zich bezighoudt met de studie van veranderingen in het lichaam door ziekte teweeggebracht • Het ontstaan, de ontwikkeling en het verloop van deze wijzigingen
Pathologie Vier polen van ziekte etiologie) • oorzaak (etiologie • mechanismen van het ontstaan van de ziekte (pathogenese pathogenese) • structurele wijzigingen in cellen en organen (morfologische morfologische afwijkingen) afwijkingen • functionele gevolgen van deze morfologische afwijkingen (klinische klinische betekenis) betekenis
Technieken • Enzymhistochemie • Immuunhistochemie, immuuncytochemie • Elektronenmicroscopie, ultrastructurele histochemie en immunohistochemie • Op materiaal afkomstig van biopsie, autopsie of experimenteel weefsel
Pathologie • Basiswetenschappen – Moleculaire, microbiologische, immunologische en morfologische technieken
• Klinische praktijk in n het ziekenhuis – Studie van structuurveranderingen bij pathologische toestanden en syndromen
• Algemene: basisreacties van cellen en weefsels op abnormale stimuli aan de basis van ziekte • Speciale of Systemische: specifieke wijzigingen in organen en weefsels
Evolutie • 19e eeuw: lijk - autopsie • Vanaf WO II: orgaan operatie • 1960-70: biopsiecytologie • 1990: moleculen en genen • 2000: genoom, proteoom
PA Labo • Biopsie pathologie (Surgical pathology) • Cytopathologie • Autopsie pathologie: natuurlijke/ plotse onverwachte dood (forensic pathology) – In België is dit gerechtelijke geneeskunde
• Experimentele pathologie
1
Aangepaste myocyt
Celbeschadiging/adaptatie • Adaptatie door
• Niet aanpassen
atrofie hypertrofie hyperplasie celbeschadiging -irreversiebel - necrose -reversiebel -celdegeneratie
Normale myocyt
Reversibele schade
Celdood
Necrose • Necrose: onomkeerbaar, cel stopt functie • Uitgebreide necrose → ziekte • Celdood ≠ dood van individu = stoppen van hersenfunctie • Maar: veel cellen/ organen in dood individu kunnen blijven leven → organen voor transplantatie
Mechanismen van celbeschadiging • Verstoorde energieproductie energie uit oxidatieve fosforylatie ADP ATP PO₄
Celdegeneratie • Wijziging in functie en herkenbare structurele afwijkingen • Omkeerbaar maar kan → necrose • Gestoorde celfunctie door degeneratie kan klinisch → ziekte • Maar bij perfecte gezondheid → - constant degeneratie en necrose - evenwicht vernieuwing ~ celdood
Oorzaken van defecte energieproductie • Hypoglycemie • Hypoxie tgv verstoorde oxigenatie “ weefseldoorbloeding anemie wijzigingen in hemoglobine • Inhibitie van enzymen bv. cyanide • Loskoppelen van de oxidatieve fosforylatie bv. zwelling van mitochondriën
2
Oorzaken van gestoorde celmembraanfunctie • Productie van vrije radicalen: partikels met niet gebonden elektron in buitenste schaal → onstabiel bv. t.g.v. bestraling, gif (CCl₄ → CCl₃.) • Activatie van het C systeem: fosfolipase-achtige werking op celmembraan (cf. doden in immuunantwoord) • Lyse door enzymen: bv. lipasen, micro-organismen als C. perfringens
Celnecrose Morfologische tekenen • onmiddellijk: niets • na 6-8 u → LM wijzigingen bv. overlijden bij hartinfarct – autopsie onmiddellijk na † → niets te zien – als † na 2d → myocard necrose
Veranderingen bij necrose • Kern: karyorrhexis - karyolyse • Cytoplasma: eosinofiel na 6u, later vacuolisering en autolyse • Intracellulair Ca++ ↑ en verlies van Ca++ homeostase: Ca++ influx in cytosol • Ca++ activeert fosfolipasen, proteasen, ATP-asen en endonucleasen
3
Apoptose • Activatie van reeks gecoördineerde, geprogrammeerde gebeurtenissen uitgevoerd door een set van genproducten: apoptosoom
Apoptose
Apoptose
• Fysiologisch * embryonale morfogenese * homeostase: celpopulaties in weefsels in standhouden *verdedigingsmechanisme bij immuunreacties * cellen beschadigd door ziekte of schadelijke agentia * verouderen
• Voorbeelden: - embryogenese (implantatie, organogenese, involutie, metamorfose) - hormoondependente involutie (menses) - celdeletie bij prolifererende populaties - celdood bij tumoren - afsterven van neutrofielen bij ontsteking - afsterven van T & B cellen door gebrek aan cytokines
Menstruatie
4
Apoptose • Morfologisch: - verminderen van celoppervlak, cytoplasma dens, kernchromatine condenseert perifeer tegen kernmembraan, kern fragmenteert - blaasvorming aan celoppervlak, cytoplasma fragmenteert in apoptotische lichaampjes (organellen ± stukjes kernfragmenten)
Apoptose
Apoptose: Apoptose: afgeschilferde oppervlakkige cellen en crypte epitheelcellen
• Morfologisch: - parenchymcellen of macrofagen fagocyteren apoptotische celbrokjes, deze worden snel in de lysosomen afgebroken GEEN ONTSTEKING!
5
TUNEL kleuring
Normaal
Apoptose
Necrose
DNA gel
Cauwels et al, Nature Immunol 4: 387, 2003
6
Soorten necrose
Coagulatienecrose
• Coagulatienecrose: bv. myocardinfarct • Liquefactienecrose: door lysosomale enzymen, bacteriële toxinen → verweking en abcesvorming • Caseëuze of verkazende necrose: bij TB, geen extracellulaire hydrolasen en geen vervloeien van weefsel
Coagulatienecrose
Liquefactienecrose
Liquefactienecrose
Miliaire tuberculose
7
Soorten necrose
Steatonecrose
• Vetnecrose of steatonecrose: lipasen → triglyceriden: glycerol + FFA FFA + Ca++ → calciumzepen • Fibrinoïde necrose: plasma EW opstapeling in vaatwand, bij a.i.z. • Gangreneuze necrose of gangreen droog gangreen vochtig gangreen gasgangreen
Acute - chronische ontsteking • Zelfde stimuli als celschade → ontsteking in gevasculariseerd bindweefsel • Ontsteking is beschermend! • Doel : – Organisme verlossen van initiële schadelijke noxen, zoals bv. bacteriën of toxines – Gevolg van beschadiging - necrotische cellen en weefsels - verwijderen
8
Acute - chronische ontsteking • Ontsteking en herstel zijn mogelijk schadelijke verdedigingsmechanismen – Bv. ontstekingsreacties kunnen levensbedreigende overgevoeligheidsreacties op insectenbeten of geneesmiddelen veroorzaken
Acute - chronische ontsteking • Chronische ziekten als reumatoïde artritis, atherosclerose en longfibrose zijn gevolg van inflammatoire reactie • Herstel door fibrose kan mutilerende littekens opwekken, intestinale obstructie of gewrichtsbeweging beperken
Acute - chronische ontsteking • Vasculair en cellulair antwoord in ontsteking wordt bepaald door – chemische factoren uit plasma/ cellen – ontstekingsstimulus zelf – necrotische cellen of weefsels
Mechanismen van verhoogde permeabiliteit • Contractie van endotheel – histamine e.a. → onmiddellijk voorbijgaand antwoord, 15-30 min, in venules → vroege voorbijgaande doorlaatbaarheid
• Directe endotheelbeschadiging – door noxen, onmiddellijk aangehouden antwoord – uren → dagen op alle vaatniveaus → vroege aanhoudende doorlaatbaarheid
9
Mechanismen van verhoogde permeabiliteit
• Bij lichte/ matige thermische beschadiging, röntgen- of UV-stralen – Late aanhoudende doorlaatbaarheid na 212u
Leukocytenexsudatie en fagocytose • Leukocyten doden bacteriën en microben • Breken necrotisch weefsel en vreemd antigeen af, gaan ontsteking verlengen en weefselschade veroorzaken door lossen van enzymen, scheikundige mediatoren, toxische O2 radicalen
Leukocytenexsudatie en fagocytose • • • •
Marginatie en adhesie Emigratie naar een chemotactische prikkel Phagocytose en intracellulaire afbraak Activatie met extracellulair loslaten van leukocytenproducten
10
Marginatie en adhesie • Binding van adhesiemoleculen op leukocyten en endotheeloppervlak volgens sleutel-slot mechanisme • Adhesiemoleculen tot expressie gebracht door ontstekingsmediatoren, C factoren en cytokinen zoals Il-1 en TNF-α
Emigratie en chemotaxis • Monocyten/ macrofagen overleven langer in weefsel – gaan granulocyten vervangen – emigreren lang na neutrofielen
• Chemotactische factoren voor neutrofielen en monocyten worden in verschillende fasen van het antwoord geactiveerd
Marginatie en adhesie • Bv. C5a → ↑ van integrines LFA-1, Mac 1 & P150 op leukocyten, endotheel ligand is ICAM-1 • IL-1 → inductie van ELAM –1, ICAM-1, VCAM-1 • TNF-α bevordert adhesie door inwerking op leukocyten en endotheel
Emigratie en chemotaxis • Leukocyten chemotaxis: cellen bewegen via chemische gradiënt (chemotactische factoren) veroorzaakt door C5a, leukotriënen of bacteriële producten • Leukocyten oppervlak bevat receptoren voor chemotactische stoffen en door binding → activatie van intracellulaire processen
11
Fagocytose en degranulatie • Fagocytose is herkennen en vasthechten van op te nemen partikels door monocyten/ macrofagen • Door oppervlaktereceptoren voor Fc- en C3-fragmenten • Macrofagen verteren snel en efficiënt als ze gestimuleerd zijn bv. door IFN-γ Nature Immunol 2006; 7: 1143
Leukocytenactivatie en weefselbeschadiging Hierbij komen krachtige mediatoren vrij: • lysosomale enzymen • actieve metabolieten afkomstig van O2 • producten van het arachidonzuurmetabolisme, zoals prostaglandines en leukotriënen
Acute ontsteking: samengevat • ↑ doorbloeding in getroffen gebied • ↑ vasculaire permeabiliteit → EW rijk exsudaat, plasmaproteïnen verlaten vaten door juncties en endotheliale celschade • Neutrofielen kleven aan endotheel via CAM, verlaten de bloedvaten en → naar plaats van beschadiging door chemotactische agentia
Acute ontsteking: samengevat • Daarna wordt het schadelijk organisme gefagocyteerd • Tijdens chemotaxis en fagocytose kunnen geactiveerde leukocyten toxische metabolieten en proteasen extracellulair lossen • Veroorzaken endotheel- en weefselbeschadiging
12
Vormen van acute ontsteking • Sereuze ontsteking • Fibrineuze ontsteking • Suppuratieve of purulente ontsteking – abces (ubi pus, ibi evacua) – kan ook ledigen naar buiten (sinus) of naar lichaamsholte (fistel)
• Ulcera: afstoten van necrotisch materiaal waardoor defect ontstaat
Purulente ontsteking
13
Ischemie en infarct • Ischemie: onvoldoende O2 voorziening aan cellen en weefsel door circulatie • Necrose door O2 gebrek → infarct • Meestal arteriële doorbloedingsstoornissen (occlusies) • Ischemie → rood of wit infarct – rood of hemorragisch infarct: naast afgesloten arteriële circulatie → collaterale circulatie naar het afgestorven weefsel – zonder collaterale circulatie → wit of ischemisch infarct
Ulcus
Myocardinfarct • Gevolg van trombose van een a. coronaria • Onmiddellijk na het infarct niets te zien • Na 3-6 uur: passieve hyperemie • Na 6-10 uur: dwarse streping in myocyten verdwenen, kleine bloedingshaarden en leukocyten infiltratie • Na enkele dagen: geel en brokkelig • Na 2-3 dagen begint organisatie, na enkele dagen volgt fibrose
14
Arteriosclerose Lobstein 1833: verdikking en verharding van vaatwand • Arteriosclerose graad I: vettige infiltratie, vettige strepen en atheroma • Arteriosclerose graad II: de verkalking • Arteriosclerose graad III: de ulceratie
Morfologische letsels
Normaal
Gelatineus letsel
• Het gelatineus letsel: kleine witte verhevenheden • De vettige streep: bijna niet verheven fijne gele vlekjes, in rijen en vormen gele streperige lijnen • Het atheroma: geel en verheven ø 3-15mm
Natuurlijk verloop van AS
15
Risicofactoren
Pathogenese
• Niet te beïnvloeden – Toenemende leeftijd – Mannelijk geslacht – Familiegeschiedenis – Genetisch (familiale geschiedenis)
• Mogelijk te controleren – Hyperlipidemie – RR↑ – Cigaretten roken – Diabetes
Pathogenese
Intimasclerose
Alcohol • Grootste effect op CZS (chronisch gebruik ook op andere organen) • Alcohol → maag en dundarm → via bloed → weefsels en lichaamsvocht en < 10 % → ongewijzigd in urine, zweet en adem • Uitgeademde hoeveelheid alcohol ~ bloedspiegel → ademtest
16
Metabolisme • Man met gemiddeld LG en grootte metaboliseert 9 g alcohol/uur • Alcoholici metaboliseren meer door inschakeling van het P450 systeem • Vrouwen metaboliseren trager
Acuut alcoholisme • 180 ml gedistilleerde drank op korte tijd → alcoholemie van 100 mg/dl • 200 mg/dl → slaperigheid • 300 mg/dl → verdoving • 400-500 mg/dl → diepe anesthesie tot zelfs dood • Hoge bloedspiegels → depressie van corticale neuronen en AH centrum kan → ademhalingsstop
Acuut alcoholisme Alcohol → deprimerend op CZS → stimulatie en verstoring van corticale, motorische en intellectuele gedragingen
Chronisch alcoholisme • Inschakelen van P450 systeem → meer reactieve O₂ radicalen en acetaldehydeEW bindingen → neoantigenen • In lever → meest frequent – steatose, asymptomatisch en reversibel – later → door vrije radicalen en neoantigenen necrose van levercellen → inflammatoire reactie
• Alcoholische hepatitis → symptomen zoals virale hepatitis maar ook reversibel
Chronisch alcoholisme • Chronisch alcoholmisbruik → bij 10-15 % van alcoholici → irreversibele leverschade of alcoholische cirrose • Alcoholische cirrose: ernstige, vaak fatale ziekte gepaard met spierzwakte, ascites, maagdarmbloedingen en coma
17
Slokdarmvarices
Chronisch alcoholisme Thiaminedeficiëntie → perifere neuropathie, Wernicke-Korsakoff syndroom (apathie, lusteloosheid, verlies aan oriëntatie, verlies van herinnering, zien ‘beestjes’) opticusneuropathie, hersenatrofie en cerebellaire atrofie
Chronisch alcoholisme • Cardiovasculair – ↑ incidentie aan ↑ RR – gedilateerde congestieve cardiomyopathie, het ‘Bierherz’
• Matig verbruik van alcohol → ↑HDL en ↓LDL en ↓ coronaire ziekten → Franse paradox : oligomere procyanidines (OPC) uit druivenpitjes (Nature 444: 566; 2006) • Hoog verbruik van alcohol → ↓ HDL en ↑LDL door leverbeschadiging en ↑ van coronaire ziekten
18
Chronisch alcoholisme • Pancreas: risico voor acute en chronische pancreatitis ↑ • → testiculaire atrofie en ↓ fertiliteit bij mannen en vrouwen • Vrouwen die veel alcohol drinken → ↑ risico op spontane abortus • Mechanismen van fertiliteitstoornissen ongekend
Foetale alcoholsyndroom • Stoornissen in groei en ontwikkeling met microcefalie, faciale dismorfologie en afwijkingen in hersenen, cardiovasculair systeem en genito-urinair systeem • = meest voorkomende type van te voorkomen mentale retardatie (1/750 geboorten)
Foetale alcoholsyndroom • Pathogenese? • Acetaldehyde via placenta → foetale hersenen beschadigen → gewijzigde prostaglandine secretie, verstoorde placentaire doorbloeding → foetale hypoxie en groeiretardatie
19
Ethanol en kanker
Normaal 6 weken oud
FAS 6 weken oud
• Drinken van alcohol: ↑ incidentie van kanker in mond, farynx, slokdarm, lever en borst (?) • Acetaldehyde zou kunnen werken als tumor promotor • Inductie van cytochroom P450 metaboliserende enzymen → activatie van carcinogenen en ↑ oxidatieve stress • ↑ vitamine A verbruik en deficiëntie t.g.v. ↑ afbraak van retinol in lever kan ~ ↑ incidentie van kanker
20
