Pathologie van coronaire atherotrombose

B_BOHN025-1

Atherotrombose.qxp:B_BOHN025-1

Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pathologie van coronaire atherotrombose A.C. van der Wal

INLEIDING Atherosclerose is een ziekte die zich manifesteert in de intima van grote (aorta) en middelgrote arteriën (het kaliber van de a. coronaria) in de vorm van focaal verheven laesies, de atherosclerotische plaques. Deze plaques bestaan uit een kern van lipidenrijk debris (atheroom) en kalk, omgeven door een fibreuze kap van collageenrijk bindweefsel en cellen, die bedekt wordt door een laag endotheel. Vorming van plaques vindt plaats onder invloed van atherogene en trombogene factoren, waarvan hypertensie, roken, diabetes mellitus en hypercholesterolemie als de belangrijkste gelden.1 Vooral in de westerse wereld, waar een aantal van deze ‘major risk factors’ gerelateerd is aan de levensstijl, begint plaquegroei al op jonge leeftijd.2,3 De vroegst waarneembare laesies verschijnen in de vorm van gele, vettige strepen in de vaatwand (‘fatty streaks’). Deze kunnen aanvankelijk nog in regressie gaan, maar onder invloed van voortdurende expositie aan beschadigende factoren groeien ze uit tot echte plaques.4 Gedurende vele (tientallen) jaren worden arteriële plaques groter, ze nemen in aantal toe en conflueren eventueel zelfs tot ulcererende vaatsegmenten (aorta) zonder dat de patiënt er iets van merkt. Zelfs forse lumenvernauwing (>75%) leidt in de regel tot relatief milde klachten, zoals inspanningsgerelateerde angina pectoris of claudicatio intermittens.5,6 Dat zijn ‘benigne’ ziektebeelden, zeker in vergelijking met de levensbedreigende situaties die ontstaan wanneer zich op een van de plaques een trombus ontwikkelt die het vaatlumen in korte tijd geheel of gedeeltelijk afsluit. Met andere woorden: acute atherosclerotische ziektebeelden, zoals acute coronaire syndromen, herseninfarct of acute ischemie van de benen, ontstaan als direct gevolg van plotselinge veranderingen in de atherosclerotische plaque.3 Vooral deze complicaties bepalen de enorme mortaliteit en morbiditeit die gepaard gaan met atherosclerose in de westerse samenleving.

11

Pagina 11

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 12

L E E R B O E K AT H E ROT RO M B O S E

Atherosclerose wordt al sinds lange tijd beschouwd als een reactie van de vaatwand op beschadiging. Dit is de ‘response to injury’-theorie van Ross en Glomset (1972).7 In de bloedstroom circulerende atherogene stoffen beschadigen het endotheel en als reactie hierop wordt het proces van plaquevorming in gang gezet. Een belangrijk inzicht van meer recente datum is dat deze ‘respons’ van de vaatwand alle kenmerken heeft van een chronisch-proliferatieve ontstekingsreactie.8 Gebleken is dat ontstekingsreacties in de plaque niet alleen de groei en morfologie van plaques beïnvloeden, maar voorts ook nauw samenhangen met het optreden van plaquetrombose. Om meer inzicht te verkrijgen in deze gebeurtenissen zal in dit hoofdstuk worden ingegaan op de volgende vragen: 1 Welke moleculaire en cellulaire processen die plaquegroei bevorderen spelen zich af in de vaatwand? 2 Hoe ontstaat trombusvorming op een atherosclerotische plaque, en wat zijn hiervan de gevolgen? 3 Welke morfologische typen plaques predisponeren tot het ontstaan van acute trombotische complicaties? N I E U W E I N Z I C H T E N : AT H E RO S C L E RO S E E N O N T S T E K I N G

Welke factoren initiëren en bevorderen atherosclerose? Factoren die het endotheel beschadigen zijn onder andere: geoxideerd LDL (ox-LDL), immuuncomplexen, toxische stoffen, micro-organismen of producten ervan (lipopolysachariden; LPS) en ‘advanced glycosylation endproducts’ (AGE’s).8 Belangrijke factoren zijn voorts de bloeddruk en de bloedstroom zelf: turbulenties in de bloedstroom en lokale veranderingen in ‘shear stress’ markeren de voorkeurslokalisaties van plaquevorming, zoals bifurcaties en vertakkingen van arteriën.9 Zo komen plaques normaliter niet voor in de veneuze circulatie, in arteriën met een kleine diameter en in het pulmonale arteriële vaatbed. Stijgt echter de bloeddruk in deze vaten (bij pulmonale hypertensie of bij gebruik van de vena saphena magna als arteriële bypass-graft), dan ontstaan hierin eveneens atherosclerotische plaques, en wel in opvallend korte tijd.10 Opgemerkt moet worden dat endotheelbeschadigende factoren niet alleen een rol spelen in de initiële fase, aangezien er bij plaquevorming sprake is van chronische of recidiverende expositie die de respons van de vaatwand onderhoudt. Alles bijeen illustreert de veelheid aan initiërende factoren al het multicausale karakter van de ziekte atherosclerose.

12

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

PAT H O LO G I E VA N C O RO N A I R E AT H E ROT RO M B O S E

Endotheelfunctie en atherogenese De vroegst waarneembare verandering in het proces van plaquevorming is een focale functionele verandering in de bekleding van de endotheelcel, geïnitieerd door de eerdergenoemde factoren. Deze veranderingen bestaan uit:8,11 • het tot expressie brengen van (leukocyten)adhesiemoleculen (E-selectine, ICAM-1, VCAM-1) en chemotactische cytokinen (MCP-1) waardoor monocyten en lymfocyten lokaal aan de vaatwand kunnen hechten en deze vervolgens binnendringen; • inductie van lokaal verhoogde permeabiliteit voor macromoleculen zoals lipoproteïnen; • inductie van pro-trombogene eigenschappen, die leidt tot lokaal verhoogde stolbaarheid; • productie van migratie- en groeibevorderende groeifactoren (plateletderived growth factor [PDGF], insulineachtige groeifactor [IGF]) voor gladde spiercellen; • afname van vasodilaterende stoffen (o.a. stikstofoxide [NO] en prostacycline [PGI2]) en toename van vasoconstrictieve stoffen (o.a. endotheline, angiotensine II, tromboxaan-A2). Interessant is dat de inductie van dezelfde eigenschappen ook is waar te nemen in ‘geactiveerd endotheel’ dat participeert in allerlei andere chronische ontstekingsreacties in het lichaam; de eerste fase van plaquevorming is daarmee in feite een ontstekingsreactie.

Ontstekingsreacties in de plaque Gerekruteerde monocyten uit de bloedstroom differentiëren in de vaatwand tot weefselmacrofagen en hopen zich op in de intima, samen met (en als reactie op) binnengedrongen lipoproteïnen. Vermoedelijk zijn de momenteel als normaal beschouwde cholesterolspiegels (tot 5 mmol/l) al voldoende om op plaatsen van endotheeldisfunctie tot lipidenstapeling te leiden, maar uiteraard zal dit meer uitgesproken zijn bij hypercholesterolemie. Tijdens hun passage door de endotheellaag verkrijgen lipoproteïnen pro-inflammatoire eigenschappen. Geoxideerde fosfolipiden in deze gemodificeerde lipoproteïnen, zoals lysofosfatidylcholines en palmitoyl-oxovaleroylglyrerofosforylcholine, beïnvloeden de expressie van adhesiemoleculen en pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF (tumornecrosefactor) en MCP-1 (macrophage chemoattractant protein).12 In het binnenste van de zich

13

Pagina 13

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 14


vormende plaque vermeerderen macrofagen zich bovendien onder invloed van groeifactoren, zoals macrophage colony stimulating factor (M-CSF) en participeren zij in verschillende ontstekingsreacties, voornamelijk gericht tegen aanwezige lipiden.13 Ongelimiteerde opname (fagocytose) van geoxideerd LDL (ox-LDL) via hierin gespecialiseerde ‘scavenger’-receptoren leidt tot vorming van schuimcellen (‘foam cells’), het meest karakteristieke aspect van atherosclerose. Een relatief nieuw inzicht is dat macrofagen tijdens dit proces van fagocytose bovendien een aantal ontstekingsmediatoren produceren, waaronder proteasen, zuurstofradicalen en cytokinen, die de groei en differentiatie van naburige cellen in de zich vormende plaque beïnvloeden en de extracellulaire matrix remodelleren. De ongelimiteerde stapeling van vet leidt uiteindelijk tot celdood, wat in belangrijke mate bijdraagt tot vorming van de centrale kern van lipiden, cholesterolkristallen en necrotisch cellulair debris (‘graveyard for macrophages’).14 Immunohistochemisch onderzoek van plaques heeft een tweede type ontstekingscel aan het licht gebracht: de T-lymfocyt. Samen met macrofagen en gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC) induceren zij een T-celgemedieerde immuunrespons die gericht is tegen lokaal aanwezige antigenen (ox-LDL, stresseiwitten, en antigenen afkomstig van diverse soorten micro-organismen). Van een T-celgemedieerde ontsteking, te beschouwen als een overgevoeligheidsreactie, is bekend dat deze een zeer chronisch karakter heeft, met belangrijke weefselremodellerende eigenschappen, waardoor de groei en vooral ook de stevigheid van de plaque wordt beïnvloed.15 Een interessante eigenschap van het type T-cellen dat in de plaque voorkomt is voorts dat zij merendeels een ‘geheugen’ hebben voor de antigenen waarmee zij in aanraking zijn geweest (‘T-memory cells’). Hernieuwd contact leidt tot het opvlammen van de ontsteking, hetgeen in de plaque ook inderdaad gebeurt, zoals blijkt uit de expressie van T-celactivatiemarkers (CD25, CD40, CD69).15

Repair Net als bij de meeste andere chronische ontstekingsreacties in het lichaam treedt als reactie op deze fasen van ontstekingsactiviteit een herstelreactie (‘repair’) in werking. Deze bestaat in de vaatwand uit migratie en proliferatie van gladde spiercellen (‘smooth muscle cells’; SMC), cellen die vervolgens zorgen voor depositie van collageenbindweefsel en elastine; feitelijk vergelijkbaar met vorming van littekenweefsel. Groeifactoren en cytokinen die dit proces bevorderen (o.a. platelet-derived growth factor [PDGF], basic

14

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


fibroblast growth factor [bFGF], transformerende groeifactor bèta [TGF-ß], connective tissue growth factor [CTGF] en trombine) worden geproduceerd door macrofagen, disfunctioneel endotheel en SMC (autocriene groeiregulatie) zelf.7,8,13 Dit leidt tot afkapseling van de zachte atheroombrij en langzame groei van de plaque. Daarnaast speelt dezelfde weefselreactie een rol bij de organisatie van trombi aan het plaqueoppervlak (zie verderop in dit hoofdstuk). Alles bijeen heeft dit een verstevigend (stabiliserend) effect op de plaquestructuur.3,8

Verkalking van het plaqueweefsel Het optreden van verkalking is een eigenschap van voornamelijk de latere stadia van plaquevorming. Lange tijd werd aangenomen dat het een passief proces van neerslaan van calciumzouten betrof (dystrofische calcificatie). Recentelijk is aangetoond dat het hier gaat om een actief metabool proces, gestuurd door verscheidene groeifactoren, zoals het ‘bone morphogenic protein’, die geproduceerd worden door hiertoe gespecialiseerde mesenchymale plaquecellen. Inderdaad wordt in oudere plaques soms botweefsel aangetroffen, waarin zelfs haematopoietische voorlopercellen voorkomen. Calcificatie in plaques kan zich manifesteren als microscopisch kleine granula temidden van lipidendebris, maar ook als kalkschollen die een groot deel van het plaquevolume innemen.16 Het gehele morfologische spectrum van plaquegroei is weergegeven in de ‘Classification of Atherosclerotic Lesions’ van de American Heart Association (AHA; tabel 1).17 Deze classificatie wordt veel gebruikt, en onderscheidt drie typen vroege laesies (voorloperstadia, I-III) en drie uitgerijpte plaquetypes (IV-VI). Recentelijk hebben Virmani et al. hierin enkele aanvullingen aangebracht, waardoor variaties in plaquemorfologie worden benadrukt, die belangrijk zijn voor het ontstaan van de verschillende typen atherotrombotische complicaties.18 Deze worden later in dit hoofdstuk gedetailleerd besproken. Deze histologische classificatie blijkt ook ten dele bruikbaar voor het bepalen van de plaquemorfologie in vivo (‘virtual histology’) door middel van beeldvormende technieken met een hoge resolutie, zoals intravascular ultrasound (IVUS), magnetic resonance imaging (MRI) en optische coherentietomografie (OCT).

15

Pagina 15

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 16


Tabel 1. Morfologische classificatie van atherosclerotische laesies van de American Heart Association. Enkele aanvullingen voorgesteld door Virmani et al.18 zijn hierin opgenomen. Type laesie

Histologische kenmerken

I

Diffuse/excentrische

II

Fatty streak

Microscopische laag spiercellen, matrix en enkele ontstekingscellen Lokale ophoping van schuimcellige macrofagen en lymfocyten Type II + beginnende extracellulaire stapeling van lipiden Grote kern van extracellulaire lipiden (atheroom), infiltratie met ontstekingscellen en dunne fibreuze kap Va: atheroom met een of meer fibreuze kappen Vb: atheroom met uitgebreide verkalkingen Vc: gefibroseerd atheroom of georganiseerde trombus, weinig lipiden Ruptuur of erosie en gesuperponeerde trombusvorming/intraplaquebloeding

III Fatty streak IV Lipiden plaque (‘vulnerable plaque’)

V

Fibreuze plaque

VI Gecompliceerde plaque

AC U T E P L A Q U E C O M P L I C AT I E S

Arteriële trombose Trombusvorming treedt alleen op wanneer door een onderbreking in de endotheellaag de bloedstroom in contact komt met trombogene substanties in de plaque. Deze arteriële trombusvorming is een primair door trombocyten en trombine gestuurd proces. Waar het endotheel ontbreekt, vindt plaatjesaggregatie plaats geïnitieerd door von-willebrand-factor, trombine en collageen van de gedenudeerde plaque. Door conformationele veranderingen in membraanreceptoren (glycoproteïne IIb/IIIa) van trombocyten wordt fibrinogeen gebonden, waardoor de plaatjes aaneenhechten. Het proces van aggregatie is hiermee onomkeerbaar, maar wel zijn deze aggregaten nog vrij kwetsbaar. Wanneer meer trombine wordt gegenereerd, met name door lokaal aanwezig weefselfactor (‘Tissue Factor’), dat door schuimcellen in ruime mate wordt geproduceerd, leidt dit tot verdere plaatjesaggregatie en bovendien omzetting van fibrinogeen in fibrine, zodat een stevigere murale witte

16

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


trombus ontstaat. Bij grote afsluitende trombi (secundair aan de lokaal vertraagde bloedstroom) bevat de trombus ook nog een component van losmazig fibrine en erytrocyten (rode trombus).19

Plaqueruptuur versus plaque-erosie Post-mortemonderzoek van getromboseerde coronaire plaques heeft verschillende processen aan het licht gebracht die trombose in en op de plaque kunnen initiëren. Bij een plaqueruptuur of plaquefissuur scheurt de fibreuze kap van de laesie geheel of gedeeltelijk. Bij grote complexe rupturen dringt bloed de uiterst trombogene lipidenmassa binnen, met als gevolg volumeexpansie en massale stollingsactivatie. Dit resulteert meestal in complete trombotische afsluiting van het vaatlumen. Rupturen worden dan ook vaak gezien als onderliggend substraat van grote transmurale infarcten (zie figuur 1).3,19,20 Onderzoek in het Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) in Washington, waar men over zeer grote series klinisch goed gedocumenteerde coronaire plaques van geobduceerde patiënten beschikt, heeft laten zien dat grote plaquerupturen (als oorzaak van myocardinfarct) vaker bij blanke mannen met een hoog plasma-LDL-cholesterol optreden.23 Plaque-erosies bestaan uit gebieden van endotheeldenudatie over een plaque die verder intact blijft.22,23 Trombosering is hier meestal minder fulminant; vaker leiden zij tot murale, niet volledig afsluitende trombose. In obductieseries zien we dat bij vrouwen rupturen en erosies ongeveer in gelijke mate voorkomen, en vaak gesuperponeerd zijn op ernstige pre-existente stenose.21 Bij jonge patiënten blijkt erosie zelfs de meest voorkomende vorm van plaquecomplicatie te zijn24 en voorts is er een relatie met roken.19 Let wel, het gaat hier om obductiegegevens (sampling bias); al deze patiënten waren aan de gevolgen van coronaire trombose overleden bij het beeld van acute hartdood. Erosies komen ook voor bij weinig stenotische laesies, maar leiden dan niet tot complete afsluiting.

Murale trombus versus volledige trombotische occlusie Zonder adequate en tijdige behandeling (trombolyse, percutane coronaire interventie) leidt acute volledige trombotische afsluiting van een epicardiale coronaire arterie in veel gevallen tot een groot regionaal transmuraal infarct. In geval van murale trombose daarentegen zijn de gevolgen voor de patiënt afhankelijk van de mate van lumenstenose. Kleine murale trombi kunnen klinisch onopgemerkt blijven. Wanneer er echter sprake is van kritische flowreductie in een wandstandig getromboseerd coronair segment,

17

Pagina 17

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 18


Figuur 1. Postmortaal coronair angiogram van een patiënt overleden aan de gevolgen van een groot transmuraal myocardinfarct. In de LAD-arterie bevindt zich proximaal een rafelige nagenoeg totale afsluiting, deze heeft het infarct veroorzaakt (de ‘culprit laesie’). De insert toont het microscopiche beeld van de arterie ter plaatse van de afsluiting: een atherosclerotische plaque met dunne gescheurde fibreuze kap. Het kleine resterende lumen (centraal gelegen) is door een trombus afgesloten, en ook is er bloed de plaque binnengedrongen.

dan leidt dit in de regel tot klachten van instabiele angina pectoris. In vivo zijn getromboseerde plaques angiografisch goed te herkennen aan hun rafelige of ‘overhangende’ begrenzingen, in tegenstelling tot de gladde begrenzingen van de ‘culprit’laesies van patiënten met stabiele angina (Ambrose-classificatie).25 Pathologisch onderzoek van coronair atherectomieweefsel heeft uitgewezen dat dit rafelige beeld ook bij patiënten met instabiele angina pectoris inderdaad vaak correspondeert met coronaire trombose.26 Murale plaatjesrijke trombi hebben een labiele structuur; zij kunnen in korte tijd in volume toenemen of afnemen (‘waxing and waning’), en tezamen met lokaal optredende vaatspasmen verklaart dit het instabiele klinische beeld bij deze patiënten.

18

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


Murale trombi vormen bovendien een potentiële bron voor het ontstaan van micro-embolieën die kleine intramurale arteriën (diameter 50-150 µm) in het distale vaatbed verstoppen, en als zodanig kunnen resulteren in microscopisch kleine infarcten.27 Deze haardjes vormen een substraat voor ventriculaire aritmieën en acute hartdood (figuur 2). Het beeld van een non-Q-golfinfarct kan zich ontwikkelen wanneer meerdere van deze haardjes samenvloeien tot een laesie die serologisch (troponine-T- en troponine-I-stijgingen) of op het ECG is waar te nemen.28 Vaak ontstaan deze haardjes opeenvolgend in de tijd, zoals bij histologisch onderzoek is te zien aan verschillen in ouderdom. Instabiele angina pectoris en nonQ-golfinfarct vormen hiermee feitelijk een soort continuüm.19

Figuur 2. Murale coronaire trombus (A), embolie in aangrenzend myocard (B) en micro-infarct (C).

19

Pagina 19

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 20


FAC TO R E N D I E P L A Q U E G RO E I E N D E K A N S O P C O M P L I C AT I E S B E Ï N V LO E D E N

Langzame en snelle plaquegroei Plaquegroei als gevolg van lipidenstapeling en daaraan gerelateerde ontsteking en repair voltrekt zich zeer langzaam. Zo ziet men precursorlaesies zoals fatty streaks al op zeer jonge kinderleeftijd, terwijl de echte fibrolipide plaques gewoonlijk niet voor het 30e levensjaar verschijnen.3 Naast dit mechanisme van langzame progressie kan de plaque ook groeien door organisatie en incorporatie van een murale trombus die ontstaat boven op oppervlakkige fissuren of erosies. Uit obductieseries is gebleken dat dergelijke complicaties zelfs vrij regelmatig optreden zonder dat de patiënt er iets van merkt. Davies et al. vonden coronaire plaquerupturen bij 9% van een populatie geobduceerde patiënten die niet aan coronaire pathologie waren overleden. Dit percentage liep op tot 22 bij patiënten met hypertensie of diabetes,29 en ook meerdere trombi in het coronair systeem van een patiënt is geen zeldzaamheid, hetgeen door in-vivobeeldvorming is bevestigd. Trombi worden georganiseerd tot celrijk bindweefsel en als zodanig geïncorporeerd in de plaquemassa. Dit celrijke bindweefsel is histologisch betrouwbaar te onderscheiden van het overige plaquemateriaal, zodat we genezen plaquerupturen/fissuren bij obductie goed kunnen identificeren. Mann et al. vonden in een serie van 256 coronaire plaques een interessante relatie tussen aanwezigheid van deze genezen plaquerupturen en de mate van lumenstenose: in de plaques die 0-20% stenose veroorzaakten, toonde 15% tekenen van eerder doorgemaakte en georganiseerde trombose; plaques met meer dan 50% stenose toonden genezen rupturen in meer dan 70% van de gevallen.30 Dit betekent dat dit mechanisme van snelle plaquegroei dus veel voorkomt en zeer belangrijk is voor de progressie van atherosclerose (figuur 3).

De intraplaquebloeding Momenteel is er veel belangstelling voor het voorkomen van capillaire vaten in voornamelijk oude fibrolipide en/of gecalcificeerde plaques. Deze gedilateerde microvaten tonen een disfunctionele lekkende endotheellaag van waaruit hematomen in het plaqueweefsel ontstaan, terwijl het plaqueoppervlak intact is. Deze intraplaquebloedingen worden georganiseerd volgens hetzelfde mechanisme van spiercelingroei en bindweefselvorming, hetgeen een toename van plaquevolume in korte tijd (weken-maanden) impliceert31 (figuur 3). Eigen onderzoek heeft laten zien dat deze vorm van snelle, klinisch hoogstwaarschijnlijk ‘stil’ verlopende plaquegroei aantoon-

20

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


Figuur 3. Schematische weergave van de verschillende vormen van plaqueprogressie die kunnen optreden als gevolg van trombotische plaquecomplicaties.

baar is in >10% van de plaques van patiënten ouder dan 65 jaar met ernstige trivasculaire coronaire atherosclerose.

Variaties in plaquemorfologie en het concept van ‘high-riskplaques’ Er blijken opvallende onderlinge variaties te bestaan in de hoeveelheid bindweefsel, vet en ontstekingscellen van plaques.3 Deze variaties hangen hoogstwaarschijnlijk samen met de dynamiek in het proces van ontsteking (weefselafbraak), trombose en weefselherstel (repair), dat zich afspeelt over vele jaren van plaquevorming en -groei. Bij obducties op patiënten die aan een myocardinfarct waren overleden, bleken de culprit plaques met ruptuur en trombose vaak overeenkomsten in architectuur te vertonen, zoals een

21

Pagina 21

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 22


dunne fibreuze kap, een grote lipidenkern en veel ontstekingscellen in het plaqueweefsel.22,23 Deze observaties hebben geleid tot het concept van de ‘vulnerable’ (kwetsbare) plaque: plaques met een verhoogd intrinsiek risico op het ontwikkelen van trombotische complicaties.32 Recent werk uit verschillende laboratoria heeft inmiddels laten zien dat niet alleen het zogenoemde ‘dunnekapfibroatheroom’ een verhoogd trombotisch risico heeft, maar dat er feitelijk sprake is van een morfologisch spectrum van ‘vulnerable plaques’, waarin voorkomen: 1 de plaque met risico op plaqueruptuur (‘rupture prone): dunne kap, grote lipidenkern, veel ontsteking; 2 de plaque met risico op erosie (‘erosion prone’): variabele architectuur, vaak spiercelrijke kap en ontsteking (schuimcellen onder het endotheel); 3 plaques met in het lumen uitpuilende kalkschollen; 4 plaques met risico op intraplaquehematoom: veel gedilateerde microvaten, veelal ook geassocieerd met ontstekingsinfiltraten. De morfologie van deze kwetsbare plaques blijkt dus variabel, maar wel is er vrijwel altijd sprake van ontsteking. Door middel van veel laboratoriumonderzoek gedurende de afgelopen jaren is een causale relatie tussen plaqueontsteking en trombose inmiddels bevestigd. Tal van ontstekingsmediatoren die in het milieu van de plaque vrijkomen induceren zwakke plekken in de fibreuze kap, waardoor het plaqueweefsel makkelijk scheurt, ofwel het oppervlakte-endotheel erodeert. Vooral proteolytische enzymen zoals de matrix metalloproteïnasen collagenase (MMP1), stromelysine (MMP3) en de gelatinasen (MMP2 en 9) spelen hierbij een belangrijke rol. Gezamenlijk zijn zij in staat alle bindweefselcomponenten van de plaque (collageen, elastine en proteoglycanen) af te breken en ze vormen daarmee het krachtigste plaque-afbrekende mechanisme. Deze enzymen worden vooral geproduceerd door macrofagen tijdens het proces van fagocytose van lipoproteïnen, gemedieerd door scavenger-receptoren, hetgeen een interessante relatie tussen lipiden, ontsteking en weefselafbraak in de plaque impliceert.3,8,13

Remodellering van de vaatwand in relatie tot atherosclerotische plaquevorming Sinds lange tijd is bekend dat de vaatwanddiameter ter plaatse van arteriële plaques lokaal toeneemt. Door dit zogenoemde Glagoveffect komt de plaque geheel of gedeeltelijk buiten het vaatlumen te liggen, hetgeen als gunstig wordt beschouwd ten aanzien van de lokale perfusie (positieve remodellering).33 Door Pasterkamp et al. is beschreven dat in andere gevallen er juist sprake is van lokale afname van de diameter, met als gevolg een

22

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


stenoserend effect (negatieve remodellering).34 Wanneer we de morfologie van plaques correleren met de lokale vaatwand- en lumendiameter, dan blijkt dat in veel gevallen lipidenrijke plaques met veel ontstekingsactiviteit voorkomen op plaatsen van dilatatie. Anderzijds bevinden fibreuze plaques zich juist vaker in gekrompen segmenten van de vaatwand. Uit deze bevindingen is het concept van de ‘remodeling paradox’ ontstaan, die gekenmerkt wordt door het volgende:33 • Positieve remodellering is geassocieerd met kwetsbare plaques, en dus een verhoogde kans op ruptuur en trombose (de meeste infarcten (>50%) ontstaan inderdaad uit laesies die angiografisch slechts een milde stenose vertonen).20 • Negatieve remodellering (stenosebevorderend) is veelal geassocieerd met klinisch stabiele laesies (figuur 4). Histopathologisch en morfometrisch is dit onderzocht in femorale en coronaire arteriën van geobduceerde patiënten, en daaropvolgend middels angioscopie en IVUS klinisch geëvalueerd.35

Figuur 4. Schematische weergave van de relatie tussen plaquemorfologie en type vaatwandremodellering.

VA N AC U T E P L A Q U E C O M P L I C AT I E S TOT I S C H E M I S C H E SY N D RO M E N Het optreden van acute coronaire syndromen wordt niet alleen bepaald door de morfologie van plaques, en evenmin alleen door het al of niet ontstaan van een trombus op de beschadigde plaque.

23

Pagina 23

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 24


Het ontstaan van acute symptomen is feitelijk een ingewikkeld en multifactorieel bepaald proces, waarbij zowel invloed van binnen als van buiten de plaque een rol speelt: • Of de plaque wel of niet gevoelig is voor het optreden van rupturen of erosies wordt bepaald door de intrinsieke plaque-eigenschappen (cellulaire en biomechanische eigenschappen).3 • Op welk moment in de tijd een ruptuur optreedt in een kwetsbare plaque is afhankelijk van zogenoemde rupture triggers, zoals vaatspasmen, plotseling verhoogde bloeddruk, catecholamine-release enzovoort.36 • Of er wel of niet een kritische lumenvernauwing ontstaat, wordt vervolgens bepaald door factoren als de mate van trombusvorming (de ernst van de erosie/ruptuur en de mate van stolbaarheid van het bloed van de patiënt), de ernst van de pre-existente stenose van het vat en het al of niet gelijktijdig optreden van vaatspasmen.6,19,37 • Ook de conditie van het ‘myocard at risk’ speelt een belangrijke rol. Factoren als myocardhypertrofie (zuurstofbehoefte van het myocard), dilatatie (wandspanning beïnvloedt de coronaire perfusiedruk), ‘ischemic preconditioning’ en de mate van collaterale circulatie bepalen of er wel of geen irreversibele ischemie in het myocard optreedt. C O N C L U S I E S E N VO O RU I T Z I C H T E N Coronaire atherotrombose is een veelvoorkomend verschijnsel, dat veelal onopgemerkt verloopt, en slechts in een beperkt aantal gevallen leidt tot acute coronaire syndromen. Het ontstaan van deze klinisch manifeste trombotische complicaties is een complex en multifactorieel bepaald proces. In het plaqueweefsel is de biologische (inflammatoire) activiteit in de plaque van grote betekenis voor het ontstaan van atherotrombose. Lipiden of metabole producten hiervan vormen de belangrijkste triggers voor deze ontstekingsreacties. Zo doen dierexperimentele onderzoeken en klinische trials vermoeden dat verlaging van de lipidenspiegels inderdaad effecten heeft op de biologische activiteit in plaques. Behandeling met statines bijvoorbeeld resulteert niet alleen in afname van de hoeveelheid lipiden in plaques (op de lange termijn), maar leidt bovendien tot afname van ontstekingsactiviteit en toename van de hoeveelheid bindweefsel.38,39 Dit kan geïnterpreteerd worden als stabilisatie (versteviging) van de plaquestructuur, waardoor de kans op trombose sterk afneemt. Daar trombose niet alleen een rol speelt bij het ontwikkelen van acute coronaire syndromen (instabiele angina, hartinfarct, acute coronaire hartdood) maar ook bij het veelvoorkomende verschijnsel van snelle plaquegroei, hebben deze inzich-

24

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


Figuur 5. Schematische weergave van de stabilisatie van atherosclerotische plaques onder invloed van lipidenverlaging.

ten ook betekenis voor (de preventie van) de niet-symptomatische (‘klinisch stille’) progressie van atherosclerose (figuur 5). L I T E R AT U U R 1

Fuster V, Gotto AM, Libby P, Loscalzo J, McGill HC. Task Force 1. Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. J Am Coll Cardiol 1996;27:96476.

2

Kádár A, Mozes G, Illyes Gy, et al. World Health Organization (WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study (WHO/WHF PBDAY Study) 1986-1996. Histomorphometry and histochemistry of atherosclerotic lesions in coronary arteries and the aorta in a young population. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999;9:220-7.

3

Wal AC van der, Becker AE. Atherosclerotic plaque rupture – pathologic basis of

4

Enos WF, Holms RH, Beyer J. Coronary artery disease among United States

5

Davies MJ. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart

plaque stability and instability. Cardiovasc Res 1999;41:334-44. soldiers killed in action in Korea: preliminary report. JAMA 1953;152:1090-3. disease. Circulation 1990;82(3 Suppl):II38-46.

25

Pagina 25

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 26


6

Gutstein DE, Fuster V. Pathophysiology and clinical significance of plaque rupture. Cardiovasc Res 1999;41:323-33.

7

Ross R, Glomset JRA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976;295: 369-77/420-5.

8

Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-26.

9

Zarins C, Giddens DP, Glagov S. Carotid bifurcation atherosclerosis: quantitative correlation of plaque localization with flow velocity profiles and shear stress. Circ Res 1983;53:502-14.

10 Wal AC van der, Becker AE, Elbers JRJ, Das PK. An immunocytochemical analysis of rapidly progressive atherosclerosis in human vein grafts. Eur J Cardiothoracic Surg 1992;6:469-74. 11 Gimbrone MA, Cybulsky MI, Kume N, et al. Vascular endothelium – an integrator of pathophysiological stimuli in atherogenesis. Ann N Y Acad Sci 1995;748: 122-32. 12 Watson AD, Leitinger N, Navab M, et al. Structural identification by mass spectrophotometry of oxidized phospholipids in minimally oxidized LDL that induce monocyte/endothelial interactions and evidence for their presence in vivo. J Biol Chem 1997;272:13597-607. 13 Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1585-98. 14 Mitchinson MJ, Ball RY, Carpenter KLH, et al. Macrophages and ceroid in human atherosclerosis. Eur Heart J 1990;11(Suppl E):116-21. 15 Boer OJ de, Becker AE, Wal AC van der. T-lymphocytes in atherogenesis – functional aspects and antigenic repertoire. Cardiovasc Res 2003;60(1):78-86. 16 Johnson RC, Leopold JA, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res 2006;99:1044-59. 17 Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histologic classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1512-31. 18 Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-127. 19 Davies MJ. Going from immutable to mutable atherosclerotic plaques. Eur Heart J 2001;88:2-8. 20 Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-71. 21 Burke A, Farb A, Malcom G, Liang Y-H, Smialek J, Virmani R. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary heart disease who died suddenly. N Engl J Med 1997;336:1276-82.

26

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26


22 Farb A, Burke A, Tang A, et al. Coronary plaque erosion without a rupture into the lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden death. Circulation 1996;93:1354-63. 23 Wal AC van der, Becker AE, Loos CM van der, Das PK. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89: 36-44. 24 Henriques de Gouveia R, Wal AC van der, Becker AE. Sudden unexpected death in young adults – discrepancies between initiation of acute plaque complications and the onset of acute coronary death. Eur Heart J 2002;23:1433-40. 25 Ambrose J, Winters S, Arora R, et al. Coronary angiography morphology in acute myocardial infarction: link between the pathogenesis of unstable angina and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1985;6:1233-8. 26 Meuwissen M, Wal AC van der, Koch KT, Loos CM van der, Chamuleau SA, Teeling P, Winter RJ de, Tijssen JG, Piek JJ. Association between complex coronary artery stenosis and unstable angina and the extent of plaque inflammation, Am J Med 2003;114:521-7. 27 Falk E, Thuessen L. Pathology of coronary microembolisation and no reflow. Heart. 2003;89:983-5. 28 Lindahl B, Venge P, Wallentin L, et al. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long term antithrombotic protection. J Am Coll Cardiol 1997;29:43-8. 29 Davies MJ, Bland JM, Hangartner JW, et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden death. Eur Heart J 1989;10: 203-8. 30 Mann J, Davies MJ. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption. Heart 1999;82:265-8. 31 Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Finn AV, Gold HK, Tulenko TN, Wrenn SP, Narula J. Atherosclerotic plaque progression and vulnerability to rupture: angiogenesis as a source of intraplaque hemorrhage. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 Oct;25(10):2054-61 32 Schaar JA, Muller JE, Falk E, Virmani R, Fuster V, Serruys PW, Colombo A, Stefanadis C, Ward Casscells S, Moreno PR, Maseri A, Steen AF van der. Terminology for high risk and vulnerable plaques. Report of a meeting on the vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece. Eur Heart J 2004;25: 1262-75. 33 Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic arteries. N Engl J Med 1986;316:1371-5. 34 Pasterkamp G, Schoneveld AH, Wal AC van der, et al. The relation of arterial

27

Pagina 27

B_BOHN025-1


Atherotrombose

23-07-2008

09:26

Pagina 28


geometry with luminal narrowing and histological markers for plaque vulnerability: the remodeling paradox. J Am Coll Cardiol 1998;32:606-12. 35 Smits PC, Pasterkamp G, Jaegere PT de, et al. Angioscopic complex lesions are compensatory enlarged. An angioscopy and intracoronary ultrasound study. Cardiovasc Res 1999;41:458-64. 36 Muller JE, Abela GS, Nesto RW, et al. Triggers, acute risk factors and vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier. J Am Coll Cardiol 1994;23:809-13. 37 Koenig W. Haemostatic risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J 1998;19 (Suppl C):39-43. 38 Aikawa M, Rabkin E, Okada Y, et al. Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation 1998;97:2433-4. 39 Hernandes-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J, et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998;101:2711-9.

28

Pathologie van coronaire atherotrombose

Recommend Documents