ODBORNÁ SYMPOZIA. Abstrakta PSYCHIATRIE ROÈNÍK SUPPLEMENTUM 1

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

ODBORNÁ SYMPOZIA PØÍNOS PSYCHEDELIK PRO VÝZKUM PATOGENEZE SCHIZOFRENIE A TESTOVÁNÍ ANTIPSYCHOTIK (Páleníèek T., Horáèek J.) JE PORUCHA KONEKTIVITY MOZKU PODKLADEM PSYCHEDELICKÉHO PÙSOBENÍ? Horáèek J., Páleníèek T., Bubeníková-Valešová V., Fujáková M. Psychiatrické centrum Praha a 3. LF UK Praha Termín psychedelika odkazuje k øadì psychoaktivních substancí zahrnujících nìkteré indolaminy (napø. psilocybin a DMT), ergolinové deriváty s indolovým jádrem (LSD) a zástupce substituovaných fenylethylaminù (napø. meskalin). Tìmto látkám jsou pak blízcí rovnìž antagonisté glutamátergních NMDA receptorù a vzdálenìji také agonisté kanabinoidních CB1 receptorù (napø. THC). Tradiènì je neurobiologie pùsobení psychedelik studována na úrovni interakce tìchto látek s dopaminergními, serotonergními (5-HT2A a 5-HT1A) a glutamátergními receptory. Z hlediska funkèních zmìn mozku psychedelika vedou ke zmìnám aktivity jednotlivých souèástí kortiko-striato-talamo-kortikálních okruhù. Limitované informace jsou pak k dispozici v oblasti pùsobení psychedelik na neuroplasticitu mozku vèetnì neurogeneze. Sdìlení se zamìøuje na novou oblast studia neurobiologie psychedelik, která je pøedstavována hodnocením zmìny vzájemné interakce kortikálních a podkorových struktur. Moderní metody hodnocení funkèní a efektivní konektivity mozku mohou pøedstavovat významný posun ve studiu úèinku tìchto látek, porozumìní patofyziologie psychotických stavù a využití psychedelik v modelování duševních poruch. Práce byla podpoøena projektem 1M0517 MŠMT ÈR a granty IGA MZ ÈR: NS10378 a NS10374.

experimentech jsme se zamìøili na hodnocení EEG konektivity v animálních modelech a srovnání tìchto nálezù s daty u nemocných schizofrenií. U potkanù jsme registrovali EEG ze 12 kortikálních svodù z frontálních, parietálních a temporálních oblastí mozku. Souèasnì, abychom naše modely metodologicky co nejvíce pøiblížili registraci klidového EEG u lidí, analyzovali jsme pouze signál odpovídající behaviorálnímu klidu zvíøat. Hodnotili jsme výkonová spektra a EEG koherence, a to ve dvou modelech glutamátergních (ketamin, MK-801) a v nìkolika modelech serotonergních (psilocybin, LSD, mezkalin, 4-bromo-2,5-dimethoxyfenylethylamin (2C-B), 4-bromo-2,5dimethoxyamfetamin (DOB)). Oba typy modelù indukovaly zmìny, které byly v rámci skupiny specifické. Zatímco v modelu glutamátergním z hlediska spektrální analýzy dominovalo zvýšení oscilací v gama pásmu, modely serotonergní naproti tomu globálnì snižovaly EEG výkon. V obou modelech jsme pak souhlasnì pozorovali snížení EEG koherencí napøíè frekvenèními pásmy, zejména mezi oblastmi frontálními a temporálními ale i snížení koherencí interhemisferálních. Snížení pak bylo výraznì více vyjádøené v modelech serotonergních. Nálezy u nemocných schizofrenií jsou do znaèné míry protichùdné, je popisováno jak snížení konektivity, tak i zvýšení v závislosti na medikaci, na sledovaných oblastech zájmu apod. Jako charakteristiká je u nemedikovaných schizofrenií popisována diskonekce mezi frontálními a temporálními oblastmi analogicky jako v našich experimentech. Na základì našich zjištìní mùžeme tedy konstatovat, že hodnocení konektivity pomocí kvantitativního EEG v animálních modelech je fenomenologicky podobné psychotickým onemocnìní a mùže mít znaèný pøínos pro porozumìní jejich neurobiologi Tato práce je podpoøena projekty IGA MZÈR NS-10374-3, NS-10375-3, CNS MŠMT 1M0517 a MZ0PCP2005.

VLIV PSYCHEDELIK NA EEG KONEKTIVITU U POTKANA – SROVNÁNÍ MODELÙ PSYCHÓZ S HUMÁNNÍMI DATY Páleníèek T., Fujáková M., Tylš F., Kubešová A., Brunovský M., Horáèek J. Psychiatrické centrum Praha

S R OV N Á N Í Ú È I N K Ù 5 - H T 2 A , D 2 , A M PA ANTAGONISTÙ A MGLU2/3 AGONISTY Z HLEDISKA K VA N T I TAT I V N Í H O E E G V A N I M Á L N Í C H MODELECH PSYCHÓZ Fujáková M., Páleníèek T., Tylš F., Kubešová A., Brunovský M., Horáèek J., Krajèa V. Psychiatrické centrum Praha

Psychedelika jsou používána jako jedny ze základních modelù psychóz jak u lidí, tak i u zvíøat. Hlavním argumentem pro jejich použití je fakt, že u lidí vyvolávají z fenomenologického hlediska tyto látky podobné pøíznaky, jaké jsou u psychotického onemocnìní. Nejrozšíøenìjšími modely jsou pøedevším model glutamátergní (disociativní anestetika ketamin, fencyklidin, dizocilpin (MK-801)) a model serotonergní (halucinogeny psilocybin, N,N-diethylamid kyseliny lysergové (LSD), mezkalin). Jedna ze základních hypotéz opírající se o moderní neurozobrazovací metody vysvìtlující neurobiologii psychóz o nich hovoøí jako o diskonekèním syndromu. Tuto diskonekci je možné hodnotit i pomocí kvantitativního EEG – analýza výkonových spekter, a zejména pak pomocí EEG koherencí. V našich

Dysfunkce neurotransmiterových systemù je jednou z mnohých pøíèin vzniku a rozvoje schizofrenie (Horacek et al, 2006). Souèasnì lze na toto onemocnìní pohlížet jako na diskonekèní syndrom (Friston a Frith, 1998). Z hlediska elektroencefalografie byl u schizofrenních pacientù zjištìn nárùst pomalovlnných aktivit, stejnì tak byla opakovanì prokázána funkèní dyskonekce mezi frontálními a temporálními oblastmi, a to jak intra- tak i inter-hemisferálnì (Bourtos et al, 2008; Winterer et al, 2001). V našich experimentech jsme hodnotili zmìny v kvantitativním EEG (qEEG) ve dvou animálních farmakologických modelech psychóz – v glutamátergním modelu (po podání ketaminu/MK801) a v serotoninergním modelu (po podání 4-bromo-2,5-dimethoxyfenylethylaminu, 2C-B). Poté jsme hodnotili vliv mGlu2/3 agonisty (LY 379268)

11

Abstrakta

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 a antagonisty 5HT2a/D2 (klozapin), D2 (haloperidol) a AMPA (CNQX) receptorù na tyto zmìny. Zjistili jsme, že všechny látky navozující schizofrenii-podobné chování u potkanù mìní parametry qEEG (EEG výkonové spektrum a EEG koherence) (Páleníèek et al, 2008). Z výsledkù vyplynulo, že agonista mGlu2/3 normalizuje výkonové spektra navozené glutamatergním modelem, zatímco v serotonergním modelu tyto zmìny prohlubuje. Antagonista AMPA receptorù má èásteèný vliv na výkonová spektra po podání MK801, zatímco vliv na zmìny po podání 2C-B nemá. Taktéž antagonisté 5HT2a a D2 receptorù èásteènì normalizovali výkonové spektra v obou modelech psychóz. Intra- a interhemisferální EEG koherence nebyli v našich modelech normalizovány ve všech pásmech. Zde docházelo buï k potenciaci zmìn (tj. k ještì vìtšímu snížení koherencí), nebo naopak k nárùstu koherencí. Nejvíc normalizovali EEG koherence antagonisté 5HT2a a D2 receptorù. Zmìøená data budou diskutována ve vztahu k datùm již zjištìným, stejnì jako i k datùm zjištìným u schizofrenních pacientù. Podpoøeno projekty IGA MZÈR NS-10374-3, NS-10375-3, CNS MŠMT 1M0517 a MZ0PCP2005. Literatura 1. Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, Palenicek T, Dockery C, Mohr P, Höschl C. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs. 2006;20(5):389-409. 2. Friston KJ, Frith CD. Schizophrenia: a disconnection syndrome? ClinNeurosci.1995;3(2):89-97. 3. Boutros NN, Arfken C, Galderisi S, Warrick J, Pratt G, Iacono W. The status of spectral EEG abnormality as a diagnostic test for schizophrenia. Schizophr Res. 2008 Feb;99(1-3):22537. Epub 2007 Dec 21. 4. Winterer G, Egan MF, Rädler T, Hyde T, Coppola R, Weinberger DR. An association between reduced interhemispheric EEG coherence in the temporal lobe and genetic risk for schizophrenia. Schizophr Res. 2001 Apr 15;49(1-2):129-43. 5. Páleníèek T, Kutová M, Fujáková M, Brunovský M, Bubeníková-Valešová V, Tišlerová B, Šóš P, Horáèek J, Höschl C. Vliv psychotropních látek na kvantitativní EEG u potkana. Psychiatrie, roè., 12, 2008, Supplementum 1. VYUŽITÍ ANIMÁLNÍCH MODELÙ PØI HLEDÁNÍ NOVÝCH ANTIPSYCHOTIK Bubeníková-Valešová V. Psychiatrické centrum Praha Vytvoøit validní animální model duševních poruch, jako je schizofrenie, je složité. Takový animální model by mìl vykazovat konstrukèní, fenomenologickou a prediktivní validitu (Bubenikova-Valesova et al., 2008). Všechny užité animální modely mají svá omezení a zároveò reflektují nové poznatky v patofyziologii daného onemocnìní. Použití animálních modelù schizofrenie vedlo k objevení agonistù mGluR2/3 a mGluR5 receptorù jako látek s antipsychotickými úèinky. Na základì stejných animálních modelù se pøišlo na použití látek, které aktivují NMDA receptory a mají prokogntivní a antipsychotický úèinek (cyklosporin, inhibitory glycinového transporteru). Podobný pøístup vedl ke zjištìní, že aktivace 5-HT1A receptorù je dùležitá v mechanizmu úèinku antipsychotik, i u látek, které pøímo na tento receptor nepùsobí. Validní animální modely schizofrenie tedy mohou pøispìt k objevení a užívání nových látek. Tato pøednáška byla podpoøena projektem MSMT CR 1M0157.

Literatura 1. Bubeníková-Valešová et al., 2008 Neurosci Biobehav Rev. 32(5):1014-1023. SEROTONIN: „HORMON ŠTÌSTÍ“ OPÌT NA SCÉNÌ (Mohr P., Švestka J.) FARMAKOLOGIE SEROTONINU Horáèek J., Páleníèek T., Bubeníková-Valešová V. Psychiatrické centrum Praha a 3. LF UK Praha Serotonin (5-HT) pøedstavuje evoluènì velmi starý pùsobek, který hraje dùležitou roli u živoèichù i u rostlin. Role serotoninu je u èlovìka zprostøedkována jeho syntézou z tryptofanu, interakcí s celkem 13 typy specifických 5-HT receptorù, regulací jeho dostupnosti prostøednictvím transportéru pro serotonin a enzymatickou degradací. Sdìlení v první èásti pøibližuje základní fakta o fylogenezi serotonergního systému, klasifikaci a regulaci 5-HT receptorù a roli serotoninu v chování, kognici a emotivitì. Druhá èást pøehledné pøednášky je pak zamìøena na novinky v oblasti farmakologie jednotlivých podtypù 5-HT receptorù a možnostem klinického využití nových selektivních ligandù tìchto receptorù. Serotonergní farmakologické modulace jsou dnes již tradiènì využívány v terapii afektivních poruch. Nové možnosti se otevírají také v léèbì funkèních trávicích poruch vèetnì vomitu a dráždivého traèníku (napø. 5-HT3), obezity, bolesti a endokrinopatií. Zvláštní pozornost je vìnována imunomodulaènímu pùsobení serotoninu a jeho interakci s buòkami imunitní odpovìdi. Efekt cirkulujícího serotoninu v periferii je rovnìž studován také v pøípadì regulace denzity kostní hmoty. Ovlivnìní nìkterých typù serotoninových receptorù (5-HT4, 5-HT6) je nadìjné v terapii poruch kognice vèetnì Alzheimerovy demence. Práce byla podpoøena projektem 1M0517 MŠMT ÈR a granty NS10378 a NS10374 IGA MZ ÈR. SEROTONERGNÍ LÁTKY V ANIMÁLNÍCH MODELECH Bubeníková-Valešová V. Psychiatrické centrum Praha Prokognitiva a serotoninové-1A receptory Serotoninové-1A (5-HT1A) receptory pùsobí pøes Gi, a tedy inhibiènì a pøímo ovlivòují pyramidové buòky i interneurony. Nejnovìjší práce (Llado-Pelfort et al., 2011) ukazuje, že právì aktivace 5-HT1A receptorù na interneuronech zpùsobí, že nízké dávky agonistù 5-HT1A receptorù mají prokognitivní úèinek, zatímco vysoké dávky kognitivní úèinek zhoršují. Tento úèinek tandospironu (parciální atomista 5-HT1A receptorù) a 8-OH DPAT jsme potvrdili v nìkolika studiích (Bubenikova-Valesova et al., 2010; Bubenikova-Valesova et al., 2007). Serotoninové receptory a antipsychotický úèinek Serotonergní úèinek atypických antipsychotik a hlavnì pak antagonizmus na 5-HT2A receptor je zodpovìdný za specifické vlastnosti nových antipsychotik. V animálním modelu schizofrenie (akutní nebo chronické podání antagonistù NMDA receptorù) mají antagonisté tohoto receptoru, jako je ritanserin a risperidon, prokognitivní a antipsychotické úèinky (Bubenikova-Valesova et al., 2008). Stimulace 5–HT1A

12

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

receptorù a inhibice 5HT6 a 5-HT7 receptorù jsou dùležité pro antipsychotický a prokognitivní úèinek antipsychotik (Sumiyoshi et al., 2008; Meltzer et al., 2011). Inhibice 5-HT2C receptorù souvisí s váhovým pøírùstkem po podávání nìkterých antipsychotik (olanzapin). Pohlavní hormony a vliv na úèinek SSRI a MDMA (extáze) Jak selektivní inhibitory serotoninového transportéru (SSRI), tak 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) pøímo pùsobí na serotoninový transportér (SERT). Estrogen snižuje funkci SERT (Benmansour et al., 2009), lze pøedpokládat, že estrogen bude zvyšovat úèinek tìchto látek. V našich studiích jsme prokázali, že estrogen v nìkterých úlohách potencuje úèinek MDMA. Studie byla podporována grantem NS z IGA MZCR NS10378 a z MSMT MSM0021620816. NOVÁ SEROTONINERGNÍ FARMAKA V LÉÈBÌ DEPRESE, BOLESTI A KOGNICE Mohr P. Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK Praha, Centrum neuropsychiatrických studií Serotonin (5-HT) je tradiènì spojován s celou øadou neuropsychiatrických poruch. Poruchy serotoninergní neurotransmise hrají významnou úlohu v etiopatogenezi a patofyziologii afektivních poruch, novì jsou zkoumány možnosti modulace serotoninergního systému napø. pøi ovlivnìní kognitivních funkcí èi léèby bolesti. Vývoj nových psychofarmak je komplikován nejen velkým množstvím 5-HT receptorù (až 14), ale také ne zcela dobøe poznanou rolí, kterou má v mechanizmu úèinku farmak 5-HT transportér. Animální studie svìdèí o antidepresivním úèinku látek pùsobících jako agonisté 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT3 receptorù nebo naopak jako antagonisté 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 a 5-HT7 receptorù. Behaviorální úèinky antidepresiv jsou posilovány vzájemnou kombinací 5-HT agonistù a antagonistù. Vedle izomerù známých antidepresiv (desvenlafaxin, levomilnacipran) se v rùzných fázích klinických studií se nacházejí preparáty s preferenèní afinitou k 5-HT1A receptorùm (napø. GSK163090, GSK588045, PRX-00023, gepiron), 5-HT2A (MDL 100,907), 5-HT2c (tedatioxetin) 5-HT3 (LuAA21004), 5-HT7 (JNJ 18038683), vìtšina má však pøitom samozøejmì úèinky kombinované (TGBA01AD). S nástupem antidepresiv s duálním úèinkem (SNRI) se opìt obrátila pozornost k úèinkùm psychofarmak v léèbì bolesti. Analgetický úèinek je prokázán pøedevším u duloxetinu, milnacipranu a venlafaxinu. Dosud jediná bolestivá porucha, která reaguje na selektivní modulaci 5-HT, je migréna (sumatriptan). Preklinické práce ale ukazují, že chronickou bolest lze ovlivnit i perifernì pùsobícími agonisty 5-HT1 a 5-HT2A receptorù a centrálnì pronikajícími 5-HT7 agonisty. Prokognitivní úèinek serotoninergních látek bývá vysvìtlován jednak interakcí 5-HT s dopaminergním systémem, jednak pøímým pùsobením na 5-HT receptory (parciální agonismus 5-HT1a, antagonismus 5-HT2a, parciální agonismus 5-HT4, antagonismus 5-HT6). V klinických testech na léèbu Alzheimerovy choroby jsou souèasnì testovány jak 5-HT4 agonisté (SL65.0155 a VRX03011), tak i 5-HT6 antagonisté (SB-742457, Lu-AE-58054, PF-05212365, PRX-07034, AVN-211, R-1485, SYN-114, BVT-74316, SUVN-502 aj.). Zatím nepotvrzené zùstaly pùvodnì nadìjné výsledky s dimebolinem, antihistaminikem s nejvìtší afinitou právì k 5-HT6 receptorùm.

13

Podpoøeno výzkumnými projekty CNS 1M0517, MZ0PCP2005 a GAÈR 309/09/H072. NOVÁ ANTIPSYCHOTIKA ZE SPEKTRA SEROTONINOVÝCH MODULÁTORÙ DOPAMINU Švestka J. Psychiatrická klinika FN Brno SSDM podskupina antipsychotik (AP) zahrnuje iloperidon, lurasidon a asenapin. Iloperidon a lurasidon patøí mezi benzisoxazoly a tetracyklický asenapin mezi dibenzoxepiny. Tato AP jsou silnìjšími antagonisty serotoninových 5HT2A, 2C, 5,6,7 a parciálními agonisty 5HT1A receptorù než klasická i atypická AP. Zároveò blokují dopaminové D2, D1, D3 a D4 receptory a vyznaèují se silnou afinitou k adrenalinovým -1/2 zakonèením pøi minimální vazbì na muskarinové M1 receptory (Meltzer et al., 2011). Ovlivnìním tìchto receptorù uvedená AP by mìla redukovat nejen pozitivní, ale i negativní, kognitivní a afektivní symptomy schizofrenikù. Celková antipsychotická úèinnost (PANSS/BPRS) iloperidonu a lurasidonu byla ve dvojitì slepých randomizovaných studiích vyšší než placeba, ale asenapinu jen ve 2/4 studií (Citrome, 2011; Crabtree et al., 2011; Weber et al., 2009). Iloperidon a lurasidon byly stejnì úèinnými jako ziprasidon a iloperidon ménì než risperidon. Pøi analýze faktorù PANSS všechna SSMD AP redukovala pozitivní symptomy, negativní jen lurasidon a asenapin a depresi jen lurasidon. Dle sekundárního mìøítka ovlivnìní deprese (MADRS, CDSS) byly úspìšnými jen lurasidon a asenapin. Antipsychotický a prokognitivní úèinek asenapinu byl vyšší než placeba a risperidonu a lurasidonu v úrovni ziprasidonu. Z nežádoucích úèinkù se u všech tøí AP vyskytuje somnolence/únava u 20 % léèených, EPS u 15–30 % dostávajících asenapin a lurasidon, nauzea/vomitus u 20–30 % pacientù s iloperidonem nebo lurasidonem a ortostatická hypotenze u 25 % a 10 % pøi iloperidonu a lurasidonu. Iloperidon prodlužuje QT interval. Sublinguální podávání asenapinu zpùsobuje orální hypoestezii u 5 % léèených. Všechna SSMD AP se vyznaèují vyššším výskytem metabolických pøíznakù proti placebu, ale nižším proti olanzapinu a risperidonu. Všechna jsou substráty CYP4503A4, iloperidon i 2D6 a asenapin 1A2 a UGT1. Nižší riziko teratogenity výrobce pøedpokládá u lurasidonu (kategorie B). SSMD AP zatím nesplnila oèekávání vyššího terapeutického pùsobení ani vìtší šíøe úèinku proti souèasným AP. Nežádoucí úèinky byly obdobné jiným AP 2. generace s výjimkou metabolických, které jsou ménì èasté, ale frekventnìjší než po placebu. Literatura 1. Citrome L. Clin Schizophrenia Rel Psychosis 2011; 4 : 251-257. 2. Crabtree BL, Montgomery J. Clin Therapeutics 2011;33: 330-345. 3. Meltzer HY, Massey BW. Curr Opin Pharmacol 2011;11: 59-67. Weber J, McCormack PL. CNS Drugs 2009; 23:781-792.

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 PRAKTICKÉ ASPEKTY LÉÈBY SCHIZOFRENIE (SYMPOZIUM ÈESKÉ PSYCHIATRICKÉ SPOLEÈNOSTI) (Èešková E.) LZE DOSÁHNOUT ÚZDRAVY U SCHIZOFRENIE PØI LÉÈBÌ ANTIPSYCHOTIKY Pøikryl R., Ustohal L., Vrzalová M., Èešková E. CEITEC-MU, Psychiatrická klinika FN a LF MU Brno Cíl antipsychotické léèby schizofrenie zaznamenal v poslední dekádì pomìrnì progresivní zmìnu. Zatímco døíve bylo za uspokojivý výsledek léèby schizofrenie zmírnìní psychotických pøíznakù a jejich udržení pod kontrolou, v souèasnosti v souvislosti s léèbou schizofrenie zaèínáme hovoøit o konceptu úzdravy. Ta je definována nejen jako dlouhodové bezpøíznakové období nemoci, nejèastìji definované kritérii remise dle Kanea èi Andreasenové, ale jako i souèasné zachování sociálních a pracovních schopností. Pokud jsou splnìna obì kritéria po dostateènì reprezantativní období, nejèastìji se zmiòuje doba dvou let, hovoøí se o úzdravì. Je pochopitelné, že s nároky na dosažení urèitého výsledného stavu pøi léèbì klesá i poèet pacientù, kteøí ho jsou schopni dosáhnout. Jestliže kritérií symptomatické remise dosáhne zhruba každý druhý pacient se schizofrenií, tak adekvátní zachování sociálních funkcí a pracovního potenciálu se objevuje již zhruba u každého ètvrtého pacienta. Kritérií úzdravy se pøiblíží pouze každý osmý pacient se schizofrenií. Základními podmínkami pro dosažení úzdravy u schizofrenie je adherence k antipsychotické léèbì a souèasnì poskytovaná dostateèná psychosociální podpora. Tato práce byla podpoøena výzkumným zámìrem Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy ÈR MSM0021622404 a grantem IGA MZ ÈR è. 9890-4. LÉÈBA DLOUHODOBÌ ÚÈINKUJÍCÍMI INJEKÈNÍMI ANTIPSYCHOTIKY Èešková E. CEITEC LF MU a Psychiatrická klinika FN Brno Úvod: Adherenci lze zlepšit aplikací dlouhodobì pùsobících injekèních (LAI) antipsychotik. Dle nedávné metaanalýzy byla tato signifikantnì úspìšnìjší v prevenci relapsù a rehospitalizací než perorální léèba. K dispozici máme první antipsychotikum ve formì LAI – Risperdal Constu (RLAI). Doposud byla RLAI aplikována spíše u chronických nemocných, i když byla zjištìna lepší úèinnost u kratšího trvání nemoci. Cílem této práce je prezentovat studii s RLAI a konfrontovat ji s uvedenými poznatky. Metoda: V Èeské (n = 609) a Slovenské republice (n = 699) byla provedena multicentrická observaèní studie e-STAR (electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry, elektronický registr adherence k léèbì u schizofrenie). Jednalo se o prospektivní 2leté sledování léèby RLAI v podmínkách bìžené klinické praxe. Výsledky: Èeské a slovenské výsledky byly velmi podobné a potvrdily vysokou adherenci k léèbì (76 vs. 88 %). Prùmìrný vìk nemocných byl 37 resp. 38 rokù, trvání onemocnìní 8,4 resp. 9,7 roku. V ÈR byla prùmìrná iniciální dávka 27,5 mg, koneèná 33 mg, v SR 28,8 a 36,4 mg. U 68,3 % resp. 52,8 % léèených nebyla iniciální dávka zmìnìna. Došlo k signif. poklesu prùmìrné závažnosti onemocnìní a významnému

Abstrakta

zlepšení sociálního fungování dle škály PSP, avšak s minimální odezvou v zamìstnanosti. V prùbìhu studie byla hospitalizována jedna pìtina nemocných. Závìr: RLAI byla podávána po delším trvání nemoci v relativnì nízkých dávkách, bez tendence k titraci. Pøesto došlo k významnému zlepšení. Ukazuje se, že potenciál nové formy antipsychotika 2. generace není dostateènì využit. Po 1. epizodì schizofrenie by RLAI mohla pøedstavovat optimální léèebnou strategii s možností udržet nemocného v pracovním procesu. Výzkumný zámìr MŠ (MSM0021622404). Literatura 1. Èešková E, Peèeòák J, Tùma I, Mohr P, Anders M. Èes a slov Psychiatrie 2011, 107: 137-143 2. Èešková E. Psychiatr pro Praxi 2009, 10: 45-46. 3. Leucht C, Heres S, Kane J et al. Schizophr Res 2011, 127: 83-92. 4. Pechlivanoglou P, Vehof J, van Agthoven M et al. Clin Ther 2010, 32: 108-118. LÉÈBA AKUTNÍHO NEKLIDU U NEMOCNÝCH SE SCHIZOFRENIÍ V KLINICKÉ PRAXI Hanušková V. Psychiatrická léèebna Opava Neklid je definován jako zvýšené a èasto neúèelné psychomotorické tempo. Je spojen s násilným, destruktivním chováním. Neklid u schizofrenních pacientù je ve vìtšinì pøípadù zpùsoben pøítomností bludù a halucinací. Je dùležité si uvìdomit, že hostilní chování vùèi okolí nebo autoagrese vlivem pozitivních schizofrenních symptomù je pro pacienta vždy spojeno s úzkostí, nebývá narušeno vìdomí a pacient si zážitky z naší léèebné intervence pamatuje. Jeho zkušenosti s léèbou akutního psychotického relapsu s neklidem se odrážejí pozdìji v jeho compliance (adherenci) v dlouhodobé léèbì. Od pacientù máme zpìtnou vazbu, že døíve používaná tzv. neuroleptická kazajka (masivní neuroleptizace s vysokým výskytem nežádoucích úèinkù) v nich podporuje averzi k farmakoterapii. Protože noncompliance je dùvodem vìtšiny relapsù schizofrenní psychózy, musíme i v situacích, kdy øešíme neklid pacienta se schizofrenií, volit terapii, která je pro nìho nejšetrnìjší. Bohužel ne vždy máme o pacientech dostateèné informace, neznáme jejich farmakologickou anamnézu, intoleranci nìkterých lékových skupin (extrapyramidové syndromy, tendence k hypotenzi). U neklidných pacientù se schizofrenií se samozøejmì také øídíme obecnými principy nefarmakologické intervence. Tyto postupy mohou být úèinné na poèátku rozvoje neklidu. U již rozvinutého agresivního chování, tedy když psychotický pacient je nebezpeèný sobì nebo okolí, je farmakoterapie nezbytná a léky mùžeme aplikovat i bez souhlasu pacienta. Farmakoterapií se zkracuje doba nutnosti fyzického omezení a jiných situací, které vedou ke strádání pacienta. Od farmakoterapie oèekáváme rychlý nástup úèinku, možnost parenterálního podávání nebo ve formì rychle rozpustných tablet nebo kapek. Obecnì platí, že antipsychotika druhé generace mají rychlejší nástup úèinku, nižší extrapyramidové nežádoucí úèinky a kratší dobu vyluèování. Sedace, která je v dlouhodobé terapii u psychofarmak považována za nežádoucí vedlejší úèinek, je pøi léèbì akutního psychotického neklidu v mírné formì kladnì hodnoceným fenoménem.

14

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

PSYCHOFARMAKOLOGIE NEKLIDU A OMEZENÍ V P O H Y B U U N E D O B ROVO L N Ì P Ø I JAT Ý C H PACIENTÙ S PSYCHÓZOU Kališová L., Raboch J., skupina EUNOMIA Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha Sdìlení se soustøedí na problematiku tlumení akutního neklidu a používání omezení v pohybu u nemocných s psychózou. Prezentujeme data vycházející z výsledkù mezinárodního projektu EUNOMIA, což byl dosud nejvìtší mezinárodní projekt sledující používání omezovacích opatøení v psychiatrii. Pøedkládaný soubor zahrnuje 1284 nedobrovolnì pøijatých nemocných s diagnózou F 2x.x z 10 evropských zemí. Z celkového vzorku byla vytvoøena podskupina 522 nedobrovolnì pøijatých nemocných ve sledované diagnostické kategorii, u kterých byla použita medikace na tlumení neklidu a/nebo omezení v pohybu. Pøíspìvek analyzuje dùvody vedoucí k použití sledovaných omezovacích opatøení, prediktory jejich použití a zamìøuje se také na subjektivní prožívání omezení nemocnými. Pøedkládáme mezinárodní srovnání i výstupy týkající se psychiatrické praxe v Èeské republice. Grant EU EUNOMIA. NEURONÁLNÍ MECHANIZMY „SYSTÉM ODMÌNY“ II (Pokorný J.) OKAMŽITÁ A ODSUNUTÁ ODMÌNA (ÚLOHA PREFRONTÁLNÍCH LALOKÙ) Pokorný J., Marešová D., Mourek J. Fysiologický ústav. 1. LF UK Praha Pocit odmìny (libosti, uspokojení, reward, gratification) lze považovat za souèást mechanizmù, který posilují motivaci k vykonání nìkterých základních typù biologicky významné èinnosti. Odmìna, kterou urèité chování pøináší, však nemusí pøicházet okamžitì. Posun mùže teoreticky dosahovat až mnoha let. Oèekávání možné odmìny se tak mùže samo stát odmìnou. Výbìr chování s odsunutou odmìnou lze považovat za výsledek dlouhodobého plánování a predikce. Klinická pozorování i moderní zobrazovací metody prokazují, že exekutivní funkce tohoto typu jsou øízeny z oblastí prefrontální mozkové kùry. Tato oblast mozku øídí jednak „jednodušší“ komplexní èinnost, jako je øešení paralelních úkolù, výbìr optimálního sledu øešených úkolù, rozhodnutí o neèinnost. V prefrontálních lalocích se však vytváøí i rozhodnutí dlouhodobého charakteru typu optimálních sociálních interakcí s dlouhodobými dùsledky. Prvky integraèní èinnosti prefrontálních lalokù jsou natolik individuálnì odlišné, že tuto èást mozku lze považovat za sídlo „osobnosti“. Postnatální vývoj prefrontálních lalokù je velmi dlouhý; neuroplastické dìje spojené s tvorbou nových nervových spojù a myelinisací probíhají ještì ve tøetím deceniu. To umožòuje epigenetickým faktorùm (napø. výchovì) vyladit individuální chování tak, aby odpovídalo optimální strategii dané sociální skupiny (morálním a etickým principùm). Pøedpokládaná nezralost funkcí prefrontálních lalokù je jednou z pøíèin preference okamžité odmìny pøed vyšší, ale odsunutou odmìnu v dìtském období a adolescencí. Lze uvažovat i o postupném zapojování inhibièních okruhù

15

a neuromediátorù. Výbìr strategie „odsunuté odmìny“ zcela jistì souvisí s parametry pamìti a rozvojem kognitivních funkcí, mezi které kromì plánování a tvorbu priorit patøí i sebeovládání a vùle. Sklony k impulzivnímu jednání, bažení po okamžitém pocitu libosti, neschopnost vidìt pøípadné dlouhodobé negativní dùsledky krátkodobé predikce chování pak mohou být souèástí aberantní integraèní èinnosti prefrontálních korových struktur. Podporováno grantem MSM 00216 208 16. CHYBÌJÍCÍ ODMÌNA (STRESS) Ježová D. Ústav experimentálnej endokrinologie SAV, Bratislava PORUCHY VNÍMÁNÍ ODMÌNY (ANHEDONIE) Doubek P. Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha V psychologii a psychiatrii je anhedonie definována jako ztráta schopnosti prožívat radost a pøíjemné prožitky. Anhedonie je jak charakteristickým pøíznakem poruch nálady, schizofrenie, schizoafektivní poruchy, bulimie, Parkinsonovy nemoci a závislostí na psychotropních látkách, tak osobnostním rysem (napø. schizoidní porucha osobnosti). Teoretickým podkladem anhedonie je porucha v mesolimbickém a mesokortikálním okruhu odmìny v mozku nemocných. Nejvíce narušeným je zejména dopaminergní neurotransmiterový systém. Dopamin má rozhodující úlohu v posilování a stimulování motivace spojené s jídlem a pitím, odmìnou pøi stimulaci mozku a odmìnou pøi užití psychomotorických stimulantù a opiátù. Anhedonie je klinickým pøíznakem deprese a její pøítomnost èasto výraznì ovlivòuje vlastní stanovení diagnózy (ztráta zájmù a neschopnost prožívat radost). Anhedonie se podílí i na snížení hmotnosti depresivních nemocných, což je další z klinických pøíznakù deprese, mechanizmem sníženého potìšení z pøijmu potravy. V nìkolika studiích se ukázalo, že mozek klinicky depresivního nemocného obtížnìji zpracovává prožitky odmìny. Anhedonie je také klinickým pøíznakem schizofrenie. Patøí mezi negativní psychotické pøíznaky. Stále se zvyšující poèet studií dokládá, že anhedonie u schizofrenie mùže pocházet ze zhoršené schopnosti vytváøení, získávání a/nebo udržování reprezentací hedonistických hodnot, což vede k deficitu oèekávání uspokojení (chtìní) a na cíl zamìøeného chování. Mnoho studií potvrzuje, že je narušena striatální aktivita v prùbìhu zpracování pozitivních stimulù u nemocných se schizofrenií. Hypotéza vzniku anhedonie má velký vliv na biologické teorie posilování, motivace a závislosti. DROGA JAKO ODMÌNA Šlamberová R. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Pojmem droga, nazýváme látky rozlièného chemického složení, které mohou mít excitaèní, tlumivé, halucinogenní èi jiné úèinky a na nìž vzniká v rùzné míøe závislost. Závislost nemusí vznikat vždy jen jako závislost na drogách, popø. jiných chemických látkách (alkohol, nikotin, èi jídlo),

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

ale mùže vzniknout napø. i závislost na hracích automatech (gamblerství) èi jiné druhy závislosti. Závislost není synonymem pro užívání drogy, ale jde o kompulzivní, nutkavé chronické užívání drogy, ve kterém jedinec pokraèuje i pøes negativní následky z toho vyplývající. Toto patologické chování se nevyskytuje u všech jedincù, kteøí užívají drogy, ale jen cca u 20 % a je považováno za onemocnìní, které je zapotøebí léèit. Mechanizmus vzniku všech typù závislostí má však, jak se zdá, øadu podobných rysù, jakými jsou touha po neznámém, únik od starostí a následnì neschopnost odpoutat se od „drogy“. Všechny tyto závislosti mají jedno spoleèné, a to, že ovlivòují tzv. systém odmìny „reward system“ v mozku, který byl pùvodnì rezervován pro spojování libosti s biologicky významnými podnìty potøebnými pro pøežití jedince. Vedle pøirozených zdrojù odmìny, kterými jsou potrava, sex a u èlovìka rovnìž sociální vztahy, je droga zdrojem umìlým. Droga se od pøirozených zdrojù odmìny liší v tom, že dosažení odmìny je rychlejší a jednodušší, odmìna je nepøimìøenì silná a organizmus nemá vytvoøeny dostateèné zpìtnovazebné mechanizmy k jejímu zastavení a touze po další odmìnì. Hlavním neurotrasmiterem pro „systém odmìny“ v mozku je dopamin, pøièemž pro vlastní vznik závislosti na droze je nezbytný posun aktivace od prefrontální mozkové kùry po striatum a ve striatu pak od jeho ventrální èásti (nucleus accumbens) k dorzálnímu striatu (nucleus caudatus/putamen). Bìhem tohoto procesu dochází u jedincù k pøechodu od dobrovolného okusení drogy k jejímu kompulzivnímu zneužívání a vyhledávání. Proè dochází ke vzniku závislosti u lidí i pokusných zvíøat jen ve 20 % však zùstává otázkou. Mùže to být dáno jednak vznikem strukturálních anomálií typu zmìn v dopaminergních receptorech v „systému odmìny“ u tìchto jedincù, nebo výskytem charakteristických vlastností rizikových pro vznik závislosti v populaci. Tìmito rizikovými vlastnostmi jsou: (1) impulzivita neboli vznìtlivost („impulsivity“), (2) kompulzivita neboli nutkání („compulsivity“), (3) vyhledávání nového („novelty-seeking“), (4) vyhledávání vzrušení („sensation-seeking“), (5) snížená schopnost rozhodování se („poor dicision making“). GACR P303/10/0580, GACR 305/09/0126, MSM 0021620816. LÉÈBA ANTIDEPRESIVY V PRÙBÌHU ŽIVOTA ŽENY (Èešková E.) POHLAVNÍ ROZDÍLY V PROBLEMATICE DEPRESE A JEJÍ LÉÈBÌ Èešková E. CEITEC LF MU a Psychiatrická klinika FN Brno Synergizmus estrogenù se serotoninem zøejmì vede k vyšší prevalenci depresivních poruch u žen. 21 % žen (ale 13 % mužù) zažije v životì epizodu deprese. Jsou popisovány rozdíly v obrazu a prùbìhu a specifické formy deprese u žen. Deprese se vyskytuje v obdobích, kdy reprodukèní cyklus je spojen se zmìnami hladin ovariálních hormonù. Premenstruální depresivní pøíznaky: 1/5 žen udává závažnìjší pøíznaky, 3–8 % žen splòuje kritéria premenstruální dysforické poruchy. Perinatální deprese: Bývá definována jako epizoda velké deprese, která se vyskytuje bìhem tìhotenství nebo prvních 6 mìsícù po porodu, s prevalencí 10–15 % u žen v reprodukèním vìku. Perimenopauzální/postmenopauzální deprese: Nedostatek estrogenù je spojen se zvýšeným rizikem

16

rozvoje velké deprese, zvláštì u žen s pøedchozími depresivními epizodami. Starší studie naznaèují, že mladé ženy lépe reagují na IMAO a SSRI, starší ženy a muži na TCA. V nedávné studii pøi léèbì SSRI dosáhly starší ženy signifikantnì ménì èasto remise než mladší ženy a muži obou vìkových kategorií. Na venlafaxinu interakce pohlaví a vìku pozorována nebyla. Hormonální substituèní léèba u starších žen léèených SSRI zvýšila výskyt remisí na úroveò mladších žen a mužù. Na brnìnské psychiatrické klinice jsme provedli retrospektivní analýzu chorobopisù s cílem analyzovat léèbu u rekurentní depresivní poruchy dle pohlaví a vìku. Výsledky ukázaly, že u vìtšiny starších žen na rozdíl od mladších nebyla monoterapie SSRI úspìšná a bylo nutné sáhnout k duálním antidepresivùm nebo kombinacím. Nìkteré studie zjistily, že mladší ženy lépe reagovaly na serotoninergní než na noradrenergní antidepresiva. V posledních letech byl pøehodnocen kritický pøístup k hormonální substituèní terapii a byla popsána úspìšná augmentace hormonální léèbou u starších žen. V popøedí zájmu je v poslední dobì skuteènost, že až 13 % žen bere v graviditì antidepresiva, nejèastìji SSRI; pøitom studie zabývající se jejich bezpeèností jsou inkonzistentní. Pohlavní rozdíly jsou v medicínì žhavým tématem. Pøi snaze o individualizovanou léèbu bychom je mìly zohlednit, zatím však máme málo údajù pro zakotvení pohlavních rozdílù v doporuèených postupech léèby psychických poruch. Výzkumný zámìr MŠ (MSM0021622404). Literatura 1. Èešková E. Alkoholizmus a drogové závislosti, 2010, (suppl. 1):7. 2. Cooper WO, Willy ME, Pont SJ, Ray WA. J Obstet Gynecol 2007, 196: 544.e1-5. 3. Thase ME, Entsuah R, Carillon M, Kornstein SG. J Women´s Health 2005, 14: 609-616. DEPRESE, UŽÍVÁNÍ ANTIDEPRESIV A BENZODIAZEPINÙ V TÌHOTENSTVÍ A JEJICH VLIV NA PERINATÁLNÍ OKOLNOSTI Vrzalová M. Psychiatrická klinika FN a LF MU Brno Úvod: Dle zahranièních údajù je prevalence deprese v tìhotenství asi 10 %. V USA užívá antidepresiva (AD) asi 7 % tìhotných žen a jejich preskripce narùstá. V ÈR zøejmì doposud neexistují údaje o míøe užívání AD v tìhotenství. Domníváme se ale, že farmakoterapie tìhotných žen pomocí AD je souèástí bìžné klinické praxe a proto považujeme za dùležité na tuto problematiku upozornit – i proto, že neléèená deprese mùže mít na tìhotenství negativní vliv. Budou nastínìny i negativní úèinky AD (a BZD) pøed, bìhem a bezprostøednì po tìhotenství. Na Psychiatrické klinice (PK) a Gynekologickoporodnické klinice (GPK) FN Brno nyní probíhá prùzkum „Antidepresiva v tìhotenství“. Cíle: 1. Urèit podíl tìhotných pacientek užívajících AD (nebo BZD); 2. Urèit podíl pacientek léèících se s depresí nebo úzkostmi v tìhotenství; 3. Zamìøit se na komplikace v prùbìhu tìhotenství, pøi a po porodu; 4. Porovnat podíl sterilních pacientek užívajících AD (nebo BZD) oproti pacientkám léèbou nezatížených Metodika: Prùzkum je rozdìlen na dvì èásti: 1. Retrospektivní èást – Z nemocnièního informaèního systému jsou vybrány pacientky rodící na GPK v posledních tøech letech, u kterých je záznam, že v tìhotenství nebo v prùbìhu tìhotenství užívaly

Abstrakta

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 AD nebo BZD. 2. Prospektivní èást – Všem pacientkám rodícím na GPK od 1. 8. 2011 do 15. 12. 2011 a všem tìhotným pacientkám v ambulantní péèi PK, u kterých se pøedpokládá, že budou rodit na GPK, jsou položeny konkrétní otázky: 1. Užívala jste v období pøed, pøípadnì v období poèetí, AD a/nebo BZD? 2. Užívala jste AD/BZD v dobì tìhotenství? Pokud ano, ve kterých týdnech tìhotenství? Kdy jste s užíváním tìchto lékù zaèala a kdy skonèila? 3. Kdo Vám tyto léky ordinoval (praktický lékaø, psychiatr, gynekolog) a z jakých dùvodù? U takto vybraných pacientek je sledován pøípadný vliv na vývoj plodu, prùbìh porodu a stav dítìte po porodu (sledované parametry jsou napø. malformace zjistitelné UZ screeningem, porodní hmotnost èi Apgar score dítìte). Výsledky: Dle pøedbìžných výsledkù získaných retrospektivní analýzou užívalo v nìkteré fázi tìhotenství AD nebo BZD pouze 2–3 % žen. Nebyla pozorována vìtší èetnost perinatálních komplikací a vývojových malformací oproti ženám touto léèbou nezatížených. Prospektivní zpracování nyní probíhá. Závìr: Ve srovnání s USA není zatím v ÈR užívání AD/ BZD v tìhotenství tak èetné. Má ale velký smysl zabývat se užíváním AD v tìhotenství a hodnocením jejich bezpeènosti. LIEÈBA PSYCHICKÝCH PORÚCH U ŽIEN V DÔSLEDKU HORMONÁLNYCH ZMIEN: RETROSPEKTÍVNA KLINICKÁ STUDIA Forgáèová ¼.1, Heretiková Marsalová A.1, Heretik A. Jr.2 1 Psychiatrická klinika LF SZU, UN Bratislava-Ružinov 2 Katedra psychológie FF UK, Bratislava Reprodukèné funkcie u žien sa v priebehu života menia: rozlišuje sa obdobie pravidelného menštruaèného cyklu – menarché, a obdobie, kedy reprodukèné funkcie vyhasínajú – perimenopauza a menopauza. K týmto hlavným obdobiam životného cyklu žien sa priraïuje aj gravidita a popôrodné obdobie. V priebehu posledných 30 rokov sa množstvo štúdií zameralo na skúmanie vzśahu medzi zmenami hladín ovariálnych hormónov a vznikom psychopatologických symptómov. Mnohí autori sa prikláòajú k názoru, že pokles a fluktuácia hladín hormónov podmieòujú zvýšenú náchylnosś k afektívmy poruchám u žien v perimenopaze. Ukazuje sa, že v tomto období sa významným spôsobom uplatòujú aj ïalšie rizikové faktory: duševná porucha v anamnéze, výskyt duševnej poruchy v príbuzenstve, zlý zdravotný stav, hormonálne poruchy a psychosociálne stresory. Poznatky z odbornej literatúry nás inšpirovali k retrospektívnej analýze psychiatrickej morbidity hospitalizovaných žien. Prvým cie¾om nášho sledovania bolo získaś preh¾ad psychiatrickej konziliárnej èinnosti v Univerzitnej nemocnici v Bratislave v Ružinove v rokoch 2006–2010 na gynekologicko-pôrodníckom oddelení a zmapovaś výskyt a lieèbu psychických porúch u hospitalizovaných žien. Väèšinou išlo o ženy vo fertilnom veku, pätinu tvorili staršie ženy. Z diagnóz prevažovali úzkostne depresívna porucha a adaptaèná porucha. Postup konziliárov pri lieèbe uvedených porúch korešpondoval s údajmi v literatúre a všeobecne platnými odporuèeniami. Ïalším cie¾om retrospektívneho sledovania je na základe vyhodnocovania zdravotnej dokumentácie identifikovaś spektrum duševných porúch u hospitalizovaných žien na Psychiatrickej klinike v UN v Bratislave v rokoch 2006–2010 a zmapovaś terapeutické postupy. V rámci vyhodnocovania sa osobitne zameriavame na výskyt a lieèbu afektívnych porúch v perimenopauze a menopauze, skúmame, aký vplyv má menopauza na už jestvujúce duševné ochorenie a štatistickými metódami zisśujeme, ktoré

demografické a klinické faktory (zaèiatok ochorenia, komorbidita, nevhodný životný štýl, zmena sociálnej role) súvisia so vznikom psychickej poruchy v tomto období žien. Na základe predbežných výsledkov konštatujeme, že u väèšiny sledovaných žien menopauza nepriaznivo ovplyvòuje klinický obraz a priebeh jestvujúcej psychickej poruchy, k rozvoju afektívnej poruchy v menopauze prispievajú psychosociálne záśaže a v súlade s biologickým modelom vulnerability sa ukazuje, že ženy, u ktorých sa depresívna epizóda objavila v súvislosti s hormonálnymi zmenami poèas menarché sú nachýlnejšie na vznik ïalšej epizódy v perimenopauze. P S YC H O FA R M A K A P Ø I KO J E N Í – O B T Í Ž N É ROZHODOVÁNÍ Burianová I.1, Paulová M.1, Jirsová E.2 1 Novorozenecké oddìlení s JIP, FTN, Praha 2 SÚKL, Praha Psychofarmaka jsou jednou z nejrizikovìjších skupin lékù pro kojené dítì – jednak pøestupují do mléka, jsou dokumentovány rùzné nežádoucí úèinky u dítìte. Lékaø musí zvažovat možné riziko pro dítì, ale i stav matky a její schopnost o dítì dostateènì peèovat. Pro základní orientaci je možné využít databáze lékù napø. SÚKL, LactMed. Autoøi prezentují praktické zkušenosti s podáváním psychofarmak kojícím matkám na novorozeneckém oddìlení. PANICKÁ PORUCHA V PRÙBÌHU ŽIVOTA (Praško J.) PANICKÁ PORUCHA V DÌTSTVÍ Jelenová D., Hunková M., Praško J. Klinika psychiatrie FN a LF UP Olomouc Panická porucha patøí mezi èasté psychické poruchy s celoživotní prevalencí 1,4–3,5 % populace. Hlavním rysem jsou opakované záchvaty masivní úzkosti, které se objevují neèekanì bez vnìjší pøíèiny. Úzkost je doprovázena intenzivními tìlesnými pøíznaky (pocity dušení, bušení srdce, závratì), díky kterým je pacient nezøídka opakovanì vyšetøen somatickým lékaøem, èasto pak pøivážen do nemocnice akutnì. Pøi pedopsychiatrických konziliích na pediatrické klinice FNOL bývá panická porucha diagnostikována v 8 %. Panická porucha se nejèastìji objevuje v mladé dospìlosti, zpìtnì pak lze dopátrat poèátek symptomù již v èasnìjším vìku, dokonce témìø každý pátý dospìlý pacient pøipouští rozvoj prvních panických záchvatù již pøed 10. rokem vìku. Neléèená panická porucha probíhá chronicky s typickým kolísáním frekvence a intenzity panických záchvatù v prùbìhu èasu. Èastý pak bývá rozvoj komorbidit, nejèastìji agorafobie, závislost na alkoholu, deprese. Základem komplexní léèby je psychoedukace, psychoterapie, farmakoterapie a režimová opatøení. Ve shodì s doporuèovanými postupy jsou v naší dìtské ambulanci pacienti nejèastìji léèeni antidepresivy ze skupiny SSRI (sertralin, fluvoxamin, citalopram), pøechodnì v kombinaci s anxiolytiky (benzodiazepiny – alprazolam, klonazepam) nebo hydroxyzinem. V pøednášce budou uvedena další konkrétní data z naší ambulance.

17

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

fMRI NÁLEZY U PACIENTÙ S PANICKOU PORUCHOU Grambal A.1, Tüdös Z.2, Kamarádová D.1, Hok P.3, Hluštík P.3, Praško J.1 1 Klinika psychiatrie FN a LF UP Olomouc 2 Radiologická klinika FN Olomouc 3 Neurologická klinika FN Olomouc a LF UP Olomouc Panické záchvaty a panická porucha jsou aktivovány nevìdomými procesy, na kterých se podílí amygdaly, odpovìdné za úzkostnou reakci. Amygdaly jsou souèástí limbického systému a jejich primární úlohou je podíl na emoèních reakcích. Cílem naší studie bylo zhodnocení efektu kognitivnì-behaviorální terapie (KBT) a zmìnu reaktivity amygdaly u pacientù s panickou poruchou po KBT. Do studie bylo zaøazeno 15 symptomatických pacientù odeslaných k hospitalizaci na Kliniku psychiatrii v Olomouci, nebo zaøazených do ambulantí terapeutické skupiny. Pacienti byli léèeni KBT skupinovou (5 hodin týdnì) a KBT individuální (1 hodina týdnì) po dobu 5 týdnù, nebo ambulantnì 1,5 hodiny týdnì skupinovì specificky pro panickou poruchu po dobu 8 týdnù. Medikace antidepresivy byla beze zmìn, BDZ anxiolytika byla vysazována v prùbìhu terapie. Pacienti byli pomocí fMRI vyšetøeni pøed zahájením léèby a po léèbì. V prùbìhu vyšetøení fMRI byli pacienti vystaveni akustické stimulaci slovy a vizuální stimulaci emoèními tváøemi. Míra psychopatologie byla hodnocena na poèátku, v prùbìhu a na konci stupnicemi pro míru deprese (BDI), úzkosti (BAI) a celkového klinického dojmu (CGI). Byla srovnána aktivita amygdaly pøed léèbou a po léèbì s klinickými stupnicemi. Všechny typy emoèních tváøí a zúzkostòující slova amygdaly aktivovaly. Výraznìjší aktivita byla v oblasti pravé amygdaly ve srovnání s levou. Po léèbì došlo k poklesu aktivity v amygdalách bilaterálnì, výraznìji vpravo. Po léèbì došlo k poklesu psychopatologie ve sledovaných stupnicích. KBT u pacientù s panickou poruchou vedla k poklesu aktivity amygdaly pøi stimulaci emoèními tváøemi a slovy. Snížení aktivity odpovídalo snížení míry psychopatologie a svìdèí pro normalizaci reaktivity úzkostných okruhù mozku. EEG NÁLEZY U PACIENTÙ S PANICKOU PORUCHOU Kamarádová D., Praško J., Diveky T., Grambal A. Klinika psychiatrie FN a LF UP Olomouc Panická porucha je èasté duševní onemocnìní, charakterizované náhlými záchvaty úzkosti a strachu. Tyto emoce bývají doprovázeny silným somatickým doprovodem. Panická porucha je považována za stav, kdy je organizmus „zvýšenì nabuzený“ (hyperarousal). EEG je neinvazivní, levná, pacienty dobøe akceptovaná metoda, jejíž pomocí je možno mìøit mozkovou aktivitu. Pomocí standardního EEG vyšetøení a hodnocení mùžeme stanovit aktivitu korových oblastí. Nicménì neurobiologické zmìny panické poruchy jsou komplexní. Do øízení reakce organizmu jsou zapojené i hlubší mozkové struktury. V souèasné dobì je vìnována velká pozornost sledování funkce amygdaly, která, jak se zdá, hraje centrální roli ve vyhodnocení hrozby a reakci organizmu. Konstantním nálezem u pacientù s panickou poruchou je nález frontální asymetrie. Dle souèasných nálezù, pacienti s úzkostí prokazují vyšší aktivitu v oblasti pravého frontálního laloku. V dnešní dobì máme nicménì možnost sledovat i aktivitu hlubších mozkových struktur. K tomuto slouží LORETA (Low resolution brain electromagnetic tomography). V naší studii jsme zkoumali zmìny v EEG aktivitì u pacientù s dg.

18

Panické poruchy pøed a po 6týdenní kognitivnì-behaviorální terapii. První nálezy naznaèují zmìny aktivity v pásmu beta 1 (12,5–16 Hz) a beta 2 (16,5–21,5 Hz) v oblasti gyru cinguli. Také se zdá významnì vyšší prevalence zmìn aktivit v oblasti pravé hemisféry. Naše pøedbìžné výsledky korelují s oèekávanými nálezy. K potvrzení našich pøedbìžných nálezù je nicménì potøeba otestovat vìtší poèet probandù. IGA MZ ÈR NS 10301-3/2009. PANICKÁ PORUCHA VE STÁØÍ Sigmundová Z., Praško J. Klinika psychiatrie FN a LF UP Olomouc Údaje z ECA studií (Epidemiologic Catchment Area) ukazují, že skupina úzkostných poruch patøí mezi nejèastìjší psychiatrické poruchy ve stáøí. Navzdory tomuto faktu existuje jen málo systematických studií zamìøených na prùbìh a léèbu úzkostných poruch ve stáøí. Výzkumy úzkostných poruch jsou centrovány spíše na mladší populaci. U panické poruchy ve stáøí se do urèité míry pøedpokládá existence subtypu s pozdním zaèátkem a rozdíly ve faktorech vulnerability a fenomenologie oproti ostatní populaci. V hodnocení míry úzkosti existují právì urèité faktory specifické pro starší populaci. Je tøeba se zamìøit na léky, zejména na polypragmazii a polyfarmacii a komorbidity, jež se mohou právì u starých lidí podílet na míøe jejich úzkosti a vytváøet samy o sobì klinický obraz podobný tomu u úzkostné poruchy. V léèbì používáme medikaci a novìjší metaanalýzy (Hendriks et al.) z roku 2011 opìt ukazují, že kognitivnì-behaviorální terapie (KBT) je efektivní v léèbì panické poruchy ve stáøí zejména v redukci vyhýbavého chování. Nebyl nalezen rozdíl v efektivitì léèby panické poruchy ve stáøí mezi paroxetinem a KBT. V léèbì je nutné brát v úvahu psychosociální situaci starých pacientù, velkou individuální variabilitu, a proto by medikace i jednotlivé kroky v kognitivnì behaviorální terapii mìly být ,,ušity na míru“ potøebám staršího pacienta. Uvìdomìní si specifik této vìkové skupiny, správná diagnostika, adekvátní edukace vedoucí k lepší complianci a adherenci k léèebnému režimu a správné kroky v léèbì zlepší perspektivu tìchto pacientù zejména z hlediska lepšího fungování ve spoleènosti a optimistiètìjší prognózy. VARIABILITA SRDEÈNÍHO TEPU U PACIENTÙ S PANICKOU PORUCHOU Divéky T., Praško J., Kamarádová D., Grambal A. Klinika psychiatrie FN a LF UP Olomouc Øada studií prokázala sníženou funkènost autonomního nervového systému (ANS) u pacientù s depresí, PTSP, GAD, panickou poruchou apod. U pacientù s panickou poruchou pøítomnost symptomù urèité autonomní aktivace (jako tachykardie, hyperventilace, tøes, bolest na hrudníku) má za následek zvýšenou aktivaci sympatiku a snížení aktivity parasympatiku. Tím pádem dochází k redukci variability srdeèní frekvence a tito pacienti jsou v mnoha pøípadech ohroženi zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnìní. Sledování variability srdeèní frekvence se ukázalo jako vhodný nástroj pro sledování reaktivity kardiovaskulárního systému a ANS. Ke sledování HRV se využívají rùzné testy jako Valsalvùv manévr, Hand Grip Test, nebo ortostatický test. K mìøení HRV se využívá mikropoèítaèových systémù, které mìøí kardiorespiraèní aktivitu a využívají rychlé Fourierovi transformace

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 pro výpoèet tzv. spektrální analýzy. Spektrální analýza se využívá ke kvantitativnímu hodnocení HRV a pomocí ní získáváme údaje o frekvenèních pásmech – HF, LF, VLF. Byly provedeny studie, které potvrzují, že pásmo HF odráží aktivitu parasympatiku, ale interpretaèní hodnota pásma LF a VLF není zatím úplnì jednoznaèná. Nové výzkumy upozoròují na vliv baroreflexní aktivity, parasympatiku a vazomotorické aktivity, tudíž LF pásmo by se nemìlo jednoznaènì považovat za marker sympatikové aktivity. U VLF pásma se pøedpokládá vliv termoregulace, systému renin – angiotensin – aldosteron a periferního vazomotorického tonu. Rádi bychom prezentovali výsledky naší studie, ve které jsme sledovali HRV u pacientù s panickou poruchou na zaèátku 6týdenního terapeutického KBT programu jednak ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníkù a ve srovnání HRV u pacientù s panickou poruchou na zaèátku a na konci terapeutického programu. Data jsme vzájemnì korelovali s poèátkem nemoci pacientù, s délkou trvání nemoci. Také jsme namìøená data korelovali s nìkolika dotazníkovými metodami, zejména HAMA, BAI, CGI, D.E.S. IGA MZ ÈR NS 10301-3/2009 a IGA MZ ÈR NT 11047-4/2010. PSYCHOFARMAKOLOGIE OD DÌTSTVÍ DO DOSPÌLOSTI (Paclt I.) FARMAKOTERAPIE KOMORBIDIT INFANTILNÍHO AUTISMU, ADHD A PORUCH CHOVÁNÍ V DÌTSTVÍ A DOSPÌLOSTI Paclt I. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha Infantilní autismus, ADHD a poruchy chování se vyznaèují èastými komorbidními poruchami, zejména úzkostnými a afektivními. Èastým problémem u uvedených pacientù je rovnìž agresivita a experimentace s drogami. U starších dìtí a adolescentù se mùže vyskytnout diferenciálnì diagnostický problém s odlišením incipientních afektivních poruch a poruch schizoafektivních. Stejné spektrum komorbidních poruch se vyskytuje také u infantilního autismu, aèkoli bývá èasto tato komorbidita pøehlédnuta. Sdìlení prezentuje terapeutické postupy, které jsou podpoøeny kontrolovanými studiemi anebo zkušenostmi expertù. Autoøi prezentují komorbidity poruch chování a afektivních poruch z vlastní klinické praxe. OBSEDANTNÌ-NUTKAVÁ PORUCHA V DÌTSTVÍ (TERAPIE) Malá E. DPS Ondøejov, 1. LF UK a Neurologická klinika VFN Praha Obsedantnì kompulzivní porucha u dìtí a adolescentù patøí mezi tzv. internalizované poruchy, které jsou charakterizovány subjektivnì prožívanou tenzí, nepohodou, úzkostí, pocitem strachu, obavami a pøítomností obsesí a kompulzí. Dìti v 80–90 % vìdí, že jde o jejich vlastní mentální aktivitu a snaží se symptomy potlaèit jinými myšlenkami nebo chováním. Janet (1903) jako první publikuje kazuistiku OCD v dìtství u 5letého chlapce s opakujícími se obsedantními myšlenkami. Prevalence u dìtí je kolem 1–2 %, u adolescentù až 4 % a incidence je kolem 10 %, nejèastìjší zaèátek bývá popisován

Abstrakta

mezi 20–26 lety. Pøedpokládá se, že 2/3 tìžkých OCD v dìtství má urèitý organický podklad (jako porodní trauma, toxické a infekèní procesy CNS, úrazy hlavy atd.). Z prospektivních studií dìtí adolescentù vyplývá, že asi 10–15 % pøípadù má chronický prùbìh s výraznou sociální maladaptací a celkovou deteriorací, 85–90 % je charakterizováno remisemi – nìkdy kompletními, jindy se zhoršením sociálního fungování. Komorbidita u dìtí a adolescentù je vysoká. OCD se vyskytuje u 30 % depresivních poruch, u 12 % mánií a dystymií, u 35 % alkoholovì a 25 % drogovì závislých, u 12 % pacientù s dg schizofrenie a u 40 % fobicko-úzkostných poruch (u školní fobie 35 %, u sociální fobie 27 %, u agorafobie 13 %, u jednoduchých fobií 27 %, u panické poruchy 13 % a u Touretteova syndromu až v 68 %, kde jsou pøítomna specifika jak v expresi symptomù, tak v terapii). Zobrazovacími technikami lze dokázat dysfunkci v orbitofrontálnní oblasti a v bazálních gangliích (speciálnì v nc. caudatus) i to, že zvýšený glukózový metabolizmus se po léèbì normalizuje. Psycho a farmakoterapie (nejlépe v kombinaci) vedou vìtšinou k úspìšnému ovlivnìní OCD. U kognitivnì-behaviorální terapie (habit reversal training) je úspìšnost udávána mezi 60–90 %. KBT v dìtství má svá vývojová a terapeutická specifika, zatím však je v ÈR málo takto erudovaných psychoterapeutù. Druhá cesta je farmakologická – oficiálnì FDA doporuèuje pro léèbu OCD pouze clomipramin od 12 let, fluvoxamin od 8 let (1997) a již od 6 let sertralin (1999). Pøesto velmi èasto u tìžkých pøípadù, nebo u OCD s agresivní projevy, nebo pøi velké úzkosti se neobejdeme bez augmentace farmaky podanými „off label“. Nejèastìji jsou to preparáty ze skupiny antipsychotik a antiepileptik. FARMAKOTERAPIE SEBEPOŠKOZOVÁNÍ NAPØÍÈ DIAGNOSTICKÝMI KATEGORIEMI V DÌTST VÍ A DOSPÌLOSTI Trefilová A. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha Diagnostika a léèba sebepoškozování u dìtí, adolescentù i dospìlých, úzce souvisí se základními diagnózami psychiatrických onemocnìní, jako jsou úzkostné a depresivní poruchy, schizofrenie na stranì jedné a poruchy chování a problematika hranièní osobnosti na stranì druhé. Vedle zásadního významu kognitivnì-behaviorální terapie, objevují se jednotlivé práce, které hodnotí význam farmakoterapie jak z hlediska komorbidních poruch, tak i z hlediska uvedených zásadnì významných poruch osobnosti, poruch chování, které mohou být provázeny abúzem drog. Autorka uvádí vlastní klinické zkušenosti a konfrontuje je s literárnimi údaji. FARMAKOTERAPIE ÚZKOSTNÝCH STAVÙ U DÌTÍ A ADOLESCENTÙ Èermáková N. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha Úzkostné poruchy jsou v dìtském a dorostovém vìku nejèastìjší klinickou pedopsychiatrickou jednotkou. Vyskytují se u 8–10 % dìtské a adolescentí populace. Autoøi prezentují kontrolované klinické studie, uvádìjí vlastní výsledky a upozoròují na èasté podcenìní uvedené problematiky a na rizika spojená s neléèením nebo neúspìšným léèením dìtských a adolescentních pacientù. Autoøi rovnìž zdùrazòují èastý výskyt úzkosti a deprese v rodinách pacientù.

19

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

SOUÈASNOST A PERSPEKTIVY FARMAKOTERAPIE ADHD V DÌTSTVÍ A DOSPÌLOSTI Èálková T., Paclt I. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha V souèasnosti existuje øada kontrolovaných studií, které potvrzují úèinnost farmakoterapie u dìtí a dospìlých s diagnózou ADHD. Autoøi prezentují základní biologická data o ADHD dìtského, adolescentního a dospìlého vìku, podrobnì se zabývají problematikou poruch osobnosti a ADHD a také léèbou hyperkinetické poruchy v dospìlosti ve vztahu k depresivním a úzkostným poruchám. DUŠEVNÍ PORUCHY V TÌHOTENSTVÍ A PO PORODU, JEJICH LÉÈBA PSYCHOFARMAKY (Vinaø O.) ANTIDEPRESIVA V TÌHOTENSTVÍ A LAKTACI Strunzová V. Psychiatrická léèebna Bohnice Období gravidity a laktace je v obecném povìdomí vnímáno jako pouze pozitivní období v životì každé ženy. Ale urèitá forma psychického dyskomfortu v souvislosti s narozením potomka se v rùzných podobách objeví u témìø 90 % žen. Znaèná èást potíží je v oblasti širší normy a spontánnì odezní, ale v 10–16 % pøípadù se rozvine depresivní porucha. Úvod pøednášky bude vìnován „nefarmakologickému tématu“: pøi prvním kontaktu s pacientkou, která má psychické obtíže, je zásadní správná forma komunikace a dodržení urèitých etických zásad. Další èást bude vìnována obecným symptomùm úzkostnì depresivního spektra a nìkterým atypickým pøíznakùm deprese v graviditì. Budou zdùraznìny rizikové faktory poporodní deprese a indikace léèby antidepresivy. V èásti zamìøené na farmakoterapii budou sumarizovány dosavadní znalosti o medikaci antidepresivy s dùrazem na bezpeènost jejich užití. V závìru budou shrnuta doporuèení pro terapii antidepresivy v graviditì a laktaci. MOHOU ŽENY VE FERTILNÍM VÌKU UŽÍVAT TYMOPROFYLAKTIKA? Švestka J. Psychiatrická klinika FN Brno Vìtšina tymoprofylaktik (TMP) jsou teratogeny. Vysazení TMP tìhotným s bipolární afektivní poruchou (BAP) zvyšuje riziko relapsu v graviditì a zvláštì po porodu (Figuera, 2008). Lithium (Li), valproát (VAL), karbamazepin (CBZ) a fenytoin (FEN) jsou øazeny mezi rizikové léky (kategorie D) a lamotrigin (LMT), olanzapin (OLA) a quetiapin (QUE) mezi ménì rizikové (kategorie C). Teratogenita TMP závisí na období gravidity, denní dávce, kombinaci TMP a vnìjších faktorech (kouøení, alkohol/drogy, obezita aj.). K velkým CM dochází u 3–10 % léèených TMP proti 2,3 % neexponovaných žen. Dle meta-analýzy 59 studií se CM vyskytly signifikantnì èastìji po VAL (10,7 %) než po FEN (7,4 %), CBZ (4,6 %) a LMT (2,9 %) (Meador et al., 2008). Pøi Li byly CM pozorovány u 6,6 % léèených (Warner, 2000). Nejèastìjšími CM byly defekty neurální trubice (po VAL, FEN a CBZ u 0,5–10 % léèených), rozštìpy patra/rtù (po VAL a FEN u 0,4–4,2 %, po

20

LMT u 0,7–0,9 %), kardiální malformity pøi všech TMP (Li u 0,05–0,01 % Ebsteinova anomalie; VAL u 2,8 % Fallotova tetralogie) a hypospadie. Po VAL, FEN a CBZ byl pozorován až u 30 % fetální antikonvulzivní syndrom s kraniofaciálními zmìnami. Teratogenita OLA byla obdobná normální populaci, dle jiné studie CM u 3,8 % dìtí (Gentile, 2008). Pro QUE výrobce udává CM u 5,3 % novorozencù. Vyšší neurovývojová teratogenita byla popsána po expozici VAL proti kontrolám i jiným TMP (CBZ, LMT, FEN) (Benach et al., 2010; Gentile, 2010; Palac et al., 2011). Bylo pozorováno snížení IQ, zpomalení psychomotorického vývoje a maladaptivní chování pøetrvávající do dospìlosti. Neurokognitivní teratogenita byla potvrzena i pro FEN, ménì èasto CBZ a LMT a nebyla popsána po Li, OLA a QUE. Ve 3 studiích byl zjištìn vyšší výskyt poruch autistického spektra (VAL a CBZ proti kontrolám 6,3 % vs. 0,9 %). Souhrn: VAL a FEN jsou rizikovými u fertilních žen s BAP pro vyšší výskyt CM a neurovývojové teratogenity proti CBZ a LMT. Li, OLA a QUE nevyvolávají neurovývojovou teratogenitu a výskyt CM vè. kardiálních je nižší než po expozici VAL a FEN. Pøi tymoprofylaxi je u žen nutná antikoncepce; její pùsobení zeslabuje FEN, CBZ a LMT. Limity dosavadních znalostí jsou nedostateènì velké studie a pøenášení výsledkù z žen s epilepsií na pacientky s BAP. Literatura 1. Benach R et al. Drug Saf 2010; 33: 73-79. 2. Gentile S. Schizophrenia Bull 2010; 36: 518-544. 3. Palac S, Meador KJ. Curr Neurol Neurosci Rep 2011; 11: 423:427. 4. Warner JP. J Psychopharmacol 2000; 14: 77-80. BEHAVIORÁLNÍ TOXICITA BENZODIAZEPINÙ Vinaø O. Psychiatrická ambulance Praha V osmdesátých letech minulého století se skupina èeských farmakologù (O. Benešová, A. Pavlík, H. Tejkalová, J. Pìtová, Z. Krištofíková etc.) vìnovala otázce behaviorální toxicity øady lékù podávaných tìhotným ženám. Pracovali pøedevším na modelech u laboratorních zvíøat a v této souvislosti øešili problém pøenositelnosti výsledkù z tìchto modelù na èlovìka. Nešlo jen o anatomické zmìny plodu, ale o zmìny chování, které bylo možno pozorovat pozdìji v životì potomkù matek, které dostaly v tìhotenství nebo perinatálnì kortikoidy nebo analgetika. Z psychofarmak zkoumali antidepresiva, antipsychotika a benzodiazepiny. Diazepam vedl ke zpomalení vývoje a nižší porodní váze. V dospìlosti docházelo u potkanù k hyperaktivitì, a poruchám sociální pamìti, k obdobným zmìnám docházelo u dìtí v pubertì. Za pozoruhodné pokládám výsledky studií, ve kterých zmínìní autoøi prokázali u potkanù, že zmìny navozené diazepamem lze zmírnit podáváním pyritinolu a piracetamu. Pokud jde o anatomické malformace, ukazují recentní studie nepatrnì zvýšené riziko rozštìpu rtu po užití benzodiazpinù v prvním trimestru gravidity.

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 FARMAKOREZISTENCE V NEUROPSYCHIATRII – A CO DÁL? (Rektor I.) NEUROSTIMULAÈNÍ LÉÈBA FARMAKOREZISTENTNÍ DEPRESE Pøikryl R., Ustohal L., Vrzalová M. CEITEC-MU, Psychiatrická klinika FN a LF MU Brno Navzdory rozvoji moderní psychofarmakoterapie zùstává velký poèet pacientù s depresivní poruchou, který z této léèby dostateènì neprofituje. I když na podání prvního antidepresiva zareagují zhruba dvì tøetiny pacientù, prospìch z dlouhodobé léèby má asi jen každý tøetí pacient. Farmakorezistence se objevuje u dvou pìtin pacientù s depresí. Pro tyto pacienty pøináší novou nadìji léèby neurostimulaèní metody mozku. Mezi nì øadíme kromì v psychiatrii osvìdèené elektrokonvulzivní terapie i moderní modality, mezi nìž patøí repatitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), magnetická konvulzivní terapie (MST), stimulace nervu vagu (VNS) èi hluboká mozková stimulace (DBS). Spektrum nových, mozek stimulujících technik poskytuje potencionálnì jiné, alternativní pøístupy k léèbì depresivní poruchy. Z tìchto metod mohou tìžit zejména pacienti s tìžkými, farmakorezistentními formami deprese. Zatímco úèinnost ECT je v léèbì deprese dlouhodobì známá, zbývající stimulaèní techniky mozku jsou v rùzném stádiu výzkumu. Do klinické praxe jsou zatím postupnì zavádìny pouze rTMS a VNS, výhledovì potom i DBS. Je však tøeba mít na pamìti, že i když dosavadní výsledky užití nových stimulaèních technik v léèbì deprese vypadají nadìjnì, vìtšinou chybí data z kontrolovaných, dlouhodobých multicentrických studií s vìtším poètem pacientù. Pøes tato úskalí je však více než pravdìpodobné, že vìtšina tìchto nových, mozek stimulujících technik se stane v budoucnosti doplòkovou alternativou k farmakoterapii èi psychoterapii pøi léèbì deprese. Pøednáška nabídne posluchaèùm základní pøehled o mechanizmu úèinku jednotlivých metod vèetnì souèasných znalostí o jejich úèinnosti v léèbì farmakorezistentní deprese. Tato práce byla podpoøena výzkumným zámìrem Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy ÈR MSM0021622404 a grantem IGA MZ ÈR è. 9890-4. … EPILEPSIE Rektor I. 1. neurologická klinika FN u Sv. Anny a LF MU Brno PROBLEMATIKA FARMAKOREZISTENCE U EXTRAPYRAMIDOVÝCH ONEMOCNÌNÍ Rektorová I. 1. neurologická klinika FN u Sv. Anny a LF MU Brno a výzkumná skupina Aplikované neurovìdy, CEITEC MU, Brno Extrapyramidová onemocnìní se mohou projevovat jednak snížením pohybu (hypokineticko-rigidní syndrom), jednak rozvojem mimovolných pohybù, z nichž se nejèastìji setkáváme s tøesem, dystonií a choreou. Hlavní pøíèinou hypokineticko-rigidního syndromu je Parkinsonova nemoc (PN). Pøímo souèástí kritérií pro diagnostiku pravdìpodobné PN je i klinická odpovìï na léèbu levodopou. Tedy rezistence na léèbu levodopou u pacientù bez poruchy vstøebávání ze

Abstrakta

zažívacího traktu svìdèí proti diagnóze PN a spíš se jedná v rámci diferenciální diagnostiky o neurodegenerativní onemocnìní ze skupiny parkinson plus, o esenciální tøes, Wilsonovu nemoc, Huntingtonovu nemoc, psychogenní èi lékovì navozený parkinsonizmus nebo velmi vzácnì i o sekundární parkinsonizmus jiné etiologie. Limitujícím faktorem dopaminergní terapie u pacientù s PN mohou být ale nežádoucí úèinky léèby, které se projevují pøíznaky motorickými i nemotorickými. Kandidáti chirurgie PN musí mít stále jasnou klinickou odezvu na dopaminergní terapii. Jinak je tomu napø. u esenciálního tøesu, kde doporuèená terapie mùže být bez efektu a pøitom nevyluèuje efekt chirurgické intervence. Vìtšina primárních fokálních/segmentálních dystonií je alespoò èásteènì léèitelná aplikací botulotoxinu. U tìchto pacientù mùže dojít k primární èi sekundární rezistenci na léèbu, ale je tøeba myslet i na možnost psychogenní èi sekundární dystonie. Pøednáška bude doprovázena videokazuistikami pacientù. THERAPEUTIC RESISTENCE IN OBSESSIVE COMPULSIVE DISORDER Prasko J., Grambal A., Latalova K., Kamaradova D. Department of Psychiatry, University Hospital Olomouc, Faculty of Medicine, Palackého University Olomouc The level of the treatment resistance in obsessive compulsive disorder (OCD) is highest of all anxiety disorders. Pharmacoresistance reach to 40 % of cases. Cognitive behavioral treatment commonly uses exposure and response prevention techniques to treat OCD, with claims that 50–70 % of patients who complete treatment make improvement. Despite optimal pharmacotherapy and cognitive behavioral therapy, after using augmentation strategie with antipsychotics or serotonergic agents, approximately 10 % of patients remain treatment resistant. Therapeutic option in this highly resistant group was previously limited to ablative neurosurgery, such as anterior capsulotomy or anterior cingulotomy. Our double-blind experiment using rTMS in this group of patient was not successful. Currently, deep brain stimulation (DBS) is being investigated as a therapy for treatment-refractory OCD. According previous data from neuroimaging studies published DBS targets for OCD were: anterior limb of the internal capsule, ventral striatum/ventral capsule, nucleus accumbens, nucleus subthalamicus, and inferior thalamic peduncle. The frequency of adverse events seems to be limited. The average overall respond rate of DBS is about 50 %. BDS is a neurosurgical treatment involving the implantation of electrodes that send electrical impulses to specific locations in the brain, selected to the type of symptoms to be addressed. There is a much great focus on the neurocircuitry involving the symptoms of OCD and, in particular, in the neurophysiology and anatomy underlying therapeutic change. Whole-brain voxel-based morphometry (VBM) studies provide support for orbitofrontal, medial frontal as well as for dorsal cortical volumetric alteration in obsessive-compulsive disorder (OCD). Supported by IGA MZ CR NT 11047-4/2010

21

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

PORUCHY PØIJMU POTRAVY, BIOLOGICKÉ FAKTORY A NOVÉ POZNATKY Z PSYCHOFARMAKOTERAPIE (Papežová H.) KLINICKÝ VÝZKUM V CENTRU PRO PORUCHY PØÍJMU POTRAVY A JEHO VLIV NA TERAPII Papežová H.1, Yamamotová A.2 1 Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha 2 Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Centrum pro poruchy pøíjmu potravy 1. LF UK a VFN Praha se pøes 20 let zabývá klinickým výzkumem v rámci národních i mezinárodních projektù. Genetické a neurofyziologické koreláty psychiatrické symptomatiky mají dopad na naši klinickou praxi, poznatky jsou využívány promotivaènì v rámci psychoedukace v individuální, skupinové i vícerodinné terapeutické praxi. Dalšími úkoly našeho výzkumu je zlepšení predikce prùbìhu onemocnìní na základì jeho specifické symptomatiky (excesivní cvièení, snížené vnímání bolesti, porušené vnímání vlastního tìla) a jejich neurofyziologických a genetických korelátù. Pacientky s mentální anorexií a bulimií (diagnostikované podle MKN-10), i pøi výrazné podváze èasto excesivnì cvièí a vnímají své tìlo nereálnì jako obézní. Cílem našich studií bylo nalézt vztahy mezi specifickou (hlad, chuś, sytost) i nespecifickou symptomatikou (úzkost, deprese, únava, tìlesná bolest a potøeba spánku) a pohybovou aktivitou u pacientek s mentální anorexií (n = 15, BMI = 14,3 kg/m2, trvání nemoci 2,4 roky) a mentální bulimií (n = 6, BMI = 19,8 kg/m2, trvání nemoci 2,5 roku). Specifické a nespecifické symptomy jsme hodnotili pomocí aktigrafu Actiwatch Score souèasnì se záznamem pohybové aktivity. Pacientky si ve 2 hodinových intervalech zaznamenávaly intenzitu sledovaných položek na stupnici 0–10. Pacientky nejvýše skórovaly na položce: sytost (paradoxnì nekorelující s hladem), úzkost a deprese a nejménì na položkách: hlad a tìlesná bolest. Pocit hladu koreloval s množstvím denní pohybové aktivity (r = 0,61, p = 0,003). Dalším cílem bylo sledování vztahù mezi hyperaktivitou, mírou patologického vnímání vlastního tìla, BDNF a dalšími genetickými faktory. Dílèí výsledky tìchto studií budou pøedloženy k diskuzi i v souvislosti s možnostmi jejich ovlivnìní psychofarmaky. PØEDBÌŽNÉ VÝSLEDKY MÌØENÍ POHYBOVÉ AKTIVITY U PACIENTEK S PORUCHAMI PØIJMU POTRAVY S POUŽITÍM AKTIGRAFU Yamamotová A.1, Papežová H.2 1 Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha 2 Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha Pacientky s mentální anorexií, pøestože trpí výraznou podváhou, vykazují zvýšenou pohybovou aktivitu a èasto excesivnì cvièí. Zdá se to být v rozporu, protože dlouhodobé hladovìní a úbytek hmotnosti bývá doprovázen ztrátou energie a zvýšenou tìlesnou únavou. Tento fenomén, èasto popisovaný v klinických studiích, byl teprve v posledních letech podroben systematickému zkoumání, a to pøedevším na animálních modelech. Je známo, že hlodavci zvyšují pohybovou aktivitu pøi omezené dostupnosti potravy, a proto se pøedpokládá, že hyperaktivita u mentální anorexie mùže odrážet mobilizaci starých fylogenetických vzorcù chování

22

u predisponovaných osob (Hebebrand et al., 2003). Cílem studie bylo porovnat pohybovou aktivitu u pacientek s mentální anorexií (n = 15, BMI = 14,3 kg/m2, trvání nemoci 2,4 roky) a mentální bulimií (n = 6, BMI = 19,8 kg/m2, trvání nemoci 2,5 roku). Pohybovou aktivitu jsme mìøili pomocí aktigrafu Actiwatch Score, který nosily pacientky po dobu dvou dnù na nedominantní ruce. Sbìr dat probíhal v minutových intervalech a výslednou analýzou jsme získali následující parametry: prùmìrná aktivita za 24 hodin, prùmìrná denní aktivita (7:30–21:30), prùmìrná noèní aktivita, pomìr denní a noèní aktivity a hodina maximální denní aktivity (hodnocena cosinorovou analýzou), tj. akrofáze cirkadiánního rytmu. Mentální anorexie (MA) se nelišily od mentálních bulimií (MB) v žádném sledovaném parametru (hodnoceno t-testem). Korelaèní analýza závislost množství denní aktivity na akrofázi pohybového rytmu sice nedosáhla statistické významnosti u žádné diagnózy, ale opaèná orientace pøímek u MA a MB dovolila proložit data parabolickou funkcí s maximem kolem 13:00 hodiny (r = 0,48, p < 0,05). U MA závisel pomìr denní a noèní aktivity na akrofázi pohybového rytmu (r = 0,66, p = 0,01), èím pozdìjší bylo denní maximum, tím vìtší byl tento pomìr. Podobnost mezi skupinami s rozdílnou diagnózou lze èásteènì vysvìtlit standardním denním režimem na oddìlení bìhem hospitalizace. Vzhledem k malému poètu pacientù musíme považovat získané výsledky za orientaèní. Podpoøeno Výzkumným zámìrem 0021620816. Literatura 1. Hebebrabd J. et al. Hyperactivity in patients with anorexia nervosa and in semistarved rats: evidence for a pivotal role of hypoleptinemia. Physiology & Behavior 2003; 79:25-37. BIOLOGICKÉ FAKTORY U PORUCH PØÍJMU POTRAVY S KOMORBIDITOU ADHD Uhlíková P., Papežová H., Štìpánková T. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha V posledních letech stále pøibývají práce o možnostech komorbidního výskytu poruchy pøíjmu potravy a ADHD (attention deficit/hyperaktivity disorder). Na klinické úrovni jsou obìma poruchám spoleèné projevy impulzivity, vedoucí k ukvapenému a neplánovanému rozhodování vèetnì pøejídání. Dìti s ADHD velmi èasto selhávají zejména v dosahování vzdálenìjších a nároènìjších cílù, proto preferují snadný zisk v dohledné dobì. Spolu s èastým výskytem narušené závislosti na odmìnì mùže dostupná odmìna v podobì pøíjmu potravy hrát v systému odmìòování znaènou roli. Studie dokládají signifikantnì vyšší výskyt poruch pøíjmu potravy u dívek s ADHD, zejména se pojí s obezitou a impulzivním nebo noèním pøejídáním. U obézních pacientù s ADHD byl popsán èastý výskyt bulimického chování. Studie se snaží nalézt spoleèný biologický korelát, èasto podmínìný genetickými odchylkami. Zamìøují se na zmìny v systému dopaminergní transmise, která je zodpovìdná mimo jiné i za odlišnosti v systému odmìòování. Jeho poruchy jsou popsané jak u poruch pøíjmu potravy, tak u ADHD. Dopaminergní zmìny v prefrontálním kortexu jsou považované za rizikový faktor pro vznik obezity u ADHD. Nejèastìjší komorbiditou ADHD z okruhu poruch pøíjmu potravy je impulzivní pøejídání (binge eating), jejím podkladem mùže být zmìna aktivity hypokretin-orexinových neuronù v dorsomediálním a laterálním hypotalamu a zmìny fungování histaminových H1 a H3 receptorù.

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 Ve studii rodin s výskytem dìtské obezity s homozygotním výskytem mutace T-C nukleotidu 811 genu pro melanokortinový receptor MC4, která je spojována s morbidní obezitou nad 97. percentilem, byl nalezen signifikantní rozdíl v prevalenci ADHD mezi homozygotní skupinou a ostatními èleny rodin a bylo doporuèeno obézní dìti rutinnì vyšetøovat na výskyt symptomù ADHD. Studie se zamìøily i na nadváhu u dìtí s ADHD a bylo zjištìno, že u dìtí s ADHD léèených psychofarmaky byla nadváha èastìjší než u dìtí s ADHD bez léèby. Pro praxi ze studií vyplývá kromì doporuèovaných modifikací terapeutické péèe pro pacienty s komorbidní poruchou pøíjmu potravy a ADHD také doporuèení cíleného vyhledávání pøíznakù ADHD mezi obézními pacienty s bulimickými pøíznaky a možnost využití terapie stimulancii u obézních pacientù s bulimickým chováním. SKUPINOVÁ KOGNITIVNÍ REMEDIACE PRO DOSPÌLÉ PACIENTY S MENTÁLNÍ ANOREXIÍ: PRVNÍ ZKUŠENOSTI Žuchová S., Papežová H. Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha Kognitivní remediace je u mentální anorexie relativnì novou formou terapie. Vychází ze zkušeností s kognitivní remediací u schizofrenie a obsedantnì kompulzivní poruchy a zamìøuje se na specifické kognitivní deficity pacientek s poruchou pøíjmu potravy. Patøí mezi nì nízká centrální koherence, tedy sklon zamìøovat se na detaily a menší schopnost integrovat informace do kontextu (1), a potíže se set-shiftingem, tedy schopností vìnovat se zároveò nìkolika úkolùm èi operacím (2). Kognitivní remediace byla u mentální anorexie vyvinutá pro pacientky se závažnou symtomatikou. Chápe se jako pre-psychologická intervence, jejímž cílem je kromì zlepšení kognitivní funkce i posílení terapeutického vztahu a pøíprava pacientek na nároènìjší formy terapie (3). Kognitivní remediace byla popsaná jako individuální forma terapie pro dospìlé pacientky. Se skupinovým formátem kognitivní remediace je zatím jenom málo zkušeností (4). Týkají se pøevážnì adolescentù (5). V našem pøíspìvku referujeme o zkušenostech se skupinovou kognitivní remediací u dospìlých hospitalizovaných pacientek s poruchou pøíjmu potravy. Literatura 1. Lopez C, Tchanturia K, Stahl D, Booth R, Holliday J, Treasure J. (2008). An examination of the concept of central coherence in women with anorexia nervosa. Int J Eat Disord, 41(2), 143-52. 2. Roberts ME, Tchanturia K, Stahl D, Southgate L, Treasure J. (2007). A systematic review and meta-analysis of set-shifting ability in eating disorders. Psychol Med, 37(8), 1075-84. 3. Tchanturia K, Davies H, Campbell IC. (2007). Cognitive remediation therapy for patients with anorexia nervosa: preliminary findings. Ann Gen Psychiatry, 5;6,14. 4. Genders R, Tchanturia K. (2010). Cognitive remediation therapy (CRT) for anorexia nervosa in group format: a pilot study. Eat Weight Disord, 15(4),234-9. 5. Wood L, Al-Khairulla H, Lask B. (2011). Group cognitive remediation therapy for adolescents with anorexie nervosa. Clin Child Psychol Psychiatry, 16(2), 225-31.

Abstrakta HÉDONIZMUS A IMPULZIVITA: DOPAMINERGNÌ VÁZANÉ PORUCHY CHOVÁNÍ (Rùžièka E.)

ÚVOD DO FYZIOLOGIE SLASTI Rektorová I. 1. neurologická klinika FN u sv. Anny a LF MU Brno PORUCHY KONTROLY IMPULZÙ Uhrová T. Neurologická klinika a Centrum klinických neurovìd VFN a 1. LF UK, Praha; Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha Kontrola impulzù souvisí se schopností autocenzury, tj., schopností posoudit vhodnost èi nevhodnost svých slov a èinù a pøizpùsobit tomu své jednání. Impulzivita a ztráta zábran pøedstavují nedostateènou schopnost ovládat buï své èiny, nebo øeè. U Parkinsonovy nemoci zahrnujeme pod pojem „porucha kontroly impulzù“ (ICD) patologické hráèství, hypersexualitu, kompulzivní nakupování, kompulzivní pøejídání a punding (repetitivní neúèelné chování). Jejich patofyziologický podklad není ještì zcela jasný, ale jsou asociovány s užíváním a obèasným pøedávkováním dopaminergní medikace. Agonisté dopaminu vykazují vyšší riziko vzniku ICD – pøi jejich užívání se mohou tyto poruchy vyskytnout až u 14 % pacientù. Pro ICD je typický stimulující nebo na odmìnì závislý a repetitivní charakter podobný závislostem. Porucha mùže mít závažné psychosociální následky; pacienti ji èasto tají. K preventivním opatøením patøí kromì edukace pacienta rovnìž pravidelná detekce prodromù ICD pøi ambulantních kontrolách. V rámci léèebných postupù se uplatòuje redukce èi vysazení agonistù dopaminu, psychosociální intervence, ovlivnìní psychofarmaky a hluboká mozková stimulace subthalamického jádra. Strategie musí být pøísnì individuální dle pøevažující symptomatiky, postupy EBM zatím nejsou dostupné. HÉDONISTICKÁ A HOMEOSTATICKÁ DYSREGULACE U PARKINSONOVY NEMOCI Rùžièka E. Neurologická klinika a Centrum klinických neurovìd 1. LF UK a VFN Praha Hédonistická homeostatická dysregulace (HHD) neboli dopaminový dysregulaèní syndrom patøí mezi novì popsané charakteristické poruchy chování komplikující dopaminergní léèbu u èásti pacientù s Parkinsonovou nemocí (PN). HHD pøipomíná poruchy chování provázející zneužívání návykových látek a lékové závislosti. Hlavním projevem HHD je nutkavé zvyšování pøíjmu dopaminergních lékù, bez ohledu na tìžké dyskineze a další komplikace, jež pacientùm s PN nadmìrné a pøíliš èasté dávky léèby vyvolávají. V závislosti na kolísání dopaminergní stimulace mùže docházet k výrazným výkyvùm nálady (mánie pøi vzestupu úrovnì dopaminergní stimulace versus negativní afektivní stavy pøi jejím poklesu), jež spolu s kolísavými poruchami hybnosti a s koincidentními poruchami kontroly impulzù vedou nejen k výraznému zhoršení zdravotního stavu, ale i k narušení sociálního fungování pacienta. Typickými pacienty s HHD jsou muži s èasným zaèátkem a delším trváním PN, užívající vysoké dávky levodopy èi

23

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

agonistù dopaminu s krátkým biologickým poloèasem. Kromì hromadìní zásob lékù a nutkavého neklidu èi impulzivní agrese s cílem získání další dávky medikace byly u pacientù s HHD popsány premorbidní projevy zvýšené impulzivity nebo návykového chování a vyšší výskyt deprese. Tyto projevy zøejmì odrážejí vrozenou predispozici ke vzniku HHD, napøíklad nedostateènou úèinnost inhibièních mechanizmù zajišśovaných striatálními dopaminergními synapsemi podskupiny D2. Nefyziologická nárazová dopaminergní stimulace pak nepøimìøenì aktivuje limbické funkce libosti a sebeodmìòování, jež se zøejmì podílejí jak na rozvoji abúzu dopaminergních lékù, tak na dalších projevech poruch kontroly impulzù u PN. Terapeutické øešení HHD je nesnadné. Aèkoli pøechod na agonisty dopaminu s delším biologickým poloèasem a snížení celkových dávek medikace vìtšinou vede ke zlepšení projevù HHD, relapsy bývají èasté. Hluboká mozková stimulace subthalamického jádra patøí mezi úèinné náhradní léèebné metody, ale nemusí relapsùm HHD zabránit. Grantová podpora: VZ MŠM 0021620849, IGA MZ NT 11331. DLOUHODOBÝ PRÙBÌH ZÁVAŽNÝCH PSYCHICKÝCH ONEMOCNÌNÍ (SYMPOZIUM SPOLEÈNOSTI PRO BIOLOGICKOU PSYCHIATRII) (Hosák L., Pøikryl R.) FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE – JE MOŽNÁ TERAPIE? Jirák R. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha Frontotemporální lobární demence (FTLD) vznikají na podkladì neurodegenerativních procesù vedoucích k ohranièeným korovým atrofiím, a to frontálnì nebo frontotemporálnì, èasto jednostranným. Skupina FTLD je nejednotná jak po stránce klinické, tak po stránce neuropatologické. Po klinické stránce se v souèasnosti rozlišují 2 hlavní typy: Behaviorální forma FTLD a primární progresivní afázie: ta je ještì dìlena na dvì jednotky – progresivní nonfluentní afázii a sémantickou demenci (fluentní afázii). Poruchy s primárním postižením fatických funkcí však v terminálním stadiu mají znaky behaviorální formy, nebo dochází ke klinickému obrazu kortikobazální degenerace. Nìkteré pøípady FTLD jsou spojeny s amyotrofií. Neuropatologicky se odlišují formy s poruchou intraneuronálního tau proteinu (tauopatie) a formy s postižením proteinu progranulinu (prekurzorového proteinu pro rùstové faktory granuliny) s imunoreakcemi proti ubikvitinu (proteinu, podílejícímu se na degradaci jiných proteinù). Nìkteré pøípady FTLD mají familiární výskyt, a to jak s postižením tau, tak s postižením ubikvitinu/progranulinu. Mutace jsou zjišśovány na chromozomu 17, vzácnì na chromozomu 9. Dosud neexistuje specifická terapie FTLD. U této poruchy není postižení acetylcholinergního systému, použití inhibitorù mozkových acetylcholinesteráz je proto sporné. Použití memantinu má své racionále, ale chybí dostateèné klinické studie. Vzhledem k deficitu serotoninu jsou používány látky ze skupiny SSRI a trazodon. Jsou rozebrány dosavadní zkušenosti s farmakoterapií a je struènì uvedeno nìkolik kazuistik. Podpoøeno VZ MŠMT 0021620849.

24

LZE PREDIKOVAT EFEKT ANTIPSYCHOTICKÉ LÉÈBY MÌØENÍM NEUROLOGICKÝCH MÌKKÝCH PØÍZNAKÙ? Pøikryl R., Èešková E., Tronerová S., Kašpárek T., Vrzalová M., Pøikrylová Kuèerová H. CEITEC-MU, Psychiatrická klinika FN a LF MU Brno Neurological soft signs (NSS), považované za jeden z významných biologických markerù schizofrenie, odráží drobné neurologické abnormality, které zahrnují deficity v oblastech senzorických integrací, motorických koordinací a øazení motorických vzorcù. Zùstává však stále nejasné, zda NSS prezentují spíše trait nebo state marker, pøípadnì oba rysy pro schizofrenii. Pro zaøazení NSS mezi trait markery schizofrenie svìdèí jejich rozsáhlý výskyt u pacientù se schizofrenií bez ohledu na pøítomnost antipsychotické medikace. Dùkazy jsou založeny na studiích s drug-naive pacienty s první epizodou schizofrenie èi studiích, kde byl vliv antipsychotik na NSS speciálnì posuzován. I když závìry tìchto prací pomìrnì jednoznaènì ukazují na charakter NSS jako trait markeru pro schizofrenii, pro takové definitivní zaøazení je tøeba i prùkazu èasové stability NSS v prùbìhu onemocnìní. Tento prùkaz pøináší zejména dvì longitudinální studie s chronickými pacienty se schizofrenií, které nalezly relativnì stabilní NSS v prùbìhu trvání onemocnìní. Rovnìž studie na populaci drug-naivních pacientù s první epizodou schizofrenie prokázala jednoroèní stabilitu NSS. Na základì dat tìchto longitudinálních studií se lze proto domnívat, že NSS reprezentují zejména trait marker schizofrenie. Avšak ne všechny studie dospìly k závìru stability NSS v prùbìhu onemocnìní. Ve studii s pacienty s první epizodou schizofrenie bylo zjištìno, že NSS se mìní dle zmìny klinických pøíznakù a mohou být proto modifikovány antipsychotickou léèbou. Také v delším èasovém rozmezí 14 mìsícù se závažnost NSS u pacientù s první epizodou schizofrenie signifikantnì významnì snižovala, i když nedosáhla úrovnì zdravých dobrovolníkù pøi koneèném hodnocení. Ke stejnému závìru dospìly i práce rozšiøující sledované období na dobu dvou, respektive ètyø let. V naší pøedchozí studii jsme prokázali, že dynamika NSS úzce souvisí s mírou klinické odpovìdi na léèbu u pacientù se schizofrenií. V prùbìhu jednoroèního sledování jsme sice zjistili pokles závažnosti NSS u všech pacientù s první epizodou schizofrenie bez ohledu na léèebnou odpovìï, avšak pøi kontrolním vyšetøení po roce od první epizody schizofrenie byla celková závažnost NSS signifikantnì vyšší u non-remitters nežli remitters. Všechny tyto výsledky ukazují na citlivost NSS vùèi zmìnám klinického obrazu schizofrenie v èase, korespondují s mírou odpovìdi na léèbu, a proto spíše ukazují na charakter NSS jako state markeru schizofrenie. Tato práce byla podpoøena výzkumným zámìrem Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy ÈR MSM0021622404 a grantem IGA MZ ÈR è. 9890-4. REMISE U PRVNÍCH EPIZOD SCHIZOFRENIE: 7LETÉ SLEDOVÁNÍ A VÝZNAM PRO LÉÈBU Èešková E., Pøikryl R. CEITEC LF MU a Psychiatrická klinika FN Brno Úvod: Na brnìnské psychiatrické klinice máme databázi mužù s 1. epizodou schizofrenie, kteøí jsou dlouhodobì sledováni po první (indexové) hospitalizaci. Prùbìh po 1. epizodì je vysoce variabilní a nemocní èasto vysazují medikaci. V prezentované studii jsme hodnotili stav onemocnìní po 7 letech.

Abstrakta

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1 Metoda: Jednalo se o otevøenou, naturalistickou, observaèní studii, do které byli zaøazeni muži s 1. epizodou schizofrenie, kteøí poskytli informovaný souhlas a byli pøešetøeni po 1, 4 a 7 letech. Zamìøili jsme se na psychopatologii (PANSS) a na dosažení symptomatické remise. Bìhem hospitalizace byli nemocní léèeni antipsychotiky 2. generace. Lékem první volby byl risperidon, další volba dle úsudku lékaøe. Po ukonèení indexové hospitalizace byli nemocní pøevedeni do ambulantní péèe. Pøešetøení probíhalo v prùbìhu 1–2denní hospitalizace. Výsledky: 76 prùbìžnì hospitalizovaných v období 1996–2001 poprvé pro 1. epizodu schizofrenie bylo pozváno k pøešetøení po 1, 4 a 7 letech. 44/76 (58 %) absolvovalo všechna tøi pøešetøení. 4 spáchali sebevraždu a 28 odmítlo pøijít nebo je nebylo možno zkontaktovat. Na konci indexové hospitalizace 32/44 (73 %) dosáhlo remise, po 1, 4 a 7 letech 50 %, 50 % a 52 %. Pøi restrospektivním srovnání nemocných, kteøí dosáhli po 7 letech remise a tìch, kteøí remise nedosáhli, nebyl zjištìn signif. rozdíl ve výši skóre celkového PANSS vèetnì subškál a v reakci na léèbu pøi indexové hospitalizaci (relativní redukce skóre PANSS). Signifikantní rozdíl byl však pozorován ve skóre PANSS po 1, 4 a 7 letech. Všichni, kteøí nedosáhli remise po 1 roce, nedosáhli remise ani po 4 a 7 letech. Z 23 remiterù po 7 letech 5 bylo bez medikace, z 21 nonremiterù pouze 1 nemocný. Závìry: Reakce na léèbu bìhem 1. psychotické epizody nemusí být rozhodujícím indikátorem pro další prùbìh onemocnìní. Naše data podporují hypotézu o kritickém období, tj. že pokud dojde ke zhoršení, stane se obyèejnì v èasné fázi onemocnìní po 1. psychotické epizodì s následnou relativní stabilitou. Pro léèbu z toho vyplývá, že bychom mìli dodržovat doporuèené postupy a pokraèovat v léèbì po 1. epizodì 1–2 roky a snažit se ovlivnit nonadherenci k léèbì, která je u tìchto nemocných vysoká. Výzkumný zámìr MŠ (MSM0021622404). Literatura 1. Ceskova E et al. 2011, 12: 66-72; Tiihonen J et al. 2011, 168: 603-9. FARMAKOLOGICKÁ LÉÈBA BIPOLÁRNÍ PORUCHY Z DLOUHODOBÉHO HLEDISKA Látalová K. Klinika Psychiatrie FN a LF UP Olomouc Ani užívání stabilizátorù nálady není zárukou, že se nevyskytne další epizoda bipolární afektivní poruchy. Dlouhodobì je na stabilizátorech nálady kompenzováno pouze 60 % pacientù (Bowden et al., 2003). Proè tomu tak je, nevíme, dùvodù mùže být øada, ani jeden se však zatím nejeví jako hlavní, jediný èi zásadní. Máme pøedstavu o tom, do jaké míry tyto faktory mohou ovlivòovat kvalitu remise, ale ménì zøejmé je, zda podle nich mùžeme predikovat relaps. Nejpøesvìdèivìjším prediktorem zvýšeného rizika relapsu je zatím výskyt subklinické deprese, nástup onemocnìní v mladém vìku a narušené kognitivní funkce (Torrent et al., 2006). Kognitivní postižení, zejména problémy s pamìtí, mají na pacienty negativní vliv (Martinez-Aran et al., 2004). Délka onemocnìní, psychotické pøíznaky, komorbidní porucha osobnosti a vysoký poèet hospitalizací nejsou pøíznivá prognostická znamení. Nemùžeme oèekávat, že pacienti s bipolární afektivní poruchou, beze zbytku pøijmou fakt nemoci a budou spolupracovat dle našich pøedstav. Onemocnìní samo o sobì je nepøíjemné, je obtížné predikovat jeho

prùbìh a ani dispciplinované a dlouhodobé užívání medikace pacienty nezbaví rizika, že onemocní další epizodou choroby. Máme k dispozici øadu farmak, ale ta jsou nìkdy spojena s výskytem nepøíjemných nežádoucích úèinkù. Navíc se opakovnì prokázalo, že úèinnìjší v prevenci dalších epizod je kombinace farmak (zejména stabilizátorù a atypických antipsychotik), v klinické praxi nejsou výjimkou pacienti léèení tøemi a více farmaky. Zde mùže být vyšší úèinnost vykoupena zvýšeným rizikem nežádoucích úèinku a vedlejších pøíznakù. I pro psychiatra je dobré si uvìdomit, že každá léèba, aè úèinná i relativnì bezpeèná, pacienta omezuje jako èlovìka, staví jej do podøízené role jistého odevzdání se a zároveò po nìm vyžaduje urèité obìti. Navíc pøíjemné prožitky hypománie a mánie jsou objektivnì pøíjemné, nìkteøí pacienti nejsou ochotni se jich vzdát, protože je chápou jako odmìnu za dlouhá období, kdy trpìli depresí. Možná, že ještì namáhavìjší je pro pacienty zmìnit životní styl vyhýbat se stresorùm, o kterých víme, že mohou podporovat vznik nových epizod. NT 11047- 4/2010. FARMAKOLOGIE A UŽITÍ AMFETAMINÙ – AKTUÁLNÌ (Šulcová A.) POKROKY V POZNÁNÍ FARMAKOLOGIE AMFETAMINÙ Šulcová A. Støedoevropský technologický institut, MU Brno Amfetaminy a jejich deriváty (napø. metamfetamin, extáze, metylfenidát, efedrin) mají obdobné multiplicitní farmakologické mechanizmy pùsobení jako endogenní látky fenylalanin (prekursor tyrosinu, dopaminu, adrenalinu, noradrenalinu, serotoninu) a také neuromodulátor (èi uvažovaný neurotransmiter) fenyletylamin. Všechny tyto látky zvyšují aktivitu biogenních aminù, a tím vyvolávají zmìny funkcí nejen v mozku (úèinky psychostimulaèní, neurotoxické, závislost), ale patrné jsou též v ostatních systémech (GIT, kardiovaskulárním, pulmonálním). Popsanými pøímými sdruženými mechanizmy pùsobení amfetaminù v mozku jsou: blokáda zpìtného vychytávání monoaminergních neurotransmiterù na synapsích èi indukce obrácené funkce transportéru; indukce zvýšeného uvolòování ze zásobních vesikul; inhibice membránového vesikulárního transportéru 2 (VMAT2) pro pøenos monoaminu z cytosolu do zásobních vesikul; inhibice biodegradaèního enzymu monoaminooxidázy; zvýšená syntéza monoaminu indukcí tyrosinhydroxylázy; v nìkterých oblastech mozku též vazba na specifické receptory (napø. dopaminergní D1 a D2, adrenergní alfa2a, serotonergní 5-HT1A). Prokázanými jsou pak též nasledné nepøímé vlivy, pùsobené vzájemným ovlivnìním jednotlivých monoaminergních i dalších neurotransmiterových systémù (napø. glutamátergniho). Nejvýraznìjší je stimulaèní pùsobení amfetaminù na dopaminergní dráhy mozku v mesolimbické a mesokortikální oblasti, jež jsou souèástí „systému odmìny“ („reward”) s euforickou behaviorální odpovìdí a rozvojem závislosti. Práce vznikla díky projektu „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje.

25

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

ÚLOHA GALANINU A NÌKTERÝCH DALŠÍCH NEUROPEPTIDÙ U ZÁVISLOSTI NA AMFETAMINY A DALŠÍ LÁTKY Klenerová V.1, Hynie S.2 1 1. LF UK Praha 2 ÚLB laboratoø neurofarmakologie Amfetaminy patøí mezi nejèastìji zneužívané návykové látky, a proto je vìnována pozornost výzkumu jejich mechanizmu úèinku s možností terapeutického ovlivnìní látkové závislosti. Zvýšená pozornost je vìnována neuropeptidùm, které jsou zapojeny v regulaci v CNS jako neurotransmitery nebo neuromodulátory a které vykazují zajímavé interakce s návykovými látkami. Nìkteré z nich jsou zapojeny do regulace pøíjmu potravy a modulují stejné neuronální okruhy, které se uplatòují v odpovìdi na návykové látky. Bylo prokázáno, že pøedevším hypotalamické neuropeptidy a jejich receptory, vèetnì galaninu, mohou být navzájem regulovány podáním návykových látek. Schopnost galaninu modulovat jak pøíjem potravy, tak pocit odmìny pøedpokládá, že koordinuje regulace chuti k jídlu a následného uspokojivého slastného pocitu po pøíjmu potravy a návykové látky. Galanin (GAL) je neuropeptid s 29/30 (u lidí) aminokyselinami, který je pro své mnohoèetné úèinky oznaèován jako „multitalentový neuropeptid“. Experimentální studie s amfetaminy a opiáty ukázaly, že GAL oslabuje látkové posilování prostøednictvím modulace mesolimbického dopaminergního systému. Tento systém je také ovlivòován dalšími neuropeptidy s úèinky na hypotalamické funkce a zapojenými ve stresu. Úèinky GAL jsou závislé na jeho pùsobení na 3 subtypy GAL receptoru, oznaèované GALR1, GALR2 a GALR3; tyto receptory jsou spøažené s G regulaèními proteiny a využívají rùzné signalizaèní kaskády. GALR1 a GALR3 inhibují aktivitu adenylylcyklázy, zatímco GALR2 pùsobí prostøednictvím inhibice fosfolipázy C. Øadu kontroverzních pozorování pøi interakci GAL s návykovými látkami lze vysvìtlit skuteèností, zda GAL a návyková látka ovlivòují stejný neuron nebo dva odlišné neurony. Napø. u neuronù exprimujících jak GALR1, tak mí-opioidní receptor dochází k obdobnému ovlivnìní systému cAMP po stimulaci galaninem nebo morfinem. V tìchto pøípadech GAL mùže mít snižující úèinek na stav po odnìtí návykové látky. Doposud není pøesnì urèeno, zda úèinky GAL na pocit odmìny jsou dány pøímým nebo nepøímým pùsobením galaninu na dopaminergní systémy a jsou nutné další studie ve vztahu k psychostimulaèním látkám. Hledají se cílové struktury, které by mohly být ovlivnìny agonisty nebo antagonisty GAL. Galanin a další neuropeptidy jsou tak velkým potenciálem pro terapeutické využití pøi léèbì látkové závislosti. Podporováno grantem MSM 0021620806, GAUK 85210. V Y V O L Á VÁ P R E N A T Á L N Í E X P O Z I C E METAMFETAMINU ZKØÍŽENOU CITLIVOST K DROGÁM? Šlamberová R., Pometlová M., Schutová B., Hrubá L., Macúchová E., Nová E., Rokyta R. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Metamfetamin (MA) je jednou z nejvíce zneužívaných „tvrdých“ drog u tìhotných žen a je rovnìž jednou z nejèastìji zneužívaných drog v Èeské republice. Výzkum dlouhodobých úèinkù prenatální expozice MA je stále ještì v poèátcích. Existují studie ukazující, že hlodavci exponovaní in utero rùzným

26

návykovým látkám jsou pak více citliví ke stejným látkám v dospìlosti a reagují v dospìlosti na nižší dávku drogy než kontrolní zvíøata. Tento jev mùžeme nazývat „senzitizace“. Nicménì, senzitizující úèinek prenatální expozice drog nemusí znamenat jen zmìnu v chování po pasivní aplikaci návykové látky, ale i zmìnu v aktivním vyhledávání drogy („drug-seeking behavior“). Zvýšená predispozice k drogové závislosti v dospìlosti byla demonstrována napø. u potkanù prenatálnì exponovaných kokainu, kanabinoidùm a morfinu. U zvíøat bylo zjištìno zvýšené aktivní vyhledávání drogy v modelu „Self-administration“ stejnì jako v testu „Conditioned place preference” (CPP). Mechanizmus, jakým prenatální expozice droze zvyšuje predispozici k aktivnímu vyhledávání drog v dospìlosti, zùstává neobjasnìn. Naše laboratoø se specializuje na výzkum úèinkù drog (zvláštì MA) na potkaní matky a jejich potomky. Poté, co jsme ukázali, že prenatální expozice MA zvyšuje citlivost k akutní aplikaci stejné drogy v dospìlosti, se naše pozornost ubírá ke zjišśování, zda prenatální expozice MA vyvolává i zvýšenou citlivost k jiným drogám a zda ovlivní jejich aktivní vyhledávání v testu CPP. Jev, kdy navyknutí na jednu drogu vyvolá zkøíženou citlivost i k jiným drogám, nazýváme „cross-sensitization“. Testované drogy jsme u našich experimentù rozdìlili na: 1) pøíbuzné drogy s MA (amfetamin, kokain, MDMA) a 2) nepøíbuzné drogy s MA (morfin, kanabinoidy). GACR 305/09/0126, GACR P303/10/0580, MSM 0021620816. SOUÈASNÝ STAV EPIDEMIOLOGIE UŽÍVÁNÍ METAMFETAMINU V ÈR A MOŽNOSTI PREVENTIVNÍCH A LÉÈEBNÝCH OPATØENÍ Miovský M., Gabrhelík R., Šśastná L. Centrum adiktologie, Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha Metamfetamin patøí mezi nejrozšíøenìjší nelegální drogy v Èeské republice. Tzv. problémové užívání (dle definice EMCDDA) je spojeno s celou øadou zdravotních komplikací a má závažné veøejnozdravotní implikace. Poèet problémových uživatelù pervitinu tvoøí dvì tøetiny všech problémových uživatelù drog v ÈR. Pokud jde o léèbu, uživatelé pervitinu jsou nejpoèetnìjší skupinou léèených uživatelù drog a jejich poèet pomalu narùstá. Napø. v letech 1997–2007 stoupl poèet prvožadatelù o léèbu – uživatelù pervitinu o 45 %. Pokud jde o poèet všech žadatelù o léèbu, ten se sleduje od roku 2002 a v letech 2002–2007 stoupl poèet všech žadatelù o léèbu v souvislosti s užíváním pervitinu o 12 %. Léèba závislosti na pervitinu je i pøes nìkteré ojedinìlé pokusy o alternativní pøístupy (napø. Hampl, 2004) v ÈR vedena výhradnì abstinenènì a u vlastní závislosti na pervitinu obecnì nelze poèítat s vìtší podporou medikace. V souèasné dobì je v zahranièí stále více diskutována možnost substituèní léèby pro uživatele metamfetaminu. Mezi dosavadními (schválenými) zpùsoby léèby v ÈR nenajdeme substituèní léèbu závislosti na pervitinu a dalších stimulancií. Výsledky zahranièních studií zkoumající efektivitu substituèní léèby závislých na stimulacích pøinášejí slibné, i když ne jednoznaènì pøesvìdèivé výsledky. Dosud však nebyla provedena kvalitní dvojitì slepá, kontrolovaná, multicentrická klinická studie. Pro substituèní léèbu se nabízí zejména metylfenidát hydrochlorid (napø. Hampl, 2004). Dále pak fentermin resinatum/ hydrochlorid, vigabatrin (napø. McEnany et al., 2007), dexamfetamin (napø. Klee et al., 2001; White, 2001) a dále pak èisté formy amfetaminu (napø. Fleming & Roberts, 1994). V ÈR jsou zatím registrované pøípravky s obsahem metylfenidát hydrochloridu pod názvy

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

Abstrakta

Ritalin® (10 mg) a Concreta (18, 36 a 54 mg – tablety s prodlouženým uvolòováním) s indikací hyperaktivity s poruchou pozornosti a narkolepsie (SÚKL, 2009). Projekt NETAD (CZ.1.07/2.4.00/17.0111) a IGA NR 0447-2.

KORELACE GENOTYPU A FENOTYPU VYBRANÝCH ISOFOREM CYP450, KLINICKÉ DOPADY Zendulka O.1, Juøica J.2 1 Farmakologický ústav LF MU Brno 2 Farmakologický ústav LF MU Brno, CEITEC LF MU

VÝZNAM SOUÈASNÝCH FARMAKOGENETICKÝCH ASPEKTÙ LÉÈBY PSYCHÓZ (Hosák L.)

Moderní farmakoterapeutický pøístup nejen v rámci psychiatrie, ale i v jiných oblastech medicíny se snaží o personalizaci terapie zahrnující volbu optimálního léèiva ve vhodné dávce pro konkrétního pacienta. Takto zvolená strategie má vést k co možná nejúèinnìjší terapii, ale zároveò by mìla být pro pacienta bezpeèná, s minimem nežádoucích úèinkù a pokud možno i ekonomicky výhodná. Pøi volbì vhodného psychofarmaka musíme mít na mysli jak farmakodynamické, tak i farmakokinetické vlastnosti léèiva a v ideálním pøípadì i farmakokinetické parametry samotného pacienta. Úèinek léèiva respektive jeho toxicita je vìtšinou pøímo úmìrná plazmatickým koncentracím léèiva, které závisí na dávce, a zejména také na rychlosti eliminace léèiva z organizmu. Psychofarmaka používaná v souèasnosti v klinické praxi jsou vìtšinou substráty enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a souèasnì nìkterá z nich ovlivòují jeho metabolickou aktivitu. Potenciál k farmakokinetickým lékovým interakcím je u psychofarmak znaèný a mùže vést u pacienta k nedostateèné úèinnosti nebo naopak toxickým projevùm. Stejnì dùležitý faktor z hlediska bezpeènosti a úèinnosti terapie psychofarmaky však pøedstavuje samotná metabolická aktivita enzymù CYP, ve které nacházíme znaèné interindividuální rozdíly. V populaci mùžeme najít pacienty ze skupiny pomalých metabolizérù, ale i naopak pacienty, kteøí léèivo metabolizují velice rychle – ultrarychlí metabolizéøi. U takto rozdílných osob dosahujeme po podání stejné dávky léèiva naprosto odlišných plazmatických koncentrací léèiva a tedy i úèinnosti/toxicity. Na rozdíl od lékových interakcí jsou však tyto metabolické rozdíly stanovitelné pouze za použití speciálních testù. Aktuální hodnota metabolické aktivity jednotlivce – fenotyp není nemìnný, ale podléhá mnoha regulaèním vlivùm, jako jsou napøíklad pohlaví, vìk, souèasnì podávaná léèiva, dieta a v neposlední øadì genotyp. V rámci pøednášky budou diskutovány metodické postupy provádìní fenotypizace. Budou komentovány jednotlivé látky používané pro jedno- i vícesubstrátové testy, jejich èasová i finanèní nároènost, spolehlivost, požadavky na odbìr vzorkù a možné klinické implikace. Dále bude zmínìna role genotypu v porovnání s exogenními faktory ovlivòujícími aktuální metabolickou aktivitu CYP a možnosti použití genotypizace. Na závìr bude podán pøehled studií sledujících korelace mezi genotypem a fenotypem CYP a jejich praktického významu pro klinickou praxi. Podpoøeno z prostøedkù projektu CZ.1.05/1.1.00/02.0068.

NEJNOVÌJŠÍ POZNATKY O GENETICE A FARMAKOGENETICE PSYCHÓZ Hosák L. Psychiatrická klinika FN Hradec Králové, UK Praha LF Hradec Králové Pøednáška shrnuje poznatky, které byly prezentovány na 10. svìtovém kongresu biologické psychiatrie v Praze v roce 2011. Profesorka Myin-Germeys z Maastrichtu hovoøila o tom, zda k následnému rozvoji duševní poruchy vede spíše zanedbávání èi zneužívání v dìtství. Vliv psychotraumatizace v dìtství na rozvoj psychotických poruch je nesporný, odds ratio v tomto pøípadì je rovno 4,57 oproti stavu, kdy dítì psychotraumatizováno nebylo. Zneužívání je v tomto ohledu mnohem horší, než zanedbávání. Zneužívání navozuje stresovou reakci organizmu a ta facilituje rozvoj psychózy. Zneužívání v dìtství senzitizuje postiženého jedince vzhledem ke stresujícím faktorùm v dospìlosti. Tento mechanizmus však není pøítomen u všech osob ve stejném rozsahu. Již byly nalezeny tøi významné bodové polymorfizmy genu FKBP5, jenž je zapojen do kortikoidního systému a oznaèuje se také jako „gen senzitizace“. Doktorka DiForti z Londýna se zamýšlela nad tím, jakým zpùsobem kanabis navozuje psychózu. Všechny studie potvrzují, že riziko psychózy pøi zneužívání kanabinoidù významnì roste, zde bývá odds ratio uvádìno v rozmezí 1,5 až 12. Pro rozvoj psychózy jsou významné tøi faktory: 1. vìk na poèátku zneužívání kanabinoidù; 2. frekvence zneužívání; 3. typ kanabinoidu. Profesor Schulze, který pracuje v Baltimore a Göttingenu, pøednášel na téma „Geny a rizikové faktory prostøedí“. Uvedl, že souhru genù a zevních faktorù je nutno ve studiích sledovat prospektivnì, jelikož hodnocení zpìtné vždy bývá zatíženo vìtší èi menší chybou, napøíklad pøi zkreslení vzpomínek vyšetøovaného subjektu. Studie typu GWAS (Genome Wide Association Studies) již dnes dokáží vyhodnotit 2 500 000 bodových polymorfizmù DNA u jednoho èlovìka. Aby byl výsledek GWAS významný, musí platit, že p < 10-8. Pro tento typ šetøení je 1000 pacientù a 1000 zdravých kontrolních jedincù málo, vhodnìjší by byly spíše desetitisíce osob. Pøehledem genetiky v psychiatrii se zabýval profesor Rujescu z Mnichova. U schizofrenie se stále vìtší dùraz klade na sledování strukturálních abnormit chromozómù. Podstatná èást pøíznakù schizofrenie mùže být ovlivnìna tzv. CNVs (copy number variations; chromozomální delece èi duplikace). Profesor Cacabelos ze Španìlska ve svém souhrnném sdìlení uvedl, že genetický podklad má vìtší význam ve farmakokinetice než ve farmakodynamice psychofarmak vèetnì antipsychotik. Genetické faktory mohou zodpovídat za 60 až 90 % variability žádoucích/nežádoucích úèinkù psychofarmak.

VLIV GENOT YPU A FENOT YPU CYP2D6 NA ÚSPÌŠNOST A SNÁŠENLIVOST TERAPIE RISPERIDONEM U PRVNÍCH EPIZOD SCHIZOFRENIE Barteèek R.1, Juøica J.1, Zrùstová J.2, Kašpárek T.3, Žourková A.3 1 Farmakologický ústav LF MU Brno, CEITEC LF MU Brno 2 Oddìlení lékaøské genetiky FN Brno, CEITEC LF MU Brno 3 Psychiatrická klinika FN a LF MU Brno Úvod: Pacienti se schizofrenií vykazují variabilitu v reaktivitì na užitá antipsychotika. Jednou z pøíèin rozdílné reaktivity je rozdílná metabolizace antipsychotik. CYP2D6 je významný enzym metabolizující antipsychotika, který

27

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 16  2012  SUPPLEMENTUM 1

metabolizuje také antipsychotikum první volby pøi léèbì schizofrenie – risperidon. Aktivitu CYP2D6 lze predikovat pomocí genotypizace a urèit pomocí fenotypizace. Existují 4 varianty aktivity enzymu: UM – ultrarychlý metabolizátor, EM – extenzivní metabolizátor, IM – intermediární metabolizátor a PM – pomalý metabolizátor. Cíl: Zhodnotit potenciální užiteènost genotypizace genu pro CYP2D6 a fenotypizace CYP2D6 pøi odhadu úèinnosti a snášenlivosti risperidonu u pacientù s první epizodou psychotické poruchy. Metody: Do studie bylo zaøazeno 38 pacientù s diagnózou schizofrenie a akutní a pøechodná psychotická porucha. Tito pacienti podstoupili genotypizaci genu pro CYP2D6, stanovení fenotypu CYP2D6 dextromethorfanovým testem a pravidelné zhodnocení tíže symptom, tíže nežádoucích úèinkù, rozdílù v dávce užitých antipsychotik a pøídatné medikace a v pomìrech pacientù dosahujích remise a responze. Výsledky: Vyšetøení genotypu podstoupilo 35 pacientù. Pomìry pacientù v rùzných skupnác dle genotypu byly: UM – 1 (2,86 %), EM – 22 (62,86 %), IM – 7 (20 %), PM – 5 (14,29 %). Vyšetøení fenotypizací podstoupilo 34 pacientù. Pomocí fenotypizace mohli být pacienti rozdìleni pouze do 2 skupin: skupinu kombinující EM a IM (27, 71,05 %) a PM (7, 18,42 %). Pouze u 3 pacientù se zjištìný genotyp nekryl s fenotypem; u pacienta s UM genotypem byl urèen EM fenotyp a u jednoho pacienta s EM a jednoho s IM genotypem byl zjištìn fenotyp PM. Pacienti s PM genotypem vykazovali nižší pravdìpodobnost pozitivní léèebné odpovìdi na risperidon, statisticky významì nižší úbytek symptomù, vyšší tíži negativních symptomù pøi ukonèení léèby, vyšší frekvenci závažných autonomních nežádoucích úèinkù a vyšší dávku antipsychotik nemetabolizovaných CYP2D6. Ve srovnání obou skupin s rozdílným fenotypem nebyl zjištìn statisticky významný rozdíl ve sledovaných parametrech. Závìr: Dle dostupných výsledkù se jeví, že pacienti s genotypem odpovídajícím PM nejsou vhodnými kandidáty pro léèbu risperidonem a mohou více profitovat z léèby antipsychotiky nemetabolizovanými CYP2D6. Obdobný rozdíl mezi pacienty s rozdílným fenotypem CYP2D6 nebyl zjištìn. Práce byla podpoøena projektem CEITEC (CZ.1.05 /1.1.00/02.0068) Evropských regionálních rozvojových fondù a grantem Ministerstva zdravotnictví Èeské republiky NR9676.

CHANGES OF CY TOCHROME P450 ACTIVIT Y IN THE BRAIN AFTER ADMINISTRATION OF PSYCHOTROPIC DRUGS Daniel W. A. Polish Academy of Sciences, Institute of Pharmacology, Kraków, Poland Studies conducted on the liver indicate that three different mechanisms of interactions between psychotropic drugs and cytochrome P450 (CYP) are possible: 1. a direct mechanism involving the binding of parent drugs and their metabolites to CYP protein (e. g. competitive or noncompetitive inhibition); 2. an influence on CYP protein regulation at a level of the liver; 3. an effect on CYP protein regulation at a level of the brain via neuroendocrine regulation [1, 2]. On the other hand, several studies show differential regulation of cytochrome P450 in the liver and brain by nicotine, ethanol, drugs and enviromental contaminants. Besides the previously observed influence of antidepressants and neuroleptics on CYP2D in the liver, psychotropic drugs also produce an effect on CYP in the brain [3]. The results of our recent research carried out on rats indicate that 1) classical psychotropics (TADs, SSRIs, phenothiazine neuroleptics) directly inhibit CYP2D activity in the brain, yet less potently than in the liver, which may be due to their stronger affinity for liver CYP2D2 than brain CYP2D4, as well as to a lower CYP content and a higher non-specific drug binding in brain microsomes; 2) the effect of chronic treatment with the psychotropics on CYP2D level and activity in the brain is different than in the liver, and is a cerebral structure-dependent. The positive effect of chronic nefazodone and clozapine on CYP2D activity in the brain stem seems of pharmacological interest, since this brain area contains both dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA) and serotonergic neurons of the raphe nuclei. Since the effect of psychotropics on brain CYP2D is different than that found in the liver, it cannot be monitored by any peripheral metabolic tests. The observed effects of psychotropics on brain CYP2D may be important to the metabolism of endogenous neuroactive substrates (neurosteroids, dopamine, serotonin) and to the local biotransformation of drugs. Hence the observed effect of psychotropic drugs on cytochrome P450 in the brain provides a new insight into their pharmacological action. It is to be ascertained whether long-term exposition to the therapeutic concentrations of psychotropics in vivo affects CYP2D6 in human brain. References 1. Daniel WA. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1: 203-217. 2. Wójcikowski J, Daniel WA. Curr Drug Metab 2011;12: 124-138. 3. Haduch A Bromek E, Daniel WA. Eur J Pharmacol 2011; 651:51-58.

28